FI78459B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dialkylaminoalkoxibensylalkohol-derivat. - Google Patents

Description

78459

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dialkyyliamino-alkoks ibentsyylialkoholi-johdannais ten valmistamiseks i

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (I) R< /Rs ,-k ?H rv'0’1^·r jE> O ‘"

Kl C2.H5· mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten dialkyyliamino-alkoksibentsyylialkoholi-johdannaisten ja näiden happoadditio-kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jolloin Rl on vety, halogeeni tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R2 on halogeeni, trihalometyyli, 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, R3 ja merkitsevät toisistaan riippumatta 3-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, ja n on 2, 3, 4 tai 5.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sopivat akuutin etanolimyrky-tyksen hoitoon.

Tässä käytetty käsite »halogeeni" tarkoittaa kaikkia halogeeneja ja se voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi, mieluummin fluori tai kloori.

Käsite »alkyyli» tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alifaattisia hiilivetyryhmiä. Jos alkyyliryhmät sisältävät 1 - 4 hiiliatomia, ne merkitsevät metyyliä, etyyliä, n- tai w propyyliä, n-, sek- tai tert-butvvliä. 3-5 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät voivat merkitä n_- tai ^-propyyli-, £-> sek- tai tert-butyyli-, n- tai i^-pentyyli-ryhmiä.

Tässä käytetty käsite »1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksi" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksiryhmiä, 2 78459 jotka sisältävät 1 - 4 hiiliatomia, esim. nietoksia, etoksia, n- ja ^-propoksia, n-, sek- tai tert-butoksia, edullisesti metoksia.

Trihalometyyliryhmät voivat sisältää minkä tahansa yllä mainituista halogeeneista, mieluummin fluorin.

Samankaltaisen rakenteen omaavia yhdisteitä on esitetty esimerkiksi seuraavissa viitejulkaisuissa: C.A. 22, 4101; 35, 17812; 40, 471; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 q; 90, 86064 s; 92, 52927 b. Missään näistä julkaisuista ei ole kuitenkaan mainintaa esitettyjen yhdisteiden farmaseuttisesta aktiivisuudesta.

GB-patenttijulkaisussa 1,478,185 ja US-patenttijulkaisussa 4,094,908 on esitetty bentshydrolijohdannaisia, joissa vain toinen bentseenirengas on substituoitu. Nämä yhdisteet vaikuttavat maksan mikrosomaalisen entsyymin muodostumiseen, mutta niillä ei ole vaikutusta keskushermostoon. Kokeiltaessa voitaisiinko näitä tunnetun tekniikan mukaisia yhdisteitä käyttää etanolimyrkytyksen aiheuttaman nukutustilan hoitoon, voitiin todeta, että yhdisteet olivat täysin inaktiivisia tässä suhteessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaan a) saattamalla kaavan (II) f-/ \ (II) mukainen propiofenoni, jossa kaavassa 83, ja n merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan kaavan (III) 3 73459 R, i M (III) R£ x==y/ mukaisen organometallisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä# ja M on alkalimetalli, edullisesti litium# natrium tai kalium tai MgX-ryhmä, jossa X on halogeeni, tai b) saattamalla kaavan (IV)

Rt P£>K^ " C1H5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri ja r2 merkitsevät samaa kuin yllä, ja X on halogeeni, reagoimaan kaavan (V) , /¾ N v (v) I \if mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä, edullisesti emäksen läsnäollessa, tai c) saattamalla kaavan (VI) 4 73459 R, 'V-O-tC^-N^ a (VI) RX=/.|W ^ 1 0 mukainen bentsofenoni, jossa kaavassa R]_, R2, R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan etyyliryhmän sisältävän organometallisen yhdisteen, edullisesti etyylimagne-siumhalidin tai etyylilitiumin kanssa, tai d) saattamalla kaavan (VII) R, 0 (m) fd*· C2H5 1 mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan kaavan (VIII)

D

' N - 0 \ (Vili) R/ mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^, R4 ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja X on halogeeni, tai e) saattamalla kaavan (IX) 5 78459 a! 9H ™οη (IX> R1 " C2H5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, edullisesti sen alkalimetalli- tai kvaternäärisen ammoniumfenolaatin muodossa, reagoimaan kaavan (X) X-(CH2)-N^Ri tx) in mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä ja X on halogeeni, alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai f) pelkistämällä kaavan (XI) 1 L· mukainen yhdiste, jossa kaavassa Rj_, R2, R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja Z on etinyyli tai vinyyli, ja haluttaessa muunnetaan menetelmän muunnelmien a) - f) mukaisesti saadut tuotteet niiden happoadditio- tai kvaternääri-siksi ammoniumsuoloiksi tai muunnetaan happoadditiosuolana saatu tuote vastaavaksi emäkseksi ja/tai muunnetaan vapaa emäs sen happoadditio- tai kvaternääriseksi amoniumsuolaksi.

6 78459

Menetelmän muunnelman a) parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (II) mukaiset propiofenonit saatetaan reagoimaan kaavan dll) mukaisten organometallisten yhdisteiden kanssa, edullisesti sopivasti substituoidun fenyylimagne-siumkloridin tai -bromidin tai sopivasti substituoidun fe-nyylilitiumin kanssa, vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa. Reaktio suoritetaan sopivimmin aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. alifaattisessa eetterissä, kuten dietyylieetterissä, di-n-butyylieetterissä tai diety-leeniglykolidimetyylieetterissä, alisyklisessa eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten ligroiinissä, bentseenis-sä, tolueenissa, ksyleenissä, dimetyylisulfoksidissa tai haksametyylifosforiamidissa, tai näiden liuottimien seoksessa. Organometallista yhdistettä käytetään vähintään ekvimolaarinen määrä. Reaktio suoritetaan edullisesti iner-tin kaasun atmosfäärissä, esim. typen tai argonin atmosfäärissä. Reaktiolämpötila voi vaihdella -60°C:sta liuottimen kiehumispisteeseen ja mieluummin se on -30...100°C. Kun reaktio on päättynyt, reaktioseos hajotetaan, edullisesti ammoniumkloridin vesiliuoksella ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste erotetaan. Tuote voidaan puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. tislaamalla tai kiteyttämällä.

