HU187208B

HU187208B - Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them

Info

Publication number: HU187208B
Application number: HU824192A
Authority: HU
Inventors: Edit Toth; Jozsef Toerley; Gyoergy Fekete; Laszlo Szporny; Laszlo Vereczkey; Eva Palosi; Imre Klebovich; Pal Vittay; Sandor Goeroeg; Istvan Hajdu
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1982-12-28
Filing date: 1982-12-28
Publication date: 1985-11-28
Also published as: ES543804A0; DE3363553D1; DK601683A; ES8600205A1; AU2291583A; ES528462A0; US4645779A; IL70560A; JPS6340780B2; CA1231970A; FI834800A0; DK601683D0; ZA839615B; FI78459C; FI834800A; ES8604103A1; AU558261B2; ES8604102A1; ATE19772T1; ES8608476A1

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű. ú j diáik il-amino-a Ikiixi-betlzilalki ihol-származékok. valamint savaddíciós és kvaterner sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (I) általános képletben

R,	hidrogénatomot, hah igénat untot, trilla bigénr* * ’ r* -metil-. 1 4 szénatomos alkil- vagy 1 4 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
R_.	hab igén.ttomot, t rihalogeii-inet ii-. 1 4 szén- atomos alkil- vagy I 4 szénatomos aIkoxicsoportot képvisel.
R, és R,	jelentése azonos vagv eltérő 3 5 sz.énato- mos alkilcsoport és
n értéke	2, 3. 4 vagv 5.

A találmány szerinti vegyülctekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken; C. A, 22., 4101; .55., 17 «12; 40., 47 125;

42., P Ϊ 015 b; 47., 05 4Se; 50., 12 390 e; 50., 2509 i; .Jó.. 17 915 e; 55., 15 413b; 75., P 1036S2b: 76., P 119921 k;

82., Ki 477 g; 90., S(> 0S2 g; .92., 52 927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznének.

A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő;

n) valamely (II) általános képletű propiofenont — a képletben R₃, R, és n jelentése a fenti — egy (III) általános képletű szerves fém-vegyiilettel — a képletben R, és R₂ jelentése a fenti és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium- vagy kálinmatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy

b) egy (ÍV) általános képletű vegyületet — ahol R„ R₂ és n jelentése a fenti és X jelentése a halogénatom — egy (V) általános képletű aminnal — a képletben R₃ és R, jelentése a fenti — reagáltatunk, előnyösen bázis jelenlétében vagy

c) valamely (VI) általános képletű benzofenont — a képletben R_t, R,, R₃, R, és n jelentése a fenti — etil-csoportot tartalmazó szerves fém-vegyiílettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy

d) valamely (VII) általános képletű propiofenont — a képletben R, és R, jelentése a fenti — egy (VIII) általános képletű Grignard-vegvülettel — a képletben R₃, R, és n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy

e) egy (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R, és R., jelentése a fenti — előnyösen alkálifémvagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában egy (X) általános képletű aminnal —a képletben R₃ és R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi- vagy aril-szulfoniloxicsoport- vagy annak sójával — reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy

f) valamely (XI) általános képletű vegyületet — e képletben R,, R,, R₃, R, és n jelentésen fenti és / jelentése etinil- vagy vinilcsoport — redukálunk, és a kívánt esetben az a—f) eljárások bármelyike szerint kapott terméket savaddíciós- vagy kvaterner ammóninm-sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíciós vagy kvaterner ammóninm-sóját képezzük.

A találmánv szerinti u) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (11) általános képletű propioíeuont víz tieutes, közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk a ,111) általános képletű szerves fém-Vegyülettel, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnózium-kloridd.tl vagv -brotníddal, vagy a megfelelően szubsztituált fenil-litiunmial. A reakciót lefolytatására protont le l em adó, szerves oldószert, például alifás étereket. így dietil-étert, < 1 i-(tt-luitill-étert, dictilónglikol-diinetílétert. ulieikltisos étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például ligroint, benzolt, toluolt, xiloit, vagy dimetil-sznlfoxidot, hexametil-foszforamidot vagy a felsorolt oldó,szerek elegyét alkalmazhatjuk. A szerves fém-vegyíiletet legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reakcióit előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában valósítjuk meg, A reakcióhömérséklet —C0 °C' és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen —30 ^:C' és 100 °C között hajtjuk végre a reakcióit. A reakció, lejátszódása után a reakcióelegyet elbontjuk, ehhez előnyösen az atnmónium-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönít jük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályos ítá ssa 1 ti sztít ha t j u k.

