BG64442B1 - High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-[n,n-dimethylamino]-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and its pharmaceutically acceptable salts, method for the preparation of these compounds and medicaments containing them - Google Patents
High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-[n,n-dimethylamino]-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and its pharmaceutically acceptable salts, method for the preparation of these compounds and medicaments containing them Download PDFInfo
- Publication number
- BG64442B1 BG64442B1 BG104416A BG10441600A BG64442B1 BG 64442 B1 BG64442 B1 BG 64442B1 BG 104416 A BG104416 A BG 104416A BG 10441600 A BG10441600 A BG 10441600A BG 64442 B1 BG64442 B1 BG 64442B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methyl
- bicyclo
- tri
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- -1 N, N-dimethylamino Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KTAGTHGWHRJEGQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound CC1(C)C(C2)CCC1(C)C2C1=CC=CC=C1 KTAGTHGWHRJEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 30
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJOSGKNJWBGNSY-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound CC1(C)C(C2)CCC1(C)C2(O)C1=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CQNPSIAJXGEDQS-SOFGYWHQSA-N (e)-2-phenylbut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CQNPSIAJXGEDQS-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACAKHSFNARGOES-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C ACAKHSFNARGOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWRVUMNRBIOXJQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1CC2CC(O)C1(C)C2 YWRVUMNRBIOXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIZWVEPEQPVVIS-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1C2(CCC(C1)C2(C)C)C Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1C2(CCC(C1)C2(C)C)C YIZWVEPEQPVVIS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- PXARYGNGUUCMGW-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.CC12C(CC(CC1)C2(C)C)O Chemical group C1(=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.CC12C(CC(CC1)C2(C)C)O PXARYGNGUUCMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CPWPJLJWUXOOAB-UHFFFAOYSA-N benzene;bromine Chemical compound [Br].C1=CC=CC=C1 CPWPJLJWUXOOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N norcamphor Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C2 KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до (lR,2S,4R)-(-)-2{(2’-^^-диметиламино)-етокси)}-2-[фенил]-1,7,7три-[метил]-бицикло[2.2.1]хептан с висока чистота и негови фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли, метод за получаването на тези съединения и лекарства, които ги съдържат.
Предшестващо състояние на техниката
2-(Е)-бутендиоатна (1:1) сол (фумарат) на (lR,2S,4RH-)-2-[(2'-(N,N-flHMeiwiaMHHo)-eTOKCH)]-2[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ]хептан с формула
е известен по принцип активен анксиолитик, притежаващ INN “дерамцикланов фумарат”.
Съединението с формула I спада към общата формула 1 на HU 179,164, но не съществува в действителност пълното му разкриване в това патентно описание, нито е илюстрирано получаването му. Съгласно HU 179,164 алканоловите аминциклоалкилови етери с обща формула I се получават чрез взаимодействие на (+)-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан-2-он, т.е. (+)-камфор с формула
със съответно органично метално съединение, подчинявайки получения адукг на хидролиза и въвеждане в хидроксилната група на получения про дукт на основната странична верига чрез етерификация. Като органично метално съединение - Гринярдово или органично съединение на алкален метал, за предпочитане се използва литиево или натриево съединение.
Получаването на съединението с формула I е разкрито в HU 212,574. Същността на този процес е, че пречистването на продукта се извършва в покъсен етап на синтезата. Съгласно метода (+)-камфор с формула II се подчинява на Гринярдовата реакция с фенил магнезиев бромид в диетилов етер, за да се получи (1 R,2S,4R)-(-)-2-|^hhii]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1]хептан-2-ол с формула
с добив 28% (съгласно GC). Съединението (1 Я,28,4К)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан -2-ол с формула III е в реакционната смес и не е изолирано. Комплексът се разлага, реакционната смес се превръща без пречистване в натриевата сол чрез взаимодействие с натриев амид или натриев хидрид и получената натриева сол реагира с безводен (2- {хлоро} -етил)-диметиламин в толуен като среда. Реакционната смес съдържа накрая 6a3aTa(lR£S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flMMen«iaMHHo}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I (по същество присъства в количество 20 до 30 %) при значително количество от нежелателни примеси и изходни материали, например, нереагирал (+)-камфор с формула П, (1R,2S,4R)(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[мегил]-бицикло[2.2.1 ] хептан2-ол, 1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-оли бифенилови и трифенилови нежелателни примеси и т.н. Базата (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I се отделя от онечистванията чрез екстракция с воден разтвор на винена киселина, при което базата се втвърдява свободно и се образува фумаратна сол. Общото количество на нереагирал (+)-камфор с формула II и (lR^2S,4R)-(-) -2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан 2-ол с формула III остава в органичната фаза на винената киселина при екстракционния етап, което може да бъде използвано повторно при Гринярдовата реакция след отделяне на разтворителя и водата (т.е.
то може да бъде върнато в процеса). Така използваният камфор може да бъде по-ефективно оползотворен; без повторно връщане само около 16 % тегл. от използвания (+)-камфор могат да бъдат оползотворени, докато в случай на еднократно и трикратно връщане тази стойност се увеличава съответно до 22 и 25% тегл.
