JPS59134756A - ジアルキルアミノアルコキシベンジルアルコ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式Ｉ： １ （式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃア
ルキル又は０１〜４アルコキシであり；１〜４ Ｒｕハロゲン、トリハロメチル、０１〜４アルキル又は
Ｃ１〜４アルコキシであり、 ＲおよびＲは独立に０３〜５アルキル基金表わ４ し；さらに ｎけ２，３．４又は５である） で表わされるジアルキルアミンアルコキシベンジルアル
コール誘導体並びにそれらの酸付加塩および第四級アン
モニウム塩に関する。

本発明の化合物は急性アルコール中毒の治療に適してい
る。活性成分として該式（１）の化合物を含有する医薬
組成物は本発明の別の目的である。

本発明で用いられる語句「ハロゲン」はハロダンの全て
を含み、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好まし
くはフッ素又は塩素である。

語句「アルキル」は直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水
素基を意味する。もしもアルキル基が１〜４個の炭素原
子を含有する場合、それ等はメチル、エチル、ｎ−もし
くはｉ−プロピル、ｎ−１第ニーもしくは第三−ブチル
を含む。炭素原子３〜５個を含有するアルキル基けｎ−
及びｉ−プロピル、ｎ−第二一もしくは第三−ブチルを
含む。

炭素原子３〜５個を含有するアルキル基はｎ−及びｉ−
プロピル、ｎ−１第ニーもしくは第三−ブチル、ｎ−も
しくはｌ−ペンチル基である。

語句「１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ」は、
本発明中１〜４個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分
枝鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−
及びｉ−ノロポキシ、ｎ−１第ニーもしくは第三ブトキ
シ、好ましくはメトキシを表す為に用いられる。

トリハロメチル基は先に掲げたノ・口ダン、好ましくは
フッ素を含有し得る。

類似の構造を有する化合物は例えば以下の文献に開示さ
れている： ケミカルアブストラクト２２　、４１０　　、３５゜１
７８１２；　４０．４７１２５；　４２．　Ｐ　１０１
５　ｂ　；　４７ｔ９５４８　ｅ　；　５０．１２３９
０　ｃ　；　５０．２５０９　ｉ　；５５、１７９１５
　ｅ　　；　５５．１５４１３　ｂ　；　７５．’Ｐ　
１０３６８２ｂ；　７６、Ｐ　１１９９２１　’ｋ　；
　８２，１６４７７　ｇ　；邦ｔ８６０８２　ｇ　；　
９２．５２９２７　ｂ　０Ｌかし乍らこれ等の文献の何
れも本発明化合物の薬理作用については言及していない
。

式（１）で表される新規化合物は以下の方法によって製
造出来る。

ａ）式■： 以下余白 （式中、Ｒ３ｔ　Ｒ４およびｎの各々は先に定義した意
味と同じ意味を有する） で表わされるプロピオフェノンを 式■： １ （式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義した意味であり、さ
らにＭはアルカリ金属、好ましくはリチウム、ナトリウ
ムもしくはカリウム、又はＭｇＸ基（基中、Ｘはハロダ
ンである）） で表わされる有機金属化合物と反応させるか；又は ｂ）式■： （式中、Ｒ１，Ｒ２およびｎは各々先に定義した意味と
同じ意味を有し、Ｘは）・ログンである）で表わされる
化合物を 式■： （式中、Ｒ３およびＲ４は先に定義した意味である） で表わされるアミンと、好ましく−け塩基の存在下で反
応させるか；又は Ｃ）式■： （式中、Ｒ１＋　Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ４およびｎけ先に
定義した意味と同じ意味を有する） で表わされる化合物を、エチル基を含有する有機金属化
合物、好ましくはハロゲン化エチルマグネシウム又はエ
チルリチウムと反応させるか；又はｄ）式■： ｌＮＩ下奈凸 （式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義した意味である） で表わされるプロピオフェノンを 式■： （式中、Ｒ３，Ｒ４およびｎは先に定義した意味であり
、Ｘはハロダンである） で表わされるグリニャル化合物と反応させるか；又は ｅ）式■： （式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義した意味である） で表わされる化合物を、好ましくけそれらのアルカリ金
属もしくは第四級アンモニウムフェノラートの形で、 式Ｘ： （式中、Ｒ３およびＲ４Ｈ先に定義した意味であす、さ
らにＸはハロダン、アルキルスルホニルオキシモしくは
アリールスルホニルオキシ基でアル）で表わされるアミ
ン又はそれらの塩と、好ましくは酸結合剤の存在下で反
応させるか；又はｆ）式Ｘｌ： （式中、Ｒ１＋　Ｒ２＋　Ｒ５＋　Ｒ４およびｎの各々
は先に定義した意味を有し、更に２はエチニル又はビニ
ルである） で表わされる化合物を還元させ、更に所望にょシａ）な
いしｆ）の方法によって得られた生成物のいずれかをそ
れらの酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩に変換する
か、又は酸付加塩として得られた生成物を対応する塩基
に変換しおよび／又は遊離塩基をそれらの酸付加塩もし
くは第四級アンモニウム塩に変換する。

方法ａ）の好ましい態様によれば、式（［１）のプロピ
オフェノンを式（１）の有機金属化合物、好ましくは適
当に置換された塩化もしくは臭化フェニルマグネシウム
又は適当に置換されたフェニルリチウムと、無水の不活
性溶剤中で反応させる。反応は好ましくは非プロトン性
有機溶剤、例えばジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエ
ーテルモジくはノエチレングリコールジメチルエーテル
の如き脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン、ノオキサ
７（Ｄ如＠脂環式エーテル、リグロイン、ベンセン、ト
ルエン、キシレンの如き脂肪族又は芳香族炭化水素、ジ
メチルスルホキシド又はヘキサメチルホスホラスアミド
、又はこれ等の混合溶剤中で好ましく行われる。有機金
属化合物は少なくとも等モル量で使用される。反応好ま
しくけ不活性ガス雰囲気中、例えば窒累もしくけアルゴ
ン中で行われる。反応温度は一６０℃から溶剤の沸点ま
で、好ましくは一３０℃〜１００℃の範囲である。反応
が完結すると、反応混合物を、好ましくけ塩化アンモニ
ウム水溶液で分解し、得られた式（Ｉ）の化合物を分離
する。生成物は公知の方法、例えば蒸留又は結晶化によ
り精製出来る。

方法ｂ）によれば式（■）（式中Ｘは好ましくは塩素又
は臭素を表す）で表される化合物を、式（７）の第三ア
ミンと反応させる。反応は好ましくけ有機溶剤中、反応
中形成する酸を結合させる為に適当な塩基の存在中で行
われる。溶剤として、例えＨＩＪグロイン、ベンゼン、
トルエンの如き炭化水素、クロロホルムの如きノ・ロダ
ン化炭化水素、ノオキサンの如きエーテル、エタノール
の如キアルコール、酢酸エチルの如きエステル、ジメチ
ルホルムアミドの如き酸アミド、アセトン又はメチルイ
ソブチルケトンの如きケトン、又はこれ等の混合溶剤を
用いることが出来る。酸結合剤として好ましくは無機も
しくは第三有機塩基又は過剰の式（Ｖ）のアミンが用い
られる。もしも第三有機塩基として式（Ｖ）の過剰のア
ミンが、反応中形成するハロダン化水素を結合させる為
使用されるならば、それ等は溶剤としても役立ち得る。

