CZ20001723A3 - Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]hepta a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a způsob přípravy těchto sloučenin, jakož i léčiva obsahující 1 nebo více těchto sloučenin a jejich použití - Google Patents

Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]hepta a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a způsob přípravy těchto sloučenin, jakož i léčiva obsahující 1 nebo více těchto sloučenin a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20001723A3
CZ20001723A3 CZ20001723A CZ20001723A CZ20001723A3 CZ 20001723 A3 CZ20001723 A3 CZ 20001723A3 CZ 20001723 A CZ20001723 A CZ 20001723A CZ 20001723 A CZ20001723 A CZ 20001723A CZ 20001723 A3 CZ20001723 A3 CZ 20001723A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
tri
bicyclo
dimethylamino
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20001723A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291329B6 (cs
Inventor
Gyula Lukács
Gyula Simig
Tibor Mezei
Zoltán Budai
Márta Porcs-Makkay
György Krasznai
Kálmán Nagy
Vereczkey Györgyi Donáth
Tibor Szabó
Norbert Németh
János Szulágyi
Original Assignee
EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGIS GYOGYSZERGYáR RT. filed Critical EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Publication of CZ20001723A3 publication Critical patent/CZ20001723A3/cs
Publication of CZ291329B6 publication Critical patent/CZ291329B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vysoké čistoty, jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a způsobu přípravy těchto sloučenin a rovněž léčiv obsahujících 1 nebo více těchto sloučenin a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
2-(E)-butendioátová (1:1) sůl (fumarát) (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce
je známé anxiolyticky aktivní činidlo mající v INN název deramciclan fumarát.
Sloučenina vzorce I spadá pod obecný vzorec I maďarského patentu č. 179 164, ale v tomto patentu není konkrétně a explicitně popsána, ani nejsou uvedeny příklady její přípravy. Podle maďarského patentu č. 179 164 se alkanolamincykloalkylethery obecného vzorce I připraví reakcí (+)-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu, tj. (+)-kafru vzorce • ® · · · ♦ • · * · • · ·· ·· ·· • · · · • · « · ···· ·
s odpovídající organokovovou sloučeninou s následnou hydrolýzou aduktu a na OH produktu se naváže zásaditý vedlejší řetězec etherifikací. Jako organokovová sloučenina se používá Grignardovo činidlo nebo organická sloučenina alkalického kovu, výhodně sloučenina lithia nebo sodíku.
Příprava sloučeniny vzorce I je popsána v maďarském patentu č. 212 574. Základem tohoto postupu je, že čištění produktu se provádí v pozdějším stupni syntézy. Podle postupu se (+)-kafr vzorce II podrobí Grignardově reakci s fenylmagnesiumbromidem v diethyletheru a získá se (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce
s výtěžkem 28 % (podle plynové chromatografie). Sloučenina (1R,2S,4R)-(-)-2[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III zůstává v reakční směsi a neizoluje se. Komplex se rozloží, reakční směs se konvertuje bez čištění na sodnou sůl reakcí s amidem sodným nebo hydridem sodným a získaná sodá sůl reaguje s bezvodým (2-{chlor}-ethyl)dimethylaminem v prostředí toluenu. Reakční směs obsahuje vedle báze (1R, 2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce I (která je přítomna v množství od 20 do 30 %) značné množství nečistot a výchozích materiálů, například nezreagovaný (+)-kafr vzorce II, (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, 1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol a bifenylové a •tt· 99 • *
9 9 9
99
9 9 »
9 9 · trifenylové nečistoty atd. Báze (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I se oddělí od uvedených nečistot extrakcí vodnou kyselinou vinnou, načež se báze uvolní a vytvoří se fumarátová sůl. Veškeré množství nezreagovaného (+)-kafru vzorce II a (1R,2S,4R)(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III zůstává v organické fázi extrakčního stupně s kyselinou vinnou a může být opět použito v Grignardově reakci po odstranění rozpouštědla a vody (tj. může být vráceno do procesu). Takto se použitý (+)-kafr efektivněji využije; bez recirkulace by se využilo pouze 16 % hmotnostních (+)-kafru, zatímco v případě jednonásobné a trojnásobné recirkulace se tato hodnota zvýší na 22 % hmotnostních, respektive 25 % hmotnostních.
