FI102177B - Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten kromaani- ja tiokromaanij ohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteet - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten kromaani- ja tiokromaanij ohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteet Download PDF

Info

Publication number
FI102177B
FI102177B FI913943A FI913943A FI102177B FI 102177 B FI102177 B FI 102177B FI 913943 A FI913943 A FI 913943A FI 913943 A FI913943 A FI 913943A FI 102177 B FI102177 B FI 102177B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
dipropylamino
hydrogen
Prior art date
Application number
FI913943A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI102177B1 (fi
FI913943A0 (fi
Inventor
Svante Bertil Ross
Seth Olov Thorberg
Rolf Noreen
Daniel Dungan Sohn
Lars-Gunnar Larsson
Lucy Anna Renyi
Bjoern Eric Svensson
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of FI913943A0 publication Critical patent/FI913943A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI102177B1 publication Critical patent/FI102177B1/fi
Publication of FI102177B publication Critical patent/FI102177B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Threshing Machine Elements (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Harvester Elements (AREA)
  • Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

102177
Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten kromaani- ja tiokromaanijohdan-naisten valmistamiseksi ja välituotteet 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten substi-tuoitujen 3-aminokromaanien ja -tiokromaanien, niiden enantiomeerien ja suolojen valmistamiseksi sekä uudet välituotteet, joita voidaan käyttää terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseen.
10 Keksinnön eräänä tarkoituksena on saada aikaan terapeuttiseen käyttöön sopivia yh disteitä, erityisesti yhdisteitä, joiden terapeuttinen aktiivisuus ilmenee keskushermoston kautta. Keksinnön lisätarkoituksena on saada aikaan yhdisteitä, jotka vaikuttavat selektiivisesti 5-hydroksitryptamiinireseptoreihin nisäkkäissä, myös ihmisessä.
15 EP-0 222 996: ssa kuvataan terapeuttiseen käyttöön sopivia 3-amino-dihydro-[ 1 ]- bentsopyraaneja ja -bentsotiopyraaneja, jotka vaikuttavat 5-hydroksitryptamiinineu-roneihin nisäkkäissä.
Näillä yhdisteillä on kaava 20 /'
yJU
Rs jossa Z on O tai S, R on vety tai alempi alkyyli, 25 Rj on vety, alempi alkyyli tai alempi aryylialkyyli, R2 on vety, alempi alkyyli tai alempi aryylialkyyli; tai R\ ja R2 yhdessä muodostavat 4-6 hiiliatomin renkaan; R3 on vety, hydroksi, alempi alkoksi, alempi aryylialkoksi, asyylioksi tai aryylioksi kun Z on S ja R3 on hydroksi, alempi alkoksi, alempi aryylialkoksi, asyylioksi tai 30 aryylioksi kun Z on O ja R3 on 5- tai 8-asemassa kun Z on O; R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, alempi alkyyli tai halogeeni, ja sen mono- tai di-S-oksidi kun Z on S, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
2 102177 3-kromaaniantiinihydroklorideja, joilla on kaksi alkyyliryhmää aromaattisessa renkaassa ja joilla ilmenee sentraalista stimuloivaa aktiivisuutta, kuvataan teoksessa J. Med. Chem. 15, s. 863-65 (1972).
5 Tämän keksinnön tarkoituksena on saada aikaan uusia yhdisteitä, joilla on voimakas affiniteetti 5-hydroksitryptamiinireseptoreihin keskushermostossa samalla kun ne toimivat agonisteina, osittaisagonisteina tai antagonisteina serotoniinireseptoreihin nähden.
10 Ryhmää tämän keksinnön kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä sekä niiden enantio-meerejä ja suoloja voidaan siis käyttää terapeuttisesti 5-hydroksitryptamiinivälitteisissä tiloissa ja häiriöissä, joista voidaan mainita masentuneisuus, ahdistus, anoreksia, seniili dementia, Alzheimerin tauti, migreeni sekä lämmönsäätely- ja/tai seksuaaliset häiriöt. Näitä yhdisteitä, niiden enantiomeereja ja suoloja voidaan myös käyt-15 tää kivun sekä sydämen ja verisuonten toiminnan säätelyssä.
Näin ollen keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava:
Vyx>si
Ri
20 Rj Rz I
jossa: (0)p
II
25 X on O tai S, p on kokonaisluku 0, 1 tai 2,
Rj on vety, Cj-C^-alkyyli tai C2-C6-alkenyyli, R2 on C j-C^-alkyyli, C2-C(j-alkenyyli, C [-C^alkyyliaryyli, jossa aryyli on fenyy-li, naftyyli, bifenyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, pyrimidyyli tai pyrridinyyli, 30 102177 3 R.3 on NR5R5, COR7, fenyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyy-li, pyridatsinyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, pyratsolyyli, kinolinyyli, isokinolinyyli, kinatsolyyli, kinoksatsolyyli tai indolyyli, mahdollisesti substituoituna C^-Cg-alkyy Iillä, 5 R4 on vety tai halogeeni, R5 on vety, Cj-C^-alkyyli tai C2-C6-alkenyyli, 10 R^ on Cj-C^-alkyyli tai C2-C6-alkenyyli tai R5 ja R$ yhdessä voivat muodostaa sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sidotut, piperatsiinin, morfoliinin, pyrrolidiinin, pyrrolin, pyrroliinin, imidatsolin, imidatsolii-nin, imidatsolidiinin, pyratsolin, pyridiinin, pyratsiinin, pyrimidiinin tai pyridatsiinin, 15 R7 on Cj-C^-alkyyli, C2-Cö-alkenyyli, Ci-C4-alkoksi, NRgR9, fenyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli tai pyratsolyyli, mahdollisesti substituoituna yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai Cj-C^-alkyylilla, 20
Rg ja R9 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, C j-C^-alkyyli, C2-Cö-alkenyyli, fenyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli tai pyratsolyyli, mahdollisesti substituoituna Cj-Cg-alkyylilla, 25 tai sen enantiomeerin tai suolan valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisista terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden ryhmästä suositeltava ryhmä ovat sellaiset, joissa Rj ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, n-propyyli, i-30 propyyli tai syklopropyyli ja R3 on karbonyyliryhmä COR7. Näihin ryhmiin kuuluvat sellaiset, joissa R7 on alkyyli, aminoalkyyli, esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, syklopropyyli, n-butyyli, i-butyyli, t-butyyli tai syklobutyyli, taikka esim. fenyyli, tienyyli, fluorofenyyli tai furanyyli. Eräs toinen suositeltava ryhmä ovat sellaiset, joissa R3 on fenyyli, tienyyli tai furanyyli. Edelleen suositeltava on aktii-35 visten yhdisteiden ryhmä, jossa R4 on halogeeni asemassa 8, samoin kuin niiden enantiomeerit.
102177 4
Keksintö koskee myös välituotteena käyttökelpoista yhdistettä, jolla on kaava: 9a<'
r3 R2 I
5 jossa: (0)p
II
X on O tai S, 10 p on kokonaisluku 0, 1 tai 2,
Rj on vety, Cj-Cg-alkyyli tai C2-C6-alkenyyli, R2 on vety, Cj-Cg-alkyyli, C2-Cö-alkenyyli, Cj-C^alkyyliaryyli, jossa aryyli on 15 fenyyli, naftyyli, bifenyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, pyrimidyyli tai pyrridinyyli, R3 on COOH, COC1, COBr, COH, Br, N3 tai SO3CF3, ja R4 on vety tai halogeeni, 20 tai sen enantiomeeria tai suolaa.
Cj-Cg-alkyylit kaavassa I ovat suoria, haarautuneita tai syklisiä alkyyliryhmiä, jotka sisältävät 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi: metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-bu-25 tyyli, i-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli, i-pentyyli, t-pentyyli, neopentyyli, n-heksyyli, i-heksyyli, syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, metyylisyklo-propyyli, etyyli syklopropyyli, metyylisyklobutyyli. Edullisimpia alkyyliryhmiä ovat 1- 4 hiiliatomia sisältävät.
30 C2-C6-alkenyylit kaavassa I ovat suoria tai haarautuneita hiiliatomiketjuja, joissa on 2- 6 hiiliatomia ja jotka sisältävät yhden tai kaksi kaksoissidosta, esimerkiksi: allyyli, propenyyli, isopropenyyli, butenyyli, isobutenyyli, pentenyyli, isopentenyyli. Suosi-teltavimmissa alkenyyliryhmissä on 2-4 hiiliatomia ja yksi kaksoissidos.
102177 5
Cj-C-alkoksit kaavassa I ovat suoria alkoksiryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi : metoksi, etoksi, propoksi tai butoksi, edullisesti metoksi tai etoksi.
Cj-C^alkyyliaryyli kaavan I R.2:n määrittelyssä on edullisesti bentsyyli, fenetyyli 5 tai fenyylipropyyli, erityisen edullinen on fenyylipropyyli.
Halogeeni kaavassa I on fluori, kloori, bromi tai jodi, edullisesti fluori, kloori tai bromi.
10 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yksi tai kaksi asymmetristä hiiliatomia. Kun R on vety, yhdisteillä on asymmetrinen hiiliatomi typpiatomin vieressä eli C3.ssa ja kun R on Cj-Cg alkyyli, yhdisteissä on asymmetrinen typpiatomi vetyatomin vieressä ja asymmetrinen hiiliatomi alkyyliryhmän vieressä eli C^ssä. Yhdisteet ovat siis kahden tai neljän optisen isomeerin eli enantiomeerin muodossa. Sekä puhtaat 15 enantiomeerit että raseemiset seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Yhdisteiden terapeuttiset ominaisuudet voidaan enemmän tai vähemmän lukea rasemaatin tai enantiomeerien ansioksi.
Voidaan käyttää sekä orgaanisia että epäorgaanisia happoja muodostamaan ei toksisia 20 farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä. Esimerkkihappoina voidaan mainita rikki-, typpi-, fosfori-, oksaali-, kloori-vety-, muurahais-, bromivety-, sitruuna-, etikka-, maito-, viini-, pamoiini-, etaanidi-sulfoni-, sulfamiini-, meripihka-, metyylisulfoni-, propioni-, glykoli-, omena-, gluko-ni-, palorypäle-, fenyylietikka-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, salisyyli-, 4-aminosali-25 syyli-, 4-hydroksibentsoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaani-sulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, sulfaniili-, nafitaleenisulfoni-, askorbii-ni-, sykloheksyylisulfamiini-, fumaari-, maleiini- ja bentsoehappo. Nämä suolat voidaan helposti valmistaa alalla tunnetuin menetelmin.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa oheisessa patenttivaatimuksessa 1 esitetyllä tavalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä seuraavanlaisia menetelmiä: 35 6 102177 a. Kaavan II mukaisen yhdisteen konvertointi: *4 Y \ ^ x Φα-φα- Y R \ COZ R R2
II IA
5 kaavassa Y on lähtevä ryhmä kuten trifluorometaanisulfonaatti (OSO2CF3), halidi, esim. Cl tai Br, ja X, R, Rj, R2 ja R4 kuten edellä, ryhmän Y substituutio karboksi-ryhmällä COZ, jossa Z on Cl, Br, OH, ORp, jossa Rp on Cj-C^ alkyyli, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on COZ (IA).
10
Kaavan Π mukainen yhdiste voidaan konvertoida kaavan LA mukaiseksi yhdisteeksi seuraavan katalyyttisen syklin mukaan. Metallin M° tulisi olla nollavalenssinen siirtymämetalli kuten Pd tai Ni, jolle voidaan suorittaa oksidatiivinen additio aryyli-Y-sidoksiin esim. aryyli-S03CF3-sidoksiin. M° voidaan generoida in situ Maista.
15 Aryyli-CO-M^-Y muodostuvat hiilimonoksidikäsittelyllä (CO).
Y r Y-Mn ^R R2 \ W/ \ Cv R R2 \ y-md/ so ΥΎ1V- / ^" 1 R r2
Z-M O
102177 7
Muita reagensseja ovat alkoholi, esim. alkanoli kuten metanoli tai etanoli, amiini-emäs, kuten tri alky li amiini, esim. trietyyliamiini, jossain inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti jossain polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten dime-tyyliformamidissa (DMF), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), asetonissa, asetonitrii-5 Iissä tai vastaavassa. Reaktio toteutetaan tavallisesti lämpötilan ollessa 40-120°C ja paineen ollessa 100-500 kPa. Valinnaista on suorittaa hydrolysointi ja käsittely tio-nyylihalidilla, esim tionyylikloridilla, vastaavan happohalidijohdannaisen aikaansaamiseksi.
10 b. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on COZ (IA) voidaan muodostaa myös käänteisellä menetelmällä.
Reaktio katalyyttisen syklin tapaan, käyttäen nollavalenssista siirtymämetallia M°, esim. Pd tai Ni, jolle voidaan suorittaa oksidatiivinen additio Z-Y, jossa Z on Cl, Br, 15 OH tai ORp, jossa Rp on C j -C^-alkyyli ja Y on lähtevä ryhmä, esim SO3CF3 tai halidi, käsittely hiilimonoksidilla ja sen jälkeen kaavan III mukaisen yhdisteen additio, jossa X, R, Rj, R2 ja R4 ovat samat kuin määriteltiin kaavan I yhteydessä.
z-m"-y ZY-co
HyjO Z-CO-Mn-Y
R R ,C R r2 : z 10 z-m '0 20 IA ΙΠ Z-CO-M-Ö-Y voidaan muodostaa myös suoraan Z-COCl:stä. Reaktio-olosuhteet ja reagenssit ovat samat kuin ylläkuvatussa menetelmässä a. Sopivien karboksyylihap-poestereiden hydrolyysillä saadaan vapaa happo, joka voidaan konvertoida happo-25 halidijohdannaisekseen.
8 102177 c. Kaavan II mukaisen yhdisteen konvertointi: Y R CN R R2
5 II IB
jossa X, R, Rj, R2 ja R4 ovat samat kuin määriteltiin yllä ja Y on lähtevä ryhmä, esim. Cl, Br tai SO3CF3, käsittely syanidireagenssilla, esim. kuparisyanidilla (CuCN), jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on CN. Reaktio sya-10 nidireagenssin kanssa toteutetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa tai heksametyleenifosfotriamidissa, lämpötila 20-200°C, edullisesti 50-150°C ja normaalissa paineessa.
d. Kaavan IA yhdisteen aminointi: 15 R4 R4
Ύ y' N ηρ N
COZ R R2 conr8r9 r r2
IA IC
20 jossa X, R, Rj, R2 ja R4 ovat samat kuin määriteltiin yllä ja Z on Cl, Br, OH tai ORp, jossa Rp on Ci-Cg alkyyli.
* Jos kaavan IA mukainen yhdiste on karboksyylihappoesteri, se täytyy ensin hydro lysoida vapaaksi hapoksi. Vapaa happo transformoidaan sitten amidiksi IC happo-25 kloridijohdannaisensa kautta saattamalla reaktioon vastaava amiini NR8R9, jossa Rg ja R9 ovat kaavassa I määritellyn kaltaiset, ei-polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. tolueenissa tai bentseenissä, refluksointilämpötila 0-100°C.
e. 5-bromo-kromaani/tiokromaanijohdannaisen substituointi käsittelyllä sopivalla ti-30 na(4)trialkyylireagenssilla, läsnä nollavallenssinen metalli, edullisesti palladium 9 102177 (Pd°), jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on aryyli, läsnä hiilimonoksidi (CO), jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on COR7, jossa puolestaan R7 on Ci-C6-alkyyli, C2-C6-alkenyyli tai aryyli.