反応は２０℃ないし溶剤の沸点温度の範囲で行われるＯ
反応終了後生成物を例えば反応混合物を水上に注加し次
いで溶剤抽出法によシ生成物を分離する。有機相を水を
用いてノ・ロダンを含有しないまで洗浄し、乾燥し次い
で蒸発させる。粗製生成物は例えば蒸留又は結晶化によ
り精製出来る。

方法Ｃ）によれば、式（Ｖｌ）のベンゾフェノンを、臭
化エチルマグネシウムもしくはヨウ化エチルマグネシウ
ム又はエチルリチウムの少なくとも等モル量と好ましく
反応させる。反応は本質的に先の方法ａ）に関して説明
したと同様に不活性の、乾燥有機溶剤中で行われる。

方法ｄ）によれば、式（■）のグリニャル化合物、特に
Ｘが臭素である該化合物音、先の方法ａ）と同様に、無
水不活性有機溶剤中式（■）のグロビオフェノンの少な
くとも等モル量と反応させ、る。

方法ｅ）の好ましい態様によれば、式（ＩＸ）の化合物
をそれ等のアルカリ金属もしくは第四級アンモニウムフ
ェノラートの形で式（Ｘ）の第三アミンと縮合させる。

第三アミンとして、例えばジアルカリアミノアルキルメ
ジラード、トシラート、プロミド又は好ましくはクロリ
ドが用いられ、遊離塩基又は塩として、例えばそれ等の
ハロダン化水素塩が用いられる。反応は不活性有機溶剤
中、酸結合剤の存在下、無水状態又は水と有機溶剤の混
合物中で好ましく行われる。有機溶剤として、例えば酢
酸エチルの如きエステル、ノオキサン、テトラヒドロフ
ラン又はジエチルエーテルの如きエーテル、リグロイン
、ベンゼン、トルエン又はキシｖン（Ｄ如ｔＪＭ化水素
、クロロホルム、クロロベンゼンの如きハロケ゛ン化炭
化水素、ツメチルホルムアミドの如き酸アミド、アセト
ン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケト
ンの如きケトン、エタノール、グロパノールの如キアル
コール等が用いられる。式（［Ｘ）の化合物は、当業者
に周知の方法によυ、例えばアルカリ金属アルコラード
、アミド、ヒドリド、水酸化物、カーゴネート、又は第
四級アンモニウム化合物を用いてそれ等のフェノラート
に変換され得る。好ましい酸結合剤には、無機及び第三
有機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等が含まれ
る。反応は所望により触媒の存在下で行われる。触媒と
して例えばハロゲン化アルカリ金属、好ましくはヨウ化
アルカリ金属が用いられる。反応温度は広範囲で変化出
来好ましくは２０℃〜溶剤の沸点の範囲である。

方法ｆ）によれば、式（ＸＩ）のユチニルもしくはビニ
ル化合物を接触水素添加により還元する。適当な触媒に
はルテニウム、パラジウム、白金、ニッケル、鉄、銅、
コバルト、クロミウム、亜鉛、モリブデン、タングステ
ン等及びそれ等の金属の酸化物及び硫化物が含まれる。

触媒はそれ等の安定な酸化物を水素を用いて直接反応容
器中で還元することにより製造される。この方法は微細
に分散した白金又はパラジウム触媒の製造に特に適して
いる。接触水素添加は、担体例えば木炭、シリカ、アル
ミナ、又はアルカリ土類金属のスルヘートもしくはカー
？ネートの表面上に沈殿させた触媒の存在下でも行われ
る。反応は又ラネーニッケル触媒の存在下でも行われる
。接触水素添加は・ぞラジウムの存在中、特に木炭に担
持させだツクラジウム又シまラネーニッケルの存在中、
反応条件下で不活性の有機溶剤中で好ましく行われる。

溶剤として例えば低級脂肪族アルコール、ニーテルルエ
ステル、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素、又はこれ
等の混合溶剤が用いられる。水素化は大気圧又はより高
圧、好ましくは５０６ＫＰａを超えない圧力で２０℃〜
使用する溶剤の沸点の温度で行われる。還元は好ましく
け室温で大気圧下水素の吸収が止むまで好ましく行われ
る。次いで触媒全濾過し、濾液を蒸発させ更に所望によ
り生成物を例えば蒸留又は結晶化によυ精製する。

所望により、式（１）の化合物は、当業者に周知の方法
を用いてそれ等の酸付加塩又は第四級アンモニウム塩に
変換出来る。酸付加塩は無機又は有機酸、例えば塩酸、
臭酸の如きハロヶ゛ン化水素、硫酸、燐酸、ギ酸、酢酸
、ゾロピオン酸、シーウ酸、グリコール酸、マレイン酸
、フマール酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、ク
エン酸、桂皮酸、アス・９ラギン酸、グルタミン酸、Ｎ
−アセチル−アスパラギン酸、Ｎ−アセチル−グルタミ
ン酸、アルキル硫酸例えばｐ−）ルエンスルホン酸等を
用いて製造出来る。好ましい態様によれば、対応する酸
が不活性溶剤、例えばエタノールに溶解した式（１）の
化合物の溶液に添加され、次いで得られた塩を、好まし
くは水と混和しない有機溶剤例えばジエチルエーテルを
用いて沈殿させる。

四級化け、低級アルキル、アルケニルモジくケペンジル
ハライド又はアルキルスルフェートを用いて好ましく行
われる。反応は有機溶剤、好ましくはアセトン、アセト
ニトリル、エタノール又はこれ等の混合溶剤中、室温〜
溶剤の沸点の範囲内の温度で行われる。四級塩は濾過に
よυ単離することが出来更に所望により結晶化により精
製される。

出発化合物は当業者に周知であるか又は公知の方法によ
り製造出来る。式（ｎ）、（Ｖｌ）及び（■）のケトン
は例えばフリイーデル−クラフト型ケトン合成により製
造出来る（　Ｇ、Ａ、オース：フリ４−デルークラフト
アンドリレイテインドリアクションズ、ＩＩＩ／１：イ
ンターナショナル・やブリシャーズ出版（１９６４年）
、１〜６３頁）。

式（ＩＩ　）及び（■）のグリニャル化合物は例えば公
知の方法（Ｍ、Ｓ、カラシェ等：グリニャードリアクシ
ョンズオプノンメタリックサブスタンス、プレンティス
−バール社出版（１９５４年）　５〜９０頁）を用いて
対応する置換ノ・ロダン化アリールから製造され、一方
アルカリ金属−有機化合物はノ・ウベンーヴエイリ二メ
ンーデンデルオーガニツシエンケミイー、　ＸＩ［ｌ／
１　、１３４〜１５９及び３８９〜４０５頁（１９７０
年）に開示された方法に従って製造出来、る。

