CN1037438C - 新的苯并二氢吡喃及二氢苯并噻喃衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

式Ⅰ化合物。它们的制备方法、药物组合物以及式Ⅰ化合物在治疗CNS疾病方面的应用和治疗方法。

Description

新的苯并二氢吡喃及二氢苯并噻喃衍生物的制备方法
本发明是关于新的取代的-3-氨基苯并二氢吡喃及二氢苯并噻喃类化合物及其它们的对映体和盐、它们的制备方法、含有上述治疗上有效化合物的药物组合物，以及用于制备治疗上有效化合物的新的中间体和上述有效化合物在治疗上的应用。
本发明的目的是提供具有治疗用途的化合物，特别是通过中枢神经系统(CNS)具有治疗作用的化合物。本发明的另一目的是提供对哺乳动物(包括人)中5-羟色胺受体具有选择性作用的化合物。
在EP0222996中公开了对哺乳动物中5-羟色胺神经元具有作用的、治疗上有用的3-氨基-二氢-〔1〕-苯并吡喃和苯并噻喃。
上述化合物、其一或二-S-氧化物(当Z为S时)及其可药用的盐具有下式，其中Z为O或S；
R为氢或低级烷基；
R1为氢、低级烷基或芳基低级烷基；
R2为氢、低级烷基或芳基低级烷基；或者R1和R2一起形成具有4-6个碳原子的环；
当Z为S时，R3为氢、羟基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰氧基或芳氧基；当Z为o时，R3为羟基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰氧基或芳氧基，并且当Z为o时，R3位于5-或8-位；
R4和R5独立地为氢、低级烷基或卤素。
J.Med.Chem.15，P.863～65(1972)报道，在芳香环上带有2个烷基的3-苯并二氢吡喃胺盐酸盐具有中枢兴奋作用。
本发明的目的是获得对中枢神经系统中的5-羟色胺受体具有高度亲和作用的新的化合物，同时该新的化合物对5-羟色胺受体起兴奋剂、部分兴奋剂或拮抗剂的作用。
因此，本发明一组新的式I化合物及它们的对映体和盐可用于治疗5-羟色胺中介状况和紊乱，如抑郁症、焦虑、厌食、老年性痴呆、阿尔茨海默氏疾病、偏头痛、termoregulator和性障碍。另一方面，本发明还涉及在控制疼痛和调节心血管系统中本发明化合物及其对映体和盐的应用。
因此，本发明提供了下式化合物、它的对映体或盐，其中X为o或
Figure C9010606800091
；，
P为整数零、1或2；
R为氢、氟或C1～C6烷基；
R1为氢、C1～C6烷基或C2～C6链烯基；
R2为氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2-C4烷基芳基，此处芳基可以含有1或2个选自N、O或S的杂原子，并且可以被卤素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2-C6链烯基或C1～C4烷氧基任意地取代；
R1和R2可以一起形成含有1或2个选自N、O或S杂原子的五元或六元环；
R3为卤素、CN、CF3、SO3CF3、N3、NO2、C1-C6烷基、C2～C6链烯基、NH2、NR5R6、COR7、五或六元芳基，该芳基可以含有1或2个选自N、O或S的杂原子，并且可以(i)被1个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代，或者(ii)在2个毗连碳原子上稠合成芳环，该芳环可以被1个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代；
R4为氢或卤素；
R5为氢、C1～C6烷基或C2～C6链烯基；
R6为C1～C6烷基或C2～C6链烯基；或者
R5和R6可以一起形成含有1或2个选自N、O或S杂原子的五或六元环；
R7为氢、羟基、氯、溴、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C1～C4烷氧基、NR8R9或者五或六元芳基，该芳基可以含有1或2个选自N、O或S的杂原子，并且可以任意被1个或多个卤素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C1～C4烷氧基取代；
R3和R9各自独立地为氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、可以含有1或2个选自N、O或S杂原子的五或六元芳基，该芳基可以被卤素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C1～C4烷氧基任意地取代，或者R3和R9可以一起形成含有1或2个选自N、O或S杂原子的五或六元环。
另一方面，本发明还提供了含有式I化合物、它的对映体或其可药用的盐作为有效成分的药物组合物，
Figure C9010606800101
其中X为O或
P为整数零、1或2；
R为氢、氟或C1～C6烷基；
R1为氢、C1～C6烷基或C2～C6链烯基；
R2为氢、C1～C6烷基、C1～C6链烯基、C1～C4烷基芳基，这里芳基可以含有1或2个选自N、O或S的杂原子，并且该芳基可以被卤素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C1～C4烷氧基任意地取代；
R1和R2可以一起形成含有1或2个杂原子的五或六元环。
R3为卤素、CF3、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、NR5R6、COR7、含有1或2个选自N、O或S杂原子的五或六元芳基，并且该芳基可以(i)被1个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代，或者(ii)在2个毗连的碳原子上稠合成芳环，该芳环可以被1个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代；
R4为氢或卤素；
R5为氢、C1～C6烷基或C2～C6链烯基；
R6为C1～C6烷基或C2～C6链烯基；或者
R5和R6可以一起形成含有1或2个选自N、O或S杂原子的五或六元环；
R7为氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C1～C4烷氧基、NR3R9或者五或六元芳基，该芳基可以含有1或2个选自N、O或S的杂原子，并且可以被1个或多个卤素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C1～C4烷氧基任意取代；
