LT4928B - (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimetilamino}-etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdas - Google Patents

(1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimetilamino}-etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdas Download PDF

Info

Publication number
LT4928B
LT4928B LT2001108A LT2001108A LT4928B LT 4928 B LT4928 B LT 4928B LT 2001108 A LT2001108 A LT 2001108A LT 2001108 A LT2001108 A LT 2001108A LT 4928 B LT4928 B LT 4928B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
phenyl
trimethyl
bicyclo
formula
heptane
Prior art date
Application number
LT2001108A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2001108A (lt
Inventor
Gyula Lukacs
Gyula Simig
Tibor Mezei
Zoltan Budai
Marta Porcs-Makkay
Gyoergy Krasznai
Gyoergyi Vereczkeyne Donath
Janos Szulagyi
Kalman Nagy
Norbert Nemeth
Tibor Szabo
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergyar Rt. filed Critical Egis Gyogyszergyar Rt.
Publication of LT2001108A publication Critical patent/LT2001108A/lt
Publication of LT4928B publication Critical patent/LT4928B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Šis išradimas yra susijęs su (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdu, duodančiu didesnes išeigas ir didesnio grynumo produktą.ą

Description

Šis išradimas yra susijęs su (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdu.
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-feni!-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 jheptano, kurio formulė
2-(E)-butendioatas (1:1) (fumaratas) yra žinomas kaip anksiolitinė veiklioji medžiaga, kurios INN yra “deramciklano fumaratas”.
I formulės junginys patenka į Vengrijos patento Nr. 179164 bendrąją formulę I, bet šio patento aprašyme jis nebuvo nei tiksliai ir aiškiai parodytas, nei duotas jo gavimo pavyzdys. Pagal Vengrijos patentą Nr. 179164 I bendrosios formulės alkanolamincikloalkilo eteriai yra gaunami veikiant (+)1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1jheptan-2-oną t.y. (+)-kamparą kurio formulė (II) atitinkamu metaloorganiniu junginiu, hidrolizuojant gautą aduktą ir prie gauto produkto hidroksilo grupės prijungiant bazinę šoninę grandinę eterifikacijos būdu. Metaloorganiniu junginiu yra naudojamas Grinjaro junginys arba organinis šarminio metalo, geriausia ličio arba natrio, junginys.
I formulės junginio gavimas iš esmės buvo aprašytas Vengrijos patente Nr.212574. Šio būdo esmė yra tai, kad produktas yra gryninamas paskutinėje sintezės stadijoje. Pagal šį būdą II formulės (+)-kamparas yra leidžiamas į Grinjaro reakciją su fenilmagnio bromidu dietilo eteryje, ir 28 % išeiga (pagal
DC) gaunamas (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-olis, kurio formulė
III formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olis yra reakcijos mišinyje ir yra neišskiriamas. Kompleksas skaldomas, negrynintas reakcijos mišinys paverčiamas natrio druska, veikiant natrio amidu arba natrio hidridu, ir gauta natrio druska yra veikiama bevandeniu (2chloretil)dimetilaminu toluene, kaip tirpiklyje. Apart pagrindinio I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptano (jo yra 20-30 %), yra didelis kiekis priemaišų ir pradinių medžiagų, pvz. nesureagavusio II formulės (+)-kamparo, (1R,2S,4R)-(-)-2fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-olio, 1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan2-olio ir bifenilo, trifenilo priemaišų ir t.t. Pagrindinis I formulės (1R,2S,4R)-(-)2-[(2'-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanas atskiriamas nuo minėtų priemaišų ekstrahuojant vandenine vyno rūgštimi, po to išlaisvinama bazė ir pagaminamas fumaratas. Visas nesureagavęs II formulės (+)-kamparas ir III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-olis, ekstrahuojant vyno rūgštimi, lieka organinėje fazėje, kurie, nugarinus tirpiklį ir vandenį, gali būti vėl naudojami Grinjaro reakcijoje (t.y. gali būti vėl leidžiami į cirkuliaciją). Tokiu būdu gali būti efektyviau panaudojamas naudotas (+)-kamparas; be recirkuliacijos gali būti panaudojama tik apie 16 masės % (+)-kamparo, o tuo atveju, kai naudojama vienkartinė arba trijų kartų recirkuliacija, ši reikšmė padidėja atitinkamai iki 22 ir 25 masės %. Taigi išeigos yra per mažos, ypatingai komercinio taikymo prasme.
Labai svarbu ir tą reikia pabrėžti, kad didelė dalis Grinjaro reakcijoje panaudoto II formulės (+)-kamparo nesureaguoja, ir ši pradinė medžiaga techniškai negali būti atskiriama nuo norimo produkto dėl (+)-kamparo fizikinių savybių ir susidariusio III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil3 biciklo[2.2.1]heptan-2-olio labilumo, nes III formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-feml1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-olis yra linkęs skilti. Dėl šios priežasties Vengrijos patente Nr. 212574 aprašytame būde alkilinimo stadija visada vyksta esant II formulės (+)-kamparo.
