EA002164B1 - (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан высокой степени чистоты, его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, способ получения этих соединений и их применение, а также лекарственные средства, содержащие одно или более из этих соединений - Google Patents
(1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан высокой степени чистоты, его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, способ получения этих соединений и их применение, а также лекарственные средства, содержащие одно или более из этих соединений Download PDFInfo
- Publication number
- EA002164B1 EA002164B1 EA200000411A EA200000411A EA002164B1 EA 002164 B1 EA002164 B1 EA 002164B1 EA 200000411 A EA200000411 A EA 200000411A EA 200000411 A EA200000411 A EA 200000411A EA 002164 B1 EA002164 B1 EA 002164B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phenyl
- heptane
- formula
- trimethylbicyclo
- trimethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- -1 phenyl magnesium halide Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 4
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 53
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 23
- 239000001686 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 4
- GJOSGKNJWBGNSY-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound CC1(C)C(C2)CCC1(C)C2(O)C1=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptane Chemical compound CCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 abstract description 35
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 abstract description 35
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 4
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 abstract 7
- GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N 0.000 abstract 2
- 241000237519 Bivalvia Species 0.000 abstract 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000020639 clam Nutrition 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N Borneol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N bornanone Natural products C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGBVHKPYZMEQB-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.CC12C(CC(CC1)C2(C)C)=O Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.CC12C(CC(CC1)C2(C)C)=O JGGBVHKPYZMEQB-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229930006742 bornane Natural products 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептану высокой степени чистоты и его фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям, содержащим не более 0,2% (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она и/или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли. Также изобретение относится к способу получения этих соединений. Более того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим одно или более из этих соединений, и к применению этих соединений.
Description
Изобретение относится к (1К,28,4К)-(-)-2[К,К-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептану высокой степени чистоты и его фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям, способу получения этих соединений и их применению, а также к лекарственным средствам, содержащим одно или более из этих соединений.
2-(Е)-бутендиоатная (1:1) соль (фумарат) (1К,28,4К)-(-)-2-[Ы,К-(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептана по формуле
является известным седативным активным компонентом, имеющим Международное непатентованное название дерамциклан фумарат.
Соединение по формуле I подпадает под общую формулу I Венгерского патента № 179, 164, но в описании изобретения к этому патенту оно фактически не было определенно раскрыто, а также его получение не было подтверждено в примерах. Согласно Венгерскому патенту № 179, 164, циклоалкильные эфиры алканоламина по общей формуле I получали по реакции (+)-
1,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептана-2-она, то есть (+)-камфоры по формуле
с соответствующим металлоорганическим соединением, с последующим гидролизом полученного аддукта, и введением в гидроксильную группу полученного продукта основной боковой цепи путем этерификации. В качестве металлорганического соединения используется реактив Гриньяра или органическое соединение щелочного металла, желательно, соединение лития или натрия.
Получение соединения по формуле I было фактически раскрыто в Венгерском патенте № 212, 574. Сущность этого способа такова, что очистка продукта осуществляется на более поздней стадии синтеза. Согласно способу (+)камфора по формуле II вступает в реакцию Гриньяра с фенилмагнийбромидом в диэтиловом эфире с получением (1К,28,4К)-(-)-2-фенил-
1,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2-ола по формуле
с 28%-ным выходом (согласно газовой хроматографии). Соединение (1К,28,4К)-(-)-2-фенил1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2-ол по формуле III находится в реакционной смеси и не выделяется из нее. Далее комплекс разрушается, реакционная смесь переводится без очистки в натриевую соль по реакции с амидом натрия или гидридом натрия, и полученная натриевая соль вступает в реакцию с безводным (2хлороэтил)диметиламином в среде толуола. Реакционная смесь содержит кроме основного (1К,28,4К)-(-)-2-[Ы,К-(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептана по формуле I (присутствующего в количестве от 20 до 30%) значительное количество примесей и исходных продуктов, например, не прореагировавших (+)-камфоры по формуле II, (1К,28,4К)(-)-2-фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2-ола, 1,7,7-триметилбицикло [2,2,1 ] гептан-2-ола и бифенильных, трифенильных примесей и т.д. Основание (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил- 1 ,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептан по формуле I отделяется от этих примесных веществ экстракцией в водный раствор винной кислоты, после чего основание освобождается и образуется фумаратная соль. Общее количество не прореагировавших (+)-камфоры по формуле II и (1К,28,4К)(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2ола по формуле III остается в органической фазе на стадии экстракции винной кислотой и может быть использовано повторно в реакции Гриньяра после удаления растворителя и воды (т.е. возможна его рециркуляция в производстве). Таким образом, отработанная (+)-камфора может быть более эффективно использована; без рециркуляции только приблизительно 16% по весу взятой (+)-камфоры может быть использовано, в то время как в случае однократной и трехкратной рециркуляции это количество возрастает до 22% и 25% по весу соответственно.
