HU211616A9 - Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU211616A9
HU211616A9 HU95P/P00617P HU9500617P HU211616A9 HU 211616 A9 HU211616 A9 HU 211616A9 HU 9500617 P HU9500617 P HU 9500617P HU 211616 A9 HU211616 A9 HU 211616A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
pharmaceutical compositions
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU95P/P00617P
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Lavastre
Raymond Paul
Martine Poncelet
Vincent Santucci
Jean-Pierre Maignan
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU211616A9 publication Critical patent/HU211616A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

A találmány szigma-receptorokhoz, különösen a központi idegrendszer szigma-receptoraihoz specifikusan kötődő hexahidroazepin-származékokra, a fenti vegyületek előállítására szolgáló eljárásra, valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, főleg mint antipszichotikus szerekre vonatkozik.
A szigma-receptorokat számos ligandum segítségével ki lehet mutatni. Elsősorban egy ópiát-vegyületre, az N-allil-normetazocinre vagy SKF-10047-re, közelebbről az optikailag aktív (+)-SKF-10047-re hivatkozunk [Martin W. R. és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther., /97, 517-532 (1976); Martin B. R. és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther., 23/, 539-544 (1984)]. Hasonlóképpen szigma-receptor ligandum a neuroleptikus hatású haloperidol, valamint a (+)-3-(3-hidroxi-fenil)-l-propil-piperidin vagy (+)-3-PPP is [Largent B. L. és munkatársai: Proc., Nat. Acad. Sci. USA, 81, 4983-4987 (1984)].
A 4 709 094 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban guanidin-származékokat ismertetnek igen specifikus szigma-receptor ligandumként.
A szigma-receplorok anatómiai eloszlását az agyban autoradiográfiás módszerrel tanulmányozták oly módon, hogy a fenti receptorokat az idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett ligandumok egyikével, mégpedig a di(o-tolil)-guanidinnel jelezték Weber E, és munkatársai [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 8784-8788 (1986)], vagy (+)SKF-10047 és (+J-3-PPP ligandummal Largent B. L. és munkatársai (J. Pharmacol. Exp. Ther. 238, 739-748 (1986)] módszere szerint. Az autoradiográfiás vizsgálatok segítségével az agyi szigma-receptorok világosan azonosíthatók és az egyéb ópíát-receptoroktól. mint például a fenciklidin receptoraitól megkülönböztethetők
A 2 249 659 számú francia szabadalmi leírásban ismertetetik az általános képletű vegyületeket, a képletben
A’ jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH- csoport,
R’i jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport,
R'2 hidrogén- vagy halogénatom,
R'3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R'4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R'j és R’4 a közbezárt nitrogénalommal együtt heterociklusos csoportot képeznek.
A fenti francia szabadalmi leírásban a közelebbről ismertetett vegyületek mindegyike transzkonfigurációjú, ha A' jelentése -CH=CH- csoport, és mint antidepresszív hatású vegyületeket ismertetik ezeket.
A 040 744 számú európai szabadalmi leírásból ismertek a
általános képletű vegyületek, a képletben R, és R2 jelentése alkilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot jelentenek,
R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése karbonilcsoport vagy >C=N-OR4 általános képletű oximcsoport,
Y jelentése alkilcsoport, halogénatom, halogén-alkilcsoport, alkoxicsoport. alkil-tio-csoport, cikloalkilcsoport, halogén-alkil-tio-csoport vagy cianocsoport, és n értéke 0, 1,2 vagy 3.
A fenti vegyületeket mint fungicid hatású vegyületeket ismertetik.
A találmány szerinti új hexahidroazepin-származékok ezzel szemben nem rendelkeznek antidepresszív aktivitással és meglepő módon antipszichotikus aktivitást mutatnak, a szigma-receptorokhoz szelektíven kötődnek és nem kötődnek dopaminerg receptorokhoz.
A találmány tehát az v^-a_Ch2_nQ m
X általános képletű N-szubsztítuált hexahidroazepinszármazékokra - a képletben A jelentése -CO-CH,-, -CH(OH)-CH2-,
-CH2-CH2-. -CH=CH-, vagy -C^C-csoport,
X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
Y jelentése ciklohexilcsoport vagy X hidrogénatom jelentése esetén fenilcsoport és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóikra vonatkozik.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk, előnyös a klóratom.
