FR2773800A1 - Derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

Dérivés de benzimidazole de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : R1 représente un groupe C1-8 alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un méthoxy; un cyclopropyle ou un groupe C3-6 -cycloalkylméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène; un halogène tel que fluor, chlore ou brome; un méthyle, un trifluorométhyle ou un méthoxy,X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, A représente une 3- ou4-pipéridinyle, et B représente un groupe de formule CH2 B1 dans laquelle B1 représente un atome d'hydrogène; un groupe C1-3 alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un méthoxy, un trifluoro-méthyle, un méthylsulfonamido ou un p-fluorophénoxy; un groupe C3-6 cycloalkyle, un phényle ou une 3- ou4-pyridyle.Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazole de formule

générale (I) N

R é \ X-CH2-A-B (I)

(N R1 dans laquelle: R1 représente un groupe C1_8 alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un méthoxy; un cyclopropyle ou un groupe C3-6-cycloalkylméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène; un halogène tel que fluor, chlore ou brome; un méthyle, un trifluorométhyle ou un méthoxy, X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, A représente une 3- ou 4-pipéridinyle, et B représente un groupe de formule CH2B1 dans laquelle B1 représente un atome d'hydrogène; un groupe C1_3 alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un méthoxy,

un trifluoro-méthyle, un méthylsulfonamido ou un p-

fluorophénoxy; un groupe C3-6 cycloalkyle, un phényle ou une

3- ou 4-pyridyle.

Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de

bases libres ou de sels d'addition à des acides pharma-

ceutiquement acceptables.

Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc

exister sous formes d'énantiomères ou de diastéréoisomères.

Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés par des

procédés illustrés dans les schémas qui suivent.

Les composés de formule (Ia) dans laquelle X représente un

atome d'oxygène ou de soufre et A, B, R1 et R2 sont tels que définis précédement, peuvent être préparés selon le schéma5 réactionnel 1.

Schéma 1.

2NO2 NO2

F H2N- R1

(11) (111) (1V R1

NH2

R2 I2 N

NH N

(V) R.(Vl) R1

HX-CH2-A-B N

R Hal (VIII) R2 O-CH2-A-B R 2 \>-HalN (VII) R1 R1 (la) Selon ce schéma, on fait réagir un orthofluoronitrobenzène de formule (II), dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), avec une amine de formule (III) dans laquelle R1

est tel que défini dans la formule (I) dans du diméthyl-

sulfoxide à des températures comprises entre 0 et 50 C.

La fonction nitro du composé de formule (IV) ainsi obtenu peut être réduite de facon classique pour l'homme du métier, par exemple par hydrogénation catalytique, ou réduction au moyen de l'hydrate d'halogénure d'étain ou de sulfure de sodium, pour donner l'orthophénylènediamine de formule (V). L'orthophénylènediamine de formule (V) ainsi obtenue peut35 être cyclisée en benzimidazolone de formule (VI) par réaction avec de l'urée à des températures de l'ordre de 170 à 180 C ou par action d'un dérivé du phosgène, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0 et C. La benzimidazolone de formule (VI) est alors transformée en halobenzimidazole de formule (VII), dans laquelle "Hal" représente un halogène tel que chlore ou brome, sous l'action d'un agent halogénant, par exemple, l'oxychlorure de phosphore à une température comprise entre 130 et 140 C,

lorsque "Hal" représente un chlore.

Enfin l'halobenzimidazole de formule (VII) est couplé avec un alcool de formule (VIII) dans laquelle X, A et B sont tels que définis dans la formule générale (I), dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane, en présence d'une base non nucléophile telle que l'hydrure de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, à une température comprise

entre 0 et 80 C, pour conduire aux composés de formule (Ia).

Les composés de formule (Ib) dans laquelle X représente NH et A, B, R1 et R2 sont tels que définis précédement, peuvent être

préparés selon le schéma réactionnel 2.

Schéma 2.

