CN102388050A - N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-1-基)芳基甲基]苯甲酰胺衍生物、其制备方法以及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-1-基)芳基-甲基]苯甲酰胺衍生物，其中：R为氢原子或者(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基，这些基团任选被一个或者多个氟、(C3-C7)环烷基、(C2-C4)烯基、苯基、(C1-C6)烷氧基或者羟基取代；R1为苯基或者萘基，它们任选被一个或者多个卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NR4R5、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO2、苯基或者杂芳基取代；R2为一个或者多个氢或者卤素原子、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基；R3、R4和R5独立为氢原子或者(C1-C6)烷基；R6为(C1-C6)烷基；R4和R5可一起形成选自下述的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪或者氮杂
Figure DDA0000097056380000011
这些环任选被(C1-C6)烷基取代。本发明还涉及其治疗用途以及其合成方法。

Description

N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-1-基)芳基甲基]苯甲酰胺衍生物、其制备方法以及其治疗用途
技术领域
本发明涉及N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-1-基)芳基甲基]苯甲酰胺的衍生物、其制备方法以及其在治疗或者预防涉及GlyT1甘氨酸转运蛋白的疾病中的治疗用途。
发明内容
碱形式或者与酸的加成盐的形式的本发明化合物对应于通式(I)：
Figure BDA0000097056370000011
其中：
-R表示氢原子或者选自(C1-C6)烷基或者(C3-C7)-环烷基的基团，这些基团任选取代有彼此独立地选自下述的一个或者多个取代基：氟原子以及(C3-C7)环烷基、(C2-C4)烯基、苯基、(C1-C6)烷氧基或者羟基；所述苯基任选取代有一个或者多个烷氧基；
-R1表示苯基或者萘基，它们任选取代有彼此独立地选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子以及(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NR4R5、NR3C(O)OR4、NR3SO2R4、NR3C(O)R6、羟基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO2、苯基或者杂芳基，所述苯基任选取代有独立选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子以及(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NR4R5、NR3C(O)OR4、NR3SO2R4、NR3C(O)R6、羟基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基和(C1-C6)烷基-SO2，所述杂芳基任选取代有独立选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子以及(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或者NR4R5基团；
-R2表示选自下述的一个或者多个取代基：氢原子、卤素原子以及(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR4R5、苯基、杂芳基、氰基、乙酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、羧基或者(C1-C6)烷氧基羰基；所述苯基任选取代有独立选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子以及(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NR4R5、NR3C(O)OR4、NR3SO2R4、NR3C(O)R6、羟基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基和(C1-C6)烷基-SO2，所述杂芳基任选取代有独立选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子以及(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或者NR4R5基团；
-R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
-R6表示(C1-C6)烷基；
-R4和R5可与它们所带有的氮原子一起形成选自下述的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪或者氮杂
Figure BDA0000097056370000021
环，这些环任选被(C1-C6)烷基取代；
-R3和R4可与它们所带有的原子一起形成5-或者6-元环；
-R3和R6可与它们所带有的原子一起形成5-或者6-元环。
式(I)的化合物包含三个不对称碳原子。因此它们可以非对映异构体和对映异构体的形式存在。这些对映异构体包括外消旋混合物构成本发明的一部分。
式(I)的化合物可以碱的形式或者与酸的加成盐的形式存在。所述加成盐构成本发明的一部分。
这些盐有利地用药用酸制备，但是例如用于纯化或者分离式(I)的化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中，应用下述定义：
-Ct-Cz(其中t和z可采取1至6的值)：可具有t至z个碳原子的碳链，例如C1-C6为可具有1至6个碳原子的碳链；
-烷基：直链或者直链饱和脂族基团；例如C1-C6-烷基表示具有1至6个碳原子的直链或者支链的碳链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或者己基；
-烯基：直链或者支链的单不饱和的或者多不饱和的脂族基团，其包含一个或者两个烯键式(ethylenically)不饱和基团；
-氨基：NH2基团；
-烷氧基：-O-烷基；
-乙酰基：-C(O)-基团；
-氰基：-CN基团；
-羟基：-OH基团；
-烷硫基：取代有烷基的硫原子；
-卤素原子：氟、氯、溴或者碘；
-卤代烷基：其中一个或者多个氢原子已经取代有卤素的烷基。作为实例，可提及三氟甲基、三氟乙基或者五氟乙基；且
-杂芳基：5-或者6-元芳族单环基团，其包含选自氮、氧和硫的1至3个杂原子。作为杂芳基的实例，可提及吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或者三嗪基。
在本发明主题的碱形式或者与酸的加成盐的形式的通式(I)的化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，其中R表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