式（ＩＶ）及び（［Ｘ）の化合物は例えばグリニャル反
応剤を用い対応する置換グロピオフエノンから出発し引
きｉき当業者に周知の方法（例えばＭ、Ｓ・カラシェ等
：グリニャードアクションズオブノンメタリックサブス
タンス、：ソレンティスーハール社出版（１９５４年）
１３８〜１４３頁）に従って合成出来る。

式（Ｘ）（式中２はビニル基を表す）の化合物は例工ば
式（Ｖｌ）のペンゾフェノンヲノ・ロダン化ビニルマグ
ネシウムと反応させ、一方式（Ｘ）（式中２はエチニル
基である）の化合物は式（Ｖｌ）のベンゾフェノンをエ
チニル化し、引き続き・・ンガリー特許１６６．７６９
に開示された方法に従って容易に製造される。

式（１）の新規化合物及びそれ等の塩は貴重な薬理作用
を有する。更に詳しくは、これ等の化合物は急性のエタ
ノール中毒の治療に適しており、従ってそれ等の治療に
広く用いることが出来る。急性アルコール中毒は多幸症
、一般的刺激、運動失調症、傾眠、麻痺状態等により特
徴づけられる。

この毒性、病理学的状態の危険はよく知られておシ無視
することが出来ない。中毒状態のヒトは彼の環境にとっ
て脅迫的であり（例えば中毒状態にあり乍も飲酒）更に
彼の健康を危険な状態に曝す。

急性アルコール中毒は大脳の虚血梗塞の本質的「危険因
子」である（ヒルゴム９Ｍ０等：　Ｌａｎｃｅｔ。

２．１１８１（１９７８）；、５ｔｒｏｋｅ、１２４２
２（１９８１））。エタノ−／Ｌ４＋審状態は満足な解
毒薬を有さない。α−メチル−パラチロシンはマウスに
対するエタノール性運動機能先進を正常化するけれども
、動物の自発的運動活性の減少も又生じる様な投与量で
且つ有効である（カールソン、Ａ。

等：　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ、、　２６．３０７　（
１’９７２　）　）ｏ一方、カフェイン及びアンフェタ
ミン様刺激は、アルコールの麻酔作用を緩和し、それ等
は又運動失調（運動失調症）を延長する（ワラグセン、
Ｈ０等：アクションズオブアルコール、アムステルダム
；エルザグイール１９７０年；　Ｒ，Ｈ，レイヒ等：Ａ
ｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、　２８．４２６　
（１９７６）　；トズジイ、■０等：　Ｐｓｙｃｈｏｐ
ｈａｒｍ、、＋　５９１４３（１９７６））。アルコー
ル中毒、即ち麻酔期間はＬ−システィンにより短縮され
る（スプリンス。

Ｈ，等：エイジェンツアンドアクションズ、４゜１２５
（１９７４）：ナガサワ、　Ｈ，Ｔ、等：　ＬｉｆｅＳ
ｅｔ、、　１７７０７（１９７５））。この化合物は本
発明のエタノール麻酔期間試験において参考物質として
用いた。

エタノール中毒期間に対する本発明に係る化合物の作用
を、それぞれ体重１６０〜１８０ｇの雌雄のバーン−ウ
ィスター系ラットについて試験した。動物を処置する前
に１６時間絶食させた。次いで式（１）の化合物の種々
の投与量全、１００群に経口投与した。投与後１時間目
に動物にエタノール３．５ｇ／Ｋｙ用量を腹腔内投与し
た。動物の麻酔期間を、体重の位置の自発的修正までの
正向反射の経過から測定した。麻酔期間の平均、標準誤
差を計算し、次いで結果を第１表に対照の・や−センテ
ィジで示す。

略語ンＸ±Ｓ、Ｅ、　＝平均値上標準誤差ｎ＝動物の数 ′対照群を偽薬で処理し次いでエタノール３．５１ｎ９
／に９用量で処理した。

対照の麻酔期間：８８．５±３．５４又ｓ、ｇ、分Ａ−
α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）−４−［３
−（ノーｎ−プロピルアミン）−グロポキシ〕−ベンジ
ルアルコール Ｂ−α−エチル−α−（３−クロロフェニル）−４−［
３−（ジー王−プロピルアミノ）−７０ロポキン〕−ベ
ンジルアルコール Ｃ＝α−エチル−α−（２−）リフルオロメチルフェニ
ル）−４−［３−（ジ−イソプロピルアミン）−エトキ
シクーベンノルアルコール 以−１・全白 第１表 化合物　　投与量　エタノ−用杯酔期間　　　ｎ対照　
　　　１００土４．０　１Ｏ Ａ　　　　　　　　５．０　　　　６０±１０．１　　
　　１０ＩＱ、Ｑ　　　　　５０±５．９　　　　１０
Ｂ　　　　　　　　０．３　　　　６５±６８　　　１
０１．０　　　　５３±４．７　　　　１０１０．０　
　　　４９±２，８　　　　１０Ｃ４０，０６２±５．
１　　　　１Ｏ Ｌ−システィン　５００．０　　　　　６３±４２　　
　　１０第１表に記載したデータから明らかな様に、本
発明によって提供される化合物は、エタノーノシの中枢
神経系抑制作用の強力な拮抗剤であり更に実質的にエタ
ノール麻酔期間を短縮する。それ等の活性は、１〜３オ
ーダーのより少量の投与量で投与した場合、Ｌ−システ
ィンの活性と同じであるか或いはそれ以上高い。エタノ
ールは中枢神経系に対し用量−依存刺激作用全示し更に
機能先進を減少させる。

エタノール性運動機能先進に関する本発明によって得ら
れる化合物の作用を、それぞ゛れ体重１６〜１８ｇの雌
雄のＢＡＬＢ／Ｃマウスについて言置ぺた。

偽薬を経口投与する前又はエタノールｆ２１１７に９用
量で腹腔内投与する前１時間目に試験化合物を４＊ｍ９
／Ｋｙで１５の群について経口投与した。対照動物を偽
薬で処置した。ヘアニメツクス（Ａｎ　１ｍｅｘ　）Ｂ
ＳＥＳデモメーター（ｍｏｔｉｍｅｔｅｒ　）’を用い
てＸ動物の運動活性を２時間測定した。結果を第２表に
対照の／や−センチイノで示す。

第２表 化合物　　　　　用　量　　　運動活性　　　ｎ（ｍ９
−／に９．）　　　全運動／ 対照　−−１００±９８１５ Ｂ＋偽薬　４０　　　　　１０８±１３．３　１５Ｂ＋
エクノーゾレ　　４０　　　２０００．０　　　　　７
０±８，４　　　　　　１５対照（偽薬で処理）：Ｘ±
Ｓ、Ｅ、　＝　３１１８．３±３０５．６全運動／２時
間 本発明に係る化合物はエタノール−誘起増大運動活性を
実質的に減少させ、同時に未処理動物の自発的運動活性
に対し何等影響しない。

