PT97944B1 - Processo para a preparacao de derivados de hexa-hidroazepina - Google Patents

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Description

\ I
0 referido processe Llllícâ, reacçsa d a condem onsiste, por o com formaIde
enemplo ? do e heK azepina sobre acerotsnona da Tôrmui-ai
f
0 presente invento refere-se a derivados das hexahidro™ asepinas que se ligam especificamente aos receptorss sigma» nomeadamente aos do sistema nervosa central, a um processo para a preparação desses compostos e sua utilicação em coínposiçSes farmacêuticas e mais particularmente como antipsicóticos.
Os receptores sigma foram postos em evidfncia com o auxilio de vários ligandos. Em primeiro lugar» pode-se citar um composto opiáceo,, a W-alilnormetasocina ou SKF-1®@47, mais particularmente o composto quiral (+·) SKF—1ΘΘ47 íW.R, Martin st al», J» Pharmacol. Exp. Ther., 1976, 197, 517-5325 B.R. Martin et aL, J. Pharmacol,, Exp. Ther.» J.9S4, 231, 539-544),, Um neu.rolept.i-co, o haloperidol, á igualmente um ligando dos recsptorss sigma» assim como a (+) íhidroxi—3 fenil)-3 propil—1 piperidina ou (+) 3-PPP (B.L. Largent et al., Proc. Nat. Acad. Sei. USA» 1984» 81, 4983-4987). A Patente dos E.U.A. No. 4.709.094 descreve derivados da guanidina muito activos como ligandos especificos dos recepto-res sigma. A distribuição anatómica dos receptores sigma no cérebro foi estudada por autoradiografia» após· marcação desses receptores por um dos ligandos descritos na Patente dos E.U.A. referida, anteriormente» ou. seja a tíi-o-toliIguanidina de acordo com E„ Nefoer et al.» Proc, Natl. Acad. Sei. USA» 1986, 85, 8784-8788, assim como pelos ligandos <·*·> SKF-10047 e í + ) 3-PPP de acordo com B.L,. Largent et al,, J, Pharmacol, Exp. Ther.» 1986, 558, 739-748. 0 estudo por autoradiografia permitiu identificar nitidamente os receptores sigma do cérebro ¢3 distingui-los dos outros receptores dos opiáceos, -assim como os da fenciclidina. A Patente FR 2,249=659 descreve compostos da fórmulas ϊ
(A) €?í?i que ?. — A ‘ Γ epresenta o grupo ou -CH - R' j representa o grupo cícIqHskí lo ou 0 grupo feniloç ·— K* *__ representa hidrogénio ou um ha1oqénic 5 k’ ’ representa um àtomo de hidr ι.?0 0ΓΊ 2. L· '} ou um grupo alquilo em L ^ L· «j· j| A *U* * "· R*4 representa um grupo alquilo 0ίΉ C.. — I c7j OU R !'tt e R; ,, considerados em conjunto « *1 fcj· com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados pode® formar um grupo heterocíclico» Todos 03 produtos sspeci . i XdOS> descritos no docume n ta anterior apresentam configuração fcrans quando A = — CH—CHr- e sa.o descritos como tendo uma actividade antidepressiva,: A Patente Europeia No« ©40*744 descreve compostos da •õrffiUiâ R3 ./
Ri.
Yn —. λ N.>TV i/VN K2
(B) \ — em ques - R ε R^ representam um grupo alquilo ou constituem com o átomo tis azoto ao qual estão ligados um heterociclo; - RT é hidrogénio ou. um grupo alquilo; X é um grupo ceio ou uma exima da fórmula yc ~ n-or4 ; Y é um grupo alquilo» um halogénios um grupo halogenoalquilo,, um grupo alcoxi, um grupo alquiltio, um grupo cicloalquilo, um grupo halogenoalquiltio ou um grupo dano;
Para estes compostos íd> è descrita uma actividade funqicida.