Ha Ajelentése viniléncsoport, az (I) általános képletű vegyületek cisz- vagy transz-konfigurációban lehetnek, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Ha A jelentése hidroxi-etilén-csoport, az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A találmány oltalmi körébe tartoznak mind a racemátok, mind az optikailag aktív izomerek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói ásványi vagy szerves savakkal képzett sók lehelnek, amelyek magukban foglalják mind az (I) általá2
HU 211 616 A9 nos képletű vegyületek elválasztását vagy kristályosítását elősegítő sókat, például pikrinsavval, oxálsavval vagy optikailag aktív savakkal, mint például mandulasavval vagy kámforszulfonsavval képzett sókat, mind a gyógyászatilag elfogadható sókat, például a hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, szulfát-, hidrogénszulfát-, dihidrogén-foszfát- metánszulfonát-, acetát-, benzoát-, citrát-, glutamát-, metil-szulfát-, maleát-, fumarát- és 2-naftalinszulfonát-sőkat.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében Y jelentése ciklohexilcsoport.
Különösen előnyös a cisz-3-(hexahidroazepin-l-il)1 -(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-1 -propén hidrogén-kloridsója.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy (a) formaldehidet és hexahidroazepint
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ajelentése -CO-CH2csoport, egy vagy a cisz-izomerek előállítására a hidrogénezést hordozón rögzített fémkatalizátor jelenlétében végezzük, vagy a transz-izomerek előállítására egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben
Ajelentése -CH(OH)-CH2 csoport dehidratálunk, vagy (d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése -CH2-CH2- csoport, egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben A jelentése -CH=CH- vagy -CsC- csoport hidrogénezünk, (e) végül kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet ásványi vagy szerves sav hozzáadásával savaddíciós sóvá alakítunk.
A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletű acetofenonok vagy ismertek, vagy ismert módon előállíthatók [lásd például Gazz. Chim. Ital. 79, 453-457 (1949); és J. Am. Chem. Soc. 69, 1651-1652 (1947)].
Ha a találmány szerinti (a) eljárásban a kondenzálást egy (II) általános képletű acetofenonnal hajtjuk végre, a (II) általános képletű acetofenont foszfor-pentakloriddal reagáltatva előállítunk egy
X általános képletű acetofenonnal - a képletben X és Y jelentése a fent megadott kondenzálunk.
vagy
- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. amelyek képletében Ajelentése -C=C- csoport.
X általános képletű fenil-acetilén-származékkal - a képletben
X és Y jelentése a fent megadott kondenzálunk, vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése -CH(OH)-CH2csoport, egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben Ajelentése -CO-CH2- csoport - redukálószerrel reagáltatunk, vagy (c) olyan cisz- és transz-izomerek elegye formájában lévő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ajelentése -CH=CH- csoport, egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben Ajelentése -C=C- csoport naszcensz hidrogénnel hidrogénezünk,
általános képletű klór-fenil-etilén-származékot, majd a (IV) általános képletű vegyületet bázikus közegben dehidrohalogénezzük.
A (II) általános képletű acetofenonból kiindulva úgy is eljárhatunk, hogy először egy (V) általános képletű szemikarbazon köztiterméket állítunk elő, majd Lalezari I. és munkatársai módszerével [Angew. Chem. Internat. Ed., 9 (6), 464 (1970)] melegítés közben, savas közegben szelén-dioxiddal reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű szelenodiazol köztiterméket melegítés közben elbontjuk az alábbi reakcióvázlatnak megfelelően:
--. r-Se S*°U V—-— (III) +n2
X (vi)
HU 211 616 A9
Ha a találmány szerinti (a) eljárásban (III) általános képletű fenil-acetilén-származékokat használunk, a reakciót melegítés közben, inért oldószerben, mint például dioxánban vagy dimetoxi-etánban játszatjuk le; a kondenzációs reakció elősegítésére katalizátorként fémsót, például réz(l)-kloridot vagy réz(II)-kloridot is alkalmazhatunk.
A találmány szerinti (b) eljárásban redukálószerként előnyösen fém-hidridet, mint például nátrium-bórhidridet használunk, és a reakciót előnyösen alkohol oldószerben játszatjuk le, 10 C alatti hőmérsékleten.
