KR20110118813A - Ｎ-〔（６-아자비시클로〔３.２.１〕옥트-１-일）아릴-메틸〕-벤즈아미드 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 치료 용도 - Google Patents
Ｎ-〔（６-아자비시클로〔３.２.１〕옥트-１-일）아릴-메틸〕-벤즈아미드 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 치료 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-1-일)-아릴-메틸]-벤즈아미드 유도체에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식에서, R은 하나 이상의 불소, 및 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C4)알케닐, 페닐, (C1-C6)알콕시, 히드록시에 의해 임의로 치환된 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기, (C3-C7)-시클로알킬이고; R2는 하나 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로-(C1-C6)알킬, NR4R5, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬-SO2, 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고; R2는 하나 이상의 수소 또는 할로겐 원자, 할로-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C3)알킬이고; R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고; R6은 (C1-C6)알킬 기이고; R4 및 R5는 함께 (C1-C6)알킬 기에 의해 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 아제핀으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 그의 치료 용도 및 그의 합성 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R은 하나 이상의 불소, 및 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C4)알케닐, 페닐, (C1-C6)알콕시, 히드록시에 의해 임의로 치환된 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기, (C3-C7)-시클로알킬이고; R2는 하나 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로-(C1-C6)알킬, NR4R5, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬-SO2, 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고; R2는 하나 이상의 수소 또는 할로겐 원자, 할로-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C3)알킬이고; R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고; R6은 (C1-C6)알킬 기이고; R4 및 R5는 함께 (C1-C6)알킬 기에 의해 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 아제핀으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 그의 치료 용도 및 그의 합성 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-1-일)아릴메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의 제조 방법 및 GlyT1 글리신 수송체를 수반하는 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응한다:
<화학식 I>
상기 식에서:
- R은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 기로부터 선택된 기를 나타내고 (이들 기는 불소 원자, 및 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C4)알케닐, 페닐, (C1-C6)알콕시 또는 히드록시 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 상기 페닐 기는 하나 이상의 알콕시 기에 의해 임의로 치환됨);
- R1은 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, 히드록시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬-SO2, 페닐 또는 헤테로아릴 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 나타내고 (상기 페닐 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, 히드록시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 또는 NR4R5 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨);
- R2는 수소 원자, 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, NR4R5, 페닐, 헤테로아릴, 시아노, 아세틸, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)알킬술포닐, 카르복시 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고 (상기 페닐 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, 히드록시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 또는 NR4R5 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨);
- R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내며;
- R6은 (C1-C6)알킬 기를 나타내고;
- R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께, (C1-C6)알킬 기에 의해 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 아제핀 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고;
- R3 및 R4는 이들을 보유하는 원자와 함께, 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
- R3 및 R6은 이들을 보유하는 원자와 함께, 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 3 개의 비대칭 탄소 원자를 포함한다. 따라서 이들은 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 라세미 혼합물을 비롯한 이러한 거울상이성질체는 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부이다.