NH2." N

R2 p R2 4 NH2

NH N

(V) R1 (IX) R

CI-CO-A-B N

(x) R2 \. >-NH-CO-A-B N (X) Ri (XI)

_---. R2- >NH-CH2-A-B

N R1 (lb) Selon le procédé décrit dans le schéma 2, on fait réagir un composé orthophénylènediamine de formule (V) tel que défini plus haut, avec du bromure de cyanogène. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température généralement comprise entre -20 et 10 C. On prépare ainsi un composé 2aminobenzimidazole de formule (IX) que l'on acyle, par exemple, au moyen d'un chlorure d'acide de formule (X). Alternativement, on peut remplacer le chlorure d'acide par un anhydride ou un acylimidazole correpondant. On prépare ainsi des dérivés carboxamides de formule (XI) que l'on fait réagir avec un agent donneur d'hydrure tel que l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium ou un borane, dans un solvant éthéré comme le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique, pour obtenir des

composés de formule (Ib).

Alternativement, les composés de formule générale (I) dans laquelle X est un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote peuvent être préparés suivant le schéma réactionel 3 par réaction d'un composé de formule générale (XII), avec soit un halogénure d'alkyle de formule (XIII)en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, avec soit un aldéhyde de formule (XIV) en présence d'un agent réducteur tel le borohydrure sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, ou soit un chlorure d'acide de formule (XV), le carbonyle étant réduit par un hydrure mixte de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane. N Schéma 3. Hal-CH2-B, (XIII)

IR \>-X-CH2-A-H OHC-B1 (XIV)

2-N +

R1 CI-CO-B1 (XV)

Ri (Xll) N

R2 I'>-X-CH2-AB

N

R1 (I)

Les composés de formule (XII) sont aisément obtenu par débenzylation desdits composés de formule (I) pour lesquels B est un groupe benzyle, par hydrogénation catalytique en

présence de palladium sur noir de charbon.

Les composés orthonitroanilines de formule (IV), ainsi que les composés 4-pipéridinyle et 3-pipéridinyle requis sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

Exemple 1: 5-fluoro-2-[(1-n-butyl-4-pipéridinyl)méthoxyl-1-

(1-méthyléthyl)-lH-benzimidazole 1.1. 4-Fluoro-N-(1-méthyléthyl)-2nitrobenzèneamine

On introduit dans un ballon, 25 g (0,157 mol) de 2,5-

difluoronitrobenzène et 40,3 ml (0,47 mol) de 1-méthyléthyl-

amine. On laisse le mélange au repos pendant une nuit, puis on ajoute 500 ml d'eau, on essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide sur pentoxyde de

phosphore. On obtient 31 g de produit.

Point de fusion: 48-50 C.

1.2. 5-Fluoro-l-(1-méthyléthyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-

2-one On introduit dans un appareil de Paar, une solution de 31 g (0, 156 mol) de 4-fluoro-N-(1-méthyléthyl)-2-nitrobenzèneamine dans 200 ml de méthanol et une quantité catalytique de nickel de Raney. On hydrogène pendant 1 h 30 mn, à 50 C, sous une pression de 0,35 MPa, puis on filtre le nickel, on concentre le filtrat et on ajoute 12,4 g (0,200 mol) d'urée. On chauffe le mélange à 180 C pendant 3 heures, puis on reprend le solide obtenu avec un peu d'eau chaude. On essore le précipité formé et on le recristallise dans l'éthanol. On

obtient 17 g de produit.

Point de fusion: 156 C.

1.3. 2-Chloro-5-fluoro-1-(1-méthyléthyl)-lH-benzimidazole On verse 140 ml de chlorure de phosphoryle sur 16 g

(0,082 mol) de 5-fluoro-1-(1-méthyléthyl)-1,3-dihydro-2H-

benzimidazol-2-one et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On évapore ensuite le solvant, on ajoute de l'eau et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange à l'éther diéthylique, on le sèche et on le purifie sur colonne de silice avec un mélange 20/80 d'acétate

d'éthyle et d'hexane. On obtient 12 g de produit.