R8和R9各自独立地为氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、可以含有1或2个选自N、O或S杂原子的五或六元芳基，该芳基可以被卤素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C1～C4烷氧基任意取代，或者R8和R9可以一起形成含有1或2个选自N、O或S杂原子的五或六元环；
一组优选的治疗上有效的式I化合物是其中R1和R2各自独立地为氢、正丙基、异丙基或环丙基，R3为羰基基团COR7的那些化合物。在上述化合物中，R7的定义为烷基、氨基烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和环丁基，或者为芳基、氨基芳基，例如苯基、噻吩基、氟苯基和呋喃基。另一组优选的化合物是R3为芳基，例如苯基、噻吩基、呋喃基或氟苯基。又一组优选的化合物是R3为烷基(如正丙基、异丙基)或链烯基(如异丙烯基和烯丙基)。再一组优选的有效化合物是其中在8位R4为卤素的化合物，以及它们的对映体。
其中R3为CN、COOH、COCl、COBr、NH3、N3、NO2或SO3CF3的式I化合物是制备治疗上有效的式I化合物的新中间体。
式I中的“C1～C6烷基”表示有1～6个碳原子的直链、支链和环状的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环丁基。有1～4个碳原子的烷基是优选的。
式I中的“C2～C6链烯基”表示有2～6个碳原子并且含有1或2个双键的直链或支链的碳原子链，例如烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基。有2～4个碳原子和1个双键的链烯基是优选的。
式I中的C1～C4烷氧基表示有1～4个碳原子的直链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，优选的是甲氧基和乙氧基。
式I中R2定义中的“C1～C4烷基芳基，其中芳基可以含有1或2个选自N、O或S的杂原子”表示在芳环中有3～12个碳原子并且任意地有1或2个选自N、O或S杂原子的芳基，该芳基与在脂肪族链中含1～4个碳原子的直链或支链的烷基链相连接。芳环可以被1个或多个腈基、三氟甲基、卤素(如氟、氯、溴、碘)、C1～C6烷基(如甲基、乙基、丙基)、C3～C6链烯基(如烯丙基、丙烯基)或C1～C4烷氧基取代，取代基最好在芳环的间位和/或对位。在C1～C4烷基芳基中，合适的芳基的实例有苯基、萘基、联苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基。优选的C1～C4烷基芳基是未取代的和取代的苯基烷基，其中烷基为有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，而芳环可以被1个或多个氟、氯、溴、碘、腈基、三氟甲基、甲基或乙基在间位和/或对位取代。例如苄基、苯乙基和苯丙基，特别优选的是苯丙基。
式I中的“卤素”代表氟、氯、溴、碘，优选的是氟、氯和溴。
在式I中R3的定义中，“五或六元芳基，该芳基可以含有1或2个选自N、O或S的杂原子，并且可以(i)被1个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代，或者(ii)在2个毗连的碳原子上稠合成芳环，该芳环可以被1个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代”表示(i)取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基或吗啉基，或者(ii)取代或未取代的喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、quinaxazolyl或吲哚基。
在式I中R7、R8和R9的定义中，“五或六元芳基，该芳基可以含有1或2个选自N、O或S的杂原子”表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基、吗啉基。
由R1和R2、或R5和R6、或R7和R8分别与氮原子形成的、并且可以含有另外选自N、O或S的杂原子的五或六元环结构的合适的实例有哌嗪、吗啉、吡咯烷、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪。
本发明化合物有1或2个不对称碳原子。当R为氢时，该化合物有1个与氮原子毗连的不对称碳原子(即C3)，当R为C1～C6烷基时该化合物有1个与氮原子毗连的不对称碳原子和1个与烷基毗连的不对称碳原子(即C4)。因此，该化合物存在2个或4个光学异构体(即对映体)。纯的对映体和外消旋体混合物都在本发明的范围内。本发明化合物的治疗作用较大或较小地是由于存在的外消旋体或对映体所引起的。
有机酸和无机酸均可以用于形成本发明化合物无毒的、可药用的酸加成盐。具体的酸有硫酸、硝酸、磷酸、草酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、双羟萘酸、乙二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、甲磺酸、丙酸、羟基乙酸、苹果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、4-羟基苯甲酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、萘磺酸、抗坏血酸、环己基氨基磺酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。用本技术领域已知的方法，可以容易地制得上述盐。
另一方面，本发明提供了下述制备式I化合物的方法。
a.用羧基COZ取代基团Y，转化式II化合物，生成其中R3为COZ的式I化合物(IV)其中Y为离去基团，如三氟甲磺酸酯(OSO2CF3)、卤化物(如Cl或Br)，并且X、R、R1、R2和R4的定义同上，其中Z为Cl、Br、OH、ORp，这里Rp为C1～C6烷基。
通过用下述催化环合，可以将式II化合物转化成为式IA化合物。金属M°应是零价过渡金属，如Pd或Ni，它们具有氧化加成到芳基-Y-键(如芳基-SO3CF3键)上的能力。M°可以由MII产生。用一氧化碳(CO)处理，生成芳基-CO-MII-Y。
Figure C9010606800161
其它试剂为醇，例如链烷醇(如甲醇、乙醇)、胺碱例如三烷基胺(如三乙胺)，溶剂为惰性有机溶剂，最好为极性非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、乙腈等。反应通常在温度为+40℃～+120℃、压力为100～500kPa下进行。随后可任意地进行水解并用亚硫酰卤(如亚硫酰氯)处理，得到相应的酰卤衍生物。
