JP4700007B2 - N−[フェニル(ピロリジン−2−イル)メチル]ベンズアミドおよびn−[(アゼパン−2−イル)フェニルメチル]ベンズアミド誘導体、この調製方法および治療法における使用 - Google Patents
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Description
nは数1または3を表し、
R1は水素原子、1つまたはそれ以上のフッ素原子により場合によっては置換されている直鎖または分岐の(C1−C7)アルキル基、(C3−C7)シクロアルキル基、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C3)アルキル基、1または2つのメトキシ基により場合によっては置換されているフェニル(C1−C3)アルキル基、(C2−C4)アルケニル基、または(C2−C4)アルキニル基を表し、
Xは水素原子またはハロゲン原子およびトリフルオロメチルおよび直鎖または分岐の(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシ基から選択される1つまたはそれ以上の置換基のいずれかを表し、
R2は水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、直鎖または分岐の(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、シアノ、アセチル、ベンゾイル、S(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、カルボキシルおよび(C1−C6)アルコキシカルボニルの基から選択される1つまたはそれ以上の置換基、または一般式NR3R4、SO2NR3R4またはCONR3R4(式中、R3とR4は、相互に独立に、水素原子もしくは直鎖または分岐の(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロ−アルキル基を表し、またはこれらを担持する窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する)のいずれかを表す)
に対応する化合物に関する。一般式(I)の化合物は、トレオ(1R,2R;1S,2S)またはエリトロ(1S,2R;1R,2S)ラセミ体の形態で、または鏡像異性体の形態で存在し得る;これらは遊離塩基の、または酸付加塩の形態で存在し得る。
トレオ−2−クロロ−N−[(1−メチル−2−ピロリジニル)フェニル−メチル]−3−トリフルオロメチルベンズアミドヒドロクロリド1:1
100mlの無水エタノールと35mlの1M水酸化ナトリウムに溶解した8.8g(31.36ミリモル)のtert−ブチル2−ベンゾイルオキシピロリジン−1−カルボキシレートおよび5.6g(35.15ミリモル)のベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドをマグネチックスターラーを備えた1000mlの丸底フラスコの中に導入し、この混合物を16時間還流させる。
400mlのジクロロメタン中の30%トリフルオロ酢酸の混合物に溶解した8g(20ミリモル)のtert−ブチル2−[(ベンゾイルオキシ)イミノ]−(フェニル)メチル]−1−ピロリジンカルボキシレートをマグネチックスターラーを備えた500mlの丸底フラスコの中に導入し、この混合物を室温で4時間撹拌する。減圧下で反応媒体を乾燥するまで蒸発した後、この残渣をアンモニア水とジクロロメタンにより希釈し、水相を分離し、ジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、ジクロロメタンとメタノールの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製する。
4mlのギ酸と37%水性ホルムアルデヒドの混合物(1/1)中の1.2g(4.28ミリモル)のフェニル(2−ピロリジニル)メタノンO−ベンジルオキシムをマグネチックスターラーを備えた50mlの丸底フラスコの中に導入し、この混合物を室温で16時間撹拌する。
スパチュラ先端量の10%パラジウム/Cの存在下で20mlのエタノールと10mlの1N塩酸の混合物に溶解した1.05g(3.56ミリモル)の(1−メチル−2−ピロリジニル)−(フェニル)メタノンO−ベンジルオキシムを窒素雰囲気下でParrフラスコに入れる。この反応試剤を水素雰囲気にし、8時間撹拌する。
7mlのジクロロメタン中に0℃で溶解した0.54g(2.84ミリモル)の[(1−メチル−2−ピロリジニル)−フェニル)メチルアミンと0.41gの炭酸カリウムを窒素雰囲気下で100mlの丸底フラスコに入れる。3mlのジクロロメタンに溶解した0.72g(2.97ミリモル)の2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンゾイルオキシクロリドの溶液を添加し、この混合物を室温で16時間放置する。
トレオ−4−アミノ−3,5−ジクロロ−N−[(1−メチル−2−ピロリジニル)フェニルメチル)ベンズアミドヒドロクロリド1:1
