TWI286541B - High purity (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethyl-amino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and a process for the preparation of these compounds - Google Patents
High purity (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethyl-amino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and a process for the preparation of these compounds Download PDFInfo
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Description
1286541 A7 B7 五、發明說明（f) 本發明係有關於一種高純度（lR，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1] 庚烷及其醫藥上可接受酸加成鹽，以及製備該等化合物與 含一或多個該等化合物之藥物的方法及彼等之用途。 具下式之（1艮23,411)-(-)-2-[(2，-{队1^二甲基胺基}-乙氧 基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷，
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 它的2-(Ε)_丁烯二酸鹽（1:1)(富馬酸鹽）已習知 係爲一種具有INN『德瑞密夕林(deramciclane)富馬酸鹽』 的抗焦慮藥物活性化學成份。 式I化合物已包括於匈牙利專利179，164號中的一般 式I，但於該專利說明書中並未實質地及明確地揭示，甚 至未例舉有關的製備方法。依據匈牙利專利179，164號， 具有一般式I的烷醇胺環烷基醚之製備係利用(+)-1，7,7-三-[ 甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮，亦即具下式之(+)-樟腦， 〇 與相對應的有機金屬化合物反應，將所得到的加成物 4 % 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286541
Α7 Β7 五、發明說明（l) 水解且藉由醚化作用將所得產物之羥基導至鹼性側鏈上。 其中所使用之有機金屬化合物爲葛利亞(Grignard)化合物或 有機性鹼金屬化合物，較佳爲鋰或鈉化合物。 式I化合物的製備已實際地揭示於匈牙利專利212,574 號。該方法的要件爲該產物的純化係進行於較後的合成階 段。依據該方法，式Π之(+)-樟腦與苯基溴化鎂在乙醚中進 行葛利亞反應，因此得到產率爲28% (由GC檢測）之下 式（lR，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7,7·三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇
III 。式 ΠΙ 之（lR，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚-2-醇存在於反應混合物中並未分離出。複合物分 解後’反應混合物無需純化即與胺基化鈉或氫化鈉反應而 轉變爲鈉鹽，所得到之鈉鹽以甲苯爲介質，與無水(2-{氯卜 乙基)-二甲基胺反應。該反應混合物除了含有鹼性的式I (111，28,41〇-(-)-2-[(2’-{队^二甲基胺基卜乙氧基）]-2-[苯基]· 1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷（存在量爲20至30%)， 亦含有相當量的不純物和起始物質，例如未反應之式π(+)-樟腦，（111，23,41〇-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1] 庚-2-醇，1，7,7-三·[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇及聯苯，三苯 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------I--------^ - I I I I---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286541 A7 B7 五、發明說明（^) 基等等的不純物。鹼性的式I (1R，2S，4R)-㈠-2-[(2’-{N，N-二 甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚 烷可使用酒石酸水溶液萃取而由雜質中分離出，其中鹼游 離出而生成富馬酸鹽。未反應之式Π(+)-樟腦和式m (111，23,411)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2_2.1]庚-2-醇仍 留在萃取步驟中的酒石酸有機相中，其可在移除溶劑和水 之後再進行葛利亞反應（亦即其可再循環至該方法中）。 因此，所使用的（+)-樟腦可更有效地利用；若未進行再循 環時則只可利用到約16重量％之(+)-樟腦，但當進行一次 及三次的再循環時該數値可分別增至22重量％和25重量 %。 非常重要者且需強調者爲，在葛利亞反應中所使用的 相當數量式Π(+)-樟腦並未反應，且該起始物質無法由所需 的產物中技術性地移除，這是因爲(+)-樟腦的物理性質和所 形成之式ΠΙ化合物（lR，2S，4RM-)-2_[苯基]-1，7,7-三-[甲基]_ 雙環[2·2·1]庚-2-醇所具的不穩定性，其中式ΠΙ化合物 (1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇 易受到分解。.爲此理由，匈牙利專利212,574號所揭示方 法中的烷基化步驟一定在存有式Π(+)-樟腦時進行。 上述之理由即可了解到於匈牙利專利212,574號中所 揭示方法的缺點。在第一個烷基化反應步驟中使用鹼金屬 氫化物和胺基化物所得到的鹽中不僅具有式IE(1R，2S，4RH-)-2-[苯基]-1，7,7·三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2_醇的醇類，亦具 有式Π(+)-樟腦，和含有在於反應混合物中之活性氫原子的 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 — II 訂·！ I!-- %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（if) 其他化合物。因此，除了所需之式I (lR，2S，4RH-)-2-[(2’-{Ν，Ν·二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚烷化合物，亦可得到進一步烷基化所形成之衍生 物，例如得自未反應之(+)4章腦，及進一步地所需的式I (111，28,41〇-(-)-2-[(2’-{队沁二甲基胺基}-乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷化合物需由混合物中回收， 其中混合物含有此類不純物以及未反應之式Π(+)-樟腦，式 瓜（111，28,41〇-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇 。式 I (1尺，23,411)-(-)-2-[(2’-{队斗二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[ 苯基]-1，7,7_三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷的粗化合物僅能藉著 由二甲基甲醯胺中的再結晶作用而不完全地純化。然而， 當使用再結晶作用時，僅能完全移除並不形成鹽類的非鹼 性雜質。 由二甲基甲醯胺中再結晶的進一步缺點是爲，微量的 溶劑無法由所需的醫藥活性化學成份中移除至所要求的含 量。有關於此需注意者爲，依據ICH (受到美國，日本及 歐洲所接受的國際分析規格），二甲基甲醯胺之限制爲 800 ppm ( 0.088重量％ )。另一方面，二甲基甲醯胺無法 由萃取液中移除至此程度，且仍大量地留存於產物中的原 因爲二甲基甲醯胺所具有的高沸點，另一方面則是由於式 I (1R，23,41〇-(-)-2-[(2’-{1^-二甲基胺基}_乙氧基)]_2_[苯基 ]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷對熱理處的高敏感性。 經發現，當式]n(lR，2S，4R)-(-)_2-[苯基]-l，7,7-三-[甲基 ]-雙環[2.2.1]庚-2-醇與(2-{氯卜乙基)_二甲基胺進行烷基化 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂1 -------%· 1286541 Α7 Β7 五、發明說明（r) 反應時’一直存有式π(+)-樟腦，因此形成極大量的副產物 ’例如具下式之（111，38,41〇-3-[(2，-{队1^二甲基胺基}-乙基 )>1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮
副產物之式V (1艮33,41〇-3-[(2’-{队斗二甲基胺基}_乙 基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮係以下列方式形成： 在醚化反應的條件下，式Π(+)-樟腦在第三位置形成鹼鹽再 進一步與做爲烷化劑的(2-{氯卜乙基)-二甲基胺反應而生成 式V化合物。該式V副產物的數量可高至1至10%。式V (1艮33,4幻-3-[(2’-{队队二甲基胺基}-乙基)]-1，7,7_三_[甲基]· 雙環[2.2.1]庚-2-酮化合物的富馬酸鹽，2-(Ε)-丁烯二酸鹽（ 1 : 1)，的溶解度與所需化合物式I (lR，2S，4R)-(-)-2-[(2’_ {N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]_1，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚烷的富馬酸鹽者大約相同，因此其與式I (111，23,411)-(-)-2-[(2’-{队队二甲基胺基}-乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚院的富馬酸鹽共同結晶出而污 染了所需的最終產物。如果醚化作用係如在匈牙利專利 212,574號中所述地進行於甲苯中，則所得到的產物在乙醇 中形成鹽之後含有相當量的式ν(1Κ，3δ，4Ι〇-3-[(2’-{Ν，Ν-: 甲基胺基卜乙基)]-1，7,7-三_[甲基l·雙環[2·2·1]庚-2-酮不純物 8 本紙張尺度適用中國iS^eNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Bn a^i i^i ϋ i^i ϋ I 1_· ϋ ^1 I ϋ I —^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（t) 〇 該鹽爲一種高度不溶的化合物，且僅可由二甲基甲醯 胺中再結晶出。然而，由二甲基甲醯胺的再結晶作用無法 得到如醫藥上所要求的高純度式I (lR，2S，4R)-(-)-2-[(2，-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2·[苯基]-l，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚烷，其中所具有的理由爲： a )由二甲基甲醯胺進行再結晶作用之後所得到的產 物仍含有式V(lR，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙基）]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮化合物，其數量高於藥典 中所容許的最低極限値（約0.5%); b )因爲產物在高溫度產生分解，而二甲基甲醯胺具 有高沸點，因此無法由產物中移除至所需的程度。 利用純化作用使生成之產物具有符合藥典中的藥物足 夠純度是目前習知的純化方法仍無法達到的，例如由溶劑 中的再結晶作用或部份蒸餾。更特而言之，利用習知的方 法，無法達到式I (lR，2S,4RH-：l·2-[(2’-{N，N_二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-l，7,7-三-[甲基l·雙環[2.2.1]庚烷中具有不 高於0.2%之式¥(1艮33,41〇-3-[(2’-出具二甲基胺基}-乙基 )]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮，而僅能達到含有高於 0.5%的不純物。 