b.其中R3为COZ的式I化合物(IA)还可以用相反的方法得到：用零价过渡金属M°(如Pd或Ni，它们具有氧化加成到Z-Y上的能力，其中Z的定义为Cl、Br、OH或ORp，这里Rp为C1～C6烷基，Y为离去基团，如SO3CF3和卤化物)催化环合，用一氧化碳处理，接着加入式III化合物(其中X、R、R1、R2和R4的定义同式I)。
Z-CO-MII-Y也可以直接由Z-COCl得到。反应条件和试剂同上述方法a所述。使合适的羧酸酯水解，生成游离的酸，该酸可以转化为其酰卤衍生物。
c.用氰化物试剂如氰化亚铜(CuCN)处理，转化式II化合物，得到其中R3为CN的式I化合物，
Figure C9010606800181
其中X、R、R1、R2和R4的定义同上，Y为离去基团，如Cl、Br或SO3CF3。与氰化物试剂的反应是在惰性有机溶剂(如二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺等)中，于20°～200℃，最好为50°～150℃和室温下进行的。
d.使式IA化合物胺化，
Figure C9010606800182
其中X、R、R1、R2和R4的定义同上，Z为Cl、Br、OH或ORp，这里Rp为C1～C6烷基。
如果式IA化合物为羧酸酯，那么首先必须将它水解，生成游离酸。然后在非极性的非质子传递溶剂(如甲苯、苯)中，于0～100℃的回流温度下，经由游离酸的酰氯衍生物与相应的胺NR8R9(其中R8和R9同式I中的定义)反应，使游离酸转化为酰胺IC。
e.进行维悌希反应以生成其中R3为C2～C6链烯基的式I化合物(IE)，
用偶极试剂如卤化烷基三苯基鏻，将5-羧基苯并二氢吡喃/二氢苯并噻喃衍生物(以上定义的ID，其中X、R、R1、R2和R4的定义同上，R7为烷基)，转变为相应的链烯基化合物(IE)。
f.用H2/Pd、H2/Pt或H2/阮内镍将式I的5-链烯基苯并二氢吡喃/二氢苯并噻喃衍生物(其中R3为C2～C6链烯基)进行催化氢化，生成相应的式I的苯并二氢吡喃/二氢苯并噻喃衍生物(IF)，其中R3为C1～C6烷基。
g.在零价金属，最好是钯(Pd°)的存在下，用合适锡的三烷基试剂处理，使5-溴-苯并二氢吡喃/二氢苯并噻喃衍生物进行取代反应，得到其中R3为C1～C6烷基、C1～C4链烯基或芳基的式I化合物，在一氧化碳(CO)存在下，得到其中R3为COR7的式I化合物，这里R7为C1～C6烷基、C2～C6链烯基或芳基。
取代反应可以按下述方法之一进行。
h.用R7Li(其中R7为烷基、链烯基或芳基)作为铜酸盐试剂，将式I的5-羧基苯并二氢吡喃/二氢苯并噻喃衍生物(其中X、R、R1、R2和R4的定义同上，Z是Cl和Br)转变成相应的5-酮基苯并二氢吡喃/二氧苯并噻喃衍生物。所用合适的R7Li为烷基锂(例如CH3Li)、链烯基锂(如CH2CHLi)或芳基锂(如苯基锂)。反应是在惰性有机溶剂，最好在非极性的非质子传递溶剂例如醚类(如乙醚、四氢呋喃)中，于-50°～+50℃温度下进行。
i.将其中R3为CN的式I化合物(IB)(其中X、R、R1、R2和R4的定义同上)水解，接着可任意地用亚硫酰卤(如亚硫酰氯、亚硫酰溴)处理，得到其中R3为COZ的式I化合物(其中Z为OH、Cl或Br)。
Figure C9010606800212
j.通过用合适的有机金属试剂、最好为有机锂(例如R7Li)或格利雅试剂(如R7Mg卤化物)，于惰性有机溶剂、最好为非极性的非质子传递溶剂(如苯、醚类，如乙醚、四氢呋喃)中进行处理，将其中R3为CN的式I化合物(IB)(其中X、R、R1、R3和R4的定义同上)进行取代，接着将中间体复合物进行水解，得到其中R3为COR7的式I化合物，这里R7为C1～C6烷基、C2～C6链烯基或芳基。
Figure C9010606800221
k.用H2/Pd、H2/Pt或H2/阮内镍或偶氮二羧酸钾将式I的5-链烯基-二氢苯并噻喃/苯并二氢吡喃衍生物(其中R3为C2～C6链烯基)进行氢化，生成相应的其中R3为C1～C6烷基的式I的二氢苯并噻喃/苯并二氢吡喃衍生物。
1.用R3(R3是C2-C6链烯基)取代基团Y，使式II化合物转变为其中R3为C2～C6链烯基的化合物(IE)，
Figure C9010606800222
其中Y为离去基团，例如三氟甲磺酸酯(Tf)、膦酸酯、卤化物(如Br或I)，R、R1和R2的定义同上。
通过与具有形成配位体复合物能力的过渡金属如Pd或Ni反应，并进行氧化加成，可以将式(II)化合物转化为式(IE)化合物。经由合适的三烷基链烯基锡烷，可以引入合适的链烯基取代基。
可以应用的试剂还有胺(如三乙胺)和锂盐(如氯化锂)。该反应最好在极性非质子传递溶剂(如二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈或二甲基亚砜)中，于+40°～+120℃的温度下进行。
m.用如上所定义的可以含有1或2个选自N、O或S杂原子的五或六元芳基(Ar)(该芳基或者是被取代的，或者在2个毗连的碳原子上稠合成芳环)来取代基团Y，使式II化合物转变为式IF化合物，
Figure C9010606800231
其中Y为离去基团，如三氟甲磺酸酯(Tf)、膦酸酯、卤化物(如Br或I)，R、R1和R2的定义同上。
通过与具有形成配位体复合物能力的过渡金属如Pd或Ni反应，并进行氧化加成，可以将式(II)化合物转化为式(IF)化合物。经由合适的三烷基芳基锡烷或芳基-硼酸试剂，可以引入合适的芳基取代基。
可以应用的试剂还有胺(如三乙胺)和锂盐(如氯化锂)。反应最好在极性非质子传递溶剂(如二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈或二甲基亚砜)中，于+40°～+120℃的温度下进行。
下面描述得到式IB中间体的一种方法。其中R1、R2和R4的定义同式I。
按照本发明，式I化合物通常可以以药物组合物的形式口服绐药、直肠绐药或注射绐药，药物组合物包括有效成分，该有效成分可以为游离碱或可药用的无毒的酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐等)，并且药物组合物为可药用的剂型。剂型可以是固体、半固体或液体制剂。通常有效成分占组合物的0.1～99％(按重量计)，更具体地说，对注射用组合物，有效成分占0.5～20％(按重量计)，对口服用组合物，有效成分占0.2～50％(按重量计)。
为了制备单位剂量形式的含式I化合物的口服用药物组合物，可以将所选化合物与固体赋形剂如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物、粘合剂如明胶或聚乙烯吡咯烷酮和滑润剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等进行混合，然后压成片剂。如果需要包衣片，那么可以将按上述方法制备的片芯用含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等的浓的糖溶液进行包衣。另外，片剂可以用本技术领域内专业人员已知的聚合物(将其溶干易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合液中)进行包衣。可以将着色剂加到上述包衣材料中，以便使含有不同有效成分的片剂之间或含有不同剂量有效化合物的片剂之间容易区别。