Menetelmän muunnelman b) mukaisesti kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee sopivimmin klooria tai bromia, saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen sekundäärisen amiinin kanssa. Reaktio suoritetaan mieluummin orgaanisessa liuottimessa, sellaisen emäksen läsnäollessa, joka pystyy sitomaan reaktiossa muodostuneen hapon. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi hiilivetyjä, kuten ligroiiniä, bentsee-niä, tolueenia, halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, eettereitä, kuten dioksaania, alkoholeja, kuten etanolia, estereitä, kuten etyyliasetaattia, happoamideja, kuten dime-tyyliformamidia, ketoneja, kuten asetonia tai metyyli-isobutyyliketonia tai näiden liuottimien seosta. Happoa sitovana aineena käytetään sopivimmin epäorgaanisia tai 7 78459 tertiäärisiä orgaanisia emäksiä tai kaavan (V) mukaisen amiinin ylimäärä. Jos käytetään kaavan (V) mukaisen amiinin ylimäärä tai tertiääristä orgaanista emästä reaktiossa muodostuneen vetyhalidin sitomiseksi, nämä voivat toimia myös liuottimena. Reaktio suoritetaan 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Reaktion päätyttyä tuote eristetään esim. kaatamalla reaktioseos veteen ja eristämällä tuote liuotinuutolla. Orgaaninen faasi pestään halogeenista vapaaksi vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Raaka tuote voidaan puhdistaa esimerkiksi tislaamalla tai kiteyttämällä.

Menetelmän muunnelman c) mukaisesti kaavan (VI) mukainen bentsofenoni saatetaan reagoimaan edullisesti etyylimagne-siumbromidin tai etyylimagnesiumjodidin tai etyylilitiumin vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa. Reaktio suoritetaan inertissä, kuivassa orgaanisessa liuottimessa, olennaisesti menetelmän a) yhteydessä esitetyllä tavalla.

Menetelmän muunnelman d) mukaisesti kaavan (VIII) mukaiset Grignard-yhdisteet, etenkin ne, joissa X on bromi, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisten propiofenonien vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa menetelmän muunnelman a) mukaisesti.

Menetelmän muunnelman e) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (IX) mukaiset yhdisteet kondensoi-daan niiden alkalimetalli- tai kvaternääristen ammoniumfeno-laattien muodossa kaavan (X) mukaisten tertiääristen amiinien kanssa. Tertiäärisenä amiinina käytetään esim. dialkyy-liaminoalkyylimesylaatteja, -tosylaatteja, -bromideja tai mieluummin -klorideja vapaana emäksenä tai suolana, esim. sen vetykloridisuolana. Reaktio suoritetaan mieluummin inertissä orgaanisessa liuottimessa, happoa sitovan aineen läsnäollessa, vedettömissä olosuhteissa tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa. Orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi estereitä, kuten etyyliasetaattia, eette-reitä, kuten dioksaania, tetrahydrofuraania tai dietyylieet- e 78459 teriä, hiilivetyjä, kuten ligroiiniä, bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä, halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, klooribentseeniä, happoamideja, kuten dimetyyliformamidia, ketoneja, kuten asetonia, metyylietyyliketonia tai metyyli-isobutyyliketonia, alkoholeja, kuten etanolia, propanolia jne. Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden fenolaateiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. alka-limetallialkoholaateilla, -amideilla, -hydrideillä, -hydroksideilla, -karbonaateilla tai kvaternäärisillä ammo-niumyhdisteillä. Sopivimpia happoa sitovia aineita ovat epäorgaaniset ja tertiääriset orgaaniset emäkset, esim. nat-riumhydroksidi, kaiiumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, trie-tyyliamiini, pyridiini jne. Reaktio suoritetaan valinnaisesti katalysaattorin läsnäollessa. Katalysaattorina voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetallihalideja, edullisesti alka-limetallijodidia. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajalla alalla, ja mieluummin se on 20eC:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä.

Menetelmän muunnelman f) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (XI) mukaiset etinyyli- tai vinyy-liyhdisteet pelkistetään katalyyttisen hydrauksen avulla. Sopivia katalysaattoreita ovat metallit, kuten rutenium, palladium, platina, nikkeli, rauta, kupari, koboltti, kromi, sinkki, molybdeeni, wolframi jne. ja näiden metallien oksidit ja sulfidit. Katalysaattorit voidaan valmistaa pelkistämällä niiden stabiilit oksidit vedyllä, suoraan reaktioastiassa. Tämä menetelmä on erityisesti sopiva hienosti jakautuneen platina- tai palladiumkatalysaattorin valmistamiseksi. Katalyytinen hydraus voidaan suorittaa myös sellaisten katalysaattoreiden läsnäollessa, jotka on saos-tettu kantoaineen, esim. hiilen, piidioksidin, alumiinin tai maa-alkalimetallien sulfaattien tai karbonaattien päälle. Reaktio voidaan suorittaa myös Raney-nikkelikatalysaattorin läsnäollessa. Katalyyttinen hydraus suoritetaan edullisesti palladium-hiilen tai Raney-nikkelin läsnäollessa, epäorgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa.