5 Substituointi voidaan suorittaa jollain seuraavista tavoista: 1) R4 R4 \/s. .X. 1. Grignardin reaktio rv\ esim. MgBr/eetteri ^1 UULA /' YJ LY /' 'γ jyj esim. Sn(CH3)3Br ^ & R \2 / Sn(CH3)3 R \2 R7-OSO2-CF3 R3-0-S02CF3/Pd°
Pd°
CO
R4 R4 ς il r 11 1/R, YY\ YLYY, 10 2)
\ ^ V R< V
γχΥΓΥ γγΥ L /R' _ _ L .1 yR|
Il esim. SniCHjhRjPd * R R2 R3 R Rj N. R4
Sn(alkyyli)3R3ff»d°, CO ^X"\ esim. Sn(CHj)jR7Pd°, CO | || j R, ΥΥ^'ί cor7 r r2 ,0 102177 f. Kaavan I mukaisen 5-karboksikromaani/tiokromaanijohdannaisen konvertointi: YY\ YY\ , VVx Vy-· coz R V cor7 r \ 5 jossa X, R, Rj, R2 ja R4 ovat samat kuin määriteltiin yllä ja Z on Cl, Br, käyttämällä R7Li:tä, jossa R7 on alkyyli, alkenyyli tai aryyli, esim. kupraattireagenssi, jolloin saadaan vastaava 5-keto-kromaani/tiokromaanijohdannainen. Sopivia R7Li:ksi ovat alkyylilitium, esim. CH3L1, alkenyylilitium, esim. CH2CHL1, tai aryylilitium, esim. fenyyli-Li. Reaktio toteutetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti ei-po-10 laarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. jossain eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, lämpötila -50 - +50°C.
g. Kaavan I mukaisen yhdisteen hydrolysointi, jossa R3 on CN (IB): YY\ .-—ΥΤΊ ., VA Wx CN R R COZ R \ 15 K2 R2
IB IA
jossa X, R, Ri, R2 ja R4 ovat samat kuin määriteltiin yllä, mahdollisesti suoritetaan käsittely tionyylihalidilla, esim. tionyylikloridilla tai tionyylibromidilla, saadaan 20 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on COZ, jossa Z on OH, Cl tai Br.
h. Kaavan I mukaisen yhdisteen substituointi, jossa R3 on CN (IB): ; yO-Γ-'ζΧλ;' CN R \ COR, R \;
25 IB ID
102177 11 jossa X, R, Rj, R2 ja R4 ovat samat kuin määriteltiin yllä, käsittely sopivalla orga-nometallireagenssilla, edullisesti organolitiumilla, esim. R7L1 tai Grignardin rea-genssi, esim. R7Mg-halidi, inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti ei polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten bentseenissä tai jossain eetterissä, kuten di-5 etyylieetterissä, tai tetrahydrofuraanissa, sen jälkeen hydrolyysi välituotekomplek-sille ja saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on COR7, jossa R7 on Cj-Cö alkyyli, C2-C5 alkenyyli tai aryyli.
i. Kaavan II mukaisen yhdisteen konvertointi: 10 y R \ * R \
II IF
jossa Y on lähtevä ryhmä, esim. trifluorometaanisulfonaatti (Tf), fosfonaatti tai ha-15 lidi, esim. Br tai J, ja R, Rj ja R2 ovat samat kuin edellä määriteltiin, substituoimal-la ryhmä Y 5- tai 6-jäsenisellä aryylillä (Ar), joka voi sisältää 1 tai kaksi heteroato-mia ryhmästä N, O ja S, substituoituna tai liitettynä kahteen aryylirenkaan vierekkäiseen hiiliatomiin kuten edellä määriteltiin, kaavan IF yhdisteen muodostamiseksi.
20 Yhdiste II voidaan konvertoida IF.ksi saattamalla se reaktioon jonkin siirtymämetallin kanssa, esim. Pd tai Ni, joka pystyy muodostamaan ligandikompleksin ja kestämään hapettavan addition. Sopiva aryylisubstituentti voidaan lisätä käyttämällä sopivaa trialkyyliaryylistannaania tai aryyliboorihapporeagenssia. Muita reagensseja ovat amiini, esim. trietyyliamiini, ja litiumsuola, esim. litiumkloridi. Reaktio on edullista 25 toteuttaa polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, di-oksaanissa, asetonitriilissä tai dimetyylisulfoksidissa lämpötilan ollessa 40-120°C.
Seuraavassa menetelmässä kuvataan yhtä tapaa valmistaa kaavan IB mukainen välituote.
30 12 102177 1) NaNOj/H* || ...........-.........-► f j| ch2cooch3 nbs ^ 2) C1CH2C00CH3/K2C03 S^CH3........ ........^
Cl 3 Cl 3 fY ^ch2cooch3 kcn Xch2cooch3 oh*
Yw....................' yU;................*
Cl Cl f |T x:h2cooch a^o/neoac f || I........h.....^ J CH2COOH T ^ OAc
Cl Cl ¢0,- ¢0^-00/
Cl CN CN \ jossa Ri ja R2 ovat samat kuin edellä määriteltiin kaavassa I.
5 Tässä keksinnössä kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan tavallisesti joko oraalisesti, rektaalisesti tai injektoimalla, farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät aktiivisen ainesosan joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä ei-toksisena happoadditiosuolana, esimerkkeinä hydrokloridi, hydrobromidi, laktaatti, asetaatti, fosfaatti, sulfaatti, sulfamaatti, sitraatti, tartraatti, oksalaatti ja vastaavat, farmaseut-10 tisesti sopivassa antomuodossa. Antomuoto voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen valmiste. Tavallisesti aktiivista aineosaa on 0,1-99 paino-% valmisteesta, tarkemmin sanoen 0,5-20 paino-% injektointiin tarkoitetuissa valmisteissa ja 0,2-50 paino-% oraalisesti annettavista valmisteista.
15 Valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä oraaliseen antotapaan sopivina annosyksikköinä, valittu yhdiste voidaan sekoittaa kiinteän täyteaineen, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen, esim. perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin kanssa, sel-luloosajohdannaisen kanssa, gelatiinin tai polyvinyylipyrrolidonin kaltaisen sideai-20 neen kanssa, magnesiumstearaatin, kalsiumstearaatin, polyetyleeniglykolin, vahojen, parafiinin ja vastaavien liukastusaineiden kanssa, ja puristaa sitten tableteiksi. Jos halutaan päällystettyjä tabletteja, yllä kuvattuun tapaan valmistetut ydinosat voidaan peittää väkevöidyllä sokeriliuoksella, joka voi sisältää esim. arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia ja vastaavaa. Tabletti voidaan myös peittää polymeerillä 13 102177 alan asiantuntijalle tuttuun tapaan, liuotettuna helposti haihtuvaan orgaaniseen liuot-timeen tai orgaanisten liuottimien seokseen. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita, niin että voidaan helposti erottaa tabletit, jotka sisältävät erilaisia aktiivisia aineita tai eri määriä näitä aktiivisia yhdisteitä.
5
Pehmeitä gelatiinikapseleita valmistettaessa aktiivinen aine voidaan sekoittaa esim. kasviöljyyn tai polyetyleeniglykoliin. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita, joissa on käytetty jotain yllä mainittuja tablettien täyteaineita, esim. laktoosia, sakkaroosia, sorbitolia, mannitolia, jotain tärkkelystä (esim. peruna-10 tärkkelystä, maissitärkkelystä tai amylopektiiniä), selluloosajohdannaisia tai gelatiinia. Koviin gelatiinikapseleihin voidaan sulkea myös nestemäisiä tai puolikiinteitä lääkeaineita.
Peräsuoleen annettavat annosyksiköt voivat olla liuoksia tai suspensioita tai ne voi-15 daan valmistaa peräpuikoiksi, jotka sisältävät aktiivista ainetta seoksena neutraalin rasvaperusaineen kanssa, tai rektaaligelatiinikapseleiksi, jotka sisältävät aktiivisen aineen seoksena kasvi- tai parafiiniöljyn kanssa.
Oraalisesti annettavat nestemäiset valmisteet voivat olla siirappien tai suspensioiden 20 muodossa, esimerkiksi liuoksia, jotka sisältävät noin 0,2-20 paino-% kuvatunlaista aktiivista ainetta, loppuosa sokeria ja etanolin, veden, glyserolin ja propyleeniglykolin seosta. Tällaiset nestevalmisteet voivat sisältää väriaineita, makuaineita, sakka-riinia ja karboksimetyyliselluloosaa paksuntavana aineena tai jotain muuta alan asiantuntijalle tuttua täyteainetta.
25
Parenteraalisesti annettavat injektoitavat liuokset voidaan valmistaa vesiliuoksiksi käyttämällä aktiivisen aineen vesiliukoista farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, edullinen pitoisuus noin 0,5-10 paino-%. Liuokset voivat sisältää myös stabilointiaineita ja/tai puskuriaineita ja ne sopivinta panna erilaisiin annosampulleihin.
30
Sopiva päiväannos keksinnön mukaista yhdistettä terapeuttiseen käyttöön ihmisten hoidossa on oraalisesti annettuna noin 0,01-100 mg/kg ruumiinpaino ja parenteraalisesti annettuna 0,001-100 mg/kg ruumiinpaino.
35 Seuraavat esimerkit selventävät edelleen keksintöä.
Esimerkki 1 3-dipropyyliamino-5-trifluorometaanisulfonyylikromaaiii 14 102177
Liuotettiin 3-dipropyyliamino-5-hydroksikromaania (Thorberg et ai., Acta Pharm.
5 Suec. 24(1987)) (1,4 g, 4,0 mmol) ja N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (0,1 g, 0,75 mmol) 50 mkaan metyleenidikloridia (CH2CI2) ja jäähdytettiin -30°C:een. Lisättiin 2,4,6-kollidiinia (0,75 ml, 5,7 mmol) ja sen jälkeen trifluorometaanisulfonianhyd-ridiä (1,0 ml, 6,0 mmol). Liuosta sekoitettiin -20°C:ssa 3 tuntia ja annettiin sitten palautua huoneenlämpöiseksi. Liuosta pestiin vesipitoisella NaHCC>3:lla, kuivattiin 10 Na2SC>4:llä ja haihdutettiin kuivaksi. Vaalean keltainen öljy puhdistettiin lopuksi flash-kromatografiaa käyttäen (silikageeli), eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla 1:9.
Saanto: 55 %, sp. 125-127°C (oksalaatti).
15 Esimerkki 2 3-dipropyyliamino-5-metyylioksikarbonyylikromaani
Liuotettiin 3-dipropyyliamino-5-trifluorometaanisulfonyylikromaania (esimerkki 1; 4,43 g, 11,6 mmol) 80 mhaan dimetyyliformamidi/metanolia 6:2 ja liuoksesta pois-20 tettiin kaasu (10 mm Hg, 20°C, 15 minuuttia). Lisättiin PdOAc2'.a (76 mg, 0,34 mmol) 1,3-bis-difenyylifosfinopropaania (141 mg, 0,34 mmol) ja trietyyliamiinia (3,5 ml, 25 mmol). Seos kuumennettiin 70°C:een CO-ilmakehässä ja sekoitettiin sitten 5 tuntia. Liuos jäähdytettiin, laimennettiin tolueenilla (200 ml), pestiin vesipitoisella NaHCC>3:lla, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin kuivaksi, öljy puhdis-25 tettiin lopuksi flash-kromatografiaa käyttäen (silikageeli), eluointi etyyliasetaat-ti/heksaanilla 1:8.
Saanto: 76 %, sp. 150-152°C (HCl-suola).
30 Esimerkki 3 3-dipropyyliamino-5-karbamoyylikromaani 3-dipropyyliamino-5-metyloksikromaania (esimerkki 2; 400 mg, 1,37 mmol) liuotettiin 10 ml:aan metanolia ja lisättiin NaOH:ta (60 mg, 1,5 mmol) 2 mhssa H2O.
35 Seosta refluksoitiin 5 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin Celite":n läpi ja haihdutettiin kuivaksi. Jäämää refluksoitiin SOCl2:ssa (5 ml, 68 mmol) 30 minuutin ajan. Liika SOCI2 poistettiin tyhjiössä ja saatiin kumimainen 3-dipropyyliamino-5-klorofor-myylikromaani*HCL. Vaalean ruskea kumimainen massa liuotettiin CH2Cl2:een 15 102177 (50 ml) ja pidettiin 2 minuuttia yllä NH3-virtaa (g). Liuos pestiin sitten vesipitoisella NaHC03:lla, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin kuivaksi, öljy puhdistettiin flash-kromatografiaa käyttäen (silikageeli), eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla 1:4. Saanto 80 %, 13C-NMR: 172,0 154,9 136,5 126,9 120,4 119,1 118,6 67,8 53,0 52,6 5 26,122,421,9 14,1 11,7.
Esimerkki 4 3 -dipropyyliamino-5 -N, N-dimetyylikarbamoyylikromaani 10 Otsikon yhdiste valmistettiin samaan tapaan kuin esimerkissä 3, lähtötuotteena 3-di-propyyliamino-5-metyylioksikarbonyylikromaani ja NH3 (g) substituoitiin dime-tyyliamiinilla (g). 13C-NMR: 189,3 170,3 149,9 137,4 126,7 126,1 124,9 65,8 64,7 48,2 47,7 30,7 26,0 15,1 10,9.
15 Esimerkki 5 3-dipropyyliamino-5-N,N-di-isopropyylikarbamoyylikromaani
Otsikon yhdiste valmistettiin samaan tapaan kuin esimerkissä 3, lähtötuotteena 3-di-propyyliamino-5-metyylioksikromaani. Sp. 228-230°C (HCl-suola).
20
Esimerkki 6 3 -dipropyyliamino-5 -N-metyy likarbamoyylikromaani
Otsikon yhdiste valmistettiin samaan tapaan kuin esimerkissä 3, lähtötuotteena 3-di-. 25 propyyliamino-5-metyylioksikarbonyylikromaani, ja NH3 (g) substituoitiin metyyli- amiinilla (g). Sp. 95-97°C (oksalaatti).
Esimerkki 7 3-dipropyyliamino-5-asetyylikromaani 30 3-dipropyyliamino-5-kloroformyylikromaani*HC1 (4,42 g, 13,4 mmol), joka oli valmistettu 3-dipropyyliamino-5-metyylioksikarbonyylikromaanista (esimerkki 2) esimerkin 3 tapaan kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin edeltä käsin muodostettuun litiumdimetyylikupraattiliuokseen, valmistettu MeLi:sta ja Cuksta 200 35 ml:ssa tetrahydrofuraania -78°C:ssa. Liuosta sekoitettiin 15 minuuttia -78°C:ssa ja annettiin sitten palautua huoneenlämpöiseksi 10 minuuttia. Sitten lisättiin hitaasti 30 ml H2O. Orgaaninen faasi dekantoitiin, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin kuivaksi. Jäämä puhdistettiin flash-kromatografiaa käyttäen (silikageeli), eluointi etyy- 102177 16 liasetaatti/heksaanilla 1:8. Otsikon yhdiste kiteytettiin suolaksi etyyliasetaatista. Sp. 106-108°C (oksalaatti).
Esimerkki 8 5 3-dipropyyliamino-5-syklopropyylikarbonyylikromaani
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 7 tapaan käyttämällä litiumdisyklopropyyli-kupraattia (J. Org. Chem., 41 (22), 1976) litiumdimetyylikupraatin asemesta. Sp 100-102°C (oksalaatti).
