KR100581489B1 - 고순도의 (1r, 2s, 4r)-(-)-2-〔(2'-{n,n―디메틸아미노}-에톡시)〕-2-〔페닐〕-1,7,7-트리-〔메틸〕-비시클로〔2.2.1〕헵탄, 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 하나 이상 함유하는 약제 및 이들의 용도 - Google Patents
고순도의 (1r, 2s, 4r)-(-)-2-〔(2'-{n,n―디메틸아미노}-에톡시)〕-2-〔페닐〕-1,7,7-트리-〔메틸〕-비시클로〔2.2.1〕헵탄, 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 하나 이상 함유하는 약제 및 이들의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 0.2% 이하로 함유하는 고순도의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 및 이의 약제학적으로허용되는 산 부가 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 이들 화합물을 함유하는 약제 및 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 고순도의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 이들 화합물을 제조하는 방법 및 하나 이상의 이들 화합물을 함유하는 약제 및 이들의 용도에 관한 것이다.
하기 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄의 2-(E)-부텐디오에이트 (1:1) 염(푸마레이트)는 INN "데람시클란(deramciclane) 푸마레이트"를 갖는 공지된 불안해소 활성 성분이다:
화학식(I)의 화합물은 헝가리 특허 제 179,164호의 화학식(I)에 포함되나, 이러한 화합물은 상기 특허 명세서에는 사실상 상세하게 기술되어 있지 않을 뿐만 아니라, 이의 제조 방법도 예시되어 있지 않다. 헝가리 특허 제 179,164호에 따르면, 상기 화학식(I)의 화합물의 알칸올 아민 시클로알킬 에테르는 (+)-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온, 즉 하기 화학식(II)의 (+)-캠퍼(camphor)를 상응하는 유기 금속 화합물과 반응시키고, 얻어진 부가생성물을 가수분해 처리하고, 에테르화에 의해 얻어진 생성물의 히드록시기상에 염기성 측쇄를 도입시키므로써 제조된다:
유기 금속 화합물로서, 그리냐르(Grignard) 화합물 또는 유기 알칼리 금속 화합물, 바람직하게는 리튬 또는 나트륨 화합물이 사용된다.
화학식(I)의 화합물의 제법은 사실상 헝가리 특허 제 212,574호에 개시되어 있다. 이 공정의 핵심은 생성물의 정제가 합성의 보다 늦은 시기에 수행된다는 점이다. 이 공정에 따르면, 화학식(II)의 (+)-캠퍼가 디에틸 에테르 중에서 페닐 마그네슘 브로마이드와의 그리냐르 반응으로 처리되어, 하기 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올이 28%의 수율(GC에 따라)로 수득된다:
상기 화학식(III)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올은 반응 혼합물에 존재하며, 분리되지 않은 상태이다. 이 착물은 분해되고, 반응 혼합물은 나트륨 아미드 또는 수소화나트륨과의 반응에 의해 정제없이 나트륨 염으로 전환되고, 얻어진 나트륨 염은 매질로서 톨루엔 중에서 무수 (2-{클로로}-에틸)-디메틸아민과 반응한다. 반응 혼합물은 화학식(I)의 염기 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 (20 내지 30%의 양으로 존재함) 이외에 상당량의 불순물 및 출발 물질, 예를 들어, 미반응된 화학식(II)의 (+)-캠퍼, (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올, 1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 및 비페닐, 트리페닐 불순물 등을 함유한다. 화학식(I)의 염기 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄은 수성 타르타르산에 의한 추출에 의해 상기 오염물질로부터 분리되고, 이때 염기가 유리되어, 푸마레이트 염이 형성된다. 화학식(II)의 미반응 (+)-캠퍼와, 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올의 총량은 타르타르산 추출 단계의 유기상에 잔류하며, 이는 용매와 물을 제거한 후에 그리냐르 반응에 재사용될 수 있다(즉, 공정으로 재순환될 수 있다). 따라서, 사용된 (+)-캠퍼가 보다 효율적으로 이용될 수 있는데, 즉, 재순환이 없는 경우에는, 사용된 (+)-캠퍼의 약 16중량% 만이 사용될 수 있는 반면에, 1회 재순환 및 3회 재순환의 경우에 상기 값은 각각 22중량% 및 25중량%로 증가한다.