Ab) eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, (V) általános képletű szekunder aminnal reagáltatjuk A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamely a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalma s — bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluoli, halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, étereket, így dioxánt, alkoholokat, így etanolt, észtereket, így etil-acetátot, savamidokat, így dimetil-formamidot, ketonokat, így acetont, metil-izobutil-ketont vagy a fenti oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat vagy az (V) általános képletű amin fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha a hidrogén-halogenidet megkötő szerként az (V) általános képletű amin fölöslegét vagy tercier szerves bázist használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakció lejátszódása után a terméket elkülönítjük. A reakcióelegy feldolgozása történhet például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk.

A j eljárás szerint a (VI) általános képletű benzofenont előnyösen etil-magnézium-bromid vagy etil-magnézium-jodíd vagy etil-lítium legalább egy mólekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. A reakciót közömbös, vízmentes szerves oldószeres közegben valósítjuk meg az <t) eljáráshoz hasonló módon.

A d) eljárás szerint a (VIII) általános képletű Grignard-vegyületeket, előnyösen azokat, amelyekben X jelentó'se brómatom, vízmentes, közömbös szerves oldószer >s közegben legalább ekvimoláris mennyiségű (VII) általános képletű propiofenon.ua 1 reagáltatjuk, az a) eljáráshoz hasonló módon.

Az e) eljárás megvalósításakor úgy járunk el, hogy a (IX) általánosképletű vegyületet, előnyösen alkálifémvagy kvaterner ammónium-fenolátja formájában (X) általános kéjiletíí tercier aminnal kondenzáljuk. Tercier aminként például dialkil-amino-alkil-mczilátot, -tozilátot, -bromidot, célszerűen -kloridot alkalmazhatunk, szabad bázis vagy adott esetben valamely sója, jiéldául hidrogén-halogenidje formájában. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és .szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként jiéldául észtereket, így etil-acetátot; étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert; szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetil-formamidot; ketonokat, így acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont; alkoholokat, így etanolt, propánok stb. alkalmazhatunk. A (IX) általános képletű vegyületekből a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel képezhetjük, így például alkálifém-alkoholátokkal, -amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokka, -karbonátokkal vagy kvaternerammóninm-vegvületekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, jiridint, stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifém-halogenidet, előnyösen alkálifém-jodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást.

Az f) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (XI) általánosképletű etinil-, illetve vinil-vegyiiletek redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Hidrogénező katalizátorként fémeket, így például rutérniumot, palládiumot, platinát, nikkelt, vasat, rezet, kobaltot, krómot, cinket, molibdént, volfrámot stb., valamint ezek oxidjait és szulfidjait használhatjuk. Az alkalmazott katalizátorokat például úgy állíthatjuk elő, hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakcióedényben hidrogénnel redukáljuk. Ez az eljárás akkor alkalmazható, ha finom eloszlású platinát vagy palládiumot használunk katalizátorként. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki, ilyen hordozó lehet jiéldául a csontszén, szilicium-dioxid, alumínium-oxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A redukció elvégezhető Haneynikkel jelenlétében is. A katalitikus hidrogénezést előnyösen jialládiuni, célszerűen csontszenes palládium vagy Baney-nikkel jelenlétében végezzük, valamely, a reakció szemjiontjából közömbös szerves oldószerben. Oldószerként jiéldául rövidszénláncú alifás alkoholokat, étereket, észtereket, alifás, cikhialifás és aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyét alkalmazhat juk. A hidrogénezés történhet légköri vágy magasabb nyomáson, előnyösen 500 kPa alatt, 20 °C és a reakcióelegy forrásjiontja közötti hőmérsékleten. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten, légköri nyomáson, a hidrogénfelvétel megszűnéséig végezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szürletet bejiároljuk. és a terméket jiéldául desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk.

Az. (I) általános kéjiletíí vegyületeket kívánt esetben savaddiciós sóvá vagy kvaterner ammóninm-sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savacdíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, jiéldául hidrogén-halogenideket, így sósavat, hidrogén-bromidot stb., valamint kénsavat, foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, jirojiionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat, aszparaginsavat, glutaminsavat, X-acetil-aszparaginsavat, X-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, ígymetánszulfonsavat.aril-szulfonsavakat, így p-toluol-szulfonsa vat stb.

A sóképzést jiéldául úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletű vegyület közömbös oldószerrel készült oldatához, jiéldául etanolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel kicsapjuk. A kvaterner sóképzéshez előnyösen rövidszénláncú alkil-, alkenil- vágj· benzil-halogenidet vágj* alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, acetonitrilben, etanolbf.n vagy ezek elegj'eiben végezhetjük, szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sót például szűréssel különítjük el és szükség esetén krist ál jo sít ássál tisztítjuk.