Много важно е да се наблегне, че значителна част от (+)-камфор с формула II използван при Гринярдовата реакция не реагира и този изходен материал не може технически да се отдели от желания продукт поради физичните качества на (+)-камфора и неустойчивостта на съединението (1R^S,4R)(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан-2-ол с формула III. Образуваното отдавна съединение (lR,2S,4R)-(-)-2-[/j)eHnn]-1,7,7-три-[метил]бицикло[2.2.1 ] хептан-2-ол с формула III е податливо на разлагане. Поради тази причина съгласно метода, описан в HU 212,574, етапът на алкилиране винаги протича в присъствие на (+)-камфор с формула П.
Посочените забележки са недостатъци на описания метод в HU 212,574. Алкалните хидриди и амиди, използвани в първия етап на алкилиращата реакция, образуват соли не само с алкохола (1 R,2S,4R)-(-)-2-|$eHiui]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III, но също с (+)-камфора с формула II и други съединения, съдържащи активен водороден атом, присъстващи в реакционната смес. По тази причина желаното съединение (lR^S,4RH-)-2-[(2’-{NJ4-flHMemnaMHHo}-eTOKCH)]-2[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I и по-нататък образуваните алкилирани производни, са получени, например, от нереагирал (+)-камфор и желаното съединение (1R,2S,4R)(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-
1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хеггган с формула I се възстановява от смес, съдържаща такива нежелателни примеси и също нереагирали съединения (+)-камфор и (1 R^S,4R)-(-)-2-^hiui]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан -2-ол с формули II и III. Непречистеното съединение (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'{Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I, може да бъде пречистено само посредством рекристализация от диметилформамид. С помощта на посочената рекристализация само неосновни онечиствания могат да бъдат изцяло отстранени, които не образуват соли.
По-нататъшен недостатък на рекристализацията от диметилформамид е, че следите от разтворителя не могат да бъдат отделени от желания фармацевтично активен елемент до желаната степен.
Във връзка с това съгласно ICH (Международни аналитични изисквания, приети от US, Япония и EU) ограничението на диметилформамид е 880 ppm (0.088 % тегл.). Причината за това диметилформамидът да не може да бъде отстранен до такава степен, но по-високи количества от него да остават в продукта, е високата точка на кипене на диметилформамида, от една страна, и чувствителността на (lR^S,4RH-)-2-[(2'- {N ,Ν-диметиламино} -етокси)]-2[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептана с формула I спрямо термично обработване, от друга страна.
Установено е, че в случай на алкилираща реакция на (1 R,2S,4R)-(-)-2-^HHn]-1,7,7-три-[метил]бицикло [2.2.1 ] хептан-2-ол с формула III, осъществена с (2- {хлоро}-етил)-диметиламин, (-ь)-камфорьт с формула II по същество винаги присъства, като допринася за повишаване образуването на значителни количества странични продукти, например, (1 R,3S,4R)-3-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етил)]-1,7,7три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-он с формула
Страничният продукт (1 R,3S,4R>3-[(2'- {N,Νдиметиламино} -етил)]- 1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан-2-он с формула V се образува както следва: при условията, използвани в етерификационнага реакция (+)-камфорът с формула II образува алкална сол на 3 позиция, която при превръщане реагира с (2-{хлоро}-етил)-диметиламин, използван като алкилиращ агент, за да се получи съединението с формула V. Количеството на страничния продукт с формула V може да бъде високо като 1 до 10%. Разтворимостта на фумарат 2-(Е)-бутендиоат (1:1) на съединението (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-HHMeTiuiaMHHo}етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хепган-2-он с формула V е приблизително идентично с това на фумарата на желаното съединение (1 IC2S,4R)-(-)-2-[(2'{К,М-диметиламино}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I и затова кристализират заедно с фумарата на съединението (lR£S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан с формула I и онечистванията на желания краен продукт. Ако етерификацията се осъществява в толуен, както е описано в HU 212,574, полученият продукт след образуването на сол в етанол съдържа значителни количества от нежелателния примес (1R,3S,4R)3
3-[(2’- {КДЧ-диметиламино}-етил)]-1,7,7-три-[метил]бицикло[2.2.1] хептан-2-он с формула V.
Солта е съединение с висока степен на неразтворимост и може да бъде рекристализирана само от диметилформамид. Обаче рекристализиране от диметилформамид не позволява да се осигури съединението (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан с формула I при чистота, изисквана от Фармакопеята поради следните причини:
а) Продуктът, получен след рекристализация от диметилформамид, все още съдържа съединението (1 R,3S,4R)-3-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етил)]-1,7,7три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-он с формула V в количество над граничната стойност, разрешена от Фармакопеята (около 0.5 %).
б) Диметилформамидът има висока точка на кипене и не може да бъде отделен от продукта в необходимата степен, понеже при високата температура става разлагане на продукта.
Пречистване с цел получаване на продукти с чистота, достатъчна за лекарства съгласно Фармакопеята, може да не бъде постигнато по известните методи за пречистване, такива като рекристализация от разтворители или фракционна дестилация. По-специално по известните методи (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'{Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I може да не бъде получен така, че да има не повече от 0.2 % (1 R,3S,4R)-3-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етил)]-1,7,7три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-онс формула V, но само с повече от 0.5 % от този нежелателен примес.
