UA61122C2 - (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан високого ступеня чистоти, його фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі, спосіб одержання цих сполук та лікарські засоби - Google Patents
(1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан високого ступеня чистоти, його фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі, спосіб одержання цих сполук та лікарські засоби Download PDFInfo
- Publication number
- UA61122C2 UA61122C2 UA2000052642A UA200052642A UA61122C2 UA 61122 C2 UA61122 C2 UA 61122C2 UA 2000052642 A UA2000052642 A UA 2000052642A UA 200052642 A UA200052642 A UA 200052642A UA 61122 C2 UA61122 C2 UA 61122C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tri
- bicyclo
- formula
- imethyl
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000654 additive Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 38
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N (S)-camphor Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C[C@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 8
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940075963 (-)- camphor Drugs 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 17
- -1 cycloalkyl ethers Chemical class 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 3
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptane Chemical compound CCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)O)C2(C(O)=O)[N+]([O-])=O QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CPWPJLJWUXOOAB-UHFFFAOYSA-N benzene;bromine Chemical compound [Br].C1=CC=CC=C1 CPWPJLJWUXOOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004021 humic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептану високого ступеня чистоти і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей, що містять не більше 0,2% (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-диметиламіно}-етил)]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-ону і/або його фармацевтично прийнятної кислотної адитивної солі. Також винахід стосується способу одержання цих сполук. Більш того, винахід стосується лікарських засобів, що містять одну або більше з цих сполук, і застосування цих сполук.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується Кк, 25, 2 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептану високого ступеня чистоти і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей, способу одержання цих сполук і їх застосування, а також лікарських засобів, що містять одну або більше з цих сполук. 2-(Е)-бутендіоатна (17) сіль (фумарат) Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-(ІметиліІ-біцикло|2,2,1 )гептану формули 75 и М т І є відомим седативним активним компонентом, що має Міжнародну непатентовану назву "дерамциклан фумарат".
Сполука формули І підпадає під загальну формулу | Угорського патенту Мо179, 164, але в описі винаходу до цього патенту вона фактично не була виразно розкрита, а також її одержання не було підтверджено в прикладах. су
Згідно з Угорським патентом Мо179, 164, циклоалкільні ефіри алканоламіну згідно із загальною формулою | о одержували шляхом реакції (ж)-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло(2,2,1)гептан-2-ону, тобто ()камфори згідно з формулою с сч
П - «- о; (Се) із відповідною металоорганічною сполукою, з подальшим гідролізом одержаного адукту, і введенням у гідроксильну групу одержаного продукту основного бічного ланцюга шляхом етерифікації. В якості металорганічної сполуки використовується реактив Гриньяра або органічна сполука лужного металу, бажано, « сполука літію або натрію.
Одержання сполуки згідно з формулою | було фактично розкрите в Угорському патенті Мо212, 574. Сутність Ще цього способу така, що очищення продукту здійснюється на більш пізній стадії синтезу. Згідно із способом, с б їй бі ізній її Згі і б й (ї4)-камфора згідно з формулою ІІ вступає в реакцію Гриньяра з фенілмагнієм бромідом у діетиловому ефірі з "» одержанням (1К,25,4К)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-(ІметиліІ-біцикло|2,2,1|)гептан-2-олу згідно з формулою (22) -
Ж Й ан - з 50 , Ш
Ко)
Кк) 2896-имМ виходом (згідно Кк) газовою хроматографією). Сполука Кк, 25, 29 4)-(-)-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-ІметиліІ-біцикло|2,2,1)гептан-2-ол згідно з формулою знаходиться в реакційній
ГФ) суміші і не виділяється з неї. Далі комплекс руйнується, реакційна суміш переводиться без очищення в натрієву юю сіль, використовуючи реакцію з амідом натрію або гідридом натрію, і одержана натрієва сіль вступає в реакцію з безводним (2-їхлоро)-етил)-диметиламіном у середовищі толуолі. Реакційна суміш містить крім основного (1К, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану згідно з 60 формулою ! (що є присутнім у кількості від 20 до 3095) значна кількість домішок і вихідних продуктів, наприклад, таких, що не опрореагували, (ї)-камфори згідно з формулою ЇЇ, (1К, 25, 4)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу, 1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу і біфенільних, трифенільних домішок і т.д. Основа Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-|Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло-(2,2,1|гептан згідно з бо формулою І відокремлюється від цих домішкових речовин екстракцією у водний розчин винної кислоти, після чого основа звільнюється й утворюється фумаратна сіль. Загальна кількість (ї)-камфори згідно з формулою І і (Кк, 25, 4К)-(-)-2-Іфеніл|-1,7,7-три-ІметиліІ-біцикло|2,2,1|гептан-2-олу згідно з формулою Ш, що не прореагувала, залишається в органічній фазі на стадії екстракції винною кислотою, вона може бути використана повторно в реакції Гриньяра після видалення розчинника і води (тобто, можлива її рециркуляція у виробництві).
Таким чином, відпрацьована (ї)-камфора може бути більш ефективно використана; без рециркуляції тільки приблизно 1695 за вагою узятої (їк)-камфори може бути використано, у той час як у випадку однократної і триразової рециркуляції ця кількість зростає до 225965 і 2595 за вагою відповідно.
Дуже важливим є той факт, і це варто особливо підкреслити, що значна частина (ї)-камфори згідно з 7/0 формулою Ії, використаної в реакції гриньяра, не вступає в реакцію, і цей вихідний продукт технічно не може бути вилучений з необхідного продукту через фізичні властивості (ї)-камфори і лабільності сполуки (1К, 25, 4)-(-)-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-ІметиліІ-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу, згідно з формулою І, що утворюється, оскільки речовина (ТК, 25, 4К)-(-)-2-Іфенілі|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ол згідно з формулою
Ш піддана розкладанню. Тому згідно із способом, розкритим в Угорському патенті Мо212, 574, стадія /5 алкілювання завжди протікає в присутності (7)-камфори згідно з формулою ІІ.