그리냐르 반응에 사용되는 화학식(II)의 (+)-캠퍼의 상당 부분은 반응하지 않으며, 이러한 출발 물질이, (+)-캠퍼의 물리적 성질 및 형성된 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올의 불안정성으로 인해 요망되는 생성물로부터 기술적으로 제거될 수 없다는 점은 매우 중요하며, 강조되어야 하는데, 이는 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올이 쉽게 분해되기 때문이다. 이러한 이유로, 헝가리 특허 제 212,574호에 개시된 공정에 따르면, 알킬화 단계가 항상 화학식(II)의 (+)-캠퍼의 존재하에서 일어난다.
전술된 내용은 헝가리 특허 제 212,574호에 기재된 공정의 문제점을 야기시킨다. 알킬화 반응의 제 1 단계에서 사용되는 알칼리 수소화물과 아미드는 화학식(III)의 알코올 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올뿐만 아니라 화학식(II)의 (+)-캠퍼 및 반응 혼합물에 존재하는 활성 수소 원자를 함유하는 다른 화합물과 염을 형성한다. 이러한 이유로, 요망되는 화합물인 화학식(I)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 이외에, 예를 들어 미반응 (+)-캠퍼로부터 형성된 추가의 알킬화된 유도체가 얻어지고, 요망되는 화학식(I)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄이 이러한 불순물 및 또한 화학식(II) 및 (III)의 미반응된 화합물인 (+)-캠퍼 및 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올을 함유하는 혼합물로부터 회수되어야 한다. 화학식(I)의 미정제 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄은 불완전하기는 하지만 디메틸 포름아미드로부터의 재결정화에 의해서만 정제될 수 있다. 그러나, 이러한 재결정화의 지원으로는, 비염기성 오염물질만이 완전히 제거될 수 있어 염을 형성하지 못한다.
디메틸 포름아미드로부터의 재결정화에 대한 또 다른 단점은 미량의 용매를 요망되는 약제 활성 성분으로부터 요구되는 정도까지 제거할 수 없다는 점이다. 이와 관련하여, ICH(International analytical requirements accepted by the US, Japan and the EU)에 따르면, 디메틸 포름아미드의 한계치는 880ppm(0.088중량%)임을 주지하여야 한다. 디메틸 포름아미드가 이 정도로 제거될 수 없고, 다량이 생성물에 존재하는 이유는, 한편으로는 디메틸 포름아미드의 높은 비등점 때문이며, 다른 한편으로는 열처리에 대한 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄의 민감도 때문이다.
(2-{클로로}-에틸)-디메틸아민으로 수행되는 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올의 알칼화 반응의 경우에 항상 존재하는 화학식(II)의 (+)-캠퍼는 상당량의 부산물, 예를 들어, 하기 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온의 형성을 야기시킨다:
부산물인 상기 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온은 다음과 같이 형성된다: 에테르화 반응에 사용된 조건하에서 화학식(II)의 (+)-캠퍼는 위치 3에서 알칼리 염을 형성하고, 이어서 알킬화제로서 사용되는 (2-{클로로}-에틸)-디메틸아민과 반응하여 화학식(V)의 화합물이 수득된다. 부산물인 화학식(V)의 양은 1 내지 10% 정도로 높을 수 있다. 화학식(V)의 화합물 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온의 푸마레이트 2-(E)-부텐디오에이트(1:1)의 용해도는 요망되는 화학식(I)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄의 푸마레이트의 용해도와 거의 동일하며, 이에 따라 화학식(I)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄의 푸마레이트와 함께 결정화되어, 요망되는 최종 생성물을 오염시킨다. 헝가리 특허 제 212,574호에서 기술된 바와 같이, 에테르화가 톨루엔 중에서 수행되는 경우, 에탄올 중에서 염이 형성된 후에 수득된 생성물은 불순물인 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온을 상당량 함유한다.