50mlのジクロロメタンに溶解した0.975g(4.73ミリモル)の4−アミノ−3,5−ジクロロ安息香酸、0.639g(4.73ミリモル)のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび0.906g(4.73ミリモル)の1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリドをマグネチックスターラーを備えた100mlの丸底フラスコの中に導入する。この混合物を室温で30分間放置し、20mlのジクロロメタンに溶解した0.9g(4.73ミリモル)の[(1−メチル−2−ピロリジニル)フェニル)−メチル]アミンを添加し、この混合物を室温で一晩放置する。
トレオ−N−[(1−アリル−2−ピロリジニル)フェニルメチル)−2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアミド1:1
110mlのテトラヒドロフランに−70℃で溶解した3g(10.89ミリモル)のtert−ブチル2−ベンゾイルオキシ−1−ピロリジン−カルボキシレートを窒素雰囲気下でマグネチックスターラーを備えた250mlの三ツ口フラスコに入れる。29ml(43.58ミリモル)のトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5M溶液を滴加する。この混合物を−70℃で2時間放置し、温度を−20℃まで上昇させる。次に、この混合物を50mlのメタノールにより慎重に加水分解する。減圧下でこの反応合物を蒸発した後、この残渣を1N塩酸とジクロロメタンにより希釈し、水相を分離し、ジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、tert−ブチルエリトロ−2−[ヒドロキシ(フェニルメチル]−1−ピロリジンカルボキシレートジアステレオ異性体を主として含有する2.8gの混合物を得、この生成物を次の段階で粗製の形態で使用する。
75mlのジクロロメタンと30mlのトリフルオロ酢酸の混合物に溶解した5g(21.99ミリモル)のtert−ブチルエリトロ−2−[ヒドロキシ−(フェニルメチル]−1−ピロリジンカルボキシレートをマグネチックスターラーを備えた250mlの丸底フラスコに入れ、この混合物を撹拌する。これを室温で2時間放置する。
50mlのアセトニトリルに溶解した5g(17.16ミリモル)のエリトロ−フェニル(2−ピロリジニル)−メタノールトリフルオロアセテート、5.9g(43ミリモル)の炭酸カリウムおよび1.8ml(20.6ミリモル)のアリルブロミドをマグネチックスターラーを備えた250mlの丸底フラスコに入れ、この混合物を室温で16時間撹拌する。
15mlのテトラヒドロフランに溶解した1.1g(5.06ミリモル)のエリトロ−1−(アリル−2−ピロリジニル)−フェニルメタノールと1.6g(6.07ミリモル)のトリフェニルホスフィンをマグネチックスターラーを備えた100mlの三ツ口フラスコの中に窒素雰囲気下で導入する。ベンゼン中の6mlのアジ化水素酸の1M溶液(6ミリモル)を添加する。10mlのテトラヒドロフラン中の1.09ml(0.56ミリモル)のジソプロピルカルボジイミドの溶液をこの溶液に滴加する。この混合物を40℃で16時間加熱し、次に1.3g(5.06ミリモル)のトリフェニルホスフィンを添加し、この混合物を30分間撹拌し、次に0.6mlの水を添加し、撹拌を6時間継続する。
実施例1.5に述べた手順によって、1g(4.62ミリモル)のトレオ−[(1−アリル−2−ピロリジニル)フェニル)メチル]アミン、1.13g(4.62ミリモル)の2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンゾイルオキシクロリドおよび0.64g(4.62ミリモル)の炭酸カリウムから出発して、結晶化する20mgのオイルを得る。
3−(アミノスルホニル)−4−クロロ−N−[(S)−[(2S)−1−メチル−2−ピロリジニル](フェニル)メチル]ベンズアミドヒドロクロリド1:1
30mlのエタノールに溶解した1.36g(5.5ミリモル)のエチル2−ベンゾイルオキシ−1−ピロリジン−カルボキシレートをマグネチックスターラーを備えた100mlの丸底フラスコの中に入れ、1.75g(10.96ミリモル)のベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを添加し、この混合物を12時間還流させる。減圧下で溶媒を留去した後、この残渣をエチルアセテートに溶かし、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。1.95gの黄色オイルを得、この生成物をエチルアセテートとシクロヘキサンの混合物により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製する。
1.56g(4.43ミリモル)のエチル[(ベンゾイルオキシ)イミノ]−フェニルメチル−1−ピロリジンカルボキシレートを250mlのParrフラスコ中の40mlのエタノールと8mlの1N塩酸の中に導入し、0.15gの10%パラジウム/Cを添加し、この混合物を水素雰囲気下に7時間置く。
20mlの無水エーテルに0℃で溶解したエチル(S)−2−[(S)−アミノ(フェニル)メチル]−1−ピロリジンカルボキシレートとエチル[フェニル(2−ピロリジニル)メチル]カーバメートを含んでなる1g(4ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下でマグネチックスターラーを備えた100mlの丸底フラスコの中に導入する。0.8g(21ミリモル)の水素化リチウムアルミニウムを小分けして添加し、この混合物を5時間還流させる。