Усе вищесказане обумовлює недоліки способу, розкритого в Угорському патенті Мо212, 574. Гідриди й аміди лужних металів, використані на першій стадії реакції алкілювання, утворюють солі не тільки зі спиртом (1К, 25, 4К)-(-)-2-Іфеніл|- 1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олом згідно з формулою І, але також і (4)-камфорою згідно з формулою ІІ і з іншими присутніми в реакційній суміші сполуками, що містять активний го атом водню. Тому, крім необхідної сполуки Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану згідно з формулою І, утворюються інші алкільовані похідні, утворені, наприклад, з (ї)-камфори, що не прореагувала, і необхідна сполука (1К, 25, 4К)-(-)-2-(2)--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-Іметил|-біцикло (2,2,1Ігептан згідно з формулою | повинна бути виділена із суміші, що містить такі домішки, а також сполуки сч ов (т)укамфори і (1кК,25,4К)-(-)-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан-2-олу згідно з формулами ЇЇ і
Ш, що не прореагували. Неочищена речовина Кк, 25, і) 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан згідно з формулою
Ї може бути очищена, причому не цілком, тільки за допомогою перекристалізації з диметилформаміду. Однак за допомогою перекристалізації цілююм вилучені можуть бути тільки домішки не основного характеру, що не с зо утворюють солей.
Іншим недоліком перекристалізації з диметилформаміду є те, що слідові кількості розчинника не можуть бути с вилучені в потрібному ступені з необхідного фармацевтично активного компонента. З цього погляду слід «- зазначити, що згідно ІСК (Міжнародним аналітичним вимогам, прийнятим США, Японією і Європейським
Союзом) граничним вмістом диметилформаміду є 880Оррт (частин на мільйон) (0,08895 за вагою). Причиною того, (/їХ"7 зв ЩО диметилформамід не може бути вилучений у такому ступені, і більша його кількість залишається в продукті, є «о висока температура кипіння диметилформаміду, з одного боку, і чутливість (1К, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану згідно з формулою І до термічної обробки, з іншого боку.
Було виявлено, що у випадку проведення реакції алкілювання Кк, 25, « 4т)-(-)-)-2-Іфенілі-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу згідно з формулою І із застосуванням з с (2-їхлоро)-етил)-диметиламіну | присутність (ї)-камфори згідно з формулою ІІ завжди приводить до утворення . значних кількостей побічних продуктів, наприклад, Кк, 35, и?» 4)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметил)-біцикло|2,2,1|гептан-2-ону згідно з формулою (22) - 7 У - - мо (9)
Побічний продукт (Кк, 35, г» 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан-2-он згідно з формулою М утворюється за такою схемою: в умовах, використовуваних для проведення реакції етерифікації, (ї-)-камфора згідно з формулою || утворює сіль лужного металу в позиції З, що, у свою Чергу, реагує з 29 (2-Їхлоро|-етил)-диметиламіном, використовуваним в якості алкілюючого агента, у результаті утворюється
ГФ) сполука згідно з формулою М. Кількість побічного продукту згідно з формулою М може складати від 1 до 10905.
Розчинність фумарату 2-(Е)-бутендіоату (17) сполуки Кк, З5, де 4)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,1|гептан-2-ону згідно з формулою М приблизно ідентична розчинності фумарату необхідної речовини Кк, 25, 60 4в)-(-)-2-І(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-ІфеніліІ-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло(|2,2,1гептану згідно з формулою І, і тому він кристалізується разом з фумаратом сполуки Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-І(фенілі-1,7,7-три-Іметил|/|-біцикло-|(2,2,1|)гептану згідно з формулою І і забруднює необхідний кінцевий продукт. Якщо етерифікація виконується в толуолі, як описано в
Угорському патенті Мо212, 574, то продукт, одержаний після утворення солі в етанолі, містить значні кількості бо домішки (18, 35, 4Б8)-3-Ї(2'-ЄМ,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ону згідно з формулою У.
Сіль є дуже малорозчинною сполукою і може бути перекристалізована тільки з диметилформаміду. Однак при проведенні перекристалізації з диметилформаміду неможливо одержати сполуку (1К, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-І(фенілі-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,)гептан згідно з формулою
Ї, що відповідає по чистоті вимогам Фармакопеї, за такими причинами: а) Продукт, одержуваний після перекристалізації з диметилформаміду, усе-таки містить сполуку (1К, З5, 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,1)гептан-2-он згідно з формулою М у кількості, що перевищує гранично припустиме значення за Фармакопеєю (приблизно 0,596); 70 б) Диметилформамід характеризується високою температурою кипіння і не може бути вилучений із продукту в потрібному ступені, тому що при високій температурі має місце розкладання продукту.
Очищення з одержанням продукту зі ступенем чистоти, що задовольняє вимогам Фармакопеї для лікарських засобів, не могло бути досягнуте із застосуванням звичайних способів очищення, таких, як перекристалізація з розчинників або фракційна перегонка. Більш виразно, за допомогою відомих способів (1кК,25,4К)-(-)-2-((2-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-(Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан згідно з формулою І не міг бути одержаний із вмістом Кк, З5, 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло (|2,2,1|гептан-2-ону згідно з формулою М не більше, ніж 0,2, а міг бути одержаний тільки із вмістом цієї домішки більше, ніж 0,595.
