CA2758367A1 - Derivatives of n-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, preparation thereof, and therapeutic use thereof - Google Patents

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Gihad Dargazanli
Genevieve Estenne-Bouhtou
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Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1d- C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes (C3-C7)- cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy; le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6)alcoxy; - R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1C6)alkyle, hydroxy, halo-(C1- C6)alcoxy, (C1C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO2, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1C6)alcoxy, (C1C6)alkyl-thio, (C1C6)alkyle-SO2; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique et procédé de synthèse.Compounds of formula (I): in which: R represents a hydrogen atom or a group chosen from (C1d-C6) alkyl, (C3-C7) -cycloalkyl groups, optionally substituted with one or more groups chosen independently; one of the other from fluorine atom, (C3-C7) -cycloalkyl, (C2-C4) alkenyl, phenyl, (C1-C6) alkoxy, hydroxy; the phenyl group is optionally substituted by one or more (C1-C6) alkoxy groups; R 1 represents a phenyl group optionally substituted by one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy and halo (C 1 -C 6) groups; alkyl, hydroxy, halo- (C1-C6) alkoxy, (C1C6) alkyl-thio, (C1-C6) alkyl-SO2, - R2 represents one or more substituents selected from hydrogen, halogen atoms , halo (C1C6) alkyl, (C1-C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) -cycloalkyl- (C1-C3) alkyl, (C1C6) alkoxy, (C1C6) alkyl-thio (C1C6) alkyl-SO2; in the form of a base or an acid addition salt. Therapeutic use and synthesis method.

Description

WO 2010/11922 WO 2010/11922

2 PCT/FR2010/050711 DERIVES DE N-[(7-AZA-BICYCLO[2.2.1]HEPT-1-YL)-ARYL-METHYL]-BENZAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de N-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-aryl-méthyl]-benzamide, à leur préparation et leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs de la glycine Glyt1.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) R- N Ri O (I) HN

dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C,-C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alcoxy ;
- R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-SO, (C,-C6)alkyle-S02, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyl-thio, (C1-C6)alkyle-SO
(C,-C6)alkyle-SO2 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à
des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.

Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- Ct_CZ où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-C6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ;
- alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un groupe C,_C6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle ;
- alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C,_6-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène, - alcoxy, un groupe -0-alkyle, - hydroxy, un groupe -OH, - alkyle-thio, un atome de soufre substitué par un groupe alkyle ;
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, - halo-alkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été
substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes trifluorométhyle, trifluoroéthyle ou pentafluoroéthyle ;
- halo-alcoxy, un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été
substitués par un halogène.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels:
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle ou benzyle ;
- R, et R2 étant tels que définis ci-dessus Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels:
2 PCT / FR2010 / 050711 N - [(7-AZA-BICYCLO [2.2.1] HEPT-1-YL) -LAYL-METHYL DERIVATIVES -BENZAMIDE, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION
THERAPEUTIC
The present invention relates to derivatives of N - [(7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -aryl-methyl-benzamide, their preparation and their application in therapeutic, in the treatment or prevention of diseases involving carriers of the wistaria Glyt1.

The compounds of the invention correspond to the general formula (I) R- N Ri O (I) HN

in which :
- R represents a hydrogen atom or a group selected from groups (C, -C6) alkyl, (C3-C7) -cycloalkyl, optionally substituted with one or more groups independently of one another selected from halogen atoms, groups (C3-C7) -cycloalkyl, (C2-C4) alkenyl, phenyl, (C1-C6) alkoxy, hydroxy; the group phenyl being optionally substituted by one or more groups (C, -C6) alkoxy;
- R, represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by a or several substituents chosen independently of each other from among the atoms halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, halo- (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy, halo- (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkyl-thio, (C 1 -C 6) alkyl-SO, (C 1 -C 6) alkyl-SO 2, R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, halogen atoms, halo- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C
C7) cycloalkyl, (C3-C7) -cycloalkyl- (C1-C3) alkyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkyl-thio, (C1-C6) alkyl-SO
(C 1 -C 6) alkyl-SO 2;
in the form of a base or an acid addition salt.
The compounds of formula (I) have an asymmetric carbon atom. They can therefore exist as enantiomers. These enantiomers including racemic mixtures are part of the invention.

The compounds of formula (I) may exist in the form of bases or salts of addition to acids. Such addition salts are part of the invention.
These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids acceptable but the salts of other useful acids, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.

In the context of the invention, the following terms mean:
- Ct_CZ where t and z can take the values from 1 to 6, a carbon chain may have from t to z carbon atoms, for example Ci-C6 a chain carbon which may have from 1 to 6 carbon atoms;
alkyl, a saturated, linear or branched aliphatic group; for example a group C 1 -C 6 -alkyl represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl;
alkylene, a saturated divalent alkyl group, linear or branched, for example a group C, _6-alkylene represents a divalent carbon chain of 1 to 6 atoms linear or branched carbon, for example methylene, ethylene, methylethylene, propylene, - alkoxy, a -O-alkyl group, hydroxy, an -OH group, alkyl-thio, a sulfur atom substituted with an alkyl group;
halogen atom, fluorine, chlorine, bromine or iodine, halo-alkyl, an alkyl group of which one or more hydrogen atoms summer substituted by a halogen. By way of example, mention may be made of groups trifluoromethyl, trifluoroethyl or pentafluoroethyl;
haloalkoxy, an alkoxy group of which one or more hydrogen atoms summer substituted by a halogen.

Among the compounds of general formula (I) which are the subject of the invention, a first group of compounds is constituted by compounds for which:
R represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl or benzyl group;
- R, and R2 being as defined above Among the compounds of general formula (I) which are the subject of the invention, a second group of compounds is constituted by compounds for which:

3 - R1 représente un groupe phényle ;
- R et R2 étant tels que définis ci-dessus.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels:
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle ou (C,-C6)alkyle, - R et R1 étant tels que définis ci-dessus.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels:
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle ou benzyle ;
- R, représente un groupe phényle, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle ou (C,-C6)alkyle, Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels:
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou benzyle ;
- R, représente un groupe phényle, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, l'atome de chlore, les groupes méthyle, éthyle ou trifluorométhyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Les combinaisons des groupes un à cinq tels que définis ci-dessus font également partie de l'invention.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
=N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)-benzamide;
=N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
=(-)-N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
3 - R1 represents a phenyl group;
R and R2 being as defined above.

