WO2007012661A1 - Composes derives d'hydantoïne et leur utilisation en tant qu'antagonistes de mchr-1 - Google Patents

Composes derives d'hydantoïne et leur utilisation en tant qu'antagonistes de mchr-1 Download PDF

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WO2007012661A1
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Fabrice Balavoine
Eric NICOLAÏ
Eric Sartori
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Cerep
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds derived from hydantoin (or 2,4-dioxo-imidazolidine), to a process for their manufacture and to their therapeutic use for the treatment and prevention of diseases associated with MCHR (melanin-concentrating hormone receptor) receptors such as that obesity
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • MCH is a cyclic neuropeptide consisting of 19 amino acids, the sequence of which is highly conserved in vertebrates. MCH is produced mainly in the central nervous system, at the level of the hypothalamus and zona incerta (Bittencourt, JC et al., J. Comp Neurol 319, 218-245 (1992)). MCH could be involved in a wide variety of physiological processes such as appetite, memory, modulation of reproductive function, stress, anxiety (Knigge, KM et al., Peptides 17, 1063-1073 (1996); , G., Expert Opin. Ther. Targets 7, 495-511 (2003)).
  • MCH is the natural ligand of a G protein-coupled receptor (GPCR), called SLC-1 or GPR24, whose 353 amino acid sequence has strong homology with that of somatostatin receptors (Chambers, J. et al. Nature 400, 261-265 (1999), Saito, Y. et al., Nature 400, 265-265 (1999), Shimomura, Y. et al., Biochem Biophys Res Commun 261, 622-626. (1999)).
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • This receptor is now referred to as the melanin-concentrating hormone receptor 1 (MCHR-1).
  • MCH increases intracellular Ca 2+ concentration, inhibits forskolin-induced cyclic AMP production, promotes inositol phosphate production and activates cascades involving MAP kinase.
  • MCHR-1 is abundantly expressed in most areas of the brain and at a lower level in some peripheral organs.
  • a second receptor of the melanin-concentrating hormone (MCHR-2) could be identified.
  • MCHR-2 is widely expressed in the brain, particularly in the hippocampus and ventral hypothalamus (An, S. et al., Proc Natl Acad Sci 98, 7576-7581 (2001); Sailer, A. et al., Proc Natl Acad Sci 98, 7564-7569 (2001), Wang S. et al., J. Biol Chem 276, 34664-34670 (2001)).
  • MCH alpha-melanocyte-stimulating hormone
  • MCH-deficient mice are thin as hippophagic and show increased metabolic activity (Shimada, M. et al., Nature 396, 670-674 (1998)); Removal of the gene MCH gene in ob / ob mice increases the metabolic and locomotor activity leading to a reduction in obesity (Segalleberman, G.
  • MCH overexpressing transgenic mice are obese and insulin resistant (Ludwig, DS et al., J. Clin Invest 107, 379-386 (2001))
  • MCHR-1 receptors are physiologically responsible for the effects of MCH on the maintenance of energy balance (Kowalski, TJ., McBriar, MD, Expert Opin. Investig. Drugs 13, 1113-1122 (2004) MCHR-1 deficient mice (McMf'-) are thin, hyperactive, and have less fat; their insulin and leptin levels are lower than in wild-type mice (Marsh, DJef al., Proc Natl Acad Sci 99, 3240-3245 (2002) Chen, Y. et al. al., Endocrinology 143, 2469-2477 (2002)); administration of MCHR-1 receptor antagonists in the rodent causes hypophagy, weight loss and reduced food intake (Borowsky, B.
  • MCHR-1 receptors may play a role in the treatment of depression and anxiety:
  • the search for compounds capable of specifically antagonizing MCHR-1 receptors should make it possible to develop drugs not only for the treatment and / or prevention of obesity in humans but also for the treatment and / or prevention of depression and / or anxiety in humans.
  • Ar 1 represents an aryl or heteroaryl or cycloalkyl group or heterocyclic optionally substituted with one to five groups chosen from: a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy, (Ci-C 6 ) radical; alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl-O-, aryl-S-, aryl-CO-, cycloalkyl, cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cyano, (C r C 6 ) haloalkyl, (C r C 6 ) haloalkoxy, - (CH 2 ) n NR 3 R 4 , - (CH 2 ) n COR 3 , - (CH 2 ) n CO 2 R 3
  • L 1 represents a single bond or a group (CrC ⁇ Jalkylene, (C 2 -C 6 ) alkylenoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 2 -C 3 ) alkylene, (C 2 -C 6 ) alkylidene, (C 2 - C 6 ) alkylidenoxy;
  • R 1 and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a radical (CrC ⁇ Jalkyl, R 1 or R 2 can form with Ar 2 or L and the hydantoin ring to which it is bonded, a heterocycle of 5 to 7 R 1 or R 2 also represents a group (CrC ⁇ ) alkylene when R 1 or R 2 is bonded to Ar 2 or L.
  • L represents a single bond or a (Ci-C 6) alkylene, (C 2 - C 6) alkyleneoxy, (C 2 -C 6) alkylidene;
  • Ar 2 represents an aryl or heteroaryl or heterocyclic group optionally substituted with one to four groups chosen from: a halogen atom, a radical (CrC ⁇ ) alkyl, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl (C r C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, (C r C 6 ) haloalkyl, (C 6 ) haloalkoxy, cyano;
  • L 2 represents a group (CrC 6 ) alkylene, (C 2 -C 6 ) alkylenoxy, (Cr C 6 ) alkylenoxy (C 1 -C 3 ) alkylene, -NR 3 CO- (C 1 -C 6 ) alkylene, -CONR 3 - (C 1 -C 6 ) alkylene, (C 2 -C 6 ) alkylidene;
  • Q represents a basic group or a group represented by NR 5 R 6 for which
  • R 5 and R 6 identical or different, represent a hydrogen atom, a group (CrC 6 ) alkyl, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy (Cr C 3 ) alkyl, NR 3 R 4 (C 2 -C 6) alkyl, cycloalkyl, aryl, aryl (C r C6) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (Ci-C 6) alkyl; for which the cycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals may be optionally substituted with one to three groups chosen from: a halogen atom, a radical (CrC ⁇ ) alkyl, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl, (CrC ⁇
  • R 5 and R 6 may form, together with the nitrogen atom to which they are attached a nitrogen-containing heterocycle such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, N- (Cr C ⁇ jalkylpi regardsrazinyle, N- (CrC 6 ) alkylhomopiperazinyl, N- (C 1 -C 6 alkylcarbonylpiperazinyl, N- (C 1 -C 6 ) alkylcarbonylhomopiperazinyl, optionally substituted by one or more (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) radicals; 6 ) alkoxy (CrC 3 ) alkyl
  • a nitrogen-containing heterocycle such as a
  • R 5 and / or R 6 can form with L 2 and with the nitrogen atom to which they are attached a saturated or unsaturated mono or polycyclic nitrogenous heterocycle, such as pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine optionally substituted with one or more radicals (CrC 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (Cr C 6 ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl
  • R 3 and R 4 identical or different, represent a hydrogen atom, or a radical (C r C 6 ) alkyl;
  • n is an integer between 0 and 4.
  • the present invention also includes the salts of the compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable, solvates and hydrates, optical and geometric isomers or mixtures thereof. These salts can be obtained with nontoxic or therapeutically acceptable inorganic or organic acids.
  • the present invention also includes the pro-drugs of the compounds of formula (I).
  • the present invention also relates to the compounds of formula (I) for use as a pharmacologically active substance, in particular for the preparation of a medicament for the treatment of obesity and related diseases, of an appetite suppressant and / or a drug causing weight loss, a medicament for the treatment of depression and / or anxiety, and more generally a medicament for the treatment of a disease associated with MCH receptors ( melanin concentrating hormone).
  • a pharmacologically active substance in particular for the preparation of a medicament for the treatment of obesity and related diseases, of an appetite suppressant and / or a drug causing weight loss, a medicament for the treatment of depression and / or anxiety, and more generally a medicament for the treatment of a disease associated with MCH receptors ( melanin concentrating hormone).
  • alkyl refers to a saturated monovalent hydrocarbon radical, linear or branched, composed of 1 to 12 carbon atoms, preferably composed of 1 to 8 carbon atoms.
  • the alkyl groups of small sizes that is to say the alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms are preferred. When a number appears in index after the symbol "C", the index defines exactly the number of carbon atoms contained in the alkyl group.
  • (CrC 6 ) alkyl denotes an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl or n-pentyl group, etc.
  • alkyl When the term “alkyl” is used as a prefix in combination with a second group, as in “arylalkyl”, “hydroxyalkyl”, “cycloalkylalkyl”, the second group is then connected to the remainder of the molecule by an alkyl radical.
  • hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl denotes hydroxyl group connected to the rest of the molecule by an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • aryl (CrC 6 ) alkyl denotes aryl radical connected to the rest of the molecule by an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • aryl (CrC 6 ) alkyl refers in particular to the benzyl, phenylethyl, phenylpropyl and the like.
  • cycloalkyl refers to an alkyl group of 3 to 10 carbon atoms forming a saturated monocyclic system. By way of example, mention may be made, for example, of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and norbornyl.
  • (C 3 -C 8 ) cycloalkyl denotes a cycloalkyl radical comprising from 3 to 8 carbon atoms.
  • aryl refers to mono- or bi-cyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 14 carbon atoms. Mention may in particular be made of the phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl radical.
  • O- denotes an aryl radical as defined above and connected to the remainder of the molecule via a -O- (ether) bond.
  • aryl-S- refers to an aryl radical as defined above and connected to the remainder of the molecule through a -S- (thioether) bond.
  • aryl-CO- refers to an aryl radical as defined above and connected to the remainder of the molecule through a -CO- (carbonyl) group.
  • heteroaryl denotes mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems having on the ring (s) at least one heteroatom, such as in particular nitrogen, sulfur or oxygen.
  • heteroaryl By way of example of monocyclic “heteroaryl” there may be mentioned especially the pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, furanyl thienyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and triazinyl groups.
  • bicyclic heteroaryl By way of example of bicyclic "heteroaryl” mention may especially be made of the indolyl, benzothiazolyl, benzodioxolyl, benzothienyl, quinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, coumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, indazolyl and pyrrolopyridyl groups. , furopyridinyl, dihydroisoindolyl, tetrahydroquinolinyl.
  • tricyclic heteroaryl there may be mentioned carbazolyl group, benzidolyl, phenanthrollinyl, acridinyl, phenanthridinyl, xanthenyl.
  • heterocyclic refers to mono-, bi- or poly-cyclic hydrocarbon systems, saturated or partially saturated, having on the ring (s) at least one heteroatom, such as nitrogen, sulfur or sulfur. 'oxygen. They can be aromatic or not. They are preferably non-aromatic.
  • heterocycle there may be mentioned piperidine, pyranyl, dioxanyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, indoline, dihydrobenzofuran, benzo [1, 3] dioxolanyl.
  • alkoxy refers to an alkyl radical as defined above and connected to the remainder of the molecule through a -O- (ether) bond.
  • An "alkoxyalkyl” group corresponds to an alkyl radical interrupted by an oxygen atom. Examples of alkoxy radicals that may be mentioned include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and the like.
  • (d-Cbalkalkoxy is meant an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms connected to the remainder of the molecule by via a -O- (ether) linkage.
  • (CrC 6 ) alkoxy (Cr 3 C 3 ) alkyl denotes an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms connected via an -O- (ether) bond to an alkyl radical comprising from 1 to 3 carbon atoms, linked to the rest of the molecule.
  • N-alkylamino and “N, N-dialkylamino” denote respectively one and two “alkyl” groups as defined above, connected to the rest of the molecule by a nitrogen atom.
  • alkylamino is understood to mean an alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms connected to the remainder of the molecule by a nitrogen atom.
  • N-alkylaminocarbonyl and N, N-dialkylaminocarbonyl denote respectively groups “N-alkylamino” and “N 1 N- dialkylamino” as defined above, connected to the rest of the molecule via a carbonyl group ( -CO)-).
  • N- (CrC4) alkylaminocarbonyl is meant an N-alkylamino radical comprising from 1 to 4 carbon atoms connected to the rest of the molecule by a carbonyl group.
  • aminocarbonyl refers to an amino group (-NH 2 ) attached to the rest of the molecule by a carbonyl group.
  • alkylene denotes a divalent group corresponding to the alkyl radical as defined above by removal of a hydrogen atom.
  • (dC 3 ) alkylene and (C2-C6) alkylene is meant an alkylene radical comprising 1 to 3 and 2 to 6 carbon atoms, respectively.
  • alkylenoxy denotes a divalent group corresponding to the alkylene radical as defined above and connected to the remainder of the molecule through a -O- (ether) bond.
  • alkyleneoxy means an alkylene radical comprising from 2 to 6 carbon atoms and connected to the rest of the molecule via an -O- bond (ether).
  • alkyleneoxyalkylene denotes a divalent group corresponding to the alkylene radical as defined above and connected to the remainder of the molecule via an alkylenoxy group as defined above.
  • alkylidene denotes a divalent group corresponding to the alkylene radical as defined above and comprising at least one ethylenic unsaturation.
  • alkylidene means an alkylidene radical containing from 2 to 6 carbon atoms.
  • basic group refers to an organic radical accepting hydrogen.
  • basic group also refers to an organic group containing one or more basic centers.
  • basic centers there may be mentioned especially amino, imino, amidino, N-alkylamidines, N, N'-dialkylamidines, N-arylamidines, guanidino, aminoguanidino, N-alkylamino, N, N'-dialkylamino groups, N 1 N 1 IST "- trialkylamino, pyrrolinyl, piperidyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl refers to an alkyl radical as defined above, substituted by at least one halogen.
  • (Ci-C 6) -haloalkyl means an alkyl radical comprising 1 to 6 carbon atoms, substituted by at least one halogen.
  • (C 1 -C 6 ) haloalkyl” group there may be mentioned the trifluoromethyl radical.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy radical as defined above, substituted with at least one halogen.
  • (CrC 6 ) haloalkoxy is meant an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, substituted by at least one halogen and connected to the remainder of the molecule via a -O- (ether) bond.
  • a “(C 1 -C 6 ) haloalkoxy” group there may be mentioned the trifluoromethoxy radical (-OCF 3 ).
  • heteroatom is meant an atom selected from O, N and S.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” means the addition salts which can be obtained by reaction of these compounds of formula (I) with a mineral acid. or organic or with a mineral or organic base, according to a method known per se.
  • acetates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • adipates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • alginates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • benzoates benzenesulfonates
  • bisulphates borates , butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodecylsulfates, ethanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycerophosphates, hemisulfates, heptanoates, hexanoates
  • hydrochlorides prepared from hydrochloric acid
  • hydrobromides prepared from hydrobromic acid
  • 2-hydroxyethanesulfonates lactates
  • pro-drug represents a compound which may be, after administration, converted either by a chemical process or by a metabolic pathway, to give a compound of formula (I), optionally in the form of salt, solvate and / or hydrate.
  • esters capable of being hydrolysed in the body may constitute "pro-drugs” of compounds of formula (I) comprising a carboxylic function.
  • the “prodrugs” are preferably administered orally.
  • the compounds of formula (I) and their salts may be in a tautomeric form, obtained after migration of one or more hydrogen atoms within the molecule and consequently a rearrangement of certain bonds of the molecule. .
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of trans and cis isomers and / or possess one or more asymmetric centers, and thus exist in the form of enantiomers and diastereoisomers.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of a mixture of isomers (a mixture of trans and cis isomers, a mixture of diastereoisomers, a racemic mixture of enantiomers).
  • a compound trans or cis isomer, asymmetric carbon R or S
  • this compound may exist within the meaning of the invention, in all forms of isomers or mixtures at least one of its isomers.
  • the preparation of compounds in the form of a single stereoisomer can be carried out for example by asymmetric synthesis or by separation of a racemic mixture of enantiomers or a mixture of diastereoisomers. This separation can be carried out according to techniques known to those skilled in the art, such as liquid chromatography, asymmetric splitting, or fractional crystallization. Furthermore, according to the present invention, the compounds of formula (I) may also exist in a hydrated form.
  • the compounds of formula (I) can be defined as a combination of all the groups, substituted or unsubstituted, as defined above.
  • L 1 represents a single bond, or a (C 1 -C 6 ) alkylene group.
  • L 1 represents a single link.
  • L 1 represents a (C 2 -C 8 ) alkyloxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 2 -C 3 ) alkylene group.
  • Preferred compounds within the meaning of the invention are compounds of (I) in which R 1 and R 2 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl radical.
  • L 2 represents a (d-C 6 ) alkylene or (C 2 -C 6 ) alkylenoxy group.
  • the Ar 1 group represents an aryl or heteroaryl group optionally substituted with one to five groups chosen from: a halogen atom, a (d-C ⁇ -alkyl) hydroxy radical; , hydroxy (d-C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, aryl, aryl (d-C 6 ) alkyl, aryl-O-, aryl -S-, aryl-CO-, cycloalkyl, cycloalkyl (CrC 6 ) alkyl, cyano, (CrC 6 ) haloalkyl, (CrC 6 ) haloalkoxy, heteroaryl, heteroaryl-O-, heteroaryl-S-, heteroaryl-CO-, heteroaryl (Ci-C 6) alkyl; where the
  • the Ar 1 group is an aryl group optionally substituted with one to five groups as defined above.
  • the preferred aryl group of the invention is the phenyl group.
  • Other preferred compounds of formula (I) are those for which Ar 1 represents an aryl or heteroaryl group optionally substituted with one to five groups chosen from: a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy ( C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, cyano, (C 1 -C 6 ) haloalkyl, (d-C ⁇ jhaloalkoxy.
  • Ar 2 represents a phenyl group optionally substituted with one to four groups chosen from: a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy radical; (CrC 6) alkyl (C r C 6) alkoxy, (Ci-C 6) alkoxy (Ci-C 3) alkyl, (C r C 6) haloalkyl.
  • the invention relates to compounds of formula (I) wherein Q is a group represented by NR 5 R 6 as defined in formula (I) above.
  • the groups R 5 and R 6 present in the compounds of formula (I) independently represent a hydrogen atom, a group (CrC 6 ) alkyl, NR 3 R 4 (C 2 -C 6 ) alkyl, or may together form with the nitrogen atom to which they are bound a nitrogenous heterocycle such as pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, N- (C 1 -C 6 ) alkylpiperazinyl, optionally substituted with one or more radicals (d-C ⁇ ) alkyl, hydroxy, or (d-C ⁇ ) alkyl.
  • a nitrogenous heterocycle such as pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, N- (C 1 -C 6 ) alkylpiperazinyl, optionally substituted with one or more radicals (d-C ⁇ ) alkyl, hydroxy, or (d-C ⁇ ) alkyl.
  • a very advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) in which:
  • R 1 and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl radical
  • L 2 represents a group (CrC ⁇ Jalkylene, or (C2-Ce) alkylenoxy;
  • Ar 1 represents a phenyl group optionally substituted with one to five groups chosen from: a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy radical, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl-O-, aryl-S-, aryl-CO-, cycloalkyl, cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cyano, (C 1 -C 6 ) alkylhaloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkylhaloxyalkyl, heteroaryl, heteroaryl-O-, heteroaryl-S-, hetero
  • Ar 2 represents a phenyl group optionally substituted with one to four groups chosen from: a halogen atom, a (CrC ⁇ ) alkyl, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) radical; ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl,
  • Q represents a group represented by NR 5 R 6 as defined in formula (I) above.