Dėl aukščiau paminėtų priežasčių atsiranda Vengrijos patente Nr. 212574 aprašyto būdo trūkumai. Pirmoje alkilinimo reakcijos stadijoje naudojami šarminių metalų hidridai ir amidai sudaro druskas ne tik su alkoholiu - III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 jheptan2-oliu, bet taip pat ir su II formulės (+)-kamparu ir kitais reakcijos mišinyje esančiais junginiais, turinčiais aktyvų vandenilio atomą. Dėl šios priežasties, apart norimo I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano, yra gaunami ir kiti alkilinti dariniai, pvz. iš nesureagavusio (+)-kamparo, ir norimąI formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2{N,N-dimetilamino}etoksi)J-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptaną reikia išgauti iš tokių priemaišų o taip pat ir II ir III formulių nesureagavusių junginių - (+)-kamparo ir (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2olio, turinčio mišinio. Negrynas I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-tri meti l-biciklo[2.2.1 jheptanas gali būti išgrynintas, deja nepilnai, panaudojant perkristalinimą iš dimetilformamido. Tačiau panaudojant šį perkristalinimą gali būti visiškai pašalintos tik nebazinės priemaišos, kurios nesudaro druskų.
Kitas perkristalinimo iš dimetilformamido trūkumas yra tai, kad negalima iki reikalaujamo kiekio pašalinti tirpiklio pėdsakų iš norimos farmaciškai veiklios medžiagos.
Buvo rasta, kad III formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-o,io alkilinimo reakcijos, vykdomos su (2chloretil)dimetilaminu, atveju visada esantis II formulės (+)-kamparas, sukelia didelių kiekių pašalinių produktų pvz. (1R,3S,4R)-3-[(2’-{N,Ndimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-ono, kurio formulė (V) susidarymą.
Šalutinis produktas - V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2’-{N,Ndimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-onas - susidaro tokiu būdu: II formulės (+)-kamparo eterifikacijos reakcijos sąlygomis 3-padėtyje susidaro šarminio metalo druska, kuri savo ruožtu reaguoja su (2chloretil)dimetilaminu, naudojamu kaip alkilinimo agentas, ir gaunamas V formulės junginys. Šio V formulės šalutinio junginio kiekis gali būti net 1-10 %.
V formulės (1 R,3S,4R)-3-[(2’-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-ono fumarato (2-(E)-butendioato) (1:1) tirpumas yra maždaug toks pats, kaip ir norimo I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano fumarato, ir todėl jis kristalinasi kartu su I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano fumaratu ir užteršia norimą galutinį produktą. Jeigu eterifikacija vykdoma toluene, kaip aprašyta Vengrijos patente Nr. 212574, produktas, gautas po druskos pagaminimo etanolyje, turi nemažą kiekį priemaišos - V formulės (1R,3S,4R)3-[(2’-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono.
Ši druska yra labai netirpus junginys ir gali būti perkristalinta tik iš dimetilformamido. Tačiau, perkristalinant iš dimetilformamido, nepasiseka gauti Farmakopėjos reikalaujamo grynumo I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano dėl tokių priežasčių:
a) produkte,, gautame po perkristalinimo iš dimetilformamido, dar yra V formulės (1 R,3S,4R)-3-[(2’-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetiIbiciklo[2.2.1]heptan-2-ono, kurio kiekis viršija Farmakopėjos leidžiamą slenkstį (apie 0,5 %);
b) dimetilformamidas turi aukštą virimo temperatūrą ir negali būti pašalintas iš produkto reikalaujamu laipsniu, kadangi aukštoje temperatūroje skyla produktas.
Išgryninimas, norint gauti vaistams tinkamo grynumo produktus pagal Farmakopėją negali būti pasiektas žinomais gryninimo būdais, tokiais kaip perkristalinimas iš tirpiklių arba frakcinė distiliacija.
Priimant dėmesin griežtus Farmakopėjos reikalavimus, jeigu yra per didelis kiekis priemaišų, veikliosios medžiagos naudojimas farmacijos tikslams gali būti pavojingas. Todėl V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2’-{N,N5 dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono priemaiša gali sukelti problemas, veikliąja medžiaga naudojant I formulės(1R,2S,4R)-(-)-2[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptaną.
Reziumuojant galima pažymėti, kad gryninat žinomu būdu pagamintą I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptaną dimetilformamidas yra vienintelis galimas tirpiklis. Tačiau šis perkristalinimo būdas yra netinkamas farmaciškai veikliam ingredientui, atitinkančiam Farmakopėjos reikalavimus, gauti, nes dimetilformamidas turi tokią aukštą virimo temperatūrą kad iš produkto negalima pašalinti jo pėdsakų iki leistino kiekio. Aukštose reikalaujamose tam tikslui temperatūrose I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptanas skyla.
Kaip aprašyta aukščiau, alkilinimo reakcijos metu yra II formulės (+)kamparo. Iš (+)-kamparo susidaro kita priemaiša - (1R,4R)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptanas, kurio formulė:
Jeigu baziniu druską sudarančiu agentu yra naudojamas šarminio metalo hidridas arba šarminio metalo amidas, IV formulės (1R,4R)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetiI-biciklo[2.2.1 jheptano kaip priemaišos, kiekis yra 1-10 %. IV formulės (1 R,4R)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptanas yra žinomas iš ankstesnių darbų (Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1955); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. IV formulės (1R,4R)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1 jheptanas susidaro tokiu būdu: eterifikacijos stadijoje natrio druskos sudarymui naudojamas šarminio metalo hidridas arba šarminio metalo amidas redukuoja 1-10 % II formulės (+)-kamparo iki borneolio, kuris naudojamos reakcijos sąlygomis yra paverčiamas šarminio metalo druska ir ši šarminio metalo druska dalyvauja su (2-chloretil)dimetilaminu vykdomoje alkilinimo reakcijoje. Tačiau borneolio eteris - IV formulės (1R,4R)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptanas - gali būti atskirtas nuo norimo I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano reakcijos mišinio apdorojimo metu.