상기 염은 매우 불용성인 화합물이며, 디메틸 포름아미드로부터만 재결정화될 수 있다. 그러나, 디메틸 포름아미드로부터의 재결정화는 하기의 이유로 화학식(I)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄을 약전(Pharmacopoeias)에서 요구되는 순도로 제공할 수 없다:
a) 디메틸 포름아미드로부터의 재결정화 후에 수득된 생성물은 여전히 화학식(V)의 화합물 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온을 약전에서 허용되는 한계값(약 0.5%)을 초과하는 양으로 함유한다;
b) 디메틸 포름아미드는 높은 비점을 가지며, 고온에서는 생성물의 분해가 일어나기 때문에 요구되는 정도로 생성물로부터 제거될 수 없다.
약전에 따른 약제를 위해 충분한 순도를 갖는 생성물을 수득하기 위한 정제는 용매로부터의 재결정화 또는 분별 증류와 같은 공지된 정제 공정에 의해 달성될 수 없다. 보다 구체적으로, 공지된 공정에 의해서는, 화학식(I)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄은, 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온을 0.2% 이하로 함유하는 화합물로 얻어질 수 없고, 이러한 불순물을 0.5% 초과로 함유하는 화합물로 얻어질 수 있다.
약전의 엄격한 요건을 고려하면, 0.2중량%를 초과하는 양으로 존재하는 불순물은 약제학적 목적으로 활성 성분을 사용하는 것을 위험하게 할 수 있다. 따라서, 불순물인 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온은 화학식(I)의 화합물을 활성 성분으로서 사용하는데에 있어서 문제를 일으킬 수 있다.
요약하면, 공지된 방법에 의해 제조된 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄을 정제하는 경우, 디메틸 포름아미드는 유일하게 가능한 용매인 것으로 언급될 수 있다. 그러나, 이러한 재결정화 방법은 약전의 요건에 부합하는 약제학적 활성 성분을 제조하는데는 부적합한데, 이는 디메틸 포름아미드가 그것의 미량이 생성물로부터 충분한 정도로 제거될 수 없게 하는 높은 비점을 가지기 때문이다. 요구되는 고온에서는 화학식(I)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄은 분해하게 된다.
상기 이미 기술된 바와 같이, 화학식(II)의 (+)-캠퍼는 알킬화 반응 동안에 존재한다. (+)-캠퍼로부터 추가의 오염 물질로서 하기 화학식(IV)의 (1R, 4R)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄이 형성된다:
알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 아미드가 염기성 염 형성제로서 사용되는 경우, 오염 물질인 화학식(IV)의 (1R, 4R)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄의 양은 1 내지 10%이다. 화학식(IV)의 화합물 (1R, 4R)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄은 종래 기술로부터 공지되어 있다[참조: Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1995); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. 화학식(IV)의 화합물 (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로 [2.2.1]헵탄은 다음과 같이 형성된다: 에테르화 단계에서 나트륨 염 형성을 위해 사용되는 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 아미드가 1 내지 10%의 화학식(II)의 (+)-캠퍼를 보르네올(borneol)로 환원시키고, 이 보르네올은 사용된 반응 조건 하에서 알칼리 금속 염으로 전환되고, 이 알칼리 염은 (2-{클로로}-에틸)-디메틸아민과 함께 알칼리 반응을 일으킨다. 그러나, 화학식(IV)의 보르네올 에테르 (1R, 4R)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄은 반응 혼합물을 후처리하는 과정에서 요망되는 화학식(I)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄으로부터 분리될 수 있다.
본 발명의 근원적인 문제는 약제학적 용도로 사용하기 위한 요건을 충족하기에 충분히 소량의 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온을 함유하는 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 불충분한 정제를 초래하고, 수율을 감소시키며 더군다나 잔류하는 용매가 복잡한 방법에 의해서도 최종 생성물로부터 충분히 제거될 수 없게 하는 단점을 갖는 재결정화 정제 단계의 필요없이 이러한 화합물을 제조하는 방법 뿐만 아니라 하나 이상의 이들 화합물을 함유하는 약제 및 이들의 용도를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 상기 문제는 종래 기술에 의해 제조될 수 없었던 신규 생성물을 제공하는 본 발명에 의해 해결되었다.