Като се имат предвид строгите изисквания на Фармакопеята, нежелателните примеси да присъстват в количество по-високо от 0.2 % тегл., може да се усложни използването на активния елемент за фармацевтични цели. Нежелателният примес (1R,3S,4R)3-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етил)]-1,7,7-1ри-[метил]бицикло[2.2.1] хептан-2-он с формула V може затова да причини проблеми при използването на съединението с формула I като активен елемент.
Накратко, може да бъде изложено, че когато пречистването на (1 R^S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан с формула I се прави по известен метод, диметилформамидът би могъл да бъде само мислим разтворител. Този рекристализационен метод е неподходящ за получаването на фармацевтично активен компонент, който да отговаря на изискванията на Фармакопеята, понеже диметилформамидът има такава висока точка на кипене, при която неговите следи не могат да бъдат отстранени от продукта до необходимата степен. При необходимата висока температура, съединението (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'{Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I, се подлага на разлагане.
Както е разкрито по-горе, (+)-камфор с формула II присъства по време на алкилиращата реакция. От (+)-камфора по-нататък се образува (1 R,4R)2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан с формула
алкален метал се използва като базова сол, образуваща реактива, количеството на онечистването (1К,4К)-2-[(2’-{К^-диметиламино}-етокси)]-1,7,7три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула IV е 1 до 10%. Съединението (lR,4R)-2-[(2’-{NJ^-OTMeiwiамино} -етокси)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула IV е известно от нивото на техниката [YakugakuZasshi, 75,1377, (1955); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. Съединението (lR,4R)-2-[(2'-{NJ4-flHMeтиламино}-етокси)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула IV се образува както следва: хидридът на алкален метал или амидът на алкален метал се използва за образуване на натриева сол в етерификационния етап, за да редуцира с 1 до 10 % (+)-камфора с формула II до борнеол, който се превръща при използваните реакционни условия в сол на алкален метал и посочената сол влиза с (2{хлоро}-етил)-диметиламина в алкилиращата реакция. Обаче борнеоловият етер (lR,4R)-2-[(2’-{N,Nдиметиламино} -етокси)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула IV може да бъде отделен от желаното съединение (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]бицикло[2.2.1] хептан с формула I по време на работа от реакционната смес.
Основният проблем на изобретението е да осигури (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMeTwiaMHHo}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан с формула I и негови фармацевтично приемливи с киселина соли, съдържащи количества от (lR,3S,4R)-3-[(2,-{N,N-AHMenuiaMHHo}-eTwi)]-l,7,7три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан-2-он с формула V, достатъчно малки, за да отговарят на изискванията за използване за фармацевтични цели и метод за получаване на такива съединения, без необходи4 и негови фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли, характеризиращи се с това, че съдържат не повече от 0.2 % (lR,3S,4R)-3[(2 - {Ν,Ν-диметиламино} -етил)]-1,7,7-три-[метил]бицикло[2.2.1 ] хептан-2-он с формула мост от етапи на рекристализационно пречистване, което във всеки случай води само до недостатъчно пречистване и намаляване на добива и също има недостатъка, че остатъчният разтворител не може да бъде отделен от крайния продукт в достатъчна степен даже чрез сложни методи; както и лекарства, съдържащи 1 или повече от тези съединения и тяхното използване.
Проблемът е разрешен чрез настоящото изобретение, което осигурява нов продукт, който не може да бъде получен посредством нивото на техниката.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се базира на изненадващото разпознаване, че ако реакцията между реакционната смес, съдържаща съединението (1 R,2S,4R)-(-)-2-[4>eHHn]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III и (2-{хлоро}-етил )диметиламин, се осъществи в присъствието на хидрид на алкален метал или амид на алкален метал в среда, съдържаща диоксан като разтворител, реакцията се насочва много в полза на образуването на желания (1R,2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{Ν,Ν-диметиламино}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I и страничният продукт (1 R,3 S,4R)3-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етил)]-1,7,7-три-[метил]бицикло[2.2.1] хептан-2-он с формула V се образува само в минимално количество. Горното разпознаване дава възможност при получаването на желаното съединение (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-flHMeiHiiамино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1 ] хептан с формула I да се съдържат по-малко от 0.2 % от съединението (lR,3S,4R)-3-[(2'- {Ν,Νдиметиламино} -етил)]- 1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан-2-он с формула V. Така полученото съединение (111,28^)-(-)-2-((2- {Ν,Ν-диметиламино } -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I директно отговаря на изискванията на Фармакопеята, отнасящи се до чистотата и съдържанието на остатъчен разтворител.
В целия текст процентите, отнасящи се до съдържанието на съединенията с формули I до V и на други съединения, са резултат на газ хроматографски анализ, на по същество съотношението на площта даваща максимума и общата площ на всички максимуми.
От тук следва, че съдържанието на изобретението са (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1 ] хептан с формула
или негова фармацевтично приемлива киселинно присъединителна сол.
Терминът “фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли”, използван в настоящото патентно описание, означава соли, образувани с неорганични киселини, например, солна, бромна, сярна или фосфорна киселина, или органични киселини, например, оцетна, винена, янтьрна, ябълчна, млечна, лимонена, малеинова или фумарова киселина. Солта, образувана с фумарова киселина, притежава специални полезни свойства.