R1、R2、R3、R4和R5如上定义。
在本发明主题的碱形式或者与酸的加成盐的形式的通式(I)的化合物中，第二组化合物由这样的化合物构成，其中R表示氢原子或者甲基或者乙基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义。
在本发明主题的碱形式或者与酸的加成盐的形式的通式(I)的化合物中，第三组化合物由这样的化合物构成，其中R1表示苯基，其任选取代有彼此独立地选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者羟基；
R、R2、R3、R4和R5如上定义。
在本发明主题的碱形式或者与酸的加成盐的形式的通式(I)的化合物中，第四组化合物由这样的化合物构成，其中R1表示苯基，其任选取代有彼此独立地选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或者羟基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义。
在本发明主题的碱形式或者与酸的加成盐的形式的通式(I)的化合物中，第五组化合物由这样的化合物构成，其中R2表示选自下述的一个或者多个取代基：氢原子、卤素原子、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者(C1-C6)烷基-SO2；
R、R1、R3、R4和R5如上定义。
在本发明主题的碱形式或者与酸的加成盐的形式的通式(I)的化合物中，第六组化合物由这样的化合物构成，其中R2表示选自下述的一个或者多个取代基：氢原子、卤素原子、三氟甲基、甲基、甲氧基或者乙磺酰基；
R、R1、R3、R4和R5如上定义。
在本发明主题的碱形式或者与酸的加成盐的形式的通式(I)的化合物中，第七组化合物由这样的化合物构成，其中：
-R表示氢原子或者甲基或者乙基；
-R1表示苯基，其任选被彼此独立地选自下述的一个或者多个取代基取代：卤素原子或者甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或者羟基；且
-R2表示选自下述的一个或者多个取代基：氢原子、卤素原子或者三氟甲基、甲基、甲氧基或者乙磺酰基。
如上定义的第一至七组的组合也构成了本发明的一部分。
在本发明主题的通式(I)的化合物中，可特别提及下述化合物：
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2-甲基-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-甲氧基-2-甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
(+)-N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
(-)-N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
(-)-N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
(+)-N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](4-氯-5-乙磺酰基-2-甲氧基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2-氯-5-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-氯-2-甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(4-氟苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(4-氟苯基)甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-甲氧基苯基)甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基-(3-甲氧基苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基-(3-羟基苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-羟基苯基)甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-间甲苯基甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
2-氯-N-[(6-乙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基-间甲苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氯-N-[(6-甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基-(3-三氟甲基苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
(+)-2，6-二氯-N-[(6-乙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
2-氯-N-[(6-乙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-三氟甲基苯基)甲基](3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐。
本发明化合物具有作为GlyT1甘氨酸转运蛋白抑制剂的特定活性，特别是改善的活性以及安全性分布。
通式(I)的化合物可通过如下方案1中示例说明的方法制备。
方案1
Figure BDA0000097056370000061
将通式(II)的二胺(其中R和R1如上定义，特别是当R表示氢原子或者烯丙基或者苯基甲基时)与活化的酸例如经通式(III)的混合酸酐或者酰基氯(其中Y表示衍生自例如苯并三唑、酰基脲或者卤素原子的离去基团且R2如上定义)使用本领域技术人员已知的方法偶联。
通式(I)的化合物(其中R表示氢原子)也可由通式(I)的化合物制备，其中R表示：
-苯基甲基，通过氢解对氮进行脱保护；
-或者烯基，优选地烯丙基，通过例如本领域技术人员已知的方法的钯″零价″络合物(palladium″zero″complex)对氮进行脱保护。
通式(I)的化合物(其中R不为氢原子)也可起始于通式(I)的化合物(其中R表示氢原子)通过用RX类型的卤化物或者甲磺酸酯(其中R如上定义且X为甲磺酸酯基或者卤素)在无机碱(例如碳酸钾在乙腈中的溶液)的存在下进行烷基化或者经埃谢韦勒-克莱克反应(Eschweiler-Clarke Reaction)或者通过用适当的醛或者酮根据本领域技术人员已知的方法进行还原胺化来制备。
通式(I)的化合物(其中R1基团为取代有羟基的苯基)可由相应的取代有甲氧基的通式(I)的化合物使用本领域技术人员已知的方法得到。
通式(II)的二胺可通过如下针对胺(IIa)和(IIb)的方案2以及针对胺(IIc)的方案3示例说明的方法来制备。
方案2
Figure BDA0000097056370000071
方案3
Figure BDA0000097056370000072