이들 염은 제약상 허용되는 산에 의해 유익하게 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제 또는 단리하는데 유용한 다른 산의 염도 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명의 문맥 내에서, 하기 정의가 적용된다:
- Ct-Cz (여기서 t 및 z는 1 내지 6의 값을 취할 수 있음): t 내지 z 개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소-기반 쇄, 예를 들어 C1-C6은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소-기반 쇄임;
- 알킬: 선형 또는 분지형의 포화 지방족 기; 예를 들어, C1-C6-알킬 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소-기반 쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타냄;
- 알케닐: 예를 들어, 1 또는 2 개의 에틸렌계 불포화 기를 포함하는 선형 또는 분지형 단일불포화 또는 다중불포화 지방족 기;
- 아미노: NH2 기;
- 알콕시: -O-알킬 기;
- 아세틸: -C(O)- 기;
- 시아노: -CN 기;
- 히드록시: -OH 기;
- 티오알킬: 알킬 기로 치환된 황 원자;
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;
- 할로알킬: 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬 기. 예로서, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸 기를 언급할 수 있음; 및
- 헤테로아릴: 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 기. 헤테로아릴 기의 예로서, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 또는 트리아진 기를 언급할 수 있음.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제1 군의 화합물은 R이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고;
R1, R2, R3, R4 및 R5가 상기에서 정의한 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제2 군의 화합물은 R이 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 기를 나타내고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기에서 정의한 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제3 군의 화합물은 R1이 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 히드록시 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
R, R2, R3, R4 및 R5가 상기에서 정의한 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제4 군의 화합물은 R1이 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 히드록시 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기에서 정의한 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제5 군의 화합물은 R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고;
R, R1, R3, R4 및 R5가 상기에서 정의한 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제6 군의 화합물은 R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 또는 에탄술포닐 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고;
R, R1, R3, R4 및 R5가 상기에서 정의한 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제7 군의 화합물은
- R이 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 기를 나타내고;
- R1이 할로겐 원자 또는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 히드록시 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- R2가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 또는 에탄술포닐 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내는 것
인 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
상기에서 정의한 바와 같은 1 내지 7 개의 군의 조합은 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 하기 화합물을 특별히 언급할 수 있다:
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-메틸-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-메톡시-2-메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
(+)-N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
(-)-N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
(-)-N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
(+)-N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](4-클로로-5-에탄술포닐-2-메톡시)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-클로로-5-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-클로로-2-메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(4-플루오로페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(4-플루오로페닐)메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-메톡시페닐)메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-(3-메톡시페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-(3-히드록시페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-히드록시페닐)메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-m-톨릴메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
2-클로로-N-[(6-에틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-m-톨릴메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-[(6-메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-(3-트리플루오로메틸페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
(+)-2,6-디클로로-N-[(6-에틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
2-클로로-N-[(6-에틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-트리플루오로메틸페닐)메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드.
본 발명의 화합물은 특히 활성 및 안전성 프로파일이 개선된 GlyT1 글리신 수송체의 억제제로서 특별한 활성을 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
화학식 II의 디아민 (여기서 R 및 R1은 상기에서 정의한 바와 같고, 특히 R이 수소 원자, 또는 알릴 또는 페닐메틸 기를 나타내는 경우임)을 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 화학식 III의 활성화된 산 (예를 들어 혼합 무수물을 통해 활성화된 산) 또는 산 클로라이드 (여기서 Y는 예를 들어 벤조트리아졸, 아실우레아로부터 유래된 이탈기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R2는 상기에서 정의한 바와 같음)와 커플링시킨다.
R이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물은, 또한 R이
- 페닐메틸 기를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터, 가수소분해를 통해 질소를 탈보호시킴으로써;
- 또는 알케닐, 바람직하게는 알릴 기를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터, 당업자에게 공지된 방법에 따라 예를 들어 팔라듐 "제로" 복합체를 통해 질소를 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
R이 수소 원자 이외의 것인 화학식 I의 화합물은 또한, R이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 출발하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 아세토니트릴 중의 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에서 RX 유형의 할라이드 또는 메실레이트 (여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같고, X는 메실레이트 또는 할로겐임)로 알킬화하거나, 또는 에쉬바일러-클라크(Eschweiler-Clarke) 반응을 통해 또는 적합한 알데히드 또는 케톤을 이용한 환원성 아미노화를 통해 제조할 수 있다.
R1 기가 히드록시로 치환된 페닐 기인 화학식 I의 화합물은 메톡시로 치환된 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법을 이용하는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 II의 디아민은 아민 IIa 및 IIb의 경우에는 반응식 2 에서 설명한 방법에 의해, 아민 IIc의 경우에는 하기 반응식 3에서 설명한 방법에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 2>
<반응식 3>
반응식 2에 따라, 화학식 IVa의 니트릴을 화학식 V의 리튬화 방향족 화합물 (여기서 R1은 상기에서 정의한 바와 같음)과 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 에테르 중에서, 저온, 예를 들어 -70℃에서 반응시킨다. 이에 의해 이민이 수득되고, 이것을 특히 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 부분입체이성질체 선택적으로 환원시켜 화학식 IIa의 아민을 수득한다. 아민 IIa을 팔라듐 촉매의 존재하에서 수소화에 의해 탈벤질화하여, 탈보호된 아민 IIb을 수득할 수 있다 (반응식 2).