A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (II), (VI) és (VII) általános képletű ketonokat például a Friedel—Crafts keton szintézissel szintetizálhatjuk IG.A.Olah /Friedel— Crafts and related reactions, III/l. kötet, Ed.: Interscience Publishers (1964), 1—63 oldal).

A (III) és (ΛΕΠΙ) általános kéjiletíí vegyületeket előállíthatjuk jiéldául úgy, hogy a megfelelően szubsztituált aril-halogenidből ismert módon Grignard-reagenst készítünk (M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substanees, Ed., Prentiee-Hall. Inc. (1954), 5—90. oldal), az alkálifémorganikus vegyületeket pedig például a Honben—ÍYeyl: Methoden dér Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 134—159.; 389—405. (1970) módszere szerint állíthatjuk elő.

A (IV) és (IX) általános képletű vegyületek például megfelelően szubsztituált propiofenonokból megfelelő Grignard-reagensekkel történő reagáltatással szintetizálhatok (lásd például M. 8. Kharash és munkatársai: Gdenard reactions of nonmetallic substanees, Ed., Prentice-Hall Inc., (1954.) 138—143. oldal.).

A (XI) általános kéjiletíí kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy — ha Z jelentése vinilcsojiort —- a (VI) általános kéjiletíí benzofenont vinil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk, vagy ha Z jelentése etinil-csojiort, a (Λ I) általános kéjiletíí benzofenont etinilezziik, jiéldául a 166 769 sz. magyar szabadi Imi leírásban ismertetett módon.

Az (I) általános kéjiletíí új vegyületek akut etanolos intoxikáeiii kezelésére alkalmasak, ezért széleskörűen alkalmazhatók. Az akut alkoholos intoxikációt eufória, ált alános stimuláltság.ataxia, szomnoleneia, pa ralit ikus állapot stb. jellemzi. E toxikus, kóros állajiot veszélyei ismertek esnem elhanyagolhatóak, az intoxikált egyén veszélyezteti környezetét (jk Idául ittas vezetés) és önmaeát. Az akut alkoholos irtoxikáeió jelentős rizikófaktora az agyi isémiás infarktusnak (IJillbom, M. és

1S72Ú8 munkatársai: Latiért, 2., 1 ISI. (1978.1; Strnke. 12., 122. (1ÍIS1). Az. etanolos intoxikált állapotnak nincs megfelelő antidotiima. Az. a-inetil-para-tirozin normaliz.álja az. etanolos lokoniotoros hi perakt ív itást egéren olyan dózis-tartományban, amelyben csökkenti az állatok spontán lokoniotoros aktivitását (Βιζ/w»», J. ós munkatársai: Psyehopliartn., 20., 307.. 1S*72). Az. alkohol narkotiziiló hatását a stimulánsok (koffein, amfetamin) csökkentik, de a motoros inkoordinációt (ataxiát) prolongálják (Wnl/iif/scn, II. és munkatársai: Actions of alkohol Amsterdam: Elsevier 1970: liirh, Ιί. II. és munkatársai: Ann X. V. Aead. Sci., 23., 426., 1970; Tixlzy. !. és munkatársai: Psychopharm., 59., 143., 1978). Az. alkoholos intoxikáeiót, a narkózist rövidíti az L-cisztein (Fprinrc, II. és munkatársai: Ágenst and Actions, 4.,

125., 1974; Xar/asau’u. II. T. és munkatiírsai: Life Sci.,

17., 707., 1975) amelyet az alkoholos alvás vizsgálatainkhoz referencia anyagként használtunk.

Az etanolos na rkózisidő változásának mérését a vizsgálat előtt 10 órán át éheztetett 100—180 g-os vegvesivarú Hann.-Wistar patkányokon végeztük. Tíz állatból álló csoportokat képeztünk, amelyeket az (I) általános képletéi vegyületek megfelelő dózisaival orálisan kezeltünk. A kezelés után 1 órával azállatoknak 3,5 ηισ,' kg dózisban intraperitoneálisan etanolt adtunk. Az állatok alvásidejét a righting reflex kiesésétől a testhelyzet spontán korrekciójáig mértük. Kiszámítottuk a csoportok alvásidejének átlagát, a standard hibát és az eredményeket a kontroll °₀-ában adjuk meg az 1. táblázatban.

Rövidítések: x+S, E. = átlagérték ± standard hiba n — állat szám

A kontroll csoportot placebóval és 3,5 mg/kg etanollal kezeltük.