본 발명은 화학식(III)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올과 (2-{클로로}-에틸)-디메틸아민을 함유하는 반응 혼합물 간의 반응이 용매로서 디옥산을 함유하는 매질 중에서 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 아미드의 존재하에 수행되는 경우, 반응이 요망되는 화학식(I)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄의 형성에 단연코 유리하게 유도되며, 부산물인 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온이 최소량으로만 형성된다는 놀라운 인식에 기초한다. 이러한 인식은 화학식(V)의 화합물 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온을 0.2% 미만으로 함유하는 요망되는 화학식(I)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄을 제조할 수 있게 한다. 이에 따라 얻어진 화학식(I)의 화합물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄은 순도 및 잔류 용매의 함량과 관련하여 약전의 요건을 직접적으로 충족시킨다.
본원에서, 화학식(I) 및 (V)의 화합물 및 다른 화합물의 함량과 관련한 비율은 기체 크로마토그래피 분석의 결과이며, 이는 주어진 피크 하의 영역과 모든 피크 하의 전체 영역의 비이다.
따라서, 본 발명의 요지는 하기 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로서, 이들이 하기 화학식(V)의 화합물 (1R, 3S,4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 0.2% 이하로 함유하는 것을 특징으로 한다:
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 락트산, 시트르산, 말레산 또는 푸마르산으로 형성된 염을 의미한다. 푸마르산으로 형성된 염은 특히 유용한 성질을 지닌다.
화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄은 세개의 비대칭 중심, 즉 1, 2 및 4 위치를 갖는다.
본 발명의 바람직한 구현에 따르면, (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 푸마레이트(1:1)를 0.2% 이하로 함유함을 특징으로 하는 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 푸마레이트(1:1)가 제공된다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 0.1% 이하, 특히 0.05% 이하로 함유함을 특징으로 한다.
보다 특히 바람직하게는, 상기 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 푸마레이트(1:1)는 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-푸마레이트(1:1)를 0.1% 이하, 특히 0.05% 이하로 함유함을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 요지는 하기 화학식(II)의 (+)-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 {(+)-캠퍼}를 메탈로-유기 화합물과 반응시키고 필요에 따라 반응 생성물의 분해, 편리하게는 가수분해를 수행함으로써 하기 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올로 전환시키고, 이에 따라 얻어진 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올을 유기 용매 중에서 염기성 염 형성제의 존재 하에 (2-{할로게노}-에틸)-디메틸아민과 반응시키고, 경우에 따라, 이에 따라 수득된 화학식(I)의 염기 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄을 염으로 전환시키므로써 본 발명에 따른 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 제조하는 방법으로서, 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올과 (2-{할로게노}-에틸)-디메틸아민의 반응을 용매로서 디옥산을 함유하는 매질 중에서 수행함을 특징으로 한다:
본 발명은 유일한 용매로서 디옥산을 사용하는 것에 제한되지 않고, 50중량% 이상, 바람직하게는 75중량%의 디옥산을 함유하는 용매를 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 본질적인 특징은 염기성 염 형성제의 존재 하에 화학식(II)의 (+)-캠퍼의 위치 3에서 알킬화 반응을 유리하게 하지 않는 용매 중에서 알킬화가 수행된다는 점이다. 디옥산이 이러한 목적에 유리하게 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
편리하게는, 페닐 마그네슘 할라이드가 그리냐르 타입 반응에서 메탈로-유기 화합물로서 사용된다. 추가의 예로는 페닐리튬과 같은 페닐알칼리 화합물이 있다.
바람직하게는, 페닐 마그네슘 브로마이드가 사용된다. 또한, 페닐 마그네슘 클로라이드가 사용될 수도 있다.
