CA2758367A1 - Derives de n-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1d- C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes (C3-C7)- cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy; le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6)alcoxy; - R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1C6)alkyle, hydroxy, halo-(C1- C6)alcoxy, (C1C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO2, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1C6)alcoxy, (C1C6)alkyl-thio, (C1C6)alkyle-SO2; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique et procédé de synthèse.

Description

2 PCT/FR2010/050711 DERIVES DE N-[(7-AZA-BICYCLO[2.2.1]HEPT-1-YL)-ARYL-METHYL]-BENZAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de N-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-aryl-méthyl]-benzamide, à leur préparation et leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs de la glycine Glyt1.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) R- N Ri O (I) HN

dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C,-C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alcoxy ;
- R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-SO, (C,-C6)alkyle-S02, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyl-thio, (C1-C6)alkyle-SO
(C,-C6)alkyle-SO2 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à
des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.

Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- Ct_CZ où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-C6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ;
- alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un groupe C,_C6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle ;
- alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C,_6-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène, - alcoxy, un groupe -0-alkyle, - hydroxy, un groupe -OH, - alkyle-thio, un atome de soufre substitué par un groupe alkyle ;
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, - halo-alkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été
substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes trifluorométhyle, trifluoroéthyle ou pentafluoroéthyle ;
- halo-alcoxy, un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été
substitués par un halogène.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels:
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle ou benzyle ;
- R, et R2 étant tels que définis ci-dessus Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels:

3 - R1 représente un groupe phényle ;
- R et R2 étant tels que définis ci-dessus.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels:
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle ou (C,-C6)alkyle, - R et R1 étant tels que définis ci-dessus.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels:
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle ou benzyle ;
- R, représente un groupe phényle, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle ou (C,-C6)alkyle, Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels:
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou benzyle ;
- R, représente un groupe phényle, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, l'atome de chlore, les groupes méthyle, éthyle ou trifluorométhyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Les combinaisons des groupes un à cinq tels que définis ci-dessus font également partie de l'invention.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
=N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)-benzamide;
=N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
=(-)-N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;

4 =N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
=2-Chloro-N-[(7-éthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
=(+)-N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
=2-Chloro-N-[(7-méthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-3-trifluorométhyl-benzamide, et son chlorhydrate ;
=N-[(7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
=N-[(7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
=N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-ch loro-3-éthyl)-benzam ide, et son chlorhydrate.
Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine Glyt1, notamment un profil d'activité et de sécurité
améliorés.

Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé
illustré par le schéma 1 qui suit :

Y O

R- Nzz- Ri R2 (III) NH2 - (I) (11) On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (11), dans laquelle R et R, sont tels que définis ci-dessus, notamment quand R représente un atome d'hydrogène, un groupe phénylméthyle, avec un acide activé, par exemple via un anhydride mixte ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y
représente un groupe partant dérivé par exemple de benzotriazole, d'acylurée ou un atome d'halogène et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente l'atome

5 d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente :
- soit un groupe phénylméthyle en déprotégeant l'azote par hydrogénolyse, - soit un groupe alcényle, de préférence allyle, en déprotégeant l'azote, par exemple par un complexe du palladium zéro selon les méthodes connues de l'Homme du métier, - soit un groupe diméthoxybenzyle en déprotégeant par les méthodes d'oxydation connues de l'Homme du métier.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation dudit composé de formule générale (I) avec un halogénure ou mésylate du type RX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus et X est un mésylate ou halogène, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile ; soit par une réaction de type Eschweiler-Clarke ou une amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone appropriés selon les méthodes connues de l'Homme du métier ; soit avec un dérivé époxyde approprié, selon les méthodes connues de l'Homme du métier.

La diamine de formule générale (11) peut être préparée par le procédé illustré
par le schéma 2 pour l'amine de formule générale (Ila) et pour l'amine de formule générale (IIb) qui suit :

6 H
N
N N R1Li N
(VI) C02CH3 CN H2N _ H2N Ri (IV) (V) (Ila) (Ilb) Selon le schéma 2, l'ester de formule (IV) est transformé en nitrile de formule (V), par chauffage au reflux du xylène en présence du complexe de triméthylaluminium et de chlorure d'ammonium préalablement formé, selon une méthode décrite dans Synthetic Commun., 1982,12 (13), 989-993 et dans Tetrahedron Lett., 1979, (51), 4907-4910. On fait ensuite réagir le nitrile de formule (V) avec l'aromatique lithié de formule générale (VI), dans laquelle R, est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température, par exemple -70 C. On obtient ainsi une imine qui est réduite avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant protique tel que le méthanol, pour donner l'amine de formule générale (Ila). L'amine (Ila) peut être débenzylée par hydrogénation en présence de catalyseur au palladium pour fournir l'amine déprotégée de formule générale (Ilb).