З урахуванням твердих вимог Фармакопеї, домішки, що присутні в кількостях, більших, ніж 0,295 за вагою, го Можуть привести до заборони застосування активного компонента для фармацевтичних цілей. Домішка (1кК,35,4К)-3-(2(М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-(ІметиліІ-біцикло|2,2,1|гептан-2-ону згідно з формулою М може тому створити проблеми в застосуванні сполуки згідно з формулою І в якості активного компонента. в якості висновку можна припустити, що при очищенні Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану згідно з єс формулою І, одержаного за допомогою відомого способу, диметилформамід, певно, є єдино можливим розчинником. Однак цей спосіб перекристалізації не підходить для одержання фармацевтичного активного і) компонента, що задовольняє вимогам Фармакопеї, тому що диметилформамід має таку високу температуру кипіння, що його слідові кількості не можуть у достатньому ступені бути вилучені з продукту. При такій високій температурі сполука Кк, 25, с зо 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан згідно з формулою
Ї розкладається. с
Як було показано раніше, (ї-)-камфора згідно з формулою ІІ є присутньою в реакції алкілювання. З «- ()-камфори утворюється інший контамінант - Кк, 4к)-2-(2-7М,М-диметиламіно)-етокси)|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло-(2,2,1)гептан згідно з формулою -- (Се)
Й «
М вл Ше о) с - "» Якщо в якості агента, що утворює основну сіль, використовується гідрид лужного металу або амід лужного " металу, кількість домішки Кк, 4к)-2-(2-7М,М-диметиламіно)-етокси)|-1,7,7-три-І(метил/)-біцикло-І(2,2,1)гептану згідно з формулою ІМ знаходиться в межах від 1 до 1090. Речовина Кк,
Ме. 4к)-2-(2-7М,М-диметиламіно)-етокси)|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло(2,2,1)гептан згідно з формулою М була - відома з існуючого рівня техніки (МаКидаки 7аввпі, 75. 1377, (1955); Спет. Абрвіг. 934) (1956)). Сполука (1К, 4к)-2-(2-7М,М-диметиламіно)-етокси)|-1,7,7-три-Іметил/)-біциклої|2,2,1|гептан згідно з формулою ІМ - утворюється за такою схемою: гідрид лужного металу або амід лужного металу, використовуваний для ко 20 утворення натрієвої солі на стадії етерифікації, відновлює від 1 до 1095 (к)-камфори згідно з формулою І! у борнеол, що перетворюється в застосовуваних умовах реакції в сіль лужного металу, і ця лужна сіль вступає з г» (2-їхлоро)-етил)-диметиламіном у реакцію алкілювання. Однак ефір борнеолу Кк, 4к)-2-(2-7М,М-диметиламіно)-етокси)|-1,7,7-три-Іметил/)-біцикло|2,2,1|гептан згідно з формулою ІМ може бути відділений від необхідного продукту Кк, 25, 259 4)-(-)-2-Ї(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-|фенілі-1,7,7-три-Іметилі-біцикло-(2,2,1|гептану згідно з
Ф! формулою І у процесі обробки реакційної суміші.
Задачею, поставленою у винаході, є одержання Кк, 25, де 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-І(фенілі-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептану згідно з формулою І і його фармацевтично прийнятних адитивних кислотних солей, що містять досить малу кількість (1К, 60 38, 48)-3-((2'--М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ону згідно з формулою М, щоб задовольнити вимоги по застосуванню для фармацевтичних цілей, і спосіб одержання таких сполук без необхідності проведення стадії очищення перекристалізацією, що так або інакше не забезпечила б потрібного ступеня чистоти препарату і зменшила б його вихід, більш того, мала б той недолік, що залишкові кількості розчинника не могли б бути вилучені з кінцевого продукту в достатньому ступені навіть за допомогою складних бо способів очищення, а також лікарські засоби, що містять 1 або більше цих сполук і застосування цих сполук.
Несподівано ця задача була вирішена в даному винаході, який пропонує новий продукт, який не міг бути одержаний згідно із відомим рівнем техніки.
Даний винахід базується на дивному відкритті, що якщо реакція в реакційній суміші, що містить сполуки
Кк, 25, 4)-(-)-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ол згідно з формулою Ш і (2-їхлоро)-етил)-диметиламін, здійснюється в присутності гідриду лужного металу або аміду лужного металу в середовищі, що містить діоксан в якості розчинника, то напрямок реакції зміщується вбік утворення необхідного
Кк, 25, 4К)-(-)-2-І(2--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфенілі|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло-|(2,2,1|гептану згідно з формулою І, і побічний продукт 70 (1кК,35,4К)-3-((2-М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-ІметиліІ-біцикло|2,2,1|гептан-2-он згідно з формулою М утворюється тільки в мінімальних кількостях. Вищеописане відкриття уможливлює одержання необхідної сполуки (1кК,25,4К)-(-)-2-((2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-Іметил|-біцикло-(2,2,1|гептану згідно з формулою І, що містить менше, ніж 0,290 сполуки (1кК,35,4К)-3-(2-М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан-2-ону згідно з формулою У.
Одержана в такий спосіб сполука (Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан згідно з формулою
Ї задовольняє вимогам Фармакопеї по відношенню до чистоти і вмісту залишкових кількостей розчинника.
Скрізь по тексту процентні вираження, що відносяться до вмісту сполук згідно із формулами І-М і інших речовин, є результатами газохроматографічного аналізу, причому вони обчислюються як відносини площі піка індивідуальної речовини до загальної площі всіх піків.