Descobriu-se actualmenta uma nova série de derivados da hexahidroazepina que não têm actividade antidepressiva e que possuem propriedades inesperadas e surpreendentes como antipsicé-tieos ligando-se selectivamente aos receptores siqma e desprovi-oos- os af imdaaa em relação aos receptores oopsiiu.nsr^itQs» <
novas he x ah id r o---
Assim* o presente inventa refere-se azepinas substituídas em U da fórmulas
A-CH2-N
(D em que s A é um grupo escolhido de entre os que se seguems -CO-CH^-p —UH < OH 5 ? --uH.-j~CH.-j— n —uH—CH—* — uen— « X representa hidrogéio ou um balogénio; Y é um grupa ciclohexilo qlu quando X è hidrogénio* um grupo S5D i, 1 n * assim como os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos»
De acordo com o invento* por átomo de halogénio entende-se os átomos de -flúoro* cloro* bromo ou iodo* sendo preferido o átomo de cloro»
Quando A representa um agrupamento vinileno* os compostos (l) de configuração cis e trans fazem parte integrante do invento»
Quando A representa um agrupamento hidroxietileno S Util pUS tuto <I) apresen tam um á turno de carbono assimétrico« Os racematos assim como os i sómeros &ρ t i camente ac t ivos destes C OfflpQS t.OS fazem parte in teg ran te do invento» Os sais dos compostos da fórmula O) de acordo com 0 presente invento compreendem tanto os dos ácidos minerais ou.
orgSni cos que permitem u ma st niente uOS com postos cia •f Ari I im/l í ácido OMàl ico ou um ác ida . - z :.L·. X d O mand élic o ou um ác ido sais farm aciu tiesmente ace bromoh p ..£ u.. _ i.i i ai to. sulfato.. hid metane ssu 1 fato , acetato» ben fato? ma 1 s a 10 tf fumarato3 naf Os c ompostos d ã tò henilo São pre* feridos» 0 cl 0 r 0 h 1 d r a t o de conve~ iraçao ou uma cristal s.2ação i como ácido piCTiCDif :t.ivo, por exempla um :o, como os que formam como o clorohitirato, ciclo*· ci.clohecil-4 feniD-i propene-i é particularmente preferido. o tem ipua1mente como objectivo um os compostos \ I) 5 caracterisacio por? cio de condensado com o formaIdeido 0 presente invent processo para a preparação d a) se efec tuar uma rsac e a he;;ahidroacepina.·, o a τòrmu1a s quer sobre a acetcfenona
Y r\ C0-CH3
Cii)
X em que X e Y t§m l-J.1G Π X f Í. C íriCÍ O _f· indicados Cl > , para se obter um composto (I> de acordo antsriormsnte para com o invento em que j o i' mu 1 a! A representa o agrupamento -V0-~CHo~:1 - quer sobre um derivado fsnilacetilénico da Υ
X (III) sm que K e Y t@m os- significados indicados anteriormentes para se obter um composto (I o agrupamento -C^C~ s de acordo com o invento em que A representa b) eben tua1 mente « SB f B. Z B Γ agir um agente redutor sob re o *:r> L.U Cl) em que A repressn ta um ayrupaflisn to —C0- -CH,.-;- para í ~ izl Y o campa ”5 to C I) de acord α com α invento em que A rep rssen ta um agrupamento -CHOB-CB^-5 c) eventualmente, se efectuar uma hidroqenaçao por hidrogénio nascente do composto (I) em que A representa α agrupamento ac e t x i en x c o para preparar o composto (ij em que A represen ta o grupo -CH == CH~ sob a forma de uma mistura dos isónaros cis e transj ou se efectuar uma hidroqsnaçlo na presença de um catalisador metálico sobra suporte para preparar α composto vin.ilSnico i1) sob a forma cis, ou ainda se deshidratar o composto Cl) em que A representa um agrupamento -CHOH-CH^- para se preparar α composto vinilènico <I) sob a forma trans; d) eventu C i ) Bíh i que A t~: to —Γ; s C-, p. inv f8H í"0 em qu.e jTi ) em f i.m n »ente5 se efectuar uma hidrogsnaçao do composto "esenta um agrupamento —CH = CH— ou um agrupamen— \ se preparar o composto CI) de acordo com o representa o agrupamento “CH.-.-CH,--·';
ji. jSL e) emfim, se necessário, se preparar um sal de adição de um composto CI) pela adxç-Mo de um ácido mineral ou orgânico apropriado» S.L·. e to τ en un a s de partida < Ί. I > são conhecidas e são Q acordo com métodos conhecidos tais como os
descritos em Gazz U-hliTi» Ital» 1949, Tome 79, 453-45/ β J H Hfil Chem» Soc 4 {5/17 *T, » I **r / j i 1 □me 69 , 1651 — 1652»
Quando a condensação do passo a) do μ roce sso de acordo com 0 invento ê efectuads sobre .sr ga1 q f 0ΠΟΠ S. (11), procede—se em meio ácido num s oivente como por exemplo etan Dl OU d i me to x i etan0»
Pode—se nomeadamente obter o derivado fenilscetilénico (ííí) a p8i r t a. r” da acetofenona (II) preparando um derivado j, :.~i í fenilei iiánico da fórmula por acçlu D Ό pte/n Ir.-SC 1 ϋΓ£' ÍT.lj de f Ósf Pf! hf \ fi F 61 is© s ef ©c tu. ando em segu X d a ( IV) em me !ÍO fc- acetofenona (II) e h partir da acetofenona <‘í'í), pode igual mente preparas-— -se uma seraicarbazana intermediária C V >, aplicando-se em seguida o modo operatório descrito por I. LALEZARX et al. íftngew. Chenu Internet» Ed. , 197 Θ;! 9 (6) 46-4) f acendo actuar ο óxido de selénio, a quente, em meia ácido, e decompondo em -seguida a quente o intermediário selenodiazole (VI) formado ofatendo—ss assim o derivado fenilacetilénico (III) de acordo com o esquema reaccio-
S0QU8S \’l a, J. ClUiS? S6?