为了制备软明胶胶囊剂，可以将有效成分与例如植物油或聚乙二醇相混合。硬明胶胶囊剂可以含有用上述片剂的赋形剂如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶制备的有效成分的颗粒。液体或半固体的药物也可以装在硬明胶胶囊中。
直肠绐药的剂量单位可以是溶液或悬浮液，或者可以制成栓剂或者明胶直肠胶囊剂，栓剂含有与中性脂肪基质混合的有效成分，明胶直肠胶囊剂含有与植物油或石蜡油混合的有效成分。
口服的液体制剂可以是糖浆剂或悬浮剂的形式，例如含有约0.2％～20％(按重量计)本文所述有效成分(其余部分是糖以及醇、水、甘油和丙二醇混合液)的溶液剂。上述液体制剂可以任意地含有着色剂、矫味剂、作为增稠剂的蔗糖和羧甲基纤维素或本技术领域专业人员已知的其他赋形剂。
非经肠道给药的注射溶液剂可以制成有效成分的水溶性可药用盐的水溶液，有效成分的浓度最好为约0.5％～约10％(按重量计)。该溶液剂还可以含有稳定剂和/或缓冲液，并且可以方便地以不同剂量单位安瓿的形式提供。
在治疗人的疾病中，口服本发明化合物每天合适的剂量为约0.01～100mg/kg体重，非经胃肠道给药每天合适的剂量为0.001～100mg/kg体重。
下述实施例将进一步详细地叙述本发明。
                   实施例1
3-二丙基氨基-5-三氟甲磺酰基苯并二氢吡喃
将3-二丙基氨基-5-羟基苯并二氢吡喃(Thorberg等人，Acta Pharm.Suec.24(1987))(1.4g，4.0mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.1g，0.75mmol)溶于50ml二氯甲烷(CH2Cl3)中，并冷却至-30℃。加入2，4，6-可力丁(0.75ml，5.7mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(1.0ml，6.0mmol)。在-20℃将溶液搅拌3小时，然后使溶液达到室温。该溶液用NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发至干。最后将淡黄色的油状物经闪式层析(硅胶)法纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脱，收率为55％，MP 125-127℃(草酸盐)。
                   实施例2
3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基苯并二氢吡喃
将3-二丙基氨基-5-三氟甲磺酰基苯并二氢吡喃(实施例1，4.43g，11.6mmol)溶于80ml二甲基甲酰胺/甲醇6∶2的溶液中，并且使该溶液脱气(10mmHg，20℃，15分钟)，然后加入PdoAc2(76mg，0.34mmol)、1，3-二-二苯基膦基丙烷(141mg，0.34mmol)和三乙胺(3.5ml，25mmol)。混合物在CO气氛下加热至70℃并搅拌5小时。将溶液冷却，用甲苯(200ml)稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发至干。该油状物经闪式层析(硅胶)纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶8洗脱。收率为76％，MP150-152℃(盐酸盐)。
                   实施例3
3-二丙基氨基-5-氨基甲酰基苯并二氢吡喃
将3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基苯并二氢吡喃(实施例2，400mg，1.37mmol)溶于10ml甲醇中，并加入NaOH(60mg，1.5mmol)在2ml H2O中的溶液。混合物回流5小时，冷却，经硅藻土过滤，并且蒸发至干。将残余物置于SOCl2(5ml，68mmol)中回流30分钟。然后在真空下除去过量的SOCl2，得到3-二丙基氨基-5-氯甲酰基苯并二氢吡喃盐酸盐，为树脂状。将此淡棕色的树脂状物溶于CH2Cl2(50ml)中，通入NH3(g)气流2分钟。溶液用NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发至干。该油状物经闪式层析(硅胶)纯化、用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脱。收率为80％，13C-NMR：172.0，154.9，136.5，126.9，120.4，119.1，118.6，67.8，53，0，52.6，26.1，22.4，21.9，14.1，11.7。
                    实施例4
3-二丙基氨基-5-N，N-二甲基氨基甲酰基苯并二氢吡喃
按照与实施例3类似的方法，从3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基苯并二氢吡喃起始并用二甲胺(g)代替NH3(g)制备标题化合物。13C-NMR：189.3，170.3，149.9，137.4，126.7，126.1，124.9，65.8，64.7，48.2，47.7，30.7，26.0，15.1，10.9。
                  实施例5
3-二丙基氨基-5-N，N-二异丙基氨基甲酰基苯并二氢吡喃
按照与实施例3类似的方法，从3-二丙基氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃起始制备标题化合物。MP 228-230℃(盐酸盐)。
                   实施例6
3-二丙基氨基-5-N-甲基氨基甲酰基苯并二氢吡喃
按照与实施例3类似的方法，从3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基苯并二氢吡喃起始，并用甲胺(g)代替NH3(g)制备标题化合物。MP 95～97℃(草酸盐)。
                   实施例7
3-二丙基氨基-5-乙酰基苯并二氢吡喃