Kontroll alvásidő: 88,5 + 3,54x + S. E. perc .1 = a-etil-a-/2-metoxi-fenil/-4-[3-/di-n-propil-amino/-propoxij-benzilalkohol

B = cc-etiI-a-/3-kIór-feniI/-4-[3-di-n-propil-amino/-propoxi j-benzilalkohol

C = a-etil-a-/2-trifluor-metil-fenil/-4-[3-/diizopropil-amino/-etoxi j-benzilalkohol

1. táblázat

Vegyidet	Dózis/ (mg/kg)	Etanolos alvásidő kontrolI±S. E. 0 .0	n
Kontroll		100+4,0	10
A	5,0	60+10,1	10
	10,0	50+6,9	10
B	0,3	65 + 6,8	10
	1,0	53+4,7	10
	10,0	49 + 2,8	10
c	40,0	62 + 5,1	10
L-cisztein	500,0	63+4,2	10

Az eredményekből lát haté», hogy az. í It általános képletű vegyületek jelentősen csökkentik az. alkohol központi idegrendszert deprimáló» hatását, a narkózis idejét lényegesen rövidítik. Az L-eiszteinhez viszonyítva 1 3 nagyságrenddel kisebb dózisban elérik, illetve meghaladják az. L-cisztein narkózis csökkentő hatását. Az etanol a dózistól függően stimulálja a központi idegrendszeri, híperaktivitást vált ki.

A talá'mány szerinti vegyületek Itatását nz. etanolos lokoniotoros hiperaktivitásra vegyesivarii Ili IS g-os RA LB/c egereken vizsgáltuk. 15 álla:!»<ilálló csoportoknak a vizsgálandó» anyagokat 40 mg kg dózisban adtuk orálisan, 1 órával plaeebó, illetőleg 2 g kg etanol intraperitonealis beadiísa előtt. A kontroll állatokat placebóval keze’tiik. Az, állatok lokoniotoros aktivitását Animex B. S. E. motiméterrel két órán át mértük. Az eredményeket a kontroll %-ábana 2. tábláza/banudtuk meg.

2. táblázat

Vegyület Dózis Lokoniotoros (mg/kg) aktivitás

Vegyít- Etanol összmozgás/ n let 2 óra kontroll %

Placehós

kontroll⁰Etanol-:- Plaeebó	—	2000,0	100+9,8 170+11,8	15 15
B+ Plaeebó	40		108+ 13,3	15
B+ Etanol	40	2000,0	70+8,4	15

“Placeb ís kontroll x+S. E. = 3118,3+305,6 összmozgás/2 ón

A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek az etanol által kiváltott fokozott lokoniotoros aktivitást jelentős mértékben csökkentik, ugyanakkor a vegyületek önmagukban nem változtatják meg az állatok spontán lokoniotoros aktivitását.

Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitásának meghatározását 160—180 g-os vegyesivarii Wistar patkányokon végeztük, amelyeket a vegyületek egyszeri 500 mg/kg-os dózisával orálisan kezeltünk. Az állatokat 14 napig figyeltük meg. A 3. táblázatban az elhullott állatok %-át adjuk meg.

3. táblázat

Vegyidet (500 mg/kg p.o.)	Elhullott állat %	Π
A	0	10
B	0	10
C	0	10
L-cisztein	0	10

Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek toxicitása a hatásos dózishoz viszonyítva igen kedvező. A vegyületeket az alábbiakban felsorolt módszerekkel vizsgálva 160 mg/kg-os dózisban sem mutatnak egyéb központi idegrendszeri hatást: elektroshock (Stvinyurd, E. A., Broicn, 1Γ. C., Goodman, L. S.: •J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952); metrazol görcs (Evereit, G. .17., Ilichards, 11. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., SÍ., 402., 1944); tioszemikarbazid görcs (Da Vanzo, J. P., Greig, Μ. E., Cormin, M. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961); sztrichnin görcs (Kerley,

T. L., Ilichards, .4. G., Begley, Ε. ΙΓ., Abreu, Β. B., (Ve-sver, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132., 360., 1961); nikotin görcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Torhans, M. L,: Arch. Int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958); forgórúd (Kinnard, 1Γ. J., Carr, C. !.: ,T. Pharmacol, Exp. Ther., 121., 354., 1957); fizosztigmin letalitás védés (.Yó-sc, T., Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol., 10., 83., 1970); yohimbin potencírozó hatás (Quinton, Β. M.: Brit. .7. Pharmacol., 21., 51., 1963); fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., 1954).

Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek az etanol által alterált magatartásformákat kedvezően befolyásolják. Antagonizálják az alkoholnak mind a központi idegrendszert stimuláló, mind deprimáló hatását, az intakttá válás idejét lerövidítik, toxicításuk kedvező, terápiás szélességük nagy.