'-Q X
Cl C=CH2 (IV) (V) (V)
X ο l| (II) + H2N-NH-C-NH2>HC1 ->
Se02
> (III) + N2
Quando o passo a) do processo de acordo com o invento é afectuado sobre o derivado fenilacetilênico (III) 5 procede-se a quente, num solvente inerte tal como o dioxano ou o tíimetoxietanosj para facilitar a reacção de condensação pode-se utilizar como catalisador um sal metálico tal como o cloreto cuproso ou o cloreto cúprico,=
No passo h> do processo, o agente redutor é de preferência um hidreto metálico tal como o borohidreta de sódio par exemplo, e a reacçao é de preferência realizada num solvente alcoólico a uma temperatura inferior a 10°C*
No passo c) do processos 1) a hidrogenaçtfo por hidrogénio nascente pode ser sfectuada por acçSo do zinco em ácido acéticoρ ou 2) quando se efect.ua a hidroqsnaçao em presença, de um catalisador metálico sobre suporte tal como o paládio sobre sulfato de bário ou sobre carbonato de cálcio, ou o níquel de Raney, num solvente alcoólico ou contendo uma parte de álcool, pode—se operar na presença ds quinole-ina a fim de facilitar a reacção^ a hidrogenação catalítica assim realizada conduz
ún i c amente a compostos í I) d e Lunt 1 y U Γ -Sç ÀO cis CCa 4—, ·\ , . a, .M *_a A y <„,í.í_ H'yd r og en a t i on - R.L, Augu atine : New York o Marce ;i 1 Dekker, 1965, P. 69-71)* ou 3) o agente d 0 d esh .1 d r og en aç lo d o composto C1 > em por exempl tempera tu ί ο de que A representa um agrupamento - CHOH-CH^- é, ácido p—toluenessu.1 fónico utilizado em tolueno, à refluxo da mistura da reacção.
No passo d) do processo, pode—se operar na. presença, de um catalisador, por £5 ?í ££'{!) p 10 u .*i X do de platina. D produto da fórmula (2 1 é isolado, sob a forma : de base livre ou de sal, ds acordo com as tecnicas convenc xona1s* Quando o composto da f ór mula (!) é obtido sob a forma de base livre, a salificaçSío é efectuada por tratamento com o ácido escolhido num solvente orgânico» Por tratamento da base livre, dissolvida por exemplo num álcool tal como o isopropanol, com uma solução do ácido escolhido no mesmo solvente, obtem-~se o sal correspondente que é isolado de acorda com as técnicas convencionais. Assim, prepara-se por exemplo o clorohidrato, o broiTiOhidrata, o sulfato, o hidrogenossulfato, o dihidrogenofosfβίο, o metsnessulfonato, o metilsulfato, o oxalato, o maleato, o fumarato, o naftalane-2-sulfonato„ ou
Ho fim da. rea.cçáo, o composto da fórmula. í 1) pode ser .isolado sob a forma de um dos sais, por exemplo o clorohidrat.es ou o OHâlstos neste caso, se necessário* a. base livre pode ser preparada por neutral1cação da referido sal com uma base mineral ou orgânica tal como o hidróxido de sódio ou s tristilamina ou com um carbonato ou bicarbonato alcalino, tal como o carbonata ou bicarbonato de sódio ou de potássio.