적합하게는, 본 발명에 따른 방법은 다음과 같이 수행될 수 있다:
본 발명의 방법의 제 1 단계에서, 화학식(II)의 (+)-캠퍼는 예를 들어, 페닐 마그네슘 브로마이드와 그리냐르 반응으로 처리된다. 반응은 공지된 방식 그대로 수행된다. 반응 매질로서, 바람직하게는 테트라히드로푸란이 사용될 수 있다. 페닐 마그네슘 브로마이드는 화학식(II)의 (+)-캠퍼 1 몰에 대해 1 내지 3몰, 바람직하게는 약 1.5몰의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 사용된 용매중의 마그네슘 및 브로모 벤젠으로부터 그리냐르 시약을 먼저 제조하고, 이 후에 반응 혼합물의 비점에서 유기 용매 중 화학식(II)의 (+)-캠퍼의 용액을 첨가하므로써 진행시킬 수 있다. 그리냐르 시약의 제조에, 그리고, 화학식(II)의 (+)-캠퍼를 용해시키는데 동일한 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 용매로서, 유리하게는 테트라히드로푸란이 사용될 수 있다. 유리하게는, 상기 반응은 반응 혼합물의 비점에서 수행된다.
이후, 반응 혼합물은 냉각되고, 얻어진 부가생성물은 가수분해된다. 가수분해는 공지된 방식으로, 바람직하게는 산성 매질 중에서 수행될 수 있다. 이러한 용도로 염산을 사용하는 것이 바람직하다.
그리냐르 착물을 분해시킨 후에 얻어진 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올은 이를 함유하는 반응 혼합물을 정제하지 않고 알킬화 처리될 수 있다. 이 반응은 화학식(II)의 미반응된 (+)-캠퍼의 존재 하에서 수행될 수 있다. 그러나, 이것은 본 발명의 방법에 따르면 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온의 형성이 억제되기 때문에 알킬화된 부산물을 최소량으로만 형성되도록 한다.
상기 이미 언급된 바와 같이, 알킬화는 화학식(II)의 (+)-캠퍼의 3 위치에서 알킬화 반응을 유리하게 하지 않는 용매 중에서 수행된다. 즉, 화학식(II)의 (+)-캠퍼가 기껏해야 매우 소량으로만 3 위치에서 알킬화된다. 디옥산이 유기 용매로서 사용되는데, 그 이유는 디옥산을 함유하는 매질 중에서, 화학식(II)의 (+)-캠퍼의 알킬화가 단지 매우 적은 정도로만 일어나고, 이에 따라 화학식(I)의 최종 생성물 (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 중에 바람직하지 않은 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온의 양이 0.2중량% 이하가 되기 때문이다.
위치 1 및 4에서 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄의 비대칭 중심은 화학식(II)의 (+)-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]-헵탄-2-온 {(+)-캠퍼}로부터 유래된다.
알킬화는 염기성 염 형성제의 존재하에서 수행된다. 용어 "염기성 염 형성제"는 히드록시기를 염으로 전환시키는 염기성 화합물을 의미한다. 이를 위해, 유리하게는 알칼리 금속 아미드, 예를 들어, 나트륨 아미드, 또는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어, 수소화 나트륨이 사용될 수 있다. 나트륨 아미드을 사용하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, (2-{할로게노}-에틸)-디메틸아민으로서 (2-{클로로}-에틸)-디메틸아민이 사용된다.
적합하게는, 염기성 염 형성제는 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 1몰에 대해 1 내지 3몰, 바람직하게는 1.5 내지 2몰의 양으로 사용된다. 알킬화제의 양은 유리하게는 염기성 염 형성제에 대해 1.0 내지 2.5몰, 바람직하게는 1 내지 1.1몰이다. 바람직하게는, 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올과 (2-{할로게노}-에틸)-디메틸아민의 알킬화 반응은 가열 하에, 특히 반응 혼합물의 비점에서 수행된다. 적합하게는, 반응은 약 3 내지 5시간 이내에 일어난다. 유리한 반응 시간은 약 4시간이다.