実施例2の述べた手順によって、0.12g(0.63ミリモル)の[(S)−[(2S)−(1−メチル−2−ピロリジニル)]フェニルメチル]アミン、0.12g(0.63ミリモル)の1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド、0.085g(0.63ミリモル)のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび0.14g(0.63ミリモル)の4−クロロ−3−スルホニル安息香酸から出発し、後処理とジクロロメタンとメタノールの勾配を付けたシリカゲルのクロマトグラフィによる精製後、0.12gの3−(アミノスルホニル)−4−クロロ−N−[(S)−[(2S)−1−メチル−2−ピロリジニル](フェニル)メチル]ベンズアミドを得る。
エリトロ−4−アミノ−3−クロロ−N−[1−メチル−2−ピロリジニル]−(フェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドヒドロクロリド1:1
150mlのテトラヒドロフランに0℃で溶解した2.9g(11.6ミリモル)のエチルトレオ−[ヒドロキシ(フェニル)−メチル]−1−ピロリジンカルボキシレートをマグネチックスターラーを備えた500mlの丸底フラスコの中にアルゴン雰囲気下で導入する。4.57g(17.4ミリモル)のトリフェニルホスフィンと35ミリモルのトルエン中のアジ化水素酸の溶液を添加する。2.74ml(17.4ミリモル)のエチルアジドジカルボキシレートを滴加し、この混合物を24時間撹拌する。
0.8g(21.32ミリモル)の水素化リチウムアルミニウムをアルゴン下でマグネチックスターラーを備えた100mlの三ツ口フラスコ中の25mlのテトラヒドロフランに入れ、10mlのテトラヒドロフラン中の1.17g(4.26ミリモル)のエチルエリトロ−[アジド(フェニル)メチル]−1−ピロリジンカルボキシレートの溶液を添加し、この混合物を70℃で2時間加熱する。
実施例2に述べた手順によって、0.073g(0.38ミリモル)のエリトロ−(1−メチル−2−ピロリジニル)]フェニル)メチル]アミン、0.074g(0.38ミリモル)の1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド、0.052g(0.38ミリモル)のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび0.092g(0.63ミリモル)の4−アミノ−3−クロロ−5−トリフルオロメチル安息香酸から出発し、後処理とジクロロメタンとメタノールの勾配を付けたシリカゲルのクロマトグラフィにより精製後、0.089gのエリトロ−4−アミノ−3−クロロ−N−[1−メチル−2−ピロリジニル](フェニル)メチル]−5−(トリフルオロ−メチル)ベンズアミドを得る。
3−(アミノスルホニル)−4−クロロ−N−[(R)−[(2S)−1−メチル−2−ピロリジニル](フェニル)メチル]ベンズアミドヒドロクロリド1:1
実施例5の合成方法を用い、キラルトレオアミノアルコールのエチル(2S)−2−[2−(S)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−1−ピロリジンカルボキシレートから出発して、0.12gの3−(アミノスルホニル)−4−クロロ−N−[(R)−[(2S)−1−メチル−2−ピロリジニル](フェニル)メチル]ベンズアミドヒドロクロリド1:1を得る。
エリトロ−2−クロロ−N−[(R)−[(2S)−1−メチル−2−アゼパニル]−(フェニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドヒドロクロリド1:1
30mlの無水エーテルに−75℃で溶解した5g(25.09ミリモル)のtert−ブチル1−アゼパンカルボキシレートと3.8ml(25.09ミリモル)のテトラメチレンジアミンをアルゴン雰囲気下でマグネチックスターラーを備えた250mlの三ツ口フラスコの中に入れる。21ml(27.60ミリモル)のシクロヘキサン中の1.3Msec−ブチルリチウムを滴加する。温度を3時間かけて−50℃まで上昇させる(溶液A)。
1.2g(32.74ミリモル)の水素化リチウムアルミニウムをマグネチックスターラーを付け、コンデンサーを搭載した100mlの二口フラスコ中の10mlのテトラヒドロフランに窒素雰囲気下で懸濁させる。10mlのテトラヒドロフラン中の2g(6.55ミリモル)のtert−ブチル2−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]−1−アゼパンカルボキシレートの溶液を滴加し、混合物を5時間還流させる。
20mlのジクロロメタンに0℃で溶解した0.95g(4.33ミリモル)の(1−メチル−2−アゼパニル)フェニル)メタノールと0.6ml(4.33ミリモル)のトリエチルアミンをマグネチックスターラーを備えた100mlの丸底フラスコに窒素雰囲気下で入れる。0.34mlのメシルクロリドを添加し、この混合物を室温で3時間撹拌する。