Очень важным является тот факт, и это следует особо подчеркнуть, что значительная часть (+)-камфоры по формуле II, использованной в реакции Гриньяра, не вступает в реакцию, и этот исходный продукт технически не может быть удален из требуемого продукта из-за физических свойств (+)-камфоры и нестабильности образующегося соединения (1К,28,4К)-(-)-2фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2ола по формуле III, поскольку вещество (1К,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III подвержено разложению. Поэтому согласно способу, раскрытому в Венгерском патенте № 212, 574, стадия алкилирования всегда протекает в присутствии (+)-камфоры по формуле II.
Все вышесказанное обуславливает недостатки способа, раскрытого в Венгерском патенте № 212, 574. Гидриды и амиды щелочных металлов, использованные на первой стадии реакции алкилирования, образуют соли не только со спиртом (1К,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-олом по формуле III, но также и (+)-камфорой по формуле II и с другими присутствующими в реакционной смеси соединениями, содержащими активный атом водорода. Поэтому, помимо требуемого соединения (1 К,28,4К)-(-)-2 - [Ν,Ν-(диметиламиноэтокси)] -2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептана по формуле I, получаются другие алкилированные производные, образованные, например, из не прореагировавшей (+)-камфоры, и требуемое соединение (1К,28,4К)-(-)-2-^^-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан по формуле I должно быть выделено из смеси, содержащей такие примеси, а также не прореагировавшие соединения, (+)камфору и (1 К,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7- триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формулам II и III. Неочищенное вещество (1К,28,4К)-(-)2-[^№(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]-гептан по формуле I может быть очищено, причем не полностью, только посредством перекристаллизации из диметилформамида. Однако с помощью перекристаллизации полностью удалены могут быть только примеси не основного характера, которые не образуют солей.
Другим недостатком перекристаллизации из диметилформамида является то, что следы растворителя не могут быть удалены в нужной степени из требуемого фармацевтического активного компонента. С этой точки зрения следует отметить, что согласно ЮК (Международным аналитическим требованиям, принятым США, Японией и Европейским Союзом) предельным содержанием диметилформамида является 880 ррт (частей на миллион) (0,088% по весу). Причиной того, что диметилформамид не может быть удален в такой степени, большее его количество остается в продукте, является высокая температура кипения диметилформамида, с одной стороны, и чувствительность (1К,28,4К)-(-)-2-^^-(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I к термической обработке, с другой стороны.
Было обнаружено, что в случае проведения реакции алкилирования (1К,28,4К)-(-)-2-фенил-
1,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2-ола по формуле III с применением (2-хлорэтил) диметиламина, присутствие (+)-камфоры по формуле II всегда приводит к образованию значительных количеств побочных продуктов, например, (1К,3 8,4К)-3 -[Н^(диметиламиноэтил)] -1,7,7- триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле
Побочный продукт (1Κ,38,4Κ)-3-[2-Ν,Ν(диметиламиноэтил)]- 1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гептан-2-он по формуле V образуется по следующей схеме: в условиях, используемых для проведения реакции этерификации, (+)камфора поформуле II, образует соль щелочного металла в позиции 3, которая, в свою очередь, реагирует с (2-хлорэтил)диметиламином, используемым в качестве алкилирующего агента, в результате получается соединение по формуле V. Количество побочного продукта по формуле V может составлять от 1 до 10%. Растворимость фумарата 2-(Е)-бутендиоата (1:1) соединения (1К,38,4К)-3-[2^^-(диметиламиноэтил)]-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V приблизительно идентична растворимости фумарата требуемого вещества (1К,28,4К)-(-)-2[^№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил- 1,7,7триметилбицикло [2,2,1]гептана по формуле I, и поэтому он кристаллизуется совместно с фумаратом соединения (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептана по формуле I, загрязняя тем самым требуемый конечный продукт. Если этерификация выполняется в толуоле, как описано в Венгерском патенте № 212, 574, то продукт, полученный после образования соли в этаноле, содержит значительные количества примеси (1К,38,4К)-3-[2^^-(диметиламиноэтил)] -1,7,7-триметилбицикло [2,2,1 ]-гептан-2она по формуле V.
Соль является весьма малорастворимым соединением и может быть перекристаллизована только из диметилформамида. Однако при проведении перекристаллизации из диметилформамида невозможно получить соединение (1К,28,4К)-(-)-2-^^-(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I, соответствующее по чистоте требованиям Фармакопей, по следующим причинам:
а) Продукт, получаемый после перекристаллизации из диметиформамида, все же содержит соединение (1К,38,4К)-3-[2-Н^(диметиламиноэтил)]- 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан2-он по формуле V в количестве, превышающем предельно допустимое значение по Фармакопее (приблизительно 0,5%);
б) Диметилформамид характеризуется высокой температурой кипения и не может быть удален из продукта в нужной степени, так как при высокой температуре имеет место разложение продукта.