Je velmi důležité a mělo by být zdůrazněno, že podstatná část (+)-kafru vzorce II použitého v Grignardově reakci nezreaguje a tento výchozí materiál nemůže být technicky odstraněn z žádaného produktu vzhledem k fyzikálním vlastnostem (+)kafru a labilitě vzniklé sloučeniny (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce lil, jelikož sloučenina (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III je náchylná rozkladu. Z tohoto důvodu podle postupu popsaného v maďarském patentovém patentu č. 212 574 alkylační stupeň vždy probíhá v přítomnosti (+)-kafru vzorce II.
Shora uvedené podává vysvětlení nevýhod postupu popsaného v maďarském patentu č. 212 574. Alkalické hydridy a amidy použité v prvním stupni alkylační reakce tvoří soli nejen s alkoholem (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-olem vzorce III, ale také s (+)-kafrem vzorce II a ostatními sloučeninami obsahujícími aktivní vodík, přítomnými v reakční směsi. Z tohoto důvodu se tvoří vedle žádaného (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I dále alkylované deriváty, například z nezreagovaného (+)-kafru, a žádaná sloučenina (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I musí být získávána ze směsi obsahující takové nečistoty a také nezreagované sloučeniny (+)-kafr a (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan2-ol vzorce li a III. Surová sloučenina (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}9 9
99 • 9 9 9
9 9999 ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 [heptan vzorce I může být čištěna, ačkoliv neúplně, pouze rekrystalizací z dimethylformamidu. Nicméně touto rekrystalizací se zcela odstraní pouze nebázické nečistoty, které netvoří soli.
Další nevýhoda rekrystalizace z dimethylformamidu spočívá v tom, že nemohou být z farmaceuticky aktivní látky odstraněny zbytky rozpouštědla v požadovaném rozsahu. V tomto ohleduje třeba poznamenat, že podle ICH (mezinárodní analytické požadavky akceptované v US, Japonsku a EU) je limit pro dimethylformamid 880 ppm (0,088 % hmotnostních). Důvodem pro to, že dimethylformamid nemůže být odstraněn v takovém rozsahu, ale že ho větší množství zůstává v produktu, spočívá na jedné straně ve vysoké teplotě varu dimethylformamidu a na druhé straně v citlivosti (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy]-2-[fenyl]-1,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I k tepelnému zpracování.
Bylo zjištěno, že v případě alkylační reakce (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl[bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III prováděné s (2-{chlor}-ethyl)-dimethylaminem, (+)-kafr vzorce II, který je vždy přítomen, dává vzniknout značnému množství vedlejších produktů, například (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)[-1,7,7tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce
Vedlejší produkt (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl[bicyklo[2.2.1]heptan-2-on vzorce V se tvoří následovně: při podmínkách použitých při etherifikaci (+)-kafr vzorce II tvoří alkalickou sůl v poloze 3, která pak reaguje s (2(chlor}-ethyl)-dimethylaminem použitým jako alkylačním činidlem za získání sloučeniny vzorce V. Množství vedlejšího produktu vzorce V může být až 1 až 10 %. Rozpustnost fumarátu 2-(E)-butendioátu (1:1) sloučeniny (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,Ndímethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V je přibližně shodná s rozpustností fumarátu žádané sloučeniny (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu
9999 «9
9
9
99 99 99
9 9 · 999«
9 9999 9 99 9
999 99 999 99 9
9999 9999 9999
99 99 99 99 99 vzorce I a proto krystaluje společně s fumarátem sloučeniny (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanem vzorce I a znečišťuj® žádaný konečný produkt. Jestliže se etherifikace provádí v toluenu, jak je popsáno v maďarském patentu č. 212 574, produkt získaný po tvorbě soli v ethanolu obsahuje značné množství nečistoty (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,Ndimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V.
