KR20120013378A - Ｎ-［(7-아자-비시클로［2.2.1］헵트-1-일)-아릴-메틸］-벤즈아미드의 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도 - Google Patents

Ｎ-［(7-아자-비시클로［2.2.1］헵트-1-일)-아릴-메틸］-벤즈아미드의 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 요법에 있어서의 그의 용도, 및 그의 합성 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00017

상기 식에서,
R은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬 기로부터 선택된 기 (이들 기는 불소 원자, (C3-C7)-시클로알킬, (C2-C4)알케닐, 페닐, (C1-C6)알콕시 및 히드록실 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 상기 페닐 기는 1개 이상의 (C1-C6)알콕시 기에 의해 임의로 치환됨)이고;
R1은, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로-(C1-C6)알킬, 히드록시, 할로-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-티오 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기이고;
R2는, 수소 원자, 할로겐 원자, 할로-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-티오 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기이다.

Description

Ｎ-［(7-아자-비시클로［2.2.1］헵트-1-일)-아릴-메틸］-벤즈아미드의 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도 {DERIVATIVES OF N-[(7-AZA-BICYCLO[2.2.1]HEPT-1-YL)-ARYL-METHYL]-BENZAMIDE, PREPARATION THEREOF, AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)-아릴-메틸]벤즈아미드 유도체, 그의 제조법, 및 Glyt1 글리신 수송체가 관련된 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
- R은 수소 원자 또는 기 (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택된 기 (이들 기는 할로겐 원자 및 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C4)알케닐, 페닐, (C1-C6)알콕시 및 히드록실 기로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; 상기 페닐 기는 1개 이상의 (C1-C6)알콕시 기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
- R1은 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로-(C1-C6)알킬, 히드록실, 할로-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-SO 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 나타내고;
- R2는 수소 원자, 할로겐 원자 및 할로-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-SO 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함한다. 따라서 이들은 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 라세미 혼합물을 비롯한 이들 거울상이성질체는 본 발명에 속한다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명에 속한다.
이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산을 이용함으로써 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명에 속한다.
본 발명의 문맥에서:
표현 "Ct-Cz (여기서, t 및 z는 1 내지 6의 값을 취할 수 있음)"은 t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소-기재 쇄를 의미하도록 의도되고, 예를 들어 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소-기재 쇄를 의미하도록 의도되고;
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 지방족 기를 의미하도록 의도되고; 예를 들어, C1-C6-알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄소-기재 쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타내고;
용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형 포화 2가 알킬 기를 의미하도록 의도되고; 예를 들어, C1-6-알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄소-기재 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타내고;
용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 의미하도록 의도되고;
용어 "히드록실"은 -OH 기를 의미하도록 의도되고;
용어 "알킬-티오"는 알킬 기로 치환된 황 원자를 의미하도록 의도되고;
용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하도록 의도되고;
용어 "할로-알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬 기를 의미하도록 의도되고; 예로서, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸 기를 언급할 수 있고;
용어 "할로-알콕시"는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 의미하도록 의도된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제1군의 화합물은
- R이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 벤질 기를 나타내고;
- R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은
것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제2군의 화합물은
- R1이 페닐 기를 나타내고;
- R 및 R2가 상기 정의된 바와 같은
것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제3군의 화합물은
- R2가 수소 원자, 할로겐 원자 및 할로-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
- R 및 R1이 상기 정의된 바와 같은
것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제4군의 화합물은
- R이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 벤질 기를 나타내고;
- R1이 페닐 기를 나타내고;
- R2가 수소 원자, 할로겐 원자 및 할로-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내는
것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제5군의 화합물은
- R이 수소 원자 또는 메틸, 에틸 또는 벤질 기를 나타내고;
- R1이 페닐 기를 나타내고;
- R2가 수소 원자, 염소 원자 및 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내는
것인 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
상기 정의된 바와 같은 제1 내지 5군의 조합도 또한 본 발명에 속한다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다:
?N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2-메틸-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
?N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
?(-)-N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
?N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
?2-클로로-N-[(7-에틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
?(+)-N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
?2-클로로-N-[(7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
?N-[(7-벤질-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸]-(2-메틸-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
?N-[(7-벤질-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
?N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2-클로로-3-에틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드.