10
Esimerkki 9 3-dipropyyliamino-5-tertbutyylikarbonyylikromaani
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 7 tapaan käyttämällä litiumditertbutyylikup-15 raattia (tertbutyylilitiumista ja CuBr*Me2S:stä) litiumdimetyylikupraatin asemesta. Sp. 118-120°C (oksalaatti).
Esimerkki 10 3-dipropyyliamino-5-isopropyylikarbonyylikromaani 20
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 7 tapaan käyttämällä magnesium-di-isopro-pyylikupraattia (isopropyylimagnesiumkloridista ja CuBr*Me2S:sta) litiumdimetyylikupraatin asemesta. Sp. 60-62°C (oksalaatti).
25 Esimerkki 11 3-dipropyyliamino-5-(4-fluorofenyylikarbonyyli)kromaani
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 7 tapaan käyttämällä magnesium-di(4-fluo-rofenyyli)kupraattia (4-fluorofenyylimagnesiumbromidista ja CuLstä) litiumdime-30 tyylikupraatin asemesta. Sp. 98,3-98,4°C (oksalaatti).
Esimerkki 12 3-dipropyyliamino-5-(2-tienyylikarbonyyli)kromaani 35 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 7 tapaan käyttämällä litium-di(2-tienyyli)-kupraattia (2-tienyylilitiumista ja Cul:stä) litiumdimetyylikupraatin asemesta. Sp. 87-88,5°C (oksalaatti).
17 102177
Esimerkki 13 3 -dipropyyliamino-5-isopropenyylikromaani
Liuotettiin metyylitrifenyylifosfoniumbromidia (0,62 g, 1,74 mmol) kuivaan etyyli-5 eetteriin (20 ml) typen alla, ympäröivässä lämpötilassa, lisättiin n-BuLi (0,7 ml, 2,5 M, 1,74 mmol) ja liuosta sekoitettiin 4 tuntia. Liuotettiin 3-dipropyyliamino-5-ase-tyylikromaania (esimerkki 7; 0,40 g, 1,45 mmol) kuivaan dietyylieetteriin (2,0 ml) ja tämä liuos lisättiin aiemmin muodostettuun Wittigin reagenssiin. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Liuos laimennettiin tolueenilla ja pestiin vedellä. Kun 10 orgaaninen faasi oli kuivattu NaSO^llä ja haihdutettu kuivaksi, saatiin kiinteä aine, joka lopuksi puhdistettiin flash-kromatografiaa käyttäen (silikageeli), eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla 1:4. Kootut fraktiot haihdutettiin ja saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömän öljyn muodossa. 13C-NMR: 11,82 21,94 24,28 26,69 52,79 53,64 67,70 115,03 115,13 118,73 120,07 126,83 144,88 145,27 154,03.
15
Esimerkki 14 3-dipropyyliamino-5-aminokromaani 3-dipropyyliamino-5-metyylioksikarbonyylikromaania (esimerkki 2; 1,0 g, 3,4 20 mmol) liuotettiin metanoliin (20 ml). Lisättiin natriumhydroksidia (0,16 g, 4,1 mmol) vedessä (1,0 ml) ja liuosta refluksoitiin typen alla yli yön. Liuos haihdutettiin kuiviin, lisättiin tolueenia (20 ml) ja liuos haihdutettiin uudestaan kuiviin. Jäämä liuotettiin tolueeniin 20 ml, lisättiin difenyylifosforyyliatsidia (1,87 g, 6,8 mmol) ja liuosta refluksoitiin 2 tuntia. Lisättiin metanolia (2,0 ml) ja refluksointia jatkettiin 4 25 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, pestiin vedellä ja ekstrahoitiin laimennetulla HC1 (aq.). Hapan vesifaasi neutraloitiin, NaOH (aq.), ja ekstrahoitiin tolueenilla. Toluee-nifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuivaksi. Jäämä liuotettiin etanoliin, joka sisälsi 10 % NaOH (20 ml) ja liuosta refluksoitiin yli yön. Liuos jäähdytettiin ja laimennettiin tolueenilla. Kun oli suoritettu pesu vedellä, orgaaninen faasi 30 kuivattiin ja haihdutettiin kuivaksi, ja saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljyn muodossa, joka konvertoitiin dihydrokloridisuolaksi. Sp. 173-174°C.
Esimerkki 15 3-dipropyyliamino-5-nitrokromaani 3-dipropyyli-5-aminokromaania (esimerkki 14; 0,050 g, 0,20 mmol) liuotettiin seokseen, joka sisälsi trifluoroetikkahappoa (0,080 ml, 1,0 mmol) vedessä (5 ml). Kirkas liuos jäähdytettiin 0-4°C:een. Lisättiin natriumnitriittiä (0,017 g, 2,5 mmol) vedessä 35 102177 18 (1,0 ml) tipoittain ja sekoitettiin hyvin. Liuoksen sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia ja sitten se neutraloitiin kalsiumkarbonaatilla. Lisättiin natriumnitriittiliuosta (0,50 g, 7,2 mmol) vedessä (1,0 ml) ja sen jälkeen kuparisulfaatin (0,10 g, 0,62 mmol) ja kupari(l)oksidin seosta vedessä (1,0 ml). Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 5 minuutin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuos ekstrahoitiin di-etyylieetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuivaksi. Jäämä puhdistettiin kromatografoimalla silikageeliä käyttäen, eluointi etyyli-asetaatti/heksaanilla 1:9 ja saatiin otsikon mukainen yhdiste. Sp. 150-151°C (hydro-kloridi).
10
Esimerkki 16 3-dipropyyliamino-5-atsidokromaani
Diatsotoitiin 3-dipropyyliamino-5-aminokromaani (esimerkki 14; 0,050 g, 0,20 15 mmol) esimerkin 15 mukaisesti. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin natrium-atsidia (0,026 g, 0,4 mmol) vedessä (1,0 ml). Yön yli jatkuneen sekoittamisen jälkeen, 5°C, liuos puhdistettiin samoin kuin esimerkissä 15 ja saatiin otsikon mukaista tuotetta. Sp. 167-168°C (oksalaatti).
20 Esimerkki 17 3-dipropyyliamino-5-(pyrrol-1 -yyli)kromaani
Liuotettiin 3-dipropyyliamino-5-aminokromaania (esimerkki 14; 0,60 g, 2,42 mmol) etikkahappoon (10 ml) ja lisättiin 2,5-dimetoksitetrahydrofuraania (0,40 g, 3,0 25 mmol). Liuosta refluksoitiin 1 tunti. Liuos neutraloitiin, NaOH (aq.), ja ekstrahoitiin tolueenilla. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuivaksi. Jäämä puhdistettiin kromatografoimalla silikageeliä käyttäen, eluointi etyyliasetaat-ti/heksaanilla 1:9 ja saatiin otsikon mukainen yhdiste. ^C-NMR: 111,75 21,89 24,81 52,69 53,15 67,94 108,93 115,67 118,22 118,44 121,87 127,22 141,47 30 155,27.
Esimerkki 18 3 -(metyyli(3 -fenyylipropyyli)amino)-5-hydroksikromaani 35 Liuotettiin 3-amino-5-metoksikromaania (Thorberg et ai., Acta Pharm. Suec.
24(1987)) (2,0 g, 9,28 mmol) metanoliin (50 ml) ja pH säädettiin arvoon 6,0 etikka-hapon avulla. Liuos jäähdytettiin 0°C:een ja sitten lisättiin natriumsyanoborohydri-diä (0,87 g, 13,8 mmol) samaan aikaan kuin 3-fenyylipropanaalia (1,22 ml, 9,28 19 102177 mmol), jäähdyttäminen lopetettiin ja liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 4 tuntia. Lisättiin paraformaldehydiä (0,42 g, 14 mmol) ja natriumsyanoborohydridiä (0,87 g, 9,28 mmol) ja sekoittamista jatkettiin ympäröivässä lämpötilassa yli yön. Liuos laimennettiin tolueenilla ja pestiin vedellä. Natriumsulfaattikuivauksen ja kuivaksi 5 haihduttamisen jälkeen saatiin öljy. öljy puhdistettiin kromatografiaa käyttäen, sili- kageeli, eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla 1:4. Kootut fraktiot haihdutettiin ja saatiin öljy. öljyä käsiteltiin HBr:llä (47 % aq.) 120°C:ssa 1 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, neutraloitiin natriumhydroksidilla ja ekstrahoitiin tolueenilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin ja saatiin otsikon mukainen yhdiste öljyn muodossa. 10 13C-NMR: 22,502 29,09 33,47 38,19 53,66 67,75 102,04 109,20 110,46 125,78 127,05 128,36 142,20 155,29 158,28.
Esimerkki 19 3-(metyyli(3-fenyylipropyyli))amino-5-metyylioksikarbonyylikromaani 15
Liuotettiin 3-(metyyli-(3-fenyylipropyyli))ammo-5-hydroksikromaania (esimerkki 18; 1,0 g, 3,37 mmol) CH2Cl2:een (20 ml) -20°C:ssa. Lisättiin pyridiiniä (0,32 ml, 4 mmol), trifluorometaanisulfonihappoanhydridiä (0,65 ml, 5,9 mmol) ja dimetyyli-aminopyridiiniä (DMAP) (0,041 g, 0,59 mmol) -20°C:ssa typen alla. Liuosta sekoi-20 tettiin 3 tuntia -20°C:ssa. Jäähdyttäminen lopetettiin ja liuosta laimennettiin tolueenilla, pestiin natriumvetykarbonaatilla (aq.), kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin silikageelin läpi ja haihdutettiin kuivaksi. Jäämäöljy liuotettiin 13 mhaan meta-noli/DMF, 3:10, josta oli poistettu kaasu. Lisättiin palladiumasetaattia (0,056 g, 0,25 mmol), l,3-bis(difenyylifosfmo)propaania (0,103 g, 0,25 mmol) ja trietyyliamiinia 25 (0,76 ml, 5 mmol) ja liuosta huuhdeltiin CO:lla (g) voimakkaasti sekoittaen. Paine reaktoriastiassa nostettiin 20,2 kPa:iin (e) käyttämällä CO(g)-sylinteriä, jossa oli säädin. Sekoittamista jatkettiin yli yön 75°C:ssa. Paineja lämpötila palautettiin normaaleiksi, liuosta laimennettiin tolueenilla ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuivaksi. Jäämäöljy puhdistettiin kromatografoimalla, silika-30 geeli, ja liuotettiin etyyliasetaatti/heksaaniin 1:4. Kootut fraktiot haihdutettiin ja saatiin otsikon mukainen tuote värittömän öljyn muodossa. 13C-NMR: 26,88 29,00 33,20 37,85 51,64 53,37 55,44 67,24 120,60 123,06 123,40 125,59 126,47 128,17 128,24 130,36 142,01 154,93 167,29.
102177 20
Esimerkki 20 3-(metyyli(3-fenyylipropyyli))amino-5-N-metyylikarbamoyylikromaani
Liuotettiin 3-(metyyli(3-fenyylipropyyli))amino-5-metyylioksikarbonyylikromaania 5 (esimerkki 19; 0,32 g, 0,94 mmol) metanoliin (10 ml). Lisättiin NaOH (0,08 g, 2 mmol) 1 ml:ssa vettä ja liuosta refluksoitiin yli yön typen alla. Liuos haihdutettiin kuivaksi ja tolueenilisäyksen (10 ml) jälkeen haihdutettiin taas kuivaksi. Jäävää kiinteää ainetta refluksoitiin SOCl2:ssa 30 minuutin ajan ja haihdutettiin sitten kuivaksi. Vaalean ruskea massa liuotettiin tetrahydrofuraaniin (THF) 20 ml ja käsitel-10 tiin metyyliamiinilla (g) yhden minuutin ajan voimakkaassa sekoituksessa. Liuos laimennettiin tolueenilla ja pestiin natriumvetykarbonaatilla (aq.). Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin kumi, joka lopuksi puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä, eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla 1:2. Kootut fraktiot haihdutettiin ja saatiin otsikon mukainen yhdiste värittömän tahmean massan muodossa. Kiteyttämi-15 nen etyyliasetaatista oksalaattina tuotti valkoisia neulamaisia kiteitä. Sp. 150-151 °C (oksalaatti).
Esimerkki 21 3-dipropyyliamino-5-trifluorometaanisulfonyylitiokromaani 20
Liuotettiin 3-dipropyyliamino-5-hydroksibentsotiopyraania (EP 0222996; 420 mg, 1,58 mmol) ja kollidiinia (0,27 g, 0,29 ml) 15 ml:aan CH2CI2 ja jäähdytettiin -30°C:een. Lisättiin tipoittain trifluorometaanisulfonihappoanhydridiä (0,54 g, 0,32 mmol), annettiin tasoittua huoneenlämpöiseksi ja 20 minuutin kuluttua laimennettiin 25 metyleenidikloridilla. Sitten liuos pestiin tyydyttyneellä NaHCC>3:lla, kuivattiin Na2SC>4:llä ja haihdutettiin tyhjiössä.
Kun oli suoritettu silikakromatografia eluoimalla CHC^illa, saatiin 0,62 g otsikon mukaista yhdistettä emäksenä. Saanto 98 %. Sp. 37-38°C. NMR (200 MHz-30 CDCI3) PPM 148,3 136,7 128,4 127,2 126,3 122,0 117,1 115,2 55,6 52,5 28,0 26,6-22,6 11,8.
Esimerkki 22 3-dipropyyliamino-5-metyylioksikarbonyylitiokromaani
Liuotettiin 3-dipropyyliamino-5-hydroksibentsotiopyraania (EP 0222996; 620 mg, 1,6 mmol) 11 ml:aan dimetyyliformamidi/metanolia (6:2) ja liuoksesta poistettiin 35 2i 102177 kaasua (10 mm, 22°C, 15 minuuttia). Reaktioseokseen lisättiin Pd(OAc)2 (11 mg), 1,3-bis-difenyylifosfinopropaania (19 mg) sekä trietyyliamiinia (0,48 ml, 0,35 g).
Seos kuumennettiin 70°C:een hiilimonoksidi-ilmakehässä ja sekoitettiin 5 tuntia.
5
Liuos jäähdytettiin, laimennettiin 30 mlrlla tolueenia, pestiin tyydyttyneellä NaHCCtylla, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin tyhjiössä.
Kun oli suoritettu silikakromatografia eluoimalla, CHCI3 -> 10 % EtOAc/CHCl3, 10 saatiin 310 mg otsikon mukaista yhdistettä (emäs) kellertävän öljyn muodossa. Saanto 64%. 13C NMR (200 MHz-CDC13) PPM 168,2 136,6 134,8 131,6 130,1 126,5 125,7 56,7 52,5 52,1 30,4 28,0 22,3 11,9.
Esimerkki 23 15 3-dipropyyliamino-5-asetyylitiokromaani
Liuotettiin 3-dipropyyliamino-5-metyylioksikarbonyylitiokromaani (esimerkki 22; 310 mg, 1,01 mmol) 8 mlraan metanolia ja lisättiin 60 mg natriumhydroksidia 2 ml:ssa vettä. 5 tunnin refluksoinnin jälkeen seos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhji-20 össä. Jäämä liuotettiin tionyylikloridiin (5 ml) ja refluksoitiin 1 tunnin ajan. Liika tionyylikloridi haihdutettiin tyhjiössä ja saatiin kumimainen massa.