Очистка с получением продукта со степенью чистоты, удовлетворяющей требованиям Фармакопеи для лекарственных средств, не могла быть достигнута с применением обычных способов очистки, таких как перекристаллизация из растворителей или фракционная перегонка. Более определенно, с помощью известных способов (1К,28,4К)-(-)-2-^^-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гептан по формуле I не мог быть получен с содержанием (1К,38,4К)-3-[2^^-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]геп тан-2-она по формуле V не более чем 0,2, а мог быть получен только с содержанием этой примеси более чем 0,5%.
С учетом жестких требований Фармакопеи, примеси, которые присутствуют в количествах, больших, чем 0,2% по весу, могут привести к запрещению применения активного компонента для фармацевтических целей. Примесь (1К,3 8,4К)-3 -[2-К,К-(диметиламиноэтил)] -1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V может поэтому создать проблемы в применении соединения по формуле I в качестве активного компонента.
В качестве вывода можно предположить, что при очистке (1К,28,4К)-(-)-2-[Ы,К-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептана по формуле I, полученного с помощью известного способа, диметилформамид, по-видимому, является единственно возможным растворителем. Однако этот способ перекристаллизации не подходит для получения фармацевтического активного компонента, удовлетворяющего требованиям Фармакопеи, потому что диметилформамид имеет такую высокую температуру кипения, что его следовые количества не могут в достаточной степени быть удалены из продукта. При такой высокой температуре соединение (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I разлагается.
Как было показано ранее, (+)-камфора по формуле II присутствует в реакции алкилирования. Из (+)-камфоры образуется другое загрязняющее вещество (1К,4К)-2-[Ы,К-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле
Если в качестве агента, образующего основную соль, используется гидрид щелочного металла или амид щелочного металла, количество примеси (1К,4К)-2-[К,К-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле IV находится в пределах от 1 до 10%. Вещество (1К, 4К)-2-[К,К-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле IV было известно из существующего уровня техники [Уакидаки ΖαδδΗ, 75, 1377, (1955); Сйет. ЛЬз1г. 934И (1956)]. Соединение (1К,4К)-2-[Ы,К-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле IV образуется по следующей схеме: гидрид щелочного металла или амид щелочного металла, используемый для образования натриевой соли на стадии этерификации, восстанавливает от 1 до 10% (+)-камфоры по формуле II в борнеол, который превращается в применяемых условиях реакции в соль щелочного металла, и эта щелочная соль вступает с (2-хлорэтил)диметиламином в реакцию алкилирования. Од нако эфир борнеола (1Κ,4Κ)-2-[Ν,Ν-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептан по формуле IV может быть отделен от требуемого продукта (1К,28,4К)-(-)-2-^^-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептана по формуле I в процессе обработки реакционной смеси.
Задачей, поставленной в изобретении, является получение (1К,28,4К)-(-)-2-^^-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептана по формуле I и его фармацевтически приемлемых аддитивных кислотных солей, содержащих достаточно малое количество (1К,38,4К)-3-[2^^-(диметиламиноэтил)]1 ,7,7-триметилбицикло[2,2, 1 ]гептан-2-она по формуле V, чтобы удовлетворить требования по применению для фармацевтических целей, и способ получения таких соединений без необходимости проведения стадии очистки перекристаллизацией, которая так или иначе не обеспечила бы нужной степени чистоты препарата и уменьшила бы его выход, более того, имела бы тот недостаток, что остаточные количества растворителя не могли бы быть удалены из конечного продукта в достаточной степени даже с помощью сложных способов очистки, а также лекарственные средства, содержащие 1 или более этих соединений и применение этих соединений.
Неожиданно эта задача была решена в настоящем изобретении, которое предлагает новый продукт, который не мог быть получен согласно известному уровню техники.
Настоящее изобретение базируется на удивительном открытии, что если реакция в реакционной смеси, содержащей соединение (1К,28,4К)-(-)-2-фенил- 1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан-2-ол по формуле III и (2-хлорэтил)диметиламин, осуществляется в присутствии гидрида щелочного металла или амида щелочного металла в среде, содержащей диоксан в качестве растворителя, то направление реакции смещается в сторону образования требуемого (1К,28,4К)-(-)-2-^^-(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, и побочный продукт (1К,38,4К)-3-[2Ν,Ν-( димеммламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-он по формуле V образуется только в минимальных количествах. Вышеописанное открытие делает возможным получение требуемого соединения (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, содержащего менее, чем 0,2% соединения (1К,38,4К)-312-Ν,Ν-( димелиламиноэтил)] -1,7,7 -триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V. Полученное таким образом соединение (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I удовлетворяет требованиям Фармакопеи в отношении чистоты и содержания остаточных количеств растворителя.
Везде по тексту процентные выражения, относящиеся к содержанию соединений по формулам I - V и других веществ, являются результатами газохроматографического анализа, причем они вычисляются как отношения площади пика индивидуального вещества к общей площади всех пиков.
Таким образом, предметом изобретения является (1К,28,4К)-(-)-2-[Ы,К-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле
и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, отличающиеся тем, что они содержат не более 0,2% (1К, 38, 4Κ)-3-[2-Ν,Ν(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан-2-она по формуле
или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.