藥典中嚴苛的規定係因爲當不純物的存在量高於0.2 重量％時會改變活性化學成份在醫藥目的中的用途。在使 用式I化合物做爲活性化學成份時，式V(lR，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙基)]-l，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2- 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 — II 訂！ — I! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286541 A7 B7 五、發明說明（j ) 酮的不純物會因此造成問題。 簡而言之，如同所述者，純化由習知方法中所製得的 式 I (lR，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-_^甲基S女基卜乙興基)]-2-[本 基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷時，二甲基甲醯胺是唯 一可想到使用的溶劑。然而，因爲二甲基甲醯胺所具有的 高沸點使其殘餘物無法由產物移除至所需的程度’因此此 種再結晶方法無法使該醫藥活性成份在製備時達到藥典上 的要求。在所需使用的在高溫度下，式I (lR，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基胺基乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7·三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷化合物會產生分解。 如同於上文中所揭示者，在烷化反應期間一直存有式 Π(+)-樟腦。而由(+)-樟腦會形成進一步具下式之（111，4幻-2-[(2’-{Ν，Ν-二甲基胺基乙氧基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1] 庚烷污染物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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如果使用鹼金屬氫化物或鹼金屬胺基化物做爲鹼鹽生 成劑，則式〜（1^41〇-2-[(2’-{队^二甲基胺基卜乙氧基）]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷污染物含量爲1至10%。該 式 1¥(111，411)-2-[(2’-{队^二甲基胺基}-乙氧基)]-1，7,7-三_[甲 基]-雙環[2·2·1]庚烷化合物已揭示於前案〔Yakugrku zassM ，75，1377，（1955);化學摘要，9340 (1956)〕。式 IV 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（Pv) (1尺,4幻-2-[(2’-{队义二甲基胺基}-乙氧基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷化合物可由下列方法形成：使用鹼金屬氫 化物或鹼金屬胺基化物在醚化步驟中形成鈉鹽，其可還原 1至10%之式Π(+)4章腦成爲2-莰醇(borneol)，其在適當反 應條件之下轉化成爲鹼金屬鹽，該鹼金屬鹽藉由加入(2-{ 氯卜乙基)-二甲基胺進行烷化反應。然而，SIV(1R，4R)_2-[(2，-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-l，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1] 庚烷的2-莰醇醚可藉由反應混合物之處理，而由所需的式 I (1艮23,41〇-(-)-2-[(2’-{队1^二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基 1-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷化合物中分離出。 本發明需解決的困難爲提供一種式I (lR，2S，4R)-(-)-2-[(2MN，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7·三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷及其醫藥上可接受酸加成鹽，於其中所含 有的式V (11〇3,411)-3-[(2’-{队斗二甲基胺基}-乙基）>1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮數量需低至醫藥目的所要求的 標準，及提供一種製備該等化合物的方法且無需使用再結 晶純化的步驟，該等方法僅能得到不完全的純化且會降低 產率，更甚者會致使殘餘溶劑在使用複雜方法後仍無法由 最終產物移除至所要求程度的缺點’亦及提供一種含有一 或多個該等化合物之藥物與彼等之用途。 令人驚訝地，上述之困難可由本發明提供一種無法由 前案所製得的新產物而得到解決。 本發明的硏發係基於令人驚訝的發現，即如果含有式 瓜（1尺，2$，4尺)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-二-[甲基]-雙运[2.2.1]庚-2-醇 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) 化合物之反應混合物與(2-{氯卜乙基)-二甲基胺之間的反應 係進行於含有以二噁烷爲溶劑之介質中且存有鹼金屬氫化 物或鹼金屬胺基化物時，則反應傾向於形成所需的式1 (111，23,41^)-(-)-2-[(2，-{1^展二甲基胺基}-乙氧基)]_2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.Π 庚烷，且式 V(lR，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2·l]庚-2-酮副產物僅少量形成。