Pour les composés de formule (IV) et (V), on pourrait notamment remplacer le groupe benzyle par un autre groupe protecteur, par exemple par un groupe allyle ou un groupe diméthoxybenzyle, soit :
- en débenzylant puis en reprotégeant, par exemple via une réaction d'alkylation avec l'électrophile approprié, par exemple un bromure d'allyle ou un bromure de diméthoxybenzyle, selon les méthodes connues de l'Homme du métier;
- soit selon la méthode décrite dans Tetrahedron : Asymmetry, 2006 (17), 252-258. en remplacant la benzylamine par l'allylamine ou une diméthoxybenzylamine, notamment la 2,4-diméthoxybenzylamine.

7 Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) correspondants aux énantiomères S ou R peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou pourraient être obtenus par dédoublement de l'amine racémique de formule générale (11) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide dibenzoyl-tartrique ou par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique.
L'ester de formule (IV) est préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron, 2002 (58), 10167-10171.
Le nitrile de formule (V) pourrait être également préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron : Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
Les dérivés lithiés de formule générale (VI) peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'Homme du métier.
Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier.

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Dans ces exemples :
- Les microanalyses élémentaires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus, - Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t"
triplet, "d"
doublet, "q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt double triplet, etc.
- Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau donné plus loin, - "décomp." signifie "décomposition", - La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).

Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "-"
ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.

8 Exemple 1 (composé n 4) : Chlorhydrate de N-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-l-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)benzamide (1:1) 1.1. (7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1lheptane)-1-carbonitrile Dans un tricol de 250 ml sous azote, on prépare le complexe de triméthylaluminium et de chlorure d'ammonium (environ 0,67M), ci-après dénommé complexe A, en plaçant 1,5 g de chlorure d'ammonium sec (28 mmoles) dans 30 ml de toluène anhydre, auxquels on ajoute après refroidissement 15 ml d'une solution de triméthylaluminium 2N dans le toluène (30 mmoles) et que l'on laisse à
température ambiante jusqu'à la fin du dégagement gazeux.
Dans un tricol de 250 ml sous azote muni d'un réfrigérant, on place 1,27 g de(7-benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]heptan)-1-carboxylate de méthyle (5,18 mmoles) dans ml de xylène anhydre.
On ajoute goutte à goutte 20 ml du complexe A (13 mmoles) et on chauffe la nuit au reflux.
Après refroidissement, le milieu est acidifié à pH 4-5 avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis est extrait successivement avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) puis du dichlorométhane (100 ml).
Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, réunies puis évaporées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 210 mg de (7-benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]heptane)-1-carbonitrile sous forme d'huile.

RMN 'H (200 MHz,CDCl3) 8 ppm 7,5 (m, 5H), 3,75 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,4 (m, 2H).

1.2. (7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 lhept-1-yl)-phényl-méthylamine Dans un tricol de 50 ml sous argon, on place 0,45 g de (7-benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]heptane)-1-carbonitrile (2,12 mmoles) à -70 C dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 5,65 ml d'une solution 0,75M (cyclohexane/éther) de phényl lithium (4,24 mmoles).
On laisse pendant 2 heures et demie à -70 C puis on hydrolyse à -20 C avec 10 ml d'eau.
Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est concentrée sous pression réduite puis le résidu est repris dans 20 ml de méthanol. 0,40 g de

9 borohydrure de sodium (10,6 mmoles) y sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant la nuit à température ambiante.
Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 25 ml d'éther et 25 ml d'eau. On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1N
puis on extrait. La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 0,5 g de (7-benzyl-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'huile qui cristallise.
RMN 'H (400 MHz,CDCl3) 8 ppm 7,56 -7,22 (m, 10H), 4,31 (s, 1H), 3,86 (d, J =
13,3 Hz, 1 H), 3,37 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,19 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,80-1,56 (m, 2H), 1,37 (m, 1 H), 1,22 -1,06 (m, 2H), 0,97 (m, 1 H).
PF = 87-88 C
1.3. (7-aza-bicyclo[2.2.llhept-1-yl)-phényl-méthylamine Dans un autoclave, 0,5 g de (7-benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthylamine (1,71 mmole) en solution dans 20 ml d'éthanol et 3,4 ml d'acide chlorhydrique 1 N en présence d'une pointe de spatule de palladium sur charbon à