Термин фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, применяемый в описании настоящего патента, означает соли, образованные с неорганическими кислотами, например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; или органической кислотой, например, уксусной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой или фумаровой кислотой.
Соль, образованная с фумаровой кислотой, обладает особенно полезными свойствами.
(1К,28,4К)-(-)-2-^^-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I имеет три асимметрических центра, а именно, в позиции 1, 2 и 4.
Согласно предпочтительному осуществлению изобретения, получается (1К,28,4К)-(-)-2[^№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7триметилбицикло-[2,2,1]гептан фумарат (1:1), отличающийся тем, что он содержит не более 0,2 % (1В,3 8,4К)-3 -[2-Н^(диметиламиноэтил)] -1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она фумарата (1:1).
Особенно предпочтительно, согласно изобретению, то, что вышеуказанный (1В,28,4К)-(-)-2|Х№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I и его фармацевтически приемлемые кислотные адди тивные соли отличаются тем, что они содержат не более 0,2%, особенно не более 0,05% (1К,38,4К)-3-[2^^-(диметиламиноэтил)]-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей.
Также особенно предпочтительно то, что (1К,28,4К)-(-)-2-^^-(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарат (1:1) отличается тем, что он содержит не более 0,1%, особенно, не более 0,05%, (1К,38,4К)-3-[2^^-(диметиламиноэтил)]-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она фумарата (1:1).
Другим предметом изобретения является способ получения (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, согласно изобретению, который включает превращение (+)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она {(+)-камфоры} по формуле
в (1К,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле
с помощью реакции (+)-1,7,7триметилбицикло-[2,2,1]гептан-2-она {(+)камфоры} по формуле II с металлоорганическим соединением, с осуществлением, по необходимости, разложения, как правило, гидролиза, продуктов реакции, и реакцию полученного (1К,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2галогеноэтил)-диметиламином в присутствии агента, образующего основную соль, в органическом растворителе, и, если требуется, превращение таким образом полученного основного (1К,28,4К)-(-)-2-[К,К-(диметиламиноэток- си)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в соль, отличающийся осуществлением реакции (1К,28,4К)-(-)-2-фенил1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином в среде, содержащей диоксан в качестве растворителя. Изобретение не ограничивается использованием диоксана как единственного растворителя, но также включает в себя использование растворителя, содержащего, по крайней мере, 50% по весу, желательно 75% по весу диоксана.
Важной характеристикой способа по изобретению является то, что алкилирование осуществляется в растворителе, который не подходит для алкилирования в позиции 3 (+)-камфары по формуле II в присутствии агента, образующего основную соль. Было обнаружено, что диоксан может быть преимущественно использован для этой цели.
Подходящим металлоорганическим соединением для реакции Гриньяра является фенилмагнийгалогенид. Другими примерами являются фенильные соединения щелочных металлов, такие, как фениллитий.
Преимущественно используется фенилмагнийбромид. Фенилмагнийхлорид также может быть использован.
Оптимальным осуществлением способа согласно изобретению является следующий.
На первой стадии способа по настоящему изобретению (+)-камфора по формуле II подвергается реакции Гриньяра, например, с фенилмагнийбромидом. Реакция осуществляется способом, известным рег ке. В качестве реакционной среды преимущественно может быть использован тетрагидрофуран. Фенилмагнийбромид может быть использован в количестве от 1 до 3 молей, желательно примерно 1,5 моля по отношению к 1 молю (+)-камфоры по формуле
II. Предпочтительное осуществление может происходить при получении сначала реактива Гриньяра из магния и бромбензола в используемом растворителе и далее добавлении раствора (+)-камфоры по формуле II в органическом растворителе в реакционную смесь при температуре кипения. Лучше использовать один и тот же растворитель для получения реактива Гриньяра и растворения (+)-камфоры по формуле II. В качестве растворителя преимущественно может быть использован тетрагидрофуран. Предпочтительно осуществлять реакцию при температуре кипения реакционной смеси.
Реакционная смесь затем охлаждается, и полученный аддукт гидролизуется. Гидролиз осуществляется известным способом, желательно, в кислой среде. Предпочтительно использовать для этой цели соляную кислоту.
(1К,28,4К.)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III, полученный после разрушения комплекса Гриньяра, может быть подвергнут алкилированию без очистки реакционной смеси. Реакция может быть осуществлена в присутствии не прореагировавшей (+)-камфоры по формуле II. В результате образуется малое количество алкилированных побочных продуктов, потому что, согласно способу по настоящему изобретению, образование (1В,3 §,4К.)-3-[2-Ы,Н-(диметиламиноэтил)]-
1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V подавлено.