본 발명의 화합물은 Glyt1 글리신 수송체의 억제제로서의 특정 활성, 특히 개선된 활성 및 개선된 안전성 프로파일을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 의해 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
화학식 II의 디아민 (여기서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, 특히 R이 수소 원자 또는 페닐메틸 기를 나타내는 경우임)을 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 화학식 III의 (예를 들어, 혼합 무수물을 통해) 활성화된 산 또는 산 클로라이드 (여기서, Y는 예를 들어 벤조트리아졸, 아실우레아로부터 유래된 이탈기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R2는 상기 정의된 바와 같음)와 커플링시킨다.
R이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한, R이
- 페닐메틸 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로부터, 가수소분해에 의해 질소를 탈보호시킴으로써, 또는
- 알케닐 기, 바람직하게는 알릴 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로부터, 예를 들어 당업자에게 공지된 방법에 따라 팔라듐 "0" 착체로 질소를 탈보호시킴으로써, 또는
- 디메톡시벤질 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로부터, 당업자에게 공지된 산화 방법을 이용하여 탈보호시킴으로써
제조할 수 있다.
R이 수소 원자 이외의 것인 화학식 I의 화합물은 또한, R이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터, 아세토니트릴 중의 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에 RX 유형의 할라이드 또는 메실레이트 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같고, X는 메실레이트 또는 할로겐임)로 상기 화학식 I의 화합물을 알킬화하거나; 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 에쉬바일러-클라크(Eschweiler-Clarke) 반응을 수행하거나, 또는 적합한 알데히드 또는 적합한 케톤을 이용하여 환원성 아미노화시키거나; 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 적합한 에폭시드 유도체를 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 II의 디아민은 화학식 IIa의 아민 및 화학식 IIb의 아민에 대해 반응식 2에 의해 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00003
반응식 2에 따라, 화학식 IV의 에스테르를 문헌 [Synthetic Commun., 1982, 12 (13), 989-993] 및 [Tetrahedron Lett., 1979, (51), 4907-4910]에 기재된 방법에 따라 앞서 형성된 트리메틸알루미늄과 염화암모늄의 착체의 존재 하에 크실렌의 환류 상태에서 가열하여 화학식 V의 니트릴로 전환시킨다. 이어서, 화학식 V의 니트릴을 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 에테르 중에서 저온, 예를 들어 -70℃에서 화학식 VI의 리튬화 방향족 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)과 반응시킨다. 이에 따라 이민을 수득하고, 이것을 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 화학식 IIa의 아민을 수득한다. 아민 IIa를 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소화하여 탈벤질화시킴으로써, 탈보호된 아민 IIb를 수득할 수 있다.
화학식 IV 및 V의 화합물의 경우에, 벤질 기는 특히
- 당업자에게 공지된 방법에 따라, 탈벤질화시키고, 이어서 예를 들어 적절한 친전자성 작용제, 예를 들어 알릴 브로마이드 또는 디메톡시벤질 브로마이드를 이용한 알킬화 반응을 통해 재보호시키거나; 또는
- 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 2006 (17), 252-258]에 기재된 방법에 따라 벤질아민을 알릴아민 또는 디메톡시벤질아민, 특히 2,4-디메톡시벤질아민으로 대체함으로써
또 다른 보호기, 예를 들어 알릴 기 또는 디메톡시벤질 기로 대체될 수 있다.
더욱이, S 또는 R 거울상이성질체에 상응하는 화학식 I의 키랄 화합물은 라세미 화합물을 키랄-칼럼 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분리하여 수득할 수 있거나, 또는 키랄 산, 예컨대 디벤조일타르타르산을 이용하여 화학식 II의 라세미 아민을 분할하거나, 또는 부분입체이성질체 염을 분별 및 우선 재결정화에 의해 수득할 수 있다.
화학식 IV의 에스테르는 문헌 [Tetrahedron, 2002 (58), 10167-10171]에 기재된 방법에 따라 제조한다.