화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄은 임의로 분리하지 않고 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 푸마레이트로 전환될 수 있다. 바람직하게는 다음과 같이 진행시킬 수 있다: 알킬화 후에 얻어진 반응 혼합물로부터 무기염을 0 내지 30℃, 바람직하게는 20℃에서 여과에 의해 제거하고, 이때 상응하는 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 푸마르산이 적합한 등몰량(1.0 내지 1.5몰)으로 여액에 첨가된다. 이후, 디옥산 매질과 같은 매질로부터 석출된 결정질 생성물이 여과된다.
본 발명에 따른 방법에 의해 얻어진 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염, 특히 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 푸마레이트(1:1)는 본 발명의 따른 방법에 의해 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 약전의 요건에 따라 0.2% 이하로 함유하기 때문에, 공지된 방법에 의해 사용되는 불충분한 정제만을 유도하는 디메틸 포름아미드로부터의 재결정화가 생략될 수 있고, 또한 이에 따라 주어진 목적에 부적합한 방법으로 약제학적 활성 성분으로부터 미량의 디메틸 포름아미드를 제거할 필요성이 없게 된다. 또한, 미량의 디메틸 포름아미드를 제거할 필요가 없게 된 것은 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄이 분해되는 디메틸 포름아미드의 높은 비점으로 인해 디메틸 포름아미드를 필요한 정도로 제거하는 것이 불가능하다는 점에서 볼 때 상당한 진보이다.
본 발명의 방법의 이점은 약전의 엄격한 요건에 부합하는 고순도 생성물을 제공하는 것 이외에 우수한 수율로 수행될 수 있다는 점이다. 따라서, 실시예에 기재된 약 46%의 수율은 (+)-캠퍼가 수회 재순환되더라도 25%의 수율을 초과하지 않는 종래 기술에 개시된 수율보다 상당히 높은 것이다.
본 발명의 추가의 요지는 유리하게는 약제 제제에서 통상적인 하나 이상의 부형제와 함께 상기 규정된 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 주성분으로서 함유함을 특징으로 하는 약제이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제는 활성 성분으로서 상기 규정된 본 발명에 따른 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 푸마레이트(1:1)를 함유한다.
적합하게는, 본 발명에 따른 약제는 약제 제제의 형태로 존재한다. 이러한 약제는 약제 기술의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 제제는 바람직하게는 경구 투여, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액, 또는 비경구적 투여, 예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사용 용액에 적합하다. 이러한 조성물은 통상의 담체, 예를 들어, 전분, 락토오스 및/또는 탄산칼슘, 및/또는 물, 폴리알킬렌 글리콜, 염화나트륨 용액 및/또는 덱스트로스 용액을 함유할 수 있다. 약제학적 제제는 또한 통상의 약제 보조제, 예를 들어, 유화제, 안정화제, 현탁제 및/또는 붕해제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제 및/또는 산화방지제를 함유할 수 있다.
본 발명의 추가의 요지는 불안해소 약제를 제조하기 위한 상기 규정된 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
바람직하게는, (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 푸마레이트(1:1)가 상기 규정된 본 발명에 따른 화합물로서 사용된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명된다. 실시예에서 주어진 융점은 보정되지 않은 값이다.
실시예 1
(1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]}-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 푸마레이트(1:1) [화학식(I)]
그리냐르 반응
48.6g(1.5그램원자)의 마그네슘 스팬(span)과 600ml의 무수 테트라히드로푸란의 현탁액에 236g(1.5몰)의 브로모 벤젠과 200ml의 무수 테트라히드로푸란의 혼합물중 20ml 부분을 비점에서 첨가하였다. 그리냐르 반응이 개시된 경우, 브로모 벤젠 혼합물의 나머지 부분을 1시간 내에 상기 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 마그네슘이 완전히 용해될 때까지 비등하도록 가열하였다. 그리냐르 화합물에, 152.2g(1.0몰)의 화학식(II)의 (+)-캠퍼와 300ml의 무수 테트라히드로푸란의 용액을 약 30분 내에 비등하도록 일정하게 가열하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 5시간 동안 비등하도록 가열하였다.