Как уже было показано выше, алкилирование осуществляется в растворителе, который не подходит для алкилирования в позиции 3 (+)камфоры по формуле II, то есть в котором (+)камфора по формуле II алкилируется в позиции 3 только в очень небольшом количестве. Диоксан используется в качестве органического растворителя, потому что в среде, содержащей диоксан, алкилирование (+)-камфоры по формуле II имеет место только в очень небольшом количестве и, следовательно, содержание нежелательной примеси (1Κ,38,4Κ.)-3-[2-Ν,Ν(диметиламиноэтил)]- 1,7,7-триметилбицикло- [2,2,1]гептан-2-она по формуле V в конечном продукте (1К,28,4К.)-(-)-2-[^№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептане по формуле I составляет не более 0,2% по весу.
Ассиметрические центры (1К,28,4К.)-(-)-2^,№(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в позиции 1 и 4 получаются из (+)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она {(+)-камфоры} по формуле II.
Алкилирование выполняется в присутствии агента, образующего основную соль. Термин агент, образующий основную соль означает соединения основного характера, которые превращают гидроксильную группу в соль. Для этой цели могут быть использованы преимущественно амиды щелочных металлов, например, амид натрия, или гидриды щелочных металлов, например, гидрид натрия. Предпочтительно использование амида натрия.
В качестве (2-галогеноэтил) диметиламина предпочтительно использование (2-хлорэтил)диметиламина.
Оптимальным является использование агента, образующего основную соль, в количестве от 1 до 3 молей, предпочтительней от 1,5 до молей, по отношению к 1 молю (1Р.28. 4В)-(-)-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III. Количество алкилирующего агента преимущественно составляет от 1,0 до 2,5 моля, предпочтительно от 1 до 1,1 моля по отношению к агенту, образующему основную соль. Предпочтительней реакцию алкилирования (1К, 28, 4К.)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином проводят при нагревании, особенно при температуре кипения реакционной смеси. Реакцию следует проводить в течение от до 5 ч. Предпочтительным временем реакции является приблизительно 4 ч.
(1К,28,4К.)-(-)-2-[^№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I может быть превращен в фармацевтически приемлемую соль, предпочтительней в фумарат, без выделения (1К,28,4К.)(-)-2-[^№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-
1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I. Это лучшим образом можно сделать так: из реакционной смеси, полученной после алкилирования, неорганические соли удаляются фильтрованием при температуре от 0 до 30°С, предпочтительней при 20°С, после чего соответствующая фармацевтически приемлемая кислота, предпочтительней фумаровая кислота, добавляется к фильтрату в приблизительно эк11 вимолярном количестве (от 1,0 до 1, 5 моля). Затем отфильтровывается кристаллический продукт, осажденный из среды, например, из диоксана.
Так как (1К,28,4К)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан по формуле I или его фармацевтически приемлемая кислотная аддитивная соль, особенно (1К,28,4К)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептана фумарат (1:1), полученные по способу согласно изобретению, содержит(ат), в соответствии с требованиями Фармакопеи, не более чем 0,2% (1К,38,4К)-3-[2-Ы,М-(диметиламиноэтил)]-
1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, соответственно, то по способу согласно изобретению может быть исключена перекристаллизация из диметилформамида, осуществляемая по известным способам и, в любом случае, приводящая к недостаточной очистке, и, таким образом, нет необходимости удалять следовые количества диметилформамида из фармацевтически активного компонента с помощью способов, непригодных для этой цели. Также способ по изобретению обладает значительными преимуществами по сравнению с известными способами, поскольку с их помощью невозможно удалить диметилформамид в необходимой степени из-за его высокой температуры кипения, при которой (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν -(диметиламиноэтокси)] -2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I разлагается.
Преимуществом способа по настоящему изобретению является то, что, в дополнение к получению продукта высокой степени чистоты, удовлетворяющей жестким требованиям Фармакопеи, он может осуществляться со значительным выходом. Так, выход приблизительно 46%, показанный в примерах, является значительно более высоким, чем выход, раскрытый согласно известному уровню техники, который не превышает 25%, даже если (+)-камфора рециркулируется несколько раз.
Еще одним предметом изобретения являются лекарственные средства, отличающиеся тем, что они содержат в качестве активного компонента(ов) одно или более соединение(й) по изобретению, преимущественно совместно с одним или более традиционным наполнителем.
Преимущественно лекарственные средства согласно изобретению содержат в качестве активного компонента (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарат (1:1) по изобретению.
Предпочтительней лекарственные средства по изобретению находятся в форме фармацевтических препаратов. Они могут быть получены известными способами фармацевтической техники. Препараты преимущественно назначаются для перорального применения, например, в виде таблеток, таблеток в оболочке, капсул, растворов, эмульсий и суспензий, или для парентерального применения, например, в виде внутривенных, подкожных или внутримышечных инъекционных растворов. В составы могут входить известные наполнители, например, крахмал, лактоза и/или карбонат кальция и/или вода, полиалкиленгликоли, раствор хлорида натрия и/или раствор декстрозы. Фармацевтические препараты могут также содержать общеизвестные фармацевтические вспомогательные вещества, например, эмульгаторы, стабилизаторы, суспендирующие или дезинтегрирующие агенты, соли для изменения осмотического давления, буферы и/или антиоксиданты.
Еще одним предметом изобретения является применение соединений по изобретению для получения седативных лекарственных средств.