Jäämämassa liuotettiin minimaaliseen määrään tetrahydrofuraania ja lisättiin jäähdytettyyn (-78°C) litiumdimetyylikupraattiliuokseen (2,02 mmol) 20 ml:ssa tetrahyd-; 25 rofiiraania tipoittain.
Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuutin ajan -78°C:ssa, annettiin tasaantua huoneenlämpöiseksi ja 10 reaktiominuutin jälkeen reaktio sammutettiin 0,9 ml:lla vettä. Suodatettiin Celite":n läpi ja haihdutettiin kuivaksi. Jäämä liuotettiin eetteriin, pes-30 tiin tyydyttyneellä NaHC03:lla, käsiteltiin suolaliuoksella, kuivattiin NaSO^llä, haihdutettiin tyhjiössä ja saatiin raaka emäs öljyn muodossa.
Raaka jäämä silikakromatografoitiin eluoimalla, gradienttina CHCI3 -» 5 % EtOAc/CHCl3.
Hydrokloridisuola saatiin liuottamalla puhdas emäs eetteriin ja lisäämällä ylimäärä eetteristä HCl-liuosta. Uudelleenkiteyttämisessä triklorometaani/dietyylieetterissä saatiin 92 mg otsikon mukaista yhdistettä valkean kiinteän aineen muodossa. Saanto 35 102177 22 27%. Sp. 141-2°C. 13c NMR (200 MHz-CDC13) PPM 201,9 138,4 135,9 131,7 131,2 127,2 127,0 59,9 54,1 51,8 29,9 27,9 26,1 18,6 18,2 11,6.
Esimerkki 24 5 5-allyyli-3-(dipropyyliamino)tiokromaani
Liuokseen, joka sisälsi 3-(dipropyyliamino)-5-trifluorometaanisulfonyylitiokromaa-nia (esimerkki 21; 1,28 g, 3,22 mmol), tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (0) (76 mg, 0,064 mmol) ja muutaman kiteen 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifenolia 10 ml.ssa 10 vedetöntä tolueenia, lisättiin 1,17 g (1,1 ml, 3,53 mmol) tributyyliallyylitiiniä. Saatavaa liuosta refluksoitiin 4 tuntia, sitten jäähtyneeseen liuokseen lisättiin pyridiiniä (1 ml) ja 2,1 ml vetyfluoridi-pyridiinikompleksia (Stille J.K. et ai., JOC 52(1987) 422).
15 Kim reaktioseosta oli sekoitettu 1 tunti huoneenlämmössä, se laimennettiin 50 ml:lla dietyylieetteriä ja käsiteltiin peräjälkeen 50 ml:lla 1 M NaOH-liuosta, H20:lla (x2), pestiin tyydyttyneellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin (NaSC>4). Suodattamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen tyhjiössä saatiin raaka aine tumman öljyn muodossa.
20 Kun oli suoritettu silikakromatografia eluoimalla, gradienttina heksaani —> 5 %
EtOAc/heksaani, saatiin 0,85 g otsikon mukaista yhdistettä (emäs) kellertävän öljyn muodossa. Saanto 91 %. 13C NMR (200 MHz-CDC13) PPM 139,0 136,5 134,0 133,0 126,1 125,9 125,0 116,0 57,0 52,6 37,7 29,5 27,7 22,5 11,9.
; 25 Osa emäksestä otettiin ja muutettiin hydrokloridisuolaksi liuottamalla puhdas emäs eetteriin ja lisäämällä ylimäärä eetteristä HCl-liuosta. Uudelleenkiteyttämisestä (AcCN-Et20-heksaani) saatiin valkea kiinteä aine. Sp. 164-5°C.
Esimerkki 25 30 3-(dipropyyliamiini)-5-propyylitiokromaanihydrokloridi
Sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi kaliumatsodikarboksylaattia (0,76 g, 3,9 mmol) (juuri valmistettuna dietyyliatsokarboksylaatista ja kaliumhydroksidista) ja 5-allyyli-3-(N,N-dipropyyliamino)-tiokromaania (esimerkki 24; 0,4 g, 1,4 mmol) 10 35 ml:ssa vedetöntä metanolia, lisättiin jääetikkahappoa ja metanolia (1:4) sisältävää liuosta, kunnes keltainen väri (kaliumsuolasta) katosi.
23 102177
Kun oli sekoitettu 30 minuuttia huoneen lämmössä, lisättiin vielä kaliumatsodikar-boksylaattia (200 mg) ja hajotettiin kuten edellä. Prosessia jatkettiin, kunnes analyysi (GC) osoitti, ettei yhtään lähtöainetta ollut jäljellä.
5 Täydentämisen jälkeen (2 tuntia ja 4 kaliumsuolalisäystä) liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäämään lisättiin 2 M NaOH-liuos ja uutettiin sitten (x2) dietyylieetterillä, yhdistetyt orgaaniset osat käsiteltiin tyydyttyneellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin (Na2S(>4). Saatava raaka emäs oli vaalean öljyn muodossa kun liuotin oli poistettu tyhjiössä.
10
Kun oli suoritettu silikakromatografia eluoimalla, gradienttina heksaani —> 5 % EtOAc/heksaani, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (emäs) kirkkaan öljyn muodossa. Hydrokloridisuola saatiin liuottamalla puhdas emäs eetteriin ja lisäämällä ylimäärä eetteristä HCl-liuosta. Uudelleenkiteyttämisestä (kloroformi-Et20) saatiin 15 0,32 g valkeaa kiinteää ainetta. Saanto 66 %. Sp. 150-151°C. NMR: (on base 200 MHz-CDC13) PPM 141,6 133,7 132,8 125,8 125,6 124,5 57,1 52,6 35,3 29,5 27,6 23,6 22,4 14,3 11,9.
Farmakologia 20 Depression farmakologinen käsittely ihmisessä
On olemassa todisteita siitä, että depressiopotilailla neurotransmissio, ärsykkeiden siirtyminen neuronien välillä, keskushermostossa voi olla häiriintynyt. Häiriöt näyttävät liittyvän hennotusta ohjaaviin välittäjäaineisiin, neurotransmittereihin, norad-25 renaliiniin (NA) ja 5-hydroksitryptamiiniin (5-HT). Tavallisesti depression hoitoon käytettävien lääkkeiden uskotaan vaikuttavan parantamalla jommankumman tai molempien näiden fysiologisten agonistien välittämää neurotransmissiota. Saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että 5-HT-neurotransmission koheneminen pääasiallisesti parantaa depressiota ja ahdistuneisuutta, noradrenaliinineurotransmission 30 koheneminen puolestaan viivyttää oireiden ilmenemistä depressiopotilaissa. Viime aikoma on paljonkin yritetty kehittää uusia lääkkeitä, jotka erittäin selektiivisesti parantaisivat 5-HT-neurotransmissiota keskushermostossa.
Nykyisin depression hoidossa käytettävien lääkkeiden vaikutusmekanismi on yleen-35 sä epäsuora eli ne vaikuttavat estämällä keskushermoston hermopäätteistä vapautuvien neurotransmittereiden (NA ja/tai 5-HT) takaisin palaamista ja lisäämällä näin näiden transmittereiden pitoisuutta hermosolujen yhtymäkohdassa, synapsiraossa, ja pitämällä näin yllä riittävää neurotransmissiota.
Olennaisesti erilainen tapa parantaa neurotransmissiota keskushermoston 5-HT-neu- roneissa olisi käyttää suoria 5-HT-reseptoriagonisteja. Sivuvaikutusten minimoimi seksi olisi edullista, että selektiivisyys tällaisia reseptoreita kohtaan olisi suuri.
24 102177 5 Töinen olennaisesti erilainen tapa parantaa 5-HT-neurotransmissiota olisivat 5-HT- neuronien solurungoissa sijaitsevien inhibitoristen autoreseptorien antagonistit.
Olemme yllättävästi havainneet, että kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmällä on selektiivinen, suoraan stimuloiva tai inhibitorinen vaikutus keskushermoston 5-HT-10 reseptorien alaryhmään. Toinen havainto oli, että joidenkin yhdisteiden biosaatavuus on erityisen hyvä. 5-HT-reseptorien stimuloivan vaikutuksen ja selektiivisyy-den arvioimiseksi suoritettiin reseptorikokeita, joissa mitattiin eri reseptoreihin kohdistuvaa affiniteettia rotan aivoissa in vitro (Kj, riM).
15 In vitro koe: Reseptoriinsitoutumiskoe 5HT iA-sitoutumiskoe. Kaikilta rotilta dissikoitiin korteksi ja hippocampus ja homogenoitiin 15 ml:ssa jääkylmää 50 mM Tris-HCl-puskuriainetta, 4,0 mM CaCl2 ja 5,7 mM askorbiinihappoa, pH 7,5, laitteena Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen, 20 Saksa), 10 sekuntia. Kun oli suoritettu sentrifugointi, 12,5 minuuttia, nopeus 17000 kierrosta minuutissa (39800xg, Beckman-sentrifugi, jäähdytysroottori JA-17 (Beckman, Palo Alto, CA, USA), pallukat uudelleensuspendoitiin samaan puskuri-aineeseen ja homogenointi ja linkous toistettiin. Jokaiseen pallukkaan lisättiiin 5 ml jääkylmää 0,32 M sakkaroosia ja suoritettiin 5 sekunnin homogenointi. Koe-eriä pi-25 dettiin jäätyneenä -70°C:ssa. Kun ne otettiin käyttöön, ne laimennettiin puskuriai-neeseen, 8 mg kudosta/ml ja homogenoitiin 10 sekunnin ajan. Kudoshomogenaatteja inkuboitiin kymmenen minuuttia 37°C:ssa, lisättiin 10 μΜ pargyliiniä ja inkuboitiin vielä 10 minuutin ajan.
30 Sitoutumiskoe noudatti koetta, jota kuvaa Peroutka (J. Neurochem. 47, 529-540, 1986). Inkubointiseos (2 ml) sisälsi ^H-8-OH-DPAT (0,25-8 nM), 5 mg/ml kudos-homogenaattia 50 mMissa Tris-HCl-puskuria, joka sisälsi 4,0 mM CaCl2 ja 5,7 mM askorbiinihappoa, pH 7,5. Analysoitiin 6 erilaista 3 H-8-OH-DP AT -pitoisuutta. Si-toutumiskokeet aloitettiin kudoshomogenaatin lisäyksellä ja 10 minuutin inkuboin-35 nilla 37°C:ssa. Inkubaatioseokset suodatettiin Whatman GF/B -lasisuodattimien läpi, (Brandel Cell Harvester, Gaithersburg, MD, USA). Suodattimet pestiin kahteen kertaan 5 ml:lla jääkylmää 50 mM Tris-HCl-puskuriainetta, pH 7,5, ja laskettiin käyttäen 5 ml Ready-solv HP:tä (Beckman) tuikelaskimessa (Beckman LS 3801). Ei 25 102177 spesifinen sitoutuminen mitattiin lisäämällä reaktioseokseen 10 μΜ 5-HT. Mittaus-dataan sovitettiin epälineaarinen malli pienimmän neliösumman keinolla tietokonetta käyttäen. (Munson and Robard, Anal. Biochem. 107, 220-239, 1980).
5 Tulokset on ilmoitettu Kj:nä ja esitetty nM.na. Esimerkiksi 3-dipropyyliamino-5- asetyylikromaanin Kj on 1,0 (nM), 3-dipropyyliamino-5-karbamoyylikromaanin Kj on 3,1 (nM), 3-dipropyyliamino-5-N-metyylikarbamoyylikromaanin Kj on 3,3 (nM) ja 3-dipropyyliamino-5-(2-tienyylikarbonyyli)kromaanin Kj on 1,7 (nM).
102177 26 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt aktiva kroman- och tio-kromanderivat och mellanprodukter 5 Föreliggande uppfinning härrör tili ett förfarande för framställning av nya terapeutiskt aktiva substituerade 3-aminokromaner och -tiokromaner, enantiomerer och salter därav, samt tili nya mellanprodukter användbara i framställningen av de terapeutiskt aktiva föreningama.
10 Ett ändamäl med uppfinningen är att tillhandahälla föreningar för terapeutisk an-vändning, speciellt föreningar med terapeutisk aktivitet via det centrala nervsyste-met. Ett ytterligare ändamäl är att tillhandahälla föreningar med en selektiv effekt pa 5-hydroxitryptaminreceptorer i däggdjur inkluderande människor.
15 IEP-0 222 996 beskrivs terapeutiskt användbara 3-aminodihydro-(l)-benzopyran och -benzotiopyran som har effekt pä 5-hydroxitryptaminneuroner i däggdjur.
Dessa föreningar har formeln /'
* R A
20 r5 där Z är O eller S, R är väte eller lägre alkyl,
Rj är väte, lägre alkyl eller lägre aiylalkyl, 25 R2 är väte, lägre alkyl eller lägre arylalkyl; eller bildar Rj och R2 tillsammans en ring med 4-6 kolatomer;
: R3 är väte, hydroxi, lägre alkoxi, lägre arylalkoxi, acyloxi eller aryloxi när Z är S
och R3 är hydroxi, lägre alkoxi, lägre arylalkoxi, acyloxi eller aryloxi när Z är O och R3 är i 5- eller 8-position när Z är O; 30 R4 och R5 är oberoende av varandra väte, lägre alkyl eller halogen, och mono- eller di-S-oxid därav när Z är S, och farmaceutiskt acceptabla salter därav.
102177 27 3-kromanaminväteklorider med tva alkylgrupper pä den aromatiska ringen som har centralstimulerande aktiviteter beskrivs i J. Med. Chem. 15, p. 863-65 (1972).
Ändamälet med föreliggande uppfinning är att tillhandahälla nya föreningar som har 5 hög affinitet tili 5-hydroxitryptaminreceptorer i det centrala nervsystemet pä samma gang som de verkar som agonister, partiella agonister eller antagonister mot seroto-ninreceptorema.
Säledes är en grupp av nya föreningar med formel I i föreliggande uppfinning saväl 10 som enantiomerer och sait därav användbara i terapeutisk behandling av 5-hydroxi-tryptamin styrda tillständ och rubbningar säsom depression, ängest, anorexia, senil-demens, Alzheimers sjukdom, migrän emperaturreglerings- och sexuella stömingar. Dessa föreningar, enantiomer och salter därav kan även användas i smärtkontroll och i modulering av det kardiovaskulära systemet.
15 Säledes avser uppfmningen ett förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv förening med formeln: t?0/ 20 väri: (0)p
II
X är O eller S, 25 p är ett heltal 0, 1 eller 2,
Rj äv väte, Cj-Cg-alkyl eller C2-Cö-alkenyl, R2 är Cj-Cö-alkyl, C2-C6-alkenyl, C]-C^alkylaryl, väri aryl är fenyl, naftyl, bi-30 fenyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl eller pyrridinyl, 102177 28 R-3 är NR5R6, COR7, fenyl, tienyl, fiiryl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinazo-lyl, kinoxazolyl eller indolyl, valfritt substituerad med Cj-Cö-alkyl, 5 R4 är väte eller halogen, R5 är väte, Ci-C6-alkyl eller C2-Cö-alkenyl, R$ är Cj-C^-alkyl eller C2-C6-alkenyl, eller 10 R5 och R^ tillsammans kan bilda med kväveatomen vid vilken de är bundna piper-azin, morfolin, pyrrolidin, pyrrol, pyrrolin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin eller pyridazin, 15 R7 är Ci-Cg-alkyl, C2-C6*alkenyl, Cj-C4-alkoxi, NR8R9, fenyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl eller pyrazolyl, valfritt substituerad med en eller flera halogen eller Ci-C^-alkyl,
Rs och R9 är var och en oberoende av varandra väte, Cj-C^-alkyl, C2-C6-alkenyl, 20 fenyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl eller pyrazolyl, valfritt substituerad med Cj-Cö-alkyl, eller en enantiomer eller ett salt därav.