9 73459

Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi alempia alifaattisia alkoholeja, eettereitä, alifaattisia, sykloalifaattisia ja aromaattisia hiilivetyjä tai näiden liuottimien seoksia. Hydraus voidaan suorittaa atmosfäärin paineessa tai korkeammassa paineessa, mieluummin alle 506 kPa:ssa, 20°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Pelkistys suoritetaan sopivimmin huoneenlämpö-tilassa, atmosfäärin paineessa, kunnes vedyn yhteytys päättyy. Katalysaattori suodatetaan sitten pois, suodos haihdutetaan ja haluttaessa tuote puhdistetaan esim. tislaamalla tai kiteyttämällä.

Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi tai kvaternäärisiksi ammonium-suoloiksi sinänsä hyvin tunnetuilla menetelmillä. Happoaddi-tiosuolat voidaan valmistaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. vetyhalidien, kuten kloorivetyhapon, ve-tybromidin jne., rikkihapon, fosforihappojen, muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, oksaalihapon, glykolihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, viinihapon, meripihkahapon, as-korbiinihapon, sitruunahapon, kanelihapon, asparagiinihapon, glutamiinihapon, N-asetyyliasparagiinihapon, N-asetyyli-glutamiinihapon, alkyylisulfonihappojen, kuten p-tolueeni-sulfonihapon jne. avull . Erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti vastaava happo lisätään liuokseen, jossa on kaavan (I) mukainen yhdiste inertissä liuottimessa, esim. etanolissa ja muodostunut suola saostetaan, mieluummin veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten dietyylieetterillä. Kvaternointi suoritetaan edullisesti alemmalla alkyyli-, -alkenyyli- tai bentsyylihalidilla tai alkyylisulfaatilla. Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, sopivimmin asetonissa, asetonitriilissä, etanolissa tai näiden liuottimien seoksessa, huoneenlämpötilan tai liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Kva-ternääriset suolat voidaan eristää esim. suodattamalla ja haluttaessa ne puhdistetaan kiteyttämällä.

Lähtömateriaalit ovat sinänsä tunnettuja tai ne voidaan valmistaa hyvin tunnetuilla menetelmillä. Kaavojen (II), (VI) 10 73459 ja (VII) mukaiset ketonit voidaan valmistaa esimerkiksi Friedel-Crafts-tyyppisillä ketonisynteeseillä (G.A. Olah: Friedel-Crafts and related reactions, III/l, Interscience Publishers (1964), s. 1 - 63).

Kaavojen (III) ja (VIII) mukaiset Grignard-yhdisteet valmistetaan esimerkiksi vastaavista substituoiduista aryylihali-deista tunnetuilla menetelmillä (M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall. Inc. (1954) 5 - 90), kun taas alkalimetalli-orgaaniset yhdisteet voidaan valmistaa julkaisussa Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1, s. 134 - 159 ja 389 - 405 (1970) esitetyn menetelmän mukaisesti.

Kaavojen (IV) ja (IX) mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida esimerkiksilähtemällä vastaavista substituoiduista propi-ofenoneista Grignard-reaktanteilla, sinänsä hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti (esim. M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of nonmetallic substances, julk.: Prentice-Hall Inc. (1954) s. 138 - 143).

Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet, joissa Z merkitsee vinyyli-ryhmää, valmistetaan esimerkiksi saattamalla kaavan (VI) mukainen bentsofenoni reagoimaan vinyylimagnesiumhalidin kanssa, kun taas kaavan (XI) mukaiset yhdisteet, joissa Z on etinyyliryhmä, valmistetaan helposti etinyloimalla kaavan (VI) mukainen bentsofenoni HU-patenttijulkaisussa 166,769 esitetyn menetelmän mukaisesti.

Kaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin nämä yhdisteet sopivat akuutin etanolimyrkytyksen hoitoon ja tästä syystä niitä voidaan käyttää laajalti terapiassa. Akuutille alkoholimyrkytykselle on ominaista euforia, yleinen stimulaatio, ataksia, unisuus, paralyyttinen tila, jne. Tämän myrkyllisen, patologisen tilan vaarat ovat hyvin tunnettuja eikä niitä voida jättää huomiotta. Myrkyttynyt henkilö on uhka ympäristölleen (esim. ajaessaan n 73459 myrkyttyneessä tilassa) ja asettaa oman terveytensä vaaralle alttiiksi. Akuutti alkoholimyrkytys saattaa myös aiheuttaa verettömän aivokuolion (Hillbom, M. et ai.: Lancet, 2, 1181 C1978); Stroke, 12, 422 (1981)). Etanolin aiheuttamalle myrkyttyneelle tilalle ei ole tyydyttävää antidoottia. Vaikka α-metyyli-paratyrosiini normalisoi etanolin aiheuttamaa lo-komotorista hyperaktiivisuutta hiiressä, se on tehokas anno-salueella, jossa myös eläinten spontaani lokomotorinen aktiivisuus vähenee (Carlsson, A. et ai.: Psychopharm., 26, 307 (1972)). Toisaalta stimulantit, kuten kofeiini ja amfetamiini, hidastavat alkoholin huumaavaa vaikutusta, mutta ne pidentävät myös motorista inkoordinaatiota (ataksiaa) (Wallagsen, H. et ai.: Actions of alcohol, Amsterdam; Elsevier 1970; R.H. Rech et ai.: Ann. N.Y. Acad. Sei., 28, 426 (1976); Todzy, I. et ai.: Psychopharm., 59, 143 (1976)). Alkoholimyrkytyksen, so. huumaustilan kestoa lyhennetään L-kysteiinillä (Sprince, H. et ai.: Agents and Actions, 4^, 125 (1974); Nagasawa, H.T. et ai.: Life Sei., 17, 707 (1975)). Tätä yhdistettä käytettiin vertailuaineena suorittamissamme etanolin aiheuttaman huumaustilan keston testeissä.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta etanolin aiheuttaman huumaustilan kestoon testattiin molempia sukupuolia olevilla Hann.-Wistar-rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g. Eläinten annettiin paastota 16 tuntia ennen käsittelyä. Kymmenen eläimen ryhmiä testattiin sitten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erilaisilla oraalisilla annoksilla. Tunti käsittelyn jälkeen eläimille annettiin 3,5 g/kg etanolia intrape-ritoneaalisesti. Eläinten huumaustilan kesto mitattiin oi-kaisurefleksin kestosta spontaaniin ruumiin asennon korjaantumiseen. Huumaustilan keston keskimäärä, vakiovirhe laskettiin ja tulokset on esitetty prosenttimääränä kontrollieläi-mistä taulukossa 1.