Предпочтительней, для получения седативных лекарственных средств является применение (1К,28,4К)-(-)-2-[Х№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептан фумарата (1:1).
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Температуры плавления, представленные в примерах, являются неточными данными.
Пример 1. (1К,28,4К)-(-)-2-[Х№(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан фумарат (1:1) [формула I].
Реакция Гриньяра
К суспензии, содержащей 48,6 г (1,5 гатом) магниевой стружки и 600 мл безводного тетрагидрофурана, добавляется порция 20 мл смеси 236 г (1,5 моль) бромбензола и 200 мл безводного тетрагидрофурана при температуре кипения. После того, как реакция Гриньяра пошла, остальная часть бромбензоловой смеси добавляется к суспензии по каплям в течение 1 ч. Реакционная смесь нагревается до кипения до тех пор, пока магний полностью не растворится. К реактиву Гриньяра добавляется раствор 152,2 г (1,0 моль) (+)-камфоры по формуле II и 300 мл безводного тетрагидрофурана в условиях постоянного нагревания до кипения в течение приблизительно получаса, и далее реакционная смесь кипятится в течение 5 ч.
Гидролиз
Реакционная смесь охлаждается до 25°С и вливается в смесь 500 мл гептана, 400 г льда, 30 г хлорида натрия и 150 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании при температуре 0°С. Органическая фаза отделяется и подщелачивается до рН 10 путем добавления 25% по весу/объему водного раствора гидроксида аммония. После повторного отделения раствор высушивается и упаривается в вакууме. Таким образом получаются 220 г бесцветного масла.
Анализ на основе газовой хроматографии
- Исследование выполнялось на газовом хроматографе Регкт Е1тег АиФкуйет.
- Длина 10 м (0,25 мм)
- Использована капиллярная колонка (СР8И-19СВ, Сйготраск |Напбе15ргобик1|) с неподвижной фазой 14% цианопропил 14% метилполисилоксан
- Инжекция при 200°С
- Скорость нагревания 10°С/мин
- Газ-носитель: гелий
- Детектор: пламенно-ионизационный, температура инжекции 200°С, конечная температура 250°С, давление газа 40 кПа,
Содержание (1Я,28,4Я)-(-)-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола: 66,5%.
Содержание (+)-камфоры: 25%. Этерификация
К суспензии, содержащей 45,5 г (1,05 моля) амида натрия (содержание 90% вес/вес) и 500 мл безводного диоксана, добавляется смесь 220 г бесцветного масла, полученного гидролизом и содержащего (1Я,28,4К.)-(-)-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол, и 100 мл безводного диоксана при температуре кипения в течение получаса. Смесь нагревается до кипения и кипятится в течение 2 ч, после чего добавляется 113,0 г (1,05 моль) (2-хлорэтил)диметиламина, и далее реакционная смесь нагревается до температуры кипения и кипятится в течение 4 ч.
Образование фумаратной соли
Суспензия охлаждается до 20°С, фильтруется, к чистому фильтрату добавляется 121,9 г (1,05 моль) фумаровой кислоты при энергичном перемешивании. Реакционная смесь нагревается до температуры кипения в течение 10 мин, охлаждается до 15°С, перемешивается далее в течение 1 ч и фильтруется. Остаток после фильтрации промывается диоксаном, водой и этанолом и высушивается при 80°С до освобождения от растворителя. Таким образом получается 190,5 г (0,456 моля) белых кристаллов, выход 45,6 % (в расчете на (+)-камфору). Точка плавления белых кристаллов имеет значение от 214 до 216°С.
Анализ для формулы СТН^О· С4Н4О4 (417,55)
Рассчитано: С%=69,03%; Н%=8,45%;
Ν%=3,35%.
Обнаружено: С%=69,06%; Н%=8,42%;
Ν%=3,39%.
[а]20 с = -92,5° (с = 0,4, диметилсульфоксид,
435 нм).
Продукт содержит менее, чем 0,05 % примеси (1К,3 8,4К.)-3 -[2-^№(диметиламиноэтил)]1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан-2-она фумарата (1:1).
Пример 2 (сравнительный пример).
(1К,28,4К.-(-)-2-[^№(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана фумарат (1:1) [формула I].
Воспроизведение способа, раскрытого в Венгерском патенте № 212, 574
Реакция Гриньяра
К реактиву Гриньяра, приготовленному из 5,52 г (0,23 г-атом) магниевой стружки и 36,1 г (0,23 моль) бромбензола в 200 мл в безводном диэтиловом эфире, добавляется раствор 30,4 г (0,20 моль) (+)-камфоры в 50 мл безводного диэтилового эфира. Реакционная смесь нагревается до кипения и кипятится 5 ч. Комплекс Гриньяра разрушается добавлением охлажденного льдом водного раствора 20 г хлорида аммония, смесь промывается 3 раза водой по 30 мл, отделяется, высушивается над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляется выпариванием. Таким образом получается 40,5 г бесцветного масла, которое содержит, согласно газохроматографическому анализу:
57,5% (+)- камфоры по формуле II;
5,8% 1,7,7-триметилбицикло -[2,2,1] гептан2-ола(борнеола);
34,5% (1Я,28,4Я)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III; и
2,2% других примесей.