  • the invention relates to compounds of formula (I) in which:
  • L 1 represents a single bond
  • R 1 and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl radical
  • L represents a group (CrC ⁇ Jalkylène; • L 2 represents a group (CrC ⁇ Jalkylène, or (C2-Ce) alkyleneoxy;
  • Ar 1 represents a phenyl group optionally substituted with one to five groups chosen from: a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy radical, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl-O-, aryl-S-, aryl-CO-, cycloalkyl, cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cyano,
  • L represents a single bond
  • L 2 represents a (C2-C ⁇ ) alkylenoxy group
  • L represents a group (CrC ⁇ ) alkylene
  • L 2 represents a group (CrC ⁇ ) alkylene
  • L 1 represents a (C 2 -C 6 ) alkyleneoxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 2 -C 3 ) alkylene group;
  • R 1 and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl radical
  • L represents a single bond or a group (CrC 6 ) alkylene
  • L 2 represents a group (CrC 6 ) alkylene, or (C 2 -C 6 ) alkylenoxy;
  • Ar 1 represents a phenyl group optionally substituted with one to five groups chosen from: a halogen atom, a radical (CrC ⁇ ) alkyl, hydroxy, hydroxy (d
  • Ar 2 represents a phenyl group optionally substituted with one to four groups chosen from: a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy (d-C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy radical, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl, Q is a group represented by NR 5 R 6 as defined in formula (I) above.
  • L represents a (C 1 -C 6 ) alkylene group
  • L 2 represents a (C 1 -C 6 ) alkylene group
  • preferred compounds within the meaning of the invention include the compounds such as those shown in Table 1, more specifically the compounds described in Examples A1 to A7, C1 to C6, F2 to F7, G2 to G5 as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.
  • the present invention also relates to different synthetic routes, which are illustrated in Schemes 1 to 7 and in the examples hereinafter.
  • the starting compounds can be obtained commercially or synthesized according to usual methods. It is understood that the present application is not limited to a particular synthetic route, and extends to other methods for producing the indicated compounds.
  • the groups Ar 1 , L 1 , R 1 , R 2 , L, Ar 2 , L 2 and Q are as defined previously in formula (I).
  • the groups R, Ar and X respectively represent an alkyl radical, aryl radical and a nucleophilic group such as a chlorine atom, bromine atom, a mesylate, tosylate or triflate group.
  • the present invention relates to a process for synthesizing compounds of formula (I) as defined above, which comprises reacting a compound of formula (3):
  • Ar 1 , Ar 2 , L 1 , L 2 , L, Q, R, R 1 and R 2 are as previously defined, in the presence of a base, in an organic solvent, to conduct by intramolecular cyclization at a compound of formula (I) as defined above.
  • the compounds of formula (3) or (5) may be prepared from known compounds, or according to known reactions, and more particularly according to the following schemes.
  • a suitably selected isocyanate may be added in water to a functionalized ⁇ -amino acid 2, in the presence of a base (such as NaOH, KOH, K 2 CO 3 , KHCO 3 , Na 2 CO 3 or NaHCO 3 ), to drive after acidification to
  • This intermediate compound 3 can then be treated in an organic or aqueous solvent in the presence of a catalytic amount of acid (such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulphonic acid or toluenesulphonic acid). ) and formed the compound of formula (I) corresponding.
  • Compound 3 can also lead to the compound of formula (I) using a coupling agent of the DCC or EDCI type in the presence of an activating agent of the type HOBt and of a non-nucleophilic base such as TEA or DIEA, in a organic solvent such as DMF, THF or DCM (Espada, M. et al., Farmaco 45, 1237-1243 (1990)).
  • a coupling agent of the DCC or EDCI type in the presence of an activating agent of the type HOBt and of a non-nucleophilic base such as TEA or DIEA, in a organic solvent such as DMF, THF or DCM (Espada, M. et al., Farmaco 45, 1237-1243 (1990)).
  • the compounds of formula (I) can also be prepared according to the reactions described in scheme 2.
  • Figure 2
  • the compounds of formula (I) may also be prepared according to scheme 3 by reaction of a correctly functionalized ⁇ -amino ester compound 4 with an amine 6.
  • the amine 6, in the presence of a carbonyl donor reagent such as trisphosgene the CDI or the (Boc2) O / DMAP system and a correctly functionalized ⁇ -amino ester compound 4 leads to the formation of the urea compound (Cotarca, L. et al., Synthesis 5, 553-576 (1996)). Knölker, H.-J. et al, Angew Chem Int.English Ed 34, 2497-2500 (1995)).
  • This reaction is advantageously carried out in an organic solvent, typically aprotic, such as THF or DCM.
  • Compound 5, in the presence of a base for example TEA, K 2 CO 3 , KOH
  • a base for example TEA, K 2 CO 3 , KOH
  • the "bromoaryl hydantoin" compounds of formula (la) can also be prepared according to the reactions described in scheme 4 from 4-bromophenyl isocyanate.
  • a base for example TEA, K 2 CO 3 , KOH
  • the "bromoaryl-hydantoin" compounds (1a) can then be converted into biaryl (Ib) derivatives by reaction with an aryl boronic acid (ArB (OH) 2 ) in the presence of a palladium catalyst (such as Pd (PPh 3 4 ) and a base (such as K 2 CO 3 or Na 2 CO 3 )
  • a palladium catalyst such as Pd (PPh 3 4 )
  • a base such as K 2 CO 3 or Na 2 CO 3
  • This reaction is advantageously carried out in an organic solvent, typically aprotic, such as toluene, DMF or DME, according to the conditions conventionally followed for type couplings. Suzuki (Miyaura, N. et al., Synth Comm 111, 513-519 (1981)).
  • the compounds of formula (Ic) may also be prepared according to the reactions described in scheme 5 from a suitably chosen isocyanate I 1 and a functionalized ⁇ -amino ester 8.
  • Compound 9, obtained from the isocyanate 1 and the ⁇ -amino ester compound 8 according to the reaction scheme described in scheme 2, can be converted into compound 10 in an organic solvent such as THF, DCM or DMF in the presence of a acid (e.g. trifluoroacetic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid).
  • a acid e.g. trifluoroacetic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • a reductive amination reaction between a compound 10 and an amine HNR 5 R 6 results in the corresponding compounds of formula (Ic).
  • This reaction is advantageously carried out in an organic solvent, typically aprotic such as DCM or DCE, in the presence of molecular sieve or a drying agent (for example Na 2 SO 4 or MgSO 4 ), and a reducing agent such as NaBH 4 , NaBH 3 CN or NaBH (OAc) 3 .
  • a metal catalyst such as Raney nickel, platinum oxide (PtO 2 ) or palladium on carbon.
  • the compounds of formula (Id) can be prepared according to the reactions described in scheme 6 from a compound 12. The latter is obtained from an isocyanate 1 and the ⁇ -amino ester compound H according to the reaction scheme described. in Scheme 2.
  • a nucleophilic substitution reaction between a compound 12 and an amine HNR 5 R 6 leads to compounds of formula
  • the compounds of formula (Id) may also be prepared according to the reactions described in scheme 7 from a compound 14.
  • the latter is obtained from an isocyanate 1 and the ⁇ -amino ester compound 13 according to the reaction scheme described in Scheme 2.
  • a nucleophilic substitution reaction between a compound 14 and the compound 15 leads to the corresponding compounds of formula (Id).
  • This reaction is advantageously carried out in an organic solvent, typically aprotic, such as DMF, ACN or DMSO, in the presence of a base (for example TEA, K 2 CO 3 , KOH, NaH).
  • the compounds according to the invention have shown properties as antagonists of melanin-concentrating hormone receptors (MCHR), preferably subtype I (MCHR-1). They generally have an IC 50, as determined below, preferably less than or equal to 500 nM, advantageously less than or equal to 100 nM.
  • MCHR melanin-concentrating hormone receptors
  • the compounds according to the invention are particularly interesting and may be advantageously used as anorectic agents, antidepressants, tranquilizers, or to reduce anxiety. They will also present a real interest in the treatment of obesity, or the control of food intake, or in that of fat overload. They can be used in all pathologies or dependent MCH disorders.
  • Another aspect of the invention relates to the use of the compounds of formula (I) as defined above as medicaments.
  • compositions comprising as active principle at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, alone or in combination with one or more inert excipients or carriers, nontoxic pharmaceutically acceptable.
  • the invention also relates to a method for treating a pathology in which the melanin-concentrating hormone is involved, and in particular the pathologies and disorders mentioned above, comprising the administration to a subject, in particular a human subject, of a dose effective of a compound or a pharmaceutical composition as defined above.
  • compositions may contain one or more agents or vehicles selected from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in formulations are especially methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia.
  • compositions may be formulated as injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules. It may in some cases be advantageous to provide controlled release forms including sustained release by known galenic forms.
  • the compounds or compositions according to the invention may be administered in a pharmaceutically acceptable form by one of the various routes known for this type of active principle, although the oral route is the preferred route for this type of product in this type of application. .
  • the injectable route may also be used when necessary, and in particular, the intravenous route but also the intraperitoneal route, the intranasal route, the transdermal route, the intramuscular route or the intra-arterial route.
  • the subject of the invention is the use of compounds of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition which can be administered orally, in particular in the form of capsules or tablets.
  • the active substances of the pharmaceutical compositions according to the invention may be in any of the usual oral dosage forms comprising tablets, capsules and liquid preparations such as elixirs and suspensions containing various masking substances of color, taste and taste. stabilization.
  • the active substance can be mixed with various conventional materials such as starch, calcium carbonate, lactose, sucrose and phosphate. dicalcium to facilitate the encapsulation process. Magnesium stearate, as an additive, provides a useful lubricant function if necessary.
  • the subject of the invention is the use of compounds of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition that can be administered by injection.
  • the active substances of the pharmaceutical compositions according to the invention may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable sterile injectable liquid, such as sterile water, a sterile organic solvent or a mixture of these two liquids for intravenous administration.
  • routes of administration may include, but are not limited to, subcutaneous implants, as well as oral, sublingual, transdermal, topical, intranasal, or rectal administrations.
  • Biodegradable and non-biodegradable delivery systems may also be employed.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention are advantageously intended for the treatment of diseases in which the MCH activity is high.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can therefore be used in particular for the treatment of obesity, to treat abnormal eating behavior or to control food intake, especially in the case of bulimia nervosa, to treat depression, to reduce anxiety.
  • the present invention therefore relates to the use of at least one compound of formula (I) as active ingredient for the preparation of a medicament for the treatment of a disease associated with MCH receptors.
  • the present invention relates to the use of at least one compound of formula (I) as an active ingredient for the preparation of a medicament for the treatment of obesity and related diseases.
  • These associated diseases include hyperglycemia, hyperlipidemia, bulimia, hypercholesterolemia, sleep disorders such as sleep apnea, hypertension, cardiovascular diseases such as arteriosclerosis and especially type II diabetes and the metabolic syndrome.
  • the present invention also relates to the use of at least one compound of formula (I) as an active ingredient for the preparation of an appetite suppressant drug and / or a drug causing weight loss.
  • the invention relates to the use of at least one compound of formula (I) as an active ingredient for the preparation of a medicament for the treatment of depression and / or anxiety in humans. 'man.
  • the compounds of formula (I) may also be used in combination with other agents or active ingredients used for the treatment of obesity, type II diabetes (eg rosiglitazone and metformin), hypertension and arteriosclerosis.
  • a compound of formula (I) may be used in combination with at least one agent used for the treatment of obesity as a CB-1 receptor antagonist or inverse agonist (for example rimonabant), an inhibitor monoamine neurotransmitters (eg sibutramine or bupropion), a lipase inhibitor (eg orlistat), an MC4 receptor agonist, a 5-HT2c receptor agonist, an agonist or a ghrelin.
  • the compounds of formula (I) may also be used in combination with other agents or active ingredients used for the treatment of depression, anxiety.
  • a compound of formula (I) may be used in combination with at least one agent used for the treatment of depression as a serotonin reuptake inhibitor (e.g., fluoxetine, sertraline, venlafaxine or citalopram ), a monoamine oxygenase inhibitor (eg moclobemide).
  • a serotonin reuptake inhibitor e.g., fluoxetine, sertraline, venlafaxine or citalopram
  • a monoamine oxygenase inhibitor eg moclobemide
  • a compound of formula (I) may be used in combination with at least one agent used for the treatment of anxiety as an agonist of the complex "GABA-Omega macromolecular receptors" (for example lorazepam), an agonist serotoninergic 5-HT1a receptors (eg buspirone).
  • GABA-Omega macromolecular receptors for example lorazepam
  • 5-HT1a receptors eg buspirone
  • treatment refers to the preventive, curative, palliative treatment, as well as the management of the patients.
  • the treatment may further be carried out in combination with other agents or treatments.
  • the subject of the invention is the use of compounds of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition that can be administered according to one of the preceding routes, dosed with 1 to 1000 mg of active principle for a composition formulated in the form of capsules or tablets, or from 0.1 to 500 mg of active ingredient for a composition formulated as suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations, administered in human therapy in one or more daily doses .
  • the usable daily dose is between 0.01 and 100 mg per kg.
  • EtOAc ethyl acetate
  • HCI hydrochloric acid
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • H 2 SO 4 sulfuric acid
  • K 2 CO 3 potassium carbonate
  • KOH potassium hydroxide
  • LDA lithium diisopropylamide
  • LAH lithium aluminum hydride
  • Me methyl
  • NaBH 4 sodium borohydride
  • NaBH 3 CN sodium cyanoborohydride
  • NaBH (OAc) 3 sodium triacetoxyborohydride
  • NaH sodium hydride
  • NaHCO 3 sodium hydrogencarbonate
  • Na 2 SO 4 sodium sulphate
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • LCMS liquid chromatography coupled to mass spectroscopy
  • the compounds of the invention were obtained using conventional methods of organic synthesis and parallel synthesis.
  • the HPLC spectra were carried out on a Shimadzu SCL10A apparatus and a UP50DB-5m C18 Uptisphere column (4.6 ⁇ 50 mm) with a flow rate of 4 ml / min and at a wavelength of 220 nm.
  • Example A1 1- [3-Methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -imidazolidine-2,4-dione
  • Step 1 Preparation of Aa (1- [2- (2-methoxy-4-nitro-phenoxy) -ethyl] -pyrrolidine
  • Step 3 Preparation of ethyl Ac ([3-methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenylamino] -acetate
  • reaction medium is stirred at RT under atmospheric pressure of hydrogen for 6 hours. After filtration of the catalyst, the reaction medium is concentrated to dryness and the residue obtained is purified on silica by flash chromatography (eluent CH 2 Cl 2 : MeOH: NH 4 OH-95: 5: 0.5) to give 953 mg of Ac ( Yield: 70%)
  • Step 4 Preparation of A1 (1- [3-methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl] -3- (4-phenoxy-phenyl) imidazolidine-2,4-dione 311 mg of Ac (965 ⁇ mol) are dissolved in 2 ml of DCM in the presence of 200 ⁇ l of TEA (1.45 mmol, 1.5 eq.) And then a solution of DCM
  • the compounds A2 to A20 are obtained from the compound Ac and the appropriate isocyanates by following an experimental protocol equivalent to that followed for the preparation of A1.
  • the products are purified by preparative HPLC / MS.
  • the isocyanates used for the A2 to A20 preparations are: 4-biphenylyl isocyanate for A2, 3-phenoxyphenyl isocyanate for A3, 4-butoxyphenyl isocyanate for A4, 4-benzylphenyl isocyanate for A5, 9 / - / - fluoren-3-yl isocyanate for A6, 2-naphthyl isocyanate for A7, benzyl isocyanate for A8, 4-methoxybenzyl isocyanate for A9, phenethyl isocyanate for A10, 2-phenyl-cyclopropyl isocyanate for A11, phenyl isocyanate for A12, 4-chloro-phenyl isocyanate for A13, 4-methoxy-
  • A17 4-trifluoromethoxy-phenyl isocyanate for A18, 4-trifluoromethylphenyl isocyanate for A19 and 4-cyano-phenyl isocyanate for A20.
  • a solution of DCM (2 ml) containing 154 mg of 4- (4-chlorophenoxy) aniline (0.7 mmol) is added dropwise at 0 ° C. over 568 mg of CDI (3.5 mmol, 5 eq.) In suspension in 5 ml of DCM. Stirring is maintained at 0 ° C. for 2 h. The reaction medium is then poured into 20 m L of water while maintaining the temperature ⁇ 4 0 C. The organic phase is dried over Na2SO4 and added dropwise to a DCM solution (2 m L) containing 226 mg of Ac (0.7 mmol, 1 eq.) and 200 ⁇ l of TEA.
  • Step 1 Preparation of Ethyl Ba (2- [3-methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) phenylamino] -propanoate
  • Step 2 Preparation of B1 (1- [3-Methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl] -5-methyl-3- (4-phenoxy-phenyl) -imidazolidine-2,4 -dione) 200 mg of Ba (0.59 mmol) are dissolved in a mixture of DCM (2 ml) and TEA (167 ⁇ l, 1.18 mmol, 2 eq.) and a solution of DCM (2 ml) containing 149 mg of 4 mg.
  • phenoxy-phenyl isocyanate (0.70 mmol, 1.2 eq.) is added dropwise at RT.
  • the reaction mixture is stirred at RT for 16 h and then 5 ml of a saturated solution of NaHCO 3 is added.
  • the organic phase is collected and washed with 5 mL of saturated NaCl solution. After drying the organic phase over Na 2 SO 4 and concentration to dryness, the residue obtained is purified on silica by flash chromatography (eluent CH 2 Cl 2 : MeOH: NH 4 OH-95: 5: 0.5) to provide 100 mg. of B1 in the form of a translucent oil (Yield: 34%).
  • Step 1 Preparation of ethyl Bb (5-methoxy-1- (4-phenoxy-phenylcarbamoyl) -2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylate)
  • Step 2 Preparation of Bc (7-methoxy-2- (4-phenoxy-phenyl) -9,9a-dihydroimidazo [1,5-a] indole-1,3-dione)
  • Step 3 Preparation of Bd (7-hydroxy-2- (4-phenoxy-phenyl) -9,9a-dihydroimidazo [1,5-a] indole-1,3-dione)
  • Step 4 Preparation of B2 (2- (4-Phenoxy-phenyl) -7- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -9,9a-dihydro-imidazo [1,5-a] indole-1,3 -dione)
  • Step 1 Preparation of Ca (1- (2,2-diethoxyethoxy) -2-methoxy-4-nitrobenzene)
  • Step 3 Preparation of C (1- [4- (2,2-diethoxyethoxy) -3-methoxy-phenyl] -3-
  • Step 4 Preparation of C1 (1- [4- (2-cyclopentylamino-ethoxy) -3-methoxy-phenyl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -imidazolidine-2,4-dione) 100 mg of Cc ( 197 ⁇ mol) are dissolved in 2 ml of DCM in the presence of 45 mg of trifluoroacetic acid (394 ⁇ mol, 2 eq.) And the reaction medium is heated at reflux of DCM for 8h. 2 mL of water is then added. The organic phase is collected, washed with a saturated solution of NaHCO 3 , then dried over Na 2 SO 4 and finally concentrated to dryness.
  • the compounds C2 to C6 are obtained from the compound Cc and appropriate amines following an experimental protocol equivalent to that followed for the preparation of C1.
  • the amines used for C2 to C6 preparations are: dimethylamine for C2, diethylamine for C3, morpholine for C4, N-methylpiperazine for C5, N-acetylpiperazine for C6.
  • Step 1 Preparation of Da (3- (4-methoxyphenoxy) propionic acid) 4.4 g of anhydrous K 2 CO 3 (31.8 mmol) are added in small portions to a solution of DMF (10 ml) containing 1.24 g of 4-methoxyphenol (10 mmol). The reaction medium is refluxed for 30 minutes and then 1.6 g of 3-bromo-propionic acid (10 mmol, 1 eq) are added dropwise. Stirring is continued at 100 ° C. for 16 hours. The reaction medium is poured into 50 ml of water and then extracted with 4 ⁇ 25 ml of EtOAc. The organic phases are combined, washed with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness to give 1.3 g of Da (yield: 72%).
  • Step 2 Preparation of D1 (3- [2- (4-Methoxy-phenoxy) -ethyl] -1- [3-methoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl] -imidazolidin-2 , 4-dione)
  • Step 2 Preparation of Eb (1- (2-dimethylamino-ethyl) -1H-indol-5-ylamine)
  • Ea (2-dimethylamino-ethyl) -1H-indol-5-ylamine
  • a hydrogenation flask 1000 mL
  • 6.10 g of Ea 26.15 mmol
  • solution in 150 mL of EtOH and then 600 mg of palladium on carbon (10%) are added.