Lyhennykset: x ± S.E. = keskiarvo ± keskihajonta n » eläinten lukumäärä

Kontrolliryhmä käsiteltiin plasebolla ja 3,5 mg:lla/kg etanolia.

12 78459

Kontrollin huumaustilan kesto: 88,5 ± 3,54 x ± S.E. minuuttia A = a-etyyli-cx-(2-metoksifenyyli)-4-[ 3-(di-n-propyyliami-noj-propoksi ]-bentsyylialkoholi B = a-etyyli-a-(3-kloorifenyyli)-4-[3-(di-n-propyyliamino)-propoksi]-bentsylialkoholi C = a-etyyli-a-(2-trifluorimetyylifenyyli)-4-[3-(di-isopro-pyyliamini)-etoksi]-bentsyylialkoholi

Taulukko 1

Yhdiste Annos Etanolin aiheuttaman n (mg/kg) huumaustilan kesto kontrolli ± S.E. %

Kontrolli 100 ±4,0 10 A 5,0 60 ± 10,1 10 10.0 50 ± 6,9 10 B 0,3 65 ± 6,8 10 1,0 53 ± 4,7 10 10.0 49 ± 2,8 10 C 40,0 62 ± 5,1 10 L-kysteiini 500,0 63 ± 4,2 10

Kuten nähdään taulukossa 1 esitetyistä arvoista, keksinnön mukaiset yhdisteet ovat etanolin keskushermostoa lamaannuttavan aktiivisuuden selviä vastustajia ja ne lyhentävät olennaisesti etanolin aiheuttamaa huumaustilan kestoa. Niiden aktiivisuus on sama tai korkeampi kuin L-kysteiinin aktiivisuus annettaessa 1-3 kertaa pienempiä annoksina. Etanoli aiheuttaa annoksesta riippuvaisen stimuloivan vaikutuksen keskushermostoon ja saa aikaan hyperaktiivisuutta.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta etanolin aiheuttamaan lokomotoriseen hyperaktiivisuuteen testattiin kumpaa- 13 78459 kin sukupuolta olevilla BALB/c-hiirillä, jotka painoivat 16 - 18 g. Testixnateriaalit annettiin 15 eläimen ryhmille 40 mg/kg:n oraalisena annoksena tunti ennen oraalisesti annettavaa plaseboa, tai etanolin 2 g/kg:n intraperitoneaalista annosta. Eläinten lokomotorista aktiivisuutta mitattiin kahden tunnin ajan Animex BSE-liikemittarilla. Tulokset on esitetty taulukossa 2 prosentteina kontrollista.

Taulukko 2

Yhdiste Annos Lokomotorinen aktiivisuus n (mg/kg) kokona i s1i i ke/

Yhd. Etanoli 2 tuntia (%)

Kontrolli0 - - 100 ± 9,8 15

Etanoli + plasebo 2000,0 170 ± 11,9 15 B + plasebo 40 180 i 13,3 15 B + etanoli 40 2000,0 70 ± 8,4 15 °Kontrolli (käsitelty plasebolla): x ± S.E. = 3118,3 ± 305,6 kokonaisliikettä /2 tuntia

Keksinnön mukaiset yhdisteet vähentävät olennaisesti etanolin aiheuttamaa lisääntynyttä lokomotorista aktiivisuutta ja samanaikaiset! niillä ei ole vaikutusta käsittelemättömien eläinten spontaaniin lokomotoriseen aktiivisuuteen.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin molempia sukupuolia olevilla Wistar-rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g ja jotka oli käsitelty yhdellä ainoalla testiyhdisteiden 500 mg/kg:n oraalisella annoksella. Eläimiä tarkkailtiin 14 päivää käsittelyn jälkeen. Taulukossa 3 on esitetty menehtyneiden eläinten prosenttimäärä.

Taulukko 3 14 73459

Yhdiste Menehtyneet eläimet n (500 mg/kg p.o.) (%) A 0 10 B 0 10 C 0 10 L-kysteiini 0 10

Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on edullisen alhainen suhteessa tehokkaaseen annokseen.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden keskushermostoaktiivisuuksia tutkittiin hiirillä ja rotilla seuraavien menetelmien mukaisesti : sähköshokki (Swinyard, E.A., Brown, W.C., Goodman, L.S.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)), metratsoli-spasmi (Everett, G.M., Richards, R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)), tiosemikarbatsidi-spasmi (Da Venzo, J.P.,

Greig, M.E., Cormin, M.A.: Amer.J. Physiol. 201, 833 (1961)), strykniini-spasmi (Kerley, T.L., Richards, A.G., Begley, R.W., Abreu, B.B., Wesver, L.C.: J.Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 (1961)), nikotiini-spasmi (Stone, C.A., Mecklenburg, K.L., Torhans, M.L.: Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)), pyörivän tangon testi (Kinnard, W.C., Carr, C.J.: J. Pharmacol. Expt. Ther. 121, 254 (1957)), fysostigmiinin letaliteettiä estävä vaikutus (Nose, T., Kojima, M. Europ.