반응식 3에 따라, 화학식 IVc의 니트릴을 또한 화학식 V의 리튬화 방향족 화합물 (여기서 R1은 상기에서 정의한 바와 같음)과 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 에테르 중에서, 저온, 예를 들어 -70℃에서 반응시킬 수 있다. 이에 의해 이민이 수득되고, 이것을 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 화학식 IIc의 아민을 수득한다 (반응식 3).
추가로, 화학식 I의 키랄 화합물은 라세미 화합물을 키랄 칼럼 상에서 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 통해 분리하거나, 또는 화학식 IIa의 아민의 키랄 부분입체이성질체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리한 후 반응식 2에서 기재한 바와 같이 탈벤질화하여 수득할 수 있다.
화학식 IVa의 니트릴은 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 2006 (17), 252-258]에 기재된 방법에 따라 제조하고, 화학식 IVc의 니트릴은 동일한 참고문헌에 따라서 알릴아민을 이용하여 합성한다.
화학식 V의 리튬화 아릴 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 III의 산 및 산 클로라이드는 시중에서 구입가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법에서 유추하여 제조한다.
하기 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 제조를 설명한다. 이들 실시예에서:
- 원소 미량 분석, IR 및 NMR 스펙트럼 및 키랄 칼럼 HPLC는 수득된 화합물의 구조 및 거울상이성질체 순도를 확인시켜준다.
- NMR 기재와 관련하여, "m"은 다중선, "s"는 단일선, "t"는 삼중선, "d"는 이중선, "q"는 사중선을 나타내고, dxd는 이중 이중선을 나타내고, txt는 삼중 삼중선, dxt는 이중 삼중선 등을 나타낸다.
- 실시예의 표제에서 괄호 사이에 나타낸 숫자는 이하에서 제공하는 표의 제1 행으로부터의 숫자에 해당한다.
- 용어 "decomp."는 "분해"를 의미한다.
- 괄호 사이의 로마 숫자는 합성 반응식에 나타낸 상응하는 화학식에 해당한다.
- 사용된 명명법은 IUPAC (국제 순수 응용 화학 연합) 권고에 따른 명명법이다.
화합물의 명칭에서, 대쉬 "-"는 단어의 일부이고, 대쉬 "_"는 행의 끝에서 나뉘는 경우에만 사용되며; 이는 행 나눔이 없는 경우 삭제되어야 하고, 일반적 대쉬나 공간(space)으로 대체되어서는 안된다.
실시예 1 (화합물 번호 3):
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1).
1.1 페닐-[6-((R)-1-페닐에틸)-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일]메틸아민 (IIa).
100 ml의 3구형 플라스크에, 아르곤 하에서 무수 테트라히드로푸란 35 ml 중의 6-((R)-1-페닐에틸)-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-5-카르보니트릴 (IVa) 1 g (4.16 mmol)을 -70℃에서 넣었다. 페닐리튬 1.13 M 용액 (시클로헥산/에테르) 7.4 ml (8.32 mmol)를 적가하였다.
혼합물을 2.5 시간 동안 -70℃에서 정치시킨 다음, -20℃에서 물 15 ml로 가수분해시켰다.
추출한 후, 유기 상을 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 메탄올 20 ml에 녹였다. 수소화붕소나트륨 0.79 g (20.8 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 주위 온도에서 교반하였다.
감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 에테르 50 ml 및 물 50 ml에 녹였다. 매질을 1 N 염산 용액으로 산성화한 다음, 추출하였다. 수성 암모니아로 수성 상을 염기성화한 다음, 디클로로메탄 50 ml로 2 회 재추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 오일 1.5 g이 수득되었고, 이것을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 페닐-[6-((R)-1-페닐에틸)-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일]메틸아민 (IIa) 1.15 g이 2 종의 키랄 부분입체이성질체의 혼합물로, 오일 형태로 수득되었다.
1.2 (6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸아민 (IIb).
파 플라스크(Parr flask)에, 메탄올 80 ml 중의 화학식 IIa의 화합물 4 g (12.5 mmol)을 20％ 수산화팔라듐 스패튤라 팁의 존재하에서 4 수소 기압하에 주위 온도에서 6 시간 동안 넣었다.