  • the reaction medium is stirred at RT under atmospheric pressure of hydrogen for 6 hours. After filtration of the catalyst, The reaction medium is concentrated to dryness to give 5.22 g of Eb in the form of an oil (Yield: 98%)
  • the reaction medium is stirred at RT under atmospheric pressure of hydrogen for 6 hours. After filtration of the catalyst, the reaction medium is concentrated to dryness and the residue obtained is purified on silica by flash chromatography (CH 2 Cb eluent: MeOH: NH 4 OH - 95: 5: 0.5) to provide 1.06 g of Ec (Yield). : 20%)
  • Step 4 Preparation of E1 (1- [1- (2-dimethylaminoethyl) -1H-indol-5-yl] -3- (4-phenoxyphenyl) imidazolidine-2,4-dione 190 mg of Ec (0.66 mmol) are dissolved in a mixture of DCM (1 mL) and TEA (185 ⁇ L, 1.32 mmol, 2 eq.) And a solution of DCM (1 mL) containing 166 mg of 4- phenoxy-phenyl isocyanate (0.79 mmol, 1.2 eq) is added dropwise at RT.
  • Step 1 Preparation of Ed (1-butyl-4-hydroxy-piperidine) 26 g of Na 2 SO 4 are added to a solution of DCM (800 ml) containing 40 g of 4-hydroxypiperidine (396 mmol) and 40 ml of n-Butylaldehyde (448 mmol, 1.13 eq.) - After stirring for 2 h at RT, 160 g of NaBH (OAc) 3 are added in successive portions. Stirring is continued at rt for 24 h and then 534 ml of MeOH are added dropwise. The reaction medium is concentrated to dryness.
  • the reaction medium is heated at 40 ° C. for 1 h and then 7 ml of 1-fluoro-4-nitrobenzene (66 mmol, 1.04 equiv) are added dropwise. Stirring is continued at 40 ° C. for 5 h and then the reaction medium is concentrated to dryness.
  • the residue obtained is taken up in 100 ml of DCM and then washed successively with 100 ml of water and 100 ml of an aqueous solution of NaOH (1N).
  • Step 3 Preparation of Ef (4- (4-aminophenoxy) -1-butyl-piperidine)
  • Ef 4- (4-aminophenoxy) -1-butyl-piperidine
  • Step 4 Preparation of Eg (4- (1-butyl-piperidin-4-yloxy) -phenyl-amino ethyl acetate)
  • Step 5 Preparation of E2 (1- [4- (1-butyl-piperidin-4-yloxy) -phenyl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -imidazolidine-2,4-dione
  • Step 1 Preparation of Eh (2,2- (1-ethoxycarbonyl-piperidin-4-yl) -benzo [1,3] dioxolane)
  • Eh 2,2- (1-ethoxycarbonyl-piperidin-4-yl) -benzo [1,3] dioxolane
  • a tricolor 250 mL
  • 8.5 g of ethyl 4-oxo-piperidine-1-carboxylate 50 mmol
  • APTS 0.5 g of APTS is heated at reflux of toluene for 10h.
  • the reaction medium is cooled and then washed successively with 200 mL a solution of NaOH (2N) and 200 ml of water.
  • Step 2 Preparation of Ei (2,2- (1-methyl-piperidin-4-yl) benzo [1,3] dioxolane)
  • a solution of THF 40 mL
  • Eh 14 mmol
  • LAH 1.1 g, 29 mmol
  • the reaction medium is heated at reflux of THF for 2 h and then cooled to 0 ° C.
  • 1.1 ml of water 1.1 ml of an aqueous solution of NaOH (4N) and 1.1 ml of water are then successively added.
  • the solid formed is filtered and then washed with EtOAc (50 ml).
  • the organic phases are combined and concentrated to dryness to give 2.7 g of Ei in the form of a translucent oil (yield: 94%).
  • Step 5 Preparation of ethyl E1- [2,2- (1-methyl-piperidin-4-yl) benzo [1,3] dioxol-5-yl amino] acetate
  • Step 6 Preparation of E4 (1- ⁇ 2,2- (1-methyl-piperidin-4-yl) -benzo [1,3] dioxol-5-yl ⁇ -3- (4-phenoxy-phenyl) -imidazolidine -2,4-dione) 100 mg of El (326 ⁇ mol) are dissolved in 2 ml of DCM in the presence of 230 ⁇ l of TEA (1.63 mmol, 5 eq) and then 83 mg of 4-phenoxyphenyl isocyanate (392 ⁇ mol 1.2 eq.) In solution in 1 mL of DCM are added. The reaction medium is stirred at reflux of the DCM for 4 h and then at rt for 15 h.
  • Step 1 Preparation of Fa ([4- (2-chloro-ethyl) -phenyl] -pyrrolidin-1-ylmethanone
  • Step 3 Preparation of Fc (2- [2- (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) ethyl] isoindole-1,3-dione 30.6 g of potassium phthalimide (165 mmol) are added in portions to a DMF solution (750 mL) containing 37 g of Fb (165 mmol) The reaction medium is heated at reflux of DMF for 4 h and then cooled to 60 ° C. The solid formed is filtered and the organic phase is concentrated to dryness.
  • Step 4 Preparation of Fd (2- (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) ethylamine) An EtOH solution (1500 ml) containing 54 g of Fc (161 mmol) is heated under reflux of TEtOH for 30 min. then 39 ml of hydrazine monohydrate (807 mmol, 5 eq) are added.
  • Step 5 Preparation of Fe (2- (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) ethylamino) ethyl acetate
  • the pH of the aqueous solution is rapidly adjusted between 6 and 7 with a solution of HCl (1N) (230 mL) and then the aqueous phase is extracted with 2 x 250 mL of EtOAc.
  • the pH of the aqueous phase is again adjusted around 8.5 with a solution of KOH (4N) and then the aqueous phase is extracted with 4 ⁇ 250 mL of EtOAc.
  • Step 6 Preparation of F1 (3- (4-phenoxy-phenyl) -1- [2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl) -ethyl] -imidazolidine-2,4-dione) 154 mg of Fe (530 ⁇ mol) are dissolved in 1 ml of DCM in the presence of 370 ⁇ l of TEA (2.65 mmol, 5 eq.) And then a solution of DCM (1.5 ml) containing 135 mg of 4-phenoxyphenylisocyanate. (636 ⁇ mol, 1.2 eq.) Is added. The reaction medium is stirred at 50 ° C. for 15 h and then concentrated to dryness.
  • the compounds F2 to F4 are obtained from the Fe compound and the appropriate isocyanates by following an experimental protocol equivalent to that followed for the preparation of F1.
  • the isocyanates used for the preparations of F2 to F4 are: 4-biphenylyl isocyanate for F2, 4-benzyl-phenyl isocyanate for F3, 9 / - / - fluoren-3-yl isocyanate for F4.
  • Step 1 Preparation of Ff (3- (4-bromo phenyl) -1- [2- (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) ethyl] imidazolidine-2,4-dione)
  • Step 2 Preparation of F5 (3- (4'-Chloro-biphenyl-4-yl) -1- [2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl) -ethyl] imidazolidine-2,4-dione )
  • the compounds F6 to F13 are obtained from the compound Ff and appropriate boronic acids by following an experimental protocol equivalent to that followed for the preparation of F5.
  • the products are purified by flash chromatography (eluent CH 2 Cl 2 ) MeOHiNH 4 OH-95: 5: 0.5) with the exception of F 6 which is isolated in the form of a salt of HCl.
  • the boronic acids used for the preparations of F6 to F13 are: 4-methoxyphenylboronic acid for F6, 4-fluorophenylboronic acid for F7, 4-trifluoromethoxyphenylboronic acid for F8, 4-trifluoromethylphenylboronic acid for F9, 3-cyanophenylboronic acid for F10, 4-methylphenylboronic acid for F11, 2,4-difluorophenylboronic acid for F12, 3-pyridinylboronic acid for F13.
  • Step 1 Preparation of ethyl Ga ((4-diethoxymethyl-benzylamino) -acetate)
  • TEA (1 mmol)
  • DCM 50 ml
  • ethyl 2-aminoacetate hydrochloride 10 mmol
  • 2.1 g of 4-diethoxymethyl benzaldehyde (10 mmol) and 3.6 g of Na 2 SO 4 26 mmol
  • stirring for 3 h at RT 6 g of NaBH (OAc) 3 (26 mmol) are added and stirring is continued at RT for 16 h.
  • Step 2 Preparation of ethyl Gb ([1- (4-diethoxymethyl-benzyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -ureido] -acetate
  • the reaction medium is concentrated to dryness to provide 0.91 g of Gc in the form of a translucent oil (Yield: 99%)
  • Step 4 Preparation of Gd (4- [2,4-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) imidazolidin-1-ylmethyl] benzaldehyde)
  • Step 5 Preparation of G1 (3- (4-phenoxy-phenyl) -1- (4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzyl) imidazolidine-2,4-dione) 100 mg of Na2SO4 are added to a solution of DCM (5 mL) containing 116 mg of Gd (300 ⁇ mol) and 30 ⁇ L of pyrrolidine (360 ⁇ mol). After 30 min, 170 mg of NaBH (OAc) 3 are added and stirring is continued at RT for 16 minutes. h. The reaction medium is filtered and concentrated to dryness.
  • Step 1 Preparation of Ge ([3- (biphenyl-4yl) -1- (4-diethoxymethyl-benzyl) -ureido] ethyl acetate)
  • Step 3 Preparation of Gg (4- [3- (Biphenyl-4-yl) -2,4-dioxo-imidazolidin-1-ylmethyl] benzaldehyde)
  • Step 4 Preparation of G2 (3- (Biphenyl-4-yl) -1- (4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzyl) imidazolidine-2,4-dione)
  • Step 1 Preparation of Gh (3- (4-bromophenyl) -1- (4-diethoxymethyl-benzyl) imidazolidine-2,4-dione)
  • Step 2 Preparation of Gi (4- [3- (4-bromophenyl) -2,4-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl] benzaldehyde)
  • Step 3 Preparation of Gj (3- (4-bromophenyl) -1- (4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzyl) imidazolidine-2,4-dione)
  • Step 4 Preparation of G3 (3- (4-chloro-biphenyl-4-yl) -1- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl) imidazolidine-2,4-dione)
  • the compounds G4 to G14 are obtained from the compound Gj and the appropriate boronic acids by following an experimental protocol equivalent to that followed for the preparation of G3.
  • the products are purified by flash chromatography (eluent CH 2 Cl 2 : MeOH - 90:10).
  • the boronic acids used for the G4 to G14 preparations are: 4-methoxyphenylboronic acid for G4, 4-fluorophenylboronic acid for G5, A- trifluoromethoxyphenylboronic acid for G6, 4-methylphenylboronic acid for G7, 3-cyanophenylboronic acid for G8, A-trifluoromethylphenylboronic acid for G9, (2,3-dihydro-benzofur-5-yl) boronic acid for G10, naphthalen-1-acid boron for G11, A-dimethylaminophenylboronic acid for G12, 4-methoxymethylphenylboronic acid for G13, 4- (N-methylaminocarbonyl) phenylboronic acid for G14.
  • the gummy solid formed is separated and then taken up in a DCM: MeOH (50:50) mixture and the resulting solution is concentrated to dryness.
  • the residue obtained is taken up in 50 ml of water and extracted with 50 ml of EtOAc.
  • the pH of the aqueous phase is adjusted around 10 with an aqueous solution of NaOH (4N).
  • the aqueous phase is again extracted with 100 ml of EtOAc.
  • the organic phase is dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness to provide 2.7 g of Ha in the form of an oil (yield: 36%)
  • Step 2 Preparation of ethyl ( ⁇ 3- (2-benzyloxy-ethyl) -1- [2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl) ethyl] -ureido ⁇ -acetate
  • Step 3 Preparation of H 2 (3- (2-benzyloxy-ethyl) -1- [2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl) -ethyl] -imidazolidine-2,4-dione)
  • Step 1 Preparation of ethyl ( ⁇ 3- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -1- [2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl) ethyl] -ureido ⁇ -acetate)
  • Step 2 Preparation of 11 (3- (1-Benzyl-piperidin-4-yl) -1- [2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl) -ethyl] -imidazolidine-2,4-dione)
  • 385 mg of K 2 CO 3 (2.79 mmol, 2 eq) are added to a solution of DMF (10 ml) containing 706 mg of (1.39 mmol).
  • the reaction medium is stirred at rt for 48 h and then poured into 100 ml of water.
  • the aqueous phase is extracted with 3x 80 mL of EtOAc.
  • the organic phases are combined and then dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness.
  • the residue obtained is purified on silica by flash chromatography (eluent
  • the cells were washed with PBS ", pH 7.4 (Sigma Ref. D5652) kept at 37 0 C and then stripped with a solution of PBS", 0.5mM EDTA / NaOH.
  • the cells are centrifuged at 500 xg for 5 minutes at 4 0 C and were resuspended in PBS buffer ', pH 7.4 at 4 0 C, then centrifuged again at 500 xg, the pellet is resuspended in Tris buffer 5mM HCI, 5mM EDTA / Tris, 2mM NaCl, 5mM KCl, 5mM MgCb, 1.5mM CaCb, 10mg / ml Trypsin Inhibitor, 1mg / ml Leupeptin, 75 ⁇ g / ml PMSF at a density of 50 ⁇ 10 6 cells / ml.
  • cells are lysed by ultrasound (vibra cell 72405) .
  • the homogenate is centrifuged at 50,000 g for 15 minutes at 4 ° C.
  • the pellet is homogenized with a 26G needle in 2 ml of 5mM Tris / HCl buffer, 5 mM EDTA / Tris, NaCl 20mM, 5mM KCl, 5mM MgCl 2 , 1.5mM CaCl 2 , 10mg / mL Trypsin inhibitor, 1mg / mL Leupeptin, 75 ⁇ g / mL PMSF, 10% glycerol, 10% sucrose.
  • the membrane preparation is incubated for 1 hour at 22 ° C. in an incubation buffer at pH 7.4 containing 25 mM HEPES, 1 mM calcium chloride, 5 mM magnesium chloride, 1 ⁇ M pepstatin, 1 ⁇ g / ml Leupeptin, 10 ⁇ g / ml Trypsin inhibitor, 5 ⁇ g / ml bovine albumin and 0.1 nM Phe 13 [ 125 l] Tyr 19 -MCH (Perkin Elmer, NEX375).
  • the reaction is stopped by filtration on GF / B filter pretreated with 25 mM HEPES / Tris, 1 mM calcium chloride, 5 mM magnesium chloride, 50 mM NaCl, 1 ⁇ g / mL bovine albumin pH 7.4 and washed four times with 1 mL of 25mM HEPES / Tris buffer, 1mM calcium chloride, 5mM magnesium chloride, 50mM NaCl, 1mg / mL bovine albumin pH 7.4.
  • the radioactivity deposited on the filter is counted as liquid scintillation (TopCount, Packard). Nonspecific binding is determined in the presence of 0.1 ⁇ M MCH (Bachem, H1482).
  • the results are expressed as IC50 values in nM calculated by 4-parameter nonlinear regression.
  • the compounds of the present invention have shown good affinity for MCH1 receptors.
  • the compound of Example A1 has an average IC 50 of less than 200 nM.
  • the cells are seeded in Greiner 96w plates, black with a transparent bottom, at a density of 30,000 cells / well in the presence of 1% fetal calf serum, in a volume of 100 ⁇ l.
  • the plates are stored at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% CO 2.
  • the cells are incubated in the presence of a fluorescent probe (Molecular Devices, ref: R8033) in a final volume of 200 ⁇ l. This probe is prepared in HBSS buffer containing probenecid at the final concentration of 2.5 mM.
  • the cell plates are deposited on the FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices) which makes it possible to detect in real time variations in intracellular concentrations of calcium under the effect of agonists.
  • the fluorescence of the cells is monitored before and after the addition of the agonists (excitation wavelength: 488 nm and emission length: 540 nm).
  • the compounds of formula (I) according to the present invention have shown a concentration-dependent antagonistic effect on the intracellular calcium mobilization induced by the addition of MCH.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention have made it possible to reduce food intake.
  • the compound of Example A1 at a dose of 30 mg / kg makes it possible to reduce feed intake by 51% compared with control.
  • the forced swimming test is a pre-clinical behavioral model that has good predictive validity and is widely used to determine the efficacy of antidepressant drugs (Borsini, F., MeIi, A. Psychopharmacology 94 (2), 147-160 (1988)).
  • the results are expressed as the total duration of immobility in seconds and as a percentage of variation of the total duration of immobility calculated from the average value of the control group.
  • CD1 CD-1® (ICR) IGS (Charles River France) Swiss mice weighing between 25 and 35 g are placed in a room at a temperature of between 19.5 and 24.5 ° C. and a relative humidity of 45 to 65% with a cycle. 12 hours light / dark, ad libitum access to filtered water and standard laboratory food pellets, placed 15-20 per cage, during an acclimation period of at least 5 days before testing. They are identified by marking on the fur.
  • mice are treated intraperitoneally or per os at a volume of 10 ml / kg, and then placed in an individual cage. 30 min after treatment by ip, or 60 min by the oral route, the mice are subjected to the forced swimming test, in a vertical Plexiglas cylinder (height: 24 cm, diameter 9 cm) containing water (height 6 cm, temperature: 18-22 0 C). The total time of immobility is measured during the last four minutes of the test, for a total of six minutes. A mouse is judged immobile when stop fighting and float in the water without superfluous movements to those allowing him to keep his head out of the water. A reduction in immobility time is a reflection of an antidepressant effect.
  • the compounds of the present invention have shown a noticeable effect on the reduction of immobility time.

Abstract

La présente invention concerne les composés de formule générale (I) suivante dans laquelle : • Ar1, L1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L2, Q, et n sont tels que définis dans les revendications, ainsi que leur procédé de préparation. L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) en tant que médicament, et plus particulièrement pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité et des maladies associées, d'un médicament coupe-faim et/ou d'un médicament entraînant une perte de poids, d'un médicament destiné au traitement de la dépression et/ou de l'anxiété, et plus généralement d'un médicament destiné au traitement d'une maladie associée aux récepteurs MCH (mélanine concentrating hormone).

Description

COMPOSES DERIVES D 'H YD ANTOINE ET LEUR UTILISATION EN TANT
QU'ANTAGONISTES DE MCHR-1
La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés d'hydantoïne (ou 2,4-dioxo-imidazolidine), leur procédé de fabrication et leur utilisation thérapeutique pour le traitement et la prévention de maladies associées aux récepteurs MCHR (melanin-concentrating hormone receptor) telles que l'obésité
ART ANTERIEUR
La melanin-concentrating hormone (MCH) est un neuropeptide cyclique constitué de 19 acides aminés, dont la séquence est très conservée chez les vertébrés. MCH est produite principalement dans le système nerveux central, au niveau de l'hypothalamus et de la zona incerta (Bittencourt, J. C. et al., J. Comp. Neurol. 319, 218-245 (1992)). MCH pourrait être impliquée dans une grande variété de processus physiologiques comme l'appétit, la mémoire, la modulation des fonctions reproductives, le stress, l'anxiété (Knigge, K. M. et al., Peptides 17, 1063-1073 (1996); Hervieu, G., Expert Opin. Ther. Targets 7, 495-511 (2003)). MCH est le ligand naturel d'un récepteur couplé à une protéine G (RCPG), appelé SLC-1 ou GPR24, dont la séquence de 353 acides aminés présente une forte homologie avec celle des récepteurs de la somatostatine (Chambers, J. et al., Nature 400, 261-265 (1999), Saito, Y. et al., Nature 400, 265-265 (1999), Shimomura, Y. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun 261 , 622-626 (1999)). Ce récepteur est désormais dénommé récepteur 1 de la melanin-concentrating hormone (MCHR-1 ). Il a été précédemment montré que, dans des cellules transfectées avec MCHR-1 , MCH augmente les concentrations intracellulaires de Ca2+ concentration, inhibe la production d'AMP cyclique induite par la forskoline, favorise la production de phosphate inositol et active les cascades impliquant la MAP kinase. MCHR- 1 est exprimé de façon abondante dans la plupart des régions du cerveau et à un moindre niveau dans certains organes périphériques. Un second récepteur de la melanin-concentrating hormone (MCHR-2) a pu être identifié. MCHR-2 est largement exprimé au niveau du cerveau en particulier au niveau de l'hippocampe et de l'hypothalamus ventral (An, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 7576-7581 (2001 ) ; Sailer, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 7564-7569 (2001 ) ; Wang S. et al., J. Biol. Chem. 276, 34664-34670 (2001 )).