Šiam išradimui iškylanti problema yra pateikti didesnio grynumo laipsnio I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdą kuriame būtų nereikalingos gryninimo perkristalinant stadijos, kurios bet kuriuo atveju duos tiktai nepakankamą išgryninimą sumažins išeigą ir turės dar tokį trūkumą kad iš galutinio produkto nebus pakankamai pašalintas liekamasis tirpiklis net ir komplikuotais metodais.
Aukščiau minėtą problemą netikėtai išsprendžia šis išradimas.
Šis išradimas yra paremtas netikėtai atrastu faktu, kad, jeigu reakcija tarp reakcijos mišinyje esančio iii formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olio ir (2-chloretil)dimetilamino, esant šarminio metalo hidrido arba šarminio metalo amido, yra vykdoma terpėje, kurioje yra 1 arba daugiau junginių turinčių 5- arba 6-narį sotų heterociklinį žiedą su 2 deguonies atomais žiede (kaip tirpiklyje), ypatingai dioksane, reakcija yra labai nukreipiama norimo I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano susidarymo linkme ir susidaro tik minimalus kiekis šalutinio V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2’{N,N-dimetilamino}ętil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono. Šis faktas duoda galimybę pagaminti norimą I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2. Ijheptaną didesnėmis išeigomis ir didesnio grynumo laipsnio, ypatingai V formulės (1R,3S,4R)-3[(2’-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono priemaišos atžvilgiu. Tokiu būdu gali būti gaunamas I formulės (1R,2S,4R)-(-)2-[(2’-{NIN-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptanasl tiesiogiai atitinkantis Farmakopėjos reikalavimus dėl grynumo ir liekamojo tirpiklio kiekio.
Visame tekste I ir V formulių junginių ir kitų junginių procentai yra nustatyti iš dujų chromatografijos analizės ir jie yra duotos smailės ploto santykis su bendru visų smailių plotu.
Šio patento aprašyme naudojamas terminas farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimis” reiškia druskas, sudarytas su neorganinėmis rūgštimis, pvz. hidrochlorido rūgštimi, hidrobromido rūgštimi, sulfato rūgštimi arba fosfato rūgštimi, arba organinėmis rūgštimis, pvz., acto rūgštimi, vyno rūgštimi, gintaro rūgštimi, obuolių rūgštimi, pieno rūgštimi, citrinų rūgštimi, maleino rūgštimi arba fumaro rūgštimi. Druskos su fumaro rūgštimi turi ypatingai naudingas savybes.
I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.Ijheptanas turi tris asimetrinius centrus, konkrečiai 1, 2 ir 4 padėtyse.
Taigi šio išradimo objektas yra I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdas, paverčiant (+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-oną ((+)-kamparą), kurio formulė
(H) (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-oliu, kurio formulė
(III) pirmąjį veikiant metaloorganiniu junginiu, jeigu reikia, suskaldant, paprastai hidrolizuojant, reakcijos produktą ir veikiant tokiu būdu gautą III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olį (2-halogenetil)dimetilaminu, esant bazinę druską sudarančio agento, organiniame tirpiklyje ir, jeigu reikia, paverčiant tokiu būdu gautą I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano bazę druska, besiskiriantis tuo, kad III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-olio ir (2-halogenetil)dimetilamino reakcija yra vykdoma terpėje, kurioje yra 1 arba daugiau junginių, turinčių 5- arba 6-narį sotų heterociklinį žiedą su 2 deguonies atomais žiede, kaip tirpiklyje. Išradimas nėra apribotas 1 arba daugiau junginių, turinčių 5- arba 6-narį sotų heterociklinį žiedą su 2 deguonies atomais, tokio kaip dioksanas, kaip vienintelio tirpiklio, panaudojimu, bet taip pat apima tirpiklio, turinčio bent 50 % pagal masę, geriau 75 % pagal masę, 1 arba daugiau junginių, turinčių 5arba 6-narį sotų heterociklinį žiedą su 2 deguonies atomais, tokio kaip dioksanas, panaudojimą.
Esminė šio išradimo būdo ypatybė yra tai, kad alkilinimas yra vykdomas tirpiklyje, kuris neskatina II formulės (+)-kamparo alkilinimo į 3 padėtį reakcijos, esant bazinę druską sudarančiam agentui. Buvo rasta, kad palankiausia šiam tikslui naudoti junginius, turinčius 5- arba 6-narį sotų heterociklinį žiedą su 2 deguonies atomais, ypatingai dioksaną.
Ypatingai tinka tirpikliu naudoti dioksaną. Kitas pavyzdys yra dioksolanas.
Grinjaro tipo reakcijoje metaloorganiniu junginiu patogiausia naudoti fenilmagnio halogenidą. Kitais pavyzdžiais yra fenil-šarminio metalo junginiai, tokie kaip fenillitis.
Geriausia naudoti fenilmagnio bromidą. Taip pat gali būti naudojamas ir fenilmagnio chloridas.