25 En föredragen grupp av terapeutiskt aktiva föreningar av formel I är de där Rj och R2 är bägge oberoende av varandra väte, n-propyl, i-propyl eller cyklopropyl och R3 är en karbonylgrupp COR7. Bland dessa grupper är R7 defmierat som alkyl, aminoalkyl t.ex. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, cyklopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl cyklobutyl eller t.ex. fenyl, tienyl, fluorfenyl eller fiiranyl. En annan föredragen 30 grupp är när R3 är aryl t.ex. fenyl, tienyl eller furanyl. En annan föredragen grupp av aktiva föreningar är de där R4 är halogen i 8-position säväl som enantiomerer därav.
102177 29
Uppfmningen avser även en säsom mellanprodukt användbar förening med formeln:
>VN
UJ'.....J,/' r3 \2 ! väri: 5 (0)p
II
XärOeller S, p är ett heltal 0, 1 eller 2, 10
Rj är väte, Cj-Cg-alkyl eller C2-Cö-alkenyl, R2 är väte, Cj-Cö-alkyl, C2-C6-alkenyl, Ci-C4-alkylaryl, väri aryl är fenyl, naftyl, bifenyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl eller pyrridinyl, 15 R3 är COOH, COC1, COBr, COH, Br, N3 eller S03CF3, och R4 är väte eller halogen, 20 eller en enantiomer eller ett sait därav.
Cj-C^-alkyl i formel I representerar raka, grenade och cykliska alkylgrupper med 1 tili 6 kolatomer, t.ex. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pen-tyl, i-pentyl, t-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, i-hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-25 pentyl, cyklohexyl, metylcyklopropyl, etylcyklopropyl, metylcyklobutyl. Föredrag-na alkylgrupper har 1 tili 4 kolatomer.
C2-C6-alkenyl i formel I representerar raka eller grenade kolatomkedjor med 2 tili 6 kolatomer och innehällande en eller tvä dubbelbindningar, tex. allyl, propenyl, 30 isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl. Föredragna alkenylgrupper har 2 tili 4 kolatomer och en dubbelbindning.
102177 30
Cj-C^-alkoxi i formel I representerar en rak alkoxigrupp med 1 till 4 kolatomer, t.ex. metoxi, etoxi, propoxi eller butoxi, företrädesvis metoxi eller etoxi.
C i-Chalkylaryl i definitionen av R2 i formeln I är företrädesvis benzyl, fenetyl 5 eller fenylpropyl, speciellt föredraget är fenylpropyl.
Halogen i formel I representerar fluor, klor, brom, jod, föredraget fluor, klor och brom.
10 Föreningama enligt uppfmningen har en eller tva asymmetriska kolatomer. När R är väte sä har föreningama asymmetrisk kolatom intill kväveatomen dvs C3 och när R är Cj-Cg-alkyl sä har föreningama en asymmetrisk kolatom intill kväve-atomen och en asymmetrisk kolatom intill alkylgruppen dvs C4. Saledes existerar föreningama som tva eller fyra optiska isomerer dvs enantiomerer. Bade de rena enantiomerema, 15 racematblandningar är inom föreliggande uppfmnings omfang. Föreningamas tera-peutiska egenskaper kan till storre eller mindre grad tillskrivas till racematet eller till enantiomerema som förekommer.
Bade organiska och inorganiska syror kan användas för att bilda icke-toxiska farma-20 ceutiskt acceptabla syraadditionssalter av föreningama enligt uppfmningen. Exem-pel ρέ syror kan nämnas svavel-, salpeter-, fosfor-, oxal-, sait-, myr-, bromväte-, citron-, ättik-, mjölk-, vin-, pamoin-, etandisulfon-, sulfamin-, bärstens-, metylsulfon-, propion-, glykol-, äppel-, glukon-, pyrodmv-, fenylättiks-, 4-aminobenzo-, antranil-, salicyl-, 4-aminosalicyl-, 4-hydroxibenzo-, nikotin-, metansulfon-, etansulfon-, hyd-25 roxietansulfon-, benzosulfon-, p-toluensulfon-, sulfanil-, naftalensulfon-, askorbin-, cyklohexylsulfamin-, fumar-, malein- och benzoesyra. De här saltema kan tillverkas lätt med metoder kända inom omrädet.
Föreningama med formel I kan framställas säsom angivits i bifogade patentkrav 1. 30 Föreningama med formel I kan tillverkas genom följande processer: 102177 31
a. Konvertera en förening med formel II
ΙρζΧ/ - φζΧ·· Y R \2 coz R R2
II IA
5 där Y är en lämnande grupp sasom trifluormetansulfonat (OSO2CF3), halid t.ex. Cl eller Br, och X, R, Rj, R2 och R4 defmieras som ovan genom substitution av grup-pen Y till en karboxigrupp COZ, där Z är Cl, Br, OH, ORp där Rp är Cj-Cg-alkyl till bildandet av en förening med formel I där R3 är COZ (IA).
10 Föreningen med formel H kan konverteras till föreningen med formel LA genom följande katalytiska cykel. Metall M° bör vara en nollvalent övergängsmetall, säsom Pd eller Ni med möjlighet att genomga oxidativ addition till aryl-Y-bindningar t.ex. aryl-S03CF3-bindningama. M° kan genereras in situ fran M^. Aryl-CO-M^-Y 15 bildas genom behandling med kolmonoxid (CO).
‘«KX- Y r Y-Md yR R2 c να·· \ C. R R2 \ Y-Mn/> V0 yyO— / O'"
λ * - VvV
“ ,c R Kj
Z-M O
102177 32
Ytterligare reagens är en alkohol säsom alkanol t.ex. metanol eller etanol, en amin-bas säsom trialkylamin t.ex. trietylamin i ett inert organiskt lösningsmedel fiöreträ-desvis ett polärt aprotisk lösningsmedel säsom dimetylformamid (DMF), dimetyl-sulfoxid (DMSO), aceton, acetonitril etc. Reaktionen genomfors normalt vid en 5 temperatur pä mellan 40° tili 120°C och vid ett tryck pä mellan 100 tili 500 kPa. Valfiitt foljt av hydrolys och behandling med tionylhalid t.ex. tionylklorid for att erhälla motsvarande syrahalidderivat.
b. Föreningen med formel I där R3 är COZ (IA) kan ocksä bildas genom den 10 omvända processen:
En reaktion säsom den katalytiska cykeln användande en nollvalent övergangs-metall M°, säsom Pd, eller Ni med förmägan att genomgä en oxidationsaddition tili Z-Y, där Z är definierad som Cl, Br, OH eller ORp där Rp är C j-C6-alkyl och Y är 15 en lämnande grupp säsom SO3CF3 och halid, behandling med kolmonoxid foljt av addition av en förening med formel III, där X, R, Rj, R2 och R4 är definierat som under formel 1.
z-m"-y IVI0 z-co-m"-y \ \ If I R.
VQ/' W,:·' R R R R2
Z N0 Z-M O
20 Z-CO-M^-Y kan ocksä bildas frän Z-COC1 direkt. Reaktionsförhällandena och reagens är desamma som beskrivits i metod a. ovan. Hydrolys av lämplig karboxyl-syraester bildar den fiia syran, vilken kan konverteras tili sitt syrahalid-derivat.
102177 33
c. Konverterande av förening med formel II
R4 sohpcv γ R XRz CN R R2
5 Π IB
där X, R, R|, R2 och R4 är defmierat som ovan och Y är en lämnande grupp säsom Cl, Br eller SO3CF3 genom behandling med ett cyanidreagens säsom kopparcyanid (CuCN) för att erhalla en förening med formel I där R3 är CN. Reaktionen med 10 cyanidreagens genomförs i ett inert organiskt lösningsmedel säsom dimetyl-form-amid, hexametylenfosfotriamid etc. vid en temperatur mellan 20° tili 200°C före-draget mellan 50° tili 150°C och vid normalt tryck.
d. Aminering av en förening med formel IA 15 R4 Y R4 ^ χ PCV - 9γν COZ R R2 CONRgRg R r2
IA IC
20 där X, R, Rj, R2 och R4 definierat som ovan och Z är Cl, Br, OH eller ORp där Rp är Cj-Cg-alkyl.
Om föreningen med formel IA är en karboxylsyraester mäste den först hydrolyseras för an bilda den fria syran. Den fria syran överförs sedan till amiden IC via sitt 25 syrakloridderivat genom reaktion av motsvarande amin NRgR9, där Rg och R9 är defmierat som under formel I, i ett ickepolärt aprotiskt lösningsmedel t.ex. toluen, benzen vid en äterloppskokningstemperatur mellan 0° tili 100°C.
e. Substitution av ett 5-brom-kroman/tiokromanderivat genom behandling med ett 30 lämpligt stannitriatrikylreagens i närvaro av en nol ivalent metall företrädesvis 102177 34 palladium (Pd) för att erhälla en förening med formel I där R3 är aryl, i närvaro av kolmonoxid (CO) bildas en förening med formel I där R3 är COR7 där R7 är Cj-C^-alkyl, C2-Cg-alkylen eller aryl.
5 Substitutionen kan genomforas pä ett av foljande sätt: 1) R4 R4 Φ\ .X. 1. Grignard reaktion .X.
^ t.ex. MgBr/eter ^ ' /1 2. Sn(alkyl)halid . I* ,Ri 1«. Sn,CH*B, Y^A/
Sf Sn(CH3)3 R \2 R7OSO2-CF3 R3-0-S02CF3/Pd0
Pd°
CO
R4 R4 γ γ ιν/, γ ii 7, ΎΤ\ ΧΎ\ 10 2) oy γα, I I Y t.ex. Sn(CH3)3R3Pd I | \
Br R R2 R3 R R2 N. R4
Sn(alkyl)3R3/Pd°, CO N. \ t.ex. Sn(CH3)3R7Pd°, CO | || | Ri COR7 R r2 102177 35
f. Konvertera 5-karboxikroman/tiokromanderivatet av formel I
W<- XXV
coz R V COR, R \2 5 där X, R, Rj, R2 och R4 defmierat som ovan och Z är Cl, Br genom användandet av R7L1 där R7 är alkyl, alkenyl eller aryl säsom ett kupratreagens för att erhalla motsvarande 5-keto-kroman/tiokromanderivat. Lämplig R7L1 för användning är alkyllitium t.ex. CH3L1, alkenyllitium t.ex. CH2CHL1 eller aryllitium t.ex. fenyl-Li. Reaktionen genomförs i ett inert organiskt lösningsmedel företrädesvis ett ickepolärt 10 aprotiskt lösningsmedel säsom eter t.ex. dietyleter eller tetrahydrofuran vid en temperatur mellan -50° - +50°C.
g. Hydrolys av en förening med formel I, där R3 är CN (IB) • YY^ --- n II Ri h H *.
VvV vvx ir CN R \ COZ R \ 15 2 r2
IB IA
där X, R, Rj, R2 och R4 defmierat som ovan valfritt följt av behandling med en tionylhalid t.ex. tionylklorid eller tionylbromid för att erhalla en förening med 20 formel I där R3 är COZ där Z är OH, Cl eller Br.
h. Substitution av en förening med formel I där R3 är CN (IB) CN R X COR, R \
25 IB ID
102177 36 där X, R, Rj, R2 och R4 defmierat som ovan genom behandling med ett lämpligt organometalliskt reagens foreträdesvis ett organolitium säsom R7L1 eller ett Gringardreagens säsom R7Mg halid i ett inert organiskt lösningsmedel foreträdesvis ett ickepolärt aprotiskt lösningsmedel säsom benzen, etrar t.ex. dietyleter eller tetra-5 hydrofuran följt av hydrolys av det intermediära komplexet för att erhälla en före-ning med formel I där R3 är COR7 där R7 är Cj-Cö-alkyl, C2-C6-alkenyl eller aryl.
i. Konvertering av en förening med formel (II) 'Ρλ-'ζςν Y R \ Ar R \ 10 K2 R2
II IF
där Y är en lämnande grupp säsom trifluormetansulfonat (Tt), fosfonat eller halid säsom Br eller I och R, Ri och R2 definieras som ovan genom substitution av gruppen Y tili 5- eller 6-ledig aryl (Ar) som kan begä en eller tvä heteroatomer vald 15 ffän N, O, eller S varande antingen substituerad eller fuserad vid tvä närliggande kolatomer tili en arylring säsom defmierats ovan för bildandet av en förening med formel IF.
Föreningen II kan konverteras till IF genom reaktion med en övergängsmetall, 20 säsom Pd eller Ni med förmägan att bilda ett ligandkomplex och att genomgä en oxidativ addition. En lämplig arylsubstituent kan introduceras via en lämplig trial-kylarylstannan eller ett arylborsyrareagens. Ytterligare reagens är en amin säsom trietylamin och litiumsalt t.ex. litiumklorid. Reaktionen genomförs företrädesvids i ett polärt aprotiskt lösningsmedel säsom dimetylformamid, dioxan, acetonitril eller 25 dimetylsulfoxid vid en temperatur mellan 40° tili 120°C.
102177 37
Följande metod beskriver ett sätt att erhalla intermediären med formel IB
1) NaN02/H+ [ |T .....................I ch2cooch3 nbs y^CH3 2) C1CH2C00CH3/K2C03 ...................
Cl 3 Cl 3 ΓΤ ^COOCHs KCN...... f^Y Xch2COOCH3 OH‘ T™>Br * ................
Cl Cl
Il xCH2COOCH At^O/NaOAc || ] H ^ ...............*“ ...............^ γ ch2cooh t oac QCio-- QC^-^pCi/'
Cl CN Ϊν NR2 5 där Rj och R2 definierat som i formel I.
Enligt föreliggande uppfmning administreras normalt föreningama enligt formel I oralt, rektalt eller genom injektion, i formen av en farmaceutisk komposition inne-hallande den aktiva ingrediensen antingen som en fri bas eller ett farmaceutiskt 10 acceptabelt icke-toxiskt syraadditionssalt, t.ex. väteklorid, vätebromid, laktat, acetat, fosfat, sulfat, sulfamat, citrat, tartrat, oxalat och det motsvarande i en farmaceutiskt acceptabel doseringsform.
Doseringsformen kan vara en fast, halvfast eller en vätskekomposition. Vanligen 15 utgör den aktiva substansen mellan 0,1 och 99 viktprocent av kompositionen, mer specifikt vid kompositioner avsedda för injektion mellan 0,5 och 20 viktprocent och vid kompositioner lämpliga for oral administrering mellan 0,2 och 50 viktprocent.
För att tillverka farmaceutiska kompositioner innehällande en förening med formel I 20 i formen av en doseringsenhet för oral applikation, kan den valda föreningen blan-das med ett fast hjälpämne, t.ex. laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelse säsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat, ett bindemedel säsom gelatin eller polyvinylpyrrolidon, och en smöijmedel säsom magnesiumstea-rat, kalciumstearat, polyetylenglykol, vaxer, paraffin, och liknande, och därefter 102177 38 tryckas ihop till tabletter. Om dragerade tabletter behövs, kan kämoma, tillverkade enligt ovan, drageras med en koncentrerad sockerlösning som kan innehälla t.ex. arabiskt gummi, gelatin, talk, titandioxid, och liknande. Altemativt kan tabletten drageras med en polymer känd av fackmannen pä omrädet, lost i ett snabbt flyktigt 5 organiskt lösningsmedel eller blandningar av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan tillsättas dessa drageringar för att man lätt skall kurnia skilja pä tabletter inne-hällande olika aktiva substanser eller olika mängder av de aktiva föreningama.