Os compostos <ϊ> de acorda com o invento e seus sais, nos ensaios de screeninq bioquímic
ir: "f a Γ inaO 01 i-i .L C LíS revelaram a sua capac ida de de int B í~ ;?. I" Λ o n 0 os recep tores s igma. E stes B nsai O ir- ’f D Γ &íTf Γ’Β al X Z 3 dOB in VI tr o 50 ère memfor anas • de cérebro de Γ’ ", 4^ n U111 2 S and n Ϊmi mo li gandos , uer ·~Ή--· f .ϊ· \ «.«"Γ, PPP ' de acordo com Large nt et 3 X B μ J « P har mac O X c ir Γ* - Ihei _ *! ‘ B »J J. 986, r~· 8, 739- 74©, Π '"i U.B Γ ''H-DIS i de ac ord o c. Dfil teb et al», , Proc r. Π iat« HCíãCl « Sc i „ u SA, 1986, 83 ·, R 78 4-8 ; / hh : e in v i V o nc i ratinho com o 1 igando '"Ή--3 P PP d e acor do co m Ken ΠΒ t h R te st a ll. , Europ ean J« Pharmac al, , i QOO y \.j / p 161, 263 -2 òà
As propriedades sobre os receptores sigma dos compostos invento sSo muito surpreendentes porque os produtos descri tos na. Patente FR 2 «249 «659 não são activos sobre os receptores, ou a sua actividade é muito moderada»
Estes mesmos compostos e os seus sais revelaram ser muito activos como antagonistas no teste que prédio uma activida-de antipsicótica a partir da hiperactividade induzida no ratinho pela d-amfetamina de acordo com P.Simon et al», La farmacoterapia nel la sc h .1 zot r en i a, 1 97®, λ «4. »·» ·** 66 , Mi la n, Pac i oni íiariotti, P isa Ed. C.3 ttr3· C D Cl DOS-10 :=> não ap fcfVíSí (X. BM que -r in vitro quer .in V X V* O 3 *f I nidade em re X aç -Mo aoí 1 S J recep to í es) o d a íTs íne f~ q Ico (s} gíji os r s a 1 i z a d os d e scor do c om P 2.0 X ds et al „, Brain Rssear ch. 1987, 1 7¾ ,, 578-584 e Lesl i e et â 1« , b-r a In Rese areh, 1987, 253- oi. woi, « Os composto s de acor do COiTl O in ven to revelam assim s er, qí’j ac ordo com estes 0Π3 saio s bioqu imi r na. e comportamenta i trx antip SICO ticos potenc .IcllS sem im pac to d ir ec ta ao nível dopamin ér- gico.
Um composto representativo, o composto do exemplo mais abaixo comparado
com um antiosicciticD :onhecido ;i apresenta as proprxsdaass que se sequem; QUADRO I s Lxqacão xn vitro
CI^ rsH DTG 3-F‘PP CI^ πM D*£-! TCP espiro- peridol piperidin-i S i® 8 5> 10 000 101 010101 s 1 1 n 43 41 s> 10 Θ@Θ ,-C B a iceniraçSo molar necs· SS-â f~ .1.3 p : i\ ΐ'~3 d ©S· 1QC -3 Γ* 50i% do ligando lecífícamentsp DT8 = di D-tolilguanidina; 3-PPP = { 4- J feni1)-3 propi1-1 p i c iperidinap TCP “ tis n x 1 c ic; 1 obe xil- Deste quadro, ressal X.5Á C|U.0 O COíTlPuts tu QCí exemplo 2 tem ϊ i“Si3.Ç«*Cí -S 3 Í. Q CIí 3. superior a e/ou mais se 1 ec t.i vo que sridol .· In vivo» o composto do exemplo 2 revelou set
CoiTípUtotu do 0 X 0 (Π P J. Q 21 Η θ. I ο ρ 0 V" .1. d
Ui56 0 Q > desios-amenLo du sis como sobre a hip* ÚB acordo com o pr*©©^ iS3 nomead antsn te pa r pe1a d-am fet amin a. medicfimentos, pe r t u r bac ões osicótic a s
Os noiTipDiítus do presente invento são pouco tóxicos5 nomeadamente a sua toxicidade aguda é compatível com a sua 14 utilização coma medicamento. Para uma tal utilização·-! administra--se aos mamíferos uma quantidade eficaz de um composto da fórmula í I.) ou de um dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento são gera Imante adminis- trados sob a forro a da? unidade de úí de dosagem são da praf erêncxa forrou ticas nas quais o princípio activo i farmacêutico. Assim, de acordo com um prssente i nvento rft»re—stf a compo1 como princípio ac tivo, um comd os to e x c i £51 en t e sais farmacsuticamsnta acextãvexs.