Būdas pagal šį išradimą gali būti tinkamai įgyvendinamas taip:
Pirmojoje šio išradimo būdo stadijoje II formulės (+)-kamparas yra leidžiamas į Grinjaro reakciją su, pavyzdžiui, fenilmagnio bromidu. Reakcija vykdoma gerai žinomu būdu. Reakcijos terpe geriausia naudoti tetrahidrofuraną. Gali būti naudojama nuo 1 iki 3 molių, geriau apie 1,5 molio, fenilmagnio bromido, 1 moliui II formulės (+)-kamparo. Geriausia reakciją vykdyti iš pradžių pagaminant Grinjaro reagentą iš magnio ir brombenzeno naudojamame tirpiklyje ir po to supilti II formulės (+)-kamparo tirpalą organiniame tirpiklyje reakcijos mišinio virimo temperatūroje. Pageidautina naudoti tą patį tirpiklį Grinjaro reagentui pagaminti ir II formulės (+)-kamparui ištirpinti. Tirpikliu palankiausia naudoti tetrahidrofuraną. Palankiausia reakciją vykdyti reakcijos mišinio virimo temperatūroje.
Po to reakcijos mišinys atšaldomas, ir gautas aduktas hidrolizuojamas. Hidrolizė gali būti vykdoma žinomu būdu, geriausia rūgštinėje terpėje. Šiam tikslui geriausia naudoti hidrochlorido rūgštį.
B
Gautas suskaldžius Grinjaro kompleksą III formulės (1 R,2S,4RJ-(-J-2“ fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-olis gali būti alkilinamas, neišskiriant iš reakcijos mišinio, kuriame yra šis junginys. Reakcija gali būti vykdoma esant nesureagavusio II formulės (+)-kamparo. Tačiau šiuo atveju susidaro tik nedideli kiekiai alkilintų šalutinių produktų kadangi pagal šio išradimo būdą V formulės (1 R,3S,4R)-3-[(2’-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-ono susidarymas yra nuslopintas.
Kaip jau minėta, alkilinimas yra vykdomas tirpiklyje, kuris neskatina alkilinimo į II formulės (+)-kamparo 3 padėtį, t.y. jame II formulės (+)kamparas yra alkilinamas į 3 padėtį labai nedidideliu mastu. Ypatingai pageidautina organiniu tirpikliu naudoti dioksaną kadangi dioksano turinčioje terpėje II formulės (+)-kamparas yra alkilinamas tik labai nedidideliu mastu ir todėl nepageidaujamo V formulės (1R,3S,4R)-3-[(2’-{N,N-dimetilamino}etil)]1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono kiekis galutiniame produkte - I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptane - yra mažas.
I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptano asimetriniai centrai 1 ir 4 padėtyse yra išvesti iš II formulės (+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ono ((+)-kamparo).
Alkilinimas yra vykdomas esant bazinio druską sudarančio agento. Terminas “bazinis druską sudarantis agentas” reiškia bazinius junginius, kurie hidroksilo grupę paverčia druska. Šiam tikslui palankiausia naudoti šarminių metalų amidus, pvz., natrio amidą arba šarminių metalų hidridus, pvz. natrio hidridą Geriausia naudoti natrio amidą (2-Halogenetil)dimetilaminu geriausia naudoti (2-chloretil)dimetilaminą
Bazinio druską sudarančio agento tinka naudoti 1-3 molius, geriau 1,52 molius, vienam moliui III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-olio. Palankiausias alkilinančio agento kiekis yra 1,0-2,5 molio, geriau 1-1,1 molio, skaičiuojant pagal bazinį druską sudarantį agentą. Geriausia III formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan2-olio alkilinimo (2-halogenetil)dimetilaminu reakciją vykdyti šildant, ypatingai reakcijos mišinio virimo temperatūroje. Paprastai reakcija įvyksta per 3-5 valandas. Tinkamiausias reakcijos laikas yra maždaug 4 valandos.
I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1 jheptanas gali būti paverčiamas farmaciškai priimtina druska, geriausia fumaratu, esant reikalui, neiškiriant I formulės junginio. Tą galima atlikti tokiu būdu: iš po alkilinimo gauto reakcijos mišinio pašalinamos neorganinės druskos, jį nufiltruojant 0-30 °C, geriau 20 °C, temperatūroje, po to į filtratą pridedamas maždaug ekvimolinis kiekis (nuo 1,0 iki 1,.5 molio) farmaciškai priimtinos rūgšties, geriausia fumaro rūgšties. Iš terpės, tokios kaip dioksano terpė, iškritęs kristalinis produktas nufiltruojamas.
Kadangi šio išradimo būdu gautas I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptanas arba jo farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimis, ypatingai (1R,2S,4R)(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptano fumaratas (1:1), turi ne daugiau kaip mažus kiekius V formulės (1R,3S,4R)-3į(2’-{N,N-dimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]-heptan-2-ono arba atitinkamai jo farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimi, šio išradimo būde galima apsieiti be perkristaiinimo iš dimetilformamido, kuris bet kuriuo atveju žinomais būdais duoda nepakankamą išgryninimą ir todėl nėra reikalo pašalinti dimetilformamido pėdsakus iš farmaciškai aktyvios medžiagos šiam tikslui netinkamais metodais. Pastarasis dalykas taip pat yra žymus privalumas negalimumo pašalinti dimetilformamido iki reikiamo kiekio požiūriu dėl jo aukštos virimo temperatūros, kurioje suskiltų I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1, 7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 jheptanas.