Point de fusion: 60 C.

1.4. 5-Fluoro-2-[(1-n-butyl-4-pipéridinyl)méthoxy]-l-(1-

méthyléthyl)-lH-benzimidazole A une suspension de 0,2 g (0,005 mol) d'hydrure de sodium à % dans 2,5 ml de diméthylformamide, on ajoute à 75 C, une solution de 0,8 g (0,004 mol) de 1-n-butyl-4-pipéridine méthanol dans 3 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 30 mn, puis on le refroidit à 50 C et on ajoute 1 g

(0,0046 mol) de 2-chloro-5-fluoro-l-(1-méthyléthyl)-lH-

benzimidazole. On agite le mélange pendant 1 heure à 50 C, puis on le refroidit et on le verse dans de l'eau. On extrait à l'éther diéthylique, on réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche et on évapore le solvant. On purifie ensuite le résidu obtenu sur colonne de gel de silice avec un mélange 95/5/0,5 de dichlorométhane, de méthanol et

d'ammoniaque. On obtient 0,8 g de produit.

En ajoutant à la base un équivalent d'acide oxalique dans de

l'éthanol, on obtient l'oxalate.

Point de fusion: 160 C.

Exemple 2: 2-[(1-benzyl-4-pipéridinyl)méthoxyl-l--(1-

méthyléthyl)-lH-benzimidazole 2.1. 1-Benzyl-4-pipéridineméthanol On agite sous reflux pendant 2 heures, un mélange de 31,4 g (0,2 mol) d'isonipécotate d'éthyle, 55,28 g (0,4 mol) de bicarbonate de potassium et 23,79 ml (0,2 mol) de bromure de benzyle dans 400 ml d'éthanol. On refroidit ensuite le milieu réactionnel dans un bain d'eau glacée, on le filtre sur Célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 51,23 g de résidu huileux qui est mis en suspension dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis ajouté à une suspension de 20 g (0,527 mol) d'hydrure de lithium et5 d'aluminium dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre. On agite le milieu réactionnel pendant une nuit à température ambiante puis on le refroidit dans un bain d'eau glacée. On ajoute goutte à goutte, 20 ml d'eau puis 20 ml d'hydroxyde de sodium à 20 % et 60 ml d'eau. On agite le mélange pendant 30 mn à température ambiante, puis on filtre sur Célite, on lave avec du tétrahydrofuranne et un peu d'eau et on évapore le

filtrat. On obtient 37,2 g de produit sous forme d'huile.

2.2. 2-Chloro-(1-méthyléthyl)-lH-benzimidazole

On introduit dans un ballon 13,5 g (0,0885 mol) de 2-chloro-

lH-benzimidazole, 9,2 ml de 1-bromo-l-méthyléthyle, 230 g de carbonate de potassium et 200 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange pendant 4 heures en maintenant la température à 60 C, puis on extrait plusieurs fois à l'éther diéthylique, on réunit les phases organiques et on les concentre. On purifie ensuite le résidu sur colonne de gel de

silice avec un mélange 20/80 d'acétate d'éthyle et d'hexane.

On concentre les fractions pures sous vide puis on dissout le résidu dans 20 ml d'hexane chaud. On refroidit à l'aide d'un bain de glace, on essore les cristaux formés, on les lave avec un peu d'hexane et on les sèche sous vide. On obtient

12 g de produit.

Point de fusion: 62 C.

2.3. 2-[(1-Benzyl-4-pipéridinyl)méthoxy]-1-(1-méthyléthyl)-

lH-benzimidazole Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 0,8 g (0,02 mol) d'une solution d'hydrure de sodium à 60 % dans

ml de diméthylformamide. On agite le mélange à tempéra-

ture ambiante pendant 30 mn, puis on ajoute goutte à goutte,

en 15 mn, une solution de 4,1 g (0,02 mol) de N-benzyl-4-

pipéridineméthanol dans 15 ml de diméthylformamide. On chauffe le milieu réactionnel à 45 C pendant 1 h 30 mn, puis on le laisse revenir à la température ambiante et on ajoute par portions, en 30 mn, 4 g (0,02 mol) de 2-chloro-(1-méthyl

éthyl)-lH-benzimidazole. On agite pendant une nuit à tempéra-

ture ambiante, puis on ajoute de l'eau au milieu réactionnel et on extrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche, on les filtre puis on évapore le solvant. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 5,46 g de

produit sous forme d'huile.