촉매를 여과하고 여과물을 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 10 ml 및 수성 암모니아 20 ml에 녹였다. 추출한 후, 유기 상을 염화나트륨 포화 용액 중에서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라, 화학식 IIb의 (6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸아민 1 g이 오일 형태로 수득되었고, 이것을 후속 단계에서 조 물질로 사용할 수 있다.
염기를 2 N 염산 에테르 용액으로 염화시킨 다음, 에테르 중에서 연화처리하는 것에 의해 분석 샘플을 수득하였다.
1.3 N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1).
25 ml 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 5 ml 중의 (2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤조산 240 mg (0.92 mmol), 히드록시벤조트리아졸 124 mg (0.92 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 180 mg (0.92 mmol) 용액을 넣고, 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 5 ml 중의 화학식 IIb의 (6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸아민 200 mg (0.92 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다.
이어서, 반응 매질을 디클로로메탄 10 ml로 희석시킨 다음, 물 (5 ml), 1 N 수산화나트륨 (5 ml) 및 염화나트륨 포화 용액 (5 ml)으로 연속 세척하였다.
유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 180 mg이 수득되었고, 염기를 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르 중의 과량의 1 N 염산을 첨가한 다음, 감압 하에 농축시키는 것에 의해 이것을 히드로클로라이드 형태로 염화시켰다.
실시예 2 (화합물 번호 8):
(+)-N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1).
2.1. 제1 부분입체이성질체, 페닐-[6-((R)-1-페닐에틸)-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일]메틸아민 (IIa1)
2 종의 부분입체이성질체 (IIa)는 용출액으로서 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 분리시키는 것에 의해 분리될 수 있다. 극성이 가장 작은 화합물은 페닐-[6-((R)-1-페닐에틸)-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일]메틸아민 (IIa1)이다.
2.2. (+)-(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸아민 (IIb1) 거울상이성질체
이 화합물은 화학식 IIa1의 화합물로부터 출발하여, 실시예 1.2에 따라 수득하였다.
염기 형태의 화학식 IIb1의 화합물.
2.3 (+)-N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1).
이 화합물은 화학식 IIb1의 화합물로부터 출발하여, 실시예 1.3에 따라 수득하였다. 염기를 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르 중의 과량의 1 N 염산을 첨가한 다음, 감압 하에 농축시켜, 분석 샘플을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 3 (화합물 번호 6):
(-)-N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1).
3.1 제2 부분입체이성질체, 페닐-[6-((R)-1-페닐에틸)-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일]메틸아민 (IIa2)
2 종의 부분입체이성질체 (IIa)는 용출액으로서 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 분리시키는 것에 의해 분리될 수 있다. 가장 극성인 화합물은 페닐-C-[6-((R)-1-페닐에틸)-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일]메틸아민 (IIa2)이다.
3.2 (-)-(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸아민 (IIb2) 거울상이성질체
이 화합물은 화학식 IIa2의 화합물로부터 출발하여 실시예 1.2에 따라 수득하였다.
염기 형태의 화학식 IIb2의 화합물.
3.3 (-)-N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1).
이 화합물은 화학식 IIb2의 화합물로부터 출발하여 실시예 1.3에 따라 수득하였다.
실시예 4 (화합물 번호 20):
2-클로로-N-[(6-에틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드.
25 ml 둥근 바닥 플라스크에, 아세토니트릴 4 ml 중의 N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.17 g (0.40 mmol) 및 탄산칼륨 0.084 g (0.60 mmol)을 넣고, 여기에 요오도에탄 50 μl (0.60 mmol)를 첨가하였다.
반응 매질을 밤새 주위 온도에서 교반한 다음, 3 시간 동안 50℃에서 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 디클로로메탄 10 ml로 희석시킨 다음, 물 (5 ml)로 세척하였다.
추출한 후, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라, 오일 158 mg이 수득되었고, 이것을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 2-클로로-N-[(6-에틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 84 mg이 분말 형태로 수득되었다.
실시예 5 (화합물 번호 22):
2-클로로-N-[(6-메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1).