화학식 V의 니트릴은 또한 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 2006 (17), 252-258]에 기재된 방법에 따라 제조한다.
화학식 VI의 리튬화 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 III의 산 및 산 클로라이드는 시판되거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법과 유사하게 제조한다.
하기 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 제조를 예시한다. 이들 실시예에서:
- 원소 미량분석, IR 및 NMR 스펙트럼, 및 키랄-칼럼 HPLC는 수득된 화합물의 구조 및 거울상이성질체 순도를 확인시켜 주고,
- NMR 기재의 경우에, "m"은 다중선, "s"는 단일선, "t"는 삼중선, "d"는 이중선, "q"는 사중선을 의미하고, dxd는 이중 이중선을 의미하고, txt는 삼중 삼중선을 의미하고, dxt는 이중 삼중선을 의미하고 (기타 등등),
- 실시예의 표제에서 괄호 사이에 나타낸 숫자는 이하에 주어진 표의 제1 칼럼의 숫자에 상응하고,
- "decomp."는 "분해"를 의미하고,
- 사용된 명명법은 IUPAC (국제 순수?응용 화학 연합) 권고에 따른 명명법이다.
화합물의 명칭에서, 대쉬 "-"는 단어의 일부이고, 대쉬 "_"는 행의 끝에서 나뉘는 경우에만 사용되며; 이는 행 나눔이 없는 경우 삭제되어야 하고, 일반적 대쉬나 공간(space)으로 대체되어서는 안된다.
실시예 1 (화합물 번호 4): N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1)
1.1. (7-벤질-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄)-1-카르보니트릴
250 ml 3구 플라스크에서 질소 하에, 건조 염화암모늄 1.5 g (28 mmol)을 무수 톨루엔 30 ml 중에 위치시키고, 냉각한 후, 거기에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2 N 용액 15 ml (30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 기체가 더이상 방출되지 않을 때까지 주위 온도에서 정치하여, 이하에 착체 A로 지칭되는 트리메틸알루미늄 및 염화암모늄의 착체 (대략 0.67 M)를 제조하였다.
콘덴서가 장착된 250 ml 3구 플라스크에서 질소 하에, 메틸 (7-벤질-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄)-1-카르복실레이트 1.27 g (5.18 mmol)을 무수 크실렌 100 ml 중에 위치시켰다.
착체 A (13 mmol) 20 ml를 적가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다.
냉각한 후, 매질을 1 N 염산 용액을 이용하여 pH 4 내지 5로 산성화시키고, 이어서 연속적으로 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 이어서 디클로로메탄 (100 ml)으로 추출하였다.
유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 합하고, 이어서 감압 하에 증발시켰다.
잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리를 수행함). 이에 따라, (7-벤질-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄)-1-카르보니트릴 210 mg을 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00004
1.2. (7-벤질-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸아민
50 ml 3구 플라스크에서 아르곤 하에 -70℃에서, (7-벤질-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄)-1-카르보니트릴 0.45 g (2.12 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15 ml 중에 위치시켰다. 페닐리튬의 0.75 M 용액 (시클로헥산/에테르) 5.65 ml (4.24 mmol)를 적가하였다.
혼합물을 -70℃에서 2.5시간 동안 정치하고, 이어서 -20℃에서 물 10 ml로 가수분해하였다.
에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 메탄올 20 ml에 녹였다. 거기에 수소화붕소나트륨 0.40 g (10.6 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 밤새 교반하면서 정치하였다.