根据方案2，使式(IVa)的腈与通式(V)的锂化(lithiated)芳族化合物(其中R1如上定义)在醚性溶剂(诸如四氢呋喃或者乙醚)中在低温例如-70℃反应。由此得到亚胺，将其特别地用还原剂(诸如硼氢化钠)在质子溶剂(诸如甲醇)中进行非对映立体选择性还原以得到通式(IIa)的胺。胺(IIa)可通过在钯催化剂的存在下氢化进行脱苄基化以得到脱保护的胺(IIb)(方案2)。
根据方案3，也可使式(IVc)的腈与通式(V)的锂化芳族化合物(其中R1如上定义)在醚性溶剂(诸如四氢呋喃或者乙醚)中在低温例如-70℃反应。由此得到亚胺，将其用还原剂(诸如硼氢化钠)在质子溶剂(诸如甲醇)中进行还原以得到通式(IIc)的胺(方案3)。
此外，通式(I)的手性化合物可通过在手性柱上经高效液相色谱(HPLC)分离外消旋化合物或者通过硅胶色谱法分离通式(IIa)的胺的手性非对映异构体然后进行脱苄基化来得到，如在方案2中所述。
式(IVa)的腈根据在Tetrahedron：Asymmetry，2006(17)，252-258中所述的方法制备且式(IVc)的腈根据相同参考文献使用烯丙基胺合成。
通式(V)的锂化芳族化合物可根据本领域技术人员已知的方法制备。
通式(III)的酸和酰基氯为可商购得到的或者通过类似于本领域技术人员已知的方法制备。
具体实施方式
下述实施例示例说明了本发明的一些化合物的制备方法。在这些实施例中：
-元素微量分析、IR和NMR光谱以及手性柱HPLC证实了得到的化合物的结构和对映异构体纯度。
-对于NMR描述，″m″表示多重峰，″s″表示单峰，″t″表示三重峰，″d″表示二重峰，″q″表示四重峰，dxd表示双二重峰，txt表示三三重峰，dxt表示双三重峰，等。
-在实施例的标题中的括弧间指出的数字相应于如下给出的表中的第一栏的数字。
-术语″decomp.″表示″分解″。
-括弧内的罗马数字相应于在合成方案中指出的相应的通式。
-所用的名称根据IUPAC(国际理论与应用化学联合会)建议命名。
在化合物的名称中，破折号″-″为词的一部分且破折号″″仅用于在每行的末尾停顿；在不停顿的情况下应该将其删除且不应该用常规破折号或者空格代替。
实施例1(化合物编号3)：N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(1∶1).
1.1苯基-[6-((R)-1-苯基乙基)-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基]甲基胺(IIa).
在氩气下在-70℃向100ml三颈烧瓶中加入1g 6-((R)-1-苯基乙基)-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-腈(IVa)(4.16mmol)在35ml无水四氢呋喃中的溶液。逐滴加入7.4ml苯基锂(8.32mmol)的1.13M溶液(环己烷/乙醚)。
将混合物在-70℃静置两个半小时，然后在-20℃用15ml水进行水解。
萃取后，将有机相减压浓缩，然后将残留物在20ml甲醇中吸收。向其中按份加入0.79g硼氢化钠(20.8mmol)。将反应介质在环境温度搅拌过夜。
减压蒸发后，将残留物用50ml乙醚和50ml水吸收。将介质用1N盐酸溶液酸化，然后萃取。将水相用氨水碱化然后再次用50ml二氯甲烷萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，滤过并减压蒸发。由此得到1.5g油状物，将其在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱)。由此得到1.15g苯基-[6-((R)-1-苯基乙基)-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基]甲基胺(IIa)，其为2种手性非对映异构体的混合物，其为油状物的形式。
1.2(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基胺(IIb).
历时6小时向帕尔烧瓶(Parr flask)中在一满勺(spatula tipful)20％氢氧化钯的存在下在4氢气大气压在环境温度加入4g式(IIa)的化合物(12.5mmol)在80ml甲醇中的溶液。
在将催化剂滤过且将滤液减压蒸发后，将残留物用10ml二氯甲烷和20ml氨水吸收。萃取后，将有机相在饱和氯化钠溶液中洗涤，经硫酸钠干燥，滤过，然后将溶剂减压蒸发。由此得到1g式(IIb)的(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基胺，其为油状物的形式，其可如原样在随后的步骤中使用。
通过将碱与2N氯代烃溶液成盐然后在乙醚中研磨得到分析样品。
MP＝215-225℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(m，4H)，7.76(m，2H)，7.56-7.43(m，4H)，5.09(宽单峰，1H)，3.49(m，1H)，3.11(m，1H)，2.72(m，1H)，2.19(m，1H)，1.87(m，1H)，1.83-1.37(m，8H)。
1.3N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲 酰胺盐酸盐(1∶1).
向25ml圆底烧瓶中加入240mg(2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酸(0.92mmol)、124mg羟基苯并三唑(0.92mmol)和180mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.92mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液并将混合物在环境温度搅拌15分钟。加入200mg(0.92mmol)式(IIb)的(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基胺在5ml二氯甲烷中的溶液并将混合物在环境温度搅拌过夜。
然后将反应介质用10ml二氯甲烷稀释，然后先后用水(5ml)、1N氢氧化钠(5ml)和饱和氯化钠溶液(5ml)洗涤。
将有机相经硫酸钠干燥，滤过并减压蒸发。
将残留物在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱)。由此得到180mgN-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺，通过将碱在二氯甲烷中溶解、加入过量的1N盐酸在乙醚中的溶液然后减压浓缩使产物成盐得到盐酸盐的形式。
MP＝249.5-250.5℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.79(m，1H)，9.66(d，J＝9Hz，1H)，8.86(m，1H)，8.01(m，1H)，7.84(m，1H)，7.69(m，2H)，7.50(m，2H)，7.42(m，1H)，5.79(d，J＝9.1Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.16(m，1H)，2.69(m，1H)，2.16-1.84(m，3H)，1.77-1.38(m，5H)。
实施例2(化合物编号8)：(+)-N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-(2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(1∶1).