将按照与实施例3类似的方法，从3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基苯并二氢吡喃(实施例2)制备的3-二丙基氨基-5-氯甲酰基苯并二氢吡喃盐酸盐(4.42g，13.4mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，再将其加入预先制备的二甲基铜锂(由MeLi和CuI于-78℃在200ml四氢呋喃中制得)中。该溶液于-78℃搅拌15分钟，然后在10分钟内使其达到室温。随后缓慢地加入30ml水。倾出有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。残余物经闪式层析(硅胶)纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶8洗脱。以盐的形式将标题化合物在乙酸乙酯中结晶。MP 106～108℃(草酸盐)。
                   实施例8
3-二丙基氨基-5-环丙基羰基苯并二氢吡喃
按照与实施例7类似的方法，以二环丙基铜锂(J.Org.Chem.，41(22)，1976)代替二甲基铜锂制备标题化合物。MP 100～102℃(草酸盐)。
                   实施例9
3-二丙基氨基-5-叔丁基羰基苯并二氢吡喃
按照与实施例7类似的方法，用二叔丁基铜锂(由叔丁基锂和CuBr*Me2S制备)代替二甲基铜锂制备标题化合物。MP 118～120℃(草酸盐)。
                   实施例10
3-二丙基氨基-5-异丙基羰基苯并二氢吡喃
按照与实施例7类似的方法，用二异丙基铜镁(由异丙基氯化镁和CuBr*Me2S制备)代替二甲基铜锂制备标题化合物。MP 60～62℃(草酸盐)。
                  实施例11
3-二丙基氨基-5-(4-氟苯基羰基)苯并二氢吡喃
按照与实施例7类似的方法，用二(4-氟苯基)铜镁(由4-氟苯基溴化镁与CuI制备)代替二甲基铜锂制备标题化合物。MP 98.3～98.4℃(草酸盐)。
                  实施例12
3-二丙基氨基-5-(2-噻吩基羰基)苯并二氢吡喃
按照与实施例7类似的方法，用二(2-噻吩基)铜锂(由2-噻吩基锂与CuI制备)代替二甲基铜锂制备标题化合物。MP 87～88.5(草酸盐)。
                   实施例13
3-二丙基氨基-5-异丙烯基苯并二氢吡喃
在室温和氮气氛下，将甲基三苯基溴化鏻(0.62g，1.74mmol)溶于无水乙醚(20ml)中，加入n-BuLi(0.7ml，2.5M，1.74mmol)，并且将溶液搅拌4小时。将3-二丙基氨基-5-乙酰基苯并二氢吡喃(实例7；0.40g，1.45mmol)溶于无水乙醚(2.0ml)中，并加入预先制备的维悌希试剂中。该混合物在室温下搅拌过夜。用甲苯稀释该溶液并用水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到固体，最后经闪式层析纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脱。合并的收集液经蒸发得到无色油状的标题化合物。13C-NMR：11.82，21.94，24.28，26.69，52.79，53.64，67.70，115.03，115.13，118.73，120.07，126.83，144.88，145.27，154.03。
                   实施例14
3-二丙基氨基-5-氨基苯并二氢吡喃
将3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基苯并二氢吡喃(实施例2；1.0g，3.4mmol)溶于甲醇(20ml)中。加入氢氧化钠(0.16g，4.1mmol)的水(1.0ml)溶液，并将该溶液与氮气一起回流过夜。溶液经蒸发至干，加入甲苯(20ml)并再次将溶液蒸发至干。残余物溶于20ml甲苯中，加入磷酰叠氮二苯酯(1.87g，6.8mmol)，将溶液回流2小时。加入甲醇(2.0ml)并继续回流4小时。将溶液冷却，用水洗涤并用稀盐酸水溶液萃取。酸性水相用NaOH水溶液中和并用甲苯萃取。甲苯相经硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物溶于含有10％NaOH(20ml)的乙醇中，并将溶液回流过夜。将溶液冷却，用甲苯稀释。用水洗涤，使有机相干燥并蒸发至干，得到油状标题化合物，将其转变成二盐酸盐。MP 173-174℃。
                   实施例15
3-二丙基氨基-5-硝基苯并二氢吡喃
将3-二丙基氨基-5-氨基苯并二氢吡喃(实施例14；0.050g，0.20mmol)溶于三氟乙酸(0.080ml，1.0mmol)和水(5ml)的混合液中。将澄清的溶液冷却到0～4℃。在匀速搅拌下滴入亚硝酸钠(0.017g，2.5mmol)的水(1.0ml)溶液。将溶液搅拌15分钟，并用碳酸钙中和。加入亚硝酸钠(0.50g，7.2mmol)的水(1.0ml)溶液，接着加入硫酸铜(0.10g ，0.62mmol)和氧化亚铜(1)在水(1.0ml)中的混合液。将溶液在0℃搅拌20分钟，然后在室温下放置2小时。溶液用乙醚萃取。有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物在硅胶上经闪式层析纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脱，得到标题化合物。MP 150～151℃(盐酸盐)。
                   实施例16
3-二丙基氨基-5-叠氮基苯并二氢吡喃
按照实例15的方法将3-二丙基氨基-5-氨基苯并二氢吡喃(实施例14；0.050g，0.20mmol)重氮化。搅拌15分钟后，加入叠氮化钠(0.026g，0.4mmol)的水(1.0ml)溶液，在5℃搅拌过夜后，按照实例15的方法对溶液进行处理和纯化，得到标题化合物。MP 167-168℃(草酸盐)。
                   实施例17
3-二丙基氨基-5-(吡咯-1-基)苯并二氢吡喃
将3-二丙基氨基-5-氨基苯并二氢吡喃(实施例14；0.60g，2.42mmol)溶于乙酸(10ml)中，加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.40g，3.0mmol)。将溶液回流1小时。用NaOH水溶液中和该溶液，并用甲苯萃取。有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物在硅胶上经闪式层析纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脱，得到标题化合物。13C-NMR：111.75，21.89，24.81，52.69，53.15，67.94，108.93，115.67，118.22，118.44，121.87，127.22，141.47，155.27。