J. Pharmacol. 10, 83 (1970)), johimbiinin tehostusvaikutus (Quinton, R.M.: Brit. J. Pharmacol. 21, 51 (1963)) ja anal-geettinen aktiivisuus (Bianchi, G., Franscheschini, J.

Pharm. Chemother. J9, 280 (1954)).

Annettaessa 160 mg/kg keksinnön mukaisia yhdisteitä ne eivät osoittaneet mitään keskushermostoaktiivisuutta yllä mainituissa testeissä.

Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on edullinen vaikutus etanolin tuottamiin käyttäytymismuo- 15 73459 töihin. Ne vastustavat alkoholin sekä keksushermostoa stimuloivaa että keskushermostoa lamaannuttavaa vaikutusta, lyhentävät aikaa, jona myrkyttynyt henkilö tulee hyvään kuntoon jälleen, niillä on edullinen toksisuus ja suuri terapeuttinen käyttöala.

Keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka valmistetaan valmisteiksi, jotka sopivat oraaliseen, rektaaliseen ja/tai parenteraaliseen käyttöön. Oraaliseen käyttöön valmistetaan tabletteja, rakeita tai kapseleita. Oraaliset valmisteet sisältävät apuaineena esim. laktoosia tai tärkkelystä, täyteaineena tai granuloinnin apuaineena esim. gelatiinia, karboksimetyyliselluloosaa, polyvi-nyylipyrrolidonia tai tärkkelyskumia, hajotusaineena esim. perunatärkkelystä tai mikrokiteistä selluloosaa, ultra-amylopektiiniä tai formaldehydikaseiinia jne. Valmisteet voivat sisältää myös kiinnittymistä estäviä aineita ja voiteluaineita, kuten talkkia, kolloidista piihappoa, steariinia, kalsium- tai magnesiumstearaattia jne.

Tabletit valmistetaan esimerkiksi märkägranuloinnin ja tätä seuraavan puristamisen avulla. Aktiivisen aineosan ja apuaineen ja valinnaisesti hajotusaineen osan seos granuloidaan vesipitoisen, alkoholisen tai vesipitois-alkoholisen täyteaineiden liuoksen kanssa sopivassa laitteessa ja granulaatti kuivataan. Hajotusaineen loppuosa, voiteluaine, kiinnittymistä estävä aine ja valinnaiset muut lisäaineet lisätään sitten rakeisiin ja seos puristetaan tableteiksi. Haluttaessa tabletit varustetaan jakoviivalla, joka helpottaa niiden ottamista. Tabletit voidaan valmistaa myös aktiivisen aineosan ja sopivien lisäaineiden seoksesta suoraan puristamalla.

Haluttaessa tabletit voidaan muuntaa rakeiksi käyttämällä suoja-aineita, makuaineita ja pigmenttejä, jotka ovat yleisesti tunnettuja tekniikan tasolla farmaseuttisten koostumusten valmistuksesta, esim. sokeria, selluloosajohdannaisia 73459 16 (metyyli- tai etyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosa-natriumia jne.), polyvinyylipyrrolidonia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia, elintarvikepigmenttejä, elintarvikeöl-jylakkoja, aromiaineita, rautaoksidipigmenttejä jne.

Kapselit valmistetaan täyttämällä aktiivisen aineosan seos ja lisäaineet sopiviin kapseleihin.

Rektaaliseen käyttöön koostumukset valmistetaan suppositori-oiksi, jotka sisältävät aktiivisen aineosan lisäksi kantoai-nemassaa, rasvaa suppositoriota varten. Sopivia kantoaineita ovat kasvirasvat, esim. kovetetut kasviöljyt, 12 - 18 hiili-atomia sisältävien rasvahappojen triglyseridit, mieluummin Witepsol (rekisteröity tavaramerkki). Aktiivinen aineosa jaetaan homogeenisesti sulatettuun kantoainemassaan ja suppo-sitoriot valmistetaan valamalla.

Parenteraaliseen käyttöön valmistetaan injektiovalmisteita. Injektioliuoksen valmistamiseksi aktiivinen aineosa liuotetaan tislattuun veteen ja/tai erilaisiin orgaanisiin liuottimiin, esim. glykolieettereihin, valinnaisesti liuotusapu-aineiden, esim. polyoksietyleenisorbitaanimonolauraatin, -mono-oleaatin tai -monostearaatin (Tween 20, Tween 60,

Tween 80) läsnäollessa. Injektioliuokset voivat sisältää myös erilaisia lisäaineita, esim. säilöntäaineita, kuten bentsyylialkoholia, p-oksi-bentsoehappometyyli- tai -propyy-liesteriä, bentsalkoniumkloridia tai fenyylielohopeaboraat-tia jne., antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa, tokofe-rolia, natriumpyrosulfaattia ja valinnaisesti komplekisnmuo-dostajia metallin pienien määrien sitomiseksi, kuten etylee-nidiamiinitetra-asetaattia, puskurlaineita pH-arvon säätämiseksi ja valinnaisesti paikallisia puudutusaineita, kuten lidokaiinia. Injektioliuokset suodatetaan, täytetään ampulleihin ja steriloidaan.

Päivittäinen annos on potilaan tilasta riippuen 0,1 - 300,0 mg/kg, mieluummin 2,0 - 160 mg/kg, joka annetaan mieluummin useampina pienempinä annoksina.

