JP2012523448A - Ｎ−［（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）−アリール−メチル］−ベンズアミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、塩基の形態または酸との付加塩の形態にある式（Ｉ）
Figure 2012523448

の化合物に関し、式中：Ｒは水素原子または、フッ素原子、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびヒドロキシ基から互いに独立に選択される１以上の基によって場合により置換される、（Ｃ１ｄ−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基であり；フェニル基は１以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で場合により置換され；Ｒ１は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ−（Ｃ１Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立に選択される１以上の置換基によって場合により置換される、フェニル基であり；Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１Ｃ６）アルキル−チオおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１以上の置換基である。本発明は、さらに、治療におけるこれらの使用およびこれらを合成するための方法に関する。

Description

本発明はＮ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）−アリール−メチル］ベンズアミド誘導体、これらの調製およびＧｌｙｔ１グリシン輸送体が関与する疾患の治療または予防におけるこれらの治療上の使用に関する。
本発明の化合物は一般式（Ｉ）に相当し、
Figure 2012523448
 式中
−Ｒは、水素原子、またはハロゲン原子並びに（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ並びにヒドロキシル基から互いに独立に選択される１以上の基で場合により置換される、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し；フェニル基は１以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で場合により置換され；
−Ｒ１は、ハロゲン原子並びに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立に選択される１以上の置換基で場合により置換される、フェニルまたはナフチル基を表し；場合により
−Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子並びにハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１以上の置換基を表し；
塩基または酸との付加塩の形態にある。
式（Ｉ）の化合物は非対称炭素原子を含む。従って、これらは鏡像異性体の形態で存在し得る。ラセミ混合物を含むこれらの鏡像異性体は本発明に属する。
式（Ｉ）の化合物は塩基または酸との付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は本発明に属する。
これらの塩は医薬的に許容される酸で有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も本発明に属する。
本発明の脈絡において：
−「ｔおよびｚが１から６の値をとり得るＣｔ−Ｃｚ」という表現はｔからｚ個の炭素原子を含むことができる炭素系鎖を意味しようとするものであり、例えば、「Ｃ１−Ｃ６」という用語は１から６個の炭素原子を含むことができる炭素系鎖を意味しようとするものである；
−「アルキル」という用語は直鎖または分岐鎖飽和脂肪族基を意味しようとするものであり；例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は１から６の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭素系鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
−「アルキレン」という用語は直鎖または分岐鎖飽和二価アルキル基を意味しようとするものであり；例えば、Ｃ１−６−アルキレン基は１から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖二価炭素系鎖、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す；
−「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキル基を意味しようとするものである；
−「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨ基を意味しようとするものである；
−「アルキル−チオ」という用語はアルキル基で置換されるイオウ原子を意味しようとするものである；
−「ハロゲン原子」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味しようとするものである；
−「ハロ−アルキル」という用語は１個以上の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基を意味しようとするものである。例として、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチル基を挙げることができる；
−「ハロ−アルコキシ」という用語は１個以上の水素原子がハロゲンで置換されているアルコキシ基を意味しようとするものである。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１群は
−Ｒが水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジル基を表し；
−Ｒ１およびＲ２が上で定義される通りである、
化合物で構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２群は：
−Ｒ１がフェニル基を表し；
−ＲおよびＲ２が上で定義される通りである、
化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第３群は：
−Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子およびハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の置換基を表し；
−ＲおよびＲ１が上で定義される通りである、
化合物で構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第４群は：