Among the compounds of general formula (I) which are the subject of the invention, a third group of compounds consists of compounds for which:
R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, halogen atoms, halo (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkyl groups, - R and R1 being as defined above.

Among the compounds of general formula (I) that are the subject of the invention, a fourth group of compounds consists of compounds for which:
R represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl or benzyl group;
- R, represents a phenyl group, R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, halogen atoms, halo- (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkyl groups, Among the compounds of general formula (I) which are the subject of the invention, a fifth group of compounds consists of compounds for which:
R represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl or benzyl group;
- R, represents a phenyl group, R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, the chlorine atom, the methyl, ethyl or trifluoromethyl groups, in the basic or addition salt to an acid.

The combinations of groups one to five as defined above make also part of the invention.

Among the compounds of general formula (I) which are the subject of the invention, it is possible to include the following compounds:
= N - [(7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-methyl-3-yl) trifluoromethyl) -benzamide;
= N - [(7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,6-dichloro-3-) trifluoromethyl) -benzamide, and its hydrochloride;
= (-) - N - [(7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,6-dichloro-3-) trifluoromethyl) -benzamide, and its hydrochloride;

4 =N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
=2-Chloro-N-[(7-éthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
=(+)-N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
=2-Chloro-N-[(7-méthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-3-trifluorométhyl-benzamide, et son chlorhydrate ;
=N-[(7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
=N-[(7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
=N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-ch loro-3-éthyl)-benzam ide, et son chlorhydrate.
Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine Glyt1, notamment un profil d'activité et de sécurité
améliorés.

Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé
illustré par le schéma 1 qui suit :

Y O

R- Nzz- Ri R2 (III) NH2 - (I) (11) On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (11), dans laquelle R et R, sont tels que définis ci-dessus, notamment quand R représente un atome d'hydrogène, un groupe phénylméthyle, avec un acide activé, par exemple via un anhydride mixte ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y
représente un groupe partant dérivé par exemple de benzotriazole, d'acylurée ou un atome d'halogène et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente l'atome
4 = N - [(7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-) trifluoromethyl) -benzamide, and its hydrochloride;
= 2-Chloro-N - [(7-ethyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) benzamide, and its hydrochloride;
= (+) - N - [(7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,6-dichloro-3-) trifluoromethyl) -benzamide, and its hydrochloride;
= 2-Chloro-N - [(7-methyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] -3-trifluoromethylbenzamide, and its hydrochloride;
= N - [(7-Benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-methyl-3-yl) trifluoromethyl) benzamide, and its hydrochloride;
= N - [(7-Benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-) trifluoromethyl) benzamide, and its hydrochloride;
= N - [(7-Azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-ethyl) -benzam ide, and its hydrochloride.
The compounds of the invention exhibit a particular activity as inhibitors carriers of glycine Glyt1, including a profile of activity and security improved.

The compounds of general formula (I) can be prepared by a process illustrated by the following diagram 1:

YO

R- Nzz- Ri R2 (III) NH2 - (I) (11) Coupling of a diamine of general formula (11) in which R and R, are as defined above, especially when R represents an atom hydrogen, a phenylmethyl group, with an activated acid, for example via a mixed anhydride or an acid chloride of the general formula (III) in which Y
represents a leaving group derived for example from benzotriazole, acylurea or one halogen atom and R2 is as defined above, using the methods known to those skilled in the art.

Compounds of the general formula (I) in which R represents the atom

5 d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente :
- soit un groupe phénylméthyle en déprotégeant l'azote par hydrogénolyse, - soit un groupe alcényle, de préférence allyle, en déprotégeant l'azote, par exemple par un complexe du palladium zéro selon les méthodes connues de l'Homme du métier, - soit un groupe diméthoxybenzyle en déprotégeant par les méthodes d'oxydation connues de l'Homme du métier.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation dudit composé de formule générale (I) avec un halogénure ou mésylate du type RX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus et X est un mésylate ou halogène, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile ; soit par une réaction de type Eschweiler-Clarke ou une amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone appropriés selon les méthodes connues de l'Homme du métier ; soit avec un dérivé époxyde approprié, selon les méthodes connues de l'Homme du métier.

La diamine de formule générale (11) peut être préparée par le procédé illustré
par le schéma 2 pour l'amine de formule générale (Ila) et pour l'amine de formule générale (IIb) qui suit :
Hydrogen can also be prepared from compounds of the formula General (I) wherein R represents:
or a phenylmethyl group by deprotecting the nitrogen by hydrogenolysis, - an alkenyl group, preferably allyl, by deprotecting nitrogen, by example by a complex of palladium zero according to the methods known to man of the job, - a dimethoxybenzyl group by deprotecting by oxidation methods known to those skilled in the art.

Compounds of the general formula (I) in which R is different from the atom of hydrogen, can also be prepared from compounds of formula General (I) wherein R represents a hydrogen atom, or by alkylation of said compound of general formula (I) with an RX type halide or mesylate, in which R is as defined above and X is a mesylate or halogen, in presence of a mineral base, for example potassium carbonate in acetonitrile ; is by an Eschweiler-Clarke type reaction or a reductive amination with a aldehyde or a ketone suitable according to the methods known to man of the job ; with an appropriate epoxide derivative, according to the known methods of the skilled person.

The diamine of general formula (11) can be prepared by the process illustrated speak scheme 2 for the amine of general formula (IIa) and for the amine of formula General (IIb) which follows:

6 H
N
N N R1Li N
(VI) C02CH3 CN H2N _ H2N Ri (IV) (V) (Ila) (Ilb) Selon le schéma 2, l'ester de formule (IV) est transformé en nitrile de formule (V), par chauffage au reflux du xylène en présence du complexe de triméthylaluminium et de chlorure d'ammonium préalablement formé, selon une méthode décrite dans Synthetic Commun., 1982,12 (13), 989-993 et dans Tetrahedron Lett., 1979, (51), 4907-4910. On fait ensuite réagir le nitrile de formule (V) avec l'aromatique lithié de formule générale (VI), dans laquelle R, est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température, par exemple -70 C. On obtient ainsi une imine qui est réduite avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant protique tel que le méthanol, pour donner l'amine de formule générale (Ila). L'amine (Ila) peut être débenzylée par hydrogénation en présence de catalyseur au palladium pour fournir l'amine déprotégée de formule générale (Ilb).