17 78459

Keksintöä selitetään lähemmin oheisten havainnollistavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 a-etyyli-a-(2-metoksifenyyli)-4-[2-(di-isopropyy-liamino)-etoksi]-bentsyylialkoholi

Grignard-reagenssiin, joka on valmistettu 1,82 g:sta magne-siumlastuja ja 14 g:sta 2-bromi-anisolia 53 ml:ssa tetrahyd-rofuraania, lisätään tipoittain sekoittaen hieman palautus-jäähdyttäen liuos, jossa on 14 g 4-[2-(di-isopropyyliamino)-etoksi]-propiofenonia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktio-seosta keitetään vielä tunnin ajan. Se jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja kaadetaan ammoniumkloridin kyllästettyyn vesi-liuokseen. Tetrahydrofuraani tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös uutetaan bentseeniin. Bentseeniliuos pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja tämän jälkeen vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksen kiteytys n-heksaanista tuottaa 15 g aiottua yhdistettä, joka sulaa 46 - 47°C:ssa.

Analyysi yhdisteelle C24H35NO3:

Laskettu: C 74,78%, H 9,15%, N 3,63%; Löydetty: C 74,87%, H 9,23%, N 3,77%.

Esimerkki 2 a-etyyli-a-(4-fluorifenyyli)-4[3-(di-n-propyyli-amino)-propoksi]-bentsyylialkoholi

Etyylimagnesiumbromidiliuokseen, joka on valmistettu 3,6 g:sta magnesiumlastuja ja 16,3 g:sta etyylibromidia 60 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään tipoittain sekoittaen 0 -5°C:ssa liuos, jossa on 13,2 g 4-fluori-4'-[3-(dipropyyli-amino)-propoksi]-bentsofenonia 70 ml:ssa kuivaa eetteriä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja sitten se kaadetaan ammoniumkloridin jäävesiliuokseen.

18 73459

Vesifaasi uutetaan eetterillä, liuotinfaasit yhdistetään, pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Eetteri tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös tislataan pois tyhjössä. Saadaan 11,7 g otsikkoyhdistettä, joka kiehuu 196 - 198°C:ssa/13 Pa.

Analyysi yhdisteelle C24H34FNO2:

Laskettu: C 74,38%, H 8,84%, F 4,90%, N 3,61%; Löydetty: C 74,48%, H 3,87%, F 5,11%, N 3,72.

Käsittelemällä kuivassa etanolisessa liuoksessa oleva emäs fumaarihapon ekvimolaarisen määrän etanolisella liuoksella ja lisäämällä eetteriä liuokseen, joka on jäähdytetty -10°C:seen, saostuu vastaava vetyfumaraatti. Vetyfumaraatti-suola suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivataan. Sulamispiste: 87 - 89°C.

Esimerkki 3 a-etyyli-a-(4-kloorifenyyli) 4-[3-(di-n-propyyliami-no)-propoksi]-bentsyylialkoholi 13,1 g a-etyyli-a-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-bentsyylial-koholia, 14 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 9,8 g dipropyy-liaminopropyylikloridia ja 0,85 g tetrabutyyliammoniumvety-sulfaattia 135 ml:ssa etyyliasetaattia keitetään hieman 20 tuntia sekoittaen. Seoksen jäähtymisen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään vettä ja bentseeniä. Faasit erotetaan, bentseeniliuos pestään vedellä, kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan tyhjöfraktiotislauksella. Saadaan 13,8 g haluttua lopputuotetta, joka kiehuu 198 -200°C:ssa/l,33 Pa.

Analyysi yhdisteelle C24H34CINO2:

Laskettu: C 71,35%, H 8,48%, Cl 8,78%, N 3,47%; Löydetty: C 71,41%, H 8,53%, Cl 8,94%, N 3,59%.

19 78459

Esimerkki 4 a-etyyli-α-(2-,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(dipropyy-liamino)-propoksi]-bentsyylialkoholi 21,7 g a-etinyyli-a-(2,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(dipropyyli-amino)-propoksi]-bentsyylialkoholia liuotetaan 210 ml:aan bentseeniä ja liuos hydrataan 10%:sen palladium-hiili-katalysaattorin (1,1 g) läsnäollessa. Kun vedyn lasketun määrän yhteytys on päättynyt (noin 3 tuntia), katalysaattori suodatetaan pois ja bentseeni tislataan pois. Raaka tuote, joka painaa 21 g, tislataan tyhjössä, jolloin sadaan tuote, joka kiehuu 194 - 196°C:ssa/6,6 Pa.

Analyysi yhdisteelle C24H29CI2NO2:

Laskettu: C 65,74%, H 7,59%, Cl 16,17%, N 3,19%; Löydetty: C 65,83%, H 7,74%, Cl 16,40%, N 3,15%.

<X-etyyli -of- (2,4-dikloorif enyyli )-4-13-( dipropyyliamino) -pro-poksi]-bentsyylialkoholimetyylijodidi: 4,4 g yllä mainittua emästä ja 12,4 g metyylijodidia liuotetaan 22 ml:aan asetonia ja reaktioseosta keitetään hieman palautusjäähdyttäen kaksi tuntia, minkä jälkeen se jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Kiteet saostuvat lisättäessä eetteriä ja ne suodatetaan pois ja kuivataan. Saadaan 3,6 g yllä mainittua kvaternääristä yhdistettä, joka sulaa 136 -137°C:ssa.