En ajoutant à la base un équivalent d'acide oxalique dans de

l'éthanol, on obtient l'oxalate.

Point de fusion: 147-148 C.

Exemple 3: 2-r[(1-méthylsulfamidoéthyl-4-pipéridinyl) méthoxyl -1-(1méthyléthyl)-lH-benzimidazole

3.1. 2-[(4-Pipéridinyl)méthoxy]-l-(1-méthyléthyl)-lH-

benzimidazole On introduit dans une fiole de Parr de 500 ml, 11,34 g

(0,031 mol) de 2-[(1-benzyl-4-pipéridinyl)méthoxy]-1-(1-

méthyléthyl)-lH-benzimidazole obtenu à l'exemple 2.3., 1 g de palladium sur charbon à 10 %, et 45 ml d'acide chlorhydrique 1N dans 150 ml d'éthanol. On hydrogène à 60 C pendant 2 h 30 mn, sous une pression de 0,6 MPa, puis on filtre le catalyseur, on le lave avec de l'éthanol et on évapore le solvant. On reprend le résidu par 300 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % et 200 ml d'éther diéthylique, puis on décante, on relave la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique, on réunit les phases éthérées, on les sèche et on les concentre

sous pression réduite.

On obtient 8,2 g de produit sous forme d'huile.

3.2. 2-[(1-Méthylsulfonamidoéthyl-4-pipéridinyl)méthoxy]-1-

(1-méthyléthyl)-lH-benzimidazole A une solution de 2,17 g (0,0079 mol) de 2-[(4-pipéridinyl)

méthoxy]-l-(1-méthyléthyl)-lH-benzimidazole et 3 ml de N,N-

diisopropyléthylamine dans 25 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,77 g (0, 0087 mol) de N-(bromoéthyl)méthanesulfonamide dans 6 ml d'acétonitrile. On agite le milieu réactionnel au reflux pendant 3 h 30 mn, puis on le refroidit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur

colonne de gel de silice avec un mélange 95/5 de dichloro-

méthane et de méthanol. On obtient 1,2 g de produit.

En ajoutant à la base un équivalent d'acide oxalique dans de

l'éthanol, on obtient l'oxalate.

Point de fusion: 149-150 C.

Exemple 4: 2- [(1-méthyl-4-pipéridinyl)méthoxyll-1-(1-

méthyléthyl)-lH-benzimidazole On chauffe rapidement à 120 C, une solution de 2,25 g

(0,0082 mol) de 2-[(4-pipéridinyl)méthoxy]-l-(1-méthyléthyl)-

lH-benzimidazole obtenu à l'exemple 3.1. dans 20 ml de formaldéhyde à 37 % et 20 ml d'acide formique. Au bout de 30 mn, on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante, puis on le refroidit à 0 C, on l'alcalinise par de l'ammoniaque concentrée et on extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave 2 fois à l'eau, on les sèche et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange 93/7 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,55 g de produit sous forme d'huile. En ajoutant à la base un équivalent d'acide oxalique dans de

l'éthanol, on obtient l'oxalate.

Point de fusion: 138-140 C.

Exemple 5: 2-[(1-n-butyl-4-pipéridinyl)méthoxyl-7-méthoxy-

1-(1-méthyléthyl)-lH-benzimidazole 5.1. 2-Chloro-3-nitrophénol On dissout à chaud 73 g (0,52 mol) de 3-nitrophénol dans 2 litres d'acide chlorhydrique 6 N, puis on refroidit dans un bain de glace jusqu'à 2830 C. On ajoute en 1 h 30 mn, une solution de 32 g (0,26 mol) de chlorate de potassium dans 500 ml d'eau. On laisse ensuite sous agitation pendant 30 mn à 28-30 C, puis on refroidit à 15 C et on ajoute 1 litre de dichlorométhane. On décante, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 80/20 de dichlorométhane et de méthanol. Après recristallisation dans le toluène, on obtient 29 g de

produit.