Pour les composés de formule (IV) et (V), on pourrait notamment remplacer le groupe benzyle par un autre groupe protecteur, par exemple par un groupe allyle ou un groupe diméthoxybenzyle, soit :
- en débenzylant puis en reprotégeant, par exemple via une réaction d'alkylation avec l'électrophile approprié, par exemple un bromure d'allyle ou un bromure de diméthoxybenzyle, selon les méthodes connues de l'Homme du métier;
- soit selon la méthode décrite dans Tetrahedron : Asymmetry, 2006 (17), 252-258. en remplacant la benzylamine par l'allylamine ou une diméthoxybenzylamine, notamment la 2,4-diméthoxybenzylamine.
6 H
NOT
NN R1Li N
(VI) C02CH3 CN H2N _ H2N Ri (IV) (V) (Ila) (Ilb) According to Scheme 2, the ester of formula (IV) is converted into nitrile of formula (V), by refluxing the xylene in the presence of the trimethyl ammonium chloride previously formed, according to a method described in Synthetic Commun., 1982, 12 (13), 989-993 and in Tetrahedron Lett., 1979, (51) 4907-4910. The nitrile of formula (V) is then reacted with the aromatic lithiated general formula (VI), wherein R, is as defined above, in a solvent ether, such as tetrahydrofuran or ether, at low temperature, by example -C. An imine is thus obtained which is reduced with a reducing agent such as sodium borohydride in a protic solvent such as methanol, for give the amine of general formula (IIa). The amine (IIa) can be debenzylated by hydrogenation in the presence of palladium catalyst to provide the amine deprotected of general formula (Ilb).

For the compounds of formula (IV) and (V), it would be possible in particular to replace the benzyl group by another protecting group, for example by a group allyle or a dimethoxybenzyl group, that is:
by debenzylating and then reprotecting, for example via a reaction alkylation with the appropriate electrophile, for example an allyl bromide or a bromide of dimethoxybenzyl, according to the methods known to those skilled in the art;
- according to the method described in Tetrahedron: Asymmetry, 2006 (17), 252-258. by replacing benzylamine with allylamine or dimethoxybenzylamine, especially 2,4-dimethoxybenzylamine.

7 Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) correspondants aux énantiomères S ou R peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou pourraient être obtenus par dédoublement de l'amine racémique de formule générale (11) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide dibenzoyl-tartrique ou par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique.
L'ester de formule (IV) est préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron, 2002 (58), 10167-10171.
Le nitrile de formule (V) pourrait être également préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron : Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
Les dérivés lithiés de formule générale (VI) peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'Homme du métier.
Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier.

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Dans ces exemples :
- Les microanalyses élémentaires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus, - Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t"
triplet, "d"
doublet, "q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt double triplet, etc.
- Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau donné plus loin, - "décomp." signifie "décomposition", - La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).

Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "-"
ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
7 Moreover, the chiral compounds of general formula (I) corresponding to S or R enantiomers can be obtained by separation of the compounds racemic by high performance liquid chromatography (HPLC) column chiral, or could be obtained by resolution of the racemic amine general formula (11) using a chiral acid, such as dibenzoyltartaric tartaric or by the fractional and preferential recrystallization of a salt diastereoisomeric.
The ester of formula (IV) is prepared according to a method described in Tetrahedron, 2002 (58), 10167-10171.
The nitrile of formula (V) could also be prepared according to a method described in Tetrahedron: Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
The lithiated derivatives of general formula (VI) can be prepared according to methods known to those skilled in the art.
Acids and acid chlorides of general formula (III) are available in the trade or prepared by analogy with methods known to job.

The examples which follow illustrate the preparation of some compounds of the invention. In these examples:
- Elemental microanalyses, IR and NMR spectra and HPLC on chiral column confirm the structures and enantiomeric purities of compounds obtained, - For NMR descriptions, "m" means multiplet, "s" singlet, "t"
triplet, "d"
doublet, "q" quadruplet, dxd means double doublet, txt means triple triplet, dxt double triplet, etc.
- Numbers indicated in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the first column of the table given below, - "decomp." means "decomposition", - The nomenclature used is the nomenclature following the recommendations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).

In the compound names, the hyphen "-" is part of the word, and the hyphen "-"
only serves for the cut at the end of the line; it is to be deleted in the absence of a break, and not must be replaced by a standard hyphen or space.

8 Exemple 1 (composé n 4) : Chlorhydrate de N-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-l-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)benzamide (1:1) 1.1. (7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1lheptane)-1-carbonitrile Dans un tricol de 250 ml sous azote, on prépare le complexe de triméthylaluminium et de chlorure d'ammonium (environ 0,67M), ci-après dénommé complexe A, en plaçant 1,5 g de chlorure d'ammonium sec (28 mmoles) dans 30 ml de toluène anhydre, auxquels on ajoute après refroidissement 15 ml d'une solution de triméthylaluminium 2N dans le toluène (30 mmoles) et que l'on laisse à
température ambiante jusqu'à la fin du dégagement gazeux.
Dans un tricol de 250 ml sous azote muni d'un réfrigérant, on place 1,27 g de(7-benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]heptan)-1-carboxylate de méthyle (5,18 mmoles) dans ml de xylène anhydre.
On ajoute goutte à goutte 20 ml du complexe A (13 mmoles) et on chauffe la nuit au reflux.
Après refroidissement, le milieu est acidifié à pH 4-5 avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis est extrait successivement avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) puis du dichlorométhane (100 ml).
Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, réunies puis évaporées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 210 mg de (7-benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]heptane)-1-carbonitrile sous forme d'huile.

RMN 'H (200 MHz,CDCl3) 8 ppm 7,5 (m, 5H), 3,75 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,4 (m, 2H).