L'implication de MCH dans la régulation de la prise alimentaire et le maintien de l'équilibre énergétique chez les mammifères a été clairement démontrée par plusieurs équipes scientifiques : Les niveaux d'expression des ARNm de MCH sont augmentés chez des animaux à jeun ou génétiquement obèses comme les rats fa/fa, les souris db/db et ob/ob (Qu, D. et al., Nature 380, 243- 247 (1996)); L'administration intracérébroventriculaire de MCH stimule la prise alimentaire chez le rat et la souris, et antagonise les effets de l'alpha- melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) (Rossi, M. et al., Endocrinology 138, 351-355 (1997)); Des infusions chroniques de MCH provoquent une hyperphagie et une obésité chez la souris et le rat (Ito, M. et al., Am. J. Physiol. 284, E940-E945 (2003); Della-Zuana, O. et al., Int. J. Obes. Relat. Metabo. Disord. 26, 1289-1295 (2002)); Les souris déficientes en MCH (Pmch 1 ) sont amaigries car hippophagiques et présentent une activité métabolique accrue (Shimada, M. et al., Nature. 396, 670-674 (1998)); L'ablation du gène MCH gène chez des souris ob/ob augmente l'activité métabolique et locomotrice entraînant une réduction de l'obésité (Segal- lieberman, G. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 100, 10085-10090 (2003)) ; Les souris transgéniques surexprimant MCH sont obèses et résistante à insuline (Ludwig, D. S. et al., J. Clin. Invest. 107, 379-386 (2001 ))
Plusieurs études tendent à prouver que les récepteurs MCHR-1 sont physiologiquement responsables des effets de MCH sur le maintien de l'équilibre énergétique (Kowalski, TJ. , McBriar, M. D., Expert Opin. Investig. Drugs 13, 1113-1122 (2004)) : les souris déficientes en MCHR-1 (McMf'-) sont amaigries, hyperactives, et possèdent moins de masse graisseuse ; leurs taux d'insuline et de leptine sont plus faibles que chez des souris sauvages (Marsh, D. J.ef al., Proc. Natl. Acad. Sci. 99, 3240-3245 (2002); Chen, Y. et al., Endocrinology 143, 2469-2477 (2002)); l'administration d'antagonistes des récepteurs MCHR-1 chez le rongeur provoque une hypophagie, une perte de poids et une réduction de la prise alimentaire (Borowsky, B. et al., Nat. Med. 8 , 825-830 (2002) ; Takekawa, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 438, 129-135 (2002) ; Kowalski, T. J. et al., Eur. J. Pharmacol. 497, 41-47 (2004) ; Mashiko, S. et al, Endocrinology 146, 3080-3086 (2005)).
Par ailleurs, plusieurs études tendent à prouver que les récepteurs MCHR-1 pourrait jouer un rôle dans le traitement de la dépression et de l'anxiété : Certains antagonistes des récepteurs MCHR-1 , évalués chez le rongeur dans des modèles comportementaux de dépression et d'anxiété, présentent des effets similaires aux effets observés avec des antidépresseurs et des anxiolytiques utilisés en thérapeutique chez l'homme (Borowsky, B. et al., Nat. Med. 8 , 825-830 (2002) ; Chaki, S. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 313, 831-839 (2005)). Ainsi, la recherche de composés capables de spécifiquement antagoniser les récepteurs MCHR-1 devrait permettre de développer des médicaments non seulement pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité chez l'homme mais aussi pour le traitement et/ou la prévention de la dépression et/ou de l'anxiété chez l'homme.
DESCRIPTION DE L'INVENTION
L'objet de la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :
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dans laquelle :
• Ar1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle ou cycloalkyle ou hétérocyclique éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(Cr C6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(CrC6)alkyle, cyano, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, -(CH2)nNR3R4, -(CH2)nCOR3, - (CH2)nCO2R3, -(CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(O)NR3R4, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle et hétérocyclique; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle, hétéroaryle et hétérocyclique peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, cyano, -(CH2)nNR3R4, -(CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, - (CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(O)NR3R4 ;
• L1 représente une simple liaison ou un groupement (CrCβJalkylène, (C2- C6)alkylènoxy, (Ci-C6)alkoxy(C2-C3)alkylène, (C2-C6)alkylidène, (C2- C6)alkylidènoxy ;
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrCβJalkyle; R1 ou R2 peuvent former avec Ar2 ou L et le cycle hydantoine auquel il est lié, un hétérocycle de 5 à 7 atomes. R1 ou R2 représente également un groupement (CrCβJalkylène lorsque R1 ou R2 est lié à Ar2 ou L.
• L représente une simple liaison ou un groupement (CrC6)alkylène, (C2- C6)alkylènoxy, (C2-C6)alkylidène ;
«Ar2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle ou hétérocyclique éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (d- C6)haloalkoxy, cyano;
* L2 représente un groupement (CrC6)alkylène, (C2-C6)alkylènoxy, (Cr C6)alkylènoxy(Ci-C3)alkylène, -NR3CO-(Ci-C6)alkylène, -CONR3-(Cr Cβjalkylène, (C2-C6)alkylidène;
• Q représente un groupement basique ou un groupement représenté par NR5R6 pour lequel
- R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CrC6)alkyle, hydroxy(Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy(Cr C3)alkyle, NR3R4(C2-C6)alkyle , cycloalkyle, aryle, aryl(CrC6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(CrC3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, cyano, -(CH2)nNR3R4, -(CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, - (CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(O)NR3R4 ;
- R5 et R6 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, N-(Cr Cβjalkylpipérazinyle, N-(CrC6)alkylhomopipérazinyle, N-(Cr Cβjalkylcarbonylpipérazinyle, N-(CrC6)alkylcarbonylhomopipérazinyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(CrC6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (CrC6)alkoxy(CrC3)alkyle
- R5 et/ou R6 peuvent former avec L2 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, tel que pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, pipérazine, homopipérazine éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(Ci-C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Cr C6)alkoxy(CrC3)alkyle
• R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical (CrC6)alkyle;
• n est un nombre entier compris entre 0 et 4.
La présente invention comprend également les sels des composés de formule (I), pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges. Ces sels peuvent être obtenus avec des acides minéraux ou organiques non toxiques et acceptables en thérapeutiques.
La présente invention comprend également les pro-drogues des composés de formule (I).
La présente invention concerne également les composés de formule (I) pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active, en particulier pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité et des maladies associées, d'un médicament coupe-faim et/ou d'un médicament entraînant une perte de poids, d'un médicament destiné au traitement de la dépression et/ou de l'anxiété, et plus généralement d'un médicament destiné au traitement d'une maladie associée aux récepteurs MCH (mélanine concentrating hormone).
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Selon la présente invention, les termes utilisés pour décrire les composés de formule (I) peuvent être définis de la façon suivante :
Le terme « alkyle » désigne un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, composé de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence composé de 1 à 8 atomes de carbone. Les groupements alkyles de petites tailles c'est-à-dire les groupements alkyles composés de 1 à 4 atomes de carbone sont préférés. Quand un nombre apparaît en indice après le symbole « C », l'indice définit exactement le nombre d'atomes de carbone contenu dans le groupement alkyle. Par exemple, le terme « (CrC6)alkyle » désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, comme un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, n- pentyle, etc.
Quand le terme « alkyl » est utilisé comme préfixe en association avec un second groupement, comme dans « arylalkyle », « hydroxyalkyle », « cycloalkylalkyle », le second groupement est alors relié au reste de la molécule par un radical alkyle. Par exemple, le terme « hydroxy(CrC6)alkyle » désigne groupe hydroxyle relié au reste de la molécule par un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; le terme « aryl(CrC6)alkyle » désigne radical aryle relié au reste de la molécule par un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme «aryl(CrC6)alkyle » désigne en particulier le radical benzyle, phényléthyle, phénylpropyle, etc.
Le terme « cycloalkyle » désigne un groupement alkyle de 3 à 10 atomes de carbone formant un système monocyclique saturé. On peut notamment citer à titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, norbomyle. Le terme « (C3-C8)cycloalkyle » désigne un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone.
Le terme « aryle » désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- ou bi- cycliques, ayant de 6 à 14 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényle, 1-naphtyle ou 2-naphtyle. Le terme «aryle-
O- » désigne un radical aryle comme défini ci-dessus et relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Le terme «aryle-S- » désigne un radical aryle comme défini ci-dessus et relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -S- (thioéther). Le terme «aryle-CO- » désigne un radical aryle comme défini ci-dessus et relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'un groupe -CO- (carbonyle). Le terme « hétéroaryle » désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que notamment l'azote, le soufre ou l'oxygène. A titre d'exemple d' « hétéroaryle » monocyclique on peut notamment citer le groupe pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazolinyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, furanyle thienyle, oxadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle. A titre d'exemple d' « hétéroaryle » bicyclique on peut notamment citer le groupe indolyle, benzothiazolyle, benzodioxolyle, benzothienyle, quinolinyle, tetrahydroisoquinolinyle, isoquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyranyle, indolizinyle, benzofuranyle, coumarinyle, benzopyranyle, cinnolinyle, quinoxalinyle, indazolyle, pyrrolopyridyle, furopyridinyle, dihydroisoindolyle, tétrahydroquinolinyle. A titre d'exemple d' « hétéroaryle » tricyclique on peut notamment citer le groupe carbazolyle, benzidolyle, phénanthrollinyle, acridinyle, phénanthridinyle, xanthényle.
Le terme « hétérocyclique » désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, bi- ou poly-cycliques, saturés ou partiellement saturé, présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être aromatiques ou non. Ils sont de préférence non aromatiques. A titre d'hétérocycle, on peut notamment citer le groupe pipéridine, pyranyle, dioxanyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, homopipérazinyle, homopipéridinyle, indoline, dihydrobenzofurane, benzo[1 ,3]dioxolanyle.
Le terme « alkoxy » désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus et relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Un groupe « alkoxyalkyle » correspond à un radical alkyle interrompu par un atome d'oxygène. On peut notamment citer à titre d'exemple de radicaux alkoxy, les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec- butoxy, tert-butoxy, etc. Par « (d-CβJalkoxy », on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Le terme « (CrC6)alkoxy(Cr C3)alkyle » désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther) à un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, lié au reste de la molécule.
Les termes « N-alkylamino » et « N,N-dialkylamino » désignent respectivement un et deux groupements « alkyle » tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par un atome d'azote. Par « N-(Cr
C4)alkylamino », on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste la molécule par un atome d'azote.
Les termes « N-alkylaminocarbonyle » et « N,N-dialkylaminocarbonyle » désignent respectivement des groupements «N-alkylamino » et « N1N- dialkylamino » tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par un groupement carbonyle (-C(O)-). Par « N-(CrC4)alkylaminocarbonyle», on entend un radical N-alkylamino comprenant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste la molécule par un groupement carbonyle.
Le terme « aminocarbonyle » désigne un groupement amino (-NH2) relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle.
Le terme « alkylène » désigne un groupement divalent correspondant au radical alkyle tel que défini ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Par (d-C3)alkylène et (C2-Ce)alkylène , on entend un radical alkylène comprenant de 1 à 3 et respectivement de 2 à 6 atomes de carbone.
Le terme « alkylènoxy » désigne un groupement divalent correspondant au radical alkylène tel que défini ci-dessus et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Par (C2-C6)alkylènoxy, on entend un radical alkylène comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Le terme « alkylènoxyalkylène » désigne un groupement divalent correspondant au radical alkylène tel que défini ci-dessus et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkylènoxy comme défini ci- dessus.
Le terme « alkylidène » désigne un groupement divalent correspondant au radical alkylène tel que défini ci-dessus et comportant au moins une insaturation éthylénique. Par (C2-C6)alkylidène on entend un radical alkylidène comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
Le terme « groupement basique » désigne un radical organique accepteur d'hydrogène. Le terme « groupement basique » désigne également un groupement organique contenant un ou plusieurs centres basiques. A titre d'exemples de centres basiques, on citera notamment les groupements amino, imino, amidino, N-alkylamidines, N,N'-dialkylamidines, N-arylamidines, guanidino, aminoguanidino, N-alkylamino, N,N'-dialkylamino, N1IST1N"- trialkylamino, pyrrolinyle, pipéridyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle.
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Le terme « haloalkyle » désigne un radical alkyle comme défini ci- dessus, substitué par au moins un halogène. Par « (Ci-C6)haloalkyle », on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène. A titre d'exemple de groupement « (CrC6)haloalkyle », on peut notamment citer le radical trifluorométhyle.
Le terme « haloalkoxy » désigne un radical alkoxy comme défini ci- dessus, substitué par au moins un halogène. Par « (CrC6)haloalkoxy », on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). A titre d'exemple de groupement « (Cr C6)haloalkoxy », on peut notamment citer le radical trifluorométhoxy (-OCF3).
Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S. Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend les sels d'addition qui peuvent s'obtenir par réaction de ces composés de formule (I) avec un acide minéral ou organique ou avec une base minérale ou organique, suivant une méthode connue en soi.
Parmi les sels formés par addition d'un acide, on citera les acétates (par exemple ceux préparés à partir d'acide acétique ou trihaloacétique comme l'acide trifluoroacétique), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates (préparés à partir d'acide chlorhydrique), bromhydrates (préparés à partir d'acide bromhydrique), 2-hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates (préparés à partir d'acide maléique), méthanesulfonates (préparés à partir d'acide méthanesulfonique), 2-naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (par exemple ceux préparés à partir d'acide sulfurique), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates comme les tosylates, undecanoates.
Le terme "pro-drogue" représente un composé qui peut être, après administration, transformé soit par un processus chimique soit par une voie métabolique, pour donner un composé de formule (I), éventuellement sous la forme de sel, solvate et/ou hydrate. Par d'exemple, les esters susceptibles d'être hydrolyses dans l'organisme, peuvent constituer des « pro-drogues » de composés de formule (I) comprenant une fonction carboxylique. Les "prodrogues" sont de façon préférentielle, administrées par voie orale. Selon la présente invention, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être sous une forme tautomère, obtenues après migration d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène au sein de la molécule et par conséquent un réarrangement de certaines liaisons de la molécule. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous la forme d'isomères trans et cis et/ou posséder un ou plusieurs centres asymétriques, et donc exister sous la forme d'énantiomères et de diastéréoisomères. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous la forme d'un mélange d'isomères (un mélange d'isomères trans et cis, un mélange de diastéréoisomères, un mélange racémique d'énantiomères). Par défaut, lorsque la stéréochimie d'un composé (isomère trans ou cis, carbone asymétrique R ou S) n'est pas précisée, ce composé peut exister au sens de l'invention, sous toutes les formes d'isomères ou tous les mélanges d'au moins un de ses isomères. La préparation de composés sous la forme d'un unique stéréoisomère peut s'effectuer par exemple par synthèse asymétrique ou par séparation d'un mélange racémique d'énantiomères ou d'un mélange de diastéréoisomères. Cette séparation peut s'effectuer selon des techniques connues de l'homme du métier, telles que la chromatographie liquide, le dédoublement asymétrique, ou la cristallisation fractionnée. Par ailleurs, selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous une forme hydratée.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent être définis comme une combinaison de tous les groupements, substitués ou non, tels que définis ci-avant.
Un aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle L1 représente une simple liaison, ou un groupement (CrC6)alkylène. Préférentiellement L1 représente une simple liaison.
Dans un autre aspect de l'invention, L1 représente un groupement (C2- Cβjalkylènoxy ou (CrC6)alkoxy(C2-C3)alkylène. Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de (I) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle.
D'autres composés préférés au sens de la présente invention sont des composés de formule (I) dans laquelle L représente une simple liaison ou un groupement (CrCβJalkylène.
D'autres composés préférés au sens de la présente invention sont des composés de formule (I) dans laquelle L2 représente un groupement (d- C6)alkylène, ou (C2-C6)alkylènoxy.
De façon avantageuse dans les composés de formule (I) selon la présente invention, le groupement Ar1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (d-CβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(d- C6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(CrC6)alkyle, cyano, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (d-CβJalkyle, (d-Cβ)alkoxy (d- C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (d-C6)haloalkyle, (d-C6)haloalkoxy, cyano.
Plus particulièrement, dans les composés de formule (I), le groupement Ar1 est un groupement aryle éventuellement substitué par un à cinq groupements tels que définis ci-dessus.
Le groupement aryle préféré de l'invention est le groupement phényle. D'autres composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels Ar1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(Ci-C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, cyano, (CrC6)haloalkyle, (d- Cβjhaloalkoxy .
Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle Ar2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(CrC6)alkyle (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle.
Dans un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus.
Dans un aspect avantageux de l'invention, les groupements R5 et R6 présents dans les composés de formule (I) représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement (CrC6)alkyle, NR3R4(C2-C6)alkyle , ou bien peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, N-(Ci-C6)alkylpiperazinyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (d-CβJalkyle, hydroxy, ou (d-CβJalkoxy.
Un aspect très avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle:
• L1 représente une simple liaison
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle;
• L représente une simple liaison ;
• L2 représente un groupement (CrCβJalkylène, ou (C2-Ce)alkylènoxy ; • Ar1 représente un groupement phényle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(Cr C6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(CrC6)alkyle, cyano, (CrCβJhaloalkyle, (CrCβJhaloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, (CrC6)alkoxy (d-
C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy, cyano ;
• Ar2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle,
• Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus.
Selon un autre aspect, l'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle :
L1 représente une simple liaison ;
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle;
• L représente un groupement (CrCβJalkylène ; • L2 représente un groupement (CrCβJalkylène, ou (C2-Ce)alkylènoxy ;
• Ar1 représente un groupement phényle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(CrC6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(CrC6)alkyle, cyano,
(CrCβJhaloalkyle, (CrCβJhaloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, (CrC6)alkoxy (d- C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy, cyano ; «Ar2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, • Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus.
Parmi ces composés de formule (I) on préférera tout particulièrement ceux pour lesquels
L représente une simple liaison, et L2 représente un groupement (C2- Cβjalkylènoxy, ou
L représente un groupement (CrCβJalkylène , et L2 représente un groupement (CrCβJalkylène.
Un autre aspect très avantageux de la présente invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle:
• L1 représente un groupement (C2-Ce)alkylènoxy ou (d-C6)alkoxy(C2- C3)alkylène;
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle;
• L représente une simple liaison ou un groupement (CrC6)alkylène ;
• L2 représente un groupement (CrC6)alkylène, ou (C2-C6)alkylènoxy ;
• Ar1 représente un groupement phényl éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d-
C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, cyano, (Cr C6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy ; • Ar2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, * Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus.
Parmi ces composés de formule (I) on préférera tout particulièrement ceux pour lesquels L représente une simple liaison, et L2 représente un groupement (C2-
C6)alkylènoxy, ou
L représente un groupement (CrC6)alkylène , et L2 représente un groupement (CrC6)alkylène.
Des exemples spécifiques de composés préférés au sens de l'invention sont notamment les composés tels que ceux illustrés dans le Tableau 1 , plus spécifiquement les composés décrits dans les exemples A1 à A7, C1 à C6, F2 à F7, G2 à G5 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates.