Point de fusion: 130 C.

5.2. 2-Chloro-l-méthoxy-3-nitrobenzène Dans un ballon tricol de 250 ml, on introduit 2,16 g (0,055 mole) d'une solution d'hydrure de sodium à 60 % dans ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite, à température ambiante, 9,5 g (0,055 mol) de 2-chloro-3-nitrophénol puis, goutte à goutte, 3,9 ml (0,055 mol) d'iodure de méthyle. On agite le mélange pendant 2 heures à température ambiante,

puis on le verse dans un mélange d'eau glacée et de pentane.

On essore le précipité formé, on le lave avec de l'eau et du

pentane puis on le sèche sous vide à 60 C.

On obtient 9,3 g de produit.

5.3. N-(1-méthyléthyl)-2-nitro-6-méthoxybenzèneamine On chauffe au bain d'huile dans un autoclave, à 110 C, pendant 20 heures, un mélange de 9, 15 g (0,049 mol) de

2-chloro-l-méthoxy-3-nitrobenzène et 20 ml d'isopropylamine.

On évapore ensuite l'excès d'amine et on reprend par un mélange d'eau et d'éther diéthylique. On recueille la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 20/80 d'acétate

d'éthyle et de pentane. On obtient 8,8 g de produit.

5.4. N-(1-méthyléthyl)-3-méthoxybenzène-1,2-diamine On introduit dans une fiole de Parr de 500 ml, 8 g (0,038 mol) de N-(1-méthyléthyl)-2nitro-6-méthoxybenzène amine et 1 g de palladium sur charbon à 10 % dans 300 ml d'éthanol. On hydrogène pendant 2 heures sous une pression de 0, 4 MPa, puis on filtre le catalyseur et on évapore le

solvant. On obtient 6,8 g de produit.

5.5. 1-(1-Méthyléthyl)-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-

benzimidazol-2-one On chauffe à 175-180 C, pendant 4 heures, un mélange de 3,4 g

(0,057 mol) d'urée et 6,8 g (0,038 mol) de N-(1-méthyléthyl)-

3-méthoxybenzène-l,2-diamine. On reprend ensuite le résidu avec de l'eau et on extrait à l'éther diéthylique. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 95/5/0,5 de dichlorométhane, de méthanol et

d'ammoniaque. On obtient 2,35 g de produit.

5.6. 2-Chloro-l-(1-méthyléthyl)-7-méthoxy-lH-benzimidazole On chauffe à 130-135 C, pendant 4 heures, une solution de

2,35 g (0,011 mol) de 1-(l-méthyléthyl)-7-méthoxy-l,3-

dihydro-2H-benzimidazol-2-one dans 46,5 ml de chlorure de phosphoryle. On évapore ensuite le solvant, on refroidit à 0 C et on alcalinise par un mélange d'eau et d'ammoniaque jusqu'à pH 8. On extrait par du dichlorométhane, puis on sèche la phase organique et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. On

obtient 1,8 g de produit.

5.7. 2-[(1-n-Butyl-4-pipéridinyl)méthoxy]-7-méthoxy-l-(1-

méthyléthyl)-lH-benzimidazole A ue suspension de 0,42 g (0,010 mol) d'hydrure de sodium à % dans 2,5 ml de diméthylformamide, on ajoute à 75 C, une solution de 1,77 g (0,010 mole) de 1-n-butyl-4-pipéridine méthanol dans 5 ml de diméthylformamide. On agite le milieu réactionnel pendant 30 mn, puis on le refroidit à 50 C et on

ajoute 1,8 g (0,008 mol) de 2-chloro-l-(1-méthyléthyl)-7-

méthoxy-lH-benzimidazole. On agite le mélange pendant 1 heure à 50 C, puis on le refroidit et on le verse dans l'eau. On

extrait à l'éther diéthylique, on réunit les phases orga-

niques, on les lave à l'eau, on les sèche et on évapore le solvant. On purifie le résidu sur colonne de gel de silice avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On

obtient 1,1 g de produit.