(1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1 ] хептан с формула I има три асиметрични центрове, именно в позиции 1,2 и 4.
Съгласно предпочитан случай от изобретението (1 R2S,4RX-)-2-[(2'- {КД4-диметиламино}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан фумаратът (1:1), се характеризира с това, че не съдържа повече от 0.2 % (lR,3S,4R)-3-[(2'- {Ν,Ν-диметаламино}-етил)]-1,7,7-1ри-[метал]-бицикло[2.2.1] хептан-2-он фумарат (1:1).
Специално предпочитаният по-горе ( HL2S.4R)(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-
1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I и неговите фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли съгласно изобретението се характеризират с това, че не съдържат повече от 0.1 %, специално не повече от0.05 %, (lR3S,4R)-3-[(2'-{NJ4диметиламино} -етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1 ] хептан-2-он с формула V или негова фармацевтично приемлива с киселина сол.
Предпочитаният по-горе (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'{Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три[метил]-бицикло [2.2.1] хептан фумарат (1:1) се характеризира с това, че не съдържа повече от 0.1 %, специално не повече от 0.05 %, (lR,3S,4R)-3-[(2'- {N J4диметиламино} -етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-он фумарат (1:1).
Друга част от съдържанието на изобретението е метод за получаване на (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2’- {N ДЧдиметиламино}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-1ри-[ме1ил]бицикло [2.2.1] хептан с формула I и неговите фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли, съгласно изобретението чрез конверсия на (+)-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-он {(+)камфор} с формула
О в(1^8,4ДН-)-2-[фенил]-1,7,7-1ри-[мегил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула
чрез взаимодействие на предишното съединение с метало-органично съединение, като ако е необходимо, се осъществява разлагане на реакционния продукт и взаимодействие на така получения (lR,2S,4R)-(-)-2-^HHn]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула Ш с (2- {халогено} -етил)диметиламин в присъствието на основна сол, образуваща реактив в органичен разтворител и, ако е желателно, конверсия на така получената база (11^2S,4R)(-)-2-[(2 - {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-
1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I в сол, характеризиращ се с осъществяване на взаимодействието на (1 R,2S,4R)-(-)-2-^hiui]-1,7,7-три[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III и (2-{халогено} -етил)-диметиламин в среда, съдържаща диоксан като разтворител. Изобретението не се ограничава до използване на диоксан като единствен разтворител, но също включва използването на разтворител, съдържащ най-малко 50, за предпочитане 75 % тегл. диоксан.
Съществена особеност на метода от настоящото изобретение е, че алкилирането се осъществява в разтворител, който не благоприятства алкилиращата реакция в позиция 3 на (+)-камфора с формула II в присъствието на основна сол, образуваща реактив.
Установено е, че диоксанът може да бъде използван с предимство за тази цел.
Фенил магнезиевият халид се използва удобно като металоорганично съединение в Гринярдов тип реакция. По-нататъшни примери са фенилалкални съединения, такива като фениллитий.
За предпочитане се използва магнезиев бромид. Също може да се използва магнезиев хлорид.
Методът съгласно изобретението може да бъде осъществен подходящо както следва:
В първия етап на метода от настоящото изобретение (+)-камфор с формула II се подлага на Гринярдова реакция с, например, фенил магнезиев бромид. Реакцията се осъществява по известен начин per se. Като реакционна среда за предпочитане може да бъде използван тетрахидрофуран. Фенил магнезиев бромид може да бъде използван в количество 1 до 3 mol, за предпочитане около 1.5 mol, отнесено към 1 mol (+)-камфор с формула II. Може да се продължи за предпочитане най-напред с приготвянето на Гринярдовия реагент от магнезий и бром бензен в използвания разтворител и след това да се добави разтвор на (+)-камфор с формула II в органичен разтворител при точката на кипене на реакционната смес. Предпочита се да се използва същият разтворител за получаването на Гринярдовия реагент и разтварянето на (+)-камфора с формула II. Като разтворител с предимство може да бъде използван тетрахидрофуран. Реакцията се осъществява с предимство при точката на кипене на реакционната смес.
След това реакционната смес се охлажда и получения адукт се хидролизира. Хидролизата може да бъде осъществена по известен начин, за предпочитане в кисела среда. Предпочита се за тази цел да се използва солна киселина.
(11^28,4Ю-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула Ш, получен след разлагане на Гринярдовия комплекс, може да бъде подложен на алкилиране без пречистване на реакционната смес, съдържаща същия. Реакцията се осъществява в присъствието на нереагирал (+)-камфор с формула II. Обаче това води до образуването само на по-малко количество алкилирани странични продукти, понеже съгласно метода от настоящото изобретение, образуването на (1R^S/IR^-tP'- {N J4 диметиламино}-етил )]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан-2-он с формула V се забавя.