25 ml 둥근 바닥 플라스크에, 포름산 2 ml 중의 N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.127 g (0.30 mmol) 및 포름알데히드 1 ml를 넣었다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 매질을 가수분해하고, 수성 암모니아로 pH 9로 염기성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 오일 113 mg이 수득되었고, 염기를 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르 중의 과량의 1 N 염산을 첨가한 다음, 감압 하에 농축시키는 것에 의해 이것을 히드로클로라이드 형태로 염화시켰다.
실시예 6 (화합물 번호 23):
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1).
6.1. 6-알릴-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-5-카르보니트릴 (IVc).
5 ml 밀봉된 튜브에, 아르곤 하에서 3-클로로메틸시클로헥사논 0.5 g (3.4 mmol), 무수 메탄올 3 ml, 아세톤 시안히드린 0.93 ml (10.2 mmol) 및 알릴아민 0.26 ml (3.4 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 3 일 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 매질을 1 N 수성 수산화나트륨 용액 10 ml에 부었다. 디클로로메탄으로 2 회 추출한 후, 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 6-알릴-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-5-카르보니트릴 (IVc) 426 mg이 오일 형태로 수득되었다.
6.2. (6-알릴-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸아민 (IIc).
본 화합물은 6-알릴-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄-5-카르보니트릴 (IVc) 1 g, 3-브로모페닐리튬 2.5 당량 및 수소화붕소나트륨 5 당량으로부터 출발하여, 실시예 1.1에 기재된 방법에 따라 수득하였다. 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, (6-알릴-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸아민 (IIc) 140 mg (0.42 mmol)을 함유하는 오일 260 mg이 수득되었고, 이것을 그 자체로 후속 단계에서 사용하였다.
6.3 N-[(6-알릴-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드.
25 ml 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 8 ml 중의 (6-알릴-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸아민 (IIc) 260 mg (0.42 mmol)을 0℃에서 탄산칼륨 118 mg (0.78 mmol)의 존재 하에 넣었다.
이어서, (2-클로로-3-트리플루오로)벤조산의 산 클로라이드 189 mg (0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 가수분해시키고 추출한 후, 유기 상을 1 N 수산화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, N-[(6-알릴-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 146 mg이 오일 형태로 수득되었다.
6.4 N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드.
밀봉된 튜브에, 아르곤 하에서 디클로로메탄 3 ml 중의 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 19 mg (0.02 mmol) 및 N,N-디메틸바르비투르산 0.078 g (0.5 mmol)의 용액을 넣었다. 반응 매질을 40℃에서 가열한 후, 디클로로메탄 3 ml 중의 N-[(6-알릴-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.09 g (0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 40℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 이것을 디클로로메탄 10 ml로 희석시킨 다음, 탄산나트륨 용액 5 ml로 가수분해시켰다.
유기 상을 분리시키고, 1 N 염산 5 ml로 2 회 세척하였다. 수성 상을 합한 다음, 수성 암모니아로 pH 9로 염기성화하고, 이어서 디클로로메탄 25 ml로 2 회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)-벤즈아미드 62 mg이 수득되었고, 염기를 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르 중의 과량의 1 N 염산을 첨가하고, 감압 하에 농축시키고, 에테르 중에서 연화처리한 다음, 여과하는 것에 의해 이것을 히드로클로라이드 형태로 염화시켰다.
표 1에 열거한 다른 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc의 아민, 화학식 V의 리튬화 화합물, 화학식 III의 카르복실산 유도체 또는 적합한 알킬화제로부터 실시예 1 내지 6에서 기재한 방법에 따라 수득하였다.
하기 표 1은 본 발명의 일부 화합물의 화학 구조를 보여준다.
행에서:
- "염", "-"은 화합물이 염기 형태임을 나타내고, "HCl"은 히드로클로라이드를 나타내며, 괄호 사이의 숫자는 (산:염기) 비율을 나타내고;
- 표의 화합물은 하나 이상의 물 분자에 의해 용매화된 히드로클로라이드 형태로 존재한다.