Таким чином, предметом винаходу є Кк, 25, 4т)-(-)-2-(2'-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-І(фенілі-1,7,7-три-(метил/і-біцикло-|2,2,1|гептан згідно з формулою
І с о о орав М кт х у сч «- і його фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі, які відрізняються тим, що вони містять не більше «- 0,296 (1Кк, З35, 4К)-3-(2-4М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ону згідно з формулою с
Ж У «
Ж
М - с хх ц о "» ; або його фармацевтично прийнятної кислотної адитивної солі.
Термін "фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі", застосовуваний в описі даного патенту, означає б солі, утворені з неорганічними кислотами, наприклад, соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною кислотою; або органічною кислотою, наприклад, оцтовою кислотою, винною - кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, молочною кислотою, лимонною кислотою, малеїновою - кислотою або фумаровою кислотою.
Сіль, утворена з фумаровою кислотою, має особливо корисні властивості. ю (1кК,25,4К)-(-)-2-((2-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніліц-1,7,7-три-(метилі-біцикло|2,2,1|гептан згідно
Ге з формулою І має три асиметричних центри, а саме, у позиції 1,2 і 4.
Згідно із кращим здійсненням винаходу, утворюється (1кК,25,4К)-(-)-2-((2-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан фумарат (1:77), який відрізняється тим, що він містить не більше 0,290 Кк, 35, 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметил|і|-біцикло-(2,2,1Ігептан-2-ону фумарату(1:1). (Ф, Особливо переважно, згідно Кк! винаходом, те, що вищевказаний ка (1кК,25,4К)-(-)-2-((2-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-(Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан згідно з формулою І! і його фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі відрізняються тим, що вони містять не во більше 0,296, особливо не більше 00595 Кк, 35, 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло-(2,2,1|гептан-2-ону згідно з формулою М або його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей.
Також особливо переважно те, що (1кК,25,4К)-(-)-2-((2-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан фумарат 65 (1:11) відрізняється тим, що він містить не більше 0,195, особливо, не більше 0,0595, (1кК,35,4К)-3-((2-М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-(ІметиліІ-біцикло|2,2,1| гептан-2-ону фумарату(1:1).
Іншим предметом винаходу є спосіб одержання (1кК,25,4К)-(-)-2-((2-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-(метилі-біциклої|2,2,1 )Іептану згідно з формулою І і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей, згідно з винаходом, що включає перетворення (-1,7,7-три-Іметил|і|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ону «)-камфори) згідно з формулою п (8) у (Кк, 25, 4К)-(-)-2-Іфенілі-1,7,7-три-Іметил|/|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ол згідно з формулою ва
І тп ан 20 . с за допомогою реакції (5)-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,1Ігептан-2-ону «(ю-камфори) згідно з формулою (3 з металоорганічною сполукою, із здійсненням, за необхідністю, розкладання, як правило, гідролізу, продуктів реакції і реакцію одержаного (1К, 25, 4К)-(-)-2-Іфенілі|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу згідно з Формулою ПШ з (2--галогено)етил)-диметиламіном у присутності агента, що утворює основну сіль, в органічному розчиннику, і, якщо потрібно, перетворення в такий спосіб одержаного основного (1К, 25, см 3о 4)-(-)-2-((2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметил1-біциклої|2,2,1Ігептану згідно з с формулою І у сіль, що відрізняється здійсненням реакції Кк, 25, 4)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу згідно з формулою ПІ з -- (2--галогено)етил)-диметиламіном у середовищі, що містить діоксан в якості розчинника. Винахід не -- обмежується використанням діоксану в якості єдиного розчинника, але також містить у собі використання розчинника, що містить, принаймні, 5095 за вагою, бажано, 7595 за вагою, діоксану. ї-о
Важливою характеристикою способу згідно з винаходом є те, що алкілювання здійснюється в розчиннику, що не підходить для алкілювання в позиції З (ї)-камфори згідно з формулою ІІ у присутності агента, що утворює основну сіль. Було виявлено, що діоксан може бути переважно використаний для цієї мети. « дю Придатною металоорганічною сполукою для реакції Гриньяра є фенілмагній галогенід. Іншими прикладами є з фенільні сполуки лужних металів, такі, як феніллітій. с Переважно використовується фенілмагній бромід. Фенилмагній хлорид також може бути використаний. :з» Оптимальним здійсненням способу згідно з винаходом є таке:
На першій стадії способу за даним винаходом ()-камфора згідно з формулою І! піддається реакції Гриньяра, наприклад, з фенілмагнієм бромідом. Реакція здійснюється способом, відомим рег зе. Як реакційне середовище б 15 переважно може бути використаний тетрагідрофуран. Фенілмагній бромід може бути використаний у кількості від 1 до З моль, бажано приблизно 1,5 моль по відношенню до 1 моля (ї)-камфори згідно з формулою ІІ. Краще - здійснення може відбуватися при одержанні спочатку реактиву Гриньяра з магнію і брому-бензолу у - використовуваному розчиннику і далі додаванні розчину (ї)-камфори згідно з формулою ІІ в органічному розчиннику в реакційну суміш при температурі кипіння. Краще використовувати той самий розчинник для ко 50 одержання реактиву Гриньяра і розчинення (к)-камфори згідно з формулою ІІ. Як розчинник переважно може "з бути використаний тетрагідрофуран. Переважно здійснювати реакцію при температурі кипіння реакційної суміші.
Реакційна суміш потім охолоджується, і одержаний адукт гідролізується. Гідроліз здійснюється відомим способом, бажано, у кислому середовищі. Переважно використовувати для цієї мети соляну кислоту. (1кК,25,4К)-(-)-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан-2-ол згідно з формулою І, одержаний після руйнування комплексу Гриньяра, може бути підданий алкілюванню без очищення реакційної суміші.