2.1.苯基-[6-((R)-1-苯基乙基)-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基]甲基胺(IIa1)的 第一非对映异构体
两种非对映异构体(IIa)可通过在硅胶上进行分离(用二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂)来分开。最弱极性化合物为苯基-[6-((R)-1-苯基乙基)-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基]甲基胺(IIa1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.47(m，4H)，7.39-7.17(m，6H)，4.26(s，1H)，4.23(m，1H)，3.17(m，1H)，3.56(d，J＝8.7Hz，1H)，2.28(m，1H)，2.07(m，1H)，2.00(m，2H)，1.65(m，1H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28-0.86(m，6H)。
2.2.(+)-(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基胺(IIb1)对映异构体
该化合物根据实施例1.2起始于式(IIa1)的化合物得到。
式(IIb1)的化合物为碱的形式。
MP＝84-85℃
ee＝100％
[αD]20℃CHCl3＝+55.2  c＝0.80g/100ml
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.297.13(m，5H)，3.72(s，1H)，3.01(m，J＝5.4Hz和10Hz，1H)，2.87(m，J＝10Hz和1Hz，1H)，2.25(m，1H)，1.83(m，1H)，1.70(m，3H)，1.58(m，1H)，1.52-1.39(m，2H)，1.31-1.08(m，4H)。
2.3(+)-N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯
该化合物根据实施例1.3起始于式(IIb1)的化合物得到。通过将碱在二氯甲烷中溶解、加入过量的1N盐酸在乙醚中的溶液然后减压浓缩得到盐酸盐形式的分析样品。
MP：241-242℃
ee：95％
[αD]20℃MeOH＝+30.7c＝0.75g/100ml
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.62(d，J＝8.9Hz，1H)，9.42(m，1H)，8,84(m，1H)，7.97(m，1H)，7.80(m，1H)，7.59(m，2H)，7.46(m，2H)，7.39(m，1H)，5.70(宽二重峰，J＝9Hz，1H)，3.49(m，1H)，3.13(m，1H)，2.65(m，1H)，2.11-1.20(m，9H)
实施例3(化合物编号6)：(-)-N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基]-(2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(1∶1).
3.1苯基-[6-((R)-1-苯基乙基)-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基]甲基胺(IIa2)的 第二非对映异构体
两种非对映异构体(IIa)可通过在硅胶上进行分离(用二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂)而分开。最强极性化合物为苯基-C-[6-((R)-1-苯基乙基)-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基]甲基胺(IIa2)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.46(m，2H)，7.34(m，2H)，7.29-7.14(m，6H)，4.23(q，J＝6.8Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.21(m，1H)，3.06(m，1H)，2.26(m，1H)，2.19(m，2H)，1.75-1.16(m，10H)，0.89(m，2H)。
3.2(-)-(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基胺(IIb2)对映异构体
该化合物根据实施例1.2起始于式(IIa2)的化合物得到。
式(IIb2)的化合物为碱的形式。
MP＝82.5-83.5℃
ee＝93％
[αD]20℃CHCl3＝-18.3°c＝0.58g/100ml
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.13(m，5H)，3.72(s，1H)，3.02(m，J＝5.4Hz和10Hz，1H)，2.88(m，J＝10Hz和1Hz，1H)，2.25(m，1H)，1.83(m，1H)，1.70(m，3H)，1.59(m，1H)，1.52-1.39(m，2H)，1.33-1.08(m，4H)。
3.3(-)-N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯 甲酰胺盐酸盐(1∶1).
该化合物根据实施例1.3起始于式(IIb2)的化合物得到。
MP：192-193℃
ee＝92％
[αD]20℃MeOH＝-40.5°c＝0.194g/100ml
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.61(d，J＝8.6Hz，1H)，9.54(m，1H)，8.83(m，1H)，7.97(m，J＝8.8Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.60(m，2H)，7.46(t，J＝7.7Hz，2H)，7.38(m，1H)，5.71(d，J＝8.5Hz，1H)，3.49(m，1H)，3.13(m，1H)，2.65(m，1H)，2.11-1.78(m，3H)，1.71-1.22(m，6H)。
实施例4(化合物编号20)：2-氯-N-[(6-乙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-三氟甲基)苯甲酰胺.