가수분해
반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 이것을 500ml의 헵탄, 400g의 얼음, 30g의 염화나트륨 및 150ml의 진한 염산의 혼합물에 0℃에서 교반하면서 부었다. 유기상을 분리하고, 25% w/v의 수산화암모늄 수용액을 첨가하므로써 pH 10으로 알칼리성이 되도록 만들었다. 반복 분리 후에, 용액을 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 이에 따라, 220g의 무색 오일이 얻어졌다.
GC에 기초한 분석
- 시험은 퍼킨 엘머 오토시스템(Perkin Elmer Autosystem) 기체 크로마토그래피 상에서 수행한다.
- 길이 10m (0.25mm)
- 14% 시아노프로필 14% 메틸 폴리실옥산 고정상(CPSil-19CB, Chrompack [Handelsprodukt]) 모세관 칼럼을 사용한다.
- 주입은 200℃에서 수행한다.
- 가열 속도 : 10℃/분
- 운반 기체 : 헬륨
- 검출기: FID, 주입 온도 200℃, 최종 온도 250℃, 기체 압력 40kPa.
(1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올의 함량: 66.5%
(+)-캠퍼의 함량: 25%
에테르화
45.5g(1.05몰)의 나트륨 아미드(함량: 90% w/w) 및 500ml의 무수 디옥산의 현탁액에, (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올을 함유하는 가수분해에 의해 얻어진 무색 오일 220g과 100ml의 무수 디옥산의 혼합물을 30분내에 비점에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 비등하도록 가열하고, 이때 113.0g(1.05몰)의 (2-{클로로}-에틸)-디메틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 4시간 동안 비등하도록 가열하였다.
푸마레이트 염의 형성
상기 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 맑은 여액으로 여과시키고, 121.9g(1.05몰)의 푸마르산을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 비등하도록 가열하고, 15℃로 냉각시키고, 추가의 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케익을 디옥산, 물 및 에탄올로 세척하고, 용매가 없어질 때까지 80℃에서 건조시켰다. 이에 따라, 190.5g(0.456몰)의 백색 결정이 얻어졌으며, 수율은 45.6%였다[(+)-캠퍼를 기준으로 하여]. 백색 결정의 융점은 214 내지 216℃였다.
화학식 C20H31NO·C4H4O4(417.55)에 대한 분석
이론치: C% = 69.03%; H% = 8.45%; N% = 3.35%;
결과치: C% = 69.06%; H% = 8.42%; N% = 3.39%.
[α]D
20 = -92.5°(c = 0.4, 디메틸 술폭사이드, 435nm)
생성물은 화합물 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 푸마레이트(1:1) 오염물질을 0.05% 미만으로 함유하였다.
실시예 2 (비교예)
(1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 푸마레이트(1:1) [화학식(I)]
헝가리 특허 제 212,574호에 기술된 방법의 재현
그리냐르 반응
200ml의 무수 디에틸 에테르 중의 5.52g(0.23그램원자)의 마그네슘 스팬(span)과 36.1g(0.23몰)의 브로모 벤젠으로부터 제조된 그리냐르 화합물에 30.4g(0.20몰)의 (+)-캠퍼 및 50ml의 무수 디에틸 에테르 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 비등하도록 가열하였다. 그리냐르 착물을 빙냉된 20g의 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분해시키고, 혼합물을 매회 30ml의 물로 3회 세척하고, 분리시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 이에 따라, 40.5g의 무색 오일을 얻어졌으며, GC에 따르면,
57.5%의 화학식(II)의 (+)-캠퍼;
5.8%의 1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올[보르네올];
34.5%의 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 및
2.2%의 소량의 추가의 오염 물질을 함유하였다.
에테르화
3.4g(67밀리몰)의 수소화나트륨(47.5% w/w 분산액) 및 50ml의 무수 톨루엔의 현탁액에, 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올을 함유하는 그리냐르 반응에서 얻어진 오일 40.0g과 30ml의 무수 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 비등하도록 가열하고, 이때 6.85g(67밀리몰)의 (2-{클로로}-에틸)-디메틸아민과 10ml의 톨루엔의 용액을 비점에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 4시간 동안 비등하도록 가열하였다.