ГФ) Реакція може бути здійснена в присутності (ї)-камфори згідно з формулою ІЇ, що не прореагувала. В результаті 7 утворюється мала кількість алкільованих побічних продуктів, тому що, згідно зі способом за даним винаходом, утворення (ТК, 35, 4К)-3-(2'-4М,М-диметиламіно)-етил))|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ону згідно з формулою М придушено. бо Як уже було показано вище, алкілювання здійснюється в розчиннику, що не підходить для алкілювання в позиції З (ї)-камфори згідно з формулою ІІ, тобто в який (ї)-камфора згідно з формулою ІІ алкілюється в позиції З тільки в дуже невеликій кількості. Діоксан використовується в якості органічного розчинника, тому що в середовищі, що містить діоксан, алкілювання (ї)-камфори згідно з формулою ІІ має місце тільки в дуже невеликій кількості і, отже, вміст небажаної домішки Кк, 35, бо 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан-2-ону згідно з формулою М у кінцевому продукті Кк, 25, 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси) |-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметил|і|-біцикло-(2,2,1|гептану згідно з формулою | складає не більш 0,295 за вагою.
Асиметричні центри (1кК,25,4К)-(-)-2-((2'-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану згідно з формулою | у позиції 1 і 4 виходять з (ж)-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-21-ону ()-камфори) згідно з формулою ІІ.
Алкілювання виконується в присутності агента, що утворює основну сіль. Термін "агент, що утворює основну 7/0 біль" означає сполуки основного характеру, що перетворюють гідроксильну групу в сіль. Для цієї мети можуть бути використані переважно аміди лужних металів, наприклад, амід натрію, або гідриди лужних металів, наприклад, гідрид натрію. Краще використання аміду натрію.
В якості (2--галогено)-етил)-диметиламіну краще використання (2-іхлоро)-етил)-диметиламіну.
Оптимальним є використання агента, що утворює основну сіль, у кількості від 1 до З моль, краще від 1,5 до 7/5 2 Моль, по відношенню до 1 моля (1К, 25, 4)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу згідно з формулою І. Кількість алкілюючого агента переважно складає від 1,0 до 2,5 моль, переважно від 1 до 11 моль по відношенню до агента що утворює основну сіль. Краще реакцію алкілювання (1К, 25, 4)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу згідно з формулою Ш з (2--галогено)-етил)-диметаламіном проводити при нагріванні, особливо при температурі кипіння реакційної суміші. Реакцію варто проводити протягом від З до 5 годин. Кращим часом реакції є приблизно 4 години. (1кК,25,4К)-(-)-2-((2-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніліц-1,7,7-три-(метилі-біцикло|2,2,1|гептан згідно з формулою | може бути перетворений у фармацевтично прийнятну сіль, переважно фумарат, без виділення (1кК,25,4К)-(-)-2-((2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл)|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло (2,2,)гептану згідно з формулою І. Це кращим образом можна зробити так: з реакційної суміші, одержаної після алкілювання, сч ов Неорганічні солі віддаляються фільтруванням при температурі від О до З0"С, переважно при 20"С, після чого відповідна фармацевтично прийнятна кислота, переважно, фумарова кислота, додається до фільтрату в і) приблизно еквімолярній кількості (від 1,0 до 1, 5 моль). Потім відфільтровується кристалічний продукт, осаджений із середовища, наприклад, з діоксану.
Тому що с зо (1кК,25,4К)-(-)-2-((2-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-(Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан згідно з формулою | або його фармацевтично прийнятна кислотна оадитивна сіль, особливо (1К, 25, с 4т)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан фумарат (171), - одержані згідно із способом відповідно до винаходу, містить(ять), відповідно до вимог Фармакопеї, не більше, ніж 0,295 (18, 35, 4Б)-3-((2'--М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметил/|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ону згідно з (7 формулою М або його фармацевтично прийнятної кислотний адитивної солі, відповідно, то згідно із способом «о відповідно до винаходу може бути виключена перекристалізація з диметилформаміду, що здійснюється за відомими способами і, у будь-якому випадку, що приводить до недостатнього очищення, і, таким чином, немає необхідності видаляти слідові кількості диметилформаміду з фармацевтично активного компонента за допомогою способів, непридатних для цієї мети. Також спосіб згідно з винаходом має значні переваги в « порівнянні з відомими способами, оскільки за їх допомогою неможливо видалити диметилформамід у з с необхідному ступені через його високу температуру кипіння, при якій Кк, З5, 4)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1)гептан згідно з формулою І розкладається. ;» Перевагою способу згідно з даним винаходом є те, що, на доповнення до одержання продукту високого ступеня чистоти, що задовольняє твердим вимогам Фармакопеї, він може здійснюватися зі значним виходом.
Так, вихід приблизно 4695, показаний у Прикладах, є значно більш високим, ніж вихід, розкритий відповідно до
Ф відомого рівня техніки, що не перевищує 25905, навіть якщо (ї)-камфора рециркулюється кілька разів.
Ще одним предметом винаходу є лікарські засоби, що відрізняються тим, що вони містять як активний - компонент(и) одну або більше сполуку(и) згідно з винаходом, переважно разом з одним або більше традиційним - наповнювачем.
Переважно лікарські засоби відповідно до винаходу містять як активний компонент (ТК, 25, ю 4)-(-)-2-(2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфенілі-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан фумарат (17)
Із згідно з винаходом.