Tableau 1
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
G13 3-(4'-Méthoxyméthyl-biphényl-4-yl)-1-(4-
X pyrrolidin-1-ylméthyl-benzyl)-imidazolidine- 2,4-dione
O
G14 O 4'-[2,5-Dioxo-3-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl- benzyl)-imidazolidin-1-yl]-biphényl-4-
Sc I A X carboxamide méthylique
O
H1 3-(2-Phénoxy-éthyl)-1 -[2-(4-pyrrolidin-1 - ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4- dione
H2 3-(2-Benzyloxy-éthyl)-1 -[2-(4-pyrrolidin-1 - ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4- dione
11 XX O 3-(1 -Benzyl-pipéridin-4-yl)-1 -[2-(4-pyrrolidin-
\ N ^ / 1-ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4-
O dione
La présente invention concerne également différentes voies de synthèses, qui sont illustrées dans les schémas 1 à 7 et dans les exemples ci- après. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. Dans tous les schémas présentés ci-dessous, les groupements Ar1, L1, R1, R2, L, Ar2, L2 et Q sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Les groupements R, Ar et X représentent respectivement un radical alkyle, aryle et un groupement nucléophuge comme un atome de chlore, de brome, un groupe mésylate, tosylate ou triflate.
Les abréviations utilisées sont rappelées en introduction de la partie expérimentale. De manière générale, la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) telle que définie précédemment, qui consiste à faire réagir un composé de formule (3) :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle Ar1, Ar2, L1, L2, L, Q, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, en présence d'une quantité catalytique d'acide, dans un solvant organique ou aqueux, ou bien, à faire réagir un composé de formule (5) :
Figure imgf000025_0002
dans laquelle Ar1, Ar2, L1, L2, L, Q, R, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, en présence d'une base, dans un solvant organique, pour conduire par cyclisation intramoléculaire à un composé de formule (I) telle que définie précédemment.
Les composés de formule (3) ou (5) peuvent être préparés à partir de composés connus, ou selon des réactions connues, et plus particulièrement selon les schémas suivants. Un isocyanate ± convenablement choisi peut être ajouté dans l'eau à un acide α-aminé fonctionnalisé 2, en présence d'une base (comme NaOH, KOH, K2CO3, KHCO3, Na2C03 ou NaHCOs), pour conduire après acidification à l'urée 3. Ce composé intermédiaire 3 peut alors être traité dans un solvant organique ou aqueux en présence d'une quantité catalytique d'acide (comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide toluènesulfonique) et formé le composé de formule (I) correspondant. Le composé 3 peut également conduire au composé de formule (I) en utilisant un agent de couplage type DCC ou EDCI en présence d'un agent d'activation type HOBt et d'une base non nucléophile comme la TEA ou la DIEA, dans un solvant organique tel que DMF, THF ou DCM (Espada, M. et al., Farmaco 45, 1237-1243 (1990)).
Schéma 1
^0 , L2 L2
^ N + HN Ar2 Q
Ar1 L1. ^Ar2 Q
Ar1 N H R1
HO2C R2 2 HO,C R2
Figure imgf000026_0001
(I)
Les composés de formule (I) peuvent également être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 2. La réaction d'un composé ester α-aminé 4 correctement fonctionnalisé avec un isocyanate I-, dans un solvant organique comme THF, DCM ou DMF en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH), conduit intermédiairement à la formation du composé urée 5 qui, après cyclisation intramoléculaire fournit le composé de formule (I) correspondant (Park, K.-H. et al., J. Org. Chem. 63, 113-117 (1998). Schéma 2
Figure imgf000027_0001
(I)
Les composés de formule (I) peuvent également être préparés selon le schéma 3 par réaction d'un composé ester α-aminé 4 correctement fonctionnalisé avec une aminé 6. L'aminé 6, en présence d'un réactif donneur de carbonyle comme le trisphosgène, le CDI ou le système (Boc2)O/DMAP et d'un composé ester α-aminé 4 correctement fonctionnalisé conduit à la formation du composé urée 5 (Cotarca, L. et al., Synthesis 5, 553-576 (1996); Knôlker, H.-J. et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 2497-2500 (1995)). Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme THF ou DCM. Le composé 5, en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH) peut se cycliser intramoléculairement pour fournir le composé de formule (I) correspondant. Schéma 3
L2 L2
NH, HN Ar2 Q
Ar1 LK ^Ar2 ' "Q
U- R1 Ar1 N H R1
RO2C R2 4 RO2C R2
Figure imgf000027_0002
(I) Les composés « bromoaryl-hydantoïne » de formule (la) peuvent également être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 4 à partir du 4-bromophényl isocyanate. La réaction de ce dernier avec un composé ester α-aminé 4 correctement fonctionnalisé, dans un solvant organique comme THF, DCM ou DMF en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH), conduit intermédiairement à la formation du composé urée 7 qui, après cyclisation intramoléculaire fournit le composé de formule (la) correspondant. Les composés « bromoaryl-hydantoïne » (la) peuvent alors être transformés en dérivés biaryl (Ib) par réaction avec un acide boronique d'aryle (ArB(OH)2) en présence d'un catalyseur au palladium (comme Pd(PPh3J4) et d'une base (comme K2CO3 ou Na2CO3). Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme Toluène, DMF ou DME, selon les conditions classiquement suivies pour les couplages de type Suzuki (Miyaura, N. et al., Synth Comm. 111 , 513- 519 (1981 )).
Schéma 4
Figure imgf000028_0001
Les composés de formule (Ic) peuvent également être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 5 à partir d'un isocyanate I1 convenablement choisi et d'un ester α-aminé fonctionnalisé 8. Le composé 9, obtenu à partir de l'isocyanate 1 et du composé ester α-aminé 8 selon le schéma réactionnel décrit dans le schéma 2, peut être transformé en composé 10. dans un solvant organique comme THF, DCM ou DMF en présence d'un acide (par exemple l'acide trifluoroacétique, l'acide acétique, l'acide p- toluènesulfonique). Une réaction d'amination réductrice entre un composé ^O et une aminé HNR5R6 conduit aux composés de formule (Ic) correspondants. Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme DCM ou DCE, en présence de tamis moléculaire ou d'un agent desséchant (par exemple Na2SO4 ou MgSO4), et d'un agent de réduction tel que NaBH4, NaBH3CN ou NaBH(OAc)3. La réaction de réduction peut également être menée sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le nickel de Raney, l'oxyde de platine (PtO2) ou du palladium sur charbon.
Schéma 5
Figure imgf000029_0001
Les composés de formule (Id) peuvent être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 6 à partir d'un composé 12. Ce dernier est obtenu à partir d'un isocyanate 1 et du composé ester α-aminé H selon le schéma réactionnel décrit dans le schéma 2. Une réaction de substitution nucléophile entre un composé 12 et une aminé HNR5R6 conduit aux composés de formule
(Id) correspondants. Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme DMF, ACN ou DMSO, en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH, NaH). . Schéma 6
Figure imgf000030_0001
(Id)
Les composés de formule (Id) peuvent également être préparés selon les réactions décrites dans le schéma 7 à partir d'un composé 14. Ce dernier est obtenu à partir d'un isocyanate 1 et du composé ester α-aminé 13 selon le schéma réactionnel décrit dans le schéma 2. Une réaction de substitution nucléophile entre un composé 14 et le composé 15 conduit aux composés de formule (Id) correspondants. Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique, typiquement aprotique comme DMF, ACN ou DMSO, en présence d'une base (par exemple TEA, K2CO3, KOH, NaH).
Schéma 7
Figure imgf000030_0002
,U ,R5
^Ar2 '
L1 -N
Ar1 R1 R6
O R2
(Id)
Les composés selon l'invention ont montré des propriétés en tant qu'antagonistes des récepteurs de la melanin-concentrating hormome (MCHR), de préférence le sous-type I (MCHR-1 ). Ils présentent généralement une IC50, telle que déterminée ci-dessous, préférentiellement inférieure ou égale à 500 nM, avantageusement inférieure ou égale à 100 nM.
Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés avantageusement comme agents anorexigènes, antidépresseurs, tranquillisants, ou pour diminuer l'anxiété. Ils présenteront aussi un réel intérêt dans le traitement de l'obésité, ou le contrôle de la prise de nourriture, ou encore dans celui des surcharges graisseuses. Ils pourront être utilisés dans toutes les pathologies ou désordres MCH dépendants.
Un autre aspect de l'invention, concerne l'utilisation des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus en tant que médicaments.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou un des ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxique pharmaceutiquement acceptable.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle la melanin-concentrating hormone est impliquée, et en particulier les pathologies et désordres mentionnés ci-dessus, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant.
On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, rhydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia.
Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules. Il peut dans certains cas être intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en formes galéniques connues.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par l'une des différentes voies connues pour ce type de principes actifs bien que la voie orale soit la voie préférentielle pour ce type de produits dans ce type d'applications. On peut également utiliser la voie injectable lorsque cela se révèle nécessaire, et en particulier, la voie intraveineuse mais également la voie intrapéritonéale, la voie intranasale, la voie transdermique, la voie intramusculaire ou la voie intra-artérielle. De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés.
Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dans n'importe laquelle des formes galéniques orales habituelles comprenant des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire.
De même, l'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie injectable. Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse.
D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques, intranasales ou rectales. Des systèmes d'administration biodégradables et non-biodégradables peuvent également être employés.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont avantageusement destinées au traitement des maladies dans lesquelles l'activité de MCH est élevée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont donc utilisables notamment pour le traitement de l'obésité, pour traiter un comportement alimentaire anormal ou contrôler la prise de nourriture, notamment dans le cas d'une boulimie, pour traiter la dépression, pour diminuer l'anxiété.
La présente invention concerne donc l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d une maladie associée aux récepteurs MCH. Ainsi la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité et des maladies associées. Parmi ces maladies associées, on peut citer l'hyperglycémie, l'hyperlipidémie, la boulimie, l'hypercholestérolémie, les désordres du sommeil tels que l'apnée du sommeil, l'hypertension, les maladies cardio-vasculaires telles que l'artériosclérose et surtout le diabète de type II et le syndrome métabolique.
La présente invention concerne aussi l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament coupe-faim et/ou d'un médicament entraînant une perte de poids.
Dans un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression et/ou de l'anxiété chez l'homme.
Dans un autre aspect de la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également être utilisés en combinaison avec d'autres agents ou principes actifs utilisés pour le traitement de l'obésité, du diabète de type II (par ex. rosiglitazone et/ou metformin), d'une hypertension et d'artériosclérose. De façon préférée, un composé de formule (I) peut être utilisé en combinaison avec au moins un agent utilisé pour le traitement de l'obésité comme un antagoniste ou un agoniste inverse des récepteurs CB-1 (par exemple le rimonabant), un inhibiteur de recapture des neurotransmetteurs monoaminergiques (par exemple la sibutramine ou le bupropion), un inhibiteur de lipase (par exemple l'orlistat), un agoniste des récepteurs MC4, un agoniste des récepteurs 5-HT2c, un agoniste ou un antagoniste des récepteurs de la ghreline.
Selon l'objet de la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également être utilisés en combinaison avec d'autres agents ou principes actifs utilisés pour le traitement de la dépression, de l'anxiété. De façon préférée, un composé de formule (I) peut être utilisé en combinaison avec au moins un agent utilisé pour le traitement de la dépression comme un inhibiteur de recapture de la sérotonine (par exemple la fluoxetine, la sertraline, la venlafaxine ou le citalopram), un inhibiteur de monoamine oxygénase (par exemple la moclobémide). De façon préférée, un composé de formule (I) peut être utilisé en combinaison avec au moins un agent utilisé pour le traitement de l'anxiété comme un agoniste du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-Oméga » (par exemple le lorazépam), un agoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1a (par exemple la buspirone).
Dans le contexte de l'invention, le terme « traitement » désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients
(réduction de la souffrance, amélioration des conditions de vie, ralentissement de la progression de la maladie). Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements.
Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique administrable selon l'une des voies précédentes, dosée de 1 à 1000 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés, ou de 0.1 à 500 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols, administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières. Dans le cadre d'une utilisation pour des animaux, la dose journalière utilisable se situe entre 0.01 et 100 mg par kg.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. PARTIE EXPERIMENTALE
Abréviations ACN = acétonitrile
APTS = acide para-toluène sulfonique EtOH = éthanol
BBr3 = tribromure de brome
Bn = benzyl t-Bu = tert-butyl
Boc = tert-butyloxycarbonyl CDI = 1 ,1'-carbonyldiimidazole
DBU = 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène
DCM = dichlorométhane
DMAP = N-diméthylaminopyridine
DMF = diméthyl formamide DMSO = diméthylsulfoxyde Et = éthyl
EtOAc = acétate d'éthyle HCI = acide chlorhydrique HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate H2SO4 = acide sulfurique
K2CO3 = carbonate de potassium KOH = hydroxyde de potassium LDA = diisopropylamidure de lithium LAH = hydrure de lithium et d'aluminium Me = méthyl
MeOH = méthanol MgSO4 = sulfate de magnésium NaBH4 = borohydrure de sodium NaBH3CN = cyanoborohydrure de sodium NaBH(OAc)3 = triacétoxyborohydrure de sodium
NaCI = chlorure de sodium
Na2CO3 = carbonate de sodium
NaH = hydrure de sodium NaHCO3 = hydrogénocarbonate de sodium
NaOH = hydroxyde de sodium
Na2SO4 = sulfate de sodium
NH4CI = chlorure d'ammonium
Ph = phényl Ph3P = triphénylphosphine
TEA = triéthylamine
TFA = acide trifluoroacétique
THF = tétrahydrofurane
L = litre(s) ml_ = millilitre(s) μl_ = microlitre(s) mmol = millimole(s) μmol = micromole(s) g = gramme(s) mg = milligramme(s) μg = microgramme(s)
TA = température ambiante
Pf = point de fusion
HPLC = chromatographie liquide à haute pression LCMS = chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse
APCI = ionisation chimique à pression atmosphérique
Tps rét. = Temps de rétention Matériel et méthodes
Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques. Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCL10A et une colonne Uptisphère UP50DB-5m C18 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm.
Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min, plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05).
Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux ci-dessous ne sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration.
Exemple A1 1 -[3-méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-éthoxy)-phényl]-3-(4-phénoxy-phényl)- imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000038_0001
Etape 1 : préparation de Aa (1-[2-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-éthyl]- pyrrolidine)
112.5 g de carbonate de potassium (0.81 mol, 2.25 éq.) sont ajoutés à une solution de sel de potassium du 4-nitroguaiacol (75g, 0.36 mol, 1 éq.) dans du DMF (1100 mL). Après 30 min. d'agitation à TA, 91.5 g de 1-(2-chloroéthyl)- pyrrolidine.HCI sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 0C pendant 6h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré, concentré à sec, repris dans l'eau (500 ml_) et extrait à l'EtOAc (3x 500 ml_). La phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec pour fournir 77.5 g de Aa sous la forme d'un solide marron (Rdt : 81%)
Etape 2 : préparation de Ab (3-méthoxy 4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)- phénylamine)
Dans un ballon d'hydrogénation (1000 mL), 6.3 g de Aa (24 mmol) sont mis en solution dans 280 mL d'EtOH puis 133 mg de palladium sur charbon (10%) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA sous une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 h. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec pour fournir 5.4 g de Ab sous la forme d'un solide (Rdt : 95%)
Etape 3 : préparation de Ac ([3-méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl amino]-acétate d'éthyle
Dans un tricol (100 mL) sont ajoutés 10 mL de 1 ,2-dichloroéthane, 838 μl de glyoxalate d'éthyle (en solution à 50% dans le toluène - 4.23 mmol), 1g de Na2SO4 puis goutte à goutte une solution de 1 ,2-dichloroéthane (1OmL) contenant 1g de Ab (4,23 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 16h à 60 0C, puis filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'EtOH et placé dans un ballon d'hydrogénation (10OmL). 100 mg de palladium sur charbon (10%) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA sous une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 h. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2CI2 : MeOH :NH4OH - 95 :5 :0.5) pour fournir 953 mg de Ac (Rdt : 70%)
Etape 4 : préparation de A1 (1-[3-méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl]- 3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione) 311 mg de Ac (965 μmol) sont mis en solution dans 2 ml_ de DCM en présence de 200 μl de TEA (1.45 mmol, 1.5 éq.) puis une solution de DCM
(1 mL) contenant 245 mg de 4-phénoxyphényl-isocyanate (1.16 mmol, 1.2 éq.) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 6h, filtré puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 4 mL d'EtOAc. Le solide blanc insoluble est filtré, lavé à TEtOAc (2x3mL), et séché dans une étuve à
7O0C pour fournir 185 mg de A1 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt :
39%)
Pf : 165 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 488 ; [M+H]+ observé = 488
Exemples A2 à A20
Les composés A2 à A20 sont obtenus à partir du composé Ac et des isocyanates appropriés en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation de A1. Les produits sont purifiés par HPLC/MS préparative. Les isocyanates utilisés pour les préparations de A2 à A20 sont : le 4-biphénylyl isocyanate pour A2, le 3-phénoxy-phényl isocyanate pour A3, le 4-butoxy-phényl isocyanate pour A4, le 4-benzyl-phényl isocyanate pour A5, le 9/-/-fluoren-3-yl isocyanate pour A6, le 2-naphthyl isocyanate pour A7, le benzyl isocyanate pour A8, le 4-méthoxybenzyl isocyanate pour A9, le phénéthyl isocyanate pour A10, le 2-phényl-cyclopropyl isocyanate pour A11 , le phényl isocyanate pour A12, le 4-chloro-phényl isocyanate pour A13, le 4- méthoxy-phényl isocyanate pour A14, le 4-bromo-phényl isocyanate pour A15, le 4-fluoro-phényl isocyanate pour A16, le 4-méthyl-phényl isocyanate pour
A17, le 4-trifluorométhoxy-phényl isocyanate pour A18, le 4-trifluorométhyl- phényl isocyanate pour A19 et le 4-cyano-phényl isocyanate pour A20.
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0002
Exemple A21
1-[3-méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl]-3-[4-(4-chlorophénoxy)- phényl)-imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000042_0001
Une solution de DCM (2 ml_) contenant 154 mg de 4-(4-chlorophénoxy)-aniline (0.7 mmol) est ajoutée goutte à goutte à 0 0C sur 568 mg de CDI (3.5 mmol, 5 éq.) en suspension dans 5 ml_ de DCM. L'agitation est maintenue à 0 0C pendant 2 h. Le milieu réactionnel est alors versé dans 20 m L d'eau en maintenant la température < 4 0C. La phase organique est séchée sur Na2SU4 puis ajoutée goutte à goutte sur une solution de DCM (2 m L) contenant 226 mg de Ac (0.7 mmol, 1 éq.) et 200 μl_ de TEA. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16 h puis chauffé au reflux du DCM pendant 2h. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 5 mL d'EtOAc. Le solide blanc insoluble est filtré, lavé à I' EtOAc (2x3 mL), et séché dans une étuve à 7O0C pour fournir 80 mg de A21 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt : 22 %) Pf : 176 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 523 ; [M+H]+ observé = 523
Exemple B1
1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl]-5-méthyl-3-(4-phénoxy- phényl)-imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000043_0001
Etape 1 : préparation de Ba (2-[3-méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)- phénylamino]-propanoate d'éthyle
500 mg de Ab (2.11 mmol) sont mélangés à 302 μl de 2-bromo propionate d'éthyle (2.33 mmol, 1.1 éq.) et à 533 mg de sodium sulfite (4.23 mmol, 2 éq.) Le milieu réactionnel est chauffé à 125 0C sous argon pendant 4h puis 16h à TA. Le résidu obtenu est repris dans un mélange de 5 mL d'EtOAc et 2.5 mL d'H2O. Le pH de la phase aqueuse est ajusté autour de 8 avec une solution saturée de NaHCO3. La phase organique est recueillie, lavée avec une solution saturée de NaCI puis séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2CI2 : MeOH : NH4OH - 95 :5 :0.5) pour fournir 466 mg de Ba (Rdt : 66%) Etape 2 : préparation de B1 (1-[3-Méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl]- 5-méthyl-3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione) 200 mg de Ba (0.59 mmol) sont mis en solution dans un mélange de DCM (2ml_) et de TEA (167 μl, 1.18 mmol, 2 éq.) puis une solution de DCM (2ml_) contenant 149 mg de 4-phénoxy-phényl isocyanate (0.70 mmol, 1.2 éq.) est ajoutée goutte à goutte à TA. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 16h puis 5 ml_ d'une solution saturée de NaHCO3 est ajoutée. La phase organique est recueillie et lavée avec 5 mL d'une solution saturée de NaCI. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et concentration à sec, le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2CI2 : MeOH : NH4OH - 95 :5 :0.5) pour fournir 100 mg de B1 sous la forme d'une huile translucide (Rdt : 34%).