감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 에테르 25 ml 및 물 25 ml에 녹였다. 매질을 1 N 염산 용액을 이용하여 산성화시키고, 이어서 추출하였다. 수성 상을 수성 암모니아로 염기성화시키고, 이어서 디클로로메탄 50 ml로 2회 재추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 혼합물로 용리를 수행함). 이에 따라, (7-벤질-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸아민 0.5 g을 결정화되는 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00005
1.3. (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸아민
오토클레이브에서, 에탄올 20 ml 및 1 N 염산 3.4 ml 중 (7-벤질-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸아민 0.5 g (1.71 mmol) (용액)을 스패튤라 끝만큼의 10％ 탄소상 팔라듐의 존재 하에 50℃에서 6시간 동안 7기압의 수소 하에 위치시켰다. 촉매를 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 수성 암모니아를 이용하여 염기성화시킨 디클로로메탄 25 ml 및 물 25 ml에 녹였다. 추출한 후, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸아민 0.28 g을 차가운 곳에서 고체화되는 오일 형태로 수득하였고, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00006
1.4. N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1)
25 ml 둥근 바닥 플라스크에서, (2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤조산 0.26 g (1.19 mmol), 히드록시벤조트리아졸 0.16 g (1.19 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.23 g (1.19 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 2 ml 중 (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸아민 0.2 g (1.0 mmol) (용액)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다.
이어서, 반응 매질을 디클로로메탄 2 ml로 희석하고, 이어서 연속적으로 물 (3 ml), 1 N 수산화나트륨 (3 ml), 및 염화나트륨의 포화 용액 (3 ml)으로 세척하였다.
유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 혼합물로 용리를 수행함). 이에 따라, N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 260 mg을 수득하고, 염기를 에테르에 용해시키고, 과량의 에테르 중 1 N 염산을 첨가하고, 이어서 감압 하에 농축시킴으로써 상기 화합물을 히드로클로라이드 형태로 염화시켰다.
Figure pct00007
실시예 2 (화합물 번호 5): 2-클로로-N-[(7-에틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1)
콘덴서가 장착된 25 ml 둥근 바닥 플라스크에서, N-[(2-아자비시클로[2.1.1]헥스-1-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 95 mg (0.23 mmol)을 아세토니트릴 2 ml 및 탄산칼륨 64 mg 중에 위치시키고, 여기에 요오도에탄 30 μl (0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 매질을 45℃에서 밤새 교반하고, 이어서 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄 10 ml로 희석하고, 이어서 물 (5 ml)로 세척하였다. 추출한 후, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 혼합물로 용리를 수행함). 이에 따라, 2-클로로-N-[(7-에틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 90 mg을 수득하고, 염기를 디클로로메탄에 용해시키고, 과량의 에테르 중 1 N 염산을 첨가하고, 이어서 감압 하에 농축시킴으로써 상기 화합물을 히드로클로라이드 형태로 염화시켰다.
Figure pct00008
실시예 3 (화합물 번호 7): 2-클로로-N-[(7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1)
콘덴서가 장착된 25 ml 둥근 바닥 플라스크에서, N-[(2-아자비시클로[2.1.1]헥스-1-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.09 g (0.22 mmol) 및 포름알데히드 2 ml를 포름산 2 ml 중에 위치시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 매질을 가수분해하고, 수성 암모니아를 이용하여 pH 9로 염기성화시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라, 2-클로로-N-[(7-에틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 70 mg을 수득하고, 염기를 디클로로메탄에 용해시키고, 과량의 에테르 중 1 N 염산을 첨가하고, 이어서 감압 하에 농축시킴으로써 상기 화합물을 히드로클로라이드 형태로 염화시켰다.
Figure pct00009
표에 열거된 다른 화합물은 화학식 IIa 또는 IIb의 아민, 화학식 VI의 리튬 화합물, 화학식 III의 카르복실산 유도체 또는 적절한 알킬화제를 사용하여 실시예 1 내지 3에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
하기 표 1은 본 발명의 일부 화합물의 화학 구조를 예시한다.
"염" 칼럼에서, "-"는 화합물이 염기 형태로 있음을 나타내고, "HCl"은 히드로클로라이드를 나타내며, 괄호 사이의 숫자는 (산:염기) 비율을 나타내고;
칼럼 R, R1 및 R2에서:
- "Cl"은 염소를 나타내고,
- "CH3"은 메틸을 나타내고,
- "Ph"는 페닐을 나타내고,
- "Bn"은 벤질을 나타내고,
- "CF3"은 트리플루오로메틸을 나타내고,
- 칼럼 "R2"에서, 치환기 앞의 숫자는 화학식 I에서의 위치를 나타내고,
- 표에서 화합물은 1개 이상의 물 분자에 의해 용매화된 히드로클로라이드 형태로 있다.