Sůl je velmi nerozpustná sloučenina a může být rekrystalována pouze z dimethylformamidu. Nicméně rekrystalizace z dimethylformamidu není úspěšná k poskytnutí sloučeniny (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy]-2-[fenyl]1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I v čistotě požadované lékopisy z následujících důvodů:
a) Produkt získaný po rekrystalizací z dimethylformamidu ještě obsahuje sloučeninu (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan2-on vzorce V v množství převyšujícím prahovou hodnotu povolenou lékopisem (okolo 0,5 %).
b) Dimethylformamid má vysokou teplotu varu a nemůže být odstraněn z produktu v požadovaném stupni,jelikož při vysoké teplotě dochází k rozkladu produktu.
Vyčištění získaného produktu na čistotu dostatečnou pro léčiva podle lékopisů nemůže být dosaženo známými postupy pro čištění, jako je rekrystalizace z rozpouštědla nebo frakční destilace. Specifičtěji, známými způsoby se nemůže získat (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I který by obsahoval maximálně 0,2 % (1R,3S,4R)-3-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V, ale pouze s obsahem této nečistoty ve výši více než 0,5 %.
Vezmeme-li v úvahu psné požadavky kladené lékopisy, nečistoty, které jsou přítomné v množství vyšším než 0,2 % hmotnostních mohou ohrozit použití aktivní sloučeniny pro farmaceutické účely. Nečistota (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N··«· 11 11 11 11 11 9 11 111 9 19 1
11 1 1 im · 11 1
111 11 19 1 · ι ι
11 1 1 11 · · 11 1 ·· 11 91 11 11 dimethylamino}-ethyf)j-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 jheptan-2-on vzorce V může působit problémy při použití sloučeniny vzorce I jako aktivní látky.
Lze shrnout, že při čištění (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)j-2[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce I připraveného známým způsobem je dimethylformamid jediné možné rozpouštědlo. Nicméně tato rekrystalizace je nevhodná pro přípravu farmaceuticky aktivní složky, která vyhovuje požadavkům lékopisů, jelikož dimethylformamid má tak vysokou teplotu varu, že jeho stopy nemohou být odstraněny z produktu v dostatečné míře. Při vyžadované vysoké teplotě dochází k rozkladu sloučeniny (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-2-[fenylj-1,7,7-tri-[methylj-bicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce I.
Jak bylo uvedeno shora, (+)- kafr vzorce II je přítomen během alkylační reakce. Z (+)kafru vzniká jako další nečistota (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-1,7,7tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 jheptan vzorce
Jestliže se použije jako bázické činidlo tvořící sůl hydrid alkalického kovu nebo amid alkalického kovu, množství nečistoty (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)j1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce IV je 1 až 10 %. Sloučenina (1R,4R)2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 jheptan vzorce IV je známá ze stavu techniky [Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1985); Chem. Abstr. 9340 (1956)j. Sloučenina (1 R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)j-1,7,7-tri-[methyljbicyklo[2.2.1 jheptan vzorce IV vzniká následovně: hydrid alkalického kovu nebo amid alkalického kovu používaný pro tvorbu sodné soli v etherifikačním stupni redukuje 1 až 10 % (+)-kafru vzorce II na borneol, který přechází při použitých reakčních podmínkách na sůl alkalického kovu a uvedená alkalická sůl vstupuje s (2-{chlor}~ ethyl)-dimethylaminem do alkylační reakce. Nicméně, borneolether (1R,4R)-2-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethoxy)j-1,7,7-tri-[methylj-bicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce IV se • « ··· · 99 • # · 9 · · ··«· • 9 9 · 9 9 9 9 · 9 9 · ·*·«··*··*«· • · · · ·· 9 9 9 9 9 9 může oddělit od žádané sloučeniny (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl)-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I v průběhu zpracování reakční směsi.