実施例2に述べた手順によって、1.7g(7.79ミリモル)の[(1−メチル−2−アゼパニル)フェニル)メチル]アミン、1.49g(7.79ミリモル)の1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、1.05g(7.79ミリモル)のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1.74g(7.79ミリモル)の2−クロロ−3−トリフルオロ安息香酸から出発し、後処理とシリカゲルのクロマトグラフィにより精製後、0.8gのエリトロ−2−クロロ−N−(1−メチル−2−アゼパニル)(フェニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得る。
この試験化合物の存在下、または不在下で組み込まれる放射活性を測定することにより、天然ヒトトランスポーターglyt1を発現するSK−N−MC細胞(ヒト神経上皮性細胞)中の[14C]グリシンの取り込みを試験する。0.02%のフィブロネクチンで前治療したプレート中でこの細胞を単層として48時間培養する。実験日に、この培地を除去し、Krebs−HEPES緩衝液([4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)によりこの細胞をpH7.4で洗浄する。緩衝液(コントロールバッチ)または種々の濃度での試験化合物のいずれかまたは10mMグリシン(非特異的取り込みの定量)の存在下37℃で10分間予備インキュベーションした後、10μMの[14C]グリシン(比活性度112mCi/ミリモル)を添加する。インキュベーションを37℃で10分間継続し、pH7.4のKrebs−HEPES緩衝液により2回洗浄することにより、この反応をクエンチする。次に、100μlの液体シンチレーション物質を添加し、1時間撹拌した後、この細胞により組み込まれる放射活性を評価する。Microbeta Tri−Lux(商標)カウンターで計数を行う。コントロールバッチと10mMのグリシンを受け取ったバッチにより組み込まれる放射活性の差により定義されるグリシンの特異的取り込みを50%だけ低下させる化合物の濃度である、IC50によりこの化合物の効能を求める。
試験対象の化合物の存在下または不在下で組み込まれる放射活性を測定することにより、トランスポーターglyt2による[14C]グリシンの取り込みをマウス脊髄ホモジネート中で試験する。
Claims (7)
- 一般式(I)
nは数1または3を表し、
R1は水素原子、1つまたはそれ以上のフッ素原子により場合によっては置換されている直鎖または分岐の(C1−C7)アルキル基、(C3−C7)シクロアルキル基、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C3)アルキル基、1または2つのメトキシ基により場合によっては置換されているフェニル(C1−C3)アルキル基、(C2−C4)アルケニル基、または(C2−C4)アルキニル基を表し、
Xは水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチルおよび直鎖または分岐の(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシ基から選択される1つまたはそれ以上の置換基のいずれかを表し、
R2は水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、直鎖または分岐の(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、シアノ、アセチル、ベンゾイル、S(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、カルボキシルおよび(C1−C6)アルコキシカルボニル、または一般式NR3R4、SO2NR3R4またはCONR3R4 の基から選択される1つまたはそれ以上の置換基(式中、R3とR4は、相互に独立に、水素原子もしくは直鎖または分岐の(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロ−アルキル基を表し、またはこれらを担持する窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する)のいずれかを表す)に対応する化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物。 - トレオ相対立体配置(1S,2S;1R,2R)のものであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- (1S,2S)立体配置のものであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- (1R,2R)立体配置のものであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- エリトロ相対立体配置(1S,2R;1R,2S)のものであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- (1R,2S)立体配置のものであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- (1S,2R)立体配置のものであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
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