För tillverkning av mjuka gelatinkapslar kan den aktiva substansen blandas med 10 t.ex. en vegetabilisk olja eller polyetylenglykol. Härda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen användande antingen de ovan nämnda hjälpmed-len för tabletter t.ex. laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelse (t.ex. potatisstär-kelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin. Läkemedlet i vätske- eller halvfast form kan ocksä fyllas i härda gelatinkapslar. Doseringsenheter 15 för rektal applicering kan vara lösningar eller suspensioner, eller kan tillverkas i formen av suppositorier bestäende av den aktiva substansen i blandning med en neutral fettbas, eller rektala gelatinkapslar bestäende av den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk olja eller paraffinolja.
20 Vätskekompositioner för oral användning kan vara i formen av sirap eller suspensioner, t.ex. lösningar innehällande ffän omkring 0,2 tili omkring 20 viktprocent av den aktiva substansen som här beskrivits, balanserat med socker och blandning av eta-nol, vatten, glycerol och propylenglykol. Sädana vätskekompositioner kan valfritt innehälla fargtillsatser, smaktillsatser, sackarin och karboximetylcellulosa som en 25 fortjockningstillsats eller andra hjälpämnen kända av fackmannen pä omrädet.
Lösningar för parenteral användning genom injektion kan tillverkas som en vatten-lösning av en vattenlösligt farmacevtiskt acceptabelt sait av den aktiva substansen, företrädesvis i en koncentration av omkring 0,5 tili 10 viktprocent. Dessa lösningar 30 kan ocksä innehälla stabiliserande tillsatser och/eller buffrande tillsatser och kan lämpligen tillhandahällas i olika dosenhetsampuller.
Lämpliga dagliga doser av föreningen enligt uppfinningen vid terapeutisk behand-ling av människor är omkring 0,01-100 mg/kg kroppsvikt vid peroral administrering 3 5 och 0,001-100 mg/kg kroppsvikt vid parenteral administrering.
De följande exemplen illustrerar uppfinningen ytterligare.
Exemoel 1 3 -dipropylamino-5 -trifluonnetansulfonylkroman 102177 39 3-dipropylamino-5-hydroxikroman (Thorberg et al., Acta Pharm. Suec. 24 (1987)) 5 (1,4 g, 4,0 mmol) och Ν,Ν-dimetylaminopyridin (0,1 g, 0,75 mmol) löstes i 50 ml metylendiklorid (CH2CI2) och kyldes till -30°C. 2,4,6-kollidin (0,75 ml, 5,7 mmol) tillsattes följt av trifluormetansulfonanhydrid (1,0 ml, 6,0 mmol). Lösningen omrör-des vid -20°C i 3 timmar och fick därefter nä omgivningstemperaturen. Lösningen tvättades med NaHC03-lösning, torkades med Na2S04 och indunstades till torrhet. 10 Den blekt gula oljan renades slutligen med flash-kromatografi (kiselgel) genom eluering med etylacetat/hexan 1:9.
Utbyte: 55 %, Mp. 125-127°C (oxalat).
15 Exempel 2 3-dipropylamino-5-metyloxikarbonyikroman 3-dipropylamino-5-trifluorometansulfonylkroman (exempel 1; 4,43 g, 11,6 mmol) löstes i 80 ml dimetylformamid/metanol 6:2 och lösningen avluftades (10 mm Hg, 20 20°C, 15 min). PdOAc2 (76 mg, 0,34 mmol), 1,3-bis-difenylfosfmopropan (141 mg, 0,34 mmol) och trietylamin (3,5 ml, 25 mmol) tillsattes därefter. Lösningen upphet-tades till 70°C under CO-atmosfar och omrördes i 5 timmar. Lösningen kyldes, späddes med toluen (200 ml), tvättades med NaHC03 (vattenlösning), torkades med Na2SC>4 och indunstades till torrhet. Oljan renades med flash-kromatografi (kisel-: 25 gel) genom eluering med etylacetat/hexan 1:8. Utbyte: 76 %, Mp 150-152°C (HC1- salt).
Exemoel 3 3-dipropylamino-5-karbamoylkroman 30 3-dipropylamino-5-metyloxikronan (exempel 2; 400 mg, 1,37 mmol) löstes i 10 ml t metanol och NaOH (60 mg, 1,5 mmol) i 2 ml H2O tillsattes. Blandningen äterlopps-kokades i 5 timmar, kyldes, filtrerades genom Celite" och avdunstades till torrhet. Resten äterloppskokades i SOCI2 (5 ml, 68 mmol) i 30 minuter, överskottet SOCI2 35 avlägsnades vid vakuum for att ge 3-dipropylamino-5-klorformylkroman*HCl som ett gummi. Det blekt bruna gummit löstes i CH2CI2 (50 ml), och ett flöde av NH3 (g) introducerades under 2 minuter. Lösningen tvättades med NaHC03 i vattenlösning, torkades med Na2S04 och indunstades tili torrhet. Oljan renades med flash- 102177 40 kromatografi (kiselgel) genom eluering med etylacetat/hexan 1:4. Utbyte: 80 %, 13C-NMR: 172,0 154,9 136,5 126,9 120,4 119,1 118,6 67,8 53,0 52,6 26,1 22,4 21,9 14,1 11,7.
5 Exempel 4 3 -dipropy lamino-5 -Ν,Ν-dimety lkarbamoylkroman Föreningen i robriken tillverkades i analogi med proceduren använd i exempel 3 startande fran 3 -dipropylamino-5-metyloxikarbonylkroman och substituerande 10 dimetylamin (g) i stället förNH3 (g). 13C-NMR: 189,3 170,3 149,9 137,4 126,7 126,1 124,9 65,8 64,7 48,2 47,7 30,7 26,0 10,9.
Exempel 5 3-dipropylamino-5-N,N-diisopropylkarbamoylkroman 15 Föreningen i rubriken tillverkades i analogi med proceduren använd i exempel 3 startande fran 3-dipropylamino-5-metyloxikroman. Mp. 228-230°C (HC1 -salt).
Exempel 6 20 3-dipropylamino-5-N-mety lkarbamoylkroman Föreningen i rubriken tillverkades i analogi med proceduren använd i exempel 3 startande fran 3-dipropylamino-5-metyloxikarbonylkroman och substituerande metylamin (g) istället for NH3 (g). Mp. 95-97°C (oxalat).
25
Exempel 7 3-dipropylamino-5-acetylkroman 3-dipropylamino-5-klorformylkroman*HC1 (4,42 g, 13,4 mmol) tillverkades fran 3-30 dipropylamino-5-metyloxikarbonylkroman (exempel 2) i analogi med proceduren använd i exempel 3, i torr tetrahydrofuran (20 ml), tillsattes en fortillverkad lösning av litiumdimetylkuprat; tillverkat fran MeLi och Cul, i 200 ml tetrahydrofuran vid -78°C. Lösningen rördes om i 15 minuter vid -78°C och fick sedan när rumstempe-ratur under 10 minuter. Därefter tillsattes langsamt 30 ml H2O. Den organiska fasen 35 dekanterades, torkades med Na2SC>4 och indunstades till torrhet. Resten renades med flash-kromatografi (kiselgel) genom eluering med etylacetat/hexan 1:8. Föreningen i rubriken kristalliserades som salt fran etylacetat. Mp. 106 -108°C (oxalat).
Exempel 8 3-dipropylamino-5-cyklopropylkarbonylkroman 102177 41 Föreningen i mbriken tillverkades i analogi med proceduren använd i exempel 7 5 substituerande litiumdicyklopropylkuprat (J. Org. Chem., 41 (22), 1976) istället för litiumdimetylkuprat. Mp. 100-102°C (oxalat).
Exempel 9 3-dipropylamino-5-tertbutylkarbonylkroman 10 Föreningen i rubriken tillverkades i analogi med proceduren använd i exempel 7 substituerande litiumdicyklopropylkuprat (fran tertbutyllitium och CuBr*Me2S), i stället för litiumdimetylkuprat. Mp. 118 -120°C (oxalat).
15 Exempel 10 3-dipropylamino-5-isopropylkarbonylkroman Föreningen i rubriken tillverkades i analogi med proceduren använd i exempel 7 substituerande magnesiumdiisopropylkuprat (fran isopropylmagnesiumklorid och 20 CuBr*Me2S), istället för litiumdimetylkuprat. Mp. 60-62°C (oxalat).
Exempel 11 3-dipropylamino-5-(4-fluorfenylkarbonyl)kroman 25 Föreningen i rubriken tillverkades i analogi med proceduren i exempel 7, substituerande magnesium-di(4-fluorfenyl)kuprat (fran 4-fluorfenylmagnesium-bromid och Cul), istället för litiumdimetylkuprat. Mp. 98,3-98,4°C (oxalat).
Exempel 12 30 3-dipropylamino-5-(2-tienylkarbonyl)kroman Föreningen i rubriken tillverkades i analogi med proceduren använd i exempel 7 substituerande litium-di(2-tienyl)kuprat (fran 2-tienyllitium och Cul), istället för litiumdimetylkuprat. Mp. 87-88,5°C (oxalat).
35
Exempel 13 3-dipropylamino-5-isopropenylkroman 102177 42
Metyltrifenylfosfoniumbromid (0,62 g, 1,74 mmol) löstes i torr etyleter (20 ml) 5 under kväve vid omgivande temperatur och n-BuLi (0,7 ml, 2,5 M, 1,74 mmol) tillsattes och lösningen omrördes i 4 timmnar. 3-dipropylamino-5-acetylkroman (exempel 7; 0,40 g, 1,45 mmol) löstes i torr dietyleter (2,0 ml) och den här lösningen tillsattes till ett förut bildat Wittig-reagens. Blandningen omrördes over natt vid omgivande temperatur. Lösningen späddes med toluen och tvättades med vatten.
10 Torkandet av den organiska fasen med Na2S04 och indunstning till torrhet gav ett fast ämne, som slutligen renades med flash-kromatografi genom eluering med etyl-acetat/hexan 1:4. De samlade fraktionema indunstades och gav rubricerad förening som en färglös olja. 13C-NMR: 11,82 21,94 24,28 26,69 52,79 53,64 67,70 115,03 115,13 118,73 120,07 126,83 144,88 145,27 154,03.
15
Exempel 14 3-dipropylamino-5-aminokroman 3-dipropylamino-5-metyloxikarbonylkroman (exempel 2; 1,0 g, 3,4 mmol) löstes i 20 metanol (20 ml). Natriumhydroxid (0,16 g, 4,1 mmol) i vatten (1,0 ml) tillsattes och lösningen äterloppskokades over natten under kväve. Lösningen indunstades till torrhet, toluen (20 ml) tillsattes och lösningen indunstades igen till torrhet. Resten löstes i toluen 20 ml, difenylfosforylazid (1,87 g, 6,8 mmol) tillsattes och lösningen äterloppskokades i 2 timmar. Metanol (2,0 ml) tillsattes och äterloppskokningen fortsatte 25 i 4 timmar. Lösningen kyldes, tvättades med vatten och extraherades med utspädd HC1 (aq.). Den sura vattenfasen neutraliserades med NaOH (aq.) och extraherades med toluen. Toluenfasen torkades med natriumsulfat och indunstades till torrhet. Resten löstes i etanol innehällande 10 % NaOH (20 ml) och lösningen äterloppskokades över natten. Lösningen kyldes och späddes med toluen. Tvättning med vatten, 30 torkning av den organiska fasen och indunstning till torrhet gav rubricerad förening som en olja, vilken konverterades till ett divätekloridsalt. Mp. 173-174°C.
Exempel 15 3-dipropylamino-5-nitrokroman 35 3-dipropylamino-5-aminokroman (exempel 14; 0,050 g, 0,20 mmol) löstes i en blandning av trifluorättiksyra (0,080 ml, 1,0 mmol) i vatten (5 ml). Den klara lösningen kyldes till 0-4°C. Natriumnitrit (0,17 g, 25 mmol) i vatten (1,0 ml) tillsattes 102177 43 droppvis under god omröming. Lösningen omrördes i 15 minuter och neutralisera-des med kalciumkarbonat. En lösning av natriumnitrit (0,50 g, 7,2 mmol) i vatten (1,0 ml) tillsattes följt av en blandning av kopparsulfat (0,10 g, 0,62 mmol) och koppar (1) oxid i vatten (1,0 ml). Lösningen omrördes vid 0°C i 20 minuter och 5 därefter vid omgivande temperatur i 2 timmar. Lösningen extraherades med dietyl-eter. Den organiska fasen torkades med natriumsulfat och indunstades tili torrhet. Resten renades med flash-kromatografi pä kiselgel genom eluering med etylacetat/-hexan 1:9 för att ge rubricerad förening. Mp. 150-151°C (väteklorid).
10 Exempel 16 3 -dipropylamino-5-azidokroman 3-dipropylamino-5-aminokroman (exempel 14; 0,050 g, 0,20 mmol) diazoterades enligt proceduren i exempel 15. Efter omröming i 15 minuter tillsattes natriumazid 15 (0,026 g, 0,4 mmol) i vatten (1,0 ml). Efter omröming över natten vid 5°C upparbe- tades lösningen och renades enligt proceduren i exempel 15 för att ge rubricerad förening. Mp. 167-168°C (oxalat).
Exempel 17 20 3-dipropylamino-5-(pynOl-l-yl)kroman 3-dipropylamino-5-aminokroman (exempel 14; 0,60 g, 2,42 mmol) löstes i ättiksyra (10 ml) och 2,5-dimetoxitetrahydrofuran (0,40 g, 3,0 mmol) tillsattes. Lösningen aterloppskokades i 1 timme. Lösningen neutraliserades med NaOH (aq.) och extra-25 herades med toluen. Den organiska fasen torkades med natriumsulfat och indunstades tili torrhet. Resten renades genom flash-kromatografi pä kiselgel genom eluering med etylacetat/hexan 1:9 för att ge den rubricerade föreningen. ^C-NMR: 111,75 21,89 24,81 52,69 53,15 67,94 108,93 115,67 118,22 118,44 121,87 127,22 141,47 155,27.
30
Exempel 18 3-(metyl(3-fenylpropyl)amino)-5-hydroxikroman 3-amino-5-metoxikroman (Thorberg et ai., Acta Pharm. Suec. 24 (1987)) (2,0 g, 35 9,28 mmol) löstes i metanol (50 ml) och pH justerades tili 6,0 med ättiksyra. Lös ningen kyldes tili 0°C och natriumcyanborhydrid (0,87 g, 13,8 mmol) tillsattes till-sammans med 3-fenylpropanal (1,22 ml, 9,28 mmol), kylningen togs bort och lösningen omrördes vid omgivande temperatur i 4 timmar. Paraformaldehyd (0,42 g, 14 102177 44 mmol) och natriumcyanoborhydrid (0,87 g, 9,28 mmol) tillsattes och omrömingen fortsattes under natten vid omgivande temperatur. Lösningen späddes med toluen och tvättades med vatten. Torkning med natriumsulfat och indunstning till torrhet gav en olja. Oljan renades med flash-kromatografi pa kiselgel genom eluering med 5 etylacetat/hexan 1:4. De uppsamlade fraktionema indunstades för att ge en olja. Oljan behandlades med HBr (47 % aq.) vid 120°C i 1 timme. Lösningen kyldes och neutraliserades med natriumhydroxid och extraherades med toluen. Den organiska fasen torkades och indunstades för att ge rubricerade förening som en olja. ^C-NMR: 22,502 29,09 33,47 38,19 53,66 67,75 102,04 109,20 110,46 125,78 127,05 10 128,36 142,20 155,29 158,28.