Šio išradimo būdo privalumas yra tai, kad produktą galima gauti puikiomis išeigomis ir yra gaunamas grynas produktas. Pavyzdžiuose parodyta 46 % išeiga yra daug didesnė, nei ankstesniame būde, kuriame ji neviršija 25 % net ir tada, kai (+)-kamparas yra recirkuliuojamas keletą kartų
Toliau šis išradimas yra iliustruojamas sekančiais pavyzdžiais. Pavyzdžiuose duotos lydymosi temperatūrų reikšmės yra nekoreguotos.
pavyzdys biciklo[2.2.1]heptano fumaratas (1:1) (/formulė)
Griniaro reakcija
Į 48,6 g (1,5 g-atomo) magnio drožlių ir 600 ml bevandenio tetrahidrofurano suspensiją virimo temperatūroje supilama 20 ml mišinio, sudaryto iš 236 g (1,5 mlo) brombenzeno ir 200 ml bevandenio tetrahidrofurano. Kai prasideda Grinjarb reakcija, per vieną valandą sulašinama likusioji brombenzeno mišinio dalis. Reakcijos mišinys šildomas iki virimo, kol visiškai ištirpsta magnis. Į Grinjaro junginį, pastoviai šildant iki virimo temperatūros, per maždaug pusę valandos supilamas 152,2 g (1,0 mol.) II formulės (+)-kamparo tirpalas 300 ml bevandenio tetrahidrofurano, ir reakcijos mišinys šildomas iki virimo temperatūros dar 5 valandas.
Hidrolizė
Reakcijos mišinys atšaldomas iki 25 °C ir supilamas į 500 ml heptano,
400 g ledo, 30 g natrio chlorido ir 150 ml koncentruotos hidrochlorido rūgšties mišinį, maišant 0 °C temperatūroje. Organinė fazė atskiriama ir pašarminama iki pH 10, pilant 25 masės/tūrio % vandeninio amonio hidroksido tirpalo. Po pakartotino atskyrimo, tirpalas džiovinamas ir nugarinamas vakuume. Tokiu būdu gaunama 220 g bespalvės alyvos.
Analizė pagal PC
Tyrimas vykdomas Perkin Elmer Autosystem dujiniu chromatografu.
Ilgis 10 m (0,25 mm).
Naudojama 14 % cianopropilo, 14 % metilpolisiloksano fiksuotos fazės (CPSil-19CB, Chrompack [Handelsprodukt] kapiliarinė kolonėlė.
Įleidžiama 200 °C temperatūroje.
Kaitinimo greitis: 10 °C/min.
Nešančiosios dujos: helis.
Detektorius: FID, įleidimo temperatūra 200 °C, galutinė temperatūra
250 °C, dujų slėgis 40 kPa.
(1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-ohO kiekis: 66,5 %. (+)-kamparo kiekis: 25 %.
Eterifikacija
Į 45,5 g (1,05 mol) natrio amido (grynumas: 90 masė/masė %) ir 500 ml bevandenio dioksano suspensiją virimo temperatūroje per pusę valandos supilamas hidrolizės reakcijoje gautos alyvos, turinčios (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-olio, tirpalas 100 ml bevandenio dioksano. Mišinys šildomas iki virimo 2 vai., po to pridedama 113,0 g (1,05 mol) (2chloretil)dimetilamino, ir reakcijos mišinys šildomas iki virimo dar 4 vai.
Fumarato druskos gavimas
Suspensija atšaldoma iki 20 °C, nufiltruojama ir į skaidrų filtratą intensyviai maišant, pridedama 121,9 g (1,05 mol) fumaro rūgšties. Reakcijos mišinys kaitinamas iki virimo 10 min., atšaldomas iki 15 °C, pamaišomas dar 10 min. ir nufiltruojamas. Surinkta ant filtro medžiaga plaunama dioksanu, vandeniu ir etanoliu ir džiovinama 80 °C temperatūroje, kol nelieka tirpiklio.
Tokiu būdu gaunama 190,5 g (0,456 mol) baltų kristalų; 45,6 % išeiga (pagal (+)-kamparą). Šių baltų kristalų lydymosi temperatūra yra 214-216 °C.
Analizė pagal formulę C20H31NO.C4H4O4 (417,55) apskaičiuota: C% = 69,03%; H% = 8,45%; N% = 3,35%; rasta: C% = 69,06%; H% = 8,42%; N% = 3,39%.
[ctjo20 = -92,5° (c = 0,4, dimetilsulfoksidas, 435 nm).
Produkte yra mažiau nei 0,05 % (1R,3S,4R)-3-[(2’-{N,Ndimetilamino}etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]-heptan-2-ono fumarato (1:1) priemaišų.
pavyzdys (palyginamasis pavyzdys) (1R,2S,4R)-(-)-2-i(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetHbiciklo[2.2.1]heptano fumaratas (1:1) (l formulė)
Vengrijos patente Nr. 212574 aprašyto būdo pakartojimas
Grinjaro reakcija
Į iš 5,52 g (0,23 g-atomo) magnio drožlių ir 36,1 g (0,23 mol) brombenzeno pagamintą Grinjaro junginį 200 ml bevandenio dietilo eterio, supilamas 30,4 g (0,20 mol) (+)-kamparo tirpalas 50 ml bevandenio dietilo eterio. Reakcijos mišinys šildomas iki virimo 5 vai. Grinjaro kompleksas skaldomas, pridedant ledu atšaldyto 20 g amonio chlorido vandeninio tirpalo, mišinys plaunamas tris kartus po 30 ml vandens, atskiriami sluoksniai, džiovinama bevandeniu magnio sulfatu ir tirpiklis nugarinamas. Tokiu būdu yra gaunama 40,5 g bespalvės alyvos, kurioje pagal DC yra:
57,5 % II formulės (+)-kamparo;
5,8 % 1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-olio (borneolio);
34,8% III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1jheptan-2-olio; ir
2,2 % kitų priemaišų mažesniais kiekiais.