표 1에서 화합물 번호 3 및 6은 키로바이오틱(Chirobiotic)？ T2 5 μm 칼럼, 및 용매로서 100/0.1/0.05 메탄올/트리에틸아민/아세트산 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 분리되는 한 쌍의 거울상이성질체를 형성한다. 절대 입체화학은 X선 회절에 의해 결정하였다.
하기 표 2는 표 1의 화합물의 물리적 특성, 융점 및 광회전을 제공한다.
표 2에서:
- 칼럼 [αD]20℃는 표의 화합물의 589 nm의 파장 및 20℃의 온도에서의 광회전 분석 결과에 대한 정보를 제공한다. 괄호 사이에 나타낸 용매는 광회전 (도 단위) 측정을 수행하는 데 사용된 용매에 해당하고, 문자 "c"는 용매의 농도 (g/100 ml 단위)를 나타낸다. "N.A."는 광회전 측정이 적용가능하지 않았음을 의미한다.
- "m/z" 칼럼은 질량 분석법에 의한 [애질런트(Agilent) LC-MSD 트랩(Trap) 기기 상에서 양의 ESI 모드에서 수행된 LC-MS (질량 분광분석법에 커플링된 액체 크로마토그래피)에 의한, 또는 워터스(Waters) GCT 기기 상에서 DCI-NH3 기술을 사용하거나 또는 전자 충격 기술을 사용하여 오토스펙(Autospec) M (EBE) 기기 상에서 MS (질량 분광분석법)에 의한 직접적인 도입에 의한] 생성물의 분석에 의해 관찰된 분자 이온 (M+H+) 또는 (M+)에 대한 정보를 제공한다.
<표 1>
Figure pct00010
<표 2>
Figure pct00011
본 발명의 화합물을 치료 활성을 갖는 물질로서 그의 장점을 증명하는 일련의 약리 시험에 적용시켰다.
천연 인간 수송체 glyt1을 발현하는 SK-N-MC 세포에서의 글리신 수송 연구
[14C]글리신 흡수를, 천연 인간 수송체 glyt1을 발현하는 SK-N-MC 세포 (인간 신경상피 세포)에서 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 혼입된 방사능을 측정함으로써 연구하였다. 세포를 0.02％ 피브로넥틴으로 전처리한 플레이트에서 48시간 동안 단층으로 배양하였다. 실험 당일, 배양 배지를 제거하고, 세포를 크렙스(Krebs)-HEPES ([4-(2-히드록시에틸)피페라진]-1-에탄술폰산) 완충제 (pH 7.4)로 세척하였다. 완충제 (대조군 배치) 또는 다양한 농도의 시험 화합물 또는 10 mM 글리신 (비특이적 흡수 측정)의 존재 하에 37℃에서 10분 동안 사전-인큐베이션한 후, 이어서 10 μM [14C]글리신 (비활성(specific activity) 112 mCi/mmol)을 첨가하였다. 인큐베이션을 37℃에서 10분 동안 계속하고, 크렙스-HEPES 완충제 (pH 7.4)로 2 회 세척하여 반응을 중지시켰다. 이어서, 액체 섬광체 100 μl를 첨가하고 1시간 동안 교반한 후, 세포에 의해 혼입된 방사능을 측정하였다. 계수는 마이크로베타 트리-룩스(Microbeta Tri-lux)™ 계수기 상에서 수행하였다. 화합물의 효능을, 대조군 배치, 및 10 mM 글리신을 수용한 배치에 의해 혼입된 방사능의 차이에 의해 정의되는, 글리신의 특이적 흡수를 50％만큼 감소시키는 화합물의 농도인 IC50에 의해 결정하였다.
본 발명의 화합물은 상기 시험에서 0.001 내지 10 μM 정도의 IC50을 가졌다.
하기 표 3은 본 발명에 따른 화합물에 대한 IC50 결과의 일부 예를 나타낸다.