A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vágj· keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeménvítőt vagv mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is.Antiadheziv és csúsztatóanyagként talkumot, koiloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk.

A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert hatóés töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagv vizes-alkoholos oldatával megfelelő béréndezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyél) szétesést elősegítő, csúsztató- és antiadhézív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállít hat juk.

A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így cukor, eollulózszárniazékok (metil- vagy etilcellulóz, karbuxiinetil-cellulőz-nátriuni stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, ételiniszerszínezi'kek. élei mi szerfest ék lakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk.

Kapszulák előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.

Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ün. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, így példáid keményített növényi olajokat, 12—18 szénatornos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanvag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.

Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldá.sközvetítők, így például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, így például glikoléterekben oldjuk. Vz injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerváló szereket, például ben/.ilalkoholt, p-oxi-benzoesav-metil- vagy -propilésztert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot é.s adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, például etilén• diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és puffer; nyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.

A napi adag szükség esetén a beteg állapotát ól függően 0,1—300,0 mg/kg, előnyösen 2,0—160 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban.

A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük.

I. példa <z-Etil-a-/2-metoxi-fenil/-4-[2-/diizopropil-amino/-etoxij-benzilalkohol

1,82 g magnéziumforgácsból és 14 g 2-bróm-anizolI.ól 53 ml tetrahidrofuránban előállított Grignard-reagenshez keverés és visszafolyató hűtő alatti enyhe forralás közben 14 g 4-[2-/diizopropil-amino/-etoxi]-proy iofenon 30 ml tetrahidrofurános oldatát csöpögtetjük hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át enyhén forraljuk. Lehűtés után telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 15 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 46 -47 °C'.’

Elemzési eredmények Ό-,Η^ΧΟ, összegképletre számítva:

C Η X számított: 74,76,,, 9,15,, 3,63,,;

t: Iáit: 74.87_O, 9,23,,, 3,77,,, példa a- Etil-α- l-tluor-feiiil·- l-[3-/(!i-n-propil-aniino.'-propoxi ]-benzila Ikoliol

-510 ll

3.6 g magnéz.iumf irgáesból és 16.3 g etil-bromidból GO ml vízmentes éterben előállított etil-magnézium-bromid oldathoz 0 5 ^;C hőmérsékleten keverés közben liozzáesöpögt etjük 13.2 g f-tlunr-4'-[3- dipropil-amino -propo.vi j-benzotnion 70 ml vízmentes éterrel készült oldatát. Λ reakcióelegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. majd jeges-vizes aninióniiim-klorid-oldatra öntjük. Λ vizes fázist éterrel extraliáljiik, az. oldószeres fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így 11,7 g címben szereplő vegvületetkapunk.amelvnek forráspontja 196 198 ^cC/ /13 Pa.

Elemzési eredmények C₂,I1₃,FX()₂ összegképletre számítva :

C' Η Ε X számított: 74.3S%. 8,84%, 4,90%, 3,61,/.

talált: 74,46%, 3,87%, 5,11%. 3,72%.

A bázis vízmentes etanolos oldatát ekvimoláris fumársav etanolos oldatával kezelve, és a —10 °C-ra lehűtött oldathoz étert adva, a hidrogén-fumarát kicsapódik. Ezt leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. A hidrogén-fumarát só olvadáspontja : <37—89 °C.

3. példa a-Etil-a-/4-klór-fenil/-4-[3-/di-n-propil-amino/-propoxi]-benzilalkohol

13,1 g a-etil-a-/4-klór-fenil;-4-hidroxi-benzilalkoholt, 14 g vízmentes kálium-karbonátot, 9,8 g dipropilamino-propil-kloridot és 0,85 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot 135 ml etil-acetátban keverés közben 20 órán át enyhén forralunk. Lehűtés után az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz vizet és benzolt adunk. A fázisok elválasztása után a benzolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton niegszáritjuk, leszűrjük és bépároljuk. A maradékot vákuumfrakcionálással tisztítjuk. így 13,8 g terméket kapunk, amelj’nek forráspontja 198—200 °C/1,33 Pa.