A találmány szerinti (c) eljárásban
1) a naszcensz hidrogénnel végzett hidrogénezést cinkkel, ecetsavban végezhetjük, vagy
2) ha a hidrogénezést hordozón rögzített fémkatalizátor. például bárium-szulfáton vagy kalcium-karbonáton rögzített palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében végezzük, alkohol vagy alkoholt tartalmazó oldószerben, a reakció elősegítésére a reakcióelegyhez kinolint adhatunk; a fenti körülmények között végzett katalitikus hidrogénezéssel kizárólag cisz-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületeket kapunk (CataJytic Hydrogenation - R. L. Augustine - New York: Marcel Kekker, 1965, 69-71. oldal);
vagy
3) az A helyén -CHtOHt-CHj- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek dehidratálására dehidratálószerként például p-toluolszulfonsavat használhatunk, toluolban, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten.
A találmány szerinti (d) eljárásban a reakciót katalizátor. például platina-oxid jelenlétében játszathatjuk le.
Az (I) általános képletű terméket szokásos módon izoláljuk, szabad bázis vagy só formájában.
Ha az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában kapjuk, a sóképzést a megfelelő savval szerves oldószerben végzett kezeléssel állíthatjuk elő. így például alkoholban (mint például izopropanolban) oldott szabad bázist azonos oldószerben oldott kívánt savval kezelve a megfelelő sót kapjuk, amelyet szokásos módon izolálunk. így állítjuk elő például a hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, szulfát-, hidrogén-szulfát-, dihidrogén-foszfál-, metánszulfonát-, metil-szulfát-, oxalát-, maleát-, fumarát- és 2-naftil-szulfonát-sókat.
A reakció befejezése után az (I) általános képletű vegyületeket valamely sójuk, például hidrogén-kloridjuk vagy oxaiátjuk formájában izolálhatjuk; ebben az esetben - amennyiben ez szükséges - a szabad bázist úgy állíthatjuk elő, hogy a sót ásványi vagy szerves bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy trietilaminnal vagy alkálifém-karbonáttal vagy hidrogénkarbonáttal. például nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal semlegesítjük.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik biokémiai és farmakológiai szűrővizsgálatok szerint szigmareceptorokhoz kötődnek. A fenti vizsgálatokat in vitro patkány agyi membránokon végezzük, ligandumként vagy 3H-(+)-3-PPP-t [Larent és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 238, 739-740 (1986)] vagy 3H-DG-t (Weber és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 8784-8788 (1986)] használva, vagy in vivő egereken, ligandumként 3H-3-PPP-t használva [B. Kenneth Koe és munkatársai, European J. Pharmacol. 161,263266 (1989)].
A találmány szerinti vegyületek szigma-receptorokra kifejtett aktivitása igen meglepő, mivel a 2 249 659 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyúletek nem aktívak ezeken a receptorokon, vagy hatásuk igen gyenge.
A találmány szerinti vegyületek és sóik antagonista hatást mutatnak egérben d-amfetam innal indukált hiperaktivitásra, amelyből az antípszichotíkus aktivitásra lehet következtetni (P. Simon és munkatársai: La farmacoterapia nella schizofrenia, 1970, 49-66, Milán, Picioni Mariotti, Pisa Ed. ).
A találmány szerinú vegyületek nem mutatnak in vitro és in vivő aktivitást dopaminerg receptor(ok)hoz Fields és munkatársai [Brain Research, 136, 578-584 (1987)] és Leslie és munkatársai [Brain Research, 253262 (1987)] módszere szerint végzett vizsgálatokban.
A találmány szerinti vegyületek a fenti biokémiai és viselkedési vizsgálatok szerint dopaminerg szintet közvetlenül nem befolyásoló potenciális antipszichotikus szerek.