R, R1 및 R2 행에서:
- "Cl"은 염소를 나타내고;
- "CH3"은 메틸을 나타내고;
- "NH2"은 아미노를 나타내고;
- "OCH3"은 메톡시를 나타내고;
- "Ph"는 페닐을 나타내고;
- "SO2C2H5"는 에탄술포닐을 나타내고;
- "CF3"은 트리플루오로메틸을 나타내고;
- "R2" 행에서, 치환기 앞의 숫자는 화학식 I에서의 그의 위치를 나타낸다.
표 2는 표 1의 화합물의 물리적 특성, 융점 및 광회전을 제공한다.
표 2에서:
- "[αD]20℃" 행은 표의 화합물의 파장 589 nM 및 온도 20℃에서의 광회전 분석 결과를 나타낸다. 괄호 사이에 나타낸 용매는 광회전 측정에 사용된 용매에 해당하며 (도 단위), 문자 "c"는 용매의 농도를 나타낸다 (g/100 ml 단위). "N.A."는 광회전 측정이 불가능함을 의미하고;
- "m/z" 행은 양성 ESI 모드의 에질런트(Agilent) LC-MSD 트랩(Trap) 유형 기계에서 수행된 LC-MS (질량 분광분석법과 연결된 액체 크로마토그래피)에 의하거나, 또는 DCI-NH3 기술 또는 워터스(Waters) GCT 유형 기계에서의 전자 충격 기술을 이용하여 오토스펙(Autospec) M (EBE) 기계에서의 MS (질량 분광분석법)에 의한 직접 도입에 의하는, 질량 분광측정법에 의한 생성물의 분석에 의해 관찰된 분자 이온 (M+H+) 또는 (M+)을 나타낸다.
본 발명의 화합물에 대해, 치료상 활성을 갖는 물질로서 그의 이점을 증명하는 일련의 약리학적 시험을 수행하였다.
고유 인간 수송체 GlyT1을 발현하는 SK-N-MC 세포에서의 글리신 수송 연구.
[14C]글리신의 흡수는 고유 인간 수송체 GlyT1을 발현하는 SK-N-MC 세포 (인간 신경상피 세포)에서 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 혼입된 방사능을 측정하는 것에 의해 연구하였다. 세포는 0.02％ 피브로넥틴으로 전처리한 플레이트에서 48 시간 동안 단층으로 배양시켰다. 실험 당일, 배양 배지를 제거하고 세포를 pH 7.4에서 Krebs-HEPES (4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산) 완충제로 세척하였다. 완충제 (대조군 배치) 또는 다양한 농도의 시험 화합물 또는 글리신 10 mM (비-특이적 흡수 측정)의 존재 하에 10 분 동안 37℃에서 사전 인큐베이션한 후, [14C]글리신 10 μM (비활성 112 mCi/mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 인큐베이션을 37℃에서 10 분 동안 계속하고, pH 7.4 Krebs-HEPES 완충제로 2 회 세척하여 반응을 정지시켰다. 이어서 세포에 의해 혼입된 방사능을 100 μl의 액체 섬광체를 첨가하고 1 시간 동안 교반한 후에 측정하였다. 계수는 마이크로베타 트리-럭스 (Microbeta Tri-Lux)™ 계수기로 수행하였다. 화합물의 효율을, 대조군 배치 및 10 mM 글리신이 제공된 배치에 의해 혼입된 방사능의 차이로 정의되는, 글리신의 특이적 흡수를 50％ 만큼 감소시키는 화합물의 농도인 IC50으로 측정하였다.
본 발명의 화합물은, 이 시험에서 0.001에서 10 μM 순의 IC50을 가졌다.
표 3은 본 발명에 따른 화합물에 대한 IC50 결과의 몇몇 예를 나타낸다.
본 발명의 키랄 화합물 및 화학식 I의 라세미체 (여기서 R2는 특히 하나 이상의 할로겐 원자 또는 트리플로오로메틸 기를 나타냄)에 대해 수행한 시험의 결과는, 이들이 뇌에 존재하는 GlyT1 글리신 수송체의 억제제임을 보여주었다.