Elemzési eredmények C,,H₃₁C1XO₂ összegképletre

szám ítva:	C	H	Cl
számított:	71,35%,	8,48%,	8,78°
talált:	71,41%,	8,53%,	8,94°

4. példa a-EtiI-a-/2,4-diklór-feniI/-4-[3-/dipropil-amino/-propoxij-benzilalkohol

21,7 g a-etinil-a-/2,4-diklór-fenil/-4-[3-/dipropil-amino/-propoxij-benzilalkoholt 210 ml benzolban feloldunk és 1,1 g 10%-os csontszenes palládium hozzáadása után hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után (kb. 3 óra) a katalizátort kiszűrjük és a benzolt ledesztilláljuk. A nyersterméket, amelynek tömege 21 g, vákuumban desztilláljuk. Forráspont: 194-196 °C/6,6 Pa.

Elemzési eredmények C%H₂,,C1,XO₂ összegképletre számítva :

C IT Cl X számítót:: 65,71,,, 7.59',,. 16.17,,. 3,19,,;

talált: 65,83,,. 7,71,,. 16,40,,, 3,15,,.

a-Etil-a- 2, f-ι 1 i klór- fen il - l-f3- 'dipropil-amino -propoxi ]-benzilalkobol- metojodid

1,4 g bázist és 12.1 g metil-jodidot 22 ml acetonban feloldunk. ésa reakcióelegyet vissza folyató) hűtő alkalmazásán! 2 lírán út enyhén forraljuk, ma jd lehűt jük. Az aeeti nos oldatból éter hozzáadására kiváló kristályokat leszűrjük, megszárít juk. így 3,6 g kvaterner vegyületet kapunk, amelynek olvadáspont ja 136 -137 °C.

•5. példa a-Etil-α-,'4-bróm-fenil/-4-[3-/di-n-propil-amino/-propoxij-benzilalkohol

2,2 g inagnéziuniforgácsból és 28,2 g 4-[3-,'di-n-propil-amino/-propoxij-bróm-benzolból 170 ml vízmentes tetra hidrofuránban készített Grignard-reagenshez20 ’Con 12,3 g 4-bróni-propiofenon 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát esöpögtetjiik hozzá ésa reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet hűtés közben 20%-os vizes ammóniuni-klorid-oldattal elbont juk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban frakcionáljuk. így 19,9 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 220—224 °C/6,6 Pa.

Elemzési eredmények C₂₄H₃₎BrXO, összegképletre számítva:

C H Br X számított: 64,28%, 7,64%, 17,82%, 3,12%:

talált: 64,40%, 7,75%, 17,94°,,, 3,28%.

A hidrogénfumarát olvadáspontja: 106—107 °C’.

6. példa «-Etil-eí-/3-klór-fenÍ]/-4-[3-,'di-n-propiJ-amino/-projioxij-benzilalkohol

13,1 g «-etil-a-_;3-klór-fenil/-4-hidroxi-benzilalkoholt,

22,8 g vízmentes kálium-karbonátot és 0,4 ml 40%-os tetrabutil-ammónium-hidroxidot 130 ml metil-izobutil-ketcnban forráspontra melegítünk és 11,8 g di-n-propil amino-propil-klorid-hidroklorid 12 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá, majd a reakcióelegyet további 5 órán át forraljuk. Azután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázisokat egyesítjük, 5%-os vizes kálium-hidroxid-olrtattal, majd vízzel semlegesre mossuk és víznientesmagnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot frakcionáljuk. így 13,5 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek a forráspontja 200—202 °C/6,6 Pa.

Elemzési eredmények C₂,H₃,C1X0., összegképletre számítva:

-612

	C	H	Cl	N	a-Etil-a-/4-fluor-fenil/-4-[2-/diizopropil-amino/-etoxij-
számított:	71,35%,	8,48%,	8,78%,	3,47°;,;	-benzilalkohol, forráspont: 191—194 °C/13,3 Pa.
talált:	71,46%.	9,55%,	8,88%,	3,52%.	Elemzési eredmények C/₃H_3;FXO,.összegképletre szá-

A hidrogénfumarát olvadáspontja 136—137 °C.	mítva: 5	C	H	F	X
	számított:	73,96%,	8,64%,	5,09%,	3,75%;
7. példa	talált:	74,23%,	9,80%,	5,34%,	3,67%.

a-Etil-a-/3-trifluor-mctil-fenil/-4-[3-/di-n-propil-amino/- pro] ιοχί ]-benzila lkohol

20,8 g a-etil-a-/3-trifluor-metil-fenil/-4-/3-bróm-propoxi/-benzilalkoholt és 41 ml dipropil-amint keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át enyhén forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, majd vízmentes kálium-karbonáton történő szárítás után bepároljuk. A maradékot vákuumban frakcionáljuk. így 17,2 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek a forráspontja 176—178 °C/6,6 Pa.