A találmány szerinti vegyületek képviselőjeként a
2. példa szerint előállított vegyületet hasonlítjuk össze egy ismert antipszichotikus szerrel. Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat: In vitro kötődés
ic« nmól/l IC» nmólri
DTG 3-PPP TCP spiro- peridol
2. példa szerinti vegyület 10 8 >10 000 =10000
haloperi- dol 43 41 >10 000 _ 6
ICjq = a specifikusan között ligandumok 50%-ának helyettesítéséhez szükséges moláris koncentráció
DTG = di(o-tolil)-guanidin
3-PPP = (+)-3-(3-hidroxi-fenil)-l-propil-piperidin TCP= tieníl-ciklohexil-piperidin
A fenti táblázatból látható, hogy a 2. példa szerinti vegyület nagyobb mértékben és/vagy szelektívebben kötődik szigma-receptorokhoz, mint a haloperidol. In vivő ez a találmány szerinti vegyület egérben hatásosnak bizonyult (+j-3-PPP ligandum helyettesítésében, cerebrális szinten, valamint a d-amfetaminnal indukált hiperaktivitás tesztben.
A találmány szerinti vegyületek fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók, különösen pszichotikus rendellenességek kezelésére.
HU 211 616 A9
A találmány szerinti vegyületek toxicitása kicsi, közelebbről, akut toxicitásuk összeférhető gyógyszerhat óanyagkénti alkalmazásukkal. A fenti alkalmazásra egy (I) általános képletű vegyület vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk emlősöknek.
A találmány szerinti vegyületeket általában dózisegységekben adagoljuk. A fenti dózisegységeket előnyösen gyógyászati készítményekké formáljuk, oly módon, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal elegyítjük.
Fentieknek megfelelően a találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
Az orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, helyileg vagy rektálisan alkalmazható találmány szerinti gyógyászati készítményekben a hatóanyagot a humán- és állatgyógyászatban szokásosan alkalmazható hordozóanyagokkal összekeverve, egységdózis formában adagolhatjuk. Az egységdózis formák például orális alkalmazásra tabletták. kapszulák, porok, granulák és orális oldatok vagy szuszpenziók; szublinguális vagy bukkális készítmények, szubkután módon, intramuszkulárisan, intravénásán. intranazálisan vagy intraokulárisan alkalmazható készítmények, és rektálisan alkalmazható készítmények lehetnek.
Ha a szilárd készítményt tabletta formájában állítjuk elő, a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonló anyagokkal keverjük öszsze. A tablettákat szacharózzal vagy egyéb arra alkalmas anyaggal bevonhatjuk, vagy oly módon állíthatjuk elő. hogy azok nyújtott vagy késleltetett hatást biztosítsanak, és azokból a hatóanyag előre meghatározott mennyisége folyamatosan szabaduljon fel.
A kapszulás készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot hígítóanyaggal keverjük és az elegyet lágy vagy kemény zselatinkapszulákba töltjük.
A szirup vagy elixír formájú gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett édesítőszert, előnyösen kalóriamentes édesítőszert, antiszeptikumként metilparabent vagy propil-parabent, valamint ízesítőszereket és megfelelő színezőanyagokat tartalmazhatnak.
A porok vagy vízben diszpergálható granulátumok a hatóanyagot diszpergálószerrel vagy nedvesítőszerrel vagy szuszpendálószerrel, mint például poli(vinil-pirrolidon)-nal, továbbá édesítőszerekkel vagy ízjavító anyagokkal összekeverve tartalmazzák.
A rektálisan adagolható készítmények kúpok lehetnek, amelyeket rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal állítunk elő.
Parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagolásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazhatunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmazhatnak.
A hatóanyagot adott esetben mikrokapszulákká is formálhatjuk, egy vagy több hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik napi dózisa emlősöknél 0,01-100 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,150 mg/testtömeg kg lehet. Humán gyógyászati célokra a dózis előnyösen 0,5 és 4000 mg/nap között változhat, még pontosabban 2,5-1000 mg/nap lehet, a kezelendő beteg korától és a kezelés típusától (profilaktikus vagy kuratív) függően. A dózisegységek előnyösen 0,5-1000 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
/. példa l-(Hexahidmazepin-l-il)-3-(3-klór-4-ciklohexil-fenill)-3-pmpin-hidrogén-klorid előállítása (A) 3-Klór-4-ciklohexil-}-etinil-benzol
129 g foszfor-pentakloridot adunk kis részletekben, 30 perc alatt 118,3 g 3-klór-4-ciklohexil-acetofenonhoz. Az elegyet 1 óra alatt 105 ’C-ra melegítjük, majd 1,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, ezután az elegyet további 1,5 órán keresztül 115 Con melegítjük. A kapott gumiszerű anyagot dietiléterrel extraháljuk, az éteres fázist 5%-os nátriumhidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. 107 g 3-klór-4-ciklohexil-a-kIór-sztirolt kapunk. A kapott terméket 450 ml etanolban oldjuk, majd 94 g kálium-hidroxid jelenlétében 24 órán keresztül viszszafolyató hűlő alatt forraljuk. Az alkohol fő tömegét elpárologtatjuk és vízzel helyettesítjük, majd az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, szárítjuk és koncentráljuk. 72,5 g nyersterméket kapunk, amelyet vákuumban desztillálunk. 41,7 cím szerinti vegyületet kapunk, folyadék formájában. Forráspont: 102-104 ’C, 4 mmHg (533 Pa) nyomáson.