由上述的認知便可製備出所需的式 I (111，23,411)-(-)_2-[(2，-{队义二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基 ]-1，7,7-三-[甲基>雙環[2.2.1]庚烷，且含有不高於0.2%之式 V (111，33,41〇-3-[(2’-{队义二甲基胺基}-乙基）]-1，7,7-三-[甲 基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮化合物。因此得到的式1(1艮23,4幻-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7_三·[甲 基]-雙環[2.2.1]庚烷可符合藥典中對純度及殘餘溶劑含量的 要求。 在本文之中，與式I和V化合物和其他化合物之含量 有關的百分率係得自氣相色層分析的結果，且爲所欲波峰 的面積對所有波峰的總面積比率。 因此，本發明的一個標的爲一種具下式之（1艮23,4幻-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]冬[苯基]-i，7,7-三-[甲基 ]-雙環[2.2.1]庚烷及其醫藥上可接受酸加成鹽， ----I----— 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286541 A7 B7 五、發明說明（P ) 其特徵在於彼等含有不高於0.2%具下式之（1R,3S，4R)-3-[(2’-{化仏二甲基胺基}-乙基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1] 庚-2-酮或其醫藥上可接受酸加成鹽
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用於本發明說明書中的『醫藥上可接受酸加成鹽』 意爲由無機酸類或有機酸類所形成之鹽類，其中無機酸類 例如爲氫氯酸，氫溴酸，硫酸或磷酸，有機酸類例如爲乙 酸，酒石酸，琥珀酸，蘋果酸，乳酸，檸檬酸，馬來酸或 富馬酸。由富馬酸所形成的鹽具有醫藥上有用性質。 式I之（1艮23,41〇-(-)-2-[(2’-{队队二甲基胺基}-乙氧基 )]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷具有三個不對稱 中心，即在第1，2，和4位置。 依據本發明的較佳具體實施例，其提供一種 (1艮23,411)-(-)-2-[(2’-{队义二甲基胺基}-乙氧基）]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷富馬酸鹽（1 : 1)，其特徵 在於其含有不高於0.2%之式¥(111，33,411)-3-[(2’-{队义二甲 13 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286541 A7 B7_ 五、發明說明（ff ) 基胺基卜乙基)]-l，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮富馬酸鹽 (1:1)。 特別較佳者爲，上述之本發明式I (lR，2S，4RM-)-2-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-l，7,7·三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷及其醫藥上可接受酸加成鹽之特徵在於彼 等含有不高於0.1%，特別爲不高於0.05%之式V (1艮38,411)-3-[(2’-{队^二甲基胺基}_乙基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮或其醫藥上可接受酸加成鹽。 進一步較佳者爲，上述（1艮28,411)-(-)-2-[(2’-{队^二甲 基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷 富馬酸鹽（1 : 1)之特徵在於其含有不高於0.1% ,，特別爲 不高於0.05%之（111，33,41〇-3-[(2’-{队队二甲基胺基卜乙基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮富馬酸鹽（1 : 1)。 本發明的另一個標的爲一種製備本發明式I (1匕23,4尺)-(-)-2-[(2，-{队队二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三_[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷及其醫藥上可接受酸加成鹽 之方法，其包含將式11(+)-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2· 酮{ (+)-樟腦} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與有機金屬化合物反應而轉化至式IE(lR，2S，4RM-)-2-[ 苯基]-1，7,7·三·[甲基]-雙環[2.2.1]庚_2·醇 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286541
Α7 Β7 五、發明說明（fi)
III 。如果有必要時反應產物可進行分解作用，習用之水 解，及存在有溶於有機溶劑中之鹼鹽形成劑時所得到之式 瓜（1尺，28,411)-(-)-2-[本基]-1，7,7-二-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇 與(2-{鹵素基K乙基)-二甲基胺反應，且若必要時，所得到 之鹼性式I (1艮23,4幻-(-)-2-[(2’-{队斗二甲基胺基}-乙氧基 )]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷可轉化成爲鹽， 其特徵在於式瓜（1艮28,41〇-(-)-2-[苯基>1，7,7-三-[甲基]-雙 環[2.2.1]庚-2-醇在含有以二噁烷爲溶劑之介質中，與(2-{鹵 素基卜乙基）-二甲基胺反應。本發明並不限定於使用二噁 烷爲單獨的溶劑，亦包含使用含有至少50重量％，較佳爲 75重量％，二噁烷之溶劑。 本發明方法的主要特徵爲烷基化係在溶劑中進行，於 其中存有鹼鹽形成劑時式Π(+)-樟腦的第3位置並不傾向於 進行院基反應。 在葛利亞類型反應中，習用之苯基鹵化鎂可做爲有機 金屬化合物。進一步的例子爲苯基鹼金屬化合物，例如苯 基鋰。 較佳者爲使用苯基溴化鎂。亦可使用苯基氯化鎂。 