                  实施例18
3-(甲基(3-苯基丙基)氨基)-5-羟基苯并二氢吡喃
将3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(Thorberg等人，ActaPharm.Suec.24(1987))(2.0g，9.28mmol)溶于甲醇(50ml)中，用乙酸调节pH至6.0。将溶液冷却到0℃，加入氰基硼氢化钠(0.87g，13.8mmol)和3-苯基丙醛(1.22ml，9.28mmol)，去除冷却，并将溶液在室温下搅拌4小时。加入多聚甲醛(0.42g，14mmol)和氰基硼氢化钠(0.87g，9.28mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。溶液用甲苯稀释并用水洗涤。经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到油状物。此油状物在硅胶经闪式层析纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脱。合并的收集液经蒸发得到油状物。该油状物用HBr(47％水溶液)在120℃处理1小时。将溶液冷却并用氢氧化钠中和，用甲苯萃取。有机相经干燥并蒸发得到油状标题化合物。13C-NMR：22.502，29.09，33.47，38.19，53.66，67.75，102.04，109.20，110.46，125.78，127.05，128.36，142.20，155.29，158.28。
                   实施例19
3-(甲基(3-苯基丙基))氨基-5-甲氧基羰基苯并二氢吡喃
在-20℃将3-(甲基(3-苯基丙基))氨基-5-羟基苯并二氢吡喃(实施例18；1.0g，3.37mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中。在-20℃和氮气氛下加入吡啶(0.32ml，4mmol)、三氟甲磺酸酐(0.65ml，5.9mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.041g，0.59mmol)。在-20℃将溶液搅拌3小时。去除冷却，溶液用甲苯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，通过硅胶过滤，并蒸发至干。将剩余的油状物溶于13ml脱气的甲醇/DMF 3∶10中。加入乙酸钯(0.056g，0.25mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.103g，0.25mmol)和三乙胺(0.76ml，5mmol)，并在剧烈搅拌下充入CO(g)。用带调节阀的CO(g)钢瓶使反应容器的压力上升到20.2kPa(e)。在75℃连续搅拌过夜。使压力恢复为常压，温度恢复至室温，并用甲苯稀释，用水洗涤。有机相经干燥并蒸发至干。剩余的油状物在硅胶经闪式层析纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脱。合并的收集液经蒸发得到无色油状标题化合物。13C-NMR：26.88，29.00，33.20，37.85，51.64，53.37，55.44，67.24，120.60，123.06，123.40，125.59，126.47，128.17，128.24，130.36，142.01，154.93，167.29。
                   实施例20
3-(甲基(3-苯基丙基))氨基-5-N-甲基氨基甲酰基苯并二氢吡喃
将3-(甲基(3-苯基丙基))氨基-5-甲氧基羰基苯并二氢吡喃(实施例19；0.32g，0.94mmol)溶于甲醇(10ml)中。加入NaOH(0.08g，2mmol)的水(1ml)溶液，在氮气氛下将溶液回流过夜。将溶液蒸发至于，并与甲苯(10ml)一起再蒸发至干。剩余的固体在SOCl2中回流30分钟，并蒸发至干。将淡棕色树脂状物溶于20ml四氢呋喃(THF)中，并在剧烈搅拌下用甲胺(g)处理1分钟。溶液用甲苯稀释，并用碳酸氢钠水溶液洗涤。经干燥和蒸发得到树脂状物，最后在硅胶上经闪式层析纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱。合并的收集液经蒸发得到无色树脂状物标题化合物。其草酸盐用乙酸乙酯结晶，得到白色针状结晶，MP 150～151℃(草酸盐)。
                   实施例21
3-二丙基氨基-5-三氟甲磺酰基二氢苯并噻喃
将3-二丙基氨基-5-羟基苯并噻喃(EP 0222966；420mg，1.58mmol)和可力丁(0.27g，0.29ml)溶于15mlCH2Cl2中，并冷却到-30℃·滴加三氟甲磺酸酐(0.54g，0.32ml)，并使温度达到室温，20分钟后用二氯甲烷稀释。将溶液用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下蒸发。经硅胶层析，用CHCl3洗脱，得到0.62g标题化合物，为碱。收率为98％，MP.37～38℃。13CNMR(200MHZ-CDCl3)PPM48.3，136.7，128.4，127.2，126.3，122.0，117.1，115.255.6，52.5，28.0，26.6，22.6，11.8。
                   实施例22
3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基二氢苯并噻喃
将3-二丙基氨基-5-羟基苯并噻喃(EP 0222996；620mg，1.6mmol)溶于11ml二甲基甲酰胺/甲醇(6∶2)中，并将溶液脱气(10mm，22℃，15分钟)。将Pd(OAc)2(11mg)、1，3-二-二苯基膦基丙烷(19mg)和三乙胺(0.48ml，0.35g)加到反应混合物中。在-氧化碳气氛下将混合物加热到70℃并搅拌5小时。
将溶液冷却，并用30ml甲苯稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下蒸发。经硅胶层析法，用CHCl3-＞10％EtOAc/CHCl3进行梯度洗脱，得到310mg淡黄色油状标题化合物(碱)；收率为64％。13C-NMR(200MHz-CDCl3)PPM168.2，136.6，134.8，131.6，130.1，126.5，125.7，56.7，52.5，52.1，30.4，28.0，22.3，11.9。
                   实施例23
3-二丙基氨基-5-乙酰基二氢苯并噻喃