Exempel 19 3 -(metyl(3 -fenylpropyl))amino-5-metyloxikarbonylkroman 15 3-(metyl(3-fenylpropyl))amino-5-hydroxikroman (exempel 18; 1,0 g, 3,37 mmol) löstes i CH2CI2 (20 ml) vid -20°C. Pyridin (0,32 ml, 4 mmol), trifluormetansulfon-syraanhydrid (0,65 ml, 5,9 mmol) och dimetylaminopyridin (DMAP), (0,041 g, 0,59 mmol) tillsattes vid -20°C under kväve. Lösningen omrördes i 3 timmar vid -20°C. Kylningen togs bort och lösningen späddes med toluen, tvättades med natriumväte-20 karbonat (aq.), torkades med natriumsulfat, filtrerades genom kiselgel och indunstades till torrhet. Den kvarvarande oljan löstes i 13 ml avluftad metanol/DMF 3:10. Palladiumacetat (0,056 g, 0,25 mmol), l,3-bis(difenylfosfmo)propan (0,103 g, 0,25 mmol) och trietylamin (0,76 ml, 5 mmol) tillsattes och lösningen genomströmmades med CO(g) under kraftig omröming. Trycket i reaktionskärlet höjdes till 20,2 kPa 25 (e) med hjälp av en CO(g)-tub utrustad med en regulator. Omrömingen fortsatte over natten vid 75°C. Trycket och temperaturen normaliserades och lösningen späddes med toluen och tvättades med vatten. Den organiska fasen torkades och indunstades till torrhet. Den äterstaende oljan renades med flash-kromatografi pa kiselgel genom eluering med etylacetat/hexan 1:4. De samlade fraktionema indunstades för 30 att ge rubricerad förening som en farglös olja. ^C-NMR: 26,88 29,00 33,20 37,85 51,64 53,37 55,44 67,24 120,60 123,06 123,40 125,59 126,47 128,17 128,24 130,36 142,01 154,93 167,29.
Exempel 20 35 3-(metyl(3 -fenylpropyl))amino-5-N-metylkarbamoylkroman 3-(metyl(3-fenylpropyl))amino-5-metyloxikarbonylkroman (exempel 19; 0,32 g, 0,94 mmol) löstes i metanol (10 ml). NaOH (0,08 g, 2 mmol) i 1 ml vatten tillsattes 102177 45 och lösningen äterloppskokades over natten under kväve. Lösningen indunstades tili torrhet och indunstades igen med toluen (10 ml) tili torrhet. Det kvarvarande fasta ämnet äterloppskokades i SOCI2 i 30 minuter och indunstades tili torrhet. Det blekt bruna gummnit löstes i tetrahydrofuran (THF) 20 ml och behandlades med metyl-5 amin (g) i 1 minut under kraftig omröming. Lösningen späddes med toluen och tvättades med natriumvätekarbonat (aq.). Torkning och indunstning gav ett gummi, vilket slutligen renades med flash-kromatografi pä kiselgel genom eluering med etylacetat/hexan 1:2. De samlade fraktionema indunstades för att ge rubricerad förening som ett färglöst gummi. Kristallisering frän etylacetat som oxalat gav vita 10 nälformade kristaller. Mp. 150-151 °C. (oxalat).
Exemnel 21 3-dipropylamino-5-trifluoimetansulfonyltiokroman 15 3-dipropylamino-5-hydroxibenzotiopyran (EP 0 222 996; 420 mg, 1,58 mmol) och kol-lidin (0,27 g, 0,29 ml) löstes i 15 ml CH2CI2 och kyldes tili -30°C. Trifluormetan-sulfonsyraanhydrid (0,54 g, 0,32 ml) tillsattes droppvis och lösningen fick nä omgivan-de temperatur, och efter 20 minuter späddes den med metylendiklorid. Lösningen tvättades med mättad NaHC03, torkades med Na2SC>4, och indunstades i vakuum.
20 Kromatografi pä kisel genom eluering med CHCI3 gav 0,62 g av rubricerad förening som bas. Utbyte: 98 %. Mp. 37-38°C; 13C-NMR (200 MHz-CDC13) PPM 148,3 136,7 128,4 127,2 126,3 122,0 117,1 115,2 55,6 52,5 28,0 26,6 22,6 11,8.
Exempel 22 25 3-dipropylamino-5-metyloxikarbonyltiokroman 3-dipropylamino-5-hydroxibenzotiopyran (EP 0 222 996; 620 mg, 1,6 mmol) löstes i 11 ml dimetylformamid/metanol (6:2) och lösningen avluftades (10 mm, 22°C, 15 min). Pd(OAc)2, (11 mg), 1,3-bis-difenylfosfinopropan (19 mg), och trietylamin 30 (0,48 ml, 0,35 g) tillsattes tili reaktionsblandningen. Blandningen uppvärmdes tili 70°C under kolmonoxidatmosfar och omrördes i 5 timmar. Lösningen kyldes, späddes med 30 ml toluen, tvättades med mättad NaHCC>3, torkades med Na2SC>4, och indunstades i vakuum. Kromatografi pä kisel genom eluering användande en gradient CHCI3 -> 10 % EtOAc/CHCl3 gav 310 mg av rubricerad förening (bas) 35 som en svagt gul olja; utbyte: 64 %. 13C-NMR (200 MHZ-CDCI3) PPM 168,2 136,6 134,8 131,6 130,1 126,5 125,7 56,7 52,5 52,1 30,4 28,0 22,3 11,9.
Exempel 23 3-dipropylamino-5-acetyltiokroman „ 102177 46 3-dipropylamino-5-metyloxikarbonyltiokroman (exempel 22; 310 mg, 1,01 mmol) 5 löstes i 8 ml metanol och 60 mg natriumhydroxid i 2 ml vatten tillsattes. Efter 5 tim-mars äterloppskokning kyldes blandningen och indunstades i vakuum. Resten löstes i tionylklorid (5 ml) och äterloppskokades i 1 timme. överskottet tionylklorid indunstades i vakuum för att erhälla ett gummi. Det kvarvarande gummit löstes i en minimal mängd tetrahydrofuran och tillsattes droppvis till en kyld (-78°C) lösning av litiumdi-10 metylkuprat (2,02 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen rördes om i 15 minuter vid -78°C, och fick sedan nä den omgivande temperaturen och efter 10 minuter stryptes reaktionen med 0,9 ml vatten. Reaktionen filtrerades genom Celite" och indunstades till torrhet. Resten löstes i eter, tvättades med mättad NaHC03, behandlades med en saltlösning, torkades med Na2SC>4 och indunstades i vakuum för 15 att ge den räa basen som en olja. Den räa resten kromatograferades pa kisel genom eluering användande en gradient av CHCI3 -> 5 % EtOAc/CHCl3.Vätekloridsaltet erhölls genom att lösa den rena basen i etem och att droppvis tillsätta ett överskott av HCl-eterlösning. Omkristallisering i triklormetan/dietyleter gav 92 mg av rubricerad förening som ett vitt fast ämne; utbyte: 27 %. Mp. 141-2°C; ^C-NMR (200 MHz-20 CDCI3) PPM 201,9 138,4 135,9 131,9 131,7 131,2 127,2 127,0 59,9 54,1 51,8 29,9 27,9 26,1 18,6 18,2 11,6.
Exempel 24 5-allyl-3-(dipropylamino)tiokroman 25
Tili en lösning av 3-(dipropylamino)-5-trifluormetansulfonyltiokroman (exempel 21; 1,28 g, 3,22 mmol), tetrakis(trifenylfosinpalladium (0) (76 mg, 0,064 mmol) och nägra kristaller av 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol i 10 ml vattenffi toluen tillsattes 1,17 g (1,1 ml, 3,53 mmol) tributylallyltin försiktigt. Den resulterande lösningen äter-30 loppskokades i 4 timmar. Därefter tillsattes pyridin (1 ml) tili den kylda lösningen följt av 2,1 ml av ett vätefluoridpyridin-komplex (Stille J.K. et ai. JOC 52 (1987) 422). Efter omröming i 1 timme i rumstemperatur späddes reaktionsblandningen med 50 ml dietyleter och behandlades därefter med 50 ml 1 M NaOH-lösning, H2O (x2), tvättades med mättad NaCl-lösning och torkades (NaS04). Efter filtrering och 35 avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum erhölls räämnet som en mörk olja. Kroma-tografi pä kisel genom eluering användande en gradient hexan -> 5 % EtOAc/hexan gav 0,85 g av rubricerad förening (bas) som en svagt gul olja. Utbyte: 91 %.
NMR: (200 MHz-CDC13) PPM 139,0 136,5 134,0 133,0 126,1 125,9 125,0 116,0 102177 47 57,0 52,6 37,7 29,5 27,7 22,5 11,9. En del av basen togs ut och gjordes tili ett väte-kloridsalt genom att lösa den rena basen i eter och droppvis tillsätta ett överskott av HCl-eterlösning. Omkristallisering (AcCN-Et20-hexan) gav ett vitt fast ämne). Mp. 164-5°C.
5
Exempel 25 3-(dipropylamin)-5-propyltiokromanväteklorid
Tili en omrörd suspension av kaliumazodikarboxylat (0,76 g, 3,9 mmol) (tillverkad 10 direkt frän dietylazokarboxylat och kaliumhydroxid) och 5-allyl-3-(N,N-dipropyl- amino)tiokroman (exempel 24; 0,4 g, 1,4 mmol) i 10 ml vattenffi metanol tillsattes en lösning av isättika/metanol (1:4) tills den gula färgen (frän kaliumsaltet) för-svann. Efter 30 minuters omröming vid rumstemperatur tillsattes mer kaliumazodikarboxylat (200 mg) och sönderdelades igen som förut. Denna process fortsatte tills 15 analys (GC) visade att inget startmaterial var kvar. När detta var fullbordat (2 tim-mar och 4 tillsatser av kaliumsaltet) avlägsnades lösningsmedlet i vakuum. Tili det kvarvarande tillsattes 2 M NaOH-lösning som extraherades (x2) med dietyleter och de kombinerade organiska delama behandlades med mättad NaCl-lösning, och tor-kades (Na2SC>4). Den räa basen erhölls som en ljust fargad olja da lösningsmedlet 20 avlägsnades i vakuum. Kromatografi pä kisel genom eluering användande en gradient hexan -> 5 % EtOAc/hexan gav rubricerad förening (bas) som en klar olja. Vätekloridsaltet tillverkades genom att lösa den rena basen i eter och att droppvis tillsätta ett överskott pä HCl-eterlösning. Omkristallisering (kloroform-Et20) gav 0,30 g av en vitt fast ämne. Utbyte: 66 %. Mp. 150-151°C, ^C-NMR: (pä bas, 200 25 MHz-CDC13) PPM 141,6 133,7 132,8 125,8 125,6 124,5 57,1 52,6 35,3 29,5 27,6 23,6 22,4 14,3 11,9.
Farmakologi
Farmakologisk behandling av depression hos människa 30
Det firms bevis tillgängligt pä att i deprimerade patienter sä kan neurotransmissio-nen i det centrala nervsystemet (CNS) vara störd. Dessa stömingar verkar involvera signalsubstansema noradrenalin (NA) och 5-hydroxitryptamin (5-HT). De läkeme-del som används mest frekvent i behandling av depression anses verka genom att 35 förbättra neurotransmissionen av antingen den ena eller bäda av dessa fysiologiska agonister. Tillgängliga data föreslär att förstärkningen av neurotransmission dä det gäller 5-HT primärt kan förbättra den deprimerade sinnesstämningen och ängesten, medan förstärkningen av neurotransmission dä det gäller noradrenalin snarare kan 102177 48 förbättra de hämningssymptom som päträffas hos deprimerade patienter. Pa senare är har mycket möda lagts ner för att utveckla nya läkemedel med hög selektivitet för förbättring av neurotransmissionen da det gäller 5-HT i CNS.
5 Mekanismen för hur läkemedlen som används generellt idag vid terapi av mental depression verkar är indirekt, d.v.s de verkar genom att blockera aterupptaget av signalsubstansema (NA och /eller 5-HT) frigjorda frän nervändama i CNS, därige-nom ökande koncentrationen av dessa signalsubstanser i den synaptiska spalten och alltsä bibehälla en adekvat neurotransmission.
10
Ett föndamentalt annorlunda sätt att förbättra neurotransmissionen i de centrala 5-HT-neuronema skulle vara att använda en direkt 5-HT-receptoragonist. En hög selektivitet för den här sortens receptorer skulle da vara föredragen för att minimera sidoeffekter.
15
Ett annat fundamentalt annorlunda sätt att förbättra 5-HT-neurotransmissionen skulle vara antagonism av de inhibitoriska autoreceptorema belägna 5-HT-neuroner-nas cellkroppar. Vi har överraskande funnit att en grupp av föreningar med formel I har selektiv, direkt stimulerande eller inhiberande effekt pa en subgrupp av centrala 20 5-HT-receptorer. En annan observation är att en del av de här föreningama har en speciellt bra oral biotillgänglighet. För att utvärdera stimulerande effekt och selektivitet pä 5-HT-receptor, sa mattes in vitro affiniteten för olika receptorer i ratthjäman användande receptoranalyser (K.j nM).
25 In vitro test: Receptorbindnings-assav 5HTl\ bindnings-assay. Hjämbark + hippocampus frän varje rätta disikerades och homogeniserades i 15 ml iskall 50 mM Tris-HCl-buffert, 4,0 mM CaCl2 och 5,7 mM askorbinsyra, pH 7,5 med en Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen, FRG) i tio s. Efter centrifugering i 12,5 min vid 17000 rpm (39800 x g i en Beckman-centri-30 fug med en kyld JA-17-rotor (Beckman, Palo Alto, CA, USA), ätersuspenderades pelletsen i samma buffert och homogenisering och centrifugering upprepades. Tili vaije pellet tillsattes 5 ml iskall 3,32 M sackaros och därpä följd homogenisering i 5 sekunder. Dessa prov hölls frusna vid -70°C. När de användes späddes de med bufferten tili 8 mg vävnad/ml och homogeniserades i 10 sekunder. De homogenise-35 rade vävnadsprovema inkuberades i 10 minuter vid 37°C och därefter förseddes med 10 mM pargylin följt av äterinkubering i 10 minuter.
102177 49
Bindnings-assayen utfördes som beskrivs av Peroutka, J. Neurochem. 47, 529-540, (1986). Inkubationsblandningen (2 ml) innehall ^H-8-OH-DPAT (0,25 till 8 nM), 5 mg/ml homogeniserat vävnadsprov i 50 mM Tris-HCl-buffert innehällande 4,0 mM CaCl2 och 5,7 mM askorbinsyra, pH 7,5. Sex olika koncentrationer ^H-8-OH-5 DPAT analyserades. Bindningsexperimenten böijade med en tillsats av homogeniserat vävnadsprov följt av inkubering vid 37°C i 10 minuter. Inkuberingsblandningar-na filtrerades genom Whatman GF/B glasfilter med Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA). Filtrena tvättades tvä ganger med 5 ml iskall 50 mM Tris-HCl-buffert, pH 7,5, och räknades med 5 ml Ready-solv HP (Beckman) i en 10 Beckman LS 3801 -scintillationsräknare. Icke-specifik bindning mättes genom tillsats 10 pm 5-HT till reaktionsblandningen. Bindningsdatat behandlades med "non-linear least squares computer analysis " (Munson and Rodbard, Anal.