Nas composições farmacêuticas do presente invento para a administração oral, sublingual., subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdermica, local ou rectal, os ingredientes activos podem ser administrados sob formas unitárias de administração, misturados com suportes farmacêuticos clássicos, aos animais e aos seres humanos,· As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral tais como comprimidos, cápsulas, pás, grânulos e soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bocal, as formas de administração sub—cutãnea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou intraocular e as formas de administração rectal.
Quando se prepara uma composição sálida sob a forma de comprimidos, mistura—se o ingrediente activo principal com um veiculo farmacêutica tal coroo gelatina, amido, lactose, estearato de magnésio, talco, goma arábica ou análogos. Pode—se revestir os comprimidos com sacarose ou coro outras substancias apropriadas ou ainda podem ser tratados de modo a terem uma actividade
prolongada ou retardada para que libertem de um modo continuo uma. quantidade prédetsrminsda da principio activo*
Obtem-se uma preparação em cápsulas misturando o ingrediente activo com um diluente s vertendo a mistura obtida em cápsulas moles ou duras»
Uma preparação sob a forma de xarope ou elixir pode conter o ingrediente activo conjuntamente com um sdulcorarite, não calórico, de preferencia metilparaben ou propilparben como antisséptico5 assim como um agente aromatisante e um corante apropriado.
Os pás ou os grânulos dispersiveis na água podem conter o ingrediente activo em mistura com agentes de dispersão ou agentes humidificantes, ou agentes para se obter suspensão, como a polivinilpirrolidona» assim como edulcorantes ou aromaticantes»
Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com agentes de ligação que fundem à temperatura restai, por exemplo manteiga de cacau, ou polietile-neg1 içais.
Para uma administração parentérica, intranasal ou xntraocular, utilisam-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções estéreis e injectéveis que confim agentes de dispersão e/ou agentes de bumidificação farmacológicamente compatíveis, por exemplo o propileneglicol ou o butileneglicol. 0 principio activo pode ser formulado igualmente sob a forma de microcapsulas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos»
Os compostos da fórmula <I) anteriormen te referidas 0 C d to m* 'isâ 3) £ farmacéut i camen te acei táveis podem ser u tilizados 0fíí doses di ár.1 a= s de 8,8i a 1ΦΦ mg por quilograma de peso corporal d Cf mamífero a t ratar, de preferencia em doses diárias os 0,1 a 5@ a de mg/kg» No ser humano5 a dose pode variar de preferência de 8,3 4,®Θ® mg por dia, mais particularmente de 2,5 a 1»®Θ® mg acordo com a idade do xndividuo a tratar ou. com o tipo de trata- mento s profi1ático ou terapêutico « Vantajosamente, as u n i d a d es d e dosagem contbm oe 8,5 a 1, W=y%5 mg de princípio activo da fórmula
Os exemplos que se seguem ilustram o invento sem con tudo o 1 im.1 tarem, EXEMPLU 1
Clorohidrato ds <hesíahidroaaepina-l-il )---1 (cloro-3 ciclohexil-4 fenil)-3 propine-3 A) Cloro-3 cic.lohexil-4 etinil-1 benzeno.
Acrescentam-se, fraccianadasients, em 3® minutos, 129 g de pentacloreto de fósforo a 118,3 g de cloro-3 cicloheKÍl-4 acetafanona. Em uma hora, aquece-se até í85°C, e mantém—se esta temperatura durante 1 hora e meia., e em seguida até 115°C durante de novo uma hora e meia» A goma formada ê extraída com éter etílico, sendo a fase etérea lavada com NaOH a 5%, seca e concentrada» Obtem-se 1Θ7 g de cloro-3 ciclohexil—4 a-clorostireno. Este produto é levado a solução em 45® ml de etanol aquecendo—se em sequidâ durante 24 horas na presença de 94 g de KOH» Concentra-—se a maior parte do álcool que se substitui por áqua, extraí—se com éter etílico, seca-se e concentra-se para se obter 72,5 g do produto bruto» Após destilação 41,7 g de um líquido. pressão reduzida, obtem—se
Ponto de ebulição?. 1®Ξ·-ί ®4°υ sob 4 mm de mercúrio <=533
Pa) . B) Clorohidrato ds (hexabidro-I-il )-l (c::loro-3 cidohexii-4 íeni 1)-3 propine-3
Agita-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 9.,5 g do produto obtido anteriormente ds acordo com A) e de ®, i3 g de cloreto cuproso em 4® ml de dimetoxiatano,. Acrescenta-se gota a gota a esta solução uma mistura ds 5,1ό g de hexahidroazepina e ó,28 g de formaldeido a 35% em água em solução em 4® ml de dimetoxieta.no e aquece-se em seguida a mistura da reacçKo sob refluxo durante 1 hora,,
Ds solventes são concentrados* sob vácuo, o resíduo ê recuperado numa soluçãode MAOH a 5%, extraído com éter, lavado com água com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na..?50^, filtrado e concentrado sob vácuo. 0 resíduo é recuperado em 25® ml de acetato de etilo s a adição de éter clorídrico permite a preparação do clorohidrato qua cristaliza e á separado por filtração.