En ajoutant à la base un équivalent d'acide oxalique dans de

l'éthanol, on obtient l'oxalate.

Point de fusion: 178-179 C.

Exemple 6: 2- [(1-n-butyl-4-pipéridinyl)méthylaminol -1-(1-

méthyléthyl)-lH-benzimidazole 6.1. 1-n-Butyryl-N-[1-(1-méthyléthyl)-2(lH-benzimidazolyl)] 4-pipéridinecarboxamide

On chauffe à 60 C une solution de 10 g (0,05 mol) d'acide 1-

n-butyryl-4-pipéridinecarboxylique dans 40 ml dichlorométhane puis on ajoute une solution de 4,7 ml de chlorure de thionyle dans 10 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 1 heure à 60 C puis on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 11 g (0,056 mol) de chlorure d'acide qui

sont repris par 50 ml de dichlorométhane et 7 ml de triéthyl-

amine. On agite le mélange pendant 20 mn, puis on le refroidit dans un bain de glace et on ajoute par petites

portions, 4,4 g (0,025 mol) de 1-(1-méthyléthyl)-lH-

benzimidazole-2-amine. On agite à température ambiante pendant une nuit, puis on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient

2,63 g de produit.

6.2. 2-[(1-n-Butyl-4-pipéridinyl)méthylamino]-1-(1-

méthyléthyl)-lH-benzimidazole A une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans ml de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie dans un bain d'eau glacée, on ajoute goutte à goutte, une solution de

2,63 g (0,0072 mol) de 1-n-butyryl-N-[l-(1-méthyléthyl)-2-

(lH-benzimidazolyl)]-4-pipéridinecarboxamide dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 24 heures puis on le neutralise à 0 C, en ajoutant goutte à goutte, 0,8 ml d'eau, 0,8 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % puis 2,4 ml d'eau. On agite le mélange pendant 30 mn, puis on le filtre sur Célite, on lave avec du tétrahydrofuranne et de l'eau et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et

de méthanol. On obtient 1 g de produit.

En ajoutant à la base un équivalent d'acide fumarique dans de

l'éthanol, on obtient le fumarate.

Point de fusion: 185-186 C.

Le tableau suivant rassemble quelques composés selon

l'invention, avec leurs caractéristiques physiques.

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O; (1:1)eIlexoOST -6tHDN 0 H |(EHD)HD- 5i oo_ O llx tal|ED (D - < | lH|(HD)-D F cO 1'- 1'- N aLiellex( 11) a2eIexCS1 9 HH (EHD)HD - Et Q0 (1:1T) 9-qe1EZXO899-L91 -N OD- H 7 (EHD) HD - E (1:1) Gqlexo691-891ú D E(HD) -OH (úHD)HD-g1 (1:1)eexo 8ú1-LEúIHD---N O H (úHD)HD-Il (a:as) a-qIeXO 8ti- Lti--HD- O H (úHD) HD-01 /s(Do) à.4 0NjVt9 CD (1: 1) aeljexo 9I-ú9I _91 0 H z ('HO) HD- _g (1:1) xo - -N O H (EH)HD co C.. (1: 1; D-qelieoE E-?,ET HD --N0 H Z(úHD) HD_60 (T:T) alpl-xo úúi-8úl úHD_ -N 0 H g(úHD) HD-8 T ( 1: 1) azelpxo001- 66 ':HD3OSHN -N 0 H ( tHD) HO -Li