向25ml圆底烧瓶中加入0.17gN-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺(0.40mmol)和0.084g碳酸钾(0.60mmol)在4ml乙腈中的溶液，向其中加入50μl碘乙烷(0.60mmol)。
将反应介质在环境温度搅拌过夜，然后在50℃搅拌3小时，然后减压浓缩。然后将残留物用10ml二氯甲烷稀释，然后用水(5ml)洗涤。
萃取后，将有机相经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩。由此得到158mg油状物，将其在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱)。由此得到84mg 2-氯-N-[(6-乙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-三氟甲基)苯甲酰胺，其为粉末状物的形式。
MP：160-162℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.63(m，2H)，7.43-7.21(m，5H)，4.93(d，J＝7.7Hz，1H)，3.41(m，1H)，2.82(m，1H)，2.62-2.39(m，2H)，2.20(m，2H)，1.72(m，1H)，1.53-0.84(m，9H)。
实施例5(化合物编号22)：2-氯-N-[(6-甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(1∶1).
向25ml圆底烧瓶中加入0.127gN-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺(0.30mmol)和1ml甲醛在2ml甲酸中的溶液。将反应混合物在100℃加热过夜。冷却后，将介质水解，用氨水碱化为pH 9，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，滤过并减压蒸发。
将残留物在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷和含氨甲醇的混合物洗脱)。由此得到113mg油状物，通过将碱在二氯甲烷中溶解、加入过量的1N盐酸在乙醚中的溶液然后减压浓缩使产物成盐得到盐酸盐的形式。
MP：186-188℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.20(m，1H)，9.34(d，J＝9.8Hz，1H)，8.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(m，3H)，7.53-7.38(m，3H)，5.74(d，J＝9.8Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.10(m，1H)，2.73-2.50(m，4H)，2.40(m，1H)，2.10-1.38(m，7H)。
实施例6(化合物编号23)：N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(1∶1).
6.1.6-烯丙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-腈(IVc).
在氩气下向5ml密封管中加入0.5g 3-氯甲基环己酮(3.4mmol)、3ml无水甲醇、0.93ml丙酮合氰化氢(acetone cyanhydrin)(10.2mmol)和0.26ml烯丙基胺(3.4mmol)。将反应混合物在100℃加热3天。冷却后，将反应介质倒入10ml 1N氢氧化钠水溶液中。用二氯甲烷萃取两次后，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，滤过，然后将溶剂减压蒸发。将残留物在硅胶柱上经色谱法纯化(用石油醚和乙酸乙酯的混合物洗脱)。由此得到426mg 6-烯丙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-腈(IVc)，其为油状物的形式。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.63(m，2H)，7.43-7.21(m，5H)，4.93(d，J＝7.7Hz，1H)，3.41(m，1H)，2.82(m，1H)，2.62-2.39(m，2H)，2.20(m，2H)，1.72(m，1H)，1.53-0.84(m，9H)。
6.2.(6-烯丙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基胺(IIc).
该化合物根据在实施例1.1中所述的方法起始于1g 6-烯丙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-腈(IVc)、2.5当量的3-溴苯基锂和5当量的硼氢化钠得到。在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷和含氨甲醇的混合物洗脱)后，得到260mg含有140mg(6-烯丙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基胺(IIc)(0.42mmol)的油状物，将其如原样在随后的步骤中使用。
6.3N-[(6-烯丙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基](2-氯-3-三 氟甲基)苯甲酰胺.
在0℃在118mg碳酸钾(0.78mmol)的存在下向25ml圆底烧瓶中加入260mg(6-烯丙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基胺(IIc)(0.42mmol)在8ml二氯甲烷中的溶液。
然后加入189mg(2-氯-3-三氟)苯甲酸的酰基氯(0.78mmol)。将反应介质在环境温度搅拌过夜。水解和萃取后，将有机相用1N氢氧化钠洗涤，经硫酸钠干燥，滤过，然后减压浓缩。在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷和含氨甲醇的混合物洗脱)后，得到146mgN-[(6-烯丙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺，其为油状物的形式。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7,91(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.58(m，1H)，7.44(m，1H)，7.40(m，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，5.81(m，1H)，5.22(m，1H)，5.00(m，1H)，4.97(d，J＝7.7Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.34(m，1H)，3.07(m，1H)，2.37(m，1H)，2.18(m，1H)，1.77(m，1H)，1.54-0.77(m，7H)。
6.4N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯 甲酰胺盐酸盐.