m = 14,8 g F = 198*C EXEMPLO 2
Clorohidrato de cis <hexabidroasepine-l-i1>~3 \clorD-3 ciclchexil-4 feni1>-1 propene-1
Faz-se a hidrogenação, è, pressão atmosférica e è. temperatura ambiente, de 12,8 g de base livre do composto obtido anterior-mente de acorda com a exemplo 1, numa solução de 1®θ ml 18
de acetato de etilo e de 5 ml da metanol „ na presença de 0,4 13 de Pd- a 51 sobre sulfato de bário,
0 catalisador é separado por filtração, o filtrado é concentrado sob vácuo e o óleo residual ê cromatografado sobre gel de sílica, fasendo-se a eluição com dic1arometano/metanol; 98/2 a 95/5. As fracçSes de produto puro são concentradas sob vácua, o resíduo é recuperado em 15Θ ml de acetato de etilo e a adição de éter clorídrico permite a preparação do clorohidrato que é separado por filtração, m ~ 8,8 g F = i 68 '"C
Clorohidrato de íhsxahidrQãzepine-i-il >-i CcIoro~3 ciclQheKÍI~4 berssoi 1} -2 etano
Uma mistura de 5Θ g de eiclDhexil-4 cIoro-3 acetofenona, 37,7 g de clorohidrato de hexahidroasiepina, 8,5 g de trioximeii-leno e 5Φ ml de etanol é aquecida sob refluxo durante 2 horas na presença de 0,85 ml de ácido clorídrico concentrado, A mistura forma uma massa pelo calor,,
Arrefece—se, filtra—se e lava-se o precipitado com etanol, 0 precipitada é recristaliz&do numa porção mínima de etanol„ Os cristais incolores obtidos são lavados com etanol, sendo am seguida secos,,
m = 42,7 g F = Suã-C MPLO 4
Clorchidrato de (hexanidroasepine-i—ϊ 1)- I (cIoro-3 ciclohexil-4 f eni I > -3 propsno1-3 .spensâo de 3 0 g de CQfflpQStO Qbt1dO de acordo m 230 ml de me tano1 ac rescen tam-se 2Θ ml da com α exemplo " hidróxido de sódio arrefecsndo-ss em seguida até tuna. temperatura inferior -a + 5°C„ Acrescenta-se em seguida, mantendo—se a temperatura, 7,7 q de borohidreto de sódio fraccionadamente» A mistura é t.Of "na da homogá nsa pe 1 a .. -2 «AU iÇ lo „2 u £5 j @@ m 1 de •r f n H.F - Deixa-se cl H S ‘"Ώ *3 ζ· M l Cl tur a subi r e agita· —'30 d ur an t:0 12 hor as. Ac res ‘CC -ntam—se 5 BiTi seguj Lda 7 00 ml da água f Γ X a -3 0K trai- se 3. ffiist ura c :oíTí éter» A fase o r gin i c a é 30 p •’β Γ S Ο ώ , 1 av ad .¾ com água té á ΠΪ sutralidad e, seca 0 por fim c on c Θ nirad •5 3 ah V âc Lio. 0 o tem ”"SS 2ó O ? * ‘3 de um òl eo dos quais ó,7 q sâo dissolvidos em 200 ml de éter spropiiico.