Както е посочено по-горе, алкилирането се осъществява в разтворител, който не благоприятства алкилиращата реакция в позиция 3 на (+)-камфор с формула II, т.е. при която (+)-камфор с формула II се алкилира в позиция 3 в повечето случаи само до много малка степен. Диоксанът се използва като органичен разтворител, понеже в среда, съдържаща диоксан алкилирането на (+)-камфор с формула II става в повечето случаи само до много малка степен и, следователно, количеството на нежелания (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-flHMeiwiaMHHo}-eTHn)]-l,7,7три-[метал]-бицикло[2.2.1 ] хептан-2-он с формула V в крайния продукт (1 I^2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-димепиламино} -егокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1 ] хептан с формула I е не повече от 0.2 % тегл.
Асиметричните центрове на (lR,2S,4R)-(-)-2[(2 - {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I в позиция 1 и 4 се получават от (+)-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-он {(+)-камфор} с формула П.
Алкилирането се осъществява в присъствието на основна сол, образуваща реагент. Терминът “алкална сол, образуваща реагент”, означава алкални съединения, които превръщат хидроксилната група в сол. За тази цел могат да бъдат използвани с предимство алкални метални амиди, например, натриев амид, или алкални метални хидриди, например, натриев хидрид. Предпочита се да се използва натриев амид.
За предпочитане като (2- {халогено} -етил)-диметиламин се използва (2-{хлоро}-етил)-диметиламин.
Подходящо е алкалната сол, образуваща реагент, да се използва в количество от 1 до 3 mol, за предпочитане 1.5 до 3 mol, отнесени към 1 mol (1 R,2S,4R)-(-)-2-^hiui]- 1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III. Изгодно е количеството на апкилиращия агент да бъде 1.0 до 2.5 mol, за предпочитане 1 до 1.1 mol, отнесени към алкалната сол, образуваща реагент. За предпочитане алкилиращата реакция на (1 1<28/Ж)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III с (2-{халогено}-етил)-диметиламина се осъществява при загряване, специално при точката на кипене на реакционната смес. Подходящо е реакцията да става за около 3 до 5 h. Изгодно е реакционното време да е около 4 h.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2 ’- {Ν,Ν-диметиламино} етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I може да бъде превърнат във фар мацевтично приемлива сол, за предпочитане фумараг, по желание без изолиране на предишното съединение. Може за предпочитане да се продължи както следва: от получената реакционна смес след алкилиране неорганичните соли се отделят чрез филтруване при 0 до 30°С, за предпочитане при 20°С, при което съответната фармацевтично приемлива киселина, за предпочитане фумарова киселина, се добавя към филтрата в подходящо еквимоларно количество (1.0 до 1.5 mol). Кристалният продукт, утаен от средата, такава като диоксанова среда, се отфилтрува.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMeTmiaMHHo}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I или негови фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли, специално (lI^2S,4R)-(-)-2-[(2’- {К^-диметиламино}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан фумарат (1:1), получен по метода съгласно изобретението, съдържа[т] в съответствие с изискванията на Фармакопеята не повече от 0.2 % (1 R,3 S,4R>3[(2’- {Ν,Ν-диметиламино} -етил)]-1,7,7-три-[метил]бицикло[2.2.1] хептан-2-он с формула V или негова фармацевтично приемлива киселинно присъединителна сол, съответно, по метода съгласно изобретението, рекристализация от диметилформамид във всеки случай се провежда само при използваното недостатъчно пречистване по известните методи, което е отстранено, и така не е необходимо да се отделят следи на диметилформамид от фармацевтично активния елемент по методи, неподходящи за дадената цел. Това по-късно е значителен напредък от гледна точка на невъзможността да се отдели диметилформамида до необходимата степен, понеже при неговата висока температура на кипене (1 R,2S,4R)(-)-2-((2 - {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-
1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I би могъл да се разложи.
Предимство на метода от настоящото изобретение е, че в допълнение на получаващия се с висока чистота продукт, отговаряйки на стриктните изисквания на Фармакопеята, това се осъществява с отлични добиви. Така добивът от около 46 %, показан в примерите, е значително по-висок от добивите, разкрити в нивото на техниката, които не превишават 25% даже, ако (+)-камфорът е рециркулиран няколко пъти.
По-нататъшен предмет на изобретението са лекарства, характеризиращи се с това, че съдържат като компонентни) 1 или повече съединение(я) съгласно изобретението с горното определение, изгодно заедно с 1 или повече за фармацевтични препа рати обикновен(и) инертен(и) пълнител(и).
За предпочитане лекарствата съгласно изобретението съдържат (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-диметиламино] -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан фумарат (1:1), съгласно изобретението с горното определение, като активен елемент.
Подходящо е лекарствата съгласно изобретението да са под формата на фармацевтични препарати. Те могат да бъдат приготвени по известни методи на фармацевтичната техника. За предпочитане е препаратите да са подходящи за орално прилагане, например таблети, таблети с покривен слой, капсули, разтвори, емулсии или суспензии, или за парентерално прилагане, например, интравенозни, подкожни или интрамускулни инжектируеми разтвори.
Съставите могат да съдържат обикновени носители, например нишесте, лактоза и/или калциев карбонат, и/или вода, полиалкилен гликоли, разтвор на натриев хлорид и/или декстрозен разтвор. Фармацевтичните препарати могат също да съдържат обикновени фармацевтични спомагателни агенти, например емулгиращи, стабилизиращи, суспендиращи и/или разпадащи агенти, соли за модифициране на осмотичното налягане, буфери и/или антиокислители.