Esimerkki 5 a-etyyli-α-(4-bromifenyyli)—4 — [3—(di-n-propyyli-amino )-propoksi ]- bentsyylialkoholi

Grignard-reagenssiin, joka on valmistettu 2,2 g:sta magne-siumlastuja ja 28,2 g:sta 4-[3-(di-n-propyyliamino)-propok-si]-bromibentseeniä 170 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 20°C:ssa liuos, jossa on 12,8 g 4-bromi-propiofenonia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä kaksi tuntia. Kun reaktio 20 78459 on päättynyt, reaktioseos hajotetaan ammoniumkloridin 20%:11a vesiliuoksella jäähdyttäen. Tetrahydrofuraani tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan bentsee-nillä. Bentseenifaasi pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös fraktiotislataan tyhjössä. Saadaan 19,9 g haluttua lopputuotetta, joka kiehuu 220 - 224°C:ssa/6,6 pa.

Analyysi yhdisteelle C24H34BrN02:

Laskettu: C 64,28%, H 7,64%, Br 17,28%, N 3,12%; Löydetty: C 64,40%, H 7,75%, Br 17,94%, N 3,28%.

Vastaava vetyfumaraatti sulaa 106 - 107°C:ssa.

Esimerkki 6 ot-etyyli-α- (3-kloorifenyyli )-4- [ 3- (di-n-propyyli- amino)-propoksi]-bentsyylialkoholi 13,1 g a-etyyli-a-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-bentsyylial-koholia, 22,8 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 0,4 ml 40%:sta tetrabutyyliammoniumhydroksidiliuosta, joka on 130 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia, saatetaan kiehumaan, ja lisätään liuos, jossa on 11,8 g di-n-propyyliaminopropyyli-kloridihydrokloridia 12 ml:ssa vettä, minkä jälkeen reaktio-seosta keitetään vielä 5 tuntia. Liuotin tislataan sitten pois alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan bentseenillä. Bentseenifaasit yhdistetään, pestään neutraaliksi kaiiumhydroksidin 5%:sella vesiliuoksella ja sitten vedellä, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, jäännös fraktiotislataan. Saadaan 13,5 g haluttua yhdistettä, joka kiehuu 200 - 202°C:ssa/6,6 Pa.

Analyysi yhdisteelle C24H34CINO2:

Laskettu: C 71,35%, H 8,48%, Cl 8,78%, N 3,47%; Löydetty: C 71,48%, H 9,55%, Cl 8,88%, N 3,52%.

21 78459

Vastaavan vetyfumaraatin sulamispiste: 136 - 137°C.

Esimerkki 7 a-etyyli-a-(3-trifluorimetyylifenyyli)-4-[3-(di-n-propyyliamino)-propoksi]-bentsyylialkoholi 20,8 g a-etyyli-a-(3-trifluorimetyylifenyyli)-4-(3-bromi-propoksi)-bentsyylialkoholia ja 41 ml dipropyyliamiinia keitetään hieman palautusjäähdyttäen sekoittaen 6 tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan bentseenillä. Bentseenifaasi pestään vedellä, kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös fraktiotislataan tyhjössä, jolloin saadaan 17,2 g aiottua yhdistettä, joka kiehuu 176 - 178eC:ssa/6,6 Pa.

Analyysi yhdisteelle C25H34F3NO2S Laskettu: C 68,62%, H 7,83%, F 13,3%, N 3,20%; Löydetty: C 68,57%, H 7,88%, F 13,17%, N 3,41%.

Vastaavan vetyfumaraatin sulamispiste: 85 - 86°C.

Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa yllä olevien esimerkkien mukaisesti valitsemalla sopivat lähtöaineet.

a-etyyli-a-(3-trifluorimetyylifenyyli)—4—[2-(di-isopropyy-liamino)-etoksi]-bentsyylialkoholi/ kiehumispiste: 172 -174eC/6,6 Pa.

Analyysi yhdisteelle C24H32NO2:

Laskettu: C 68,08%, H 7,62%, F 13,46%, N 3,31%; Löydetty: C 68,22%, H 7,38%, F 13,70%, N 3,54%.

a-etyyli-a-(4-kloorifenyyli)-4-[2-(di-isopropyyliamino)-etoksi]bentsyylialkoholi, kiehumispiste: 204 - 206°C/6,6 Pa.

Analyysi yhdisteelle C23H32CI2NO2:

Laskettu: C 70,84%, H 8,27%, Cl 9,09%, N 3,59%; Löydetty: C 70,81%, H 8,18%, Cl 9,82%, N 3,77.

22 78459 a-etyyli-a-(2-trifluorimetyylifenyyli)-4-12-di-isopropyyli-amino)-etoksi]-bentsyylialkoholi, kiehumispiste: 197 - 201°C/20 Pa.

Analyysi yhdisteelle C24H32F3NO2:

Laskettu: C 68,06%, H 7,62%, F 13,56%, N 3,31%; Löydetty: C 67,88%, H 7,73%, F 13,50%, N 3,10%.

a-etyyli-a-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(di-isopropyyliamino)-etoksi]-bentsyylialkoholi, sulamispiste: 71 - 72°C.

Analyysi yhdisteelle C24H35NO3:

Laskettu: C 74,78%, H 9,15%, N 3,63%; Löydetty: C 74,70%, H 9,17%, N 3,84%.

a-etyyli-α-(4-fluorifenyyli)-4-[2-(di-isopropyyliamino)-etoksi]-bentsyylialkoholi, kiehumispiste: 191 - 194eC/13,3 Pa.

Analyysi yhdisteelle C23H32FN02:

Laskettu: C 73,98%, H 8,64%, F 5,09%, N 3,75%; Löydetty: C 74,23%, H 9,80%, F 5,34%, N 3,67%.

a-etyyli-a-(2,5-dimetyylifenyyli)—4— 12-(di-isopropyyliamino )-etoks iI-bentsyylialkoholi, kiehumispiste 200 - 204°C/13,3 Pa.

Analyysi yhdisteelle C25H37N02:

Laskettu: C 78,28%, H 9,72%, N 3,65%; Löydetty: C 78,53%, H 10,01%, N 3,55%.

a-etyyli-α- (3-kloorifenyyli)-4-[2-di-isopropyyliamino)-etoksi]-bentsyylialkoholi, kiehumispiste: 190 - 192°C/6,6 Pa.

Analyysi yhdisteelle C23H32<-^N®2:

Laskettu: C 70,84%, H 8,27%, Cl 9,09%, N 3,59%; Löydetty: C 71,10%, H 8,52%, Cl 9,17%, N 3,44%.

23 78 459 α-etyyli-cc- (2-metoksif enyyli )-4- [ 3- (di-n-propyyliamino)-propoksi1-bentsyylialkoholi, kiehumispiste: 212 - 214°C/6,6 Pa.

Analyysi yhdisteelle C25H37NO3:

Laskettu: C 75,15%, H 9,33%, N 3,50%; Löydetty: C 75,23%, H 9,28%, N 3,63%.

Vastaavan vetyfumaraatin sulamispiste: 107 - 108°C.

Claims (2)

1. 24 78459 Patenttivaat imus: Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten dialkyyliamino-alkoksibentsyylialkoholi-johdannaisten ja niiden happoadditio-suolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety, halogeeni tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R2 on halogeeni, trihalometyyli, 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, R3 ja R4 merkitsevät toisistaan riippumatta 3-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää ja n on 2, 3, 4 tai 5, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) o A-^o-fcHjn-i<R3 l-J 'y !\ di) mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R3, ja n merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) 25 73459 R« (m) mukaisen organometallisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, ja M on alkalimetalli, edullisesti litium, natrium tai kalium tai MgX-ryhmä, jossa X on halogeeni, tai b) kaavan (IV) I OH uv, ^2. f - H- mukainen yhdiste, jossa kaavassa Rlf r2 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan (V) A (V) mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä, edullisesti emäksen läsnäollessa, tai c) kaavan (VI) I" 26 78459 C-/ Vo-(CK,)-M/R3 RiW J \-=/ - X .... mukainen bentsofenoni, jossa kaavassa R]_, R2, R3f ja n merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan etyyliryh-män sisältävän organometallisen yhdisteen, edullisesti etyy-limagnesiumhalidin tai etyylilitiumin kanssa, tai d) kaavan (VII) 0 ?' \jr\ | \=^R mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) D \ \\ (VIII) 'C U^· J- Mg K mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja X on halogeeni, tai e) kaavan (IX) 27 78459 OH ^> V /—Λ/Ο Ή Χ>Κ5 CiHs mukainen yhdiste, jossa kaavassa ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan edullisesti sen alkalimetallifenolaatin tai kvaternäärisen ammoniumfenolaa-tin muodossa, kaavan (X) u) mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä, ja X on halogeeni, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai f) pelkistetään kaavan (XI) R< OH /R3 VH /—λ/0-(ΟΗΛ-< K2. Z mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^, R2» R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, ja Z on etinyyli tai vinyyli, ja haluttaessa muunnetaan menetelmän muunnelmien a) - f) mukaisesti saadut tuotteet niiden happoadditiosuoloiksi tai kva-ternäärisiksi ammoniumsuoloiksi, tai muunnetaan happoadditio suolana saatu tuote vastaavaksi emäkseksi ja/tai muunnetaan vapaa emäs sen happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi. 28 78459 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara dietylaminoalkoxibenshydrol-derivat med formeln (I) Rl väri Rl är väte, halogen eller alkyl med 1 - 4 kolatoraer, R2 är halogen, trihalometyl, alkyl med 1 - 4 kolatomer eller alkoxi med 1 - 4 kolatomer, och R3 och Ri| betyder oberoende av varandra alkylgrupp med 3-5 kolatoraer, och n är 2, 3, 4 eller 5, samt syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter därav, k ä n n e t e c k n a t av att a) en propiofenon med formeln (II), <K 7 ' ^ (II) czh)—7 väri R3, Rn och n betyder samma som ovan, omsätts med en organometallisk förening med formeln (III), 29 7 8 4 5 9 R4 (III) Rz väri R-) och R2 betyder samraa som ovan och M är alkalimetall, företrädesvis litium, natrium eller kalium eller en grupp MgX, vari X är halogen, eller b) en förening med formeln (IV), OH
2. 1 C2. H5 väri Hi, R2 och n betyder samma som ovan ooh X är halogen, omsätcs med en amin med formeln (V) HK (v) Kb väri R3 och R4 betyder samma sora ovan, företrädesvis i när-varo av en bas, eller c) en bensofenon med formeln (VI), (VI) p rX=J J \==/ R* (VI) väri R1, R2, R3, Rjj och n betyder samma som ovan, omsätts med en organometallisk förening inneh&llande en etylgrupp, företrädesvis med en etylmagnesiumhalid eller etyllitium, eller d) en propiofenon med formeln (VII), 30 7 8 4 5 9 O «A t\=Ar, <m> C,H, 1 väri Ri och R2 betyder samma som ovan, omsätts raed en Grignard-förening raed formeln (VIII), väri R3, R4 och n betyder samma som ovan och X är halogen, eller e) en förening med formeln (IX), I * OH n 4 ,Οΐ-Ο’ ’ ' Z CiHs väri Ri och R2 betyder samma som ovan, företrädesvis i form av dess alkaliraetall- eller kvaternära aramoniumfenolat, omsätts med en aroin med formeln (X), (X) K4- eller ett sait därav, i vilken formel R3 och R^ betyder samma som ovan och X är halogen, alkyIsulfonyloxi eller aryl-sulfonyloxi, företrädesvis i närvaro av ett syrabindande ämne, eller f) en förening med formeln (XI),