将3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基二氢苯并噻喃(实施例22；310mg，1.01mmol)溶于8ml甲醇中，加入60mg氢氧化钠的水(2ml)溶液。回流5小时后将混合物冷却，并真空蒸发。残余物溶于亚硫酰氯(5ml)中并回流1小时。将过量的亚硫酰氯经真空蒸发，得到树脂状物。将树脂状的残余物溶于最小量的四氢呋喃中，并滴加到冷至-78℃的二甲基铜锂(2.02mmol)的20ml四氢呋喃溶液中。
反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后升至室温，10分钟后加入0.9ml水使反应停止。反应物经硅藻土过滤并蒸发至干。
残余物溶于乙醚中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水处理，经Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到油状粗产物(碱)。粗产物经硅胶层析法，用CHCl3-＞5％EtOAc/CHCl2进行梯度洗脱。
将纯的碱溶于乙醚中，并滴加过量的盐酸乙醚溶液，得到盐酸盐。在三氯甲烷/乙醚重结晶，得到92mg白色固状标题化合物。收率为27％，MP 141～142℃；13C NMR(200MHz-CDCl3)PPM201.9，138.4，135.9，131.7，131.2，127.2，127.0，59.9，54.1，51.8，29.9，27.9，26.1，18.6，18.2，11.6。
                   实施例24
5-烯丙基-3-(二丙基氨基)二氢苯并噻喃
向3-(二丙基氨基)-5-三氟甲磺酰基二氢苯并噻喃(实施例21；1.28g，3.22mmol)、四-(三苯基膦)钯(O)(76mg，0.064mmol)和少许2，6-二-叔丁基-甲基酚晶体的无水甲苯(10ml)溶液中加入1.17g(1.1ml，3.53mmol)纯的三丁基烯丙基锡。将得到的溶液回流4小时，然后向冷却的溶液中加入吡啶(1ml)，接着再加入2.1ml氟化氢-吡啶复合物(Stille J.K.等人，JOC52(1987)422)。
在室温下搅拌1小时后，反应混合物用50ml乙醚稀释，并依次用50ml 1M NaOH溶液和H2O(X2)处理，用饱和NaCl溶液洗涤，并干燥(Na2SO4)。在过滤和真空除去溶剂后，得到粗产物，为黑色油状物。
经硅胶层析法，用己烷-＞5％ EtOAc/己烷进行梯度洗脱，得到0.85g标题化合物(碱)，为淡黄色油状物。收率为91％。13C NMR：(200MHz-CDCl3)PPM 139.0，136.5，134.0，133.0，126.1，125.9，125.0，116.0，57.0，52.6，37.7，29.5，27.7，22.5，11.9。取出部分碱，通过将纯的碱溶于乙醚中并滴入过量的盐酸乙酯溶液，制得盐酸盐。用AcCN-Et2O-己烷重结晶，得到白色固体。 MP 164～165℃。
                   实施例25
3-(二丙胺)-5-丙基二氢苯并噻喃盐酸盐
在搅拌下，向偶氮二羧酸钾(0.76g，3.9mmol)(由偶氮羧酸二乙酯与氢氧化钾新鲜制得)和5-烯丙基-3-(N，N-二丙基氨基)-二氢苯并噻喃(实施例24；0.4g，1.4mmol)的10ml无水甲醇悬浮液中加入冰乙酸/甲醇(1∶4)溶液，直至黄色(来自钾盐)消失。于室温搅拌30分钟后另外加入偶氮二羧酸钾(200mg)，再次按上面所述进行分解。继续该步骤，直至GC分析表明无剩余的起始化合物。反应完成后(2小时，加4次钾盐)，真空除去溶剂。向残余物中加入2N NaOH溶液，并用乙醚萃取(X2)，合并的有机相，用饱和NaCl溶液处理，经Na2SO2干燥。真空除去溶剂得到粗的碱，该碱为浅色的油状物。经硅胶层析法，用己烷-5％ EtOAc/己烷进行梯度洗脱，得到澄清的油状标题化合物(碱)。将纯的碱溶于乙醚中，并滴加过量的盐酸乙醚溶液，得到盐酸盐。用氯仿-乙醚重结晶，得到0.30g白色固体。收率为66％，MP 150～151℃。13C NMR：(对于碱，200MHz-CDCl3)PPM 141.6，133.7，132.8，125.8，125.6，124.5，57.1，52.6，35.3，29.5，27.6，23.6，22.4，14.3，11.9。人抑郁症的药理学治疗
有证据表明，抑郁症病人中枢神经系统(CNS)的神经传导可能异常。神经传导的紊乱可以包括神经递质去甲贤上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)。一般认为，抑郁症治疗中最常用药物的作用是改善上述两种生理兴奋剂中的一种或两种的神经传导。获得的资料表明，5-HT神经传导的增强将首先改善抑郁症患者的心情和焦虑，而去甲肾上腺素神经传导的增强将能相当地改善抑郁症病人出现的迟缓症状。近年来，人们作出许多努力开发对改善CNS中5-HT神经传导具有高度选择性的新药。
目前在治疗精神抑郁症中常用药物的作用机制是间接的，即它们通过如下的途径发挥作用：阻断CNS中从神经末端释放的神经递质(NA和/或5-HT)的重吸收，这使突触间隙中这些递质的浓度增加，从而恢复适当的神经传导。
改善中枢5-HT神经元中神经传导的另一种根本不同的方式是利用直接的5-HT-受体兴奋剂。为了减少副作用，最好这种兴奋剂对该类受体具有高度的选择性。
抑制位于5-HT神经元细胞体上自发受体的拮抗作用是改善5-TH神经传导的另一种根本不同的方式。
令人惊奇的是，我们发现一组式I化合物对中枢5-HT受体的一个亚组具有选择性的直接兴奋作用或抑制作用。我们还观察到，这些化合物中的一部分具有特别好的口服生物利用度。为了评价对5-HT受体的兴奋作用和选择性，在体外试验中用受体试验(Ki nM)测定了对大鼠脑中各种受体的亲和力。体外试验，受体结合试验
5HT1A结合试验。切下每只大鼠的大脑皮质+海马，加入15ml冰冷的含4.0mM CaCl2和5.7mM抗坏血酸的50mMTris-HCl缓冲液，pH7.5，用Ultra-Turrax匀浆器(Janke-Kunkel公司，Staufen，FRG)处理10秒钟，制成匀浆。用配备制冷的JA-17旋转器的Beckman离心机(Beckman公司，Palo Alto，CA，USA)以17,000rpm(39,800g)的转速将匀浆离心12.5分钟。将沉淀混悬浮于相同的缓冲液中，混匀，重复离心一次。在每份沉淀中加入5ml冰冷的0.32M蔗糖溶液，混匀5秒钟，这些样品置于-70℃冻结保存。临用时用缓冲液将样品稀释成8mg组织/ml，并混匀10秒钟。将这些组织匀浆置于37℃保温10分钟，加入10μM优降宁，然后再保温10分钟。