Eterifikacija
Į 3,4 g (67 milimoliai) natrio hidrido (47 masė/masė % dispersija) ir 50 ml bevandenio tolueno suspensiją pridedama 40,0 g Grinjaro reakcijoje gautos alyvos, turinčios III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-olio, ir 30 ml bevandenio tolueno. Reakcijos mišinys kaitinamas iki virimo 1 valandą po to virimo temperatūroje supilamas 6,86 g (67 mmol) (2-chloretil)dimetilamino tirpalas 10 ml tolueno. Reakcijos mišinys šildomas iki virimo dar 4 vai.
Išskyrimas
Reakcijos mišinys plaunamas tris kartus po 25 ml vandens. Produktas ekstrahuojamas trimis lygiomis dalimis tirpalo, turinčio 18 g (0,12 mol) vyno rūgšties 40 ml vandens. Atskiriamos fazės, vandeniniai sluoksniai sumaišomi, pašarminami iki pH 10 koncentruotu amonio hidroksido tirpalu, ekstrahuojami tris kartus po 20 ml dichloretano, džiovinami magnio sulfatu ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Tokiu būdu gaunama 14,5 g bespalvės alyvos, kurioje pagal DC yra:
74,2 % I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,Ndimetilamino}etoksi)]-2- fenil-1,7,7-trimeti Ibiciklo[2.2.1 jheptano;
16.5 % IV formulės (1R,4R)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptano;
6.5 % V formulės (1 R,3S,4R)-3-[(2’-{N,N-dimetilamino}etil)]1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-ono; ir keli % kitų neidentifikuotų priemaišų, kur kiekvienos jų kiekis yra mažiau 1 %.
Fumarato druskos gavimas
Į 14,0 g išskirtos iš tartrato druskos I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptano bazės tirpalą 150 ml etanolio 70 °C temperatūroje pridedama 5,07 g (43,6 mmol) fumaro rūgšties. Produktas nufiltruojamas 0 °C temperatūroje ir perkristalinamas iš 50 ml dimetilformamido.
Tokiu būdu yra gaunama 13,5 g norimo produkto - I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 jheptano fumarato (1:1), kuris yra balti kristalai. Išeiga 16,2 % (pagal (+)-kamparą). Pagal DC produkte galima rasti 0,5 % V formulės (1 R,3S,4R)-3-[(2’4N,N-dimetilamino)etil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2ono. Lyd. temp.: 214-216 °C.
Analizė pagal formulę C20H31NO.C4H4O4 (417,55) apskaičiuota: C% = 69,03%; H% = 8,45%; N% = 3,35%; ' rasta: C% = 69,16%; H% = 8,52%; N% = 3,32%.
Išradimo apibrėžtis

Claims (9)

  1. Išradimo apibrėžtis
    1. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N, N-dimetilamino}etoksi)]-2-feniI-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 jheptano, kurio formulė:
    ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdas, paverčiant (+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-oną ((+)-kamparą), kurio formulė II:
    (H)
    O (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-oliu, kurio formulė pirmąjį veikiant fenilmagnio halogenidu arba fenil-šarminio metalo junginiais, jeigu reikia, hidrolizuojant reakcijos produktą ir veikiant tokiu būdu gautą III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-olį (2halogenetilj-dimetilaminu, esant šarminio metalo hidrido arba šarminio metalo amido, organiniame tirpiklyje ir, jeigu norima, paverčiant tokiu būdu gautą I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 Jheptano bazę druska, besiskiriantis tuo, kad III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-olio ir (2halogenetilj-dimetilamino reakcija yra vykdoma terpėje, kurioje yra 1 arba
    ........ LT 4928 B daugiau jungimų, turinčių 5- arba 6-narį sotų heterociklinį žiedą su 2 deguonies atomais žiede, kaip tirpiklyje.
  2. 2. Būdas pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad tirpikliu yra naudojamas dioksanas.
  3. 3. Būdas pagal 1 arba 2 punktą besiskiriantis tuo, kad yra naudojamas fenilmagnio bromidas.
  4. 4. Būdas pagal bet kurį iš 1 arba 2 punktų, besiskiriantis tuo, kad yra naudojamas fenilmagnio chloridas.
  5. 5. Būdas pagal bet kurį iš 1-4 punktą besiskiriantis tuo, kad (2-halogenetil)dimetilaminu yra naudojamas (2-chloretil)dimetilaminas.
  6. 6. Būdas pagal bet kurį iš 1-5 punktą besiskiriantis tuo, kad šarminio metalo amidu yra naudojamas natrio amidas.
  7. 7. Būdas pagal bet kurį iš 1-6 punktą besiskiriantis tuo, kad III formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-olio alkilinimo (2-halogenetil)dimetilaminu reakcija yra vykdoma kaitinant, ypatingai reakcijos mišinio virimo temperatūroje.
  8. 8. Būdas pagal bet kurį iš 1 -7 punktą besiskiriantis tuo, kad paverčiant I formulės (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil1.7.7- trimetil-biciklo[2.2.1]heptaną druska yra pagaminamas jo 2-(E)butandioatas (1:1) (fumaratas).
  9. 9. Būdas pagal bet kurį iš 1 -8 punktą besiskiriantis tuo, kad I formulės (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilarnino}etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptano pavertimas 2-(E)-butandioatu (1:1) (fumaratu) yra vykdomas neišskiriant (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-dimetilamino}etoksi)]-2-fenil1.7.7- trimetil-biciklo[2.2.1 jheptano.