在氩气下向密封管中加入19mg四(三苯基膦)(0.02mmol)钯和0.078gN，N-二甲基巴比妥酸(0.5mmol)在3ml二氯甲烷中的溶液。将反应介质在40℃加热，之后加入0.09gN-[(6-烯丙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺(0.17mmol)在3ml二氯甲烷中的溶液。将反应介质在40℃加热2小时。冷却后，将其用10ml二氯甲烷稀释然后用5ml碳酸钠溶液水解。
将有机相分离并用5ml 1N盐酸洗涤两次。合并水相然后用氨水碱化至pH 9，然后用25ml二氯甲烷萃取两次。将有机相经硫酸钠干燥，滤过并减压蒸发。将残留物在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷和含氨甲醇的混合物洗脱)。由此得到62mgN-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺，通过将碱在二氯甲烷中溶解、加入过量的1N盐酸在乙醚中的溶液、减压浓缩、在乙醚中研磨然后滤过使产物成盐得到盐酸盐的形式。
MP：250.5-251.5℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.62(m，1H)，9.45(d，J＝9.2Hz，1H)，8.94(m，1H)，7.97(dxd，J＝8和1.5Hz，1H)，7.91(m，1H)7.77(dxd，J＝7.8和1.4Hz，1H)，7.67(t，J＝7.6Hz，2H)，7.59(m，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，2H)，5.74(d，J＝9.1Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.15(m，1H)，2.64(m，1H)，2.08(m，1H)1.94(m，1H)，1.80(m，1H)，1.72-1.40(m，5H)。
在表1中列出的其它化合物根据实施例1至6中所述的方法由式(IIa)、(IIb)、(IIc)的胺、式(V)的锂化化合物、式(III)的羧酸衍生物或者适当的烷基化剂得到。
如下表1示例说明了本发明的一些化合物的化学结构。
在栏中：
-″-″表示碱形式的化合物，″HCl″表示盐酸盐，括弧间的数字表示(酸：碱)比；
-表中的化合物为通过一分子或者几分子水溶剂化的盐酸盐形式。
在R、R1和R2栏中：
-″Cl″表示氯；
-″CH3″表示甲基；
-″NH2″表示氨基；
-″OCH3″表示甲氧基；
-″Ph″表示苯基；
-″SO2C2H5″表示乙磺酰基；
-″CF3″表示三氟甲基；且
-在″R2″栏中，取代基前的数字表示在通式(I)中的位置。
表2给出了表1中的化合物的物理性质、熔点和旋光度。
在表2中：
-栏″[αD]20℃″表示表中的化合物在589nM波长以及20℃温度的旋光度的分析结果。括弧间指出的溶剂相应于用于测量旋光度(以度计)的溶剂，且字母″c″表示以g/100ml计的溶剂浓度。″N.A.″表示旋光度测量不适用；
-栏″m/z”表示通过质谱法分析产物所观察的分子离子(M+H+)或者(M+)，其通过在Agilent LC-MSD Trap型仪器上以正性ESI模式进行的LC-MS(液相色谱-质谱联用)，或者通过在Autospec M(EBE)仪器上使用DCI-NH3技术或者在Waters GCT型仪器上使用电子碰撞技术经MS(质谱)进行直接引入实现。
表1
Figure BDA0000097056370000151
Figure BDA0000097056370000152
Figure BDA0000097056370000161
Figure BDA0000097056370000171
表2
Figure BDA0000097056370000172
Figure BDA0000097056370000181
本发明的化合物经历了一系列药理学试验，其证明它们作为具有治疗活性物质的优点。
对将甘氨酸转运到表达天然人类转运蛋白GlyT1的SK-N-MC细胞中的 研究
在存在或者没有测试化合物时，[14C]甘氨酸的摄取在表达天然人类转运蛋白GlyT1的SK-N-MC细胞(人类神经上皮细胞)中通过测量引入的放射性进行研究。细胞在使用0.02％纤连蛋白预处理的平板中以单层培养48小时。在实验当天，除去培养基并用pH 7.4的Krebs-HEPES(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸)缓冲液进行洗涤。在37℃时在缓冲液(对照批次)或者具有不同浓度的测试化合物存在下，或者10mM甘氨酸(确定非特异性摄取)预培育10分钟后，随后加入10μM[14C]甘氨酸(比活性112mCi/毫摩尔)。在37℃时继续培养10分钟并且该反应通过用pH 7.4的Krebs-HEPES缓冲液洗涤两次而停止。然后在加入100μl液体闪烁体和搅拌1小时后评价通过细胞而引入的放射性。在Microbeta Tri-LuxTM计数器上进行计数。该化合物的有效性通过IC50(减少50％甘氨酸的特异性摄取的化合物的浓度)进行确定，其通过由对照批次和由接收10mM甘氨酸的批次引入的放射性的差值进行定义。
本发明的化合物在该测试中具有大约0.001至10μM的IC50。
表3显示了对于本发明化合物的IC50结果的一些实例。
表3
  化合物   IC50(μM)
  2   1
  4   0.020
  5   0.04
  7   0.29
  11   0.90
  16   0.163
  17   0.045
  20   0.006
  23   0.036
  25   0.547
在本发明的通式(I)(其中R2特别表示一个或者多个卤素原子或者三氟甲基)的手性化合物以及它们的外消旋化合物中进行的测试的结果显示它们为脑内存在的GlyT1甘氨酸转运蛋白的抑制剂。
这些结果表明本发明的化合物可以用于治疗与神经变性疾病和痴呆有关的认知和/或者行为障碍，用于治疗精神病，特别地精神分裂症(缺乏型(deficient form)和产出型(productive form))和由神经安定药诱导的急性或慢性锥体外系症状，用于治疗各种形式的焦虑、恐慌发作、恐怖症和强制性障碍，用于治疗各种形式的抑郁包含精神病性抑郁，用于治疗双相性精神障碍、躁狂症和心境障碍，用于治疗由于酒精滥用或者戒除引起的病症、性行为障碍、进食障碍和偏头痛，用于治疗疼痛和睡眠障碍。
本发明的化合物由此可用于制备药物，特别是作为GlyT1甘氨酸转运蛋白的抑制剂的药物。
因此，根据另一方面，本发明的一个主题为包含式(I)的化合物或者其与药用酸的加成盐或者式(I)的化合物的水合物或者溶剂化物的药物。
本发明的另一主题为药物组合物，其包含有效剂量的至少一种本发明的化合物，所述化合物为碱或者药用盐或者溶剂化物的形式，必要时，为与适当的赋形剂的混合物形式。
所述赋形剂根据药物形式和期望的给药方法进行选择。
本发明的药物组合物由此可用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮、直肠或者眼内给药。
单位给药形式可以是例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、口服或者可注射溶液剂或者混悬剂、透皮贴剂或者栓剂。对于局部给药，可以设想软膏剂、洗剂和洗眼剂。
根据药物剂型，对所述单位形式进行定量以使得每千克体重每天给药0.01-20mg活性成分。
为了制备片剂，将药物媒介物加入到微粉化或者未微粉化活性成分中，所述药物媒介物可以包括稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素或者淀粉)和配制辅料，诸如粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素等)、助流剂(诸如二氧化硅)或者润滑剂(诸如硬脂酸镁、硬脂酸、三山嵛酸甘油酯(glyceryl tribehenate)或者硬脂基富马酸钠)。还可以加入润湿剂或者表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠。
制备技术可以是直接压片、干法制粒、湿法制粒或者热熔化。
片剂可以是裸露的、用糖包衣的，例如使用蔗糖或者用各种聚合物或者其它合适材料进行包衣。可以对它们进行设计以使得可以由于在包衣中使用的聚合物基质或者特定聚合物而导致活性成分的快速、延缓或者持续释放。
为了制备胶囊剂，将活性成分与无水药物媒介物(简单混合、干法或者湿法制粒或者热熔化)或者液体或者半固体药物媒介物混合。
胶囊剂可以是硬的或者软的，以及使用薄膜包衣或者未包衣的，以使具有快速、持续或者延缓(例如用于肠溶形式)的活性。
呈糖浆剂或者酏剂形式的组合物或者用于滴剂形式给药的组合物可以包含活性成分，并结合有增甜剂，优选地无卡路里增甜剂，作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯或者对羟苯甲酸丙酯，增香剂(flavour enhancer)和着色剂。
在水中可分散的粉末剂和颗粒剂可以包含活性成分，作为与分散剂或者润湿剂、或者分散剂(如聚乙烯吡咯烷酮)以及与增甜剂和矫味剂(flavour-correcting agent)的混合形式。
对于直肠给药，借助于使用在直肠温度熔化的粘合剂(例如可可脂或者聚乙二醇)进行制备的栓剂。
对于肠胃外给药，使用包含药理学相容的分散剂和/或者润湿剂(例如丙二醇或者丁二醇)的含水混悬剂、等渗盐水溶液或者可注射无菌溶液。
活性成分还可以任选地使用一种或者多种载体或者添加剂或者使用聚合物基质或者使用环糊精配制为微胶囊形式(透皮贴剂或者持续释放形式)。
本发明的局部组合物包含与皮肤相容的介质。它们可以特别地以含水溶液、含醇溶液或者含水/含醇溶液、凝胶剂、具有乳膏剂或者凝胶剂、微乳剂或者气雾剂外观的油包水或者水包油乳剂的形式，或者以包含离子和/或者非离子脂质的泡状分散剂形式存在。这些药物剂型根据所讨论领域中的常规方法进行制备。
作为举例，呈片剂形式的本发明的化合物的单位给药形式可包括以下组分：
Figure BDA0000097056370000211
通过口服途径，每日给药的活性成分的剂量可在一次或者多次口服剂量中达到0.1至20mg/kg的范围。
也包括其中更高剂量或者更低剂量均适用的特殊病例；该剂量不背离本发明的内容。根据常规实践，适于每个患者的剂量由医师根据给药方式和所述患者的体重和反应来确定。
根据另一方面，本发明也涉及用于治疗上面指出的病状的方法，该方法包括给予患者有效剂量的本发明的化合物或者其药用盐。

Claims (21)

1.碱形式或者与酸的加成盐的形式的通式(I)的化合物：
Figure FDA0000097056360000011
-R表示氢原子或者选自(C1-C6)烷基或者(C3-C7)环烷基的基团，这些基团任选取代有彼此独立地选自下述的一个或者多个取代基：氟原子以及(C3-C7)环烷基、(C2-C4)烯基、苯基、(C1-C6)烷氧基或者羟基；所述苯基任选取代有一个或者多个烷氧基；
-R1表示苯基或者萘基，它们任选取代有彼此独立地选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子以及(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NR4R5、NR3C(O)OR4、NR3SO2R4、NR3C(O)R6、羟基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO2、苯基或者杂芳基，所述苯基任选取代有独立选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子以及(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NR4R5、NR3C(O)OR4、NR3SO2R4、NR3C(O)R6、羟基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基和(C1-C6)烷基-SO2，所述杂芳基任选取代有独立选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子以及(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或者NR4R5基团；
-R2表示选自下述的一个或者多个取代基：氢原子、卤素原子以及(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR4R5、苯基、杂芳基、氰基、乙酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、羧基或者(C1-C6)烷氧基羰基；所述苯基任选取代有独立选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子以及(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、NR4R5、NR3C(O)OR4、NR3SO2R4、NR3C(O)R6、羟基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基和(C1-C6)烷基-SO2，所述杂芳基任选取代有独立选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子以及(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或者NR4R5基团；
-R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
-R6表示(C1-C6)烷基；
-R4和R5可与它们带有的氮原子一起形成选自下述的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪或者氮杂
Figure FDA0000097056360000021
环，这些环任选被(C1-C6)烷基取代；
-R3和R4可与它们带有的原子一起形成5-或者6-元环；
-R3和R6可与它们带有的原子一起形成5-或者6-元环。
2.权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于R表示氢原子或者(C1-C6)烷基。
3.权利要求1或者2的通式(I)的化合物，其特征在于R1表示苯基，其任选取代有彼此独立地选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子以及(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者羟基。
4.权利要求1至3中任一项的通式(I)的化合物，其特征在于R2表示选自下述的一个或者多个取代基：氢原子、卤素原子以及卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者(C1-C6)烷基-SO2。