−Ｒが水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジル基を表し；
−Ｒ１がフェニル基を表し；
−Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子およびハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の置換基を表す、
化合物で構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第５群は：
−Ｒが水素原子またはメチル、エチルもしくはベンジル基を表し；
−Ｒ１がフェニル基を表し；
−Ｒ２が水素原子、塩素原子およびメチル、エチルまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基を表し、塩基または酸との付加塩の形態にある、
化合物で構成される。
上で定義される１から５群の組み合わせも本発明に属する。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、以下の化合物を特に挙げることができる：
・Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２−メチル−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
・Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
・（−）−Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
・Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
・２−クロロ−Ｎ−［（７−エチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
・（＋）−Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
・２−クロロ−Ｎ−［（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
・Ｎ−［（７−ベンジル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］−（２−メチル−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
・Ｎ−［（７−ベンジル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
・Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−エチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩。
本発明の化合物はＧｌｙｔ１グリシン輸送体の阻害剤としての特定の活性、特に、改善された活性および改善された安全性プロフィールを示す。
一般式（Ｉ）の化合物は以下のスキーム１によって示される方法によって調製することができる：
Figure 2012523448
ＲおよびＲ１が上で定義される通りである一般式（ＩＩ）のジアミンを、特に、Ｒが水素原子またはフェニルメチル基を表すとき、例えば、一般式（ＩＩＩ）の混合無水物または酸塩化物によって活性化されている酸であって、Ｙが、例えば、ベンゾトリアゾール、アシル尿素またはハロゲン原子から誘導される脱離基を表し、およびＲ２が上で定義される通りである酸と、当業者に公知の方法を用いてカップリングさせる。
Ｒが水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物はＲが：
−フェニルメチル基を表す一般式（Ｉ）の化合物から加水分解による窒素の脱保護により、
−またはアルケニル基、好ましくは、アリル基を表す一般式（Ｉ）の化合物から、例えば、パラジウム「ゼロ」の錯体を用いる当業者に公知の方法による、窒素の脱保護により、
−またはジメトキシベンジル基を表す一般式（Ｉ）の化合物から当業者に公知の酸化方法を用いる脱保護により、
調製することができる。
Ｒが水素原子以外である一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物から、前記一般式（Ｉ）の化合物をＲＸ型のハロゲン化物もしくはメシレート（式中、Ｒは上で定義される通りであり、Ｘはメシレートまたはハロゲンである。）を用いて、無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、アセトニトリル中でアルキル化することにより；または適切なアルデヒドもしくは適切なケトンを用いて当業者に公知の方法に従うエシュバイラー・クラーク反応もしくは還元アミノ化により；または適切なエポキシド誘導体を用いて当業者に公知の方法に従って調製することもできる。
一般式（ＩＩ）のジアミンは、以下の一般式（ＩＩａ）のアミンおよび一般式（ＩＩｂ）のアミンについてのスキーム２によって示される方法により調製することができる：
Figure 2012523448
スキーム２によると、式（ＩＶ）のエステルを、キシレンの還流中、予め形成されたトリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムの錯体の存在下、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８２，１２（１３），９８９−９９３ およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７９，（５１），４９０７−４９１０に記述される方法に従って式（Ｖ）のニトリルに変換する。次に、式（Ｖ）のニトリルを一般式（ＶＩ）のリチオ化芳香族化合物（式中、Ｒ１は上で定義される通りである。）と、エーテル性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはエーテル中、低温、例えば、７０℃で反応させる。こうしてイミンが得られ、一般式（ＩＩａ）のアミンが得られるように、これを還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、プロトン性溶媒、例えば、メタノール中で還元する。アミン（ＩＩａ）は、一般式（ＩＩｂ）の脱保護アミンが得られるように、パラジウム触媒の存在下での水素化によって脱ベンジル化することができる。
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物については、特に、ベンジル基を：
−当業者に公知の方法に従い、脱ベンジル化した後、例えば、適切な求電子試薬、例えば、アリル臭化物またはジメトキシベンジル臭化物を用いるアルキル化反応によって再保護することにより；
−またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００６（１７），２５２−２５８に記述される方法に従い、ベンジルアミンをアリルアミンまたはジメトキシベンジルアミン、特に、２，４−ジメトキシベンジルアミンで置換することにより、