試験化合物５００ｍ９／に？用量を経口で単独投与した
、それぞれ体重１６０〜１８０ｙの雌雄のウィスター系
ラットについて本発明によって得られる化合物の急性毒
性を測定した。処置後、動物を１４日間観察した。死亡
動物の・ぐ−センチイノを第３表に示す。

第３表 化合物　　　　死亡した動物　　　ｎ 八　　　　　　　　　　　０　　　　１０Ｂ　　　　　
　　　　　　０　　　　１０Ｃ０１０ ゛Ｌ−システィン　　　　　　　ｏ　　　　　　　　ｉ
。

本発明に係る化合物の毒性は有効投与量に関し好ましく
低いものである。

本発明に係る化合物の中枢神経作用を以下の方法に従い
マウス及びラットについて調べた：電気刺激（スウイン
ヤード、Ｅ、Ａ、、ブラウン、ｗ、ｃ、。

グツドマフ　、　Ｌ、Ｓ、　：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、、　１０６．３１９．１９５２）、メタゾー
ル痙縮（エベレット、Ｇ’、Ｍ。、リチャード、　Ｒ，
に、　：　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　８１
．４０２．１９４４）、チオセミカルバジド痙縮（ダヴ
アンゾ、　Ｊ、ｐ、。

グリーグ、　Ｍ、Ｅ、、　：７−ミン＋　Ｍ、Ａ、　：
　Ａｍｅｒ＋Ｊ。

ｐｈｙｓｉｏｌ。、　２０１．８３３．１９６１　）、
ストリキニーネ痙縮（カーレイ、　Ｔ、Ｌ、、リチャー
ド、　Ａ、Ｇ、。

ベグレイ、　ｌ（、ｗ、、アペリュー、　Ｂ、Ｂ、、ウ
エスベ／Ｌ／　ｌ　Ｌ、Ｃ，：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　ｇｘｐ、　Ｔｈｅｒ、。

１３２、３６０．１９６１　）、ニコチン痙縮（ストー
ンｔＣ，Ａ、　、メクレンベルグ、に、Ｌ、、）−ソノ
１ンス。

Ｍ、Ｌ、、　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｄｙｎ、ｐ　Ｈ７，４１９＋１９５８　）、回転棒（キ
ンナート、Ｗ、Ｊ・・カールｔＣ，Ｊ、　：　Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ−Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ−、１２１９３
５４、１９５７）、フィンチグミン死亡抑制作用（ノー
ズ、Ｔ、及びコシ−ｑ　、　Ｍ、　：　ＦＪｕｒｏｐ、
　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｙ　１０，８Ｌ　１９７０　）、
ヨヒンビン強化作用（キニト°ン、　Ｒ，Ｍ、　：　Ｂ
ｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、。

２１、５１．１９６３　）、鎮痛作用（ビアンチ、ｃ、
、フランセスチ＝　、　Ｊ、　：　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ−Ｐ
ｈａｒｍ。

Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、ｓ　９＊　２８０＋　１９５４　
）　。

１６０ｍｇ／に９用量で投与した場合、本発明に係る化
合物は上記試験においてＣＮ５−作用を示さな力・った
。

結果は、本発明によって得られる化合物がエタノールに
よって悪化された挙動形式に関し好ましい影響を有して
いることを示している。該化合物はアルコールのＣＮ５
−刺激並びにＣＮ５−抑制作用の双方に拮抗し、中毒患
者が再び扱いにくくなるまでの時間を短縮し、ｉｋｆ″
ｉ１．シい毒性及び幅広の治療効果を有している。

本発明に係る医薬的に活性な化合物は医薬組成物の形態
で治療に用いることが出来、これは経口、直腸及び／又
は非経口投与に対し適当な製剤として製剤化される。経
口投与に対し、錠剤、糖剤又はカプセル剤が製造される
。経口用製剤はビヒクルとして、例えばラクトース又は
澱粉、賦形剤又は顆粒助剤として、例えばゼラチン、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン又ハ
デキストリン、崩壊物質として、例えばじゃがいも澱粉
又は微品質セルロース、超アミロペクチン又はホルムア
ルデヒドカゼイン等を含有する。’１け又抗密着剤及び
潤滑剤例えばタルク、コロイドシリカ、ステアリン酸カ
ルシウム又はステアリン酸マグネシウム等を含有する。

錠剤は又例えば湿潤顆粒化及びその後の加圧により製造
される。活性成分及びビヒクル並びに所望によシ崩壊剤
の一部の混合物を、適当な容器中賦形剤の水性、アルコ
ール性もしくは水性−アルコール性溶液を用いて顆粒化
し、次いで顆粒を乾燥さ亡る。残部の崩壊物質、潤滑剤
、抗密着剤又は所望によｐ別の添加剤を顆粒に添加し、
次いで混合物を錠剤に加圧する。所望により錠剤は投与
を促進する為の分割線を設ける。錠剤は又活性成分及び
適当な添加剤の混合物から直接加圧によっても製造出来
る。

所望により、錠剤は、医薬組成物の製造に通常知られた
保護剤、香味剤及び顔料、例えば糖、セルｏ　−ス誘導
体（）チルもしくハエチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム等）、ポリビニルピロリドン、
燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品顔料、食用油、
芳香物質、酸化鉄顔料等を用いて糖剤に変換出来る。

カプセル剤は活性成分及び添加剤の混合物を適当なカプ
セルに充填することにより製造される。

直腸投与に対し、化合物は平削として製剤化され、との
平削は活性成分に加えて平削用脂と呼ばれる担体物質を
含有する。適当な担体には植物油、例えば硬化植物油、
炭素原子１２〜１８を有する脂肪酸のトリグリセリド、
好ましくけＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）が含まれる。

活性物質全溶融担体物質中に均質に分散し、次いで平削
全注型によシ製造する。

非経口投与に対し、注射可能製剤が製造される。

注射可能な浴液を得る為には、所望により溶解助剤、例
えば月？リオキシエチレンンルビタンモノラウレート、
モノオレエート又はモノステアレート（ツウイータ２０
．ツウイーン６０．ツウイーン８０）の存在中、活性成
分を蒸留水及び／又は種種の有機溶剤、例えばグリコー
ルエーテルに溶解する。注射可能な溶液は文種々の添加
剤、例えば保存剤例えばベンジルアルコール、ｐ−オキ
シ−安息香酸メチルもしくはプロピルエステル、塩化ベ
ンザルコニウム又は臭化フェニル水銀等、抗酸化剤、例
えばアスコルビン酸、トコフェロール）−口硫酸ナトリ
ウム及び所望により弊量金属を結合させる為の錯化剤例
えばエチレンジアミン三酢酸、Ｐ１］調節用の緩衝剤及
び所望によりリドカインの如き局所麻酔剤を含有する。