Още по-нататъшен предмет на изобретението е използването на съединенията съгласно изобретението с горното определение за получаване на анксиолитични лекарства.
За предпочитане, (1 l<2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]бицикло [2.2.1 ] хептан фумарат (1:1), се използва като съединение съгласно изобретението с горното определение.
По-нататък изобретението е илюстрирано със следните примери. Точките на топене, дадени в примерите, са непоправени стойности.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-aHMerHnaMHHo}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан фумарат (1:1) [формула I]
Гринярдова реакция
Към суспензия на 48.6 g (1.5 g атом) магнезиеви парченца и 600 ml безводен тетрахидрофуран се добавя 20 ml-ова част от смес на 236 g (1.5 moles) бромобензен и 200 ml безводен тетрахидрофуран при точката на кипене. След като започне Гринярдовата реакция, остатъчната част от бромобензеновата смес се добавя към суспензията на капки за 1 h. Реакционната смес се загрява до кипене, докато магнезият се разтвори напълно. Към Гринярдовото съединение се добавя разтвор на 152.2 g (1.0 mol) (+)-камфор с формула II и 300 ml безводен тетрахидрофуран при постоянно загряване до кипене за около половин час и реакционната смес се загрява до кипене за по-нататъшен период от 5 h.
Хидролиза
Реакционната смес се охлажда до 25°С и се излива върху смес от 500 ml хептан, 400 g лед, 30 g натриев хлорид и 150 ml концентрирана солна киселина при разбъркване при 0°С. Органичната фаза се отделя и се прави алкална до pH 10 чрез добавяне на 25 % тегловни/обем воден разтвор на амониев хидроксид. След повторно разделяне разтворът се суши и изпарява под вакуум. Така се получават 220 g безцветно масло.
GC анализ на базата
- Изследването се осъществява с газов хроматограф Perkin Elmer Autosystem.
- Дължина 10 m (0.25 nm).
- Използва се капилярна колона с неподвижна фаза 14% цианопропил 14 % метил полисилоксан (GPSit- 19СВ, Chrompack [Handelsprodukt],
- Инжектирането се извършва при 200°С.
- Скорост на загряване 10°C/min.
- Газ-носител: хелий.
- Детектор: FID, температура на инжектиране 200°С, крайна температура 250°С, налягане на газа 40 kPa.
Съдържание на (lR^S,4R)-(-)-2-^HHn]-1,7,7три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол: 66.5 %.
Съдържание на (+)-камфор: 25 %.
Етерификация
Към суспензия на 45.5 g (1.05 mol) натриев амид (съдържание: 90 % тегл.) и 500 ml безводен диоксан се добавя смес от 220 g от безцветното масло, получено чрез хидролиза, включваща (1 R^S,4R)(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол, и 100 ml безводен диоксан при точката на кипене в продължение на половин час. Сместа се загрява до кипене за 2 h и тогава се добавят 113.0 g (1.05 mol) (2-{хлоро}-етил)-диметиламин и реакционната смес се загрява до кипене за следващ период от 4 h.
Образуване на фумаратната сол
Суспензията се охлажда до 20°С, филтрува се, към бистрия филтрат се добавят при енергично разбъркване 121.9 g (1.05 mol) фумарова киселина. Реакционната смес се загрява до кипене за 10 min, охлажда се до 15°С, разбърква се за по-нататъшен период от един час и се филтрува. Утайката върху филтъра се промива с диоксан, вода и етанол и се суши при 80°С, докато се освободи разтворителя. Така се получават 190.5 g (0.456 mol) бели кристали, добив 45.6 % [базирани спрямо (+)-камфор]. Температурата на топене на белите кристали възлиза на 214до216°С.
Анализ за формулата C20H31NO.C4H4O4 (417.55)
Изчислено, %: С 69.03; Н 8.45; N 3.35;
Намерено, %: С 69.06; Н 8.42; N 3.39;
[ap°D=-92.5° (с=0.4, даметилсулфоксид,435 nm). Продуктът съдържа по-малко от 0.05 % замърсяване от (lR,3S,4R)-3-[(2’- {Ν,Ν-диметиламино} етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-он фумарат (1:1).
Пример 2 (сравнителен пример) (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N-flHMeTHnaMHHo}етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан фумарат (1:1) [формула I]
Възпроизвеждане на метода, описан в HU 212,574
Гринярдова реакция
Към Гринярдово съединение, получено от 5.52 g (0.23 g атома) магнезиеви парченца и 36.1 g (0.23 mol) бромбензен в 200 ml безводен диетилов етер се добавя разтвор на 30.4 g (0.20 mol) (+)-камфор и 50 ml безводен диетилов етер. Реакционната смес се загрява до кипене за 5 h. Гринярдовият комплекс се разлага чрез добавяне на ледено студен воден разтвор на 20 g амониев хлорид, сместа се промива три пъти с по 30 ml вода, разделя се, суши се над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се отделя чрез изпаряване. Така се получават 40.5 g безцветно масло, което съдържа съгласно GC.