別の保護基、例えば、アルキル基またはジメトキシベンジル基で置換することができる。
さらに、ＳまたはＲ鏡像異性体に対応する一般式（Ｉ）のキラル化合物をキラル−カラム高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるラセミ化合物の分離によって得ることができ、またはキラル酸、例えば、ジベンゾイル酒石酸を用いる一般式（ＩＩ）のラセミアミンの分割により、もしくはジアステレオ異性体塩の分別および優先再結晶化により得ることができる。
式（ＩＶ）のエステルはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２（５８），１０１６７−１０１７１に記述される方法に従って調製する。
式（Ｖ）のニトリルはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００６（１７），２５２−２５８に記述される方法に従って調製することもできる。
一般式（ＶＩ）のリチオ化誘導体は当業者に公知の方法に従って調製することができる。
一般式（ＩＩＩ）の酸および酸塩化物は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法からの類推によって調製する。
以下の例は本発明の幾つかの化合物の調製を説明する。これらの例において：
−元素微量分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトル並びにキラル−カラムＨＰＬＣは得られる化合物の構造および鏡像異性体純度を裏付け；
−ＮＭＲの記載について、「ｍ」は多重項、「ｓ」は一重項、「ｔ」は三重項、「ｄ」は二重項、「ｑ」は四重項を意味し、ｄｘｄは二重二重項を意味し、ｔｘｔは三重三重項を意味し、ｄｘｔは二重三重項を意味するなどであり、
−例の標題において括弧の間に示される数字は後に示される表の第１欄のものに対応し、
−「ｄｅｃｏｍｐ．」は「分解」を意味し、
−用いられる命名法はＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）推奨による命名法である。
化合物の名称において、ダッシュ「−」は単語の一部であり、ダッシュ「＿」は行末で改行するのにのみ用いられる；これは改行がないところでは削除されるべきであり、通常のダッシュあるいは空白で置き換えられるべきではない。
（化合物Ｎｏ．４）：Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）
１．１．（７−ベンジル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）−１−カルボニトリル
窒素下、２５０ｍｌ三首フラスコ内で、１．５ｇの乾燥塩化アンモニウム（２８ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの無水トルエンに入れ、冷却後、そこにトルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｎ溶液（３０ｍｍｏｌ）１５ｍｌを添加し、もはや気体が放出されなくなるまでこの混合物を周囲温度で放置することにより、トリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムの錯体（約０．６７Ｍ）（以下、錯体Ａと呼ぶ）を調製する。
窒素下、濃縮器が取り付けられた２５０ｍｌ三首フラスコ内で、１．２７ｇのメチル（７−ベンジル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）−１−カルボキシレート（５．１８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの無水キシレンに入れる。
２０ｍｌの錯体Ａ（１３ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を一晩還流する。
冷却後、１Ｎ塩酸溶液で媒体をｐＨ４−５に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）、次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）で連続的に抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過して合わせた後、減圧下で蒸発させる。
この残渣を、溶出は石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液で行って、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、２１０ｍｇの（７−ベンジル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）−１−カルボニトリルが油の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．５（ｍ，５Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，４Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）。
１．２．（７−ベンジル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチルアミン
アルゴン下、５０ｍｌ三首フラスコ内で、０．４５ｇの（７−ベンジル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）−１−カルボニトリル（２．１２ｍｍｏｌ）を−７０℃で１５ｍｌの無水テトラヒドロフランに入れる。フェニルリチウム（４．２４ｍｍｏｌ）の０．７５Ｍ溶液（シクロヘキサン／エーテル）５．６５ｍｌを滴加する。
この混合物を−７０℃で２時間半放置した後、−２０℃で１０ｍｌの水を用いて加水分解する。
酢酸エチルで抽出した後、有機相を減圧下で濃縮し、この残渣を２０ｍｌのメタノールに溶解する。そこに０．４０ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。この反応媒体を周囲温度で一晩撹拌したままにする。
減圧下で蒸発させた後、残渣を２５ｍｌのエーテルおよび２５ｍｌの水に溶解する。媒体を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した後、抽出する。水相をアンモニア水で塩基性化した後、５０ｍｌのジクロロメタンで２回再抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水させて濾過し、減圧下で蒸発させる。この残渣を、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合液で行って、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、０．５ｇの（７−ベンジル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチルアミンが結晶化する油の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．５６−７．２２（ｍ，１０Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｍ，１Ｈ）。融点＝８７−８８℃