이들 결과는 본 발명의 화합물이 신경변성 질환 및 치매와 관련된 인지 및/또는 행동 장애의 치료; 정신병, 특히 정신분열증 (결핍형 및 생산형) 및 급성 또는 만성 신경이완제-유도된 추체외로 증상의 치료; 다양한 형태의 불안, 공황 발작, 공포증 및 강박 장애의 치료; 정신병적 우울증을 비롯한 다양한 형태의 우울증의 치료; 양극성 장애, 조증 장애 및 기분 장애의 치료; 알콜 남용 또는 금단으로 인한 장애, 성행위 장애, 섭식 장애 및 편두통 장애; 통증; 및 수면 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 시사한다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 GlyT1 글리신 수송체의 억제제인 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 한 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 달리 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
본 발명의 또 다른 대상은 염기 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로, 그리고 적절한 경우 적합한 부형제와의 혼합물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 유효 용량을 포함하는 제약 조성물이다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 의존하여 선택된다.
이에 따라 본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비내, 경피, 직장내 또는 안내 투여용으로 의도될 수 있다.
단위 투여 형태는, 예를 들어 경구로 또는 주사로 투여될 수 있는 정제, 젤라틴 캡슐제, 과립제, 산제, 용액제 또는 현탁액제, 패치 또는 좌제일 수 있다. 국소 투여용으로 연고, 로션 및 안약이 고려될 수 있다.
상기 단위 형태는 제약상 투여 형태에 따라, 체중 kg 당 0.01 내지 20 mg의 활성 성분의 1일 투여가 가능하도록 투약된다.
정제를 제조하기 위해, 희석제, 예컨대 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 전분, 및 제제 아주반트, 예컨대 결합제 (폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등), 유동제, 예컨대 실리카, 또는 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 트리베헤네이트 또는 나트륨 스테아릴푸마레이트로 구성될 수 있는 제약 비히클이 미세화 또는 비미세화된 활성 성분에 첨가된다. 습윤제 또는 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트가 또한 첨가될 수 있다.
제조 기법은 직접 타정, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 고온 용융일 수 있다.
정제는 코팅되지 않거나, 당, 예를 들어 수크로스로 코팅되거나, 또는 다양한 중합체 또는 다른 적절한 물질로 코팅될 수 있다. 이들은 코팅에 사용된 중합체 매트릭스 또는 특정 중합체에 의해 활성 성분의 신속, 지연 또는 지속 방출이 가능하도록 설계될 수 있다.
젤라틴 캡슐제를 제조하기 위해, 활성 성분은 건조 제약 비히클과 혼합되거나 (단순 혼합, 건식 또는 습식 과립화, 또는 고온 용융) 또는 액체 또는 반고체 제약 비히클과 혼합된다.
젤라틴 캡슐제는 신속, 지속 또는 지연 활성을 갖도록 (예를 들어, 장용 형태를 위해) 경질 또는 연질일 수 있고 얇은 필름으로 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수 있다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 또는 점적제 형태로의 투여를 위한 조성물은 감미제, 바람직하게는 무칼로리 감미제, 방부제로서 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 향미 증진제 및 착색제와 함께 활성 성분을 포함할 수 있다.
수분산성 산제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 또는 분산제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 뿐만 아니라 감미제 및 향미-보정제와의 혼합물로서 활성 성분을 포함할 수 있다.
직장내 투여를 위해, 직장내 온도에서 녹는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 제조된 좌제를 사용한다.
비경구 투여를 위해, 약리학상 상용가능한 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 또는 주사가능한 멸균 용액을 사용한다.
또한 활성 성분은 임의로 하나 이상의 지원제 또는 첨가제 또는 그밖에 중합체 매트릭스 또는 시클로덱스트린과 함께 마이크로캡슐의 형태 (패치 또는 지속 방출 형태)로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 국소 조성물은 피부와 상용가능한 매질을 포함한다. 이들은 특히 수성, 알콜성 또는 수성/알콜성 용액, 겔, 크림 또는 겔의 양상을 갖는 유중수 또는 수중유 에멀젼, 마이크로에멀젼 또는 에어로졸의 형태로 또는 이온성 및/또는 비이온성 지질을 포함하는 소포성 분산액의 형태로 제공될 수 있다. 이들 제약 투여 형태는 고려되는 분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조된다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
메이즈 전분 15.0 mg
히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
경구 경로를 통해 하루에 투여되는 활성 성분의 용량은 1회 이상의 투여량 섭취로 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 수 있다.