(B) 1-(Hexahidroazepin-l-il)-3-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-3-propin-hidmgén-klorid előállítása
9,5 g fenti (A) lépésben előállított termék és 0,18 g réz(I)-klorid elegyét szobahőmérsékleten 40 ml dimetoxi-etánban keverjük. A kapott oldathoz ezután cseppenként hozzáadjuk 5,16 g hexahidroazepin és 6,28 g 35%-os vizes formaldehid 40 ml dimetoxietánnal készült oldatának elegyét. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt fotTaljuk.
Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 5%-os nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml etil-acetátban felvesszük és dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kristályos
HU 211 616 A9 csapadék formájában ki vált hidrogén-klorid-sót szűrésselelválasztjuk.
14.8 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 198 'C.
2. példa cisz-3-( Hexahidroazepin-1 -il)-1 -(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-l-propén-hidrogén-klorid előállítása
12.8 g 1. példa szerint előállított, szabad bázis formában lévő vegyületet 100 ml etil-acetáttal és 5 ml metanollal készült oldatban atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 0,4 g 5% fémet tartalmazó bárium-szulfáthordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk.
A katalizátort szűréssel elválasztjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékként kapott olajat szilikagélen, kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és metanol 98:2 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A nyersterméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml etil-acetátban felvesszük és dietil-éteres hidrogén-klorid-oldat hozzáadása után a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk.
8.8 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 168 C.
3. példa !-(Hexahidroazepin-1 -il )-2-( 3-klór-4-ciktohexitbenzoih-etán-hidrogén-klorid előállítása g 3-klór-4-ciklohexil-acetofenon, 37,7 g hexahidroazepin-hidrogén-klorid, 8,5 g trioxán és 50 ml etanol elegyét 0,85 ml tömény sósavoldat jelenlétében 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegy melegen megszilárdul.
Az elegyet lehűtjük, szűrjük és a csapadékot etanollal mossuk. A csapadékot minimális mennyiségű etanolból átkristályosítjuk. A kapott színtelen kristályokat etanollal mossuk, majd szárítjuk.
42.7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 208 ’C.
4. példa l-( Hexahidroazepin-I-il)-3-( 3-klór-4-ciklohexiIfenil)-3-propanol-hidrogén-klorid előállítása 30 g 3. példa szerint előállított vegyület 250 ml metanollal készült szuszpenziójához 20 ml nátriumhidroxidot adunk, és az elegyet +5 °C alatti hőmérsékletre hűtjük. A hőmérsékletet a fenti értékén tartva, kis részletekben 7,7 g nátrium-bór-hidridet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet ezután 100 ml tetrahidrofurán hozzáadásával homogenizáljuk. A hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 700 mól hideg vizet adunk, és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 26,9 g olajat kapunk, amelyből 6,9 g-ot 200 ml diizopropil-éterben oldunk. Az oldat pHját etanolos hidrogén-klorid-oldattal savasra állítjuk. A kapott csapadékot elválasztjuk és etanolból átkristályosítjuk.
4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen anyag formájában, olvadáspontja 198-200 “C.
5. példa transz-3- (Hexahidroazepin-1 -il)-I-(3-klór-4ciklohexilfenil)-l-pmpén-hidrogén-klorid előállítása g bázis formában lévő 4. példa szerint előállított vegyület és 16,3 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét 500 ml toluolban 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk vizel választóval felszerelt készülékben. A reakcióelegyet lehűtjük és hozzáadunk 10 ml nátrium-hidroxidot 300 ml vízben. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. 18,2 g olajat kapunk, amelyet diizopropil-éterben felveszünk és etanolos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítunk. A kicsapódott hidrogén-klorid-sót szűrjük, mossuk és acetonitrilből átkristályosítjuk.