분리
반응 혼합물을 매회 25ml의 물로 3회 세척하였다. 생성물을 18g(0.12몰)의 타르타르산 및 40ml의 물의 용액의 동일한 세 부분으로 추출하였다. 상을 분리시키고, 수성층을 합쳐, 진한 수산화암모늄 용액으로 pH 10으로 알칼리성으로 만들고, 매회 20ml의 디클로로 에탄으로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이에 따라 14.5g의 무색 오일이 얻어졌으며, 이는 GC 분석에 따르면,
74.2%의 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄
16.5%의 화학식(IV)의 (1R, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄;
6.5%의 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온; 및
약간(%)의 추가의 확인되지 않은 오염 물질(각각 1% 미만의 양)을 함유하였다.
푸마레이트 염의 형성
타르트레이트 염으로부터 유리된 화학식(I)의 염기 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 14.0g과 150ml의 에탄올의 용액에 5.07g(43.6밀리몰)의 푸마르산을 70℃에서 첨가하였다. 생성물을 0℃에서 여과하고, 50ml의 디메틸 포름아미드로부터 재결정화하였다.
이에 따라, 13.5g의 요망되는 화학식(I)의 생성물 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 푸마레이트(1:1)가 백색 결정의 형태로 얻어졌다. 수율 16.2% [(+)-캠퍼를 기준으로 하여]. GC에 따르면, 생성물 중에서 0.5%의 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온이 검출될 수 있었다. 융점: 214-216℃.
화학식 C20H31NO·C4H4O4(417.55)에 대한 분석
이론치: C% = 69.03%; H% = 8.45%; N% = 3.35%;
결과치: C% = 69.16%; H% = 8.52%; N% = 3.32%.
Claims (17)
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- 하기 화학식(II)의 (+)-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 {(+)-캠퍼}를 메탈로-유기 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올로 전환시키고, 필요에 따라 반응 생성물을 분해시키고, 이렇게 수득된 하기 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올을 유기 용매 중에서 염기성 염 형성제의 존재 하에 (2-{할로게노}-에틸)-디메틸아민과 반응시키고, 경우에 따라, 이렇게 수득된 화학식(I)의 염기 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄을 염으로 전환시키는 것을 포함하여, 하기 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 0.2% 이하로 함유함을 특징으로 하는, 하기 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 제조하는 방법으로서, 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올과 (2-{할로게노}-에틸)-디메틸아민의 반응을 용매로서 디옥산을 함유하는 매질 중에서 수행함을 특징으로 하는 방법:
- 제 5 항에 있어서, 페닐 마그네슘 할라이드가 그리냐르(Grignard) 타입 반응에서 메탈로-유기 화합물로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 페닐 마그네슘 브로마이드가 그리냐르 타입 반응에서 메탈로-유기 화합물로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 페닐 마그네슘 클로라이드가 그리냐르 타입 반응에서 메탈로-유기 화합물로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, (2-{할로게노}-에틸)-디메틸아민으로서 (2-{클로로}-에틸)-디메틸아민이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 염 형성제로서 나트륨 아미드가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(III)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올과 (2-{할로게노}-에틸)-디메틸아민과의 알킬화 반응을 가열 하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄이 이의 분리없이 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 푸마레이트(1:1)로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
- 활성 성분으로서 하기 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 0.2% 이하로 함유함을 특징으로 하는, 하기 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 단독으로 함유하거나 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 불안해소제:
- 활성 성분으로서 하기 화학식(V)의 (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에틸)]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 0.05% 이하로 함유함을 특징으로 하는, 하기 화학식(I)의 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리-[메틸]-비시클로[2.2.1]헵탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 단독으로 함유하거나 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 불안해소제:
- 제 11 항에 있어서, 알킬화 반응이 반응 혼합물의 비점에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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