57.5 % (+)-камфор с формула II
5.8 % 1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан2-ол [борнеол]
34.5%(1К,28,4Я)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-1ри-[метил]-бицикло [2.2.1 ] хептан-2-ол с формула Ш; и
2.2 % следващи замърсявания в по-малки количества.
Етерификация
Към суспензия на 3.4 g (67 mmol) натриев хидрид (47.5% тегл. дисперсия) и 50 ml безводен толуен се добавя разтвор от 40 g от маслото, получено при Гринярдовата реакция, включваща (lR,2S,4R)-(-)-2[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хепган-2-ол с формула III, и 30 ml безводен толуен. Реакционната смес се загрява до кипене за 1 h, и тогава разтвор на 6.85 g (67 mmol) (2- {хлоро}-етил)-димегиламин и 10 ml толуен се добавя при точката на кипене. Реак ционната смес се загрява до кипене за следващ период от 4 h.
Разделяне
Реакционната смес се промива три пъти с по 25 ml вода. Продуктът се екстрахира с три еквивалентни части от разтвор на 18 g (0.12 mol) винена киселина и 40 ml вода. Фазите се разделят, водните слоеве се събират; правят се алкални до pH 10 с концентриран разтвор на амониев хидроксид, екстрахират се три пъти с по 20 ml дихлоретан, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум. Получават се 14.5 g безцветно масло, което съгласно GC анализа съдържа
74.2%(lR^S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-imMeTwiaMHно} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I;
16.5% (1 R,4R)-2-[(2 ’- {Ν,Ν-диметиламино} етокси)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула IV;
6.5 % (111,38^)-3-1(2 - {Ν,Ν-диметиламино}етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-он с формула V; и няколко % по-нататъшни неопределени замърсявания, всяко в количество под 1 %.
Образуване на фумаратната сол
Към разтвор на 14.0 g от базата (lR,2S,4R)-(-)2-[(2’- {К№диметиламино}-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I освободен от тартаратната сол и 150 ml етанол, се добавят при 70°С 5.07 g (43.6 mol) фумарова киселина. Продуктът се филтрува при 0°С и рекристализира от 50 ml диметилформамид.
Така се получават 13.5 g от желания продукт (lRv2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™iaMHHo}-eTOKCH)]-2[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан фумарат (1:1) с формула I под формата на бели кристали. Добив 16.2% [базиран на(+)-камфор]. Съгласно GC анализа в продукта може да бъде открит 0.5% (lR,3S,4R)-3-[(2’-{N,N-flHMe™iaMHHo}-eiwi)]-l,7,7три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-он с формула У.т.т.:214до216°С.
Анализ за формулата C20H3lNO.C4H4O4 (417.55)
Изчислено, %: С 69.03; Н 8.45; N 3.35;
Намерено, %: С 69.16; Н 8.52; N 3.32.
Claims (16)
- Патентни претенции1. (lR^S,4R)-(-)-2-[(2’-(N,N-flHMeTwiaMHHo)етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ]хептан с формулаО в (1К^8,4Я)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула и негови фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли, характеризиращи се с това, че съдържат не повече от 0.2% (lR,3S,4R)-3-[(2'(N ДЧ-диметиламино)-етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-он с формула или негова фармацевтично приемлива киселинно присъединителна сол.
- 2. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-OTMeTHnaMHHo)етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан фумарат (1:1) съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа не повече от 0.2% (lR,3S,4R)-3-[(2'-(N,N-flHMeTHnaMHHo)-eTHn)]-l,7,7три-[метил]-бицикло[2.2.1]хептан-2-он фумарат (1; 1).
- 3. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-flHMerHnaMHHo)етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан с формула I съгласно претенция 1 или 2, и техни фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли, характеризиращи се с това, че съдържат не повече от 0.05% (^ЗБЛЯ^З-КТ-^.К-диметиламино)-етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан-2-он с формула V или негова фармацевтично приемлива киселинно присъединителна сол.
- 4. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-flHMeTiuiaMHHo)етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ] хептан фумарат (1:1) съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че съдържа не повече от 0.05% (lR,3S,4R)-3-[(2'-(N,N-flHMeTwiaMHно)-етил)]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1 ]хептан-2он фумарат (1:1).
- 5. Метод за получаване Ha(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'(М,М-диметиламино)-етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три[метил]-бицикло[2.2.1]хептан с формула I и негови фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, чрез конверсия на (+)-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1]хептан-2-он {(+)-камфор) с формула чрез взаимодействие на предишното съединение с метало-органично съединение, като ако е необходимо, се извършва разлагане на реакционния продукт, и взаимодействие на така получения (1И^8,4К)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III с (2-{халогено}етил-диметиламин в присъствието на основна сол, образуваща реагент в органичен разтворител и, ако е желателно, конверсия на така получената база (1К^8,4КН-)-2-[(2'-{КДЧ-диметиламино}-егокси)]-2[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I в сол, характеризиращ се с това, че се извършва взаимодействие на (lR,2S,4R)-(-)-2-^нил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III и (2-{халогено]-етил)-диметиламин в среда, съд ържаща диоксан като разтворител.
- 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че фенил магнезиев халид се използва като метало-органично съединение при реакцията от Гринярдов тип.
- 7. Метод съгласно претенция 5 или 6, характеризиращ се с това, че се използва фенил магнезиев бромид.