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^1 ^1 ϋ ^aJ 1- >1 n -1 ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明說明（ip 適當地，本發明方法可依下列方式進行： 在本發明方法的第一步驟中，將式Π(+)-樟腦與例如苯 基溴化鎂一同進行葛利亞反應。該反應係以本身習知之方 式進行。較佳爲使用四氫呋喃做爲反應介質。苯基溴化鎂 的使用量爲相對於1莫耳式Π(+)-樟腦爲1至3莫耳，較佳 爲約1.5莫耳。較佳爲先由鎂和溴苯在所使用的溶劑中製 備出葛利亞試劑，然後將在有機溶劑中的式Π(+)-樟腦溶液 加至在沸點下的反應混合物中。較佳爲葛利亞試劑的製備 以及式Π(+)-樟腦的溶解均使用相同的溶劑。較有利者爲使 用四氫呋喃爲溶劑。較佳者爲該反應進行於反應混合物的 沸點。 然後’冷卻反應混合物且水解所得到的加成物。水解 可使用習知之方式進行，較佳爲在酸性介質中。爲此目的 則較佳使用氫氯酸。 在葛利亞複合物分解之後，所得到之式ni(lR，2S，4RH-)-2-[苯基H，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚·2-醇在無需純化含 其之反應混合物下即可進行烷基化作用。反應進行於存有 未反應之式Π (+)-樟腦。因爲在本發明方法中，式ν (1133,4幻-3-[(2’-出具二甲基胺基卜乙基)]-1，7,7-三-[甲基]· 雙環[2.2.1]庚-2-酮的形成受到抑制，因此僅形成少量院基 化副產物。 ^ 如同於上文中已述及者，烷基化作用係進行於溶劑中 ’而式Π(+)-樟腦的第3位置並不傾向於進行烷基化反應， 亦即式Π(+)-樟腦的第3位置僅極小程度地烷基化。特別佳 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公t ) ---------— 裝------—誦訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（/ f) 地爲使用二噁烷爲有機溶劑，因爲在含有二噁烷的介質中 ，式Π(+)-樟腦的烷基化作用最多只有極少程度地產生，因 此在最終產物式I (1艮23,41〇-(-)-2-[(2’-{队义二甲基胺基卜 乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷中不欲存 在的式V (111，33,411)-3-[(2’-{队斗二甲基胺基卜乙基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮數量爲不高於0.2重量％。 在式I (111，28,411)-(-)-2-[(2’-{队斗二甲基胺基}-乙氧基 )]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷的第1和]4位置 的不對稱中心係源自於式Π(+)-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1] 庚_2-酮{ (+)-樟腦}。 烷基化作用係進行於存有鹼鹽形成劑中。『鹼鹽形成 劑』一詞意爲可將羥基轉化爲鹽的鹼性化合物。爲此目的 ，可較有利地使用鹼金屬胺基化物，例如胺基化鈉，或鹼 金屬氫化物，例如氫化鈉。較佳爲使用胺基化鈉。 對於(2-{鹵素基卜乙基)-二甲基胺，較佳爲使用（2-{氯 卜乙基)-二甲基胺。 適當地，所使用的鹼鹽形成劑爲相對於1莫耳式Π之 (lR，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚-2-醇爲 1至3莫耳，較佳爲1.5至2莫耳。烷基化劑的數量較佳爲 相對於鹼鹽形成劑爲L0至2·5莫耳，較佳爲1至1.1莫耳 。較佳者，式 ΙΠ 之（lR，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]· 雙環[2.2.1]庚-2-醇與(2-{鹵素基}-乙基)-一甲基胺的院基化 作用係進行於加熱態下，較佳爲在反應混合物的沸點。適 當地，反應之進行在約3至5小時之間。有利的反應時間 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1111111 11111111 % 1286541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（$) 爲約4小時。 式I (1尺，28,411)-(-)-2-[(2’-{队队二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷可選擇性地未經分 離出即轉化爲醫藥上可接受鹽，較佳爲富馬酸鹽。亦可較 佳地依據如下所示地進行：在烷基化作用之後形成反應混 合物’及無機鹽類可在0至30°C，較佳爲20°C下藉由過濾 移除，此時將大約當量莫耳數（1·〇至1.5莫耳）之相對應 醫藥上可接受酸，較佳爲富馬酸，加至瀘液中。晶形產物 由介質中，例如二噁烷介質，沈澱出，再過濾出。 因爲得自本發明方法之式I (lR，2S，4R)-(-)-2-[(2，-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]_1，7,7_三-[甲基]-雙環[2.2.1] 庚院或其醫樂上可接受酸加成鹽，特別爲（lR，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]_2-[苯基]-l，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷富馬酸鹽（1 : 可得到含有依據藥典所 要求的不咼於0.2%式v (1匕33,411)-3-[(2，-{队队二甲基胺基 卜乙基)]-1，7,7-三-[甲基]•雙環[2.2.1]庚-2_酮或其醫藥上可接 受酸加成鹽’依據本發明方法無需藉由習知方法中僅得到 不充分純化作用的由二甲基甲醯胺再結晶作用，因此依此 目的所使用的方法亦無需由醫藥活性化學成份中移除殘餘 量的二甲基甲_胺。移除二甲基甲醯胺至所要求的程度對 於習用方法而言顯然爲不可能，因爲在其高沸點溫度時式 I (1心23,41〇-(-)-2-[(2’-{队队二甲基胺基}_乙氧基)]-2-[苯基 ]_1，7,7-三[甲基]-雙環[2·21]庚烷會產生分解。 本發明方法的優點另爲除了提供一種高純度的產物以 本紙張尺度適用中國國豕“準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---I! |訂！ 丨 1286541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明 符合藥典中的嚴苛要求，其亦可得到極佳的產率。