１．３．（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチルアミン
オートクレーブ内で、スパーテル先端一杯分の１０％パラジウム付着炭素の存在下にある、２０ｍｌのエタノールおよび３．４ｍｌの１Ｎ塩酸の溶液中の０．５ｇの（７−ベンジル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチルアミン（１．７１ｍｍｏｌ）を、５０℃で６時間、７気圧の水素の下に置いた。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した後、残渣を２５ｍｌのジクロロメタンおよびアンモニア水で塩基性化した２５ｍｌの水に溶解する。抽出の後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させて濾過し、減圧下で蒸発させる。このようにして０．２８ｇの（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチルアミンが冷所で固化する油の形態で得られ、これを次段階でそのまま用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．３６−７．１３（ｍ，５Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４−１．１５（ｍ，８Ｈ）。
融点＝６２−６３℃
１．４．Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）
２５ｍｌ丸底フラスコ内で、０．２６ｇの（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）安息香酸（１．１９ｍｍｏｌ）、０．１６ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１９ｍｍｏｌ）および０．２３ｇの１−［３（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１９ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この混合物を周囲温度で１５分間撹拌する。２ｍｌのジクロロメタンの溶液中の０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチルアミンを添加し、この混合物を周囲温度で一晩撹拌する。
次に、反応媒体を２ｍｌのジクロロメタンで希釈した後、水（３ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）および塩化ナトリウムの飽和溶液（３ｍｌ）で連続的に洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウムで脱水させて濾過し、減圧下で蒸発させる。この残渣を、ジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合液で溶出を行って、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。このようにして２６０ｍｇのＮ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドが得られ、前記化合物はエーテル中での塩基の可溶化、過剰のエーテル中の１Ｎ塩酸の添加および減圧下での濃縮によって塩酸塩形態に塩化される。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、９．３２（ｍ，１Ｈ）、８．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．３０−０．６５（ｍ，８Ｈ）。
融点＝１４６．５−１４７．５℃
（化合物Ｎｏ．５）：２−クロロ−Ｎ−［（７−エチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）
濃縮器が取り付けられた２５ｍｌ丸底フラスコ内で、９５ｍｇのＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘクス−１−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのアセトニトリルおよび６４ｍｇの炭酸カリウムに入れ、そこに３０μｌのヨードエタン（０．３６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を４５℃で一晩、次いで５０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。次に、残渣を１０ｍｌのジクロロメタンで希釈した後、水（５ｍｌ）で洗浄する。抽出の後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させて濾過し、減圧下で濃縮する。この残渣を、ジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合液で溶出を行って、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。このようにして９０ｍｇの２−クロロ−Ｎ−［（７−エチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミドが得られ、前記化合物はジクロロメタン中での塩基の可溶化、過剰のエーテル中の１Ｎ塩酸の添加および減圧下での濃縮によって塩酸塩形態で塩化される。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．２９（ｍ，１Ｈ）、９．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．３１（ｍ，６Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．３９−１．１５（ｍ，１１Ｈ）。
融点＝１８９．５−１９１．５℃
（化合物Ｎｏ．７）：２−クロロ−Ｎ−［（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）
濃縮器を取り付けた２５ｍｌ丸底フラスコ内で、０．０９ｇのＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘクス−１−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２２ｍｍｏｌ）および２ｍｌのホルムアルデヒドを２ｍｌのギ酸中に入れる。この反応混合物を１００℃で７２時間加熱する。冷却後、媒体を加水分解し、アンモニア水でｐＨ９に塩基性化した後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させて濾過し、減圧下で蒸発させる。このようにして７０ｍｇの２−クロロ−Ｎ−［（７−エチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミドが得られ、前記化合物はジクロロメタン中での塩基の可溶化、過剰のエーテル中の１Ｎ塩酸の添加および減圧下での濃縮によって塩酸塩形態に塩化される。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．５８（ｍ，１Ｈ）、９．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．３３（ｍ，７Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．４４−１．１８（ｍ，８Ｈ）．