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(11:1)TXO 001-66 -(H) -N O H g(úHD)HD- LT (I:I) I1xo úI1-TI 6H'D-N O H 3 9 TaS/asq ( Do) at V X LT M Mo O ( I:) ePIxo IS-6AI |6HD-U | N |O | ID-SZ([HD)HD_L5 CD (1: 1)qlelexo 181-6LI 6H"D-U -N O |D-s |(HD)H-| CD I)aeeo | 5-E H>- -N 3 fE - EDH OD o co Cl _ _ _ _ _ _ ___ _ _ __ _ (1:I) aieexo IST-6tI 6HHD-u -N 0 [HDO-S (úHO) HO- 9 | (1:1)Le1exo|SI-65I 6HtD-u O ú.gD-NO (úHD) HD-sE -N (1:1) sPelexo6úI-8L1 6HtD-U -N O HDO- Z(EHD)HDo-Z (1:1> I) r[xo7LT-OLT 6HD-u N 0 úHD- - (HD) HD- C (1:) gPIlxo 091 6HtD-u O-N z (oHD) HD- 5 as/sq (;)O(Do) àX v o N R, R X A B F ( C) base/sel 28 -CH(CH3)2 6-Cl O n-C4H9 155-157 oxalate (1:1) O 29 -CH(CH3)2 H l- CH3 174-175 oxalate (1:1) CD CD on on

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma-

cologiques qui ont montré leur intérêt comme substances

actives en thérapeutique.

Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison du [3H]-(S)-zacopride avec les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT3 du cortex de rat, selon la méthode décrite par N.M. Barnes et Coll., dans J.

Pharm. Pharmacol., 40, 548-551 (1988).

Des rats mâles Sprague-Dawley (OFA, Iffa credo) de 200 à 250 g sont euthanasiés et leur cerveau est prélevé. On dissèque e cortex et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron (position 7,20 s) dans 20 volumes de tampon Tris mM (pH = 7,4, 22 C). On centrifuge l'homogénat pendant 10 mn à 45000xg (dans une centrifugeuse SORVALL munie d'un rotor SS34), puis le culot est remis en suspension dans volumes de tampon Tris et incubé à 37 C pendant 10 mn sous agitation. On dilue ensuite la suspension à 20 volumes à

l'aide de tampon Tris et on centrifuge dans les mêmes condi-

tions que précédemment. Le culot obtenu est remis en suspen-

sion dans 5 volumes de tampon Tris puis réparti en fractions aliquotes de 5 ml qui sont congelées à - 80 C. Le jour de l'expérience, la préparation est décongelée à 4 C puis diluée 1,2 fois à l'aide du tampon d'incubation Tris-NaCl (Tris

25 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4, 22 C).

La suspension membranaire (100 Jl, 1 mg de protéines) est

incubée à 25 C pendant 25 mn en présence de 0,5 nM de [3H]-

(S)-zacopride (activité spécifique: 75-85 Ci/mmole, Amersham, Little Chalfont, Royaume Uni) dans un volume final de 500 g1 de tampon TrisNaCl, en l'absence ou en présence du

composé à tester.

On arrête l'incubation par filtration en utilisant des filtres Whatman GF/B préalablement traités avec de la polyéthylènimine (0,1 %). Chaque tube réactionnel est prédilué avec 4 ml de tampon Tris-NaCl puis rincé 3 fois avec

4,5 ml de tampon Tris-NaCl.

Les filtres sont prédécoupés avant séchage dans l'étuve (120 C, 5mn). La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique

est déterminée en présence de 10 MM de MDL 72222.

Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le

pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]-

(S)-zacopride, puis la concentration du composé inhibant 50 % de la liaison spécifique du [3H] - (S)-zacopride (CI50) Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,05 et 1 MM. Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll.,

dans Br. J. Pharmacol., 109, 618-624 (1993).

On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à - 80 C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à + 4 C dans 33 volumes de tampon Hépès-NaOH 50 mM (pH = 7,4Rà 20 C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron. On centrifuge l'homogénat pendant 10 mn à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon Hépès-NaOH (30 mg de tissu frais/ml). Cette suspension membranaire est utilisée

telle quelle.