Переважно, лікарські засоби згідно з винаходом знаходяться у формі фармацевтичних препаратів. Вони можуть бути одержані відомими способами фармацевтичної техніки. Препарати переважно призначаються для перорального застосування, наприклад, у вигляді таблеток, таблеток в оболонці, капсул, розчинів, емульсій і суспензій, або для парентерального застосування, наприклад, у вигляді внутрішньовенних, підшкірних або (Ф) внутрішньом'язових ін'єкційних розчинів. У склади можуть входити відомі наповнювачі, наприклад, крохмаль, ка лактоза і/або карбонат кальцію, і/або вода, поліалкіленгліколі, розчин хлориду натрію і/або розчин декстрози.
Фармацевтичні препарати можуть також містити загальновідомі фармацевтичні допоміжні речовини, наприклад, бо емульгатори, стабілізатори, суспендуючі або дезинтегруючі агенти, солі для зміни осмотичного тиску, буфери і/або антиоксиданти.
Ще одним предметом винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для одержання седативних лікарських засобів.
Кращим для одержання седативних лікарських засобів є застосування (1К, З5, 65 4)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1)гептан фумарату (1:1).
Винахід далі ілюструється Прикладами. Температури плавлення, представлені в Прикладах, є неточними даними.
Приклад 1 (1кК,35,4К)-3-(2-М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан фумарат (1:1) |формула
Реакція Гриньяра
До суспензії, що містить 48,бг (1,5г-атом) магнієвої стружки і бООмл безводного тетрагідрофурану, додається порція 20мл суміші 23бг (1,5 моль) бромбензолу і 200мл безводного тетрагідрофурану при температурі кипіння. Після того, як реакція Гриньяра пішла, інша частина бромбензолової суміші додається до суспензії по краплях протягом 1 години. Реакційна суміш нагрівається до кипіння доти, поки магній цілком не 7/0 розчиниться.
До реактиву Гриньяра додається розчин 152,2г (1,0 моль) (ї)-камфори згідно з формулою ІІ і ЗОбОмл безводного тетрагідрофурану в умовах постійного нагрівання до кипіння протягом приблизно напівгодини, і далі реакційна суміш кип'ятиться протягом 5 годин.
Гідроліз
Реакційна суміш охолоджується до 25"7С і вливається в суміш 50Омл гептану, 400г льоду, ЗОг хлориду натрію і 15О0мл концентрованої соляної кислоти при перемішуванні при температурі 0"С. Органічна фаза відокремлюється і підлуговується до рН 10 шляхом додавання 2595 за вагою/об'ємом водного розчину гідроксиду амонію. Після повторного відділення розчин висушується й упарюється у вакуумі. У такий спосіб виходять 220г безбарвного масла.
Аналіз на основі газової хроматографії - Дослідження виконувалося на газовому хроматографі Регкіп ЕІтег Аціозувіет. - Довжина 10м (0,25мм) - використано капілярний стовпчик (Сроіі-19С28, Спготраск |Напаеїівргодикі) з нерухомою фазою 1490 ціанопропіл 1495 мегілполісилоксан с - Інжекція при 20070 - Швидкість нагрівання 10"С/хв (8) - Газ-носій: гелій - Детектор: пломенево-іонізаційний, температура інжекції 2007С, кінцева температура 250"С, тиск газу 40кПа
Вміст (1К,25,4К)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметил|/|-біцикло (2,2,1|)гептан-2-олу: 66,590. с зо Етерифікація
До суспензії, що містить 45,5г (1,05 моль) аміду натрію (зміст 9095 вага/вага) і 50Омл безводного с діоксану, додається суміш 220г безбарвного масла, одержаного гідролізом і такого, що мистить (1К, 25, «- 4т)-(-)-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-ІметиліІ-біцикло|2,2,1)гептан-2-ол, і 1ООмл безводного діоксану при температурі кипіння протягом півгодини. Суміш нагрівається до кипіння і кип'ятиться протягом 2 годин, після чого --
Зв додається 113,0г (1,05 моль) (2-їхлоро)етил)-диметиламіну, і далі реакційна суміш нагрівається до «о температури кипіння і кип'ятиться протягом 4 годин.
Утворення фумаратної солі
Суспензія охолоджується до 20"С, фільтрується, до чистого фільтрату додається 121,9г (1,05 моль) фумарової кислоти при енергійному перемішуванні. Реакційна суміш нагрівається до температури кипіння « протягом 10хв, охолоджується до 157С, перемішується далі протягом 1 години і фільтрується. Залишок після з с фільтрації промивається діоксаном, водою і етанолом і висушується при 80"7С до звільнення від розчинника. У . такий спосіб утворюється 190,5г (0,456 моль) білих кристалів, вихід 45,65 (у розрахунку на (т)-камфору). и? Точка плавлення білих кристалів має значення від 214 до 21676.
Аналіз для формули С20оНз1МО.С) На» (417,55)
Розраховано: Соо - 69,0390; НОю - 8,4590; МУю - З,3590.
Ме Виявлено: Со - 69,06905; НО - 8,42905; МО - 3.399905. (010 --92,5- (с - 04, диметилсульфоксид, 435нм). - Продукт містить менше, ніж 00595 домішки Кк, 35, 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан-2-ону фумарату (1:1). - Приклад 2 (порівняльний приклад) ка 20 (1к, 35, 4К)-3-(2'-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан фумарат (1:11) |Формула ЇЇ
Відтворення способу, розкритого в Угорському патенті Мо212, 574 і» Реакція Гриньяра
До реактиву Гриньяра, приготовленому з 5,52г (0,2Зг-атом) магнієвої стружки і Зб, г (0,23 моль) бромбензолу в 200мл у безводному діетиловому ефірі, додається розчин З30,4г (0,20 моль) (4)-камфори в 5Омл 22 безводного дієтилового ефіру. Реакційна суміш нагрівається до кипіння і кип'ятиться 5 годин. Комплекс
Ф! Гриньяра руйнується додаванням охолодженого льодом водного розчину 20г хлориду амонію, суміш юю промивається З рази водою по ЗОмл, відокремлюється, висушується над безводним сульфатом магнію, і розчинник віддаляється випарюванням. Таким чином, утворюється 40,5г безбарвного масла, що містить, згідно з газохроматографічним аналізом: бо 57,590 (к)- камфори згідно з формулою ІІ; 5,895 1,7,7-три-І(метил/|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу(борнеолу); 34595 (1К, 25, 4К)-(-)- 2-Іфенілі|-1,7,7-три-(метилі|-біцикло|2,2,1Ігептан-2-олу згідно з формулою ІІ; і 2,29о інших домішків у менших кількостях.