Základní problém předkládaného vynálezu spočívá v poskytnutí(1R,2S,4R)-(-)-2[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí obsahující takové malé množství (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V, že splňuje požadavky kladené pro použití pro farmaceutické účely, a způsobu přípravy takových sloučenin bez nutnosti rekrystalizačních čistících stupňů, které by stejně vedly pouze k nedostatečnému čištění a snižovaly by výtěžek a navíc by měly nevýhodu v tom, že zbytek rozpouštědla by nemohl být odstraněn z konečného produktu v dostatečné míře ani za použití složitých metod, a rovněž léčiv obsahujících 1 nebo více těchto sloučenin a jejich použití.
Shora uvedené bylo překvapivě vyřešeno předkládaným vynálezem, který poskytuje nový produkt, který dosud nemohl být připraven.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález je založen na překvapujícím zjištění, že jestliže se reakce mezi reakční směsí obsahující sloučeninu (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III a (2-{chlor}-ethyl)-dimethylamin provede v přítomnosti hydridu alkalického kovu nebo amidu alkalického kovu v prostředí obsahujícím dioxan jako rozpouštědlo, reakce je vedena mnohem více ve prospěch tvorby žádaného (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I a vedlejší produkt (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,Ndimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-on vzorce V se tvoří pouze v minimálním množství. Shora uvedené zjištění umožňuje připravit žádanou sloučeninu (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I obsahující méně než 0,2 % sloučeniny (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanA A
AA
2-onu vzorce V. Sloučenina (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I získaná tímto způsobem přímo splňuje požadavky lékopisu pokud se týká čistoty a obsahu zbytkového rozpouštědla.
Procenta týkající se obsahu sloučenin vzorců I a V a dalších sloučenin v celém textu jsou výsledkem analýzy plynovou chromatografií a jsou dány poměrem plochy pod daným pikem k celkové ploše pod všemi píky.
Z tohoto důvodu jsou předmětem vynálezu (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Ndimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce
a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, které neobsahují více než 0,2 % (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce (V) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Výraz “farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami” jak se používá v předkládané patentové přihlášce, znamená soli tvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina •*to· *r • · • to • tototo · to » to • · ···· · ·· · ··· toto ··· ·« · ···· ···· ···· ·· ·« ·· ·· ·· ·· maleinová nebo kyselina fumarová. Zejména užitečné vlastnosti vykazují soli tvořené s kyselinou fumarovou.
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I má tři asymetrická centra, jmenovitě v polohách 1,2 a 4.
Podle výhodného provedení předkládaný vynález poskytuje (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1), který neobsahuje více než 0,2 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethyI)]-1,7,7-tri-[methyI]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-on fumarátu (1:1).
Zvlášť výhodně shora uvedený (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami podle vynálezu neobsahují více než 0,1 %, zejména více než 0,05 % (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Dále zvlášť výhodně neobsahuje shora uvedený (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Ndimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1) více než 0,1 %, zejména více než 0,05 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethyI)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-on fumarátu (1:1).
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N.N-dimethylaminoj-ethoxyjl-Z-ífenylj-IJJ-tri-fmethylj-bicyklo^.Z.IJheptanu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami podle vynálezu konverzí (+)-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu {(+)-kafru) vzorce
(II) ···· «4 • ·
4
4· ·<9 99 44 * · 4 4 444«
4« 1441· · 4« 4 • 4 44* 44 *44 44 4
44 4 4 44 4 4 4 t 4
44 44 ·4 44 44 na (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce
(III) reakcí dříve uvedené sloučeniny s organokovovou sloučeninou, pokud je to nezbytné, provedením rozkladu, výhodně hydrolýzou, řeakčního produktu a reakcí takto získaného (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III s (2-{halogen}-ethyl)-dimethylaminem v přítomnosti bázického činidla tvořícího sůl v organickém rozpouštědle, a je-li to žádoucí, převedením báze takto získaného (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2z-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I na sůl, spočívající v tom, že se reakce (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III a (2{halogen}-ethyl)-dimethylaminu provádí v prostředí obsahujícím jako rozpouštědlo dioxan. Vynález není omezen na použití dioxanu jako samotného rozpouštědla, ale zahrnuje také použití rozpouštědla obsahujícího alespoň 50 % hmotnostních, výhodně 75 % hmotnostních dioxanu.