结合试验按照Peroutka所述方法(J.Neurochem.47，529～540，(1986))进行。保温混合物(2ml)中含有浓度为0.25～8nM的3H-8-OH-DPAT和浓度为5mg/ml组织匀浆的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)，该缓冲液中含有4.0mMCaCl3和5.7mM抗坏血酸。测试了6种不同浓度的3H-8-OH-DPAT。结合试验从加入组织匀浆开始，然后在37℃保温10分钟。保温混合物通过具有Brandel型细胞收集器装置的Whatman GF/B玻璃滤器(Gaithersburg，MD，USA)过滤。用5ml冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)淋洗滤器2次，然后用5ml Ready-Solv HP(Beckman公司)，在Beckman LS3801型闪烁计数仪上计数。向该反应混合液中加入10μM 5-HT，以测量非特异性结合。结合试验数据通过用非线性最小二乘法计算机分析(Munson and Rodbard，Anal.Biochem.107，220-239，(1980)，加以处理。试验结果以Ki值表示，单位为nM。例如3-二丙基氨基-5-乙酰基苯并二氢吡喃的Ki值为1.0(nM)，3-二丙基氨基-5-氨基甲酰基苯并二氢吡喃的Ki值为3.1(nM)，3-二丙基氨基-5-N-甲基氨基甲酰基苯并二氢吡喃的Ki值为3.3(nM)，以及3-二丙基氨基-5-(2-噻吩基羰基)苯并二氢吡喃的Ki值为1.7(nM)。

Claims (17)

1.制备式(I)化合物或其对映体或其可药用的盐的方法，
Figure C9010606800021
式中
X为O；
R为氢；
R1为C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷基或C1-C4烷基苯基；
R3为CN、SO3CF3、N3、COR7、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基或吡唑基；
R4为氢或卤素；
R7为氢、羟基、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、NR8R9或可任选地由卤素或C1-C6烷基取代的苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基或异噁唑基；
R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基或C2-C6链烯基；所述方法的特征在于，
a)通过用其中Z为Cl、Br、OH或ORp而Rp为C1-C6烷基的羧基基团COZ代替Y基团转化式II化合物以形成其中R3为COZ的式I化合物(IA)，
Figure C9010606800031
其中Y为三氟甲磺酸酯基团或卤素，X、R、R1、R2和R4的定义同式I中；
b)通过与其中R8和R9如对式I所定义的NHR8R9反应，使式IA化合物胺化，得到相应的其中R3为CONR8R9的式I酰胺(IC)，其中X、R、R1、R2和R4的定义同式I中，Z为Cl、OH或ORp，这里Rp为C1-C6烷基；如果式(LA)化合物是羧酸酯即Z是ORp，那么先将所述酯水解形成游离酸，然后将其转化成其酰氯衍生物；
c)用其中R7为烷基或芳基的R7Li转化式IA的5-羧基苯并二氢吡喃/二氢苯并噻喃衍生物，得到相应的其中R3为COR7的式(I)化合物(D)，其中R7为C1-C6烷基或任选地被卤素或C1-C6烷基取代的苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基或异噁唑基；
Figure C9010606800041
式中X、R、R1、R2和R4如式I中所定义，Z为Cl、Br；
d)通过与过渡金属反应，将式II化合物转化成一种配位体复合物，再用三烷基芳基锡烷或芳基硼酸试剂处理进行氧化加成，形成其中R3是苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基或吡唑基的式I化合物，式中Y是三氟甲磺酸酯基团、磷酸酯基团或卤素，而X、R、R1、R2和R4如在式I中所定义；随后，任意地，将所得到的碱转化成酸加成盐，或将所得到的盐转化成碱或转化成一种另外的酸加成盐，或者，任意地，将所得到的异构体混合物分离成纯的对映体。
2.按照权利要求1的方法，其中R3是COR7、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基或吡唑基；X、R、R1、R2、R4、R5、R6、R8和R9如在权利要求1中所定义。
3.按照权利要求2的方法，其中R1和R2可以相同或不同，选自氢、正丙基、异丙基和环丙基。
4.按照权利要求3的方法，其中R3为COR7。
5.按照权利要求4的方法，其中R7为C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；被卤素任意取代的苯基、呋喃基或噻吩基；NR8R9，其中R8和R9各自独立地为氢或C1-C4烷基。
6.按照权利要求5的方法，其中R和R4为氢，R1和R2为正丙基，R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、噻吩基、呋喃基、苯基、氨基、N-甲基氨基、甲氧基或氟苯基。
7.按照权利要求2的方法，其中R3为苯基、呋喃基、噻吩基或氟苯基。
8.按照权利要求2的方法，其中R4为在8位的卤素。
9.按照权利要求1的方法，其中制备的化合物为3-二丙基氨基-5-乙酰基苯并二氢吡喃、3-二丙基氨基-5-氨基甲酰基苯并二氢吡喃、3-二丙基氨基-5-N-甲基氨基甲酰基苯并二氢吡喃和3-二丙基氨基-5-(2-噻吩基羰基)苯并二氢吡喃。
10.按权利要求1的方法，其中R3为CN、COOH、COCl、COBr、N3或SO3CF3；X、R、R1、R2和R4的定义同权利要求1中。
11.按照权利要求10的方法，其中R1和R2可以相同或不同，并且选自氢、正丙基、异丙基和环丙基。
12.按照权利要求11的方法，其中R和R4为氢，R1和R2为正丙基，R3为SO3CF3。
13.按照权利要求1的方法，其中R4为8位卤素。
14.按照权利要求1的方法，其中包括用适当的酰卤处理3-二丙基氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃，得到3-二丙基氨基-5-氯甲酰基苯并二氢吡喃，将后者溶于合适的溶剂中胺化，由此制备3-二丙基氨基-5-氨甲酰基苯并二氢吡喃。
15.按照权利要求14的方法，其中所述酰卤是SO2Cl。
16.按照权利要求14的方法，其中所述溶剂是CH2Cl2。
17.按照权利要求14的方法，其中胺化反应用气态NH3进行。
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