注射可能な溶液を濾過し、アンプルに充填し次いで滅菌
し、た。

患者の状態に応じた日用量は、０１〜３００．０ｒｎ９
／　Ｋ９、好ましくは２．０〜１６０　ｒｎｙ／Ｋｙｏ
範囲で変化し、好ましくはより少量ずつで投与される０
以下に本発明全実施例により制限的に説明する゛。

例１ α−エチル−α−（２−メ）キンフェニル）−４−４２
−（ジイソプロピルアミノ）−エトキシ〕−ベンジルア
ルコール マグネシウム粉末１８２ｇ及びテトラヒドロフラン５３
ｒｎｌに溶解した２−プロモーアニソール１４ｇから調
製したグリニャル反応剤に、テトラヒドロフラン３０ｍ
１に溶解した４−４２−（ジイソプロピルアミノ）−エ
トキシ〕−グロビオフェノン１４ｇの溶液を、僅かに還
流させ乍ら攪拌しつつ滴下する。反応混合物を更に１時
間煮沸する。

室温に冷却し次いで飽和塩化アンモニウム水溶液上に注
加する。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物
をベンゼンで抽出する。ベンゼン溶液を、飽和塩化す）
　ＩＪウム水＠液で洗浄し引き続き水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し７、濾過し次いで真空下で蒸発
させる。残留物ｆ　ｎ　−ヘキサンから結晶化させ、融
点４６〜４７℃を有する目的化合物１５．？ｉ得る。

Ｃ２４Ｈ５５ＮＯ５に対する元累分析：理論値：Ｃ７４
，７８係、　　Ｉ（９，１５係、　　Ｎ３．６３％；実
験値：Ｃ７４，８７係、Ｎ９．２３係、Ｎ３．７Ｖ係。

例２ α−エチル−α−（４−フルオロフェニル）−４−［：
３−（ノーｎ−プロピルアミン）−ゾロポキシ〕−ペン
ツルアルコール マグネシウム粉末３６！ｊ及び乾燥エーテル６０ｒｎｌ
に溶解した臭化エチル１６３ｇから調製した臭化エチル
マグネシウムに、乾燥エーテル７ｏＴＬｌに溶解した４
−フルオロ−４′−Ｃ３−（ノプロピルアミノ）−ノロ
ポキシ〕−ベンゾフェノン１３．２Ｉの溶液’５０〜５
℃で攪拌しつつ滴下する。反応混合物を室温で３０分間
攪拌し、次いで氷水に溶解した塩化アンモニウム溶液上
に注ぐ。水相をエーテルで抽出し、溶剤相を一緒にし、
水で中性になるまで洗浄し次いで無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。エーテルを減圧下で留去し、次いで残留物
を真空下で留去する。沸点１９６〜１９８℃／１３　Ｐ
ａを有する標題化合物１１．７１１を得る。

Ｃ２４Ｈ３４ＦＮＯ２に対する元素分析：理論値：Ｃ７
４，３８％、Ｈ８，８１，Ｆ４．９０％。

Ｎ３．６１チ； 実験値：Ｃ７４，４８チ、Ｎ３．８７係、　　Ｆ’５．
１１係。

Ｎ３．７２幅。

乾燥エタノール溶液に溶解した塩基をフマル酸の等モル
量のエタノール溶液で処理し次いでエーテルを一１０℃
に冷却した溶液に添加し、対応するフマール酸水素塩を
沈殿させる。フマール酸水素塩を濾過し、エーテルで洗
浄し次いで乾燥する。

融点：８７〜８９℃。

例３ α−エチル−α−（４−クロロフ、ニル）−４−〔３−
（ジ−ｎ−プロピルアミン）−プロポキシ〕−ベンジル
アルコール α−エチル−α−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−ベンノルアルコール１３．Ｉ　Ｌ　無水炭酸カリ
ウム１４Ｓ１塩化ジグロビルアミノグロビル９．８ｇ及
び酢酸エチル１３５ｍ１に溶解した硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウムｏ、　ｓ　５　ｉ　を攪拌し乍ら僅かに
煮沸する。混合物を冷却後溶剤全真空下で蒸発させる。

残留物に水及びベンゼンを添加する。相を分離し、ベン
ゼン溶液を水で洗浄し、無水硫酸カリウムで乾燥し、次
いで蒸発させる。

残留物を真空分別により精製する。所望の目的生成物１
３．８．！９’（ｒ、沸点１９８〜２００℃／　１．３
３　Ｐａで得る。

Ｃ２４Ｈ６４Ｃ４ＮＯ２に対する弗素分析：理論値：Ｃ
７１，３５係、　　ｆ（８，４８係、Ｃ１８，７Ｂ係。

Ｎ３４７係； 実験値：Ｃ７１４１係、Ｈ８，５３係、Ｃｔ８．９４係
。

Ｎ３５９係。

例４ α−エチル−α−（２，４−ジクロロフェニル）−４−
（３−ノプロピルアミノ）−プロポキシ〕−ベ　ンシル
アルコ　−ル α−エチニル−α−（２，４−ジクロロフェニル）−４
−（３−（ノグロビルアミン）−ゾロポキン〕−ベンノ
ルアルコール２１．７．９ｋ、ベンゼン２１０ｍ１ＶＣ
溶解し、次いで溶液を、木炭に担持した１０％ｚｆラジ
ウム触媒１．１１の存在下で水素化する。

理論値の水素の吸収が完結したら（約３時間）、触媒を
濾別し、次いでベンゼンを留去する。粗製生成物２１Ｆ
’（ｒ、真空下で蒸留し１９４〜ｂＣ２４Ｈ２９Ｃ６２
Ｎ０２に対する元素分析：理論値：Ｃ６５，７４係、Ｎ
７．５９係、　　Ｃ６１６，１７係。

Ｎ３１９係； 実験値：Ｃ６５，８３係、　　Ｉ（７，７４係、　　ｃ
ｔｘ６４ｏ係。

Ｎ３．１５係。

α−エチル−α−（２，４−ジクロロフェニル）−４−
（：３−（ジゾロビルアミノ）−プロポキシ〕−ベンノ
ルアルコールメトイオダイド： 上記塩基４．４ｇ及びヨウ化メチル１２．４．９’（１
ｍアセトン２２ｍ１に溶解し、次いで反応混合物を２時
間僅かに還流させ、しかる後室温に冷却する。塩を添加
することによって沈殿した結晶を濾過し次いで乾燥する
。上記第四級化合物３．６１−得、これは融点１３６〜
１３７℃を有する。

以下余白 例５ α−エチル−α−（４−７’ロモフエニル）−４−（３
−（ノー　ｎ−ゾロビルアミノ）−プロポキシ〕−ベン
ノルアルコール マグネシウム粉末２．２ｇ及び乾燥テトラヒドロフラン
１７Ｑｍｌに溶解しだ４−（３−（ジ−ｎ−プロビルア
ミン）−クロボキン〕−ブロモベンゼン２８．２．９か
ら調製したグリニャル反応剤に、子トラヒドロフラン６
０ｍＡに溶解した４−プロモーゾロビオフェノン１２８
ｇの溶液を２０℃で滴下し、次いで混合物を更に２時間
室温で攪拌する。