Podstatným znakem způsobu podle předkládaného vynálezu je, že alkylace se provádí v rozpouštědle, které neupřednostňuje alkylační reakci v poloze 3 (+)-kafru vzorce II, v přítomnosti bázického činidla tvořícího sůl. Bylo zjištěno, že pro tyto účely může být výhodně použit dioxan.
Výhodně se jako organokovová sloučenina při reakci Grignardova typu používá fenylmagnesiumhalogenid. Další příklady jsou fenylalkalické sloučeniny, jako je například fenyllithium.
···· ·· · · • · · 9 9
9 9 9 9
·..· ·..* * ·..·
Výhodně se používá fenylmagnesiumbromid. Rovněž může být použit fenylmagnesiumchlorid.
Výhodně se postup podle předkládaného vynálezu může provést následujícím způsobem.
V prvním stupni postupu podle předkládaného vynálezu se (+)-kafr vzorce II podrobí Grignardově reakci s například fenylmagnesiumbromidem. Reakce se provádí způsobem, který je sám o sobě znám. Jako reakční prostředí se může výhodně použít tetrahydrofuran. Fenylmagnesiumbromid může být použit v množství 1 až 3 moly, výhodně okolo 1,5 molu na 1 mol (+)-kafru vzorce II. Výhodně se postupuje tak, že se nejprve připraví Grignardovo činidlo z hořčíku a brombenzenu v použitém rozpouštědle a poté se přidá roztok (+)-kafru vzorce II v organickém rozpouštědle při teplotě varu reakční směsi. Je výhodné použít stejné rozpouštědlo pro přípravu Grignardova činidla a pro rozpuštění (+)-kafru vzorce II. Jako rozpouštědlo se výhodně může použít tetrahydrofuran. Výhodně se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi.
Reakční směs se potom ochladí a získaný adukt se hydrolyzuje. Hydrolýza se může provést známým způsobem, výhodně v kyselém prostředí. Pro tyto účely je výhodné použít kyselinu chlorovodíkovou.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1jheptan-2-ol vzorce lil získaný po rozkladu Grignardova komplexu se může podrobit alkylaci bez čištění reakční směsi, která jej obsahuje. Reakce se může provést v přítomnosti nezreagovaného (+)-kafru vzorce II. Avšak toto vede k tvorbě pouze malého množství alkylovaných vedlejších produktů, poněvadž podle postupu předkládaného vynálezu je potlačena tvorba (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V.
Jak bylo uvedeno shora, alkylace se provádí v rozpouštědle které nepodporuje alkylační reakci v poloze 3 (+)-kafru vzorce II, tj. kde (+)-kafr vzorce II je alkylován v poloze 3 pouze ve velmi malém rozsahu. Jako organické rozpouštědlo se používá • · • · • · dioxan, poněvadž v mediu obsahující dioxan probíhá alkylace (+)-kafru vzorce II nanejvýš pouze ve velmi malém rozsahu a následkem toho není množství nežádoucího (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V v konečném produktu (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I větší než 0,2 % hmotnostních.
Asymetrická centra (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I v polohách 1 a 4 jsou odvozena od (+)-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu {(+)-kafr} vzorce II.
Alkylace se provádí v přítomnosti bázického činidla tvořícího sůl. Výraz “bázické činidlo tvořící sůl” znamená bázické sloučeniny, které převádějí hydroxyskupinu na sůl. Pro tyto účely se mohou výhodně použít amidy alkalických kovů, například amid sodný nebo hydridy alkalických kovů, například se může použít hydrid sodný. Je výhodné použít amid sodný.
Výhodně se jako (2-{halogen}-ethyl)-dimethylamin použije (2-{chlor}-ethyl)dimethylamin.