1.2. (7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 lhept-1-yl)-phényl-méthylamine Dans un tricol de 50 ml sous argon, on place 0,45 g de (7-benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]heptane)-1-carbonitrile (2,12 mmoles) à -70 C dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 5,65 ml d'une solution 0,75M (cyclohexane/éther) de phényl lithium (4,24 mmoles).
On laisse pendant 2 heures et demie à -70 C puis on hydrolyse à -20 C avec 10 ml d'eau.
Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est concentrée sous pression réduite puis le résidu est repris dans 20 ml de méthanol. 0,40 g de
8 Example 1 (Compound No. 4): N - [(7-Azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) Hydrochloride phenyl-methyl] - (2-chloro-3-trifluoromethyl) benzamide (1: 1) 1.1. (7-Benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1lheptane) -1-carbonitrile In a three-necked 250 ml under nitrogen, the complex of trimethyl and ammonium chloride (about 0.67M), hereinafter referred to as complex A, in placing 1.5 g of dry ammonium chloride (28 mmol) in 30 ml of toluene anhydrous, to which 15 ml of a solution of 2N trimethylaluminium in toluene (30 mmol) and which is left to temperature until the end of the evolution of gas.
In a 250 ml three-necked flask under nitrogen equipped with a condenser, place 1.27 g of (7-methyl benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] heptan) -1-carboxylate (5.18 mmol) in ml of anhydrous xylene.
20 ml of the complex A (13 mmol) are added dropwise and the night at reflux.
After cooling, the medium is acidified to pH 4-5 with a solution acid 1N hydrochloric acid and is then extracted successively with ethyl acetate (100 ml) then dichloromethane (100 ml).
The organic phases are dried over sodium sulphate, filtered, combined then evaporated under reduced pressure.
The residue is purified by chromatography on a column of silica gel in eluent with a mixture of petroleum ether and ethyl acetate. 210 mg is thus obtained of (7-benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] heptane) -1-carbonitrile as an oil.

1 H NMR (200 MHz, CDCl 3) δ 7.5 ppm (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 1.4 (m, 2H).

1.2. (7-Benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1-hept-1-yl] -phenyl-methylamine In a 50 ml three-necked flask under argon, 0.45 g of (7-benzyl-7-aza) bicyclo [2.2.1] heptane) -1-carbonitrile (2.12 mmol) at -70 ° C in 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran. 5.65 ml of a solution are added dropwise 0.75M (cyclohexane / ether) phenyl lithium (4.24 mmol).
It is left for 2 hours and a half at -70 ° C. and then hydrolyzed at -20 ° C. with 10 ° C.
ml of water.
After extraction with ethyl acetate, the organic phase is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 20 ml of methanol. 0.40 g of

9 borohydrure de sodium (10,6 mmoles) y sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant la nuit à température ambiante.
Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 25 ml d'éther et 25 ml d'eau. On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1N
puis on extrait. La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 0,5 g de (7-benzyl-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'huile qui cristallise.
RMN 'H (400 MHz,CDCl3) 8 ppm 7,56 -7,22 (m, 10H), 4,31 (s, 1H), 3,86 (d, J =
13,3 Hz, 1 H), 3,37 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,19 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,80-1,56 (m, 2H), 1,37 (m, 1 H), 1,22 -1,06 (m, 2H), 0,97 (m, 1 H).
PF = 87-88 C
1.3. (7-aza-bicyclo[2.2.llhept-1-yl)-phényl-méthylamine Dans un autoclave, 0,5 g de (7-benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthylamine (1,71 mmole) en solution dans 20 ml d'éthanol et 3,4 ml d'acide chlorhydrique 1 N en présence d'une pointe de spatule de palladium sur charbon à
9 Sodium borohydride (10.6 mmol) is added in portions. The environment The reaction mixture is left stirring overnight at room temperature.
After evaporation under reduced pressure, the residue is taken up in 25 ml of ether and 25 ml of water. The medium is acidified with a hydrochloric acid solution 1N
then we extract. The aqueous phase is basified with ammonia and then reextracted 2 times with 50 ml of dichloromethane. The organic phases are combined, dried on sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel eluting with a mixture dichloromethane and ammoniacal methanol. 0.5 g of (7-benzyl) aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methylamine as an oil which crystallizes.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.56 -7.22 (m, 10H), 4.31 (s, 1H), 3.86 (d, J =
13.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.23 (m, 1 H), 2.00 (m, 1H), 1.80-1.56 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.22-1.06 (m, 2H), 0.97 (m, 1H).
PF = 87-88 ° C
1.3. (7-aza-bicyclo [2.2.llhept-1-yl) -phenyl-methylamine In an autoclave, 0.5 g of (7-benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methylamine (1.71 mmol) in solution in 20 ml of ethanol and 3.4 ml of acid hydrochloric acid 1N in the presence of a spatula tip of palladium on charcoal at

10% sont placés sous une pression de 7 atmosphères d'hydrogène à 50 C pendant 6 heures. Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat sous pression réduite, le résidu est repris dans 25 ml de dichlorométhane et 25 ml d'eau basifiée avec de l'ammoniaque. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,28 g de (7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'une huile qui se solidifie au froid et que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
RMN 'H (400 MHz,CDCl3) 8 ppm 7,36 -7,13 (m, 5H), 4,24 (s, 1H), 3,49 (t, J =
4,8 Hz, 1H), 1,74-1,15 (m, 8H).
PF = 62-63 C
1.4. Chlorhydrate de N-[(7-aza-bicyclo[2.2.llhept-1-yl)-phényl-méthyll-(2-chloro-3-trifluorométhyl)benzam ide (1:1).
Dans un ballon de 25 ml, on place 0,26 g d'acide (2-chloro-3-trifluorométhyl)benzoïque (1,19 mmole), 0,16 g d'hydroxybenzotriazole (1,19 mmole), 0,23 g de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbo-diimide (1,19 mmole) en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à
température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute 0,2 g (1,0 mmole) de (7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthylamine en solution dans 2 ml de dichlorométhane et on agite à température ambiante pendant une nuit.
Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 2 ml de dichlorométhane puis lavé
successivement à l'eau (3 ml), à la soude 1 N (3 ml) et avec une solution saturée de 5 chlorure de sodium (3 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal.
On obtient ainsi 260 mg de N-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-10 chloro-3-trifluorométhyl)benzamide, qui est salifié sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 'H (300 MHz,DMSO-d6) 8 ppm 9,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,32 (m, 1H), 8,92 (m, 1 H), 7,96 (m, 2H), 7,65 (m, 1 H), 7,55-7,30 (m, 5H), 5,69 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 2,30-0,65 (m, 8H).
PF = 146,5-147,5 C.