因此， 相較於在前案中即使(+)-樟腦已再循環數次時所揭示的不高 於25%產率，本發明實施例中所示的大約46%產率已相當 地局。 本發明的進一步標的爲一種藥物，其特徵在於彼等含 有一或多種本發明中所定義之化合物做爲化學成份’及有 利地共同含有一或多種醫藥配製物常使用的賦形劑。 較佳者，本發明的藥物含有本發明中所定義之 (1艮23,41〇-(-)-2-[(2，-{队义二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷富馬鹽（1 : 1)做爲活性化 學成份。 適當地，本發明的藥物係爲醫藥配製物的形式。它們 可使用醫藥技術的習知方法來製備。這些配製物較佳爲適 用於口服，例如錠劑，經塗覆錠劑，膠囊，溶液，乳液或 懸浮液，或用於非經腸給藥，例如靜脈內，經表皮或肌肉 內的可注射溶液。這些組成物可含有一般的載劑，例如澱 粉，乳糖及/或碳酸鈣，及/或水，聚乙醇，氯化鈉溶液 ，及/或葡萄糖溶液。這些醫藥配製物亦可含有一般的醫 藥輔助劑，例如乳化劑，穩定劑，懸浮劑及/或崩散劑， 修飾滲透壓的鹽類，緩衝劑及/或抗氧化劑。 本發明仍有的進一步標的爲一種於上文中所定義的本 發明化合物使用於製備抗焦慮藥物的用途。 較佳者，（1^23,41〇-(-)-2-[(2’-{队1^二甲基胺基}-乙氧 基)>2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷富馬酸鹽（1 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I-----裝---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（,7) :1)爲於上文中所定義的本發明化合物。 本發明進一步以下列的實施例說明。於實施例中所示 的熔點爲未校正値。 實施例1 (lR，2S，4R)-(-)-2_-[_(2_’·丨 Ν,Ν-二甲基胺某丨-乙氧基）1-2-「苯 基三甲基1-雙環「2.2.11庚烷富馬酸鹽Π ·· 1) ί式 葛利亞反應 在48.6克（1.5克原子）的鎂片和600毫升無水四氫 呋喃的懸浮液中，將236克（1.5莫耳）溴苯和200毫升無 水四氫呋喃混合液的20毫升部份在沸點下加入。一旦葛利 亞反應開始，將剩餘部份的溴苯混合物在一小時之內逐滴 加至懸浮液中。反應混合物加熱至沸騰，直至鎂完全溶解 。葛利亞化合物在固定加熱至沸騰下的大約一個半小時之 內加至152.2克（1.0莫耳）之式Π(+)-樟腦和300毫升無水 四氫呋喃溶液中，及反應混合物加熱沸騰達進一步的5小 時。 水解 將反應混合物冷卻至25°C，將其倒至在0°C攪拌下的 500毫升庚烷，400克冰，30克氯化鈉和150毫升濃氫氯酸 的混合物中。分離出有機相，及加入25%重量/體積之氫 氧化銨水溶液而將之調整至酸鹼値爲10的鹼性。重複分離 之後，乾燥溶液且在真空中蒸發。得到220克無色油狀體 〇 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
emMm 11 —Bi I· ϋ ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286541 A7 B7 五、發明說明（丨Γ) 其於GC的分析 -該測試係進行於柏金愛瑪(Perkin Elmer)自動系統氣 相色層分析儀。 —長度爲10米（0.25毫米）。 -使用14%氰基丙基14%甲基聚矽氧烷固定相（ CPSil-19CB，Chrompack [Handelsproduke])的毛細管柱。 --在200°C下注射。 一加熱速率爲l〇°C/分。 —載相：氦。 -檢測器：HD，注射溫度200°C，最終溫度250°C，氣 體壓力40kPa。 (lR，2S，4RH-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]雙環[2.2.1]庚-2-醇含量：66.5% (+)-樟腦含量：25%。 醚化作用 在45.5克（1.05旲耳）胺基化鈉（含量：90%重量/ 重量）及500毫升無水二噁烷懸浮液中，將220克得自水 解作用且含有（lR，2S，4R)-(-)_2-[苯基h，7,7-三-[甲基]-雙環 [2·2·1]庚-2-醇的無色油狀體，100毫升無水二噁烷的混合物 在沸點下於一個半小時之內加入。混合物加熱至沸點達2 小時，其間加入113.0克（1.05莫耳）之(2·{氯卜乙基)-二 甲基胺，及反應混合物進一步在沸點下加熱4小時。 富馬酸鹽的形成 將懸浮液冷卻至20°C且過濾，在劇烈攪拌的澄淸濾液 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
» ϋ ·ϋ I I ϋ 1 一so, 1 —Hi ^^1 ϋ 1 I % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286541 A7 B7 五、發明說明（q ) 中加入121.9克（1.05莫耳）富馬酸。反應混合物加熱沸 騰10分鐘，冷卻至15°C，進一步攪拌一小時且過濾。濾餅 以二噁烷，水及乙醇淸洗，在80°C下乾燥至不含有溶劑。 因此得到190.5克（ 0.456莫耳）之白色結晶，產率45.6% 〔基於(+)-樟腦〕。該白色結晶的熔點爲214至216°C。 式 GoH^NO · C4H4〇4 (417.55)之分析 理論値：C% = 69.03% ; Η% = 8.45% ; N% = 3.35% ; 實驗値：C% = 69.06% ; Η% = 8.42% ; N% = 3.39%。 [α ) d20 =-92.5° ( c = 0.4，二甲基亞楓，435nm) ο 該產物含有不高於 0.05% 之（lR，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-: 甲基胺基卜乙基)]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮富馬酸 鹽（1 : 1)污染物。 實施例2 (比較實施例） (1R，2S，4R)-㈠-2-『(2’-ίΝ.Ν-二甲某胺某）-乙氧基）1-2-「茏 基1-1,7,7-三-Γ甲基1-雙環「2.2.11庚烷富馬酸鹽（1 : 1) 「忒 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 重複揭示於匈牙利專利212,574號專利的方法 蒽利亞反應 葛利亞化合物係製備自在200毫升無水乙醚之5.52克 (0.23克原子）的鎂片和36.1克（0.23莫耳）溴苯混合液 中加入30.4克（0.20莫耳）之(+)_樟腦和50毫升無水乙醚 之溶液。