Výhodně se bázické činidlo tvořící sůl použije v množství 1 až 3 molů, výhodně 1,5 až 2 moly na 1 mol (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2olu vzorce III. Alkylační činidlo se výhodně používá v množství 1,0 až 2,5 molů, výhodně 1 až 1,1 molu vzhledem k bázickému činidlu tvořícímu sůl. Alkylační reakce (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III s (2{halogen}-ethyl)-dimethylaminem se výhodně provede za zahřívání, zejména při teplotě varu reakční směsi. Vhodně se reakce provádí po dobu okolo 3 až 5 hodin. Výhodně je reakční doba okolo 4 hodin.
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I se může převést na farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně fumarát, případně bez izolace dříve jmenované. Výhodně se postupuje následovně: z reakční směsi získané po alkylaci se odstraní filtrací při teplotě 0 až 30 • · • · ·· °C, výhodně 20 °C, anorganické soli, načež se přidá k filtrátu farmaceuticky přijatelná kyselina, výhodně kyselina fumarové v přibližně ekvimolárním množství (1,0 až 1,5 molu). Krystalický produkt vysrážený z prostředí jako je dioxan se odfiltruje.
Jelikož (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, zejména (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1), získané postupem podle vynálezu obsahují v souladu s lékopisem ne více než 0,2 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,Ndimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V, resp. jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, eliminuje se postupem podle vynálezu rekrystalizace z dimethylformamidu, používaná při známých metodách, která stejně vede pouze k nedostatečnému čištění, a proto zde není rovněž třeba odstraňovat stopy dimethylformamidu z farmaceuticky aktivní sloučeniny způsoby, které nejsou pro daný účel vhodné. To je též významným pokrokem s ohledem na nemožnost odstranit dimethylformamid v nezbytném rozsahu vzhledem k jeho vysoké teplotě varu, při které by se (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I rozkládal.
Výhoda postupu podle předkládaného vynálezu spočívá, vedle poskytnutí produktu vysoké čistoty splňující striktní požadavky lékopisu, v tom, že může být proveden s vynikajícím výtěžkem. Tak výtěžek okolo 46 % uvedený v příkladech je podstatně vyšší než výtěžky popsané ve stavu techniky, které nepřevyšují 25 %, dokonce i v případě, jestliže se (+)-kafr recirkukuje několikrát.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou léčiva, která jsou charakterizována tím, že obsahují jako účinnou složku 1 nebo více sloučenin podle vynálezu shora uvedené definice, výhodně společně s jedním nebo více excipienty používanými pro farmaceutické prostředky.
Výhodně obsahují léčiva podle předkládaného vynálezu jako účinnou složku (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1) podle definice uvedené shora.
0
0 • 0 · 0 0 0 • 0 • 0
0
Výhodně jsou léčiva podle vynálezu ve formě farmaceutických prostředků. Mohou se připravit známými způsoby farmaceutické techniky. Prostředky jsou výhodně vhodné pro orální podání, například tablety, povlečené tablety, kapsle, roztoky, emulze, suspenze nebo pro parenterální podání, například intravenózní, perkutánní nebo intramuskulární injektovatelné roztoky. Prostředky mohou obsahovat obvyklé nosiče, například škrob, laktózu a/nebo uhličitan vápenatý, a/nebo vodu, polyalkylenglykoly, roztok chloridu sodného a/nebo roztok dextrózy. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat obvyklá farmaceutická pomocná činidla, například emulgační, stabilizační, suspenzační a/nebo dezintegrační činidla, soli k modifikaci osmotického tlaku, pufry a/nebo antioxidanty.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je použití sloučenin podle vynálezu shora uvedené definice pro přípravu anxiolytických léčiv.
Výhodně se jako sloučenina podle vynálezu v rámci shora uvedené definice použije (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1).