Етерифікація бо До суспензії, що містить 3,4г (67 мілімоль) гідриду натрію і бомл безводного толуолу, додавали розчин з
40,Ог масла, одержаного в реакції Гриньяра і такого, що містить Кк, 25, 4)-(-)-2-Іфеніл/)-1,7,7-три-ІметиліІ-біцикло|2,2,1|-гептан-2-ол згідно з формулою ІШ, і ЗОмл безводного толуолу. Реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом 1 години, після чого додавали розчин 6,85г (67 мілімоль) (2-(хлоро)-етил)-диметиламіну в 1Омл толуолу при температурі кипіння. Далі реакційна суміш нагрівалася до кипіння і кип'ятилася протягом 4 годин.
Відділення
Реакційна суміш промивалася водою три рази по 25мл. Продукт екстрагувався трьома рівними порціями розчину з 19г (0,12 моль) винної кислоти і 40мл води. Фази відокремлювалися, водяні шари збиралися, 7/0 Підпуговувалися до рН 10 за допомогою концентрованого розчину гідроксиду амонію, екстрагувалися три рази дихлоретаном по 20мл, висушувалися над сульфатом магнію, і розчинник віддалявся у вакуумі. У такий спосіб утворювалося 14,5г безбарвного масла, яке містило, згідно з газохроматографічним аналізом: 74296 (Кк, 35, 4К)-3-(2М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,)гептан фумарату згідно з формулою |; 16,595 (1К, 4К)-2-(2'-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-1,7,7-три-Іметил|і-біциклої/2,2,11 гептан згідно З формулою ЇМ; 6,590 Кк, 35, 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан-2-он згідно з формулою М; і деяка кількість інших неідентифікованих домішок у кількості менше 195 кожна.
Утворення фумаратної солі
До розчину, що містить 14,0г основного Кк, 35, 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептану згідно з Формулою І, звільненого з тартратної солі, і 150мл етанолу, додається 5,07г (43,6 мілімоль) умарової кислоти при 70"С. Продукт відфільтровується при 0"С і перекристалізовується з Хомл диметилформаміду.
У такий спосіб одержують 13,5г необхідного продукту (Кк, 35, с 4к)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептану фумарату (1:11) згідно з формулою
І у формі білих кристалів. Вихід 16,295 (у розрахунку на (ж)-камфору). Згідно з газохроматофафічним аналізом, і) у продукті можна знайти 0,590 Кк, 35, 4)-3-(2-7М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|гептан-2-ону згідно з формулою УМ.
Температура плавлення від 214 до 21670. с зо Аналіз для формули С2оНз1МО.С) НО» (417,55)
Розраховано: Соо - 69,03905; НОю - 8,4590; МУю - З,3590. с
Виявлено: Соою - 69,16905; НОю - 8,52905; МОю - З,3290. «--
Ф «- зв ормула винаходу со 1. (14к,25,4кК)-(-)-2-((2'--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфенілі|-1,7,7-три-Іметил/)-біциклої|2,2,1|гептан формули (І) « - с І (22) - - і його фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, який відрізняється тим, що він містить не більше ко 50 0,296 (1К,35,4К)-3-(2'--М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-(метилІ|-біцикло|2,2,1Ігептан-2-ону формули М
Ко) ч7 -5
Ге! І їх) о або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. 60 2. (14К,25,4К)-(-)-2-(2--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфенілі-1,7,7-три-І(метил/)-біциклої|2,2,1|гептан фумарат (1:11) за п.1, який відрізняється тим, що він містить не більше 0,296 (1кК,35,4К)-3-((2-М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-(ІметиліІ-біцикло|2,2,1|)гептан-2-ону фумарату (1:1). 3. (1к,25,4К)-(-)-2-((2'-М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфенілі-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан формули І за пп. 1 або 2, і його фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, який відрізняється тим, що бо він містить не більше 0,0596 (1кК,35,4К)-3-((2-М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-ІметиліІ-біцикло|2,2,1|гептан-2-ону формули М або його
Claims (1)
- фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.4. (1кК,25,4К)-(-)-2-(2--М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфенілі-1,7,7-три-І(метил/)-біциклої|2,2,1|гептан фумарат (1:1) за будь-яким з пп. 1 - З, який відрізняється тим, що він містить не більше 0,0590 (1кК,35,4К)-3-((2-М,М-диметиламіно)-етил)|-1,7,7-три-(ІметиліІ-біцикло|2,2,1|)гептан-2-ону фумарату (1:1).5. Спосіб одержання (1кК,25,4К)-(-)-2-((2'-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану формули І і його фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей за будь-яким з пп. 1 - 4, який включає перетворення ()-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан-2-ону ()-камфори) формули ІЇ я о у (1кК,25,4К)-(-)-2-Іфенілі-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-ол формули ПІ шШ Он с о шляхом реакції //(ж)-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|(2,2,1|гептан-2-ону Я)-камфори) формули | з с металоорганічною сполукою, зі здійсненням за необхідністю руйнування продукту реакції, і реакцію одержаного в с такий спосіб (1кК,25,4К)-(-)-2-|Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан-2-олу формули Ш з (2--галогено)-етил)-диметиламіном у присутності агента, що утворює основну сіль, в органічному розчиннику, і, 007 якщо потрібно, перетворення