B1 est intégralement converti sous une forme salifiée (forme chlorhydrate) dans l'éther après addition d'éther chlorhydrique. Le solide obtenu est filtré et séché dans une étuve à 70 0C pour fournir 93 mg de B1.HCI sous la forme d'une poudre blanche. Pf : 102 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 502 ; [M+H]+ observé = 502
Exemple B2
2-(4-Phénoxy-phényl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-9,9a-dihydro- imidazo[1 ,5-a]indole-1 ,3-dione
Figure imgf000044_0001
Etape 1 : préparation de Bb (5-méthoxy-1-(4-phénoxy-phénylcarbamoyl)-2,3- dihydro-1 /-/-indole-2-carboxylate d'éthyle)
420 mg de 5-méthoxy-2,3-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle (1.9 mmol) sont mis en solution dans 20 mL de DCM. Le milieu réactionnel est refroidi à O0C et 422 mg de 4-phénoxy-phénylisocyantate (2 mmol) sont ajoutés par portions. L'agitation est poursuivie à TA pendant 48h. Après filtration du précipité formé, le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant cyclohexane : EtOAc - 80 :20) pour fournir 440 mg de Bb (Rdt : 54%)
Etape 2 : préparation de Bc (7-méthoxy-2-(4-phénoxy-phényl)-9,9a-dihydro- imidazo[1 ,5-a]indole-1 ,3-dione)
A une solution de DCM (30 mL) contenant 340 mg de Bb (0.78 mmol), sont ajoutés 1.1 mL de TEA. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du DCM pendant une nuit puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL de DCM et lavé à l'eau (50 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée pour fournir 270 mg de Bc (Rdt : 90%)
Etape 3 : préparation de Bd (7-hydroxy-2-(4-phénoxy-phényl)-9,9a-dihydro- imidazo[1 ,5-a]indole-1 ,3-dione)
Dans un tricol (5OmL) sous azote, une solution de DCM (20 mL) contenant 270 mg de Bc (0.7 mmol) est ajoutée goutte à goutte à une solution molaire de BBr3 dans le DCM (1.4 mL). Le milieu réactionnel est agité à TA pendant une nuit. La réaction est stoppée par addition d'eau (50 mL). La phase organique est alors lavée avec 50 mL d'eau, puis avec 50 mL d'une solution saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec pour fournir 260 mg de Bd (Rdt : 99%)
Etape 4 : préparation de B2 (2-(4-Phénoxy-phényl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl- éthoxy)-9,9a-dihydro-imidazo[1 ,5-a]indole-1 ,3-dione)
Dans un tricol (25 mL), 13 mg d'hydrure de sodium (0.32 mmol) sont mis en suspension dans 2 mL de DMF puis une solution de DMF (2 mL) contenant 100 mg de Bd (0.27 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 30 min à TA puis une solution de DMF (1 mL) contenant 107 mg de 2-chloroéthyl-pyrrolidine (0.81 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 3h à 70 0C. 55 mg de 2-chloroéthyl-pyrrolidine supplémentaires, en solution dans 0.5 ml_ de DMF, sont ajoutés. Le chauffage est maintenu à 70 0C pendant 1 h. Le milieu réactionnel est concentré à sec puis repris dans du DCM (10 mL), lavé avec 10 mL d'eau, puis avec 10 mL d'une solution saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash- chromatographie (éluant DCM : MeOH : NH4OH - 95 :5 :0.5) pour fournir 13.5 mg de B2 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt : 10%) Pf : 1580C pureté HPLC/MS : 94.4% ; [M+H]+ attendu = 470 ; [M+H]+ observé = 470)
Exemple C1
1-[4-(2-Cyclopentylamino-éthoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(4-phénoxy- phényl)-imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000046_0001
Etape 1 : préparation de Ca (1-(2,2-diéthoxy-éthoxy)-2-méthoxy-4-nitro- benzène)
A une solution de DMF (10OmL) contenant 10 g de 4-nitroguaiacol (59 mmol) sont ajoutés 12.2 g de K2CO3 anhydre (88 mmol, 1.5 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 4O0C pendant 1 h, puis 17.4 g de 2-bromoacétaldéhyde diéthylacétal (88 mmol, 1.5 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 0C pendant 16h puis versé sur de la glace (1500 mL) et extrait avec de l'EtOAc (5 x 200 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaCI, séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec. Le résidu obtenu est trituré dans un mélange Hexane:Et2O (75:25) pour fournir 12.6 g de Ca sous la forme d'un solide jaune (Rdt : 75%) Etape 2 : préparation de Cb ([4-(2,2-diéthoxy-éthoxy)-3-méthoxy- phénylamino]-acétate d'éthyle
A une solution d'éthanol absolu (25 ml_) contenant 2.5 g de Ca (8.7 mmol), sont ajoutés 1.76 ml_ de glyoxalate d'éthyle (en solution à 50% dans le toluène
- 8.7 mmol) et 250 mg de palladium sur charbon (20%). Le milieu réactionnel est agité pendant 12h sous une pression d'hydrogène de 3.0 kg. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Hexane:EtOAc - gradient de 98:2 vers 80:20) pour fournir 1.6 g de Cb (Rdt : 53%)
Etape 3 : préparation de Cc (1-[4-(2,2-diéthoxy-éthoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-
(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione)
2.6 g de Cb (7.6 mmol) sont mis en solution dans 15 mL de chloroforme anhydre puis une solution de chloroforme anhydre (10 mL) contenant 1.93 g de 4-phénoxyphényl-isocyanate (9.12 mmol, 1.2 éq.) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 10h. 2.3 g de DBU (15.2 mmol, 2 éq.) sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé au reflux du chloroforme pendant 12h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash- chromatographie (éluant Hexane:EtOAc - gradient de 98:2 vers 75:25) pour fournir 1.6 g de Cc (Rdt : 41%)
Etape 4 : préparation de C1 (1-[4-(2-cyclopentylamino-éthoxy)-3-méthoxy- phényl] -3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione) 100 mg de Cc (197 μmol) sont mis en solution dans 2 mL de DCM en présence de 45 mg d'acide trifluoroacétique (394 μmol, 2 éq.) puis le milieu réactionnel est chauffé au reflux du DCM pendant 8h. 2 mL d'eau sont alors ajoutés. La phase organique est recueillie, lavée avec une solution saturée de NaHCO3, puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans du 1 ,2-dichloroéthane (5mL) puis 17 mg de cyclopentylamine (197 μmol, 1 éq.) et 24 mg de cyanoborohydrure de sodium (394 μmol, 2éq.) sont successivement ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 12h à TA. 5 mL d'eau sont alors ajoutés. La phase organique est recueillie, lavée avec une solution saturée de NaCI, puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par chromatographie préparative sur couche mince (éluant Chloroforme:Méthanol - 90:10) pour fournir 20 mg de C1 (Rdt : 20%) pureté HPLC/MS : 98% ; [M+H]+ attendu = 502 ; [M+H]+ observé = 502
Exemples C2 à C6
Les composés C2 à C6 sont obtenus à partir du composé Cc et des aminés appropriées en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation de C1. Les aminés utilisées pour les préparations de C2 à C6 sont : la diméthylamine pour C2, la diéthylamine pour C3, la morpholine pour C4, le N-méthyl-pipérazine pour C5, la N-acétyl pipérazine pour C6.
Figure imgf000048_0001
Exemple D1
3-[2-(4-Méthoxy-phénoxy)-éthyl]-1-[3-méthoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl- éthoxy)-phényl]- imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000049_0001
Etape 1 : préparation de Da (Acide 3-(4-méthoxyphénoxy) propionique) 4.4 g de K2CO3 anhydre (31.8 mmol) sont ajoutés par petites portions à une solution de DMF (10 ml_) contenant 1.24 g de 4-méthoxyphénol (10 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 30 minutes puis 1.6 g d'acide 3-bromo-propionique (10 mmol, 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à 100 0C pendant 16h. Le milieu réactionnel est versé dans 50 mL d'eau puis extrait avec 4 x 25 mL d'EtOAc. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaCI, séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec pour fournir 1.3 g de Da (Rdt : 72 %)
Etape 2 : préparation de D1 (3-[2-(4-Méthoxy-phénoxy)-éthyl]-1-[3-méthoxy-4- (2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-phényl]- imidazolidine-2,4-dione)
Dans un tricol (50 mL), 200 μL de pyridine sont ajoutés à une solution de toluène (10 mL) contenant 1.1 g de Da (6.1 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 15 minutes à 65 0C puis 940 mg de chlorure de thionyle (7.9 mmol) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie 1 h à 65 0C puis le milieu réactionnel est versé à O0C sur 430 mg d'azidure de sodium en solution dans un minimum d'eau. L'agitation est poursuivie 1 h à TA puis 10 mL d'eau supplémentaires sont ajoutés. La phase organique est recueillie et chauffée au reflux du toluène. La formation du 2-(4-méthoxyphénoxy)-éthyl isocyanate est contrôlée intermédiairement en ajoutant quelques gouttes de méthanol à un aliquot du milieu réactionnel. 1.67 g de Ac (5 mmol) sont alors ajoutés et l'agitation est poursuivie au reflux du toluène pendant 16h. Le milieu réactionnel est ensuite lavé avec 20 ml_ d'eau puis extrait avec 4 x 20 mL d'EtOAc. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaCI, séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Hexane : EtOAc - 70 :30) pour fournir 40 mg de D1 (Rdt : 2%) pureté HPLC/MS : 93% ; [M+H]+ attendu = 470 ; [M+H]+ observé = 470
Exemple E1
1 -[1 -(2-Diméthylamino-éthyl)-1 H-indol-5-yl]-3-(4-phénoxy-phényl)- imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000050_0001
Etape 1 : préparation de Ea.HCI (diméthyl-[2-(5-nitro-indol-1-yl)-éthyl]- amine.HCI)
70 g de 5-nitro-indole (0.43 mol) sont mis en solution dans 1000 mL de DMSO anhydre puis 73 g de KOH (1.3 mol, 3 éeq.) réduits en poudre sont ajoutés par portions. 70.3 g de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine (0.49 mol, 1.15 éq.) sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité 24h à TA. Le milieu réactionnel est versé lentement sur une solution saturée de chlorure d'ammonium (2500 mL). Le précipité formé est filtré, lavé avec une solution d'isopropanol puis séché dans une étuve à 70 0C pour fournir 104.5 g de Ea.HCI (Rdt : 90%)
Etape 2 : préparation de Eb (1-(2-diméthylamino-éthyl)-1/-/-indol-5-ylamine) Dans un ballon d'hydrogénation (1000 mL), 6.10 g de Ea (26.15 mmol) sont mis en solution dans 150 mL d'EtOH puis 600 mg de palladium sur charbon (10%) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA sous une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 h. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec pour fournir 5.22 g de Eb sous la forme d'une huile (Rdt : 98%)
Etape 3 : préparation de Ec (1-(2-diméthylamino-éthyl)-1/-/-indol-5-ylamine)- acétate d'éthyle
Dans un tricol (500 ml_) sont ajoutés 40 ml_ de 1 ,2-dichloroéthane, 4.3 ml_ de glyoxalate d'éthyle (en solution à 50% dans le toluène - 21.7 mmol), 5g de Na2SO4 puis goutte à goutte une solution de 1 ,2-dichloroéthane (4OmL) contenant 3.7 g de Eb (18.2 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 16h à 60 0C, puis filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL d'EtOH et placé dans un ballon d'hydrogénation (50OmL). 500 mg de palladium sur charbon (10%) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA sous une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 h. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2Cb : MeOH :NH4OH - 95 :5 :0.5) pour fournir 1.06 g de Ec (Rdt : 20%)
Etape 4 : préparation de E1 (1-[1-(2-Diméthylamino-éthyl)-1/-/-indol-5-yl]-3-(4- phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione) 190 mg de Ec (0.66 mmol) sont mis en solution dans un mélange de DCM (1 mL) et de TEA (185 μl, 1.32 mmol, 2 éq.) puis une solution de DCM (1 mL) contenant 166 mg de 4-phénoxy-phényl isocyanate (0.79 mmol, 1.2 éq.) est ajoutée goutte à goutte à TA. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 16h puis 5 mL d'une solution saturée de NaHCO3 est ajoutée. La phase organique est recueillie et lavée avec 5 mL d'une solution saturée de NaCI. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et concentration à sec, le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2CI2 : MeOH : NH4OH - 95 :5 :0.5) puis lavé avec une solution d'EtOAc pour fournir 160 mg de E1 sous la forme d'un solide beige (Rdt : 53%). Pf : 173 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 455 ; [M+H]+ observé = 455 Exemple E2
1 -[4-(1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-3-(4-phénoxy-phényl)- imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000052_0001
Etape 1 : préparation de Ed (1-butyl-4-hydroxy-pipéridine) 26 g de Na2SO4 sont ajoutés à une solution de DCM (800 ml_) contenant 40 g de 4-hydroxypipéridine (396 mmol) et 40 ml_ de n-butylaldéhyde (448 mmol, 1.13 éq.)- Après 2h d'agitation à TA, 160 g de NaBH(OAc)3 sont ajoutés par portions successives. L'agitation est poursuivie à TA pendant 24h puis 534 mL de MeOH sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 300 mL de DCM, lavé avec 250 mL d'eau puis 250 ml d'une solution aqueuse de NaOH (1 N). La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentré à sec pour fournir 62 g de Ed sous la forme d'une huile (Rdt : 99%).
Etape 2 : préparation de Ee (1-butyl-4-(4-nitrophénoxy)-pipéridine)
Une solution de DMF (30 mL) contenant 10 g de Ed (63.7 mmol) est ajoutée goutte à goutte sur une suspension de 4 g d'hydrure de sodium (60% dans l'huile - 100 mmol, 1.57 éq.) dans 10 mL de DMF. Le milieu réactionnel est chauffé à 4O0C pendant 1 h puis 7 mL de 1-fluoro-4-nitrobenzene (66 mmol, 1.04 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à 40 0C pendant 5h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 100 mL de DCM puis lavé successivement avec 100 mL d'eau et 100 mL d'une solution aqueuse de NaOH (1N). La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM :MeOH - 97.5 :2.5) fournir 8.0 g de Ee sous la forme d'un solide blanc (Rdt : 45%).
Etape 3 : préparation de Ef (4-(4-aminophénoxy)-1-butyl-pipéridine) Dans un ballon d'hydrogénation (1000 ml_), 15.5 g de Ee (56 mmol) sont mis en solution dans 400 ml_ d'EtOH puis 200 mg de palladium sur charbon (10%) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA sous une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 h. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec pour fournir 13.1 g de Ef (Rdt : 94%)
Etape 4 : préparation de Eg (4-(1-butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl-amino acétate d'éthyle)
A une solution d'EtOH (30 ml_) contenant 1.044 g de Ef (4.2 mmol) et 465 μl_ de 2-bromoacétate d'éthyle (4.2 mmol, 1 éq.) sont ajoutés 388 mg de NaHCO3 (4.62 mmol, 1.1 éq.). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux de l'EtOH pendant 16h puis versé dans 50 mL d'une solution saturée de NH4CI. La solution est alors extraite avec 3 x 40 mL d'EtOAc. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 (50 mL), séchée sur Na2S04 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash- chromatographie (éluant DCM :MeOH :NH4OH - 95:5 :0.5) fournir 568 mg de Eg sous la forme d'une huile (Rdt : 40%).
Etape 5 : préparation de E2 (1-[4-(1-butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-3-(4- phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione)
147 mg de Eg (440 μmol) sont mis en solution dans 3 mL de DCM en présence de 306 μL de TEA (2.20 mmol, 5 éq.) puis 112 mg de 4- phénoxyphényl isocyanate (527 μmol, 1.2 éq.) en solution dans 2 mL de DCM sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité au reflux du DCM pendant 4h puis à TA pendant 15h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2CI2:MeOH - 92:8) pour fournir 130 mg de E2 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt : 59%) Pf : 165 0C pureté HPLC/MS : 100 % ; [M+H]+ attendu = 500 ; [M+H]+ observé = 500 Exemple E3
3-(Biphényl-4-yl)-1-[4-(1-butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-imidazolidine-
2,4-dione
Figure imgf000054_0001
144 mg de Eg (431 μmol) sont mis en solution dans 3 ml_ de DCM en présence de 300 μl_ de TEA (2.15 mmol, 5 éq.) puis 101 mg de 4-biphényl isocyanate (517 μmol, 1.2 éq.) en solution dans 2 ml_ de DCM sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité au reflux du DCM pendant 4h puis à TA pendant 15h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2C^iMeOH - 95:5) pour fournir 75 mg de E3 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt : 36%) Pf : 205-210 0C pureté HPLC/MS : 100 % ; [M+H]+ attendu = 484 ; [M+H]+ observé = 484
Exemple E4
1 -{2,2-(1 -Méthyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl}-3-(4-phénoxy- phényl)-imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000054_0002
Etape 1 : préparation de Eh (2,2-(1-éthoxycarbonyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1 ,3] dioxolane) Dans un tricol (250 mL) un mélange contenant 125 mL de toluène, 6.5 g de 2,3-dihydroxybenzène (60 mmol), 8.5 g de 4-oxo-pipéridine-1-carboxylate d'éthyle (50 mmol), 0.5 g d'APTS est chauffé au reflux du toluène pendant 10h. Le milieu réactionnel est refroidi puis lavé successivement avec 200 mL d'une solution de NaOH (2N) et 200 ml_ d'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Cyclohexane:EtOAc - 60:40) fournir 3.8 g de Eh (Rdt : 24%).
Etape 2 : préparation de Ei (2,2-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1 ,3] dioxolane) Dans un tricol (250 mL) placé sous une atmosphère d'azote, une solution de THF (40 mL) contenant 3.8 g de Eh (14 mmol) est ajoutée goutte à goutte sur une suspension de LAH (1.1 g, 29 mmol) dans 30 mL de THF. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du THF pendant 2h puis refroidi à 0 0C. Sont alors successivement ajoutés 1.1 mL d'eau, 1.1 mL d'une solution aqueuse de NaOH (4N) et 1.1 mL d'eau. Le solide formé est filtré puis lavé à TEtOAc (50 ml). Les phases organiques sont rassemblées et concentrées à sec pour fournir 2.7 g de Ei sous la forme d'une huile translucide (Rdt : 94%).
Etape 3 : préparation de Ej (2,2-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-5-nitro-benzo[1 ,3] dioxolane)
A une solution d'EtOH (20 mL) contenant 2.7 g de Ei (13 mmol) sont ajoutés goutte à goutte, à 0 0C, 16 ml d'acide nitrique. L'agitation est poursuivie 1 h en maintenant la température entre O0C et 1O0C. Le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL de DCM puis lavé avec 50 mL d'une solution saturée de NaHCO3 puis 50 mL d'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL d'Et2O. Le produit insoluble est filtré puis séché dans une étuve à 7O0C fournir 2.2 g de Ej sous la forme d'un solide orange (Rdt : 68%).
Etape 4 : préparation de Ek (5-amino-2,2-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1 ,3] dioxolane)
Dans un ballon d'hydrogénation (500 mL), 2.2 g de Ej (8.8 mmol) sont mis en solution dans 120 mL de méthanol puis 120 mg de palladium sur charbon
(10%) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA sous une pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 h. Après filtration du catalyseur, le milieu réactionnel est concentré à sec pour fournir 1.9 g de Ek sous la forme d'une huile. 1.9 g de Ek sont dissous dans 20 ml_ d'EtOH puis 3.6 ml_ d'une solution éthanolique d'HCI (5.5 M) sont rajoutés. Le solide formé est filtré puis séché dans une étuve à 7O0C pour fournir 1.6 g d'Ek.HCI (Rdt : 71%)
Etape 5 : préparation de El ([2,2-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1 ,3] dioxol-5-yl amino]-acétate d'éthyle)
A une solution d'EtOH (30 ml_) contenant 1g de Ek.HCI (3.41 mmol) et 377 μl_ de 2-bromoacétate d'éthyle (3,41 mmol, 1 éq.) sont ajoutés 1g de NaHCθ3 (11.94 mmol, 3.5 éq.). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux de l'EtOH pendant 16h puis versé dans 50 mL d'une solution saturée de NH4CI. La solution est alors extraite avec 2 x 40 mL d'EtOAc. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 (50 mL), séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash- chromatographie (éluant DCM :MeOH - 90:10) fournir 415 mg de El sous la forme d'une huile jaune (Rdt : 40%).