<표 3>
Figure pct00012
화학식 I에 따른 본 발명의 키랄 화합물 및 그의 라세미체에 대해 수행한 시험의 결과는, 이들이 뇌에 존재하는 glyt1 글리신 수송체의 억제제임을 보여주었다.
이들 결과는 본 발명의 화합물이 신경변성 질환, 치매와 관련된 인지 및/또는 행동 장애의 치료; 정신병, 특히 정신분열증 (결핍형 및 생산형), 신경이완제에 의해 유도된 급성 또는 만성 추체외로 증상의 치료; 다양한 형태의 불안, 공황 발작, 공포증 및 강박 장애의 치료; 정신병적 우울증을 비롯한 다양한 형태의 우울증의 치료; 양극성 장애, 조증 장애, 기분 장애의 치료; 알콜 남용 또는 알콜 금단으로 인한 장애, 성행위 장애, 섭식 장애, 편두통, 통증 및 수면 장애의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 glyt1 글리신 수송체를 억제하는 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 그의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
본 발명의 대상은 또한 유효 용량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 제약상 허용되는 염기, 염 또는 용매화물의 형태로, 및 적절한 경우에는 적합한 부형제와의 혼합물로서 함유하는 제약 조성물이다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 따라 선택된다.
이에 따라, 본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비내, 경피, 직장내 또는 안내 투여용으로 의도될 수 있다.
단위 투여 형태는, 예를 들어 정제, 겔 캡슐, 과립, 분말, 경구 또는 주사가능한 용액 또는 현탁액, 패치 또는 좌제일 수 있다. 국소 투여용으로 연고, 로션 및 안약이 고려될 수 있다.
상기 단위 형태는 생약 형태에 따라 체중 1 kg 당 활성 성분 0.01 내지 20 mg의 매일 투여를 가능케 하는 용량을 함유한다.
정제를 제조하기 위해, 희석제, 예를 들어 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 전분, 및 제제 첨가제, 예컨대 결합제 (폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등), 유동화제, 예컨대 실리카, 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 트리베헤네이트 또는 나트륨 스테아릴푸마레이트로 구성될 수 있는 제약 담체가 미분화되거나 미분화되지 않을 수 있는 활성 성분에 첨가된다. 습윤제 또는 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트가 또한 첨가될 수 있다.
제조 기술은 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 고온-용융 방법일 수 있다.
정제는 코팅되지 않거나, 예를 들어 수크로스로 당-코팅되거나, 또는 다양한 중합체 또는 다른 적합한 물질로 코팅될 수 있다. 이들은 코팅에 사용된 중합체 매트릭스 또는 특정 중합체에 의해 활성 성분의 신속, 지연 또는 지속 방출이 가능하도록 고안될 수 있다.
겔 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분은 건조 제약 담체와 혼합되거나 (단순 혼합, 건식 또는 습식 과립화, 또는 고온-용융 방법), 또는 액체 또는 반고체 제약 담체와 혼합된다.
겔 캡슐은 경질 또는 연질일 수 있고, 신속, 지속 또는 지연 활성을 갖도록 (예를 들어, 장용 형태를 위해) 임의로 필름-코팅될 수 있다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의, 또는 점적제 형태로의 투여를 위한 조성물은 활성 성분을 감미제, 바람직하게는 무칼로리 감미제, 방부제로서의 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 향미 증진제 및 착색제와 함께 함유할 수 있다.
수분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 또는 분산제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 뿐만 아니라 감미제 및 향미-보정제와의 혼합물로서 함유할 수 있다.
직장내 투여를 위해, 직장내 온도에서 녹는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜을 이용하여 제조된 좌제를 사용한다.
비경구 투여를 위해, 약리학상 상용성인 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 또는 주사가능한 멸균 용액을 사용한다.