Exemple 2 (composé n 5) : Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(7-éthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)benzamide (1:1).
Dans un ballon de 25 ml muni d'un réfrigérant, on place 95 mg de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,23 mmole) dans 2 ml d'acétonirile, 64 mg de carbonate de potassium auxquels on ajoute 30 pl d'iodoéthane (0,36 mmole). Le milieu réactionnel est agité une nuit à
45 C, puis 3 heures à 50 C et puis est concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé à l'eau (5 ml).
Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 90 mg de 2-chloro-N-[(7-éthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide qui est salifié
sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 'H (400 MHz,DMSO-d6) 8 ppm 10,29 (m, 1H), 9,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,12 (m, J = 8 Hz, 1 H), 7,94 (m, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71-7,31 (m, 6H), 5,68 (d, J =
9,3 Hz, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,41-3,03 (m, 2H), 2,39-1,15 (m, 11 H).
10% are placed under a pressure of 7 atmospheres of hydrogen at 50 C during 6 hours. After filtration of the catalyst and concentration of the filtrate under pressure reduced, the residue is taken up in 25 ml of dichloromethane and 25 ml of water basified with ammonia. After extraction, the organic phase is dried on sulfate sodium, filtered and evaporated under reduced pressure. 0.28 g is thus obtained of (7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methylamine in the form of an oil which is solidifies in the cold and is used as is in the next step.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.36 -7.13 (m, 5H), 4.24 (s, 1H), 3.49 (t, J =
4.8 Hz, 1H), 1.74-1.15 (m, 8H).
PF = 62-63 ° C
1.4. N - [(7-aza-bicyclo [2.2.1-hept-1-yl] -phenyl-methyl-2-hydroxychloridate chloro-3-trifluoromethyl) benzam ide (1: 1).
In a 25 ml flask, 0.26 g of (2-chloro-3-trifluoromethyl) benzoic acid (1.19 mmol), 0.16 g of hydroxybenzotriazole (1.19 g) mmol), 0.23 g of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbohydrochloride.
diimide (1.19 mmol) in solution in 5 ml of dichloromethane and the mixture is stirred at room temperature for 15 minutes. 0.2 g (1.0 mmol) of (7-aza) bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methylamine dissolved in 2 ml of dichloromethane and stirred at room temperature overnight.
The reaction medium is then diluted with 2 ml of dichloromethane and then washed successively with water (3 ml), with 1N sodium hydroxide (3 ml) and with a solution saturated with Sodium chloride (3 ml).
The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by gel column chromatography of silica eluting with a mixture of dichloromethane and ammonia methanol.
260 mg of N - [(7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl are thus obtained.
(2-Chloro-3-trifluoromethyl) benzamide, which is salified in the form of hydrochloride by solubilization of the base in ether, addition of an excess of hydrochloric acid 1 N in ether and concentration under reduced pressure.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.52 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.32 (m, 1H), 8.92 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.55-7.30 (m, 5H), 5.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), H), 4.07 (m, 1H), 2.30-0.65 (m, 8H).
Mp = 146.5-147.5 ° C.

EXAMPLE 2 (Compound No. 5): 2-Chloro-N - [(7-ethyl-7-azabate) hydrochloride bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) benzamide (1: 1).
In a 25 ml flask equipped with a condenser, 95 mg of N - [(2-aza) bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-trifluoromethyl) -benzamide (0.23 mmol) in 2 ml of acetonitrile, 64 mg of potassium carbonate to which add 30 μl of iodoethane (0.36 mmol). The reaction medium is stirred night in 45 C, then 3 hours at 50 C and then is concentrated under reduced pressure. The residue is then diluted with 10 ml of dichloromethane and then washed with water (5 ml).
After extracted, the organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography sure silica gel column eluting with a mixture of dichloromethane and ammonia methanol. 90 mg of 2-chloro-N - [(7-ethyl-7-aza) bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) -benzamide which is salified as hydrochloride by solubilization of the base in the dichloromethane addition of an excess of 1N hydrochloric acid in the ether and concentration under reduced pressure.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (m, 1H), 9.48 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.12 (m, J = 8Hz, 1H), 7.94 (m, J = 7.6Hz, 1H), 7.71-7.31 (m, 6H), 5.68 (d, J =
9.3 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.41-3.03 (m, 2H), 2.39-1.15 (m, 11H).

11 PF = 189,5-191,5 C.

Exemple 3 (composé n 7) : Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(7-méthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide (1:1) Dans un ballon de 25 ml muni d'un réfrigérant, on place 0,09 g de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,22 mmole) et 2 ml de formaldéhyde dans 2 ml d'acide formique. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 72 heures. Après refroidissement, le milieu est hydrolysé, basifié à pH 9 avec de l'ammonique puis extrait avec du dichlorométhane.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 70 mg de 2-chloro-N-[(7-éthyl-7-aza-bicyclo[2.2. 1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzam ide qui est salifié
sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.

RMN 1H (400 MHz,DMSO-d6) 8 ppm 10,58 (m, 1 H), 9,54 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 8,26 (m, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,97 (m, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,75-7,33 (m, 7H), 5,71 (d, J =
9,4 Hz, 1 H), 4,05 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 2,44-1,18 (m, 8H).
PF = 244-246 C.

Les autres composés listés dans le tableau sont obtenus suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 à 3 à partir d'amines de formule générale (Ila) ou (Ilb), de lithiens de formule générale (VI), de dérivés d'acides carboxyliques de formule générale (III) ou d'agents alkylants appropriés.

Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne Sels , - désigne un composé à l'état de base, "HCI", désigne un chlorhydrate, le chiffre entre parenthèses indique le rapport (acide :
base) ;
Dans les colonnes R, R, et R2 :
- CI signifie chlore, - CH3 signifie méthyle, - Ph signifie phényle, - Bn signifie benzyle, - CF3 signifie trifluorométhyle,
11 Mp = 189.5-191.5 ° C.

Example 3 (Compound No. 7): 2-Chloro-N - [(7-methyl-7-azabate) hydrochloride bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) -benzamide (1: 1) In a 25 ml flask equipped with a condenser, 0.09 g of N - [(2-aza) bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-trifluoromethyl) -benzamide (0.22 mmol) and 2 ml of formaldehyde in 2 ml of formic acid. The mixture reaction is heated at 100 C for 72 hours. After cooling, the medium is hydrolyzed, basified to pH 9 with ammonia and then extracted with dichloromethane.
The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. In this way 70 mg of 2-chloro-N - [(7-ethyl-7-aza) bicyclo [2.2. 1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) -benzam ide which is salified as hydrochloride by solubilization of the base in the dichloromethane addition of an excess of 1N hydrochloric acid in the ether and concentration under reduced pressure.