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které však mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Teploty tání udávané v příkladech mají nekorigované hodnoty.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]“2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1) [vzorec I]
Grignardova reakce
K suspenzi 48,6 g (1,5 g atom) hořčíkových hoblinek a 600 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá teplotě varu 20 ml části směsi 236 g (1,5 mol)
4 4 4 4 4 ·· ·· 4 4 ·· • · 4 · « 4 ·«·· • 4 · · 4 4 4 4 · · 4 · ·· *·· 44 444 · · 4 brombenzenu a 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Jakmile začne Grignardova reakce, přidá se po kapkách během 1 hodiny k suspenzi zbytek brombenzenové směsi. Reakční směs se zahřívá k varu, dokud se hořčík zcela nerozpustí. Za stálého zahřívání se ke Grignardově sloučenině přidá během okolo 1/2 hodiny roztok 152,2 g (1,0 mol) (+)-kafru vzorce II a 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřívá k varu dalších 5 hodin.
Hydrolýza
Reakční směs se ochladí na 25 °C a za míchání při 0 °C se vlije do směsi 500 ml heptanu, 400 g ledu, 30 g chloridu sodného a 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a alkalizuje se na pH 10 přidáním 25% hmotn./objem, vodného roztoku hydroxidu amonného. Separace se opakuje a roztok se suší a odpaří se ve vakuu. Tak se získá 220 g bezbarvého oleje.
Analýza na základě plynové chromatografie
- Zkouška se provádí na plynovém chromatografu Perkin Elmer Autosystem.
- Délka 10 m (0,25 mm).
- Pevná fáze 14% kyanopropyl 14% methylpolysiloxan (CPSÍI-19CB, Chrompack [Handelsprodukt]), kapilární kolona.
- Vstřikování se provádí při 200 °C.
- Vyhřívací rychlost 10 °C/minutu
- Nosný plyn: helium
- Detektor: FID, teplota vstřikování 200 °C, konečná teplota 250 °C, tlak plynu 40 kPa
Obsah (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu: 66,5 %
Obsah (+)-kafru: 25 %.
Etherifikace ···· 99 99 99 99 99
9 9 ··· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
K suspenzi 45,5 g (1,05 mol) amidu sodného (obsah 90% hmotn./hmotn.) a 500 ml bezvodého dioxanu se přidá při teplotě varu během 0,5 hodiny směs 220 g bezbarvého oleje získaného hydrolýzou obsahující (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol a 100 ml bezvodého dioxanu. Směs se zahřívá při teplotě varu dvě hodiny, potom se přidá 113,0 g (1,05 mol) (2-{chlor}-ethyl)dimethylaminu a reakční směs se zahřívá k teplotě varu další 4 hodiny.
Tvorba fumarátové soli
Suspenze ochlazená na 20 °C se filtruje a k čirému filtrátu se přidá za intenzivního míchání 121,9 g (1,05 mol) kyseliny fumarové. Reakční směs se zahřívá při teplotě varu po dobu 10 minut, potom se ochladí na 15 °C, míchá se další hodinu a filtruje se. Filtrační koláč se promyje dioxanem, vodou a ethanolem a suší se při 80 °C dokud se nezbaví rozpouštědla. Tak se získá 190,5 (0,456 mol) bílých krystalů, výtěžek 45,6 % [vztaženo na (+)-kafrj. Teplota tání bílých krystaluje 214 až 216 °C.
Analýza pro vzorec C20H31NO.C4H4O4 (417,55) vypočteno: C % = 69,03; H % = 8,45; N % = 3,35;
nalezeno: C % = 69,06; H % = 8,42; N % = 3,39.
[α]2θο = -92,5 °C (c = 0,4, dimethylsulfoxid, 435 nm).
Produkt obsahuje méně než 0,05 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)j1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-on fumarátu (1:1).
Příklad 2 (srovnávací příklad) (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1) [vzorec I]
Reprodukce postupu popsaného v maďarském patentu č. 212 574 • · • · ♦ · 4 111 »
4 1 1 111 i
4 4 4 11 1 · i li i
1111 1111 1111 • 4 «4 11 11 11 11
Grignardova reakce
Ke Grignardově sloučenině připravené z 5,52 g (0,23 g atom) hořčíkových hoblinek a 36,1 g (0,23 mol) brombenzenu v 200 ml bezvodého diethyletheru se přidá roztok
30.4 g (0,20 mol) (+)-kafru a 50 ml bezvodého diethyletheru. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 5 hodin. Grignardúv komplex se rozloží přidáním ledem chlazeného vodného roztoku 20 g chloridu amonného, směs se promyje třikrát vždy s 30 ml vody, rozdělí se, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Tak se získá 40,5 g bezbarvého oleje, který podle plynové chromatografie obsahuje
57.5 % kafru vzorce II
5,8 % 1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu [borneol];
34.5 % (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-olu vzorce III; a
2,2 % dalších nečistot v malém množství.
Etherifikace
K suspenzi 3,4 g (67 milimol) hydridu sodného (47,5 % hmotn./hmotn. disperze) a 50 * V) ml bezvodého toluenu se přidá roztok 40,0 g oleje získaného Grigardovou reakcí obsahujícími R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol vzorce III a 30 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny, načež se přidá při teplotě varu roztok 6,85 g (67 milimol) (2-{chlor}-ethyl)dimethylaminu a 10 ml toluenu. Reakční směs se zahřívá k varu další 4 hodiny.
Separace
Reakční směs se promyje třikrát pokaždé 25 ml vody. Produkt se extrahuje třemi stejnými díly roztoku 18 g (0,12 mol) kyseliny vinné a 40 ml vody. Fáze se oddělí, vodná vrstva se spojí, alkalizuje se na pH 10 pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, extrahuje se třikrát vždy 20 ml dichlorethanu, suší se nad ···· 9 4 4 4 4 4 9 4 4 4
9 4 4 4 9 4 4 9 4
9 4 9 9 4 44 4 4 4 ·
4 4 4 9 4 4 4 4 4 4 4 9
0 4 44 4 4 44 4 4 44 9
I*-* ·· ·· ·· ·· ·· 44 síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Tak se získá 14,5 g bezbarvého oleje, který podle analýzy plynovou chromatografií obsahuje
74,2 % (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)j-2-[fenylj-1,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce I;
16.5 % (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)j-1,7,7-tri-[methyljbicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce IV;
6.5 % (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)j-1,7,7-tri-[methyljbicyklo[2.2.1 ]heptan-2-onu vzorce V;
několik % dalších nedefinovaných nečistot, každá v množství pod 1 %.
Tvorba fumarátové soli
K roztoku 14,0 g báze (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino)-ethoxy)j-2-[fenylj1,7,7-tri-[methylj-bicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce I uvolněného z tartrátové soli a 150 ml ethanolu se přidá při 70 °C 5,07 g (43,6 mmol) kyseliny fumarové. Produkt se filtruje při O °C a rekrystalizuje se z 50 ml dimethylformamidu.
Tak se získá 13,5 g žádaného produktu (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan fumarátu (1:1) vzorce I ve formě bílých krystalů. Výtěžek 16,2 % [vztaženo na (+)-kafrj. Analýzou plynovou chromatografií bylo v produktu nalezeno 0,5 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,Ndimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1 jheptan-2-onu vzorce V. Teplota tání 214 až 216 °C.
Analýza pro vzorec C20H31NO.C4H4O4 (417,55) vypočteno; C % = 69,03; H % = 8,45 %; N % = 3,35 %;
nalezeno: C % = 69,16; H % = 8,52 %; N % = 3,32 %.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan vzorce a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, neobsahující více než 0,2 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N.N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan2-onu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  2. 2. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1) podle nároku 1, neobsahující více než 0,2 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan2-on fumarátu (1:1).
  3. 3. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I podle nároku 1 nebo 2 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, neobsahující více než 0,05 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,Ndimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
    • 99 · · · • 9 9 9
  4. 4. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, neobsahující více než 0,05 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-on fumarátu (