활성 성분은 또한 임의로 하나 이상의 지원제 또는 첨가제, 또는 중합체 매트릭스 또는 시클로덱스트린과 함께 마이크로캡슐 형태 (패치, 지속 방출 형태)로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 국소 조성물은 피부와 상용성인 매질을 포함한다. 이들은 특히 수성, 알콜성 또는 수-알콜성 용액 형태, 겔 형태, 크림 또는 겔의 양상을 갖는 유중수 또는 수중유 에멀젼 형태, 마이크로에멀젼 형태 또는 에어로졸 형태로, 또는 이온성 및/또는 비이온성 지질을 함유하는 소포성 분산액 형태로 제공될 수 있다. 이들 생약 형태는 고려되는 분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조된다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg
메이즈 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
경구로 제공되는 경우에, 하루에 투여되는 활성 성분의 용량은 1회 이상의 섭취로 0.1 내지 20 mg/kg에 달할 수 있다.
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있고, 이러한 투여량이 본 발명의 내용에서 벗어나는 것은 아니다. 통상적인 관례에 따라, 각 환자를 위해 적절한 용량은 투여 방법, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 전문의가 결정한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 용량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (23)

  1. 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00013

    상기 식에서,
    - R은 수소 원자 또는 기 (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택된 기 (이들 기는 할로겐 원자 및 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C4)알케닐, 페닐, (C1-C6)알콕시 및 히드록실 기로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; 상기 페닐 기는 1개 이상의 (C1-C6)알콕시 기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
    - R1은 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로-(C1-C6)알킬, 히드록실, 할로-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-SO 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 나타내고;
    - R2는 수소 원자, 할로겐 원자 및 할로-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-SO 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 벤질 기를 나타내고;
    R1 및 R2가 제1항에 정의된 바와 같은
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐 기를 나타내고;
    R 및 R2가 제1항에 정의된 바와 같은
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R2가 수소 원자, 할로겐 원자 및 할로-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
    R 및 R1이 제1항에 정의된 바와 같은
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 벤질 기를 나타내고;
    R1이 페닐 기를 나타내고;
    R2가 수소 원자, 할로겐 원자 및 할로-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내는
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R이 수소 원자 또는 메틸, 에틸 또는 벤질 기를 나타내고;
    R1이 페닐 기를 나타내고;
    R2가 수소 원자, 염소 원자 및 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내는
    것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    ?N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2-메틸-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    ?N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
    ?(-)-N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
    ?N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
    ?2-클로로-N-[(7-에틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
    ?(+)-N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
    ?2-클로로-N-[(7-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
    ?N-[(7-벤질-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸]-(2-메틸-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
    ?N-[(7-벤질-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
    ?N-[(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)페닐메틸](2-클로로-3-에틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00014

    (상기 식에서, R 및 R1은 제1항에 따라 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure pct00015

    (상기 식에서, Y는 이탈기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R2는 제1항에 따라 정의된 바와 같음)
  9. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00016

    상기 식에서, R 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같다.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  12. 신경변성 질환, 치매와 관련된 인지 및/또는 행동 장애 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 정신병, 정신분열증 (결핍형 및 생산형), 및 신경이완제에 의해 유도된 급성 또는 만성 추체외로 증상 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 다양한 형태의 불안, 공황 발작, 공포증 및 강박 장애 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 정신병적 우울증을 비롯한 다양한 형태의 우울증 치료; 양극성 장애, 조증 장애, 기분 장애 치료; 알콜 남용 또는 알콜 금단으로 인한 장애, 성행위 장애, 섭식 장애 및 편두통 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 통증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 수면 장애 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 신경변성 질환, 치매와 관련된 인지 및/또는 행동 장애의 치료를 위한 화합물.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정신병, 정신분열증 (결핍형 및 생산형), 및 신경이완제에 의해 유도된 급성 또는 만성 추체외로 증상의 치료를 위한 화합물.
  20. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다양한 형태의 불안, 공황 발작, 공포증 및 강박 장애의 치료를 위한 화합물.
  21. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정신병적 우울증을 비롯한 다양한 형태의 우울증의 치료; 양극성 장애, 조증 장애, 기분 장애의 치료; 알콜 남용 또는 알콜 금단으로 인한 장애, 성행위 장애, 섭식 장애 및 편두통의 치료를 위한 화합물.
  22. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 통증의 치료를 위한 화합물.
  23. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 장애의 치료를 위한 화합물.
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