Etape 6 : préparation de E4 (1-{2,2-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1 ,3]dioxol- 5-yl}-3-(4-phénoxy-phényl)-imidazolidine-2,4-dione) 100 mg de El (326 μmol) sont mis en solution dans 2 mL de DCM en présence de 230 μL de TEA (1.63 mmol, 5 éq.) puis 83 mg de 4-phénoxyphényl isocyanate (392 μmol, 1.2 éq.) en solution dans 1 mL de DCM sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité au reflux du DCM pendant 4h puis à TA pendant 15h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2CI2)MeOH - 92:8) pour fournir 60 mg de E4 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt : 39%) Pf : 145 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 472 ; [M+H]+ observé = 472 Exemple E5
3-(Biphényl-4-yl)-1 -{2,2-(1 -méthyl-pipéridin-4-yl)-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl}- imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000057_0001
100 mg de El (326 μmol) sont mis en solution dans 2 ml_ de DCM en présence de 230 μl_ de TEA (1.63 mmol, 5 éq.) puis 76 mg de 4-biphényl isocyanate (392 μmol, 1.2 éq.) en solution dans 1 m L de DCM sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité au reflux du DCM pendant 4h puis à TA pendant 15h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2C^iMeOH - 92:8) pour fournir 56 mg de E4 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt : 38%) Pf : 255 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 456 ; [M+H]+ observé = 456
Exemple F1
3-(4-Phénoxy-phényl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl]- imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000057_0002
Etape 1 : préparation de Fa ([4-(2-chloro-éthyl)-phényl]-pyrrolidin-1- ylméthanone)
Dans un ballon (500 mL), 40 g d'acide 2-chloroéthyl benzoïque (217 mmol) sont ajoutés par portions sur 150 mL de chlorure de thionyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à TA puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml_ de DCM, refroidi à O0C, et une solution de DCM (10OmL) contenant 17.95 ml_ de pyrrolidine (217 mmol, 1 éq.) et 30 ml_ de TEA (217 mmol, 1 éq.) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 16 h à TA puis versé dans 300 mL d'eau. La phase organique est recueillie, lavée avec une solution saturée de NaCI, séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans du DCM (300 mL) et lavé avec une solution saturée de NaHCO3 (2 x 300 mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec pour fournir 49.3 g de Fa sous la forme d'une huile translucide (Rdt : 96%).
Etape 2 : préparation de Fb (1-[4-(2-chloro-éthyl)-benzyl]-pyrrolidine)
Une suspension de LAH (9.45 g, 249 mmol, 1.2 éq.) dans Et2O (400 mL) sous une atmosphère d'azote est refroidie à O0C puis une solution d'Et2O (150 mL) contenant 49.3 g de Fa (207 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est alors chauffé au reflux de TEt2O pendant 4h puis agité à TA pendant 16h. Sont alors successivement ajoutés 9.5 mL d'eau, 9.5 mL d'une solution aqueuse de NaOH (4N) et 9.5 mL d'eau. Le solide formé est filtré et rincé à TEt2O (2x100 mL). Les phases éthérées sont rassemblées et concentrées à sec pour fournir 40.4 g de Fb (Rdt : 87%)
Etape 3 : préparation de Fc (2-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl]- isoindole-1 ,3-dione 30.6 g de phtalimidure de potassium (165 mmol) sont ajoutés par portions à une solution de DMF (750 mL) contenant 37 g de Fb (165 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du DMF pendant 4h puis refroidi à 6O0C. Le solide formé est filtré et la phase organique est concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans TEtOAc (400 mL) puis lavé successivement avec 400 mL d'eau, 400 mL d'une solution aqueuse de NaOH (0.5N) et 400 mL d'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec pour fournir 54.4 g de Fc (Rdt : 98%) Etape 4 : préparation de Fd (2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthylamine) Une solution d'EtOH (1500 ml_) contenant 54 g de Fc (161 mmol) est chauffée au reflux de TEtOH pendant 30 min puis 39 ml_ d'hydrazine monohydratée (807 mmol, 5 éq.) sont ajoutés. L'agitation au reflux de TEtOH est poursuivie pendant 5h. Le solide formé est filtré et la phase organique est concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans 200 mL d'eau. Le pH de la solution est ajusté autour de 12 à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH (2N). La phase aqueuse est alors extraite avec de TEtOAc (400 mL puis 3 x 200 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaCI (500 mL), séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2CI2:MeOH:NH4OH - gradient de 90:10:1 à 80:20:2) fournir 23.74 g de Fd (Rdt : 72%).
Etape 5 : préparation de Fe (2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthylamino) acétate d'éthyle
23.2 g de Fd (113.5 mmol) sont mis en solution dans 250 mL de DMSO anhydre puis 12.75 g de KOH réduits en fine poudre sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 2h. et 12.6 mL de 2-bromoacétate d'éthyle (113.5 mmol, 1 éq.) Une solution de DMSO (50 mL) contenant 12.6 mL de 2- bromoacétate d'éthyle (113.5 mmol, 1 éq.) est ajoutée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de NH4CI (400 mL). Le pH de la solution aqueuse est rapidement ajusté entre 6 et 7 avec une solution d'HCI (1 N) (230 mL) puis la phase aqueuse est extraite avec 2 x 250 ml d'EtOAc. Le pH de la phase aqueuse est à nouveau ajusté autour 8.5 avec une solution de KOH (4N) puis la phase aqueuse est extraite avec 4 x 250 mL d'EtOAc. Ces dernières phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec pour fournir 15.3 g de Fe sous la forme d'une huile jaune pâle (Rdt : 46%)
Etape 6 : préparation de F1 (3-(4-phénoxy-phényl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1- ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4-dione) 154 mg de Fe (530 μmol) sont mis en solution dans 1 ml_ de DCM en présence de 370 μl_ de TEA (2.65 mmol, 5 éq.) puis une solution de DCM (1.5 ml_) contenant 135 mg de 4-phénoxyphényl-isocyanate (636 μmol, 1.2 éq.) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à 5O0C pendant 15h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2CI2)MeOHiNH4OH - 97:3:0.5) pour fournir 71 mg de F1 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt : 29%) Pf : 93 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 456 ; [M+H]+ observé = 456
Exemples F2 à F4
Les composés F2 à F4 sont obtenus à partir du composé Fe et des isocyanates appropriés en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation de F1. Les isocyanates utilisés pour les préparations de F2 à F4 sont : le 4-biphénylyl isocyanate pour F2, le 4-benzyl-phényl isocyanate pour F3, le 9/-/-fluoren-3-yl isocyanate pour F4.
Ex. Structure Nom PM Pureté (M+H)+ (M+H)+ (g/mol attendu observé )
F2 3-(Biphényl-4-yl)-1-[2-(4- 439.5 100% 440 440 pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)- 6 éthyl]-imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000060_0001
F3 3-(4-Benzyl-phényl)-1 -[2-(4- 453.5 100% 454 454
(XX XX pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)- g
O éthyl]-imidazolidine-2,4-dione
F4 3-(9H-Fluoren-3-yl)-1-[2-(4-
(XX, XX "-N'A 451.5 100% 452 452 pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)- 7
O éthyl]-imidazolidine-2,4-dione Exemple F5
3-(4'-Chloro-biphényl-4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl]- imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000061_0001
Etape 1 : préparation de Ff (3-(4-bromo phényl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl- phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4-dione)
1 g de Fe (3.44 mmol) sont mis en solution dans 20 ml_ de DCM en présence de 2.4 ml_ de TEA (17.2 mmol, 5 éq.) puis 750 mg de 4-bromophényl- isocyanate (3.79 mmol, 1.1 éq.) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 15h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2CI2:MeOH:NH4OH - 95:5:0.5) pour fournir 1.33 g de Ff sous la forme d'une poudre blanche (Rdt : 87%)
Etape 2 : préparation de F5 (3-(4'-Chloro-biphényl-4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1-yl méthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4-dione)
A une solution de DME (2 mL) contenant 130 mg de Ff (294 μmol), sont ajoutés 50.6 mg d'acide 4-chlorophényl boronique (323 μmol, 1.1 éq.), 176 μL d'une solution 2M de K2CO3 (353 μmol, 2 éq.) et 35 mg de tétrakis(triméthylphosphine) palladium (0) (29 μmol, 0.1 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 80 0C pendant 16 h puis filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2CI2:MeOH:NH4OH - 95:5:0.5) pour fournir 87 mg de F5 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt : 62%) Pf : 150-155 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 475 ; [M+H]+ observé = 475 Exemples F6 à F13
Les composés F6 à F13 sont obtenus à partir du composé Ff et des acides boroniques appropriés en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation de F5. Les produits sont purifiés par flash- chromatographie (éluant CH2CI2)MeOHiNH4OH - 95:5:0.5) à l'exception de F6 qui est isolé sous la forme d'un sel d'HCI. Les acides boroniques utilisés pour les préparations de F6 à F13 sont : l'acide 4-méthoxyphényl boronique pour F6, l'acide 4-fluorophényl boronique pour F7, l'acide 4-trifluorométhoxyphényl boronique pour F8, l'acide 4-trifluorométhylphényl boronique pour F9, l'acide 3-cyanophényl boronique pour F10, l'acide 4-méthylphényl boronique pour F11 , l'acide 2,4-difluorophényl boronique pour F12, l'acide 3-pyridinyl boronique pour F13.
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0002
Exemple G1
3-(4-Phénoxy-phényl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-benzyl)-imidazolidine-
2,4-dione
Figure imgf000063_0001
Etape 1 : préparation de Ga ((4-diéthoxyméthyl-benzylamino)-acétate d'éthyle) Dans un tricol (250 ml_), 1.5 ml_ de TEA (11 mmol) sont ajoutés à une solution de DCM (50 ml_) contenant 1.4 g de chlorhydrate de 2-aminoacétate d'éthyle (10 mmol). Après 30 min. d'agitation à TA, 2.1 g de 4-diéthoxyméthyl benzaldéhyde (10 mmol) puis 3.6 g de Na2SO4 (26 mmol) sont ajoutés. Après 3h d'agitation à TA, 6 g de NaBH(OAc)3 (26 mmol) sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est filtré et la phase organique est lavée avec 100 ml d'eau, puis séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:EtOAc - 80:20) pour fournir 1.5 g de Ga sous la forme d'une huile (Rdt : 60%) Etape 2 : préparation de Gb ([1-(4-diéthoxyméthyl-benzyl)-3-(4- phénoxyphényl)-uréido]-acétate d'éthyle)
A une solution de DCM (20 ml_) contenant 860 mg de Ga (3 mmol), sont ajoutés à O0C, 950 mg de 4-phénoxyphényl isocyanate (4.5 mmol, 1.5 éq.). L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash- chromatographie (éluant Cyclohexane : EtOAc - 70 :30) pour fournir 900 mg de Gb (Rdt : 59%)
Etape 3 : préparation de Gc (1-(4-diéthoxyméthyl-benzyl)-3-(4- phénoxyphényl)-imidazolidine-2,4-dione)
A une solution de DCM (30 mL) contenant 1.07 g de Gb (2 mmol), sont ajoutés
1.5 mL de TEA (10 mmol, 5 éq.). L'agitation est poursuivie à TA pendant 2h.
Le milieu réactionnel est concentré à sec pour fournir 0.91 g de Gc sous la forme d'une huile translucide (Rdt : 99%)
Etape 4 : préparation de Gd (4-[2,4-dioxo-3-(4-phénoxyphényl)-imidazolidin-1- ylméthyl] benzaldéhyde)
10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique (5.5 N) dans l'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution d'EtOH (30 mL) contenant 1.07 g de Gc (2.3 mmol). L'agitation est poursuivie à TA pendant 2h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans l'Et2θ. Le solide formé est filtré puis lavé avec 10 mL d'EtOH et 10 mL d'Et2θ, pour fournir 510 mg de Gd. Le filtrat est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM : EtOAc - 98 :2) pour fournir 150 mg de Gd supplémentaires (Rdt : 74%)
Etape 5 : préparation de G1 (3-(4-phénoxy-phényl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl- benzyl)-imidazolidine-2,4-dione) 100 mg de Na2S04 sont ajoutés à une solution de DCM (5 mL) contenant 116 mg de Gd (300 μmol) et 30 μL de pyrrolidine (360 μmol). Après 30 min., 170 mg de NaBH(OAc)3 sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à TA pendant 16 h. Le milieu réactionnel est filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM: MeO H :NH4OH - 95:5 :0.5) pour fournir 100 mg de G1 sous la forme d'une huile. L'huile est reprise dans 2 mL d'Et2O et 172 μL d'une solution d'HCI (2 M) dans Et2O sont rajoutés. Le solide formé est filtré puis séché dans une étuve à 7O0C pour fournir 83.7 mg de G1.HCI (Rdt : 58%) Pf : 199 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 442 ; [M+H]+ observé = 442
Exemple G2
3-(Biphényl-4-yl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-benzyl)-imidazolidine-2,4- dione
Figure imgf000065_0001
Etape 1 : préparation de Ge ([3-(biphényl-4yl)-1-(4-diéthoxyméthyl-benzyl)- uréido]-acétate d'éthyle)
A une solution de DCM (20 mL) contenant 900 mg de Ga (3.1 mmol), sont ajoutés à O0C, 603 mg de 4-biphényl isocyanate (3.1 mmol, 1 éq.). L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Cyclohexane : EtOAc - 70 :30) pour fournir 610 mg de Ge (Rdt : 40%)
Etape 2 : préparation de Gf (3-(biphényl-4-yl)-1-(4-diéthoxyméthyl-benzyl)- imidazolidine-2,4-dione)
Dans un ballon (100 mL), 860 μL de TEA (6 mmol, 5 éq.) sont ajoutés goutte à goutte à une solution de DCM (40 mL) contenant 610 mg de Ge (1.2 mmol). Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 16h puis lavé successivement avec 50 m L d'eau et 50 m L d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Cyclohexane : EtOAc - 60 :40) pour fournir 530 mg de Gf (Rdt : 99%)
Etape 3 : préparation de Gg (4-[3-(biphényl-4-yl)-2,4-dioxo-imidazolidin-1- ylméthyl] benzaldéhyde)
A une solution de DCM (10 ml_) contenant 460 mg de Gf (1 mmol) sont ajoutés goutte à goutte 3 ml_ d'une solution d'HCI (5.5N) dans l'éthanol. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Cyclohexane : EtOAc - 60 :40) pour fournir 255 mg de Gg sous la forme d'un solide blanc (Rdt : 69%)
Etape 4 : préparation de G2 (3-(biphényl-4-yl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl- benzyl)-imidazolidine-2,4-dione)
100 mg de Na2SO4 sont ajoutés à une solution de DCM (5 mL) contenant 110 mg de Gg (300 μmol) et 30 μL de pyrrolidine (360 μmol). Après 30 min., 170 mg de NaBH(OAc)3 sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à TA pendant 16 h. Le milieu réactionnel est filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:MeOH :NH4OH - 95:5 :0.5) pour fournir 61 mg de G2 sous la forme d'un solide blanc (Rdt : 48%) Pf : 22O0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 426 ; [M+H]+ observé = 426 Exemple G3
3-(4-Chloro-biphényl-4-yl)-1 -(4-pyrrolidin-1 -ylméthyl-benzyl)- imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000067_0001
Etape 1 : préparation de Gh (3-(4-bromophényl)-1-(4-diéthoxyméthyl-benzyl)- imidazolidine-2,4-dione)
A une solution de DCM (200 ml_) contenant 2.4 g de Ga (8.1 mmol) et 5.6 ml de TEA (40.5 mmol), sont ajoutés à O0C, 1.8 g de 4-bromophényl isocyanate (9 mmol) par portions successives. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Cyclohexane : EtOAc - 70 :30) pour fournir 2.53 g de Gh (Rdt : 70%)
Etape 2 : préparation de Gi (4-[3-(4-bromophényl)-2,4-dioxo-imidazolidin-1- ylméthyl] benzaldéhyde)
A une solution de DCM (60 mL) contenant 3.1 g de Gi (6.9 mmol) sont ajoutés goutte à goutte 25 mL d'une solution d'HCI (5.5N) dans l'éthanol. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant Cyclohexane : EtOAc - 60 :40) pour fournir 2.6 g de Gi sous la forme d'un solide blanc (Rdt : 96%)
Etape 3 : préparation de Gj (3-(4-bromophényl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl- benzyl)-imidazolidine-2,4-dione)
2.3 g de Na2S04 sont ajoutés à une solution de DCM (120 mL) contenant 2.76 g de Gi (7.1 mmol) et 750 μL de pyrrolidine (8.6 mmol). Après 30 min., 4.2 g de NaBH(OAc)3 (20 mmol) sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à TA pendant 5 h. Le milieu réactionnel est filtré puis lavé successivement avec 150 ml_ d'eau et 150 m L d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec pour fournir 2.98 g de Gj sous la forme d'un solide blanc (Rdt : 98%)
Etape 4 : préparation de G3 (3-(4-chloro-biphényl-4-yl)-1-(4-pyrrolidin-1- ylméthyl-benzyl)-imidazolidine-2,4-dione)
Dans un tube scellé, 170 mg de Gj (0.4 mmol) et 69 mg d'acide 4-chlorophényl boronique (0.44 mmol) sont mis en solution dans 3 ml_ d'un mélange DME :EtOH (2 :1 ). 400 μl_ d'une solution aqueuse de Na2CO3 (2M) puis 51 mg de tétrakis(triméthylphosphine) palladium (0) (40 μmol, 0.1 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 120 0C pendant 7 h puis filtré et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant CH2CI2:MeOH - 95:5) pour fournir 28 mg de G3 sous la forme d'une poudre blanche (Rdt : 15%) Pf : 151 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 460 ; [M+H]+ observé = 460
Exemples G4 à G14
Les composés G4 à G14 sont obtenus à partir du composé Gj et des acides boroniques appropriés en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation de G3. Les produits sont purifiés par flash- chromatographie (éluant CH2CI2:MeOH - 90:10). Les acides boroniques utilisés pour les préparations de G4 à G14 sont : l'acide 4-méthoxyphényl boronique pour G4, l'acide 4-fluorophényl boronique pour G5, l'acide A- trifluorométhoxyphényl boronique pour G6, l'acide 4-méthylphényl boronique pour G7, l'acide 3-cyanophényl boronique pour G8, l'acide A- trifluorométhylphényl boronique pour G9, l'acide (2,3-dihydro-benzofur-5-yl) boronique pour G10, l'acide naphthalèn-1-yl boronique pour G11 , l'acide A- diméthylaminophényl boronique pour G12, l'acide 4-méthoxyméthylphényl boronique pour G13, l'acide 4-(N-méthylaminocarbonyl)phényl boronique pour G14.