Elemzési eredmények C₂₅H₃₄F₂XO₂ összegképletre a-Etil-a-/2,5-dimetil-fenil/-4-[2-/diizopropil-amino/10 -etoxij-benzilalkohol, forráspont: 200—204 °C/ /13,3 Pa.

Elemzési eredmények C₂₅H₃,XO₂ összegképletre számítva :

C Η X számított: 78,28%, 9,72%, 3,65%;

talált: 78,53%, 10,01%, 3,55%.

szászámítva:	H	F X
	C
számított:	68,62%,	7,83%,	13,03%, 3,20%
talált:	68,57%,	7,88%,	13,17%, 3,41%,

A hidrogénfumarát olvadáspontja 85—86 °C.

a-Etil-a-/3-klór-fenil/-4- [2-/diizopropil-amino/-etoxij-benzilalkohol, forráspont: 190—192 °C/6,6 Pa.

Elemzési	eredmények C₂₃H₃.	,C1XO₂ összegképlet:
számítva:	C	H	Cl X
számított:	70 84%	8,27%,	9,09%, 3,59%;
talált:	71,10%,	8,52%,	9,17%, 3,44%.

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával, a fenti példákkal analóg módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.

a-Etil-a-/2-metoxi-fenil/-4-[3-/di-n-propil-amino/-propoxij-benzilalkohol, forráspont: 212—214 °C/6,6 Pa. Elemzési eredmények C_2iH_3;NO₃ összegképletre száa-Etil-a-/3-trifluor-metil-fenli/-4-[2-/diizopropil-amino/-etoxi]-benzilalkohol, forráspont: 172—174 °C/ /6,6 Pa.

Elemzési eredmények C₂₄H_a2F₃XO„ összegképletre szám ítva:

mítva:	C	H	X
számított:	75,15%,	9,33%,	3,50°-
talált:	75,23%,	9,28%,	3,63°

A hidrogénfumarát olvadáspontja 107—108 °C.

C H számított: 68,06%, 7,62%, talált: 68,22%, 7,38%,

F N

13,46%, 3,31%; 13,70%, 3,54%.

a-Etil-a-/4-klór-fenil/-4- [2-/diízopropil-amino/-etoxi ]-benzilalkohol, forráspont 204—206 °C/6,6 Pa. Elemzési eredmények C₂₃H_a:CLXO₂ összegképletre mítva:

	C	H	Cl	X
számított:	70,84%,	8,27%,	9,09%,	3,59%;	45
talált:	70 81%.	8,18%,	9,26%,	3,77%.

8. példa

A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászti készítményeket állíthatjuk elő.

Tablctták (1 tabletta összetétele)

Hatóanyag 100,0 mg

Laktóz 184,0 mg <x-Etil-a-/2-trifluor-metil-fenil/-4-[/2-/diizopropil-amino/-etoxi]-benzilalkohol, forráspont: 197—201 °C/ /20 Pa.

Elemzési eredmények C₂,H₃₂F₃XO₂ összegképletre számítva:

C H F X

Burgonyakeményítő	80 0 mg
Poli-vinil-pirrolidon	8 0 mg
Talkum	12,0 mg
Magnézium-sztearát	2,0 mg
Aerosil (kolloid SiC)₂)	2,0 mg
Ultraamilo-pektin	12,0 mg
A fenti anyagokból nedves	granulálás és préselés út

ján 400 mg-os tablettát állítunk elő.

Hatóanyag: a-etil-a-/2-metoxi-fenil/-4-[3-/di-n-propil-amino/-propoxi]-benzi]alkohol.

számított talált:

68,06,,, 7,62,,, 13,46%,, 3,31%: 67,88,,, 7,73,,, 13,50%, 3,10%.

Drazsék α-Et il-a-/2-ni(‘t oxi-feiiil/-2-|2-/dÍizopropil-aniÍno/-et οχϊ |-benzilalkohol, olvadáspont: 71 72 °C.

Elemzési eredmények C₂₄H_3ÍX()₃ összegképletre száll] ít va:

C X X számított: 74,76,,. 9,15%, 3,63%:

talált; 74,70%, 9,17%. 3,84%.

A fenti módon készült tnblettákat ismert módon, cukorból és talkumból alléi réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és carnonba viasz keverékével polírozzuk.

Drazsésédy: 500,0 mg.

-7π

Kúpok (Ί klip összetétele)

Hatóanyag 100,0 mg

Laktóz 200,0 mg

Kúp alapanyag (pl. AA’itepsnl H) 1700,0 mg .Az alapanyagot megolvasztjuk és 35 ^cC-ra liűtjük.