融点＝２４４−２４６°Ｃ
表に列挙される他の化合物は、実施例１から３に記述される方法に従い、一般式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）のアミン、一般式（ＶＩ）のリチウム化合物、一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体または適切であるアルキル化剤を用いて得られる。
以下の表１は本発明の幾つかの化合物の化学構造を示す。
「塩」欄において、「−」は塩基の形態にある化合物を示し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を示し、括弧の間の数字は（酸：塩基）比を示す；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２欄において：
−「Ｃｌ」は塩素を表し、
−「ＣＨ３」はメチルを表し、
−「Ｐｈ」はフェニルを表し、
−「Ｂｎ」はベンジルを表し、
−「ＣＦ３」はトリフルオロメチルを表し、
−「Ｒ２」欄において、置換基の前の数字は一般式（Ｉ）における位置を示し、
−表中の化合物は水の１以上の分子と溶媒和する塩酸塩の形態にある。
表１における化合物Ｎｏ．３および６は鏡像異性体の対を形成し、これはＣｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ（登録商標）Ｔ２ ５μｍカラムおよび溶媒としての１００／０．１／０．０５ メタノール／トリエチルアミン／酢酸混合液を用いる調製用ＨＰＬＣによって分離される。絶対立体化学はＸ線回折によって決定した。
表２は表１の化合物の物理的特性、融点および旋光度を示す。
表２において：
−［αＤ］２０℃欄は、５８９ｎＭの波長および２０℃の温度での、表の化合物の旋光度の分析の結果に関する情報を示す。括弧の間に示される溶媒は度表示の旋光度の測定を行うのに用いた溶媒に相当し、文字「ｃ」はｇ／１００ｍｌ表示での溶媒の濃度を示す。「Ｎ．Ａ．」は旋光度測定が適用不可であることを意味し、
−「ｍ／ｚ」欄は、ポジディブＥＳＩモードのＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳＤ Ｔｒａｐ機器で実施されるＬＣ−ＭＳ（質量分析法に連結された液体クロマトグラフィー）により、または、ＤＣＩ−ＮＨ３技術もしくはＷａｔｅｒｓ ＧＣＴ機器での電子衝突技術を用いる、Ａｕｔｏｓｐｅｃ Ｍ（ＥＢＥ）機器でのＭＳ（質量分析法）による直接導入によって、質量分析法による生成物の分析により観察される分子イオン（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ＋）に関する情報を示す。
Figure 2012523448
Figure 2012523448
Figure 2012523448
本発明の化合物に一連の薬理学的試験を施したところ、これらは治療活性を有する物質としてのこれらの利点を示した。
天然ヒト輸送体ｇｌｙｔ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるグリシン輸送体の研究
天然ヒト輸送体ｇｌｙｔ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経上皮細胞）において、試験化合物の存在または不在下において取り込まれた放射能を測定することにより、［１４Ｃ］グリシン取り込みを研究する。細胞を、０．０２％フィブロネクチンで予備処理したプレート内で、単層において４８時間培養する。実験の当日、培養培地を除去し、細胞をｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ（［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン］−１−エタンスルホン酸）バッファで洗浄する。バッファ（対照バッチ）、または様々な濃度の試験化合物、または１０ｍＭグリシン（非特異的取り込みの決定）の存在下、３７℃で１０分間の予備インキュベーションの後、１０μＭ［１４Ｃ］グリシン（比活性１１２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を添加する。３７℃で１０分間インキュベーションを継続し、ｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳバッファで２回洗浄することによって反応を停止させる。１００μｌの液体シンチラントを添加して１時間撹拌した後、細胞によって取り込まれた放射能を見積もる。カウントはＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉ−ｌｕｘ（商標）カウンターで行う。グリシンの特異的取り込みを５０％減少させる化合物の濃度であり、対照バッチおよび１０ｍＭのグリシンを受容したバッチによって取り込まれる放射能の差によって定義される、ＩＣ５０によって化合物の有効性を決定する。
本発明の化合物は、この試験において、０．００１から１０μＭのオーダーのＩＣ５０を有する。
表３は本発明による化合物のＩＣ５０の結果の幾つかの例を示す。
Figure 2012523448
一般式（Ｉ）における本発明のキラル化合物およびこれらのラセミ化合物に対して行われた試験の結果は、これらが脳内に存在するｇｌｙｔ１グリシン輸送体の阻害剤であることを示す。
これらの結果は、本発明の化合物を、神経変性性疾患、認知症に関連する認知および／または行動障害の治療；精神病、特に、統合失調症（欠損形態および産出形態）、神経弛緩薬によって誘導される急性または慢性錐体外路症状の治療；様々な形態の不安、パニック発作、恐怖症、強迫性障害の治療；精神病的うつを含む様々な形態のうつの治療；双極性障害、躁病、気分障害の治療；アルコール中毒またはアルコール離脱による障害、性行動障害、摂食障害、片頭痛の治療；疼痛；睡眠障害に用いることができることを示唆する。
従って、本発明による化合物は医薬、特に、ｇｌｙｔ１グリシン輸送体を阻害する医薬の調製に用いることができる。
従って、本発明の態様の別のものによると、これらの主題は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸との後者の付加塩、さもなければ式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。
本発明の主題は、医薬的に許容される塩基、塩または溶媒和物の形態にある、有効用量の少なくとも１種類の本発明による化合物を、適切であるならば適切な賦形剤との混合物として、含有する医薬組成物でもある。
前記賦形剤は医薬形態および所望の投与方法に従って選択される。