LT2001108A 1999-05-11 2001-11-08 (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimetilamino}-etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdas LT4928B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9901559A HU227114B1 (en) 1999-05-11 1999-05-11 (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2001108A LT2001108A (lt) 2002-03-25
LT4928B true LT4928B (lt) 2002-07-25

Family

ID=89998272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2001108A LT4928B (lt) 1999-05-11 2001-11-08 (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimetilamino}-etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdas
LT2001109A LT4927B (lt) 1999-05-11 2001-11-08 Labai grynas (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimetilamino}-etoksi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciklo[2.2.1] heptanas, jo druskos, šių junginių gavimo būdas, vaistai

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2001109A LT4927B (lt) 1999-05-11 2001-11-08 Labai grynas (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimetilamino}-etoksi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciklo[2.2.1] heptanas, jo druskos, šių junginių gavimo būdas, vaistai

Country Status (38)

Country Link
US (3) US6242386B1 (lt)
EP (4) EP1177167B1 (lt)
JP (2) JP4536265B2 (lt)
KR (3) KR100581489B1 (lt)
CN (2) CN1173928C (lt)
AR (2) AR020860A1 (lt)
AT (4) ATE386714T1 (lt)
AU (2) AU777737B2 (lt)
BG (2) BG64673B1 (lt)
BR (2) BR0010406A (lt)
CA (2) CA2373193A1 (lt)
CO (1) CO5170480A1 (lt)
CZ (4) CZ20014051A3 (lt)
DE (4) DE60002117T2 (lt)
DK (4) DK1052243T3 (lt)
EA (2) EA002163B1 (lt)
EE (2) EE200100596A (lt)
ES (4) ES2208328T3 (lt)
FR (2) FR2793490B1 (lt)
HK (2) HK1031220A1 (lt)
HR (2) HRP20000290B1 (lt)
HU (1) HU227114B1 (lt)
IL (4) IL146421A0 (lt)
IS (2) IS6152A (lt)
LT (2) LT4928B (lt)
MX (2) MXPA01011423A (lt)
MY (2) MY123523A (lt)
NO (2) NO321486B1 (lt)
NZ (2) NZ515917A (lt)
PL (2) PL202956B1 (lt)
PT (4) PT1177166E (lt)
SI (4) SI1177167T1 (lt)
SK (4) SK285635B6 (lt)
TR (2) TR200200148T2 (lt)
TW (2) TW528742B (lt)
UA (2) UA49974C2 (lt)
WO (2) WO2000068183A2 (lt)
ZA (2) ZA200108958B (lt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227114B1 (en) * 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
US6589996B2 (en) 2000-03-17 2003-07-08 Orion Corporation Treatment of disorders relating to the serotonergic system
US20040082665A1 (en) * 2001-01-22 2004-04-29 Outi Maki-Ikola Method for treating stress or tension
HUP0103017A3 (en) * 2001-07-18 2004-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
HUP0301906A3 (en) * 2003-06-23 2006-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity
CZ2006623A3 (cs) * 2004-03-12 2007-01-24 Egis Gyogyszergyár Nyrt. Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik
JP4916680B2 (ja) * 2005-06-30 2012-04-18 株式会社半導体エネルギー研究所 半導体装置の作製方法、剥離方法
US20080258121A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Hasan Farooq Fire Retardant Composition
MX2012005634A (es) 2009-11-19 2012-09-07 Yissum Res Dev Co Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179164B (en) * 1979-12-14 1982-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines
HU212574B (en) * 1990-09-21 1996-08-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane
HU214588B (hu) * 1994-07-01 1998-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU226061B1 (en) 1996-10-17 2008-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HUP9900445A2 (hu) * 1999-02-24 2001-06-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke
HU227114B1 (en) * 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
PT1052243E (pt) 2003-12-31
BR0010406A (pt) 2002-02-13
SK16232001A3 (sk) 2002-04-04
BG64442B1 (en) 2005-02-28
WO2000068181A3 (en) 2001-06-28
WO2000068181A2 (en) 2000-11-16
SI1177167T1 (en) 2004-04-30
DK1052243T3 (da) 2003-11-24
DE60038112T2 (de) 2009-02-12
CZ20001723A3 (cs) 2000-12-13
SK16242001A3 (sk) 2002-04-04
CZ20014051A3 (cs) 2002-05-15
EP1177167B1 (en) 2003-10-22
CZ290734B6 (cs) 2002-10-16
EP1052243A2 (en) 2000-11-15