10,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen anyag formájában, olvadáspontja 216 ’C.
6. példa
I-(Hexahidroazepin-l-il)-3-(3-klór-4-ciklohexil-feni!)-propán-hidrogén-klorid előállítása 5 g fenti 5. példa szerint előállított vegyület oldatát atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük 250 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, Az elméleti mennyiségű (304 ml) hidrogén mintegy 0.5 óra alatt abszorbeálódik. A katalizátort ezután leszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk.
3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen anyag formájában, olvadáspontja 196-197 ’C.

Claims (14)

1. Antidepresszáns hatás nélküli hexahidroazepinszármazékok, amelyek általános képletében A jelentése -CH=CH- (cisz) csoport,
X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
Y jelentése ciklohexilcsoport vagy X hidrogénatom jelentése esetén fenilcsoport, vagy ásványi vagy szerves savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése ciklohexilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek
HU 211 616 A9 nagy szigma szelektivitással rendelkeznek, és nincs affinitásuk dopaminerg receptorokhoz.
4. cisz-3-(Hexahidroazepin-l-il)-l-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-l-propén, vagy ásványi vagy szerves savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható addíciós sói. 5
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek hidrogén-klorid formában vannak.
6. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt.
7. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként egy 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt.
8. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként egy 4. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt.
9. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmé10 nyek, amelyek 0,5-1000 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységek formájában vannak.
10. Eljárás pszichotikus rendellenességek kezelésére antidepresszív aktivitás nélkül, pszichotikus rendellenességekben szenvedő emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlős az ember
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatásos mennyiség 0,5-4000 mg/nap.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatásos mennyiség 2,5-1000 mg/nap.
14. Eljárás pszichotikus rendellenességek kezelésére antidepresszív aktivitás nélkül, pszichotikus rendellenességekben szenvedő emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 3. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
HU95P/P00617P 1990-06-14 1995-06-30 Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU211616A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR909007434A FR2663328B1 (fr) 1990-06-14 1990-06-14 Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211616A9 true HU211616A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=9397608

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9101983A HU222490B1 (hu) 1990-06-14 1991-06-14 Eljárás hexahidroazepin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU95P/P00617P HU211616A9 (en) 1990-06-14 1995-06-30 Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9101983A HU222490B1 (hu) 1990-06-14 1991-06-14 Eljárás hexahidroazepin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5231092A (hu)
EP (1) EP0461986B1 (hu)
JP (1) JP2620422B2 (hu)
KR (1) KR100213531B1 (hu)
AT (1) ATE132861T1 (hu)
AU (1) AU647481B2 (hu)
BR (1) BR1100207A (hu)
CA (1) CA2044484C (hu)
CZ (1) CZ285696B6 (hu)
DE (1) DE69116237T2 (hu)
DK (1) DK0461986T3 (hu)
ES (1) ES2084792T3 (hu)
FI (1) FI101301B (hu)
FR (1) FR2663328B1 (hu)
GR (1) GR3019197T3 (hu)
HK (1) HK1000598A1 (hu)
HU (2) HU222490B1 (hu)
IE (1) IE74709B1 (hu)
IL (1) IL98479A (hu)
LT (1) LT3550B (hu)
LV (1) LV10433B (hu)
MX (1) MX9203360A (hu)
MY (1) MY135774A (hu)
NO (1) NO180195C (hu)
NZ (1) NZ238516A (hu)
PL (1) PL165842B1 (hu)
PT (1) PT97944B1 (hu)
RU (2) RU2070194C1 (hu)
UA (1) UA27222C2 (hu)
ZA (1) ZA914572B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