,\ hatóanyagot a laktózzal alaposan összekeverjük, majd a keveréket homogenizátnr segítségével az alapanyagban homogenizáljuk. Λ kapott tömeget lehűtött formákba ontjuk.

kií|) súlya: 2000 mg

Hatóanyag: a-etil-a-,3-klór-fenil,-4-[3-,di-n-propil-nmino/-propoxi J-ben zilál kohol.

1\upszultik (1 kapszula összetétele)

Hatóanyag	50,0 mg
Laktóz	100,0 mg
Talkum	2,0 mg
B11 rgo nyn k e m é n y í t ő	30,0 mg
Cellulóz (mikrokristályos)	8,0 mg

.A hatóanyagot a segédanyagokkal alaposan összekeverjük, a keveréket 0,32 mm fonalközű szitán átszitáljuk és 4-es számú kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Hatóanyag: a-etil-a-/3-klór-fenil/-4-[3-/di-n-propil-amino/-propoxi]-benzilalkohol.

Szuszpenzió

100 ml szuszpenzió összetétele:

Hatóanyag	1,0 g
Nátrium-hidroxid	0,26 g
Citromsav	0,30 g
Nipagin (4-hidroxi-benzoesav-metil-
észter Na-só)	o,io g
Karbopol 940 (poliakrilsav)	0,30 g
Etanol (96%-os)	1,00 g
Alálnaaroma	0,60 g
Szorbit (70%-os vizes oldat)	71,00 g
Desztillált vízzel feltöltve	100,0 ml-re

A nipagin és citronisav 20 ml desztillált vízzel készült oldatába kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk a karbopolt, és az oldatot 10—12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsepegtet jük a fenti menynyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot keverés közben. A vívőanvaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és benicriilő homogenizátorral szuszpendáljuk. A⁷égiila szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és a szuszpenziós szirupot kolloid malmon átbocsátjuk.

Hatóanyag: a-etil-a-/2-trifhior-metiI-fenil/-4-[3-/diizopropil-amino/-etoxi]-benzila lkohol.

Claims

1. Eljárás az (1) általános képletéi dialkil-amino-alkoxi-benzilalkohol-származékok, valamint azok savaddíciós és kvaterner annnónium-sóinak az előállítására — aképl-tben

R, hidrogénatomot, haiogénatomot, trihalogén-metil-, 1 -4 szénatomos alkii- vagy

5 1 - 4 szénatom<isalkoxi<^-so|Kirtot jelent,

R, haiogénatomot, tribalogén-metil-, 1 —4 szénatomos alkii- vagy 1 4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel,

R, és R, jelentése azonos vagy eltérd 3 5 szénatolll mos alkilcsoport és n értéke 2, 3, 4 vagy 5, - azzal jellemezve, hogy n) valamely (II) általános képletéi propiofenont — a képletben R„ R, és n jelentése a fenti -......egy (III) általános képletű szerves fém-vegyiilettel — a képletben

15 R, és R, jelentése a fenti és Al jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom vagy — MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom — reagálhatunk, vagy

b) egy (IA’) általános képletű vegyületet — ahol R„

20 Rj és π jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — egy (Ab általános képletű aminnal — a képletben R, és R₄ jelentése a fenti — reagáltatunk, előnyösen bázis jelenlétében vagy

c) valamely (VI) általános képletű benzofenont — a

25 képletben R_t, R,, R₃, R, és n jelentése a fenti — etil-csoportot tartalmazó szerves fém-vegyiilettel, különösen etil· magnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy ót) valamely (A’II) általános képletéi propiofenont —

30 a képletben R, és R_; jelentése a fenti — egy (A’III) általános képletű Grignard-vegyiilettel — a képletben R₃, R₄ és n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy

e) ^egy ÁN) általános képletűx'egvületet — a képlet35 ben R, és R, jelentése a fenti — előnyösen alkálifémvagy kvaterner ammóniuni-fenolátja alakjában egy (X) általános képletű aminnal — a képletben R₃ és R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi- vagy aril-szulfoniloxi-csoport — vagy annak só40 javai reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy

f) valamely (XI) általános képletű vegyületet — e képletben R„ R_;, R₃, R, és n jelentése a fenti és Z jelentése etinil- vagy vinilcsoport — redukálunk, és kívánt

45 esetben az a—f) eljárások bármelyike szerint kapott terméket savaddíciós- vagy kvaterner ammónium-sóvá alak ltjuk, vagy ha a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíciós vagy kvater50 nerammóniiim-sóját képezzük.

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket —amelyeknek a képletében R„ H,, R₃, R₃ és n az 1. igénypont55 bán megadott jelentésű — vagy azok savaddíciós vagy kvaterner ammónium-sóit hordozó—és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.