US6335469B1 (en) 2002-01-01
EA002163B1 (ru) 2001-12-24
US20020040164A1 (en) 2002-04-04
ES2194643T3 (es) 2003-12-01
SK6902000A3 (en) 2000-12-11
AR020860A1 (es) 2002-05-29
HU227114B1 (en) 2010-07-28
ES2203373T3 (es) 2004-04-16
HK1031372A1 (en) 2001-06-15
KR20020010914A (ko) 2002-02-06
PL340108A1 (en) 2000-11-20
DE60006097D1 (de) 2003-11-27
NO321486B1 (no) 2006-05-15
LT4927B (lt) 2002-07-25
DE60002117T2 (de) 2003-12-24
UA49974C2 (uk) 2002-10-15
TR200200148T2 (tr) 2002-06-21
EP1177166B1 (en) 2008-02-20
PL202956B1 (pl) 2009-08-31
BG104416A (en) 2001-03-30
TR200200147T2 (tr) 2002-06-21
ATE237579T1 (de) 2003-05-15
PT1052245E (pt) 2003-09-30
MXPA01011420A (es) 2002-06-04
EE04672B1 (lt) 2006-08-15
CA2369393A1 (en) 2000-11-16
ATE252544T1 (de) 2003-11-15
PT1177167E (pt) 2004-03-31
NO20015352D0 (no) 2001-11-01
IL146420A0 (en) 2002-07-25
ATE386714T1 (de) 2008-03-15
LT2001109A (lt) 2002-03-25
CN1353687A (zh) 2002-06-12
ES2302694T3 (es) 2008-08-01
EP1052245A2 (en) 2000-11-15
HU9901559D0 (en) 1999-07-28
CN1173928C (zh) 2004-11-03
CN1353686A (zh) 2002-06-12
CZ20001722A3 (cs) 2000-12-13
SK285635B6 (sk) 2007-05-03
BG104417A (en) 2001-03-30
NO20015336D0 (no) 2001-10-31
SI1177166T1 (sl) 2008-08-31
FR2793490B1 (fr) 2004-04-23
AU776696B2 (en) 2004-09-16
EP1052243A3 (en) 2001-02-28
AR023900A1 (es) 2002-09-04
EA200000411A3 (ru) 2001-02-26
EA002164B1 (ru) 2001-12-24
EP1177167A2 (en) 2002-02-06
KR20010112486A (ko) 2001-12-20
IL146420A (en) 2007-06-03
NO20015336L (no) 2002-01-08
CO5170480A1 (es) 2002-06-27
HRP20000291A2 (en) 2001-06-30
JP2002544184A (ja) 2002-12-24
EP1052243B1 (en) 2003-07-30
WO2000068183A2 (en) 2000-11-16
EP1052245B1 (en) 2003-04-16
ZA200108958B (en) 2002-10-30
HRP20000290A2 (en) 2005-02-28
DE60038112D1 (de) 2008-04-03
MY122508A (en) 2006-04-29
BG64673B1 (bg) 2005-11-30
EE04638B1 (et) 2006-06-15
HK1031220A1 (en) 2001-06-08
KR20060010874A (ko) 2006-02-02
FR2793490A1 (fr) 2000-11-17
UA61122C2 (uk) 2003-11-17
EP1052245A3 (en) 2001-02-28
NZ515917A (en) 2004-02-27
TWI286541B (en) 2007-09-11
DE60038112T8 (de) 2009-05-28
DE60006097T2 (de) 2004-06-17
MY123523A (en) 2006-05-31
CA2373193A1 (en) 2000-11-16
DE60004126D1 (de) 2003-09-04
HUP9901559A2 (hu) 2002-01-28
CZ20014050A3 (cs) 2002-05-15
EA200000410A3 (ru) 2001-02-26
KR100685071B1 (ko) 2007-02-22
HRP20000291B1 (en) 2005-06-30
PT1177166E (pt) 2008-06-02
TW528742B (en) 2003-04-21
EE200100595A (et) 2003-02-17
JP4536265B2 (ja) 2010-09-01
SK285780B6 (sk) 2007-08-02
DE60002117D1 (de) 2003-05-22
DE60004126T2 (de) 2004-04-22
JP4031203B2 (ja) 2008-01-09
EA200000410A2 (ru) 2000-12-25
EP1177166A2 (en) 2002-02-06
NO20015352L (no) 2002-01-08
IL146421A0 (en) 2002-07-25
CZ291329B6 (cs) 2003-02-12
HRP20000290B1 (en) 2007-08-31
CA2369393C (en) 2010-07-06
AU777737B2 (en) 2004-10-28
KR100581489B1 (ko) 2006-05-22
SK6892000A3 (en) 2000-12-11
US6242386B1 (en) 2001-06-05
DK1177167T3 (da) 2004-03-01
DK1177166T3 (da) 2008-06-16
DK1052245T3 (da) 2003-08-11
CN1325465C (zh) 2007-07-11
EA200000411A2 (ru) 2000-12-25
IS2570B (is) 2010-01-15
LT2001108A (lt) 2002-03-25
NO321487B1 (no) 2006-05-15
SI1052245T1 (en) 2003-10-31
SI1052243T1 (en) 2004-02-29
EE200100596A (et) 2003-02-17
IS6152A (is) 2001-11-09
IL146421A (en) 2008-11-26
US6624201B2 (en) 2003-09-23
BR0010412A (pt) 2002-02-13
FR2793489A1 (fr) 2000-11-17
IS6153A (is) 2001-11-09
AU4600300A (en) 2000-11-21
NZ515918A (en) 2004-02-27
AU4773100A (en) 2000-11-21
MXPA01011423A (es) 2002-06-04
ATE246170T1 (de) 2003-08-15
WO2000068183A3 (en) 2001-07-26
FR2793489B1 (fr) 2004-04-02
JP2002544185A (ja) 2002-12-24
ZA200108956B (en) 2003-02-17
ES2208328T3 (es) 2004-06-16
PL340107A1 (en) 2000-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2664503B2 (ja) 新規アミン、その使用及び製法
LT4928B (lt) (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimetilamino}-etoksi)]-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptano ir jo farmaciškai priimtinų adityvinių druskų su rūgštimis gavimo būdas
CZ181891A3 (en) Hexahydroazepine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20090510