Этерификация
К суспензии, содержащей 3,4 г (67 миллимолей) гидрида натрия и 50 мл безводного толуола, добавляли раствор из 40,0 г масла, полученного в реакции Гриньяра и содержащего (1К,28,4К.)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]-гептан-2-ол по формуле III, и 30 мл безводного толуола. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 1 ч, после чего добавляли раствор 6,85 г (67 миллимолей) (2хлороэтил) диметиламина в 10 мл толуола при температуре кипения. Далее реакционная смесь нагревалась до кипения и кипятилась в течение 4 ч.
Отделение
Реакционная смесь промывалась водой три раза по 25 мл. Продукт экстрагировался тремя равными порциями раствора из 19 г (0,12 моль) винной кислоты и 40 мл воды. Фазы отделялись, водные слои собирались, подщелачивались до рН 10 с помощью концентрированного раствора гидроксида аммония, экстрагировались три раза дихлорэтаном по 20 мл, высушивались над сульфатом магния, и растворитель удалялся в вакууме. Таким образом получались 14,5 г бесцветного масла, которое содержало, согласно газохроматографическому анализу:
74,2% (1К,28,4Я)-(-)-2-^Ждиметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан фумарата по формуле I;
16,5% (1 К, 4К.) -2 - [ N, N-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле IV;
6,5% (1К,38,4К)-3-[2-^^-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептан-2он по формуле V; и некоторое количество других неидентифицированных примесей в количестве менее 1% каждая.
Образование фумаратной соли
К раствору, содержащему 14,0 г основного (1К,28,4К)-(-)-2-^^-(диметиламиноэтокси)]-2фенил-1,7,7-тр им етилбицикло [2,2,1] гептана по формуле I, освобожденного из тартратной соли, и 150 мл этанола, добавляется 5,07 г (43,6 миллимоль) фумаровой кислоты при 70°С. Продукт отфильтровывается при 0°С и перекристаллизовывается из 50 мл диметилформамида.
Таким образом получают 13,5 г требуемого продукта (1К,28,4К)-(-)-2-[^\^-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1 ,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан фумарата (1:1) по формуле I в форме белых кристаллов. Выход 16,2% (в расчете на (+)-камфору). Согласно газохроматографическому анализу в продукте можно обнаружить 0,5% (1К,38,4К)-3-[2-^^-(диметиламиноэтил)]-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ] гептан-2она по формуле V. Температура плавления от 214 до 216°С.
Анализ для формулы С20Н31^О-С4Н404 (417,55)
Рассчитано: С% = 69,03%; Н% = 8,45%; Ν% = 3,35%.
Обнаружено: С% = 69,16%; Н% = 8,52%; Ν% = 3,32%.
Claims (16)
1. (1К,28,4К)-(-)-2-[^\^-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ] гептан по формуле и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, отличающиеся тем, что они содержат не более 0,2% (1Κ,38,4Κ)-3-[2-Ν,Ν(диметиламиноэтил)]-1 ,7,7-триметилбицикло [2,2,1 ] гептан-2-она по формуле аминоэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2она фумарата (1:1).
2. (1К,28,4К)-(-)-2-[Н^(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептана фумарат (1:1) по п.1, отличающийся тем, что он содержит не более 0,2% (1К,38,4К)-3-[2-Н^(диметил17
3. (1 К,28,4К)-(-)-2- ^^-(диметиламино- этокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептан по формуле I по п.1 или 2, и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, отличающиеся тем, что они содержат не более 0,05% (1К,38,4К)-3-[2-Н^(диметиламиноэтил)]- 1 ,7,7-триметилбицикло[2,2, 1 ]гептан-2она по формуле V или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.
4. (1 ΙΕ2Β,4Ι<)-(-)-2-| Ν,Ν-( диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарат (1:1) по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что он содержит не более 0,05% (1К,38,4К)-3-[2Н^(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан-2-она фумарата (1:1).
5. Способ получения (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей по любому из пп.1-4, который включает превращение (+)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она {(+)-камфоры} по формуле в (1 К,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле путем реакции (+)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гептан-2-она [(+)-камфоры] по формуле II с металлорганическим соединением с осуществлением по необходимости разрушения продукта реакции, и реакцию полученного таким образом (1К,28,4К)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гептан-2-ола по формуле III с (2галогеноэтил)диметиламином в присутствии агента, образующего основную соль, в органическом растворителе, и, если требуется, превращение полученного основания (1Κ,28,4Κ)-(-)-2-[Ν,Ν(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1] гептана по формуле I в соль, отличающийся тем, что реакция (1К,28,4К)-(-)-2фенил-1 ,7,7-триметилбицикло[2,2,1 ]гептан-2ола по формуле III с (2-галогеноэтил) диметиламином осуществляется в среде, содержащей диоксан в качестве растворителя.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используется фенилмагнийгалогенид.