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0002
Exemple H1
3-(2-Phénoxy-éthyl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazo lidine-2,4-dione
Figure imgf000070_0001
A une solution de DCM (2 ml_) contenant 153 mg de dicarbonate de di-tert- butyl (700 μmol) et 8.5 mg de DMAP (70 μmol), sont ajoutés goutte à goutte 69 mg de 2-phénoxy-éthylamine (500 μmol). Après 20 minutes d'agitation à TA, une solution de DCM (5 ml_) contenant 200 mg de Fe (700 μmol), est ajoutée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 15 mL de DMF puis 70 mg de K2CO3 (500 μmol) sont ajoutés. L'agitation est poursuivie 2h à 50 0C puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL de DCM, puis lavé successivement avec 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:MeOH :NH4OH - 95:5 :0.5) pour fournir 30 mg de H1 sous la forme d'une huile. L'huile est reprise dans 2 mL d'Et2O et 150 μL d'une solution d'HCI (2 M) dans Et2O sont rajoutés. Le solide formé est filtré puis séché dans une étuve à 7O0C pour fournir 40 mg de H1.HCI (Rdt : 18%) Pf : 122 0C Pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 408 ; [M+H]+ observé = 408 Exemple H2
3-(2-Benzyloxy-éthyl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazo lidine-2,4-dione
Figure imgf000071_0001
Etape 1 : préparation de Ha (2-benzyloxy-éthylamine)
A une solution de toluène (15 ml_) contenant 3.05 g d'éthanolamine (50 mmol) sont ajoutés par petits morceaux 1.1 g de sodium (50 mmol, 1 éq.). L'agitation est poursuivie au reflux du toluène jusqu'à la complète dissolution du sodium. Le milieu réactionnel est refroidi et une solution de toluène (6 ml) contenant 6 ml de bromure de benzyle (50 mmol, 1 éq.) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du toluène pendant 20 minutes. Après refroidissement, le bromure de sodium formé est filtré puis le milieu réactionnel est acidifié en faisant buller HCI jusqu'à saturation. Le solide gommeux formé est séparé puis repris dans un mélange DCM:MeOH (50 :50) et la solution obtenue est concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL d'eau et extrait avec 50 mL d'EtOAc. Le pH de la phase aqueuse est ajusté autour de 10 à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH (4N). La phase aqueuse est à nouveau extraite avec 100 ml d'EtOAc. La phase organique est séchée sur Na2SO4, puis concentrée à sec pour fournir 2.7 g de Ha sous la forme d'une huile (Rdt : 36%)
Etape 2 : préparation de Hb ({3-(2-benzyloxy-éthyl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1- ylméthyl-phényl)-éthyl]-uréido}-acétate d'éthyle)
A une solution de DCM (10 mL) contenant 1.3 g de dicarbonate de di-tert-butyl (6 mmol) et 73 mg de DMAP (0.6 mmol), est ajoutée goutte à goutte une solution de DCM (10 mL) contenant 660 mg de Ha (4.4 mmol). Après 20 minutes d'agitation à TA, une solution de DCM (20 mL) contenant 1.7 g de Fe (6 mmol), est ajoutée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM: MeO H :NH4OH - 95:5 :0.5) pour fournir 1.34 g de Hb sous la forme d'une huile (Rdt : 65 %)
Etape 3 : préparation de H2 (3-(2-benzyloxy-éthyl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1- ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazo lidine-2,4-dione)
Dans un tricol (50 ml), 353 mg de K2CO3 (2.6 mmol, 2 éq.) sont ajoutés à une solution de DMF (40 mL) contenant 600 mg de Hb (1.3 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 2h à 50 0C, filtré puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris dans le DCM (40 ml) puis lavé successivement avec 40 mL d'eau et 40 mL d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:MeOH :NH4OH - 95:5 :0.5) pour fournir 52 mg de H2 sous la forme d'un solide blanc (Rdt : 10%) Pf : 62 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 422 ; [M+H]+ observé = 422
Exemple 11
3-(1 -Benzyl-pipéridin-4-yl)-1 -[2-(4-pyrrolidin-1 -ylméthyl-phényl)-éthyl]- imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000072_0001
Etape 1 : préparation de la ({3-(1-benzyl-pipéridin-4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1- ylméthyl-phényl)-éthyl]-uréido}-acétate d'éthyle)
A une solution de DCM (10 mL) contenant 752 mg de dicarbonate de di-tert- butyl (3.44 mmol) et 30 mg de DMAP (0.25 mmol), est ajoutée goutte à goutte une solution de DCM (2 mL) contenant 468 mg de 4-amino-1-benzyl-pipéridine (2.46 mmol). Après 20 minutes d'agitation à TA, une solution de DCM (5 ml_) contenant 1.0 g de Fe (3.44 mmol), est ajoutée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à TA pendant 16h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant DCM:MeOH :NH4OH - 95:5 :0.5) pour fournir 1.03 g de la sous la forme d'une huile (Rdt : 83 %)
Etape 2 : préparation de 11 (3-(1-Benzyl-pipéridin-4-yl)-1-[2-(4-pyrrolidin-1- ylméthyl-phényl)-éthyl]-imidazolidine-2,4-dione) Dans un tricol (50 ml), 385 mg de K2CO3 (2.79 mmol, 2 éq.) sont ajoutés à une solution de DMF (10 mL) contenant 706 mg de la (1.39 mmol). Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 48h puis versé dans 100 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 3x 80 mL d'EtOAc. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice par flash-chromatographie (éluant
DCM:MeOH :NH4OH - 95:5 :0.5) pour fournir 484 mg de 11 sous la forme d'un solide blanc (Rdt : 75%)
Pf : 95 0C pureté HPLC/MS : 100% ; [M+H]+ attendu = 461 ; [M+H]+ observé = 461
Résultats biologiques :
I. Culture cellulaire : Les cellules CHO transfectées de façon stable avec le récepteur MCHR1 (Melanin-Concentrating Hormone Receptor type 1 ) sont cultivées à 370C dans du milieu DMEM Glutamax avec du sodium pyruvate à 0.1 μg/mL (Invitrogen réf.31966-021) contenant 5% de sérum de veau fœtal (Invitrogen réf. 26400- 044), 1% d'acides aminés non essentiels (Invitrogen réf. 11140-035), 600μg/mL de Geneticine (Invitrogen 10131-027) sous atmosphère humide contenant 5% CO2. Le milieu de culture était changé tous les 2 à 3 jours. II. Préparation de la suspension cellulaire :
Après avoir aspiré le milieu de culture, les cellules sont lavées avec un tampon PBS" à pH 7.4 (Sigma réf. D5652) maintenu à 370C, puis décollées avec une solution de PBS" , 0.5mM EDTA/NaOH. Les cellules sont centrifugées à 500 x g pendant 5 minutes à 40C et sont remises en suspension dans le tampon PBS" à pH 7.4 à 40C, puis centrifugé à nouveau à 500 x g, le culot est remis en suspension dans un tampon Tris/HCI 5OmM, EDTA/Tris 5 mM, NaCI 2OmM, KCI 5mM, MgCb 5mM, CaCb 1.5mM, Trypsin inhibitor 10μg/ml_, Leupeptin 1 μg/ml_, PMSF 75μg/ml_ à la densité de 50.106 cellules/mL. Les cellules sont lysées par ultrasons (vibra cell 72405). U homogénat est centrifugé à 50.000 g 15 minutes à 4° C. Le culot est homogénéisé avec une aiguille 26G dans 2 mL de tampon Tris/HCI 5OmM, EDTA/Tris 5 mM, NaCI 2OmM, KCI 5mM, MgCI2 5mM, CaCI2 1.5mM, Trypsin inhibitor 10μg/mL, Leupeptin 1 μg/mL, PMSF 75μg/mL, 10% glycérol, 10% sucrose.
III. Test de liaison au récepteur MCHKh) :
La préparation membranaire est incubée 1 heure à 220C dans un tampon d'incubation à pH 7.4 contenant 25mM HEPES, 1 mM de chlorure de calcium, 5 mM de chlorure de magnésium, 1μM pepstatine, 1 μg/mL Leupeptine, 10μg/mL Trypsine inhibiteur, 5μg/mL d'albumine bovine et 0.1 nM de Phe13 [125l]Tyr19 -MCH (Perkin Elmer, NEX375). La réaction est arrêtée par filtration sur filtre GF/B prétraité avec 25mM HEPES/Tris, 1 mM de chlorure de calcium, 5 mM de chlorure de magnésium, 50OmM NaCI, 1μg/mL d'albumine bovine pH 7.4 et lavée quatre fois avec 1 mL de tampon 25mM HEPES/Tris, 1 mM de chlorure de calcium, 5 mM de chlorure de magnésium, 50OmM NaCI, 1 μg/mL d'albumine bovine pH 7.4. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée en scintillation liquide (TopCount, Packard). La liaison non spécifique est déterminée en présence de 0.1 μM de MCH (Bachem, H1482). Les résultats sont exprimés sous forme de valeurs CI50 en nM calculées par régression non linéaire à 4 paramètres. Les composés de la présente invention ont montré une bonne affinité pour les récepteurs MCH1. A titre d'exemple le composé de l'exemple A1 possède une CI50 moyenne inférieure à 200 nM.
IV. Test fonctionnel - Mesure de la mobilisation calcique intracellulaire :
24h avant l'expérience, les cellules sont ensemencées dans des plaques Greiner 96w, noire à fond transparent, à une densité de 30.000 cellules/puits en présence de 1% de sérum de veau fœtal, sous un volume de 100 μl. Les plaques sont stockées à 370C sous atmosphère humide contenant 5% CO2. Le jour de l'expérience, les cellules sont incubées en présence d'une sonde fluorescente (Molecular Devices, ref : R8033) sous un volume final de 200 μl. Cette sonde est préparée dans le tampon HBSS contenant le probénécide à la concentration finale de 2.5 mM. Après 60 minutes de charge à 370C, les plaques de cellules sont déposées sur le FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices) qui permet de détecter en temps réel des variations de concentrations intracellulaires en calcium sous l'effet d'agonistes. La fluorescence des cellules est suivie avant et après l'addition des agonistes (longueur d'onde d'excitation : 488 nm et longueur d'émission : 540 nm). Les composés de formule (I) selon la présente invention ont montré un effet antagoniste concentration-dépendant sur la mobilisation calcique intracellulaire induite par addition de MCH.
V. Prise alimentaire chez la souris
La veille de l'expérience, des souris maies OF1 (Charles River, France) de poids corporel compris entre 20 et 25 g, sont réparties de façon aléatoire entre les différents groupes (n=8), puis l'homogénéité des groupes est vérifiées sur le poids corporel des animaux. Les animaux ont accès à l'eau à volonté tout au long de l'étude.
Le jour de l'expérience, les animaux à jeun d'une nuit, sont traités par voie intra péritonéale ou per os sous un volume de 10 mL/kg, puis placé en cage individuelle. 30 min après traitement par voie ip, ou 60 min par voie per os, chaque souris est mise en présence d'une quantité préalablement pesée de nourriture (A04, UAR). La nourriture est alors pesée 1 h, 2h, 3h et 5h après cet ajout. Les consommations alimentaires sont exprimées en grammes de nourriture par souris, sous forme de moyenne ± S. E. M. (n=8). L'analyse statistique fait appel à une ANOVA suivie du test de comparaison multiple de Dunnett. Le niveau de significativité est obtenu pour p<0.05.
Les composés de la formule (I) selon la présente invention ont permis de réduire la prise alimentaire. A titre d'exemple le composé de l'exemple A1 à la dose de 30 mg/kg permet de réduire la prise alimentaire de 51 % par rapport au contrôle.
Vl. Test de la nage forcée chez la souris
Le test de la nage forcée est un modèle comportemental pré-clinique qui possède une bonne validité prédictive et est largement utilisé pour déterminer l'efficacité des médicaments antidépresseurs (Borsini, F., MeIi, A. Psychopharmacology 94 (2), 147-160 (1988)). Les résultats sont exprimés en durée totale d'immobilité en secondes et en pourcentage de variation de la durée totale d'immobilité calculée à partir de la valeur moyenne du groupe témoin.
Les souris Suisses CD1 (CD-1® (ICR) IGS (Charles River France) pesant entre 25 et 35 g sont placées dans une pièce à une température comprise entre 19.5 et 24.5 0C et une humidité relative de 45 à65 % avec un cycle lumière/obscurité de 12h, un accès ad libitum à de l'eau filtrée et des boulettes de nourriture de laboratoire standard. Elles sont placées 15 à 20 par cage, pendant une période d'acclimatation d'au moins 5 jours avant les tests. Elles sont identifiées par marquage sur la fourrure.
Le jour de l'expérience, les animaux sont traités par voie intra péritonéale ou per os sous un volume de 10 mL/kg, puis placé en cage individuelle. 30 min après traitement par voie ip, ou 60 min par voie per os, les souris sont soumis au test de la nage forcée, dans un cylindre vertical en plexiglas (hauteur : 24 cm, diamètre 9 cm) contenant de l'eau (hauteur 6 cm, température : 18-22 0C). La durée totale d'immobilité est mesurée pendant les quatre dernières minutes du test, durant au total six minutes. Une souris est jugée immobile lorsqu'elle cesse de lutter et flotte dans l'eau sans mouvements superflus à ceux lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau. Une réduction du temps d'immobilité est le reflet d'un effet antidépresseur.
La signification statistique entre les groupes traités et le groupe témoin est déterminé avec un test de Dunnett utilisant la variance résiduelle après une analyse de la variance (P<0.05). Les données sont analysées en utilisant un logiciel « SigmaStat ».
Les composés de la présente invention ont montré un effet notable sur la réduction du temps d'immobilité.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000078_0001
dans laquelle :
• Ar1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle ou cycloalkyle ou hétérocyclique éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (d-CβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d-
C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(Cr Cβjalkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(CrC6)alkyle, cyano, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, -(CH2)nNR3R4, -(CH2)nCOR3, - (CH2)nCO2R3, -(CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(O)NR3R4, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(CrC6)alkyle et hétérocyclique; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle, hétéroaryle et hétérocyclique peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle,
(CrC6)haloalkoxy, cyano, -(CH2)nNR3R4, -(CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, - (CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(O)NR3R4 ;
• L1 représente une simple liaison ou un groupement (CrC6)alkylène, (C2- C6)alkylènoxy, (Ci-C6)alkoxy(C2-C3)alkylène, (C2-C6)alkylidène, (C2-
Cβjalkylidènoxy ; • R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle; R1 ou R2 peuvent former avec Ar2 ou L et le cycle hydantoine auquel il est lié, un hétérocycle de 5 à 7 atomes. R1 ou R2 représente également un groupement (CrC6)alkylène lorsque R1 ou R2 est lié à Ar2 ou L.
• L représente une simple liaison ou un groupement (CrCβJalkylène, (C2- Cβjalkylènoxy, (C2-C6)alkylidène ;
«Ar2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle ou hétérocyclique éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (d- Cβjhaloalkoxy, cyano;
• L2 représente un groupement (CrCβJalkylène, (C2-C6)alkylènoxy, (Cr C6)alkylènoxy(Ci-C3)alkylène, -NR3CO-(Ci-C6)alkylène, -CONR3-(Cr C6)alkylène, ou (C2-C6)alkylidène;
* Q représente un groupement basique ou un groupement représenté par NR5R6 pour lequel
- R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CrCβJalkyle, hydroxy(CrC6)alkyle, (CrC6)alkoxy(Cr C3)alkyle, NR3R4(C2-C6)alkyle , cycloalkyle, aryle, aryl(CrC6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(CrC6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(Cr C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (CrC6)alkoxy(CrC3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, cyano, -(CH2)nNR3R4, -(CH2)nCOR3, -(CH2)nCO2R3, -
(CH2)nNR4SO2R3, -(CH2)nC(O)NR3R4 ; - R5 et R6 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, homopipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, N-(Cr C6)alkylpipérazinyle, N-(Ci-C6)alkylhomopipérazinyle, N-(Cr C6)alkylcarbonylpipérazinyle, N-(CrC6)alkylcarbonylhomopipérazinyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(CrC6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(CrC3)alkyle
- R5 et/ou R6 peuvent former avec L2 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, tel que pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, pipérazine, homopipérazine éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(CrC6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Cr C6)alkoxy(CrC3)alkyle
• R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical (CrC6)alkyle;
• n est un nombre entier compris entre 0 et 4.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que L1 représente une simple liaison, ou un groupement (CrC6)alkylène.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que L1 représente un groupement (C2-Ce)alkylènoxy ou (CrC6)alkoxy(C2- C3)alkylène.
4. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle.
5. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que L représente une simple liaison ou un groupement (Ci-C6)alkylène.
6. Composés de formule (I) selon l'une des revendication 1 à 5, caractérisés en ce que L2 représente un groupement (Ci-C6)alkylène, ou (C2- C6)alkylènoxy.
7. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que Ar1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (d-CβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(Cr
C6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(CrC6)alkyle, cyano, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétérparyle-CO-, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, (CrCβJalkoxy (Cr C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy, cyano.
8. Composés de formule (I) selon l'une des revendication 1 à 7, caractérisés en ce que Ar2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle.
9. Composés de formule (I) selon l'une des revendication 1 à 8, caractérisés en ce que Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la revendication 1.
10. Composés de formule (I) selon l'une des revendication 1 à 9, caractérisés en ce que les groupements R5 et R6 présents dans les composés de formule
(I) représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement (Cr
Cβjalkyle, NR3R4(C2-Ce)alkyle , ou bien peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté tel que pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, N-(CrC6)alkylpiperazinyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (CrC6)alkyle, hydroxy, ou (CrC6)alkoxy.
11. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que :
• L1 représente une simple liaison ;
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (d-C6)alkyle; • L représente une simple liaison;
• L2 représente un groupement (Ci-C6)alkylène, ou (C2-C6)alkylènoxy ;
• Ar1 représente un groupement phényle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(CrC6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(CrC6)alkyle, cyano,
(CrCβJhaloalkyle, (CrCβJhaloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, (CrC6)alkoxy (d- C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy, cyano ;
• Ar2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d-
C6)alkyle (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle,
• Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la revendication 1.
12. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que :
• L1 représente une simple liaison ; • R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle;
• L représente un groupement (CrC6)alkylène;
• L2 représente un groupement (Ci-C6)alkylène, ou (C2-C6)alkylènoxy ; *Ar1 représente un groupement phényle éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, aryle, aryl(CrC6)alkyle, aryle-O-, aryle-S-, aryle-CO-, cycloalkyle, cycloalkyl(CrC6)alkyle, cyano, (CrC6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy, hétéroaryle, hétéroaryle-O-, hétéroaryle-S-, hétéroaryle-CO-, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle; pour lesquels les radicaux cycloalkyle, aryle et hétéroaryle peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, (CrCβJalkoxy (Cr C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, (Ci-C6)haloalkoxy, cyano ;
• Ar2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle, * Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la revendication 1.
13. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que : * L1 représente un groupement (C2-Ce)alkylènoxy ou (d-C6)alkoxy(C2- C3)alkylène;
• R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (CrC6)alkyle;
• L représente une simple liaison ou un groupement (CrC6)alkylène ; • L2 représente un groupement (CrCβJalkylène, ou (C2-Ce)alkylènoxy ;
• Ar1 représente un groupement phényl éventuellement substitué par un à cinq groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, cyano, (Cr C6)haloalkyle, (CrC6)haloalkoxy ;
• Ar2 représente un groupement phényle éventuellement substitués par un à quatre groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrCβJalkyle, hydroxy, hydroxy(d- C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C3)alkyle, (CrC6)haloalkyle,
• Q représente un groupement représenté par NR5R6 tel que défini dans la revendication 1.
14. Procédé de synthèse des composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (3) :
Figure imgf000084_0001
dans laquelle Ar1, Ar2, L1, L2, L, Q, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 , en présence d'une quantité catalytique d'acide, dans un solvant organique ou aqueux, ou bien, à faire réagir un composé de formule (5) :
Figure imgf000084_0002
dans laquelle Ar1, Ar2, L1, L2, L, Q, R, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 , en présence d'une base, dans un solvant organique, pour conduire par cyclisation intramoléculaire à un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1.
15. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13 en tant que médicaments.
16. Compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) telle que définie dans l'une des revendications 1 à 13, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxique pharmaceutiquement acceptables.
17. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13, en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité et des maladies associées.
18. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13, en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament coupe-faim et/ou d'un médicament entraînant une perte de poids.
19. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13, en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression et/ou de l'anxiété.
20. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13 en combinaison avec au moins un autre agent ou principe actif utilisé pour le traitement de l'obésité, du diabète de type II, de l'hypertension ou de l'artériosclérose, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité, du diabète de type II, de l'hypertension ou de l'artériosclérose.
21. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13 en combinaison avec au moins un autre agent ou principe actif utilisé pour le traitement de la dépression, ou de l'anxiété, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression ou de l'anxiété.
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