10% sont placés sous une pression de 7 atmosphères d'hydrogène à 50 C pendant 6 heures. Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat sous pression réduite, le résidu est repris dans 25 ml de dichlorométhane et 25 ml d'eau basifiée avec de l'ammoniaque. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,28 g de (7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'une huile qui se solidifie au froid et que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
RMN 'H (400 MHz,CDCl3) 8 ppm 7,36 -7,13 (m, 5H), 4,24 (s, 1H), 3,49 (t, J =
4,8 Hz, 1H), 1,74-1,15 (m, 8H).
PF = 62-63 C
1.4. Chlorhydrate de N-[(7-aza-bicyclo[2.2.llhept-1-yl)-phényl-méthyll-(2-chloro-3-trifluorométhyl)benzam ide (1:1).
Dans un ballon de 25 ml, on place 0,26 g d'acide (2-chloro-3-trifluorométhyl)benzoïque (1,19 mmole), 0,16 g d'hydroxybenzotriazole (1,19 mmole), 0,23 g de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbo-diimide (1,19 mmole) en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à
température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute 0,2 g (1,0 mmole) de (7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthylamine en solution dans 2 ml de dichlorométhane et on agite à température ambiante pendant une nuit.
Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 2 ml de dichlorométhane puis lavé
successivement à l'eau (3 ml), à la soude 1 N (3 ml) et avec une solution saturée de 5 chlorure de sodium (3 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal.
On obtient ainsi 260 mg de N-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-10 chloro-3-trifluorométhyl)benzamide, qui est salifié sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 'H (300 MHz,DMSO-d6) 8 ppm 9,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,32 (m, 1H), 8,92 (m, 1 H), 7,96 (m, 2H), 7,65 (m, 1 H), 7,55-7,30 (m, 5H), 5,69 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 2,30-0,65 (m, 8H).
PF = 146,5-147,5 C.

Exemple 2 (composé n 5) : Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(7-éthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)benzamide (1:1).
Dans un ballon de 25 ml muni d'un réfrigérant, on place 95 mg de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,23 mmole) dans 2 ml d'acétonirile, 64 mg de carbonate de potassium auxquels on ajoute 30 pl d'iodoéthane (0,36 mmole). Le milieu réactionnel est agité une nuit à
45 C, puis 3 heures à 50 C et puis est concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé à l'eau (5 ml).
Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 90 mg de 2-chloro-N-[(7-éthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide qui est salifié
sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 'H (400 MHz,DMSO-d6) 8 ppm 10,29 (m, 1H), 9,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,12 (m, J = 8 Hz, 1 H), 7,94 (m, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71-7,31 (m, 6H), 5,68 (d, J =
9,3 Hz, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,41-3,03 (m, 2H), 2,39-1,15 (m, 11 H).

11 PF = 189,5-191,5 C.

Exemple 3 (composé n 7) : Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(7-méthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide (1:1) Dans un ballon de 25 ml muni d'un réfrigérant, on place 0,09 g de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,22 mmole) et 2 ml de formaldéhyde dans 2 ml d'acide formique. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 72 heures. Après refroidissement, le milieu est hydrolysé, basifié à pH 9 avec de l'ammonique puis extrait avec du dichlorométhane.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 70 mg de 2-chloro-N-[(7-éthyl-7-aza-bicyclo[2.2. 1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzam ide qui est salifié
sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.

RMN 1H (400 MHz,DMSO-d6) 8 ppm 10,58 (m, 1 H), 9,54 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 8,26 (m, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,97 (m, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,75-7,33 (m, 7H), 5,71 (d, J =
9,4 Hz, 1 H), 4,05 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 2,44-1,18 (m, 8H).
PF = 244-246 C.

Les autres composés listés dans le tableau sont obtenus suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 à 3 à partir d'amines de formule générale (Ila) ou (Ilb), de lithiens de formule générale (VI), de dérivés d'acides carboxyliques de formule générale (III) ou d'agents alkylants appropriés.

Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne Sels , - désigne un composé à l'état de base, "HCI", désigne un chlorhydrate, le chiffre entre parenthèses indique le rapport (acide :
base) ;
Dans les colonnes R, R, et R2 :
- CI signifie chlore, - CH3 signifie méthyle, - Ph signifie phényle, - Bn signifie benzyle, - CF3 signifie trifluorométhyle,

12 - dans la colonne R2 , le chiffre devant les substituants indique la position dans la formule générale (I), - Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté
par une ou plusieurs molécules d'eau.
Les composés n 3 et 6 du tableau 1 forment un couple d'énantiomères qui sont séparés par HPLC préparative, en utilisant une colonne Chirobiotic T2 5 m et en tant que solvant un mélange méthanol/ triéthylamine/acide acétique 100/0,1/0,05. La stéréochimie absolue a été déterminée par diffraction de rayons X.

Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion et pouvoirs rotatoires des composés du tableau 1.

Dans le tableau 2 :
- la colonne [ad 20-c renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire des composés du tableau à la longueur d'onde de 589 nM et à la température de C. Le solvant indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la mesure du pouvoir rotatoire en degrés et la lettre c indique la concentration du solvant en g/100 ml. N.A. signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable, 20 - la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par analyse des produits par spectrométrie de masse, soit par LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD
Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters GCT.

13 Ri 5 ~ (1) N R R, R2 Sels stéréochimie 1 H Ph 2-CH3,3-CF3 - racémique HCI
2 H Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 (1 :1) racémique HCI Chiral 3 H Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 (1 :1) lévogyre R
HCI
4 H Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique HCI
5 C2H5 Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique HCI Chiral 6 H Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 (1 :1) dextrogyre S
HCI
7 CH3 Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique HCI
8 Bn Ph 2-CH3,3-CF3 (1 :1) racémique HCI
9 Bn Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique HCI
10 H Ph 2-CI,3-C2H5 (1 :1) racémique

14 LCMS
N PF C [CD] 20 C MH+
1 62-63 N.A 389 2 210-211 N.A 443 3 185-186 -50,73 (MeOH, c=0,466 g/100 ml) 443 4 146,5-147,5 N.A 409 189,5-191,5 N.A 437 6 181,5-182,5 +34,41 (MeOH, c=0,732g/100 ml) 443 7 244-246 N.A 423 8 153-154 N.A 479 9 159,5-160,5 N.A 499 234,2-235,2 N.A 369 5 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glyt1 natif.
10 La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro-épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glyt1 natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à
la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé
à
tester à différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 pM de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité
incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 pl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-IUXTM
L'efficacité du composé est déterminée par la C150, concentration du composé
qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à
10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une C150 de l'ordre de 0,001 à
10 pM.

5 Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de C150 pour des composés selon l'invention.

Composé C150 (pM) 1 0,038 2 0,003 3 0,023 4 0,027 6 0,0016 Les résultats des essais effectués sur les composés chiraux de l'invention et leurs 10 racémates dans la formule générale (1) montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1 présents dans le cerveau.

Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies

15 neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine ; de la douleur; des troubles du sommeil.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui

16 comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).

La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.

Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique, on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés, on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéaryl-fumarate de sodium.
Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Ils peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif

17 grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.

Pour préparer des gélules, on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à
chaud), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à
avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).

Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.

Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût.

Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène-glycol.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à
libération prolongée).

Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-

18 eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :

Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims (23)

1. Composé de formule générale (I) dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy ; le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6)alcoxy ;
- R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO, (C1-C6)alkyle-SO2, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyl-thio, (C1-C6)alkyle-SO
(C1-C6)alkyle-SO2 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou benzyle ;
R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe phényle ;
R et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

4. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alkyle, R et R1 étant tels que definis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

5. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, benzyle ;
- R1 représente un groupe phényle, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

6. R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou benzyle ;

R1 représente un groupe phényle, R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, l'atome de chlore, les groupes méthyle, éthyle ou trifluorométhyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide

7. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi .cndot.N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)-benzamide ;
.cndot.N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.(-)-N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.2-Chloro-N-[(7-éthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.(+)-N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.2-Chloro-N-[(7-méthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-3-trifluorométhyl-benzamide, et son chlorhydrate ;

.cndot.N-[(7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.N-[(7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-éthyl)-benzamide, et son chlorhydrate.

8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (II) dans laquelle R et R1 sont tels que définis selon la revendication 1, réagit avec un composé de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe partant ou un atome d'halogène et R2 est tel que défini selon la revendication 1.

9. Composé de formule générale (II) dans laquelle R et R1 sont tels que définis dans la revendication 1.

10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ce composé
à un acide pharmaceutiquement acceptable.

11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé

de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à
la démence.

13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.

14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.

15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.

16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur.

17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil.

18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence.

19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.

20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.

21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ;
pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.

22. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement de la douleur.

23. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des troubles du sommeil.