反応が完結しだら、反応混合物を２０チ塩化アンモニウ
ム水溶液を用い冷却し乍ら分解する。テトラヒドロフラ
ンを減圧下で蒸留する。残留物をベンゼンで抽出する。

ベンゼン相を水で中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し次いで減圧下で蒸発させる。

残留物を真空下で分別する。所望の目的生成物１９．９
．！ｉ”ｅ、沸点２２０〜２２４℃／　６．６　Ｐａで
得る。

Ｃ２４ｆ（３４ＢｒＮＯ２に対する元素分析：理論値：
　Ｃ６４，２８％、　　ｆ（７，６４９６，Ｂｒ　１７
．８２％−Ｎ３．１２チ； 実験値：　Ｃ６４，４０％、　　Ｉ（７，７５ｑ６．　
　Ｂｒ１７．９４’ｌ。

Ｎ３．２８％。

対応するフマール酸水素塩は融点１０６〜１０７℃を有
する◇ 例゛６ α−エチル−α−（３−クロロフェニル）−４−〔３−
（ジ−ｎ−プロピルアミン）−ゾロポキシ〕−ベンジル
アルコール α−エチル−α−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−ベンジルアルコール１３．１　Ｆ！　、無水炭酸
カリウム２２．８Ｎ及びメチルイソブチルケトン１３０
ｍ１に溶解した水酸化テトラブチルアンモニウム４０チ
溶液０．４　ｍｌを煮沸せしめ、次すで水１２ｍＪに溶
解した塩化ジ−ｎ−プロピルアミノゾロピル塩酸塩１１
．８．Ｆの溶液を添加し、しかる後反応混合物を更に５
時間煮沸する。次いで溶剤を減圧下で留去し、残留物に
水を添加し次いでベンゼンで抽出する。ベンゼン相を一
緒にし、５チ水酸化カリウム水溶液ゼ中性になるまで洗
浄し次いで水で洗浄し、更に無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶剤を減圧下で留去し、残留物を分別する。

目的化合物１３．５．！ｉＪ’に得、これは沸点２００
〜２０２℃／　６．６　Ｐａ　ｆ有する。

Ｃ２４Ｈ３４ＣｔＮＯ２に対する元素分析：理論値：Ｃ
７１，３５係、　　Ｉ（８，４８係、Ｃ４８，７８係。

Ｎ３．４７チ； 実験値：Ｃ７１，４８係、）（９，５５係、　　Ｃ６８
，８８係。

Ｎ　３．５２チ。

゛対応するフマール酸水素塩の融点＝１３６〜１３７℃
。

例７ α−エチル−α−（３−）　ＩＪフルオロメチルフェニ
ル）−’４−４３−（ジ−ｎ−プロピルアミン）−ノロ
ポキシ〕−ヘンノルアルコールα−エチル−α−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−４−（３−プロモゾロ
ポキシ）−ベンノルアルコール２０．８　、！９及びノ
グロビルアミン４１ｍｊｌ！を６時間攪拌し乍ら僅かに
還流する。冷却後、反応混合物を減圧下で蒸発させる。

残留物に水を添加し次いでベンゼンで抽出する。ベンゼ
ン相を水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し次いで蒸
発させる。残留物を真空下で分別し沸点１７６〜１７８
℃／　６．６　ｐａを有する目的化合物１７．２．！１
７を得る。

Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ０２に対する元素分析：理論値：Ｃ
６８，６２係、　　）Ｉ７．８３係、Ｆ１ａ、０３係、
。

Ｎ３．２０％； 実験値：Ｃ６８，５７係、　　Ｎ７．８８係、　　Ｆ１
ａ、１７’ＬＮ３．４１係。

対応するフマール酸水素塩の融点：８５〜８６℃。

出発物質を適尚に選択することにより、上記実施例と同
様に操作し以下の化合物全製造する。

α−エテル−α−（３−）　ＩＪフルオロメチルフェニ
ル）−４−〔２−（ノイングロビルアミン）−エトキシ
クーベンジルアルコール、 沸点：１７２〜ｂ Ｃ２４Ｈ３□Ｆ３Ｎ０２に対する元素分析：理論値：Ｃ
６８，０８係、Ｎ７．６２係、Ｆ１ａ、４６チ。

Ｎ３３１φ； 実験値：Ｃ６８，２２チ、Ｎ７．３計Ｌ　　Ｆ１３．７
０係。

Ｎ　３．５４係。

α−エチル−α−（４−１０ロフエニル）−４−〔２−
（ジイソプロピルアミノ９−二トキシ〕−ベンノルアル
コール、 沸点＝２０４〜２０６℃／　６．６　ＰａＣ２５Ｈ３２
Ｃｔ２ＮＯ２に対する元素分析：理論値：Ｃ７０，８４
係、Ｈ８，２７係、　　Ｃ７０，０９係。

Ｎ　３．５９係； 実験値：Ｃ７０，８１係、　　Ｈ８，１８鴫、　　Ｃ１
９，２８係。

Ｎ　３．７７φ。

α−エチル−α−（２−）リフルオロメチルフェニル）
−４−（２−（ジイソプロピルアミノ）−エトキシ〕−
ベンノルアルコール、 沸点：１９７〜２０１℃／　２０　ＰａＣ２４Ｈ３２Ｆ
５Ｎ０２に対する元素分析：理論値：０６８．０６係、
）（７，６２係、Ｆ１３．５６チ。

Ｎ３．３１チ； 実験値：Ｃ６７，８８係、　　）Ｈ７，７３係、ｐｔ３
．ｓｏ係。

Ｎ’３．１０係。

α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）−２−〔２
−（ジイソゾロピルアミノ）−エトキシクーペンジルア
ルコール、 融点ニア１〜７２℃ Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ３に対する元素分析：理論値：Ｃ７４
，７８係、　　Ｉ（９，１５係、Ｎ３．６３チ；実験値
：Ｃ７４，７０係、Ｎ９．１７φ、Ｎ３．８４係。

α−エチル−α−（４−フルオロフェニル）−４−（２
−（ジイソゾロピルアミノ）−エトキシ〕−ベンジルア
ルコール、 沸点：１９１〜１９４℃／　１３．３　ＰａＣ２３Ｈ３
２ＦＮ０２に対する元素分析；理論値：Ｃ７３，９８％
、Ｈ８，６４幅、　　Ｆ５．０９俤。

Ｎ３．７５％； 実験値二０７４．２３％、Ｈ９，８０係、Ｆ５，３４％
。

Ｎ３．６７チ。

α−エチル−α−（２，５−ジメチルフェニル）−４−
（２＝（ジイソゾロピルアミノ）−エトキシクーペンジ
ルアルコール、 沸点：２００〜２０４℃／　１３．３　ＰａＣ２５Ｈ３
７ＮＯ２に対する元素分析：理論値：　Ｃ７８，２８％
、Ｎ９．７２％、Ｎ３．６５ｃ４゜実験値：Ｃ７８，５
３チ、　　Ｈｌｏ、０１％、Ｎ３．５５％。