Acrescenta-se uma solução de ácido clorídrico em etanol até á obtenção de um pH ácido. 0 precipitado formado é separado sendo em seguida recristalisado em etanol. Obtem-se 4,S g ds um compos-t o i n c Cf 1 o r«
F = 198-200°C EXEMPLO 5 Cí í"i .1. !-J í L/Ca cepxne ·* Ί1 } .Jj ^ or o-3 ciclo he- ΒΪ lU xo 2# g ds Ο ·ζ!-3 tr; corr me pendente ao com o s xemplo 4 e lé 5 *-* d de monohidr a to CD5 em 5@0 |« 1 * de t ο 1 uen O Ç durante 24 de um separa dor • ds água a A mistura 0 >til-4 fenil)-í propene-í enqu.an to arrefecida e acrescenta-se-lhe uma mistura de 10 ml de hidróxido de sódio em 300 ml de água. A fase orgânica é separada,
q mo OcíS· Obt e a a fase aquosa. £§o lavadas s«i“se 18 j 2 g de cidifieado com extraída com éter, As fases org'ãn ΟϊΓι -fftCjU3. H-éHCHS & em seguida c um óleo que é recuperado em éter-uma solução de ácido clorídrico e icas reuni--· oncen tradas» isopropi1ico m etanol ,·. 0
clorohidrato precipitado é filtrado zãáa em acetonitrilo» Ofotem-se 1©57 F = 216 C’C
EXEMPLO
Clorohidrato de {hexabidroasepins fen i1>-3 propano:
Uma solução de 5 g exemplo 5 é hidrogenada sob mg de paládio sobre carbono hidrogénio é abs-orvxbo em o catalisador e concentra-se a 1 içado em acetonitrilo forne;
F -- 196-197 °C lavado e por fim recristali-ds um composto incolor» (cl ο ro~3 c i c 1 o he κ i 1—4 do composto obtido de acordo com o pre írsUJctU ha bi tua il na p r«5Si i ça ds 250 (5% ) » 0 vo lume tb'ór 3. co <3 ml > de rca de í s-~s har •a. Fil tra—s :·η tão o '~.n '1 LiÇS.O *5 seco» 0 fQÇ. iduo fS íC. r i st a- * 2 y da Uffl c :ompost o mo dor O «1

Claims (1)

  1. RE ϊ VINDICACSES íã« — PrQCSSSO -hidroazepina da fórmula: aars & r L/ llu ώwf de deri de (X) li
    em quss A escolhi Ído de dent te: os grupos ~CO“CH^·-- jj --CH < DH) - Ή" =CH- -transa - €H2~CH2-5 v Γ- cr? presenta hidrogénio OU halogénio; V um grupe 3 cic1o—hsxi 1 D ou quando X e hidrogénio,! um grupo fsnilo; assam como dos seus sais com ácidos minerais ou orgânicos5 caracterizado por s a) se efectuar uma reacção de condensação com formaldeida e bexa--hidroazepina sobre a acetafenona da fórmulas
    em que x s Y t'e?m os significados indicados an ter dormente,! para se obter um derivado da fórmula (I) na qual A representa o grupo (II) »
    h) eventualmente, se fazer reagir um agente redutor com o composto da fórmula (I) assim obtido para se preparar o composto da. fórmula (15 em que A representa o grupo —GH<OH>; se desidratar o referido composto da grupo -~CH (OH > para r reprsssn *- *5“ iTi 3. 10Γ»5· ula ( I) em que i ή r epríss· en ta o ! i r ss ef setaa r uma hidr oge Π ·3ζ5ϋ d o c om .do para prsD arar O COHí pos to da í; I órmula í g rupo Utl—— - :ss sãr xo ;; SS prsp-af 3íi U.iU Sã ,1 de ad o d I) mrtí-- KWÍ ·™ι rf i. r“ o de i w\ s.c i rjn iXi Í. Π 0 Γ" ai ou or c ) ev en tua 1 man te: fórmula (1) em que preparar o campaste < trans); c o a p r ο ρ r x sd o. 23. t, — Processo para a obtenção de derivados de hexa~ -hidroazepina da fórmulas;
    caracterizada porϊ ou orgânicos. k
    a) se efectuar uma reacçSo de condensação com formaldeido ou. hsxa-hidroazepina sobre um derivado feni X aceti iénico da fórmulas (III) O em que X e V têm os -significadas indicados na reivindicação :i para se obter um derivado da fórmula <I> um que A representa o grupo -CSC-; ta) eventua 1 mente, se efectuar uma hidroqenação pelo hi.droqs— nio nascente do composta da fórmula (I) em que A representa o grupo acetilênico --C=C- para preparar o composto da fórmula CX > em que A representa o grupo ~CH=CH“ sota a forma de uma mistura dos isómeros cis e trans, em que se efe-clua uma hidrogenação na presença de um catalisador metálico sobre suporte para preparar o composto viniiénico da fórmula (X) sob a forma