- 8. Метод съгласно всяка от претенциите от 5 до 7, характеризиращ се с това, че се използва фенил магнезиев хлорид.
- 9. Метод съгласно всяка от претенциите от 5 до 8, характеризиращ се с това, че като (2- {халогено}-етил)-диметиламин се използва (2-{хлоро}егил)-диметиламин.
- 10. Метод съгласно всяка от претенциите от 5 до 9, характеризиращ се с това, че като базова сол, образуваща реагент, се използва натриев амид.
- 11. Метод съгласно всяка от претенциите от5 до 10, характеризиращ се с извършване на алкилиращата реакция на (1R^ Б^)-(-)-2-[фенил]-1,7,7-три[метил]-бицикло [2.2.1] хептан-2-ол с формула III с (2-{халогено}-етил)-диметиламин при загряване, специално при точката на кипене на реакционната смес.
- 12. Метод съгласно всяка от претенциите от 5 до 11, характеризиращ се с това, че конверсията на (lR,2S,4RH-)-2-[(2’-{N,N-flHMeraiiaMHHo}-eroKCH)]-2[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан с формула I във фумарат (1:1) се извършва без изолиране на предишното съединение.
- 13. Лекарства, характеризиращи се с това, че съдържат като активен елемент(и) 1 или повече съединение(я) съгласно дефинициите тук на всяка от претенциите от 1 до 4, като е изгодно във фармацевтичните препарати да се използват заедно с 1 или повече инертни пълнители.
- 14. Лекарства съгласно претенция 13, характеризиращи се с това, че съдържат (lR,2S,4R)-(-)-2[(2 - {Ν,Ν-диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан фумарат (1:1), съг-5 ласно претенция 2 или 4, като активен елемент.
- 15. Използване на съединенията съгласно дефинициите тук на всяка от претенциите от 1 до 4, за получаване на анксиолитични лекарства.
- 16. Използване съгласно претенция 15, харак10 теризиращо се с това, че (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2’-{N,N- диметиламино} -етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло [2.2.1] хептан фумарат (1:1) от претенция 2 или 4 се използва като съединение съгласно претенции от 1 до 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104416A BG104416A (bg) | 2001-03-30 |
| BG64442B1 true BG64442B1 (en) | 2005-02-28 |
Family
ID=89998272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104416A BG64442B1 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-[n,n-dimethylamino]-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and its pharmaceutically acceptable salts, method for the preparation of these compounds and medicaments containing them |
| BG104417A BG64673B1 (bg) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Метод за получаване на (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- диметиламино}- етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104417A BG64673B1 (bg) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Метод за получаване на (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- диметиламино}- етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6335469B1 (bg) |
| EP (4) | EP1177166B1 (bg) |
| JP (2) | JP4031203B2 (bg) |
| KR (3) | KR20060010874A (bg) |
| CN (2) | CN1325465C (bg) |
| AR (2) | AR020860A1 (bg) |
| AT (4) | ATE386714T1 (bg) |
| AU (2) | AU777737B2 (bg) |
| BG (2) | BG64442B1 (bg) |
| BR (2) | BR0010412A (bg) |
| CA (2) | CA2369393C (bg) |
| CO (1) | CO5170480A1 (bg) |
| CZ (4) | CZ20014050A3 (bg) |
| DE (4) | DE60038112T8 (bg) |
| DK (4) | DK1052243T3 (bg) |
| EA (2) | EA002163B1 (bg) |
| EE (2) | EE04638B1 (bg) |
| ES (4) | ES2203373T3 (bg) |
| FR (2) | FR2793489B1 (bg) |
| HK (2) | HK1031220A1 (bg) |
| HR (2) | HRP20000290B1 (bg) |
| HU (1) | HU227114B1 (bg) |
| IL (4) | IL146421A0 (bg) |
| IS (2) | IS6152A (bg) |
| LT (2) | LT4927B (bg) |
| MX (2) | MXPA01011420A (bg) |
| MY (2) | MY123523A (bg) |
| NO (2) | NO321486B1 (bg) |
| NZ (2) | NZ515918A (bg) |
| PL (2) | PL202956B1 (bg) |
| PT (4) | PT1052243E (bg) |
| SI (4) | SI1052245T1 (bg) |
| SK (4) | SK6902000A3 (bg) |
| TR (2) | TR200200148T2 (bg) |
| TW (2) | TWI286541B (bg) |
| UA (2) | UA61122C2 (bg) |
| WO (2) | WO2000068183A2 (bg) |
| ZA (2) | ZA200108958B (bg) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
| US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
| RS20060504A (en) * | 2004-03-12 | 2008-09-29 | Egis Gyogyszergyar Nyrt., | Combination of deramciclane and opoids as analgesics |
| JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
| US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
| EP2501669B1 (en) | 2009-11-19 | 2018-01-24 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. | Arylated camphenes, processes for their preparation and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/uk unknown
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/uk unknown
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 HK HK00108103A patent/HK1031220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100582A patent/HK1031372A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64442B1 (en) | High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-[n,n-dimethylamino]-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and its pharmaceutically acceptable salts, method for the preparation of these compounds and medicaments containing them |