Biochem. 107, 220-239, (1980)).
15 Testresultaten uttrycktes som Kj och gavs i nM. T.ex. har 3-dipropylamino-5-acetyl-kroman Kj = 1,0 (nM), 3-dipropylamino-5-karbamoylkroman Kj = 3,1 (nM), 3-di-propylamino-5-N-metylkarbamoylkroman Kj = 3,3 (nM) och 3-dipropylamino-5-(2-tienylkarbonyl)kroman Ki = 1,7 (nM).

Claims (15)

102177
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: Vv^l R3 \2 J 5 jossa: (0)p II X on O tai S, 10. on kokonaisluku 0, 1 tai 2, Rl on vety, Cj-C^-alkyyli tai C2-C6-alkenyyli, R2 on Ci-Cg-alkyyli, C2-C6-alkenyyli, Ci-C4-alkyyliaryyli, jossa aryyli on fenyy-15 li, naftyyli, bifenyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, pyrimidyyli tai pyrridinyyli, R3 on NR5R5, COR7, fenyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyy-li, pyridatsinyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, pyratsolyyli, kinolinyyli, isokinolinyyli, kinatsolyyli, kinoksatsolyyli tai indolyyli, mahdollisesti 20 substituoituna C j -C^-alkyylilla, R4 on vety tai halogeeni, R5 on vety, Ci-C^-alkyyli tai C2-C6-alkenyyli, 25 R$ on Cj-C^-alkyyli tai C2-C6-alkenyyli tai R5 ja R$ yhdessä voivat muodostaa sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sidotut, piperatsiinin, morfoliinin, pyrrolidiinin, pyrrolin, pyrroliinin, imidatsolin, imidatso-30 liinin, imidatsolidiinin, pyratsolin, pyridiinin, pyratsiinin, pyrimidiinin tai pyridatsii-nin, 102177 R-7 on Ci-C6-alkyyli, C2-Cö-alkenyyli, Ci-C4-alkoksi, NRgR9, fenyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyy-li, oksatsolyyli, isoksatsolyyli tai pyratsolyyli, mahdollisesti substituoituna yhdellä tai useammalla halogeenilla tai Ci-Cg-alkyylillä, 5 Rg ja R9 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, Cj-Cg-alkyyli, C2-C6-alkenyyli, fenyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli tai pyratsolyyli, mahdollisesti substituoituna Cj-Cö-alkyylillä, 10 tai sen enantiomeerin tai suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) muutetaan kaavan II mukainen yhdiste: r4 SOsC 15. r2 Π jossa Y on lähtevä ryhmä, kuten trifluorimetaanisulfonaatti, fosfonaatti tai haloge-nidi, ja X, Rj, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I suorittamalla katalyyttinen sykli käyttäen nollavalenssista siirtymämetallia (M), jolle suoritetaan hapettava 20 additio aryyli-Y-sidoksiin, käsittely hiilimonoksidilla, sen jälkeen Z-H:n, jossa Z on Cl, Br, OH, ORp, jossa Rp on Ci-C6-alkyyli, additio alunperin muodostettuun kar-bonyloituun σ-aryyli-metalli-Y-kompleksiin, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on COZ (IA), 25 b) aminoidaan kaavan IA mukainen yhdiste: ΐκν-ΐχν COZ R R2 CONRgR9 R R2 IA IC . 30 102177 jossa X, Rj, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Z on Cl, OH tai ORp, jossa Rp on Cj-Cö-alkyyli, saattamalla tämä yhdiste reagoimaan NHRgR^n kanssa, jolloin saadaan vastaavaa kaavan I amidi, jossa R3 on CONRgR9 (IC), 5 c) muutetaan kaavan IA mukainen 5-karboksikromaani/tiokromaanijohdannainen: R4 v ^ Y nr 17, nn 7, COZ R-2 COR7 R2 IA ID 10 jossa X, Rj, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Z on Cl tai Br, käyttämällä R7Li:tä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on COR7 (ID), jossa R7 on Ci-Cö-alkyyli, C2-Cö-alkenyyli, fenyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, 15 isoksatsolyyli tai pyratsolyyli, mahdollisesti subsituoituna yhdellä tai useammalla halogeenilla tai Cj-Cä-alkyylillä, d) muutetaan kaavan II mukainen yhdiste R4 Ri 20. r2 II jossa Y on lähtevä ryhmä, kuten trifluorimetaanisulfonaatti, fosfonaatti tai haloge-nidi, ja X, R], R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saattamalla tämä yhdiste reagoimaan jonkin siirtymämetallin kanssa, jolloin muodostuu ligandikompleksi, 25 jolle suoritetaan hapettava additio trialkyyliaryylistannaani- tai aryyli-boorihappo-reagenssikäsittelyllä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on fenyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, pyratsolyyli, piperatsinyyli, mor-folinyyli, kinolinyyli, isokinolinyyli, kinatsolyyli, kinoksatsolyyli tai indolyyli, 30 mahdollisesti substituoituna Cj-Cö-alkyylillä, 102177 ja tämän jälkeen mahdollisestsi muutetaan saatu emäs happoadditiosuolaksi tai saatu suola muutetaan emäkseksi tai toiseksi happoadditiosuolaksi, tai saatu isomeerinen seos erotetaan puhtaaksi enantiomeeriksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on O.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 10 (0)p II S, ja p on 1 tai 2.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että val mistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj ja R2 ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat vety, n-propyyli, i-propyyli tai syklopropyyli.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että val-20 niistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on COR7.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R7 on Cj-C4-alkyyli, fenyyli, furanyyli tai tienyy-li, mahdollisesti substituoituna halogeenilla, NRgR9, jossa Rg ja R9 ovat toisistaan 25 riippumatta vety tai C \-C4-alkyyli, tai C1 -C4-alkoksi.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on vety, Rj ja R2 ovat n-propyyli ja R7 on metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, syklopropyyli, n-butyyli, i-butyyli, t-butyyli, 30 syklobutyyli, tienyyli, furanyyli, fenyyli, N-metyyliamino, metoksi tai fluorofenyyli.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on fenyyli, furanyyli tai tienyyli.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on halogeeni 8-asemassa. 102177
10 Rj r2 I jossa: (0)p II X on O tai S, 15 p on kokonaisluku 0, 1 tai 2, Rj on vety, C]-C^-alkyyli tai C2-Cö-alkenyyli,
20 R2 on vety, Cj-Cg-alkyyli, C2-C6-alkenyyli, Cj-C^alkyyliaryyli, jossa aryyli on fenyyli, naftyyli, bifenyyli, tienyyli, fiiryyli, pyridyyli, pyrimidyyli tai pyrridinyyli, R3 on COOH, COC1, COBr, COH, Br, N3 tai SO3CF3, ja
25 R4 on vety tai halogeeni, tai sen enantiomeeri tai suola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-dipropyyliamino-5-asetyylikromaani, 3-dipropyyliamino-5-karbamoyylikromaani, 5 3 -dipropyy li amino-5 -N -metyy likarbamoyy likromaani tai 3-dipropyyliamino-5-(2-tienyylikarbonyyli)kromaani.
11. Välituotteena käyttökelpoinen yhdiste, jolla on kaava: ςα,
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Rj ja R2 ovat 30 samanlaiset tai erilaiset ja ovat vety, n-propyyli, i-propyyli tai syklopropyyli.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R4 on vety, Rj ja R2 ovat n-propyyli ja R3 on SO3CF3. 102177
FI913943A 1989-12-22 1991-08-21 Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten kromaani- ja tiokromaanij ohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteet FI102177B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904361 1989-12-22
SE8904361A SE8904361D0 (sv) 1989-12-22 1989-12-22 New chroman and thiochroman derivatives
SE9000863 1990-12-19
PCT/SE1990/000863 WO1991009853A1 (en) 1989-12-22 1990-12-19 New chroman and thiochroman derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI913943A0 FI913943A0 (fi) 1991-08-21
FI102177B1 FI102177B1 (fi) 1998-10-30
FI102177B true FI102177B (fi) 1998-10-30

Family

ID=20377869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI913943A FI102177B (fi) 1989-12-22 1991-08-21 Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten kromaani- ja tiokromaanij ohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteet

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP0460169B1 (fi)
JP (1) JP2879972B2 (fi)
KR (1) KR0178991B1 (fi)
CN (1) CN1037438C (fi)
AT (1) ATE138918T1 (fi)
AU (1) AU641204B2 (fi)
CA (1) CA2047237C (fi)
CY (1) CY1991A (fi)
CZ (1) CZ283630B6 (fi)
DE (1) DE69027311T2 (fi)
DK (1) DK0460169T3 (fi)
DZ (1) DZ1469A1 (fi)
EG (1) EG19749A (fi)
ES (1) ES2087993T3 (fi)
FI (1) FI102177B (fi)
GR (1) GR3020497T3 (fi)
HK (1) HK55897A (fi)
HR (1) HRP920851B1 (fi)
HU (1) HU211860A9 (fi)
ID (1) ID945B (fi)
IE (1) IE80753B1 (fi)
IL (1) IL96712A (fi)
IS (1) IS1665B (fi)
LT (1) LT3967B (fi)
LV (2) LV10449B (fi)
MX (1) MX23889A (fi)
NO (1) NO180336C (fi)
NZ (1) NZ236407A (fi)
PH (1) PH30797A (fi)
PL (3) PL164609B1 (fi)
PT (1) PT96304B (fi)
RU (1) RU2092483C1 (fi)
SA (1) SA90110186B1 (fi)
SE (1) SE8904361D0 (fi)
SG (1) SG48043A1 (fi)
SI (1) SI9012429B (fi)
SK (1) SK280261B6 (fi)
TW (1) TW221056B (fi)
UA (1) UA34416C2 (fi)
WO (1) WO1991009853A1 (fi)
YU (2) YU47936B (fi)
ZA (1) ZA909708B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
DE69124868T2 (de) * 1990-08-15 1997-07-10 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthaline, 3-Aminochromane und 3-Aminothiochromane
IL114760A (en) * 1991-02-08 1997-11-20 Lilly Co Eli Ring-substituted-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes intermediates thereto
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
SE9703377D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703378D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
BR0206514A (pt) * 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composto, método de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de enxaqueca, uso do composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
BR0206513A (pt) 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composição, métodos de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de qualquer um dos compostos, composição farmacêutica, e, processo para preparar compostos
IL156595A0 (en) 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
JP5080716B2 (ja) 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
US7125904B2 (en) 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
US20080221193A1 (en) * 2006-12-22 2008-09-11 Wyeth 3-amino chromane derivatives
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
CN101712672B (zh) * 2008-10-06 2013-02-06 中国中医科学院中药研究所 一种治疗心脑血管系统疾病新化合物及其制备方法、用途
DE102010041948A1 (de) 2010-10-04 2012-04-05 Mahle International Gmbh Filtereinrichtung
GB201316410D0 (en) 2013-09-13 2013-10-30 Bial Portela & Ca Sa Processes for preparing peripherally-selective inhibitors of dopamine-?-hydroxylase and intermediates for use therein

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH22522A (en) * 1985-09-03 1988-10-17 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
US5258287A (en) * 1988-03-22 1993-11-02 Genentech, Inc. DNA encoding and methods of production of insulin-like growth factor binding protein BP53

Also Published As

Publication number Publication date
IE904535A1 (en) 1991-07-03
EP0460169A1 (en) 1991-12-11
GR3020497T3 (en) 1996-10-31
IS1665B (is) 1997-07-04
JP2879972B2 (ja) 1999-04-05
NZ236407A (en) 1993-08-26
IL96712A0 (en) 1991-09-16
FI102177B1 (fi) 1998-10-30
HU211860A9 (en) 1995-12-28
DE69027311D1 (en) 1996-07-11
HRP920851A2 (en) 1995-10-31
IE80753B1 (en) 1999-01-13
IL96712A (en) 1995-08-31
HRP920851B1 (en) 2000-02-29
EP0460169B1 (en) 1996-06-05
LV10449A (lv) 1995-02-20
LTIP1730A (en) 1995-08-25
ZA909708B (en) 1991-08-28
SI9012429A (en) 1997-12-31
IS3662A7 (is) 1991-06-23
CY1991A (en) 1997-09-05
FI913943A0 (fi) 1991-08-21
WO1991009853A1 (en) 1991-07-11
SE8904361D0 (sv) 1989-12-22
LV11894B (en) 1998-05-20
YU72191A (sh) 1995-01-31
LV11894A (lv) 1997-12-20
SK657890A3 (en) 1999-10-08
YU47936B (sh) 1996-05-20
ES2087993T3 (es) 1996-08-01
ID945B (id) 1996-09-20
PH30797A (en) 1997-10-17
CZ283630B6 (cs) 1998-05-13
PL164608B1 (pl) 1994-08-31
KR920701193A (ko) 1992-08-11
NO180336C (no) 1997-04-02
DK0460169T3 (da) 1996-09-23
TW221056B (fi) 1994-02-11
CZ657890A3 (cs) 1998-02-18
AU6977091A (en) 1991-07-24
EG19749A (en) 1996-01-31
PL164592B1 (pl) 1994-08-31
PL293065A1 (en) 1992-08-10
CN1052669A (zh) 1991-07-03
PT96304A (pt) 1991-09-30
LV10449B (en) 1995-10-20
NO913273D0 (no) 1991-08-21
SK280261B6 (sk) 1999-10-08
YU47923B (sh) 1996-05-20
RU2092483C1 (ru) 1997-10-10
PL293066A1 (en) 1992-08-10
SG48043A1 (en) 1998-04-17
LT3967B (en) 1996-05-27
YU242990A (sh) 1993-10-20
JPH04503682A (ja) 1992-07-02
PT96304B (pt) 1998-09-30
CA2047237C (en) 2003-02-11
DE69027311T2 (de) 1996-10-24
NO180336B (no) 1996-12-23
CN1037438C (zh) 1998-02-18
SI9012429B (sl) 1998-10-31
DZ1469A1 (fr) 2004-09-13
HK55897A (en) 1997-05-09
MX23889A (es) 1993-10-01
ATE138918T1 (de) 1996-06-15
PL164609B1 (en) 1994-08-31
NO913273L (no) 1991-10-08
CA2047237A1 (en) 1991-06-23
SA90110186B1 (ar) 2001-11-11
AU641204B2 (en) 1993-09-16
KR0178991B1 (ko) 1999-03-20
UA34416C2 (uk) 2001-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI102177B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten kromaani- ja tiokromaanij ohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteet
US5420151A (en) Chroman derivatives
KR101637246B1 (ko) 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
EP1751127B1 (de) Neue cylopenta[b]benzofuran-derivate und ihre verwendung
NO320313B1 (no) Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem
US9409864B2 (en) Sulfonamide TRPA1 receptor antagonists
FR2903986A1 (fr) Nouveaux derives chromenes ou thiochromenes carboxamides, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
JP2007262022A (ja) 新規２−チオフェンカルボキサミド誘導体
EP1592687B1 (de) Benzofuranderivate und ihre verwendung als antidepressiva und anxiolytika
JPH09508917A (ja) フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired