CZ290734B6 - Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami - Google Patents
Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290734B6 CZ290734B6 CZ20001722A CZ20001722A CZ290734B6 CZ 290734 B6 CZ290734 B6 CZ 290734B6 CZ 20001722 A CZ20001722 A CZ 20001722A CZ 20001722 A CZ20001722 A CZ 20001722A CZ 290734 B6 CZ290734 B6 CZ 290734B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bicyclo
- methyl
- tri
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 12
- -1 phenylmagnesium halide Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical group [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims 2
- FUNKHYVTTYOCMW-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1CC2(C)C(O)(C)C(C)C1C2 FUNKHYVTTYOCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 33
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 6
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCBMEHIWWYEZHZ-UHFFFAOYSA-N 3,3,4-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2(C)C(C)(C)CC1C2 OCBMEHIWWYEZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVCBPCUGIGFJA-UHFFFAOYSA-N 4-methylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)C1(C)C2 ZYVCBPCUGIGFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTPHVTOEOCZQJU-UHFFFAOYSA-N 4-methylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1(C)C2 UTPHVTOEOCZQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N Borneol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIZWVEPEQPVVIS-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1C2(CCC(C1)C2(C)C)C Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1C2(CCC(C1)C2(C)C)C YIZWVEPEQPVVIS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GJOSGKNJWBGNSY-BXCKNWRKSA-N C1(=CC=CC=C1)[C@@]1(C2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@]1(C2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)O GJOSGKNJWBGNSY-BXCKNWRKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N exo-norborneol Chemical compound C1CC2C(O)CC1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Zp sob p° pravy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu a jeho farmaceuticky p°ijateln²ch adi n ch sol s kyselinami ve vysok²ch v²t c ch a ve vysok m stupni istoty konverz (+)-1,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu na (1R,2S,4R)-(-)-2- [fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol a n slednou reakc s (2-{halogen}-ethyl)-dimethylaminem v prost°ed obsahuj c m jako rozpou t dlo jednu nebo v ce slou enin maj c ch 5- nebo 6- lenn² nasycen² heterocyklick² kruh se 2 atomy kysl ku.\
Description
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Dosavadní stav techniky
2-(E)-Butendioátová (1:1) sůl (fumarát) (lR,2S,4R}-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.ljheptanu vzorce
(I) je známé anxiolyticky aktivní činidlo mající v INN název deramciclan fumarát.
Sloučenina vzorce I spadá pod obecný vzorec I maďarského patentu č. 179 164, ale v tomto patentu není konkrétně a explicitně popsána, ani nejsou uvedeny příklady její přípravy. Podle maďarského patentu č. 179 164 se alkanolamincykloalkylethery obecného vzorce I připraví reakcí (+)-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu, tj. (+)-kafru vzorce
(II) s odpovídající organokovovou sloučeninou, následnou hydrolýzou získaného aduktu, a na OH produktu se naváže zásaditý vedlejší řetězec etherifikací. Jako organokovová sloučenina se používá Grignardovo činidlo nebo organická sloučenina alkalického kovu, výhodně sloučenina lithia nebo sodíku.
Příprava sloučeniny vzorce I je popsána v maďarském patentu č. 212 574. Základem tohoto postupuje, že čištění produktu se provádí v pozdějším stupni syntézy. Podle postupu se (+)-kafr vzorce II podrobí Grignardově reakci s fenylmagneziumbromidem v diethyletheru a získá se (1 lR,2S,4R)-(-)[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce
- 1 CZ 290734 B6
s výtěžkem 28 % (podle plynové chromatografie). Sloučenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III zůstává v reakční směsi a neizoluje se. Komplex se rozloží, reakční směs se konvertuje bez čištění na sodnou sůl reakcí s amidem sodným nebo hydridem sodným a získaná sodná sůl reaguje s bezvodým (2-{chlor}-ethyl)dimethylaminem v prostředí toluenu. Reakční směs obsahuje vedle báze (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I (která je přítomna v množství od 20 do 30 %) značné množství nečistot a výchozích materiálů, například nezreagovaný (+)-kafr vzorce II, (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyI]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol a bifenylové atrifenylové nečistoty atd. Báze (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I se oddělí od uvedených nečistot extrakcí vodnou kyselinou vinnou, načež se báze uvolní a vytvoří se fumarátová sůl. Veškeré množství nezreagovaného (+)-kafru vzorce II a (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bÍcyklo- [2.2.1]heptan-2-olu vzorce III zůstává v organické fázi extrakčního stupně s kyselinou vinnou a může být opět použito v Grignardově reakci po odstranění rozpouštědla (tj. může být vráceno do procesu). Takto může být použitý (+)-kafr efektivněji využit; bez recirkulace by se využilo pouze asi 16 % hmotnostních (+)-kafru, zatímco v případě jednonásobné a trojnásobné cirkulace se tato hodnota zvýší na 22 % hmotnostních, respektive 25 % hmotnostních. Tyto výtěžky jsou příliš nízké, zejména s ohledem na komerční využití.
Je velmi důležité a mělo by být zdůrazněno, že podstatná část (+)-kafru vzorce II použitého v Grignardově reakci nezreaguje a tento výchozí materiál nemůže být technicky odstraněn z žádaného produktu vzhledem k fyzikálním vlastnostem (+)-kafru a labilitě vzniklé sloučeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III je náchylná rozkladu. Z tohoto důvodu podle postupu popsaného v maďarském patentovém patentu č. 212 574 alkylační stupeň vždy probíhá v přítomnosti (+)-kafru vzorce II.
Shora uvedené podává vysvětlení nevýhod postupu popsaného v maďarském patentu č. 212 574. Alkalické hydridy a amidy použité v prvním stupni alkylační reakce tvoří soli nejen s alkoholem (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-olem vzorce III, ale také s (+)-kafrem vzorce II a ostatními sloučeninami obsahuj ícími aktivní vodík, přítomnými v reakční směsi. Z tohoto důvodu se tvoří vedle žádaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I dále alkylované deriváty, například z nezreagovaného (+)-kafru, a žádaná sloučenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I se musí získávat ze směsi obsahující takové nečistoty a také nezreagované sloučeniny (+)-kafr a (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce II a III. Surová sloučenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I může být čištěna, ačkoliv neúplně, pouze rekrystalizací z dimethylformamidu. Nicméně touto rekrystalizací se zcela odstraní pouze nebazické nečistoty, které netvoří soli.
Další nevýhoda rekrystalizace z dimethylformamidu spočívá v tom, že nemohou být z farmaceuticky aktivní látky odstraněny zbytky rozpouštědla v požadovaném rozsahu.
-2CZ 290734 B6
Bylo zjištěno, že v případě alkylační reakce (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III prováděné s (2-{chlor}-ethyl)-dimethylaminem, (+)-kafr vzorce II, který je vždy přítomen, dává vzniknout značnému množství vedlejších produktů, například (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce I.
(V).
Vedlejší produkt (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri[methyl]-bicyklo- [2.2.1] heptan-2-on vzorce V se tvoří následovně: při podmínkách použitých při etherifikaci (+)-kafr vzorce II tvoří alkalickou sůl v poloze 3, která opět reaguje s (2-{chlor}-ethyl)-dimethylaminem použitým jako alkylačním činidlem za získání sloučeniny vzorce V. Množství vedlejšího produktu vzorce V může být v rozsahu 1 až 10 %. Rozpustnost fumarátu 2-(E)-butendioátu (1:1) sloučeniny (lR,S3,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-on vzorce V je přibližně shodná s rozpustností fumarátu žádané sloučeniny (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I a proto krystaluje společně sfumarátem sloučeniny (lR,2S,4R)-ý-)-2'-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1] heptanu vzorce I a znečišťuje žádaný konečný produkt. Jestliže se etherifikace provádí v toluenu, jak je popsáno v maďarském patentu č. 212 574, produkt získaný po tvorbě soli v ethanolu obsahuje značné množství nečistoty (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V.
Sůl je velmi nerozpustná sloučenina a může být rekrystalována pouze z dimethylformamidu. Nicméně rekrystalizace z dimethylformamidu není úspěšná k poskytnutí sloučeniny (1R,2S,4R)(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I v čistotě požadované lékopisy z následujících důvodů:
a) Produkt získaný po rekrystalizaci z dimethylformamidu ještě obsahuje sloučeninu (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dÍmethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2on vzorce V v množství převyšujícím prahovou hodnotu povolenou lékopisem (okolo 0,5 %).
b) Dimethylformamid má vysokou teplotu varu a nemůže být odstraněn z produktu v požadovaném stupni, jelikož při vysoké teplotě dochází k rozkladu produktu.
Vyčištění získaného produktu na čistotu dostatečnou pro léčiva podle lékopisů nemůže být dosaženo známými postupy pro čištění, jako je rekrystalizace z rozpouštědla nebo frakční destilace.
Vezmeme-li v úvahu přísné požadavky lékopisu, nečistoty, které jsou přítomné v příliš vysokém množství, mohou ohrozit použití aktivní sloučeniny pro farmaceutické účely. Nečistota (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2on vzorce V může působit problémy při použití sloučeniny (lR,2S,4R)-(-)-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I jako aktivní látky.
Lze shrnout, že při čištění (lR,2S,4R)-(-)-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy]-2-[fenyl]l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I připraveného známým způsobem je dimethylformamid jediným možným rozpouštědlem. Nicméně tato metoda rekrystalizace je
-3 CZ 290734 B6 nevhodná pro přípravu farmaceuticky aktivní složky, která vyhovuje požadavkům lékopisů, jelikož dimethylformamid má tak vysokou teplotu varu, že jeho stopy nemohou být odstraněny z produktu v dostatečné míře. Při vyžadované vysoké teplotě dochází k rozkladu sloučeniny (lR,2S,4R)-(-)-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1]heptanu vzorce I.
Jak bylo uvedeno shora, (+)-kafr vzorce II je přítomen během alkylační reakce. Z (+)-kafru vzniká jako další nečistota (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan vzorce IV.
(IV).
Jestliže se použije jako bazické činidlo tvořící sůl hydrid alkalického kovu nebo amid alkalického kovu, množství nečistoty (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-l,7,7-tri-[methyl)bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce IV je 1 až 10%. Sloučenina (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce IV je známá ze stavu techniky [Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1985); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. Sloučenina (lR,4R)-2-[(2 {N,N-dimethylamino]-ethoxy)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce IV vzniká následovně: hydrid alkalického kovu nebo amid alkalického kovu používaný pro tvorbu sodné soli v etherifikačním stupni redukuje 1 až 10% (+)-kafru vzorce II na bomeol, který při použitých reakčních podmínkách přechází na sůl alkalického kovu a uvedená alkalická sůl vstupuje s (2-{chlor{-ethyl)-dimethylaminem do alkylační reakce. Nicméně, bomeolether (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce IV se může oddělit od žádané sloučeniny (lR,2S,4R)-(-)-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I v průběhu zpracování reakční směsi.
Základní problém předkládaného vynálezu spočívá v poskytnutí postupu přípravy (lR,2S,4R)-(-)-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1]heptanu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami s vysokým stupněm Čistoty bez nutnosti rekrystalizačních čisticích stupňů, které by stejně vedly pouze k nedostatečnému čištění a snižovaly by výtěžek a navíc by měly nevýhodu v tom, že zbytek rozpouštědla by nemohl být odstraněn z konečného produktu v dostatečné míře ani za použití složitých metod.
Shora uvedené bylo překvapivě vyřešeno předkládaným vynálezem.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález je založen na překvapujícím zjištění, že jestliže se reakce mezi reakční směsí obsahující sloučeninu (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan2-ol vzorce III a (2-{chlor}-ethyl)-dimethylamin provede v přítomnosti hydridu alkalického kovu nebo amidu alkalického kovu v prostředí obsahujícím 1 nebo více sloučenin majících 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh se 2 atomy kyslíku jako rozpouštědla, zejména dioxanu, reakce je vedena mnohem více ve prospěch tvorby žádaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptanu vzorce I a vedlejší produkt (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-on vzorce V se tvoří pouze v minimálním množství. Shora uvedené zjištění
-4CZ 290734 B6 umožňuje připravit žádanou sloučeninu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I ve vyšších výtěžcích a ve vyšším stupni čistoty, zejména pokud se týká nečistoty (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino)-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V. Tím je možno získat sloučeninu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I, který přímo splňuje požadavky lékopisu pokud se týká čistoty a obsahu zbytkového rozpouštědla.
Procenta týkající se obsahu sloučenin vzorců I a V a dalších sloučenin v celém textu jsou výsledkem analýzy plynovou chromatografií a jsou dány poměrem plochy pod daným pikem k celkové ploše pod všemi píky.
Výraz „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami“, jak se používá v této patentové přihlášce, znamená soli tvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová. Zejména užitečné vlastnosti vykazuje sůl s kyselinou fumarovou.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-Dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan vzorce I má tři asymetrická centra, jmenovitě v polohách 1, 2 a 4
Předmětem předkládaného vynálezu je tudíž způsob přípravy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami konverzí (+)-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu {(+)-kafru) vzorce II
na (!R,2S,4R)-(-)-2-[fenyI]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III
(III), reakcí dříve uvedené sloučeniny s organokovovou sloučeninou, popřípadě rozkladem, obvykle hydrolýzou, reakčního produktu a reakcí takto získaného (lR,2S,4R}-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III s(2—{halogen}-ethyl)-dimethylaminem v přítomnosti bazického činidla tvořícího sůl v organickém rozpouštědle a popřípadě konverzí takto získané báze (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l 7 7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I na sůl, spočívající vtom, že se reakce (lR,2S,4R)-(-)2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III a (2-{halogen}-ethyl)-di
-5CZ 290734 B6 methylaminu provede v prostředí obsahujícím nebo více sloučenin majících 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh se 2 atomy kyslíku jako rozpouštědla. Vynález není omezen na použití 1 nebo více sloučenin majících 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh s 2 atomy kyslíku, jako je dioxan, jako jediného rozpouštědla, ale zahrnuje také použití rozpouštědel obsahujících alespoň 50 % hmotnostních, výhodně 75 % hmotnostních 1 nebo více sloučenin majících 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh se 2 atomy kyslíku, jako je dioxan.
Podstatný znak postupu předkládaného vynálezu spočívá vtom, že alkylace se provádí v rozpouštědle, které nepodporuje alkylační reakci v poloze 3 (+)-kafru vzorce II v přítomnosti bazického činidla tvořícího sůl. Bylo zjištěno, že pro tyto účely může být výhodně použito sloučeniny mající 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh se 2 atomy kyslíku, zejména dioxanu.
Zvlášť výhodně se jako rozpouštědlo používá dioxan. Dalším příkladem je dioxolan.
Výhodně se jako organokovová sloučenina při reakci Grignardova typu používá fenylmagneziumhalogenid. Další příklady jsou fenylalkalické sloučeniny, jako je například fenyllithium.
Výhodně se používá fenylmagneziumbromid. Rovněž může být použit fenylmagneziumchlorid.
Výhodně se postup podle předkládaného vynálezu může provést následujícím způsobem.
V prvním stupni postupu podle předkládaného vynálezu se (+)-kafr vzorce II podrobí Grignardově reakci například s fenylmagneziumbromidem. Reakce se provádí o sobě známým způsobem. Jako reakční prostředí se může výhodně použít tetrahydrofuran. Fenylmagneziumbromid může být použit v množství 1 až 3 mol, výhodně okolo 1,5 mol na 1 mol (+)-kafru vzorce II. Výhodně se postupuje tak, že se nejprve připraví Grignardovo činidlo z hořčíku a brombenzenu v použitém rozpouštědle a poté se přidá roztok (+)-kafru vzorce II v organickém rozpouštědle při teplotě varu reakční směsi. Je výhodné použít stejné rozpouštědlo pro přípravu Grignardova činidla a pro rozpuštění (+)-kafru vzorce II. Jako rozpouštědlo se výhodně může použít tetrahydrofuran. Výhodně se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi.
Reakční směs se potom ochladí a získaný adukt se hydrolyzuje. Hydrolýza se může provést známým způsobem, výhodně v kyselém prostředí. Pro tyto účely je výhodné použít kyselinu chlorovodíkovou.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[Fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III získaný po rozkladu Grignardova komplexu se může podrobit alkylaci bez čištění reakční směsi, která jej obsahuje. Reakce se může provést v přítomnosti nezreagovaného (+)-kafru vzorce II. Avšak toto vede k tvorbě pouze malého množství alkylovaných vedlejších produktů, poněvadž při postupu podle vynálezu je potlačena tvorba (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V.
Jak bylo uvedeno shora, alkylace se provádí v rozpouštědle, které nepodporuje alkylační reakci v poloze 3 (+)-kafru vzorce II, tj. kde (+)-kafr vzorce lije alkylován v poloze 3 nanejvýš pouze ve velmi malém rozsahu. Jako organické rozpouštědlo se výhodně používá dioxan, poněvadž v médiu obsahujícím dioxan probíhá alkylace (+)-kafru vzorce II nanejvýš pouze ve velmi malém rozsahu a následkem toho je množství nežádoucího (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V v konečném produktu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I nízké.
-6CZ 290734 B6
Asymetrická centra (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethyIamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I v polohách 1 a 4 jsou odvozena od (+)—l,7,7—tri— [methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu {(+)-kafru) vzorce II.
Alkylace se provádí v přítomnosti bazického činidla tvořícího sůl. Výraz „bazické činidlo tvořící sůl“ znamená bazické sloučeniny, které konvertují hydroxyskupinu na sůl. Pro tyto účely se mohou výhodně použít amidy alkalických kovů, například amid sodný nebo hydridy alkalických kovů, například se může použít hydrid sodný. Je výhodné použít amid sodný.
Výhodně se jako (2-{halogen}-ethyl)-dimethylamin použije (2-{chlor}-ethyl)-dimethylamin.
Výhodně se bazické činidlo tvořící sůl použije v množství 1 až 3 mol, výhodně 1,5 až 2 moly na 1 mol (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III. Alkylační činidlo se výhodně používá v množství 1,0 až 2,5 molů, výhodně 1 až 1,1 molu vzhledem k bazickému činidlu tvořícímu sůl. Alkylační reakce (lR,2S,4R)-(-)2-[fenyl]-l,7,7tri-[methyl]-bicyklo]2.2.1]heptan-2-olu vzorce III s (2-{halogen}-ethyl)-dimethylaminem se přednostně provede za zahřívání, zejména při teplotě varu reakční směsi. Vhodně se reakce provádí po dobu okolo 3 až 5 hodin. Výhodně je reakční doba okolo 4 hodin.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-Dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1] heptan vzorce I se může převést na farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně fumarát, případně bez izolace dříve jmenované. Výhodně se postupuje následovně: z reakční směsi získané po alkylaci se odstraní filtrací při teplotě 0 až 30 °C, výhodně 20 °C, anorganické soli, načež se přidá k filtrátu farmaceuticky přijatelná kyselina, výhodně kyselina fumarová, v přibližně ekvimolárním množství (1,0 až 1,5 mol). Krystalický produkt vysrážený z prostředí jako je díoxan se odfiltruje.
Jelikož (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-Dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, zejména (lR,2S,4R}-(“)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1) získané postupem podle vynálezu obsahují nanejvýš velmi malé množství (1 R,3S,4R)-3-[(2 '-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1] heptan-2-onu vzorce V, resp. jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, mohou být způsobem podle vynálezu zpracovány bez rekrystalizace z dimethylformamidu, používané ve známých metodách, která stejně vede k nedostatečnému čištění, a následně zde není třeba rovněž odstraňovat stopy dimethylformamidu z farmaceuticky aktivní sloučeniny způsoby, které nejsou pro daný účel vhodné. To je též významným pokrokem s ohledem na nemožnost odstranit dimethylformamid v nezbytném rozsahu vzhledem kjeho teplotě varu, při které by se (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1] heptan vzorce I rozkládal.
Výhoda postupu podle předkládaného vynálezu spočívá v tom, že může být proveden s vynikajícím výtěžkem vysoce čistého produktu. Tak výtěžek okolo 46 % uvedený v příkladech je podstatně vyšší než výtěžky popsané ve stavu techniky, které nepřevyšují 25 %, dokonce i v případě, jestliže se (+)-kafr recirkuluje několikrát.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které však mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, Teploty tání udávané v příkladech mají nekorigované hodnoty.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (lR,2S,4RH-)-2-[(2'-{N,N-Dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan fumarát (1:1) [vzorec 1]
Grignardova reakce
K. suspenzi 48,6 g (1,5 mol) hořčíkových hoblinek a 600 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá při teplotě varu 20 ml části směsi 236 g (1,5 mol) brombenzenu a 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Jakmile začne Grignardova reakce, přidá se po kapkách během 1 hodiny k suspenzi zbytek brombenzenové směsi. Reakční směs se zahřívá k varu, dokud se hořčík zcela nerozpustí. Za stálého zahřívání se ke Grignardově sloučenině přidá během okolo 1/2 hodiny roztok 152,2 g (1,0 mol) (+)-kafru vzorce II a 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřívá k varu dalších 5 hodin.
Hydrolýza
Reakční směs se ochladí na 25 °C a za míchání při 0 °C se vlije do směsi 500 ml neptánu, 400 g ledu, 30 g chloridu sodného a 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a alkalizuje se na pH 10 přidáním 25% hmotn./objem. vodného roztoku hydroxidu amonného. Separace se opakuje a roztok se suší a odpaří se ve vakuu. Tak se získá 220 g bezbarvého oleje.
Analýza na základě plynové chromatografie
- Zkouška se provádí na plynovém chromatografii Perkin Elmer Autosystem.
- Délka 10 m (0,25 mm).
- Pevná fáze 14% kyanopropyl 14% methylpolysiloxan (CPSÍ1-19CB, Chrompack [Handelsprodukt]), kapilární kolona.
- Vstřikování se provádí při 200 °C.
- Vyhřívací rychlost 10 °C/minutu
- Nosný plyn: helium.
- Detektor: FID, teplota vstřikování 200 °C, konečná teplota 250 °C, tlak plynu 40 kPa.
Obsah (lR)2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu: 66,5%.
Obsah (+)-kafru: 25 %.
Etherifikace
K suspenzi 45,5 g (1,05 mol) amidu sodného (obsah 90 % hmotn./hmotn.) a 500 ml bezvodého dioxanu se přidá při teplotě varu během 0,5 hodiny směs 220 g bezbarvého oleje získaného hydrolýzou obsahující (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol a 100 ml bezvodého dioxanu. Směs se zahřívá při teplotě varu dvě hodiny, potom se přidá 113,0 g (1,05 mol) (2-{chlor}-ethyl)-dimethylaminu a reakční směs se zahřívá k teplotě varu další 4 hodiny.
Tvorba fumarátové soli
Suspenze ochlazená na 20 °C se filtruje a k čirému filtrátu se přidá za intenzivního míchání 121,9 g (1 ,05 mol) kyseliny fumarové. Reakční směs se zahřívá při teplotě varu po dobu 10 minut, potom se ochladí na 15 °C, míchá se další hodinu a filtruje se. Filtrační koláč se
-8CZ 290734 B6 promyje dioxanem, vodou a ethanolem a suší se při 80 °C dokud se nezbaví rozpouštědla. Tak se získá 190,5 (0,456 mol) bílých krystalů, výtěžek 45,6% [vztaženo na (+)-kafr]. Teplota tání bílých krystalů je 214 až 216 °C.
Analýza pro vzorec C20H31NO.C4H4O4 (417,55) vypočteno: C % = 69,03; H % = 8,45; N % = 3,35; nalezeno: C % = 69,06; H % = 8,42; N % = 3,39.
[a]20 D = -92,5 °C (c = 0,4, dimethylsulfoxid, 435 nm).
Produkt obsahuje méně než 0,05 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-on fumarátu (1:1).
Příklad 2 (srovnávací příklad) (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-Dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan fumarát (1:1) [vzorec 1]
Reprodukce postupu popsaného v maďarském patentu č. 212 574 Grignardova reakce
Grignardova reakce
Ke Grignardově sloučenině připravené z 5,52 g (0,23 mol) hořčíkových hoblinek a 36,1 g (0,23 mol) brombenzenu v 200 ml bezvodého diethyletheru se přidá roztok 30,4 g (0,20 mol) (+)-kafru a 50 ml bezvodého diethyletheru. Reakční směs se zahřívá kvaru po dobu 5 hodin. Grignardův komplex se rozloží přidáním ledem chlazeného vodného roztoku 20 g chloridu amonného, směs se promyje třikrát vždy 30 ml vody, rozdělí se, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Tak se získá 40,5 g bezbarvého oleje, který podle plynové chromatografie obsahuje
57.5 % kafru vzorce II;
5,8 % l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu [bomeol];
34.5 % (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III; a 2,2 % dalších nečistot v malém množství.
Etherifikace
K suspenzi 3,4 g (67 milimol) hydridu sodného (47,5 % hmotn./hmotn. disperze) a 50 ml bezvodého toluenu se přidá roztok 40,0 g oleje získaného Grigardovou reakcí obsahující (1R,2S,4R)(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III a 30 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny, načež se přidá při teplotě varu roztok 6,85 g (67 milimol) (2-{chlor}-ethyl)-dimethylaminu a 10 ml toluenu. Reakční směs se zahřívá k varu další 4 hodiny.
Separace
Reakční směs se promyje třikrát pokaždé 25 ml vody. Produkt se extrahuje třemi stejnými díly roztoku 18 g (0,12 mol) kyseliny vinné a 40 ml vody. Fáze se oddělí, vodná vrstva se spojí, alkalizuje se na pH 10 pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, extrahuje se třikrát vždy 20 ml dichlorethanu, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Tak se získá 14,5 g bezbarvého oleje, který podle analýzy plynovou chromatografií obsahuje
-9CZ 290734 B6
74.2 % (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I;
16.5 % (1 R,4R)-2-[(2 '-{N,N-dirnethylamino}-ethoxy)]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptanu vzorce IV;
6.5 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V; a několik % dalších nedefinovaných nečistot, každá v množství pod 1 %.
Tvorba fumarátové soli
K roztoku 14,0 g báze (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]— l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce 1 uvolněného ztartrátové soli a 150 ml ethanolu se přidá při 70 °C 5,07 g (43,6 mmol) kyseliny fumarové. Produkt se filtruje při 0 °C a rekrystalizuje se z 50 ml dimethylformamidu.
Tak se získá 13,5 g žádaného produktu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan fumarátu (1:1) vzorce I ve formě bílých krystalů. Výtěžek 16,2% [vztaženo na (+)-kafr]. Analýzou plynovou chromatografií bylo v produktu nalezeno 0,5% (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V. Teplota tání 214 až 216 °C.
Analýza pro vzorec C20H31NO.C4H4O4 (417,55) vypočteno: C % = 69,03; H % = 8,45 %; N % = 3,35 %; nalezeno: C % = 69,16; H % = 8,52 %; N % = 3,32 %.
Claims (10)
1. Způsob přípravy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I (I)
- 10CZ 290734 B6 a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami konverzí (-1-)-1,7,7—tri—[methyl]— bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-onu vzorce II (II) na (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III (III) reakcí dříve uvedené sloučeniny s organokovovou sloučeninou, pokud je to nezbytné, rozkladem reakčního produktu, a reakcí takto získaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III s (2-{halogen}-ethyl)-<iimethylaminem v přítomnosti bazického činidla tvořícího sůl v organickém rozpouštědle, a je-li to žádoucí, převedením takto získané báze (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2 '-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7—tri— [methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I na sůl, vyznačující se tím, že se reakce (1 R,2S,4R)—(—)—2—[fenyl]—1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III a (2-{halogen}-ethyl)-dimethylaminu provádí v prostředí obsahujícím jako rozpouštědlo jednu nebo více sloučenin majících 5-nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh se 2 atomy kyslíku.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije dioxan.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se při reakci Grignardova typu používá jako organokovové činidlo fenylmagneziumhalogenid.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije fenylmagneziumbromid.
5. Způsob podle kterýchkoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije fenylmagneziumchlorid.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako 2-(2'-{halogen}-ethyl)-dimethylamin použije 2-(2'-{chlor}-ethyl)-dimethylamin.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že se jako bazické činidlo tvořící sůl použije amid sodný.
- 11 CZ 290734 B6
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že se alkylační reakce (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III s 2-(2'-{halogen}-ethyl)-dimethylaminem provede za zahřívání, zejména při teplotě varu
5 reakční směsi.
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že konverzí báze (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2 '-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce I na sůl se připraví 2-(E)-butendioátová sůl 1:1.
o
10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že konverze (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2 '-{N-N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-fenyl-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 Jheptanu vzorce I na 2-(E)-butendioátovou 1:1 sůl se provádí bez izolace prvně uvedeného.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20001722A3 CZ20001722A3 (cs) | 2000-12-13 |
CZ290734B6 true CZ290734B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=89998272
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014051A CZ20014051A3 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]heptan a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a způsob přípravy těchto sloučenin, jakoľ i léčiva obsahující 1 nebo více těchto sloučenin a jejich pouľití |
CZ20001722A CZ290734B6 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami |
CZ20014050A CZ20014050A3 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,l]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami |
CZ20001723A CZ291329B6 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, léčiva obsahující jednu nebo více těchto sloučenin a jejich použití |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014051A CZ20014051A3 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]heptan a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a způsob přípravy těchto sloučenin, jakoľ i léčiva obsahující 1 nebo více těchto sloučenin a jejich pouľití |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014050A CZ20014050A3 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,l]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami |
CZ20001723A CZ291329B6 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, léčiva obsahující jednu nebo více těchto sloučenin a jejich použití |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6242386B1 (cs) |
EP (4) | EP1177167B1 (cs) |
JP (2) | JP4536265B2 (cs) |
KR (3) | KR100581489B1 (cs) |
CN (2) | CN1173928C (cs) |
AR (2) | AR020860A1 (cs) |
AT (4) | ATE386714T1 (cs) |
AU (2) | AU777737B2 (cs) |
BG (2) | BG64673B1 (cs) |
BR (2) | BR0010406A (cs) |
CA (2) | CA2373193A1 (cs) |
CO (1) | CO5170480A1 (cs) |
CZ (4) | CZ20014051A3 (cs) |
DE (4) | DE60002117T2 (cs) |
DK (4) | DK1052243T3 (cs) |
EA (2) | EA002163B1 (cs) |
EE (2) | EE200100596A (cs) |
ES (4) | ES2208328T3 (cs) |
FR (2) | FR2793490B1 (cs) |
HK (2) | HK1031220A1 (cs) |
HR (2) | HRP20000290B1 (cs) |
HU (1) | HU227114B1 (cs) |
IL (4) | IL146421A0 (cs) |
IS (2) | IS6152A (cs) |
LT (2) | LT4928B (cs) |
MX (2) | MXPA01011423A (cs) |
MY (2) | MY123523A (cs) |
NO (2) | NO321486B1 (cs) |
NZ (2) | NZ515917A (cs) |
PL (2) | PL202956B1 (cs) |
PT (4) | PT1177166E (cs) |
SI (4) | SI1177167T1 (cs) |
SK (4) | SK285635B6 (cs) |
TR (2) | TR200200148T2 (cs) |
TW (2) | TW528742B (cs) |
UA (2) | UA49974C2 (cs) |
WO (2) | WO2000068183A2 (cs) |
ZA (2) | ZA200108958B (cs) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
CZ2006623A3 (cs) * | 2004-03-12 | 2007-01-24 | Egis Gyogyszergyár Nyrt. | Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik |
JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
MX2012005634A (es) | 2009-11-19 | 2012-09-07 | Yissum Res Dev Co | Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos. |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/uk unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/uk unknown
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 HK HK00108103A patent/HK1031220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100582A patent/HK1031372A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ290734B6 (cs) | Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090510 |