FR2794742B1 (fr) 1999-06-11 2005-06-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2795724B1 (fr) * 1999-07-02 2002-12-13 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP5632279B2 (ja) 2007-05-30 2014-11-26 アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MX2023003033A (es) 2020-09-17 2023-06-09 Meletios Therapeutics Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones por virus.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2881165A (en) * 1956-06-29 1959-04-07 Nl Combinatie Chem Ind alpha-alpha-diphenyl-gamma-hexamethyleneiminobutyramide
DE1545561A1 (de) * 1965-08-23 1969-12-11 Acraf Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen
GB1475314A (en) 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
DE3019497A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung
US4709094A (en) 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use

Also Published As

Publication number Publication date
IE74709B1 (en) 1997-07-30
FI101301B1 (fi) 1998-05-29
CA2044484A1 (en) 1991-12-15
GR3019197T3 (en) 1996-06-30
UA27222C2 (uk) 2000-08-15
RU2070194C1 (ru) 1996-12-10
NO912283D0 (no) 1991-06-13
DE69116237D1 (de) 1996-02-22
HU9101983D0 (en) 1991-12-30
FI101301B (fi) 1998-05-29
US5231092A (en) 1993-07-27
AU7843491A (en) 1991-12-19
HK1000598A1 (en) 1998-04-09
ES2084792T3 (es) 1996-05-16
ZA914572B (en) 1992-03-25
CA2044484C (en) 1998-05-26
RU94038042A (ru) 1996-09-10
BR1100207A (pt) 1999-10-05
FI912899A (fi) 1991-12-15
RU2133741C1 (ru) 1999-07-27
DE69116237T2 (de) 1996-07-25
ATE132861T1 (de) 1996-01-15
CZ285696B6 (cs) 1999-10-13
JP2620422B2 (ja) 1997-06-11
IE911963A1 (en) 1991-12-18
MY135774A (en) 2008-06-30
PL165842B1 (pl) 1995-02-28
PT97944B (pt) 1998-11-30
NO180195B (no) 1996-11-25
FI912899A0 (fi) 1991-06-14
IL98479A0 (en) 1992-07-15
CZ181891A3 (en) 1994-01-19
LV10433A (lv) 1995-02-20
FR2663328A1 (fr) 1991-12-20
FR2663328B1 (fr) 1994-08-05
LT3550B (en) 1995-11-27
DK0461986T3 (da) 1996-05-28
NO180195C (no) 1997-03-05
PL290675A1 (en) 1992-03-23
KR100213531B1 (ko) 1999-08-02
NZ238516A (en) 1993-09-27
LV10433B (en) 1995-08-20
EP0461986B1 (fr) 1996-01-10
IL98479A (en) 1995-11-27
KR920000728A (ko) 1992-01-29
LTIP704A (en) 1995-01-31
PT97944B1 (pt) 1999-05-31
JPH04321676A (ja) 1992-11-11
US5296596A (en) 1994-03-22
HU222490B1 (hu) 2003-07-28
AU647481B2 (en) 1994-03-24
HUT61736A (en) 1993-03-01
MX9203360A (es) 1992-07-01
PT97944A (pt) 1992-03-31
NO912283L (no) 1991-12-16
EP0461986A1 (fr) 1991-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2480528B1 (en) Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
JP3205343B2 (ja) ジアリールジアミン誘導体およびそれらのデルタオピオイド（アント）−アゴニストとしての使用
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
UA93857C2 (uk) Похідні фенілпіперидину, фармацевтична композиція на їх основі та їх застосування для приготування лікарського засобу для лікування афективних розладів
CA2004575A1 (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
HU211616A9 (en) Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2006033318A1 (ja) 環状アミン誘導体又はその塩
HU190887B (en) Process for the preparation of 2-pehnyl-methylen-cycloalkyl-amines and azetidines
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
WO1995004028A1 (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
HU211155A9 (en) Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EA002164B1 (ru) (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан высокой степени чистоты, его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, способ получения этих соединений и их применение, а также лекарственные средства, содержащие одно или более из этих соединений
WO1998014444A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH09504016A (ja) 虚血性発作治療用複素環式アミン類
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類
SK6412000A3 (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
EP0462468B1 (de) 9-Amino-2-phenylbicyclo[3.3.1]nonane und 9-Amino-2-phenylbicyclo[3.3.1]-non-2-ene und diese enthaltende therapeutische Mittel
JPS59130280A (ja) ７−フエニル−７−フエノキシメチル−ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、その製法及び用途
JPH05194465A (ja) 鎮痛剤として有用な２−アミノ−モノ−メトキシシクロヘキシルアミド類
JPH11349481A (ja) シグマ受容体結合剤