7. Способ по п.5 или 6, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используется фенилмагнийбромид.
о или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.
8. Способ по любому из пп.5 или 6, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используется фенилмагнийхлорид.
9. Способ по любому из пп.5-8, отличающийся тем, что в качестве (2-галогеноэтил)диметиламина используется (2-хлорэтил)диметиламин.
10. Способ по любому из пп.5-9, отличающийся тем , что в качестве агента, образующего основную соль, используется амид натрия.
11. Способ по любому из пп.5-10, отличаю- щийся тем, что реакция алкилирования (1 Р.28.4Р)(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2ола по формуле Ш с (2-галогеноэтил) диметиламином осуществляется при нагревании, в частности, при температуре кипения реакционной смеси.
12. Способ по любому из пп.5-11. отличающийся тем, что превращение (1К.,28,4К)-(-)2-[ЮЫ-(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в фумарат (1:1) осуществляется без выделения соединения по формуле I.
13. Лекарственные средства, отличающиеся тем, что они содержат в качестве активного(ых) компонента(ов) одно или более соединение(й) по любому из пп.1-4, предпочтительней совместно с одним или более известным(ыми) в фармацевтическом производстве наполнителем(ями).
14. Лекарственные средства по п.13. отличающиеся тем, что они содержат (1К,28,4К)-(-)2-|Ы.Ы-(диметиламиноэтокси)|-2-фенил-1.7.7триметилбицикло[2,2,1]гептана фумарат (1:1) по п.2 или 4 в качестве активного компонента.
15. Применение соединений по любому из пп.1-4 для получения седативных лекарственных средств.
16. Применение по п.15. отличающееся тем, что в качестве вещества по пп. 1-4 используется (1К,28,4К)-(-)-2-[ЮЫ-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1 ] ге птан фумарат (1:1) по п.2 или 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200000411A2 EA200000411A2 (ru) | 2000-12-25 |
| EA200000411A3 EA200000411A3 (ru) | 2001-02-26 |
| EA002164B1 true EA002164B1 (ru) | 2001-12-24 |
Family
ID=89998272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000411A EA002164B1 (ru) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан высокой степени чистоты, его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, способ получения этих соединений и их применение, а также лекарственные средства, содержащие одно или более из этих соединений |
| EA200000410A EA002163B1 (ru) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Способ получения (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n, n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 -триметилбицикло[2,2,1] гептана и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000410A EA002163B1 (ru) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Способ получения (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n, n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 -триметилбицикло[2,2,1] гептана и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6335469B1 (ru) |
| EP (4) | EP1052245B1 (ru) |
| JP (2) | JP4536265B2 (ru) |
| KR (3) | KR20060010874A (ru) |
| CN (2) | CN1173928C (ru) |
| AR (2) | AR023900A1 (ru) |
| AT (4) | ATE252544T1 (ru) |
| AU (2) | AU777737B2 (ru) |
| BG (2) | BG64673B1 (ru) |
| BR (2) | BR0010406A (ru) |
| CA (2) | CA2373193A1 (ru) |
| CO (1) | CO5170480A1 (ru) |
| CZ (4) | CZ20014050A3 (ru) |
| DE (4) | DE60038112T8 (ru) |
| DK (4) | DK1177166T3 (ru) |
| EA (2) | EA002164B1 (ru) |
| EE (2) | EE04638B1 (ru) |
| ES (4) | ES2302694T3 (ru) |
| FR (2) | FR2793489B1 (ru) |
| HK (2) | HK1031220A1 (ru) |
| HR (2) | HRP20000291B1 (ru) |
| HU (1) | HU227114B1 (ru) |
| IL (4) | IL146421A0 (ru) |
| IS (2) | IS6152A (ru) |
| LT (2) | LT4927B (ru) |
| MX (2) | MXPA01011420A (ru) |
| MY (2) | MY123523A (ru) |
| NO (2) | NO321486B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ515918A (ru) |
| PL (2) | PL340107A1 (ru) |
| PT (4) | PT1052243E (ru) |
| SI (4) | SI1052245T1 (ru) |
| SK (4) | SK6902000A3 (ru) |
| TR (2) | TR200200148T2 (ru) |
| TW (2) | TW528742B (ru) |
| UA (2) | UA61122C2 (ru) |
| WO (2) | WO2000068183A2 (ru) |
| ZA (2) | ZA200108958B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
| US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
| CA2559487A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-22 | Egis Gyogyszergyar Nyrt. | Combination of deramciclane and opoids as analgesics |
| JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
| US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
| WO2011061744A2 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Novel arylated camphenes, processes for their preparation and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/ru unknown
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/ru unknown
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-12-14 HK HK00108103A patent/HK1031220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100582A patent/HK1031372A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA002164B1 (ru) | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан высокой степени чистоты, его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, способ получения этих соединений и их применение, а также лекарственные средства, содержащие одно или более из этих соединений | |
| HU211616A9 (en) | Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |