KR100213531B1 - 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헥사히드로아제핀 유도체물들에 관한 것이다. 헥사히드로아제핀 유도체 일반식 :
여기서,
A = -CO-CH2, -CH(OH)-CH2-; CH2-CH2-; -CH=CH-;
X = H 또는 할로겐;
Y = 시클로헥실기 또는 X 는 H일때 페닐기.
또한 본 발명은 언급된 유도체물의 염들, 이것들의 제조공정과, 그것들을 함유하는 약제조성물, 더 상세하게는 항정신병 약품으로서 함유하는 약제조성물들에 관한 것이다.

Description

헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물
본 발명은 특별히 시그마 수용체, 특별히 중추신경계의 수용체에 결합하는 헥사히드로아제핀 유도체, 이 화합물들의 제조방법과 그것들을, 좀 더 구체적으로는 항정신병제로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
시그마 수용체들은 여러 리간드에 의해 입증되었다. 무엇보다도 먼저, 아편제(opiate) 화합물, N-알릴노르메타조신 또는 SKF-10047, 더 상세하게는 비대칭 화합물(+) SKF-10047이 인용될 수 있다(W.R. Martin et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 1976, 197, 517-532; B.R. Martin et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 1984, 231, 539-544).(+) 3-(3-히드록시페닐)-1-프로필 피페리딘 또는(+) 3-PPP(B.L. Largent et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1984. 81, 4983-4987) 뿐만 아니라, 신경이완제, 할로페리돌도 또한 시그마수용체 리간드이다.
미합중국 특허 제 4,709,094호에는 특이적 시그마 수용체 리간드로서 매우 활성이 강한 구아니딘 유도체가 기술되어 있다.
두뇌속의 시그마 수용체의 해부학적 분포는 B.L. Largent et al., J.Pharmacol, Exp. Ther., 1986, 238, 739-748에 기재된 리간드(+) SKF-10047과(+) 3-PPP 뿐만 아니라, 상기 미합중국 특허에 기재된 리간드중 하나, 즉, E.Weber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 8784-8788에 기재된 디-o-톨릴-구아니딘으로 이들 수용체를 표지(laber)한 후 방사선자동사진법(autoradiography)에 의하여 연구되어 왔다. 방사선자동사진법 연구로 인하여 두뇌의 시그마 수용체를 명확히 규명 하게되었고, 펜시클리딘과 같은 다른 아편제 수용체와 구별하게 되었다.
특허 FR 2 249 659호에는 일반식(A)의 화합물이 기술되어 있다:
[일반식 A]
식중,
- A'는 -CH2-CH2- 기 또는 -CH=CH-기 이고;
- R'1은 시클로헥실기 또는 페닐기 이며;
- R'2는 수소나 할로겐 이고;
- R'3는 수소나 C1-C3-알킬기 이며;
-R'4는 C1-C3-알킬기를 나타내거나;
R'3과 R'4는, 이것들고 결합하는 질소원자와 함께 헤테로시클릭기를 이룰 수 있다.
상기 문헌에 기술된 모든 특정 생성물들은 A가 -CH=CH-를 나타낼때 트랜스 배위(configuration)를 갖고, 항우울 활성을 나타낸다.
특허 EP 040 744호에는 하기 일반식(B)의 화합물이 기재되어 있다:
[일반식 B]
식중,
- R1과 R2는 알킬기를 나타내거나, 그것들에 결합하는 질소원자오 함께 헤테로고리를 형성하며;
- R3는 수소 또는 알킬기 이고;
- X는 케토기 또는 일반식의 옥심이며;
- Y는 알킬기, 할로겐, 할로알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 시클로알킬기, 할로알킬티오기 또는 시아노기 이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
이들 일반식(B)의 화합물들에 대하여, 살균 활성이 기술되어 있다.
항-우울 활성을 갖지 않고, 예상치못한 놀라운 항정신병제의 특성을 갖으며, 서택적으로 시그마 수용체와 결합하고, 도파민작용성 수용체에 대한 친화성이 없는 새롤운 일련의 헥사히드로아제핀 유도체가 현재 발견되었다.
그러므로, 본 발명은 하기화학식(1)의 새로운 N-치환된 헥사히드로아제핀 및 그의 무기 또는 유기산과의 염에 관한 것이다.
식중,
- A는 -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-; -CH2-CH2-;, -CH=CH-; -C=C-; 에서 선택한 기 이고;
- X는 수소 또는할로겐 이며;
- Y는 시클로헥실기 이거나, X가 수소일때 페닐기 이다.
본 발명에 있어서, 할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자(염소원자가 바람직하다)를 의미한다.
A가 비닐렌기를 나타낼때, 시스 및 트랜스 배위의 화합물(1)들은 본 발명의 구성요소이다.
A가 히드록실 에틸렌기를 나타낼때, 화합물(1)은 비대칭 탄소원자를 갖는다. 이들 화합물의 광학적 활성 이성질체들 뿐만아니라 그 라세미체들도 본 발명의 구성 부분이다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물의 염은 또한, 화학식(1)의 화합물을 간편하게 분리 또는 결정화시킬 수 있는 피크르산, 옥살산 또는 광학적 활성산, 예를 들면 만델산 또는 캄포르술폰산과 같은 무기산 또는 유기산과의 염 및 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염, 황산수소염, 인사이수소염, 메탄술폰산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 글루탐산염, 메틸황산염, 말레산염, 푸마르산염 및 2-나프탈렌 술폰산염 같이 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Y가 시클로헥실기인 화학식(1)의 화합물이 바람직하다.
시스-3-(헥사히드로아제핀-1-일)-1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-1-프로펜의 히드로클로라이드가 특별히 바람직하다.
본 발명은
a) 하기화학식(2)의 아세토페논에 대하여, 포름알데히드 및 헥사히드로아제핀으로 축합 반응을 수행하여 A가 -CO-CH2-기를 나타내는 본 발명 화합물(1)을 수득하거나,
-하기식(3)의 페닐아세틸렌 유도체에 대하여 상기 반응을 수행하여 A가 -C=C-기를 나타내느 본 발명 화합물(1)을 수득하고;
[식중, X 및 Y는 상기(1)에서 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다.]
b) 적절하다면, A가 -CO-CH2- 기를 나타내는 화합물(1)과 환원제를 반응시켜 A가 -CHOH-CH2-기를 나타내는 본 발명 화합물(1)을 제조하고;
c) 적절하다면, A가 아세틸렌기 -C≡C-인 화합물(1)의 발생수소에 의한 수소화를 수행하여 A가 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합 형태인 -CH≡CH- 기를 나타내는 화합물(1)을 시스 형태로 제조하거나, 그렇지 않으면 A가 -CHOH-CH2- 기인 화합물(1)을 탈수하여 비닐렌 화합물(1)을 트랜스 형태로 제조하고;
d) 적절하다면, A가 -CH≡CH-기 또는 -C≡C- 기를 나타내는 화합물(1)의 수소화를 수행하여 A가 -CH2-CH2- 기를 나타내는 본 발명 화합물(1)을 제조하고;
e) 마지막으로, 필요하다면 적절한 무기 또는 유기산을 첨가하여 화합물(1)의 산부가염을 제조하는 것을 특징으로 하는, 화합물(1)의 제조 방법에 곤한 것이다.
출발물질 아세토페논(2)는 기존의 것이거나, 또는 Gazz Chim, Ital. 1949, Volume 79, 453-457 및 J. Am. Chem. Soc. 1947, Volume 69, 1651-1652에 기술된 방법들 같은 알려진 방법으로 제조된 것이다.
본 발명에 의한 공정중 아세토페논(2)에 대하여 축합반응 단계 a)가 실행될때, 그 공정을 예를 들면, 에탄올 또는 디메톡시에탄과 같은 용매속의 산성 매질에서 실행한다.
페닐아세틸렌 유도체(3)은, 상세하게는, 아세토페논(2)에서 출발하여 아세토페논(2)에 대해서 오염화인을 작용시키고 가수분해시켜, 클로로페닐에틸렌 유도체(4)을 제조하고, 그 다음 염기성 매질속에서 화합물(4)의 디히드로 할로겐화 반응을 실행시켜서 얻는다.
클로로페닐 에틸렌 유도체 일반식:
또는, 아세토페논(2)로 부터 출발하여, 중간물질 세미카르바존(Ⅴ)를 제조하고, 그 다음 I. LALEZARI et al.(Angew. Chem., Internat. Ed., 1970, 9(6) 464)에 의해 기술된 조작방법을 적용하여 산성매질속에서 가열하면서 이산화 셀레늄을 반응시키고, 그 다음 가열하면서 최종 중간체 셀레노디아졸(Ⅵ)을 분해시켜 다음 반응계획에 의한 페닐아세틸렌 유도체(3)을 얻을 수도 있다.
본 발명에 의한 공정중 a) 단계가 페닐아세틸렌유도체(3)에 대하여 실행될때에, 그 공정은 가열하면서, 디옥산 또는 디메톡시에탄 같은 불활성 용매속에서 실행한다. 축합반응을 촉진시키기 위해 염화제일구리 또는 염화제이구리 같은 금속염을 촉매로 사용할 수 있다.
공정중 b) 단계에서 환원제는 예를 들면, 붕수소화 나트륨 같은 금속 수소화물이 바람직하고, 반응은 10℃ 미만의 온도에서 알콜 용매중에서 실행하는 것이 바람직하다.
공정중 c) 단계에서: 1) 발생수소에 의한 수소화 반응이 아세트산속에서 아연의 작용에 의해 실행되거나; 또는 2) 수소화 반응을 황산바륨 또는 탄산칼슘 또는 라니니켈(Raney nickel)상의 팔라듐같은 지지 금속 촉매 존재하, 알콜 용매 또는 알콜을 일부 ㄹ함유하는 용매속에서 실행할때, 수소화 반응은 반응을 촉진시키기 위하여 퀴놀린의 존재하에서 실행할 수 있다; 이런식으로 실현된 촉매 수소화 반응이 유일하게 시스 배위의 화합물(Catalytic Hydrogenation R.L. Augustine-New York: Marcel Dekker, 1965, p 69-71)을 생성시킨다; 또는 3) A가 -CHOH-CH2- 기를 나타내느 화합물(1)의 탈수제는, 예를 들면, 반응 혼합물의 환류온오데서, 톨루엔중에서 사용하는 p-톨루엔술폰산 이다.
공정중의 단계 d)에서, 예를 들면 산화플라티늄 같은 촉매하에서 반응을 실행할 수 있다.
화학식(1)의 생성물은 기존의 기술에 의해 유리염기 또는 그의 염 형태로 석출된다.
유리염기형으로 화학식(1)의 화합물이 얻어질때, 염 형성은 유기용매속에서 선택된 산으로 처리하여 실행된다. 예를 들면, 이소프로판올 같은 알콜속에 용해된 유리염기를 같은 용매속에서 선택한 산용액으로 처리하여, 종래기수로 단리되는 대응하는 염을 수득한다. 따라서, 예를 들면, 염화수소, 종래기술로 단리되는 대응하는 염을 수득한다. 따라서, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 메탄술폰산, 메틸황산, 옥살산염, 말레산염, 푸라르산염 또는 2-나프탈렌 술폰산이 제조된다.
반응이 끝날때에, 화학식(1) 화합물은 그것의 염, 예를 들면 염화수소 또는 옥살산 염 형태로 석출될 수 있다. 이 경우에, 필요하면, 유리염기는 수산화 나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 무기염기 또는 유기염로 언급된 염을 중화시키거나, 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 이중탄산염 같은 알칼리금속탄산염 또는 이중 탄산염으로 언급된 염을 중화시켜서 제조할 수 있다.
생화학적 및 약리학적 선별시험에서, 본 발명에 의한 화합물(1) 및 그의 염은 시그마 수용체와 상호작용할 능력을 나타낸다. 이 시험들은 Largent et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 1986, 238, 739-740에 의한3H-(+)-3 PPP 또는 Weber et al., Proc. Nat. Acad. Sco. USA, 1986, 83, 8784-8788에 의한3H-DTG를 리간드로서 사용하여 시험관애 쥐의 대뇌막에 대해서 실행한다. 그리고, 쥐의 생체내에서 B. Kenneth Koe et al., European J. Pharmacol., 1989, 161, 263-266에 의한3H-3PPP 리간드를 기지고 실행한다.
시그마 수용체에 대한 본 발명 화합물의 특성은, FR 특허 2249659호에 기재된 화합물이 시그마 수용체에 대하여 활성이지 않거나 이들의 활성도가 매우 온건하기 때문에 매우 놀랍다.
동일한 화합물과 이것들의 염들은, P. Simon et al., La farmacoterapia nella schizofrenia, 1970, 49-66, Milan, Pacioni Mariotti, Pisa Ed에 의해 d-암페트아민에 의해서 쥐에서 유발되는 활동항진(hyperactivity)의 항정신병 활성에 관한 에측 시험에서 길항물질로서 활성임을 보여준다.
이들 화합물들은, 생체내에서 뿐만아니라 시험관에서도, Fields et al., Brain Research, 1987, 136, 578-584 및 Leslie et al., Brain Research, 1987, 253-262에 의한 실행 시험에서 도파민작용성 수용체에 대한 친화도를 나타내지 않는다.
본 발명에 의한 화합물은 이들 생화학적 및 행위적 시험에 의하면 도파미너 작용성 레벨에서 직접적인 영향이 없는 잠재적인 항정신병 약품(agents)임이 밝혀졌다.
하기에 프랑스공화국 특허 FR 2,249,659호 기재의 기존의 화합물과 본 발명의 화합물을 비교한 결과를 제시한다.
ICso = 특정하게 결합된 리간드 50%를 대치하기 위해 필요한 물농도; DTG = 디-o=톨릴구아니딘; 3-PPP =(+)3-(3-히드록시페닐)-1-프로필피페리딘;
상기 표의 결과는 본 발명의 화합물의 시그마 영향이 더 높음을 보여준다. 쥐의 생체내에서, 본 발명 화합물은 d-암페트아민의 유도에 의한 활동항진 뿐만 아니라, 대뇌레벨(cerebral level)에서 리간드(+)-3PPP의 치환에 대하여 활성임이 입증된다.
본 발명에 의한 화합물은 따라서 약재로 유용하며, 정신병치료에 특히 유효하다.
본 발명화합물은 거의 독성이 없다; 그러나 특별하게 그것의 급성 독성은 약제로 사용될 때 병존할 수 있다. 그러한 사용을 고려하여, 유효량의 화학식(1)화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염중의 하나를 포유동물에게 투약하낟.
본 발명의 화합물은 일반적으로 단위용량으로 투여한다. 언급한 단위용량은 바람직하게는 활성성분을 약학적 부형제와 혼합한 약학적 조성물로 배한한다.
그러므로, 본 발명의 다른 면에 의하면 본 발명은 활성 성분으로서, 화학식(1) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염중의 하나를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 경피, 국부 또는 직장 투약을 위한 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 활성 성분들은 기존의 약학 담체와 혼합하여 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여할 수 있다. 적절한 단위 투여 형태는 정제, 캡슐, 분말, 과립 및 경구용액 또는 경구현탁액과 같은 경구형태, 설하 및 구강 투약형, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내 투약 형태 및 직장 투약 형태를 포함한다.
고형 조성물을 정제형태로 제조시에 그 주요한 활성 성분은 젤라틴, 녹말, 젖당, 스테아르산마그네슘, 탤크, 아라비아 고무 또는 유사물 같은 약학적 부형제와 혼합한다. 정제를 설탕 또는 다른 적절한 재료로 코팅할 수 있거나 그렇지 않으면 정를 지연된 활성도를 갖게하여 연속으로 소정 활성성분의 양을 방출시키는 그런 방식으로 처리할 수도 있다.
캡슐 제제는 활성성분을 부형제와 혼합하여, 그 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐에 넣어 수득한다.
시럽 또는 엘릭시로 형태의 제제는 활성성분을 감미제, 바람직하게는 아칼로릭(acaloric), 풍미제 및 적절한 착색제 뿐만아니라 방부제로서 프로필파라벤 및 메틸파라벤과 함께 함유할 수 있다.
분말 또는 수-분산성 과립은 감미제 또는 풍미교정제 뿐만아니라 분사너제나 습윤제 또는 폴리비닐괴롤리돈 같은 현탁제를 활성성분과 혼합하여 함유할 수 있다.
직장 투약의 경우, 직장의 온도에서 녹은 결합제로, 예를 들면 코코아버터 또는 포리에틸렌글리콜로 제조된 좌제를 사용한다.
비경구의, 비강내의 또는 안내의 투약의 경우, 약리적으로 변존할 수 있는 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수용성 현탁액, 등장식염수용액 또는 멸균된 주사용액이 사용된다.
활성성분은 또한 적절하다면 1종 이상의 다머체 또는 첨가제와 함께, 마이크로캡슐(microcapsule) 형태로 배합할 수 있다.
상기 화학식(1)의 화합물과 이들의 약학적으로 허용되는 염은 치료할 포유동물 체중의 킬로그램 당 0.01-100mg, 바람직하게는 0.1-50mg/kg을 1일 복용량으로 사용된다. 인간에게는, 그 복용량이 바람직하게는 치료대상의 나이와 치료유형(예방 또 치료)을 고려하여 0.5-4000mg/일, 더욱 바람직하게는 2.5-1000mg일 일수 있다. : 유리하게는 복용단위는 화학식(1)의 활성성분을 0.5-1000mg 함유한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 그것들에 한하지 않는다.
[실시예1]
1-(헥사히드로아제핀-1-일)-3-(3-클로로-4-시클로-헥실페틸)-3-프로핀히드로클로라이드
A) 3-클로로-4-시클로헥실-1-에티닐벤젠
오염화인 129g을 30분간, 작은 덩어리로 3-클로로-4-시클로핵실아세토페논 118.3g에 첨가한다. 혼합물은 1시간 동안 105℃까지 가열하며, 105℃를 1시간 30분간 유지한 뒤, 혼합물을 1시간 30분 동안 115℃까지 더 가열한다. 생성된 고무(gum)를 에틸에테르로 추출하여 그 에테르상을 5% NaOH로 세척하고, 건조 및 농축한다. 3-클로로-4-시클로헥실-α-클로로스티렌 107g이 얻어진다. 이 생성물을 450ml에탄올에 용해시키고, 이어서 94kg KOH 조너재하에서 24시간 가열 환류한다. 알코올의 보다 많은 양을 농축하고, 물로 대치하여, 그 혼합물을 에틸에테르로 추출하고, 건조 및 농축시켜 조(crude) 생성물 72.5g을 얻는다. 감압증류후, 41.7g 액체가 얻어진다.
끊는점 : 수은 4mm(=553Pa)에서의 102-104℃.
B) 1-(헥사히드로아제핀-1-일)-3-(3-클로로-4-시클로-헥실페닐)-3-프로핀히드로클로라이드
상기 A)에서 수득한 생성물 9.5g과 염화제일구리0.18g의 혼합물을 40ml 디메톡시에탄중에서, 주위온도로 교반한다. 이 용액에, 헥사히드로아제핀 5.16g과 35% 수용성 포름알데히드 6.28g을 디메톡시에탄 40ml 속에 용해시킨 혼합물을 점적식으로 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 1시간동안 가열 환류시킨다.
그 용매는 진공 농축시키고, 잔류물은 5% NaOH용액에 취하여 에테르로 추출하고, 추출물은 물, 포화 염화나트륨 용액순으로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공 농축심킨다. 잔류물을 250ml 아세트산에틸에 취하고, 에테르성 염화수소를 첨가하여 히드로클로라이드를 결정화시켜 여과 분리한다.
m = 14.8g
m.p. = 198℃
[실시예 2]
시스-3-(헥사히드로아제핀-1-일)-1-(3-클로로-4-시클로헥ㅅ실페닐)-1-프로펜 히드로클로라이드
실시예 1에 따라 상기에서 수득한 유리염기 화합물 12.8g을 황산 바륨상의 5% Pd 0.4g존재하, 대기압, 주위온도에서 100ml 아세트산에틸 및 5ml 메탄올의 용액에서 수소화시킨다.
촉매는 여과분리시키고, 여과물을 진공 농축시키며, 잔여오일(oil)을 실시카겔상에서 디클로로메탄/메탄올 = 98:2 내지 95:5로 용리시켜 크로마토그래피로 처리한다. 순수한 생성물 분획을 진공 농축하고, 잔류물은 아세트산에틸 150ml 에 취하고 에테르성 염화수소를 첨가하여 히드로클로라이드를 제조하여 이것을 여과 분리한다.
m = 8.8g
m.p. = 168℃
[실시예 3]
1-(헥사히드로아제핀-1-일)-2-(3-클로로-4-시클로-헥실벤조일) 에탄 히드로클로라이드
4-시클로헥실-3-클로로아세토페논 50g, 헥사히드로아제핀 히드로클로라이드 37.7g, 트리옥산 8.5g과 에탄올 50ml의 혼합물을 진한 염산 0.85ml 존재하에서 2시간동안 가열 환류한다. 혼합물은 고형화될 때 뜨겁다.
그것을 냉각, 여과하고 침전물을 에탄올로 세척한다. 침전물을 최소량의 에탄올로 재결정화한다. 무색의 결정이 얻어지며, 에탄올로 세척하고, 그 다음에 건조시킨다.
m = 42.7g
m.p. = 208℃
[실시예 4]
1-(헥사히드로아제핀-1-일)-3-(3-클로로-4-시클로-헥실페닐)-3-프로판올히드로클로라이드
메탄올 250ml에 용해시킨 상기 실시예 3에서 얻어진 화합물 30g 의 현탁액에 수산화나트륨 20ml을 첨가하고, 그 혼합물을 +5℃ 미만의 온도로 냉각시킨다. 그 다음, 붕수소화나트륨 7.7g을 작은 덩어리로 그 온도를 유지하고 있는 동안 첨가한다. 혼합물을 THF100ml를 첨가하여 균일하게 한다. 온도를 다시 올리고, 혼합물을 12 시간 교반한다. 그 다음에 냉각수 700ml를 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기상을 분리하고 중성이될 때까지 물로 세척하고 건조 및 최종적으로 진공 농축시켜 26.9g의 오일(oil)을 얻는데 이중 6.9g은 이소프로필 에테르 200ml에 용해시킨다. 에탄올중의 염산용액을 산성 pH가 얻을때까지 첨가한다. 생성된 침전물을 분리하고, 에탄올로 재결정시켜 무색의 화합물 4.58g을 얻는다.
m.p. = 198 - 200℃
[실시예 5]
트랜스-3-(헥사히드로아제핀-1-일)-1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-1-프로펜 히드로클로라이드
상기 실시예 4에서 얻어진 화합물에 해당되는 염기 20g과 16.3g의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(monohydrate)을 물 분리기(water separator)를 갖춘 장치속에 24시간동안, 500ml 톨루엔증에서 가열환류한다. 혼합물을 냉각하고 300ml 물에 용해된 10ml 순산화나트륨 혼합물을 첨가한다. 유기상을 분리하고, 수성상은 에테르로 추출한다. 결합된 유기상들을 물로 세척하고, 건조, 농축시킨다. 수득된 18.2g의 오일을 이소프로필 에테르에 취하고 에탄올중의 염산 용액으로 산성화시킨다. 침전된 히드로클로라이드를 여과, 세척 및 아세토니트릴로 최종적으로 재결정하여 무색의 화합물 10.7g을 얻는다.
m.p. = 216℃
[실시예 6]
1-(헥사히드로아제핀-1-일)-3-(3-클로로-4-시클로-헥실페닐)프로판 히드로클로라이드
상기 실시예 5에서 얻은 화합물 5g의 용액을 탄소상의 팔라듐(5%) 250mg 존재하 정상기압하에서 수소화시킨다. 수소의 이론 부피(304ml)가 약1/2시간 동안에 흡수된다. 촉매를 여과하고, 그 용액을 건조 농축시킨다. 아세토니트릴로 잔류물을 재결정하여 무색화합물 3.2g을 수득한다.
m.p. = 196 - 197℃

Claims (15)

  1. 화학식(1)의 헥사히드로아제핀 유도체 및 그의 무기산 또는 유기산과의 염 :
    [화학식 1]
    (식중 : - A는 -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-; -CH=CH-(시스); -C≡C- 에서 선택된 기이고; -X 는 수소 또는 할로겐 원자이며; - Y는 시클로헥실기, 또는 X가 수소일때 페닐기이다(단, Y가 시클로헥실기이고 X가 수소인 경우, A는 -CH(OH)-CH2와 상이하고; Y가 페닐기인 경우, A는 -CH(OH)-CH2-와 상이하다)].
  2. 제1항에 따른 화합물의 약학적으로 허용 가능한 부가열.
  3. 제1항에 있어서, Y가 시클로헥실기를 나타내는 화학식(1)의 화합물.
  4. 시스-3-(헥사히드로아제핀-1-일)-1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로펜-1히드로클로라이드.
  5. 하기식(2)의 아세토페논에 대하여 포름 알데히드 및 헥사히드로아제핀으로 축합반응을 시키는 것을 특징으로 하는, A가 -CO-CH2- 기인 제1항에 따른 화학식(1)의 헥사히드로아제핀 유도체의 제조 방법 :
    (식중, X 및 Y는 제1항에서와 동일하다.)
  6. 하기식(3) 의 페닐아세틸렌 유도체에 대하여 포름 알데히드 및 헥사히드로아지펜으로 축합반응을 시키는 것을 특징으로 하는, A가 -C≡C- 기인 젱1항에 따른 화학식(1)의 헥사히드로아제핀 유도체의 제조 방법 :
    (식중, X 및 Y는 제1항에서와 동일하다.)
  7. 화학식(1)의 헥사히드로아제핀 유도체 또는 그의 유기산 또는 무기산과의 염 중의 하나를 활성 성분으로 함유하는, 항정신병제로서 유용한 약학 조성물 :
    (식중, A는 -CO-CH2-; -CH(OH)-CH2-; -CH=CH-(시스); -C≡C-에서 선택된 기이고;
    X 는 수소 또는 할로겐 원자이며; Y는 시클롤헥실기 또는 X가 수소일 때, 페닐기이다)
  8. 제7항에 있어서, 활성 성분이 약학적 부형제와 혼합된 단위 용량 형태\의 항정신병제로서 유용한 약학 조성물.
  9. 제8항에있어서, 단위 용량당 화학식(1)의 활성성분을 0.5내지 1,000mg 함유하는, 항정신병제로서 유용한 약학 조성물.
  10. 제5항에 있어서, a)하기식(2) 의 아세토페논에 대해 포름 알데히드 및 헥사히드로아제핀으로 축합 반응을 시켜 A가 -CO-CH2- 기인 화학식(1)의 유도체를 수득하고;
    b) 수득된 화학식(1)의 화합물에 환원제를 반응시켜 A가 -CH(OH)-CH2- 기인 화학식(1)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, A는 -CH(OH)-CH2-기인 제1항에 따른 화학식(1)의 헥사히드로아제핀 유도체의 제조 방법 :
    (식중, X 및 Y는 제1항에서와 동일하다)
  11. 수득된 화학식(1)의 화합물의 부가염을 수득하기 위해 유기산 또는 무기산을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 제5항 또는 제10항에 따른 화학식(1)의 화합물의 부가염 제조방법.
  12. 제6항에 있어서, a) 하기식(3) 의 페닐아세틸렌 유도체에 대하여 포름알데히드 및 및 헥사히드로아제핀으로 축합 반응을 시켜 A RK -C≡C- 기인 화학식(1)의 유도체를 수득하고;
    b)지지된 금속 촉매의 존재하에서 수소화 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 생성 혼합물의 분리후의 발생 수소에 의한 비선택적 수소화로 직접 단계 a)에서 수득된 유도체로부터 화학식(1)의 비닐렌 화합물을 시스 형태로 제조하는 것을 특징으로 하는, A는 -CHH=CH-(시스)인 제1항에 따른 화학식(1)의 헥사히드로아제핀 유도체의 제조 방법 :
    (식중, X 및 Y는 제1항에서와 동일하다.)
  13. (정정) 수득된 화학식(1)의 화합물의 부가염을 수득하기 위해 유기산 또는 무기산을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 제6항 또는 제12항에 따른 화학식(1)의 화합물의 부가염의 제조 방법.
  14. 제1항에 있어서, Y가 페닐기를 나타내는 화학식(1)의 화합물.
  15. 정신병적 질환 치료에 유용한 약학 조성물의 제조에 사용되는, 1종 이상의 하기식(1)의 헥사히드로아제핀 유도체 도는 1종 이상의 그의 유기산 또는 무기산과의 염 :(식중, -A는 -CH2-CH2-기 또는 -C=C-(트랜스) 기이고;
    - X 는 수소 또는 할로겐 원자이며;
    - Y는 시클로헥실기 또는 X가 수소인 경우, 페닐기이다)
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