反應混合物加熱至沸騰達5小時。葛利亞複合物 藉由加入20克氯化銨的冰凍水溶液而分解，混合物以3〇 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1286541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（>D) 毫升的水分別淸洗三次，分離，經無水硫酸鎂乾燥且溶劑 藉由蒸發移除。因此得到40.5克無色油狀體，依據GC其 含有： 57.5%之式Π(+)-樟腦 5.8%之1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇〔2-莰醇〕 34.5% 之式皿（111，23,41〇-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙 環[2.2.1]庚-2-醇；及 2.2%之少量進一步污染物。 醚化作用 在3.4克（67毫莫耳）氫化鈉（47.5%重量/重量之 懸浮液）及50毫升無水甲苯懸浮液中，將4〇.〇克得自葛 利亞反應且含有式DI(lR，2S，4RM-)-2-[苯基]-l，7,7-三-[甲基 ]-雙環[2.2.1]庚-2-醇的油狀體，30毫升無水甲苯的溶液加 入。反應混合物加熱至沸點達1小時，其間在沸點下加入 6.85克（67笔莫耳）之(2-{氯}-乙基)-二甲基胺和毫升 甲苯。反應混合物進一步在沸點下加熱4小時。 分離 反應混合物以25毫升的水淸洗三次。產物以ο "克 (0.12莫耳）酒石酸和40毫升水的溶液分三等份萃取。兩 相分離出’合倂水相，使用濃氫氧化銨溶液鹼化至酸鹼値 爲10，分別使用20毫升二氯乙烷萃取三次，經硫酸鎂乾 燥且丨谷劑經真空移除。因此得到14.5克無色油狀體，依據 GC分析其含有： 74.2%之式I (1艮2义411)-(-)-2-[(2，-{队队二甲基胺基}· 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΜΜΜ ΜΜ I in 一 •口， ^1 ·ϋ ϋ ί ϋ I an 1286541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明 乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷； 16.5%之式1¥(111，411)-2-[(2’-{队^二甲基胺基卜乙氧基 )]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷； 6.5%之式V (111，33,4幻-3-[(2’-{]^，斗二甲基胺基}-乙基 )]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮；及 一些％之進一步未鑑定出的污染物且每種含量不高於 1% 〇 1L馬酸鹽的形成 14.0克鹼性式I (1艮23,411)-(-)-2_[(2’-{队^二甲基胺基 }-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三_[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷脫除酒 石酸鹽之後，在70°C下加入150毫升乙醇，5.07克（43.6 毫莫耳）富馬酸。產物在0°C下過濾且由50毫升二甲基甲 醯胺中再結晶。 得到的13.5克所需產物之式I(lR，2S，4RM-：l·2-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-l，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚烷富馬酸鹽（1 : 1)係爲白色晶體形式。產率爲 16.2%〔基於⑴-樟腦〕。產物依據GC分析可偵測出0.5% 式V (111，38,4幻-3-[(2，-{队1^二甲基胺基卜乙基）]-1，7,7-三-[ 甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮。熔點：214至216°(：。 式 GoHsiNO · C4H4〇4 (417.55)之分析 理論値：C% = 69.03% ; Η% = 8.45% ; N% = 3.35% ; 實驗値：C% = 69.16% ; Η% = 8.52% ; N% = 3.32%。 [α ] d20 = -92.5° ( c = 0.4，二甲基亞硼，435nm ) ο 24 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ΜΙ· I < ΒΜΜ I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286541 A7 _B7_ 五、發明說明（ 該產物含有不高於 0.05% 之（lR，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-: 甲基胺基卜乙基)]·1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮污染物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝！|訂！！ %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 告 5 6 8 2A8B8C8D8 、申請專利範圍 1.一種下式之（1艮23,4幻-(-)-2-[(2’-{队1^-二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2·2·1]庚烷及其醫藥 上可接受酸加成鹽， ，修正 I補先I 請 先 閲 讀* 背一 意 事 項. 填姑 寫装 本 頁 訂 其特徵在於彼等含有不高於0.2%之下式（1艮33,4幻-3-[(2’-{N，N-二甲基胺基卜乙基)]_1，7,7·三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚 -2-酮或其醫藥上可接受酸加成鹽N 2.—種（lR，2S，4R)-(-)-2-[(2MN，N-二甲基胺基卜乙氧基 )]-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基>雙環[2.2.1]庚烷富馬酸鹽（1 : 1 )’其特徵在於其含有不高於0.2%之（lR，3S，4R)-3-[(2’_ {N，N-二甲基胺基卜乙基)]-i，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2- 酮富馬酸鹽（1 : 1)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286541 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3. 