On incube 100 gl de la suspension membranaire à 0 C pendant 120 minutes, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique: 80Ci/mmole), dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On ar-te l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/B, préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4 ml de tampon à 0 C et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence

de sérotonine 30 gM.

La liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité

totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage

d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50 % de la liaison spécifique (CI50) Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,7 et nM. Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à

leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récep-

teurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. dans Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol.

(1991), 343, 439.

On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 C oxygénée par un courant carbogène (95% 02 et 5% CO2), et on la connecte à

un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.

Les composés sont étudiés en concentrations cumulées crois-

santes, de 0,1 nmole/l à 10 pmole/l, et leurs effets relaxants sont comparés à celui de la sérotonine (1 umole/l),

choisie comme agoniste de référence.

Les composés de l'invention sont actifs dans ce test.

Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 et 5-HT4. Certains sont des

antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT4.

Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT3 et 5-HT4 sont impliqués, tels que nausées et vomissements, par exemple consécutifs à un traitement antitumoral ou à l'administration d'un anesthésique; troubles du système nerveux central tels que la schizophrénie, la manie, l'anxiété et la dépression; troubles de la cognition tels que la démence sénile ou présénile d'Alzheimer; dyskinésie,

douleurs, migraines et maux de tête; troubles de la dépen-

dance ou du sevrage de l'alcool ou de drogues; troubles de la fonction gastrointestinale tels que dyspepsie, ulcère peptique, aigreurs d'estomac, flatulences; troubles du

système cardiovasculaire et troubles respiratoires.

Ils peuvent également être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres tels que diarrhée, colon irritable, reflux oesophagien, troubles moteurs intestinaux, troubles de la sécrétion intestinale, fibrose kystique du pancréas,

syndrome carcinoide et incontinence.

Les composés de l'invention, en association avec des exci-

pients appropriés, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, et dosées pour permettre

une administration de 0,005 à 5 mg/kg, 1 à 4 fois par jour.

Claims (4)

Revendications

1. Dérivé de benzimidazole de formule générale (I) R2 \tX-CH2-A-- B N() R1 dans laquelle: R1 représente un groupe Cl18 alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un méthoxy; un cyclopropyle ou un groupe C3_6-cycloalkylméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène; un halogène tel que fluor, chlore ou brome; un méthyle, un trifluorométhyle ou un méthoxy, X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, A représente une 3- ou 4-pipéridinyle, et B représente un groupe de formule CH2B1 dans laquelle B1 représente un atome d'hydrogène; un groupe C1i3 alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un méthoxy,

un trifluoro-méthyle, un méthylsulfonamido ou un p-

fluorophénoxy; un groupe C3-6 cycloalkyle, un phényle ou une 3- ou 4pyridyle, sous forme d'énantiomère de diastéréomère, y compris de mélange racémique ainsi que leurs sels d'acides

pharmaceutiquement acceptables.

2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VII) -- N R2 '>Hal (VII) N R1 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la formule (I), et "Hal" est un halogène, avec un composé de formule (VIII)

HX-CH2-A-B (VIII)

dans laquelle A et B sont définis comme dans la formule (I) et X est un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien, on fait réagir un composé de formule (XI) N

R2 >NH-CO-AB (XI)

N R1 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la formule (I), avec un agent donneur d'hydrure, ou bien, on fait réagir un composé de formule (XII)

- N

1R2 I '>-X-CH2-A-H (XI I)

N R1 dans laquelle, X, A, R1 et R2 sont définis comme dans la formule (I), avec soit un halogénure d'alkyle Hal-CH2-B1 de formule (XIII) en présence d'une base organique, soit un aldéhyde OCH-B1 de formule (XIV) en présence d'un agent réducteur ou soit un chlorure d'acide ClCOB1 de formule (XV), le carbonyle étant réduit par un agent donneur d'hydrure,

dans lesquels B1 est tel que défini dans la formule (I).

3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un

composé de formule (I) selon la revendication 1.

4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1

et un ou plusieurs excipients appropriés.