1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (m, 1H), 9.54 (d, J = 9.6Hz, 1H), 8.26.
(M, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.33 (m, 7H), 5.71 (d, J =
9.4 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 2.44-1.18 (m, 8H).
Mp = 244-246C.

The other compounds listed in the table are obtained according to the methods described in Examples 1 to 3 from amines of general formula (IIa) or (Ilb), lithiens of general formula (VI), carboxylic acid derivatives of formula general (III) or suitable alkylating agents.

The following table 1 illustrates the chemical structures of some compounds of the invention.
In the Salts column, - denotes a compound in the basic state, "HCI", means a hydrochloride, the number in parentheses indicates the ratio (acid:
base);
In the columns R, R, and R2:
- CI means chlorine, - CH3 means methyl, Ph denotes phenyl - Bn means benzyl, CF3 means trifluoromethyl,

12 - dans la colonne R2 , le chiffre devant les substituants indique la position dans la formule générale (I), - Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté
par une ou plusieurs molécules d'eau.
Les composés n 3 et 6 du tableau 1 forment un couple d'énantiomères qui sont séparés par HPLC préparative, en utilisant une colonne Chirobiotic T2 5 m et en tant que solvant un mélange méthanol/ triéthylamine/acide acétique 100/0,1/0,05. La stéréochimie absolue a été déterminée par diffraction de rayons X.

Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion et pouvoirs rotatoires des composés du tableau 1.

Dans le tableau 2 :
- la colonne [ad 20-c renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire des composés du tableau à la longueur d'onde de 589 nM et à la température de C. Le solvant indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la mesure du pouvoir rotatoire en degrés et la lettre c indique la concentration du solvant en g/100 ml. N.A. signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable, 20 - la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par analyse des produits par spectrométrie de masse, soit par LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD
Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters GCT.
12 - in column R2, the number in front of the substituents indicates the position in the general formula (I), - The compounds of the table are in the form of solvated hydrochloride by one or more water molecules.
Compounds Nos. 3 and 6 of Table 1 form a pair of enantiomers which are separated by preparative HPLC, using a 5m Chirobiotic T2 column and in as a solvent a methanol / triethylamine / acetic acid mixture 100 / 0.1 / 0.05. The Absolute stereochemistry was determined by X-ray diffraction.

Table 2 gives the physical properties, melting points and powers rotary compounds of Table 1.

In Table 2:
- column [ad 20-c gives the result of the analysis of the rotatory power of compounds of the table at the wavelength of 589 nM and at the temperature of C. The solvent indicated in parentheses corresponds to the solvent used for realize the measure of the rotary power in degrees and the letter c indicates the solvent concentration in g / 100 ml. NA means that measuring the power rotary is not applicable, The column "m / z" informs the molecular ion (M + H +) or (M +) observed by analysis products by mass spectrometry, either by LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) performed on an Agilent LC-MSD device Trap in ESI positive mode, either by direct introduction by MS (Mass Spectroscopy) on an Autospec M (EBE) device using DCI-NH3 or using the electronic impact technique on a type device Waters GCT.

13 Ri 5 ~ (1) N R R, R2 Sels stéréochimie 1 H Ph 2-CH3,3-CF3 - racémique HCI
2 H Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 (1 :1) racémique HCI Chiral 3 H Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 (1 :1) lévogyre R
HCI
4 H Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique HCI
5 C2H5 Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique HCI Chiral 6 H Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 (1 :1) dextrogyre S
HCI
7 CH3 Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique HCI
8 Bn Ph 2-CH3,3-CF3 (1 :1) racémique HCI
9 Bn Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique HCI
10 H Ph 2-CI,3-C2H5 (1 :1) racémique
13 Ri 5 ~ (1) NRR, R2 Stereochemistry salts 1H Ph 2 -CH3,3-CF3 - racemic HCI
2 H Ph 2,6- (Cl) 2,3-CF3 (1: 1) racemic HCI Chiral 3H Ph 2,6- (Cl) 2,3-CF3 (1: 1) levorotatory R
HCI
4 H Ph 2-C1,3-CF3 (1: 1) Racemic HCI
Racemic C2H5 Ph 2-C1,3-CF3 (1: 1) HCI Chiral 6H Ph 2,6- (Cl) 2,3-CF3 (1: 1) dextrogyre S
HCI
7 CH3 Ph 2-C1,3-CF3 (1: 1) Racemic HCI
Racemic 8 Bn Ph 2 -CH3,3-CF3 (1: 1) HCI
Racemic 9 Bn Ph 2-C1,3-CF3 (1: 1) HCI
10 H Ph 2 -Cl, 3-C2H5 (1: 1) racemic

14 LCMS
N PF C [CD] 20 C MH+
1 62-63 N.A 389 2 210-211 N.A 443 3 185-186 -50,73 (MeOH, c=0,466 g/100 ml) 443 4 146,5-147,5 N.A 409 189,5-191,5 N.A 437 6 181,5-182,5 +34,41 (MeOH, c=0,732g/100 ml) 443 7 244-246 N.A 423 8 153-154 N.A 479 9 159,5-160,5 N.A 499 234,2-235,2 N.A 369 5 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glyt1 natif.
10 La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro-épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glyt1 natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à
la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé
à
tester à différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 pM de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité
incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 pl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-IUXTM
L'efficacité du composé est déterminée par la C150, concentration du composé
qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à
10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une C150 de l'ordre de 0,001 à
10 pM.

5 Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de C150 pour des composés selon l'invention.

Composé C150 (pM) 1 0,038 2 0,003 3 0,023 4 0,027 6 0,0016 Les résultats des essais effectués sur les composés chiraux de l'invention et leurs 10 racémates dans la formule générale (1) montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1 présents dans le cerveau.

Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies
14 LCMS
N PF C [CD] 20 C MH +

3 185-186 -50.73 (MeOH, c = 0.466 g / 100 ml) 443 4 146.5-147.5 NA 409 189.5-191.5 NA 437 6 181.5-182.5 +34.41 (MeOH, c = 0.732g / 100 ml) 443 9 159.5-160.5 NA 499 234.2-235.2 NA 369 The compounds of the invention have been subjected to a series of tests pharmacological who have highlighted their interest as active substances therapeutic.
Study of glycine transport in SK-N-MC cells expressing carrier human glyt1 native.
[14C] glycine uptake is studied in SK-N-MC cells (cells neuro-epithelial cells) expressing the native human transporter glyt1 by the measure of the radioactivity incorporated in the presence or absence of the test compound. The cells are cultured in monolayer for 48 h in plates pre-processed to fibronectin at 0.02%. On the day of the experiment, the culture medium is eliminated and cells are washed with Krebs-HEPES buffer (acid [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid) at pH 7.4. After 10 minutes of preincubation at 37 ° C. in the presence of either buffer (control group) or compound at test at different concentrations or 10 mM glycine (determination of the nonspecific uptake), 10 μM [14C] glycine (specific activity 112 mCi / mmol) are then added. Incubation is continued for 10 min at 37 ° C, and the reaction is stopped by 2 washes with Krebs-HEPES buffer pH 7.4. The radioactivity incorporated by the cells is then estimated after adding 100 μl of glittering liquid and stirring for 1 h. Counting is carried out on a Microbeta Tri-IUXTM
The effectiveness of the compound is determined by the C150 concentration of the compound who reduces by 50% the specific uptake of glycine, defined by the difference in radioactivity incorporated by the control group and the lot that received glycine 10 mM.
The compounds of the invention, in this test, have a C150 of the order of 0.001 to 10 μM.

Table 3 gives some examples of C150 results for compounds according to the invention.

C150 compound (pM) 1 0.038 2 0.003 0.023 4 0.027 6 0.0016 The results of the tests carried out on the chiral compounds of the invention and their 10 racemates in the general formula (1) show that they are inhibitors of glycine transporter glyt1 present in the brain.

These results suggest that the compounds of the invention can be used for the treatment of cognitive and / or behavioral disorders associated with diseases

15 neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine ; de la douleur; des troubles du sommeil.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui
Neurodegenerative, to dementia; for the treatment of psychoses, including schizophrenia (deficient form and productive form), symptoms acute or chronic extrapyramidal induced by neuroleptics; for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive-compulsive disorder; for the treatment of different forms of depression, including psychotic depression; for the treatment of unrest bipolar, manic disorders, mood disorders; for the treatment of disorders due to alcohol abuse or withdrawal, behavioral disorders sexual, eating disorders, migraine; pain; of the disorders of the sleep.
The compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of drugs, particularly inhibitor drugs the carrier of the wistaria glyt1.

Thus, according to another of its aspects, the subject of the invention is medicaments who

16 comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).

La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.

Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique, on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés, on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéaryl-fumarate de sodium.
Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Ils peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif
16 comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a acid a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate or a solvate of the formula (I).

The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of at least one compound according to the invention, in the state basic or a pharmaceutically acceptable salt or solvate, and in a mixture, the case with appropriate excipients.

Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the mode desired administration.

The pharmaceutical compositions according to the invention can thus be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraocular.

The unitary forms of administration may be, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral solutions or suspensions or injectables, transdermal patches, suppositories. For topical administration, it is possible to envisage ointments, lotions and eye drops.
Said unit forms are dosed to allow administration daily from 0.01 to 20 mg of active ingredient per kg of body weight, depending on the form dosage.
To prepare tablets, one adds to the active principle, micronized or not, a pharmaceutical vehicle which may be composed of diluents, for example the lactose, microcrystalline cellulose, starch, and adjuvants of formulation as binders, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), agents like silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate.
of the wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulphate may as well to be added.
The realization techniques can be direct compression, granulation dry, wet granulation or hot melt.
The tablets may be bare, sugar-coated, for example with sucrose, or coated with various polymers or other suitable materials. They can be designed to allow rapid, delayed or prolonged release of the principle active

17 grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.

Pour préparer des gélules, on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à
chaud), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à
avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).

Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.

Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût.

Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène-glycol.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à
libération prolongée).

Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-
17 thanks to polymer matrices or specific polymers used in coating.

To prepare capsules, the active ingredient is mixed with vehicles pharmaceutical products (simple mixing, dry or wet granulation, or hot), liquid or semi-solid.
Capsules may be hard or soft, film-coated or not, so that have a rapid, prolonged or delayed activity (eg enteric form).

A composition in the form of syrup or elixir or for administration under form drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preference acaloric acid, methylparaben or propylparaben as an antiseptic, an agent of palatability and a dye.

Dispersible powders and granules in water may contain the active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents, or agents dispersants such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners and of the taste correcting agents.

For rectal administration, suppositories prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.

For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions containing of the dispersants and / or pharmacologically compatible wetting agents, by for example propylene glycol or butylene glycol.

The active ingredient can be formulated also in the form of microcapsules, possibly with one or more supports or additives, or with a matrix polymer or with a cyclodextrin (transdermal patches, release extended).

The topical compositions according to the invention comprise a compatible medium with the skin. They may be in particular in the form of aqueous solutions, alcoholic or hydroalcoholic, gels, water-in-oil or oil-in-oil emulsions in-

18 eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :

Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
18 water having the appearance of a cream or a gel, microemulsions, aerosols, or again in the form of vesicular dispersions containing ionic lipids and / or no Ionic. These galenic forms are prepared according to the usual methods of fields considered.
By way of example, a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:

Compound according to the invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg Croscaramellose sodium 6.0 mg Corn starch 15.0 mg Hydroxypropyl methylcellulose 2.25 mg Magnesium stearate 3.0 mg Orally, the dose of active ingredient administered per day can reach 0.1 to 20 mg / kg, in one or more doses.
There may be special cases where higher or higher dosages weak are appropriate; such dosages are not outside the scope of the invention. According to convenient usual, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.