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있고; 그러한 투여량이 본 발명의 범주에서 벗어나는 것은 아니다. 표준 관례에 따라서, 각 환자에 적절한 투여량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.
Claims (21)
- 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
상기 식에서,
- R은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 기로부터 선택된 기를 나타내고 (이들 기는 불소 원자, 및 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C4)알케닐, 페닐, (C1-C6)알콕시 또는 히드록시 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 상기 페닐 기는 하나 이상의 알콕시 기에 의해 임의로 치환됨);
- R1은 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, 히드록시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬-SO2, 페닐 또는 헤테로아릴 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 나타내고 (상기 페닐 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, 히드록시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 또는 NR4R5 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨);
- R2는 수소 원자, 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, NR4R5, 페닐, 헤테로아릴, 시아노, 아세틸, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)알킬술포닐, 카르복시 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고 (상기 페닐 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, 히드록시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 또는 NR4R5 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨);
- R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내며;
- R6은 (C1-C6)알킬 기를 나타내고;
- R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께, (C1-C6)알킬 기에 의해 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 아제핀 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고;
- R3 및 R4는 이들을 보유하는 원자와 함께, 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
- R3 및 R6은 이들을 보유하는 원자와 함께, 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다. - 제1항에 있어서, R이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 히드록시 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자, 할로겐 원자 및 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬-SO2 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
- R이 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 기를 나타내고;
- R1이 할로겐 원자 및 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 히드록시 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
- R2가 수소 원자, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 또는 에탄술포닐 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내는 것
을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-메틸-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-메톡시-2-메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
(+)-N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
(-)-N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
(-)-N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
(+)-N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](4-클로로-5-에탄술포닐-2-메톡시)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2-클로로-5-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](2,6-디클로로)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-클로로-2-메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(4-플루오로페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(4-플루오로페닐)메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-메톡시페닐)메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-(3-메톡시페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-(3-히드록시페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-히드록시페닐)메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-m-톨릴메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
2-클로로-N-[(6-에틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-m-톨릴메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-[(6-메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[(6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-브로모페닐)메틸](2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
N-[6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일-(3-트리플루오로메틸페닐)메틸](2-클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드;
(+)-2,6-디클로로-N-[(6-에틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)페닐메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드; 및
2-클로로-N-[(6-에틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-(3-트리플루오로메틸페닐)메틸](3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 그의 히드로클로라이드
로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물. - 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 II>
(상기 식에서, R 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같음)
<화학식 III>
(상기 식에서, Y는 활성화된 OH 기 또는 염소 원자를 나타내고, R2는 제1항에서 정의한 바와 같음). - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 신경변성 질환 및 치매와 관련된 인지 및/또는 행동 장애의 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 정신병, 정신분열증 (결핍형 및 생산형) 및 급성 또는 만성 신경이완제-유도된 추체외로 증상의 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 다양한 형태의 불안, 공황 발작, 공포증 및 강박 장애의 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 정신병적 우울증을 비롯한 다양한 형태의 우울증의 치료; 양극성 장애, 조증 장애 및 기분 장애의 치료; 알콜 남용 또는 금단으로 인한 장애, 성행위 장애, 섭식 장애 및 편두통 장애의 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 통증 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 수면 장애의 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 신경변성 질환 및 치매와 관련된 인지 및/또는 행동 장애를 치료하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 정신병, 정신분열증 (결핍형 및 생산형) 및 급성 또는 만성 신경이완제-유도된 추체외로 증상을 치료하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 다양한 형태의 불안, 공황 발작, 공포증 및 강박 장애를 치료하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 정신병적 우울증을 비롯한 다양한 형태의 우울증의 치료; 양극성 장애, 조증 장애 및 기분 장애의 치료; 알콜 남용 또는 금단으로 인한 장애, 성행위 장애, 섭식 장애 및 편두통 장애를 치료하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 통증을 치료하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 장애를 치료하기 위한 화합물.
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