одержаної основи «- (1кК,25,4К)-(-)-2-((2'-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану формули І Зо у сіль, який відрізняється тим, що реакцію ісе) (1кК,25,4К)-(-)-2-|Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан-2-олу формули Ш з (2--галогено)-етил)-диметиламіном здійснюють в середовищі, яке містить як розчинник діоксан.6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що як металорганічну сполуку в реакції Гриньяра використовують « фенілмагній галогенід.7. Спосіб за пп. 5 або 6, який відрізняється тим, що використовують фенілмагній бромід. З с 8. Спосіб за будь-яким з пп. 5-7, який відрізняється тим, що використовують фенілмагній хлорид. "» 9. Спосіб за будь-яким з пп. від 5 до 8, який відрізняється тим, що як (2-ігалогено) -етил)-диметиламін " використовують (2-і(хлоро)-етил)-диметиламін.10. Спосіб за будь-яким з пп. від 5 до 9, який відрізняється тим, що як агент, що утворює основну сіль, використовують амід натрію. Ме 11. Спосіб за будь-яким з пп. від 5 до 10, який відрізняється тим, що реакцію алкілування (1К,25, - 4)-(-)-2-Іфеніл/|-1,7,7-три-Іметил|-біцикло|2,2,1)гептан-2-олу формули Ш з (2--галогено)-етил)-диметиламіном здійснюють при нагріванні, зокрема, при температурі кипіння реакційної - суміші. ко 20 12. Спосіб за будь-яким з пп. від 5 до 11, який відрізняється тим, що перетворення (1кК,25,4К)-(-)-2-((2'-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептану формули І г» у фумарат (1:1) здійснюють без виділення сполуки формули І.13. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що містить як активний(і) компонент(и) одну або більше сполуку(и) за будь-яким з пп. від 1 до 4, переважно разом з одним або більше відомим(ими) у фармацевтичному 22 виробництві наповнювачем(ами). ГФ) 14. Лікарський засіб за п. 13, який відрізняється тим, що містить (1кК,25,4К)-(-)-2-((2-4М,М-диметиламіно)-етокси)|-2-Іфеніл/-1,7,7-три-Іметилі|-біцикло|2,2,1|)гептан фумарат де (1:11) за пп. 2 або 4 як активний компонент. 6о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61122C2 true UA61122C2 (uk) | 2003-11-17 |
Family
ID=89998272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000052641A UA49974C2 (uk) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Спосіб одержання (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1, 7, 7-три-[метил]-біцикло[2.2.1]гептану і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей |
| UA2000052642A UA61122C2 (uk) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан високого ступеня чистоти, його фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі, спосіб одержання цих сполук та лікарські засоби |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000052641A UA49974C2 (uk) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Спосіб одержання (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1, 7, 7-три-[метил]-біцикло[2.2.1]гептану і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6242386B1 (uk) |
| EP (4) | EP1177167B1 (uk) |
| JP (2) | JP4536265B2 (uk) |
| KR (3) | KR100581489B1 (uk) |
| CN (2) | CN1173928C (uk) |
| AR (2) | AR020860A1 (uk) |
| AT (4) | ATE386714T1 (uk) |
| AU (2) | AU777737B2 (uk) |
| BG (2) | BG64673B1 (uk) |
| BR (2) | BR0010406A (uk) |
| CA (2) | CA2373193A1 (uk) |
| CO (1) | CO5170480A1 (uk) |
| CZ (4) | CZ20014051A3 (uk) |
| DE (4) | DE60002117T2 (uk) |
| DK (4) | DK1052243T3 (uk) |
| EA (2) | EA002163B1 (uk) |
| EE (2) | EE200100596A (uk) |
| ES (4) | ES2208328T3 (uk) |
| FR (2) | FR2793490B1 (uk) |
| HK (2) | HK1031220A1 (uk) |
| HR (2) | HRP20000290B1 (uk) |
| HU (1) | HU227114B1 (uk) |
| IL (4) | IL146421A0 (uk) |
| IS (2) | IS6152A (uk) |
| LT (2) | LT4928B (uk) |
| MX (2) | MXPA01011423A (uk) |
| MY (2) | MY123523A (uk) |
| NO (2) | NO321486B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ515917A (uk) |
| PL (2) | PL202956B1 (uk) |
| PT (4) | PT1177166E (uk) |
| SI (4) | SI1177167T1 (uk) |
| SK (4) | SK285635B6 (uk) |
| TR (2) | TR200200148T2 (uk) |
| TW (2) | TW528742B (uk) |
| UA (2) | UA49974C2 (uk) |
| WO (2) | WO2000068183A2 (uk) |
| ZA (2) | ZA200108958B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
| US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
| CZ2006623A3 (cs) * | 2004-03-12 | 2007-01-24 | Egis Gyogyszergyár Nyrt. | Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik |
| JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
| US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
| MX2012005634A (es) | 2009-11-19 | 2012-09-07 | Yissum Res Dev Co | Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/uk unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/uk unknown
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 HK HK00108103A patent/HK1031220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100582A patent/HK1031372A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA61122C2 (uk) | (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан високого ступеня чистоти, його фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі, спосіб одержання цих сполук та лікарські засоби |