The present invention, according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which includes administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Claims (23)

1. Composé de formule générale (I) dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy ; le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6)alcoxy ;
- R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO, (C1-C6)alkyle-SO2, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyl-thio, (C1-C6)alkyle-SO
(C1-C6)alkyle-SO2 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
1. Compound of general formula (I) in which :
R represents a hydrogen atom or a group selected from groups (C1-C6) alkyl, (C3-C7) -cycloalkyl, optionally substituted with one or more groups independently of one another selected from halogen atoms, groups (C3-C7) -cycloalkyl, (C2-C4) alkenyl, phenyl, (C1-C6) alkoxy, hydroxy; the group phenyl is optionally substituted with one or more (C1-C6) alkoxy groups ;
R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted with a or several substituents chosen independently of each other from among the atoms halogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, halo- (C1-C6) alkyl, hydroxy, halo- (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkyl-thio, (C1-C6) alkyl-SO, (C1-C6) alkyl-SO2, R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, halogen atoms, halo (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl groups, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) -cycloalkyl- (C1-C3) alkyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkyl-thio, (C1-C6) alkyl-SO
(C1-C6) alkyl-SO2;
in the form of a base or an acid addition salt.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou benzyle ;
R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that than R represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl or benzyl group;
R1 and R2 being as defined in claim 1, in the basic state or salt addition to an acid.
3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe phényle ;
R et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that than R1 represents a phenyl group;
R and R2 being as defined in claim 1, in the basic state or salt addition to an acid.
4. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alkyle, R et R1 étant tels que definis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 4. Compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that than R2 represents one or more substituents chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, halo (C1-C6) alkyl or (C1-C6) alkyl groups, R and R1 being as defined in claim 1, in the basic state or salt addition to an acid. 5. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, benzyle ;
- R1 représente un groupe phényle, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
5. Compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that than R represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl or benzyl group;
R1 represents a phenyl group, R2 represents one or more substituents chosen from the atom hydrogen, halogen atoms, halo (C1-C6) alkyl or (C1-C6) alkyl groups, in the form of a base or an acid addition salt.
6. R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou benzyle ;

R1 représente un groupe phényle, R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, l'atome de chlore, les groupes méthyle, éthyle ou trifluorométhyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide
R represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl or benzyl group;

R 1 represents a phenyl group, R2 represents one or more substituents chosen from the hydrogen atom, atom chlorine, methyl, ethyl or trifluoromethyl, in the basic state or salt addition to an acid
7. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi .cndot.N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)-benzamide ;
.cndot.N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.(-)-N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.2-Chloro-N-[(7-éthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.(+)-N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.2-Chloro-N-[(7-méthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-3-trifluorométhyl-benzamide, et son chlorhydrate ;

.cndot.N-[(7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.N-[(7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ;
.cndot.N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-éthyl)-benzamide, et son chlorhydrate.
7. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is chosen among .cndot.N - [(7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-methyl-3-trifluoromethyl) -benzamide;
.cndot.N - [(7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,6-dichloro-3-trifluoromethyl) -benzamide, and its hydrochloride;
.cndot. (-) - N - [(7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,6-dichloro-3-trifluoromethyl) -benzamide, and its hydrochloride;
.cndot.N - [(7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-trifluoromethyl) -benzamide, and its hydrochloride;
.cndot.2-Chloro-N - [(7-ethyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) benzamide, and its hydrochloride;
.cndot (+) -. N - [(7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,6-dichloro-3-trifluoromethyl) -benzamide, and its hydrochloride;
.cndot.2-Chloro-N - [(7-methyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] -3 trifluoromethylbenzamide, and its hydrochloride;

.cndot.N - [(7-Benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-methyl-3-trifluoromethyl) benzamide, and its hydrochloride;
.cndot.N - [(7-Benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-trifluoromethyl) benzamide, and its hydrochloride;
.cndot.N - [(7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-ethyl) -benzamide, and its hydrochloride.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (II) dans laquelle R et R1 sont tels que définis selon la revendication 1, réagit avec un composé de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe partant ou un atome d'halogène et R2 est tel que défini selon la revendication 1. 8. Process for the preparation of a compound of general formula (I) according to Claim 1, characterized in that a compound of the general formula (II) wherein R and R 1 are as defined in claim 1, react with a compound of general formula (III) wherein Y represents a leaving group or a halogen atom and R2 is such as defined in claim 1. 9. Composé de formule générale (II) dans laquelle R et R1 sont tels que définis dans la revendication 1. 9. Compound of general formula (II) wherein R and R 1 are as defined in claim 1. 10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ce composé
à un acide pharmaceutiquement acceptable.
10. Medicinal product, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7, or an addition salt thereof has a pharmaceutically acceptable acid.
11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé

de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7, or a salt pharmaceutically acceptable, of this compound, and at least one excipient pharmaceutically acceptable.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à
la démence.
12. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7, for the preparation of a medicament for treating disorders cognitive and / or behavioral associated with neurodegenerative diseases; at the dementia.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques. 13. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1-7 for the preparation of a medicament for the treatment of psychoses, of schizophrenia (deficient form and productive form), symptoms acute or chronic extrapyramidal events induced by neuroleptics. 14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs. 14. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of a medicament for the treatment of treatment various forms of anxiety, panic attacks, phobias, unrest obsessive compulsive. 15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine. 15. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1-7 for the preparation of a medicament for the treatment of different forms of depression, including psychotic depression; for the treatment of the bipolar disorder, manic disorders, mood disorders; for the treatment of alcohol abuse or withdrawal disorders, sexual behavior, eating disorders, migraine. 16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur. 16. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1-7 for the preparation of a medicament for the treatment of pain. 17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil. 17. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7, for the preparation of a medicament for treating disorders of sleep. 18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence. 18. A compound according to any one of claims 1 to 7 for the treatment of Cognitive and / or behavioral disorders associated with diseases neurodegenerative; to madness. 19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques. 19. A compound according to any one of claims 1 to 7 for the treatment of psychoses, schizophrenia (a form of deficit and a productive form), acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics. 20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs. 20. A compound according to any one of claims 1 to 7 for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, disorders obsessive compulsive. 21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ;
pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.
21. A compound according to any one of claims 1 to 7, for treatment of different forms of depression, including psychotic depression; for the treatment of bipolar disorders, manic disorders, mood for the treatment of alcohol abuse or withdrawal disorders, disorders of the sexual behavior, eating disorders, migraine.
22. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement de la douleur. 22. A compound according to any one of claims 1 to 7 for the Treatment of pain. 23. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des troubles du sommeil. 23. A compound according to any of claims 1 to 7 for the treatment of sleeping troubles.
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