cis? c) ©ven tua1men te, se efectuar uma hidroç ienação do composto da fórmula < 1> em que : A representa um grupo - -CH---CH-·· ou um grupo -CSC—, para preparar o composto \l'} na qual A repressnta o grupo —L-H CH Í*H 5 Q ‘ enfim,, se necessário, se preparar um sal de- adi cão de um composto da fórmula íI) por adição de um ácido mineral ou orgânico apropriado» 3s. - Pf DL.3S3D de acordo com um-a dí ou 2, caracterizado por se utilizar um composto da fórmula (II) (!!!) em que Y ê um grupo :xc ' i Ite X X l L! :al como foi ou definido numa das reivindicações 1 4-â e — PrOCcHSSD de a cor do ccm 3. rsivin d i l. aç ão 2? i_ar- ac— teriza do P o r ss utilizar um r ompos t o cf a f ormu1a II I em que ¥ é o grupo c i c •s o—bex ilo, X ê o S rupo loro e por 59 & f ec tuarem os passos a) E* b) de acordo c D!S a re X vindic sc ao 2 p ar a s e obter o cis 3·” ( 1 —hsxa -hidraazsp in 11 \ — ·! — f í ú* -cloro -4-cic lo™ he xil —feni1) -1- --prope no,, e por BsTi &iii SS gu xd a se prepar ar um 1 dã? adição do referi do c OliíPDS to , Lisboa,, 12 de Junho de lv91
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON, 10-A 3« 1200 LIS60A
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
FR2794742B1 (fr) 1999-06-11 2005-06-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2795724B1 (fr) 1999-07-02 2002-12-13 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP5632279B2 (ja) 2007-05-30 2014-11-26 アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20230364033A1 (en) 2020-09-17 2023-11-16 Meletios Therapeutics Compounds for treating virus infections

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2881165A (en) * 1956-06-29 1959-04-07 Nl Combinatie Chem Ind alpha-alpha-diphenyl-gamma-hexamethyleneiminobutyramide
DE1545561A1 (de) * 1965-08-23 1969-12-11 Acraf Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen
GB1475314A (en) * 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
DE3019497A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung
US4709094A (en) 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use

Also Published As

Publication number Publication date
KR100213531B1 (ko) 1999-08-02
AU7843491A (en) 1991-12-19
US5296596A (en) 1994-03-22
EP0461986A1 (fr) 1991-12-18
LV10433A (lv) 1995-02-20
CA2044484C (en) 1998-05-26
IL98479A0 (en) 1992-07-15
LV10433B (en) 1995-08-20
RU2070194C1 (ru) 1996-12-10
GR3019197T3 (en) 1996-06-30
HUT61736A (en) 1993-03-01
PL165842B1 (pl) 1995-02-28
CZ285696B6 (cs) 1999-10-13
US5231092A (en) 1993-07-27
FI912899A0 (fi) 1991-06-14
LT3550B (en) 1995-11-27
FI101301B1 (fi) 1998-05-29
IE911963A1 (en) 1991-12-18
MY135774A (en) 2008-06-30
ES2084792T3 (es) 1996-05-16
CZ181891A3 (en) 1994-01-19
PL290675A1 (en) 1992-03-23
MX9203360A (es) 1992-07-01
RU2133741C1 (ru) 1999-07-27
PT97944B (pt) 1998-11-30
FR2663328A1 (fr) 1991-12-20
NO912283L (no) 1991-12-16
ZA914572B (en) 1992-03-25
IE74709B1 (en) 1997-07-30
FI101301B (fi) 1998-05-29
DE69116237D1 (de) 1996-02-22
NO912283D0 (no) 1991-06-13
LTIP704A (en) 1995-01-31
CA2044484A1 (en) 1991-12-15
DK0461986T3 (da) 1996-05-28
BR1100207A (pt) 1999-10-05
FR2663328B1 (fr) 1994-08-05
NO180195B (no) 1996-11-25
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FI912899A (fi) 1991-12-15
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IL98479A (en) 1995-11-27
EP0461986B1 (fr) 1996-01-10
PT97944A (pt) 1992-03-31
JP2620422B2 (ja) 1997-06-11
DE69116237T2 (de) 1996-07-25
ATE132861T1 (de) 1996-01-15
KR920000728A (ko) 1992-01-29
RU94038042A (ru) 1996-09-10
NO180195C (no) 1997-03-05
HK1000598A1 (en) 1998-04-09
JPH04321676A (ja) 1992-11-11
UA27222C2 (uk) 2000-08-15
AU647481B2 (en) 1994-03-24
HU9101983D0 (en) 1991-12-30
NZ238516A (en) 1993-09-27

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