従って、本発明による医薬組成物は経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻内、経皮、直腸または眼内投与を意図することができる。
単位投薬形態は、例えば、錠剤、ゲルカプセル、顆粒、粉末、経口もしくは注射用溶液もしくは懸濁液、パッチまたは座剤であり得る。局所投与には、軟膏、ローションおよび洗眼液を考えることができる。
前記単位形態は、本草薬形態に依存して、体重ｋｇあたり０．０１から２０ｍｇの活性成分の１日投与が可能となるような用量を含有する。
錠剤を調製するため、希釈剤、例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはデンプンで構成され得る医薬担体、並びに配合添加物、例えば、結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、流動剤、例えば、シリカ、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルトリベヘネートまたはステアリルフマル酸ナトリウムを微粒子化されていてもいなくてもよい活性成分に添加する。湿潤剤または表面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを添加することもできる。
調製技術は直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒またはホットメルト法であり得る。
錠剤はコートされていなくても、例えばスクロースで、糖衣されていても、または様々なポリマーもしくは他の適切な材料でコートされていてもよい。これらは、ポリマー材料またはコーティング中に用いられる特定のポリマーのおかげで活性成分の急速、遅延または持続放出が可能となるように設計することができる。
ゲルカプセルを調製するため、活性成分を乾燥医薬担体と混合するか（単純混合、乾式もしくは湿式造粒、またはホットメルト法）、または液体もしくは半固体医薬担体と混合する。
ゲルカプセルはハードであってもソフトであってもよく、場合により、（例えば、腸溶形態用に）急速、持続または遅延活性を有するようにフィルムコートされていてもよい。
シロップもしくはエリキシルの形態にあり、または液滴の形態で投与するための組成物は、活性成分を甘味料、好ましくは、カロリーフリー甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、調味料および着色料と共に含有することができる。
水分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤との、または分散剤、例えば、ポリビニルピロリドンに加えて甘味料および香味修正剤との、混合物として活性成分を含有することができる。
直腸投与には、直腸温度で溶融する結合剤、例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコールで調製される座剤を頼りにしなければならない。
非経口投与には、薬理学的に適合する分散剤および／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む水性懸濁液、等張生理食塩溶液または注射用無菌溶液が用いられる。
活性成分は、場合により１以上の支持体もしくは添加物を含み、さもなければポリマーマトリックスまたはシクロデキストリン（パッチ、徐放性形態）を含む、マイクロカプセルの形態で配合することもできる。
本発明による局所組成物は皮膚に適合する媒体を含む。これらは、特に、水性、アルコール性もしくは水性−アルコール性溶液、ゲル、クリームもしくはゲルの外見を有する油中水もしくは水中油エマルジョン、マイクロエマルジョン、エアロゾルの形態、さもなければイオン性および／もしくは非イオン性脂質を含有する小胞分散体の形態で提供することができる。これらの本草薬形態は考慮中の分野における通常の方法に従って調製される。
例として、錠剤形態にある本発明による化合物の単位投薬形態は以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
経口投与するとき、１日あたりに投与される活性成分の用量は１回以上の摂取で０．１から２０ｍｇ／ｋｇに到達し得る。
より多くの、またはより少ない投薬量が適切である特定の場合が存在することがあり、このような投薬量が本発明の脈絡を逸脱していることはない。通常の実務に依存して、各々の患者に適する投薬量は医師によって投与方法並びに前記患者の体重および応答に依存して決定される。
この態様の別のものによると、本発明は、上に示される病理の治療方法であって、患者に有効用量の本発明による化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法にも関する。

Claims (23)

  1. 塩基の形態または酸との付加塩の形態にある一般式（Ｉ）の化合物
    Figure 2012523448
     （式中：
    −Ｒは水素原子または、ハロゲン原子並びに（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ並びにヒドロキシル基から互いに独立に選択される１以上の基で場合により置換される、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し；フェニル基は１以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で場合により置換され；
    −Ｒ１は、ハロゲン原子並びに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立に選択される１以上の置換基で場合により置換される、フェニルまたはナフチル基を表し；
    −Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子並びにハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１以上の置換基を表す。）。
  2. Ｒが水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジル基を表し；
    Ｒ１およびＲ２が請求項１において定義される通りである、
    ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態にある請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１がフェニル基を表し；
    ＲおよびＲ２が請求項１において定義される通りである、
    ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態にある請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子およびハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の置換基を表し；
    ＲおよびＲ１が請求項１において定義される通りである、
    ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態にある請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒが水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジル基を表し；
    Ｒ１がフェニル基を表し；
    Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子およびハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の置換基を表す、
    ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態にある請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒが水素原子またはメチル、エチルもしくはベンジル基を表し；
    Ｒ１がフェニル基を表し；
    Ｒ２が水素原子、塩素原子およびメチル、エチルまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基を表し、
    塩基の形態または酸との付加塩の形態にある。
  7. 以下から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物：
    ・Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２−メチル−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ・Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
    ・（−）−Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
    ・Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
    ・２−クロロ−Ｎ−［（７−エチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
    ・（＋）−Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
    ・２−クロロ−Ｎ−［（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
    ・Ｎ−［（７−ベンジル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］−（２−メチル−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
    ・Ｎ−［（７−ベンジル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこれらの塩酸塩；
    ・Ｎ−［（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−エチル）ベンズアミド，
    およびこれらの塩酸塩。
  8. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2012523448
     （式中、ＲおよびＲ１は請求項１に従って定義される。）
    を一般式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2012523448
     （式中、Ｙは脱離基またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は請求項１に従って定義される。）
    と反応させることを特徴とする、方法。
  9. 一般式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2012523448
     （式中、ＲおよびＲ１は請求項１において定義される通りである。）。
  10. 請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする、医薬。
  11. 請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩および、その上、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  12. 神経変性性疾患；認知症に関連する認知および／または行動障害を治療するための医薬の調製への、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  13. 精神病、統合失調症（欠損形態および産出形態）および神経弛緩薬によって誘導される急性または慢性錐体外路症状を治療するための医薬の調製への、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  14. 様々な形態の不安、パニック発作、恐怖症および強迫性障害を治療するための医薬の調製への、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  15. 精神病的うつを含む様々な形態のうつの治療；双極性障害、躁病、気分障害の治療；アルコール中毒またはアルコール離脱による障害、性行動障害、摂食障害および片頭痛の治療のための医薬の調製への、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  16. 疼痛を治療するための医薬の調製への、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  17. 睡眠障害を治療するための医薬の調製への、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  18. 神経変性性疾患；認知症に関連する認知および／または行動障害を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 精神病、統合失調症（欠損形態および産出形態）および神経弛緩薬によって誘導される急性または慢性錐体外路症状を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 様々な形態の不安、パニック発作、恐怖症および強迫性障害を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 精神病的うつを含む様々な形態のうつの治療；双極性障害、躁病、気分障害の治療；アルコール中毒またはアルコール離脱による障害、性行動障害、摂食障害および片頭痛の治療のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 疼痛を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 睡眠障害を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
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