α−エチル−α−（３−”ロロフェニル）−４−［２−
（ジイソゾロピルアミノ）−エトキシ〕−ベンジルアル
コール、 沸点：１９０〜ｂ Ｃ２，Ｈ３２ＣｔＮＯ２に対する弗素分析：理論値：Ｃ
７０，８４係、Ｈ８，２７係、　　Ｃｌ３．０９係。

Ｎ３．５９係； 実験値：Ｃ７１１０係、Ｈ８，５２係、　　Ｃ／＝９．
１７係。

Ｎ３．４４係。

α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）−４−［：
３−（ジ−ｎ−プロピルアミン）−ゾロビルアミン）−
フロポキシ〕−ペンノルアルコール、沸点：２１２〜ｂ Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ３に対する元素分析：理論値：Ｃ７５
，１５係、Ｎ９．３３係、　　Ｎ３．５０係；実験値：
Ｃ７５，２３％、Ｎ９．２８係、　　Ｎ３．６３％。

対応するフマール酸水素塩の融点：１０７〜１０８℃。

例８ 本発明に係る新規化合物を例えば次の医薬組成物に変換
する。

錠剤 一個の錠剤の組成： 活性成分　　　　　　　　　１００．０ｍ９ラクトース
　　　　　　　　　１８４．０ｆｆｉ９じゃがいも澱粉
　　　　　　　８０．０〃曖ポリビニルピロリドン　　
　　　　　　８０■タルク　　　　　　　　　　　　１
２．０Ｉｎ！２ステアリン酸マグネシウム　　　　　２
０ｒｎ９エアロゾル（コロイドシリカ）　　　　２．０
ｍ？超アミロペクチン　　　　　　１２．０η上記成分
から、４００■の錠剤を湿潤顆粒化及びその後の加圧化
によシ製造する。

活性成分：α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）
−４−４３−（ジ−ｎ−プロピルアミン）−ゾロポキシ
〕−ベンジルアルコール 糖剤 先に説明した錠剤を、糖及びタルクから製造した薄層で
公知の方法により被覆する。糖剤を密ろう及びカルナバ
ろうの混合物で艶出しする。

糖剤の重量：　５００．Ｑｒｎｑ 坐剤 平平削組成： 活性成分　　　　　　　　　１００．０ｍ９ラクトース
　　　　　　　　　２００，０ｍ９基材物質　　　　　
　　　１７００．０ｍ９（例えばＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｔ
（） 基材物質を溶融し次いで３５℃に冷却する。活性成分を
ラクトースと完全に混合し、混合物を適当な装置中で基
材物質中に均質化する。得られた物体を冷却モールドに
注入する。−個の平削の重量は２０００ｍ１；ｉ＋であ
る。

活性成分：α−エチル−α−（３−クロロフェニル）−
４−４３−（ノーｎ−プロピルアミン）−プロポキシ〕
−ヘンシルアルコール 以下余白 カプセル剤 カプセルの組成： 活性成分　　　　　　　　　５０．０ｍ１ｌｉ’ラクト
ース　　　　　　　　１００．Ｏｍ＆タルク　　　　　
　　　　　　　２．Ｏｍｇじゃがいも澱粉　　　　　　
　３０．　Ｏｎｔ９セルロース（微品質）８．０■ 活性成分、及び添加剤を完全に混合し、混合物を０．３
２ｍｍの篩に通過させ次いで硬ゼラチンカプセル（サイ
ズ４）に充填する。

活性成分：α−エチル−α−（３−クロロフェニル）−
４−〔３−（ノーｎ−プロピルアミン）−ゾロポキシ〕
−ベンジルアルコール 懸濁液 懸濁液１００　ｍｌの組成： 活性成分　　　　　　　　　　１．ＯＩ水酸化ナトリウ
ム　　　　　　０．２６タクエン酸　　　　　　　　　
　０３０ｇニノ臂ギン　　　　　　　　　　０．１０．
？（４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルナトリウム
（社）カルボポール９４０　　　　　　０．３０９（ポ
リアクリル酸） エタノール（９６チ）　　　　　　　１．．００．！ｉ
’芳香エゾイチゴ　　　　　　　　０．６（１ソルビト
ール（７０チ水溶液）　　　７１．００ｇ蒸留水　　　
　　　　　全量１００．Ｍ’二・平ギン及び蒸留水２０
ｍ１に溶解したクエン酸の溶液に、カルボポールを激し
く攪拌し乍ら、少量ずつ添加し、次いで溶液′ｆｆ：ｌ
Ｏ〜１２時間放置する。しかる後蒸留水１　ｍｌに溶解
した上記量の水酸化ナトリウム溶液を滴下し、引き続き
攪拌し乍らソルビトール水溶液及びエタノール性芳香エ
ゾイチゴ溶液を滴下する。活性成分を少量ずつ添加し次
いで混合物全均質化する。懸濁液に蒸留水を補足して加
え合計１００ｍ１とし、懸濁シロップをコロイドミルに
通す。

活性成分：α−エチル−α−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−４−［３−（ジイソゾロビルアミノ）−エ
トチシ〕−ヘンノルアルコール。

以下余白 第１頁の続き ０発　明　者　ラス口・ベレゼッキイ ハンガリー国ブダペスト１０３６ラ ジヨス・ウッツア１０９ ０発　明　者　エバ・パロシ ハンガリー国ブダペスト１ｏ２５ベ ント・ウッツァ２１ ＠発　明　者　イムレ・クレボビッチ ハンガリー国ブダペスト１１２５カ ルバリイ・ウッツア４ ０発　明　者　パル・ビタイ　　　゛ ハンガリー国ブタヘスト１０８５ヨ セブクルト１４ ■発　明　者　サンドル・タルク ハンガリー国ブダペスト１０８９バ ジャ・ピー・ウッツア４３ ＠発　明　者　イストバン・ハジュ ハンガリー国ブダペスト１２ｏ５タ トラ・チル・ビー−−４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式Ｉ： （式中、Ｒ１は水素、ハロダン、トリハロメチル、０１
   〜４アルキル又は０１〜４アルコキシであシ；Ｒ２Ｕハ
   ロｒン、トリハロメチル、０１〜４アルキル又はＣ１〜
   ４アルコキシであり、 Ｒ３およびＲ４け独立に０３〜５アルキル基を表わし；
   さらに ｎは２，３．４又は５である） で表わされるクアルキルアミノアルコキシベンノルアル
   コール銹導体並びにそれらの酸付加塩および第四級アン
   モニウム塩。 ２、次の群：α−エチル−α−（２−メトキシフェニル
   ）−４−［２−（ノイソプロビルアミン）−エトキシ〕
   −ベンジルアルコール及びそれ等の塩、α−エチル−α
   −（４−フルオロフェニル）−４−（３−（ジ一旦−ゾ
   ロビルアミノ）−グロ？キシ〕−ベンジルアルコール及
   びそれ等の塩、 α−エチル−α−（４−１０ロフエニル）　−４−〔３
   −（ノーｎ−プロピルアミン）−プロポキシ〕−ベンノ
   ルアルコール及びそれ等の塩、 α−エチル−α−（２，４−ジクロロフェニル）−４−
   〔３−（ジ−ｎ−プロピルアミン）−ゾロ？キシ〕−ベ
   ンノルアルコール及びそれ等の塩、α−エチル−α−（
   ４−７”ロモフェニル）−４−（３−（ジ−ｎ−プロピ
   ルアミン）−プロポキシ〕−ペンジルアルコール及びそ
   れ等の塩、 α−エチル−α−（３−クロロフェニル、）　−４−〔
   ３−（ノーｎ−プロピルアミン）−プロポキシツーベン
   ジルアルコール及びそれ等の塩、 α−エチル−α−−トリフルオロメチルフェニ。 ル）−４−［３−（ジーユーグロビルアミノ）−プロポ
   キシ〕−ベンノルアルコール及びそれ等の塩、 α−エチル−α−（３−トリフルオロメチルフェニル）
   −４−［２−（ソーイソゾロピルアミン）−エトキシシ
   ーベンノルアルコール及びそれ等の塩、α−エチル−α
   −（４−１０ロフエニル）−４−〔２−（ジイソプロピ
   ルアミノ）−エトキシシーペンジルアルコール及びそれ
   等の塩、 α−エチル−α−（２−トリフルオロメチルフェニル）
   −４−Ｃ２−（ノーイソゾロピルアミン）−エトキシシ
   ーベンノルアルコール及びそれ等の塩、α−エチル−α
   −（２−メトキシフェニル）−２−〔２−（ジイソプロ
   ピルアミノ）−エトキシシーベンジルアルコール及びそ
   れ等の塩、 α−エチル−α−（４−フルオロフェニル）−４−〔２
   −（ジイソプロピルアミノ）−エトキシ〕−ベンジルア
   ルコール及びそれ等の塩、 α−エチル−α−（２，５−ジメチルフェニル）−４−
   （２−（ジイソゾロビルアミン）−エトキシシーベンジ
   ルアルコール及びそれ等の塩、 α−エチル−α−（３−１０ロフエニル）　−４−〔２
   −（ジイソゾロピルアミン）−エトキシヨーペンクルア
   ルコール及びそれ等の塩、 α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）−４−〔３
   −（ジ一旦−ゾロピルアミン）−プ叶？キシ〕−ベンジ
   ルアルコール及びそれ等の塩から選ばれる、特許請求の
   範囲第１項記載の誘導体。 ３、式ド （式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１
   〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；Ｒ２ハハ
   ロダン、トリハロメチル、Ｃ１〜４アルキル又は０１〜
   ４アルコキシであり、 ＲおよびＲは独立にＣ３〜５アルキル＆’を表わ４ し；さらに ｎは２，３９４又は５である） で表わされるジアルキルアミノアルコキシペンノルアル
   コール誘導体並びにそれらの酸付加塩および第四級アン
   モニウム塩の製造方法であって、ａ）式■： ０２Ｆ■５ （式中、Ｒ３，Ｒ４およびｎの各々は先に定義した意味
   と同じ意味を有する） で表わされるプロピオフェノンを 式１１１： （式中、Ｒ１，＃−よぴＲ２は先に定義した意味であり
   、びらにＭはアルカリ金属、好ましくはリチウム、ナト
   リウムもしくはカリウム、又はＭｇＸ基（基中、Ｘは〕
   ・ロダンである））で表わされる有機金属化合物と反応
   させるか；又は ｂ）式■： １ （式中、Ｒ４ｔＲ，２およびｎは各々先に定義した意味
   と同じ意味を有し、Ｘは）・ロケ“ンである）で表わさ
   れる化合物を （式中、Ｒ５およびＲ４は先に示教した意味である） で表わされるアミンと、好ましくは塩基の存在下で反応
   させるか；又は Ｃり式■： （式中、Ｊ　＋　Ｒ２ｒ　Ｒ３＋　Ｒ４およびｎけ先に
   定義した意味と同じ意味を有する） で表わされる化合物を、エチル基を含有する有機金属化
   合物、好ましくはハロダン化エチルマグネシウム又はエ
   チルリチウムと反応させるか；又は ｄ）式Ｖｌｌ　： １ （式中、ＲおよびＲ２は先に定義した意味である） で表わされるプロピオフェノンを 式■ｌ＋　： （■） 以下余白 （式中、Ｒ３，Ｒ４およびｎは先に定義した意味であり
   、Ｘはハロゲンである） で表わされるグリニャル化合物と反応させるか；又は ｅ）式■： （式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義した意味である） で表わされる化合物を、好ましくはそれらのアルカリ金
   属もしくは第四級アンモニウムフェノラートの形で、 式Ｘ： （式中、Ｒ５およびＲ４は先に定義した意味であり、さ
   らにＸけハロダン、アルキルスルホニルオキシモジくは
   アリールスルホニルオキシ基である） で表わされるアミン又はそれらの塩と、好ましくけ酸結
   合剤の暮夜下で反応させるか；又はｆ）式Ｘ： １ （式中、Ｊ　、　Ｒ２，Ｒ３ｒ　Ｒ４およびｎの各々は
   先に定義した意１床を有し、更にＺはエチニル又はビニ
   ルである） で表わされる化合物を還元させ、更に所望によりａ）な
   いしｆ）の方法によって得られた生成物のいずれかをそ
   れらの酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩に変換す
   るか、又は酸付加塩として得られた生成物を対応する塩
   基に変換しおよび／又は遊離塩基をそれらの酸付加塩も
   しくは第四級アンモニウム塩に変換することを含んでな
   る、前記方法。 ４゜式Ｉ： （式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、トリハロメチル、０１
   〜４アルキル又ハ０１〜４アルコキシであυ；Ｒ２はハ
   ロゲン、トリハロメチル、Ｃ１〜４アルキル又は０１〜
   ４アルコキシであり、 Ｒ３およびＲ４は独立にＣ３〜５アルキル基を表わし；
   さらに ｎけ２，３．４又け５である） で表わされるジアルキルアミノアルコキシベンノルアル
   コール誘導体並びにそれらの酸付加塩および第四級アン
   モニウム塩を医薬として許容しうる担体および／又は補
   助物質と共に含有してなる、医薬組成物。 ５、活性成分として前項記載の式（１）（式中、Ｒ１，
   Ｒ２，Ｒ６１Ｒ４及びｎけ各々前項で定義された意味を
   有する）の化合物を含有する医薬組成物の製造方法であ
   って、該活性成分を、医薬として許容し得る担体及び／
   又は補助物質と混合し医薬組成物に変換することを特徴
   とする、前記方法。