5.权利要求1至4中任一项的碱形式或者与酸的加成盐的形式的通式(I)的化合物，其特征在于：
-R表示氢原子或者甲基或者乙基；
-R1表示苯基，其任选取代有彼此独立地选自下述的一个或者多个取代基：卤素原子以及甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或者羟基；且
-R2表示选自下述的一个或者多个取代基：氢原子、卤素原子以及三氟甲基、甲基、甲氧基或者乙磺酰基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其特征在于所述化合物选自：
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2-甲基-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-甲氧基-2-甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
(+)-N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
(-)-N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
(-)-N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
(+)-N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](4-氯-5-乙磺酰基-2-甲氧基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2-氯-5-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](2，6-二氯)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-氯-2-甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(4-氟苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(4-氟苯基)甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-甲氧基苯基)甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基-(3-甲氧基苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基-(3-羟基苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-羟基苯基)甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-间甲苯基甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
2-氯-N-[(6-乙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基-间甲苯基甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氯-N-[(6-甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-溴苯基)甲基](2，6-二氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
N-[6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基-(3-三氟甲基苯基)甲基](2-氯-3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
(+)-2，6-二氯-N-[(6-乙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)苯基甲基](3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐；
2-氯-N-[(6-乙基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)-(3-三氟甲基苯基)甲基](3-三氟甲基)苯甲酰胺及其盐酸盐。
7.权利要求1的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应，
所述通式(II)的化合物：
Figure FDA0000097056360000041
其中R和R1如权利要求1所定义，
所述通式(III)的化合物：
其中Y表示活化的OH基团或者氯原子且R2如权利要求1所定义。
8.药物，其特征在于其包含权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物或者该化合物与药用酸的加成盐。
9.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物或者该化合物的药用盐以及至少一种药用赋形剂。
10.权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗与神经变性疾病相关的认知和/或者行为障碍和与痴呆相关的认知和/或者行为障碍的药物中的用途。
11.权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗精神病、精神分裂症(缺乏型和产出型)以及由神经安定药诱导的急性或慢性锥体外系症状的药物中的用途。
12.权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗各种形式的焦虑、恐慌发作、恐怖症和强制性障碍的药物中的用途。
13.权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗各种形式的抑郁，包括精神病性抑郁，用于治疗双相性精神障碍、躁狂症和心境障碍，用于治疗由于酒精滥用或者戒除引起的病症、性行为障碍、进食障碍和偏头痛的药物中的用途。
14.权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
15.权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。
16.权利要求1至6中任一项的化合物，用于治疗与神经变性疾病相关的认知和/或者行为障碍和与痴呆相关的认知和/或者行为障碍。
17.权利要求1至6中任一项的化合物，用于治疗精神病、精神分裂症(缺乏型和产出型)以及由神经安定药诱导的急性或慢性锥体外系症状。
18.权利要求1至6中任一项的化合物，用于治疗各种形式的焦虑、恐慌发作、恐怖症和强制性障碍。
19.权利要求1至6中任一项的化合物，用于治疗各种形式的抑郁，包括精神病性抑郁，用于治疗双相性精神障碍、躁狂症和心境障碍，用于治疗由于酒精滥用或者戒除引起的病症、性行为障碍、进食障碍和偏头痛。
20.权利要求1至6中任一项的化合物，用于治疗疼痛。
21.权利要求1至6中任一项的化合物，用于治疗睡眠障碍。
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