根據申請專利範圍第1項之式I(lR，2S，4R)-(-)-2-[(2MN，N-二甲基胺基卜乙氧基)]-2·[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷及其醫藥上可接受酸加成鹽，其特徵在於 其含有不高於0.05%之式又（1艮33,4幻-3-[(2’-{队卟二甲基 胺基卜乙基)]-1，7,7-三·[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮或其醫藥上 可接受酸加成鹽。 4. 根據申請專利範圍第2項之（lR，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]·1，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚烷富馬酸鹽（1 : 1)，其特徵在於其含有不高於 0.05%之（1艮33,41〇-3-[(2’-{队义二甲基胺基}-乙基）]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-酮富馬酸鹽（1 : 1)。 5. —種製備根據申請專利範圍第1至4項中任一項之 式I (1艮23,41〇-(_)-2-[(2’_{队1^二甲基胺基}_乙氧基)]-2-[苯 基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷及其醫藥上可接受酸加 成鹽之方法，包括使下式之(+)-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1] 庚-2-酮{ (+)-樟腦} 〜 . I- 閲 讀· 背· © f裝 本 頁 訂與有機金屬化合物進行葛利亞(Grignard)反應而轉化成 下式之（1艮23,411)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286541 A8B8C8D8 、申請專利範圍 _2_醇III ，必要時可進行反應產物之分解作用，及在有機溶劑 中於鹼鹽形成劑存在下使如此獲得之式DUlIUS/RH-H-t 苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇與(2-{鹵素基卜乙 基)-二甲基胺反應，且必要時，將所得之式I鹼(1R，2S，4R)-㈠-2-[(2’·{Ν，Ν-二甲基胺基卜乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲 基]-雙環[2.2.1]庚烷轉化成鹽，其特徵在於式IE(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇與(2-{鹵素基 卜乙基)-二甲基胺之反應係在含有以二噁烷爲溶劑之介質中 進行。 6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其特徵爲使用苯 基鹵化鎂作爲有機金屬化合物。 7. 根據申請專利範圍第5或6項之方法，其特徵在於 使用苯基溴化鎂。 8·根據申請專利範圍第5或6項中任一項之方法，其 特徵在於使用苯基氯化鎂。 9·根據申請專利範圍第5或6項中任一項之方法，其 特徵在於使用(2-{氯卜乙基)-二甲基胺作爲(2-{鹵素基卜乙基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 請 先· 閲 讀· 背， 意 事 寫裝 本 訂 1286541 - C8 D8 六、申請專利範圍 )-二甲基胺。 10 ·根據申請專利範圍第5或6項中任一項之方法， 其特徵在於使用胺基化鈉作爲鹼鹽形成劑。 11 ·根據申請專利範圍第5或6項中任一項之方法， 其特徵在於式ΠΙ之（lR，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇與(2-{鹵素基卜乙基)-二甲基胺之烷基化 反應係於加熱下，特別是在反應混合物的沸點下進行。 12 ·根據申請專利範圍第5或6項中任一項之方法， 其特徵在於式I (1艮23,4幻-(-)-2-[(2’-{队^二甲基胺基卜乙 氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷轉化至富馬 酸鹽（1 : 1)之反應係在未分離出前者情況下進行。 13 · —種用於抗焦慮之醫藥組合物，其特徵在於彼等 含有一或多種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化 合物作爲有效成分，最好是連同一或多種醫藥配製物中常 使用的賦形劑。 14 ·根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其特徵 在於彼等含有根據申請專利範圍第2或4項中之 (111，23,4&)-(-)-2-[(2’-{队斗二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1,7,7-三-[甲基]-雙環[2.2.1]庚烷富馬鹽（1 ·· 1)作爲有效成 分。 15 ·根據申請專利範圍第1或2項中任一項之化合物 ，其係用於製備抗焦慮藥物。 16 · —種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化 4 (請先閲讀背面之注意事項^填寫本頁) 裝 、II: #- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286541 έΙ ' C8 D8 六、申請專利範圍 .合物的用途，其係用於製備抗焦慮醫藥組合物。 17 ·根據申請專利範圍第16項之用途，其特徵在於使 用根據申請專利範圍第2或4項之（1R，2S,4R)-㈠-2-[(2’-{N，N-二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7,7-三-[甲基]-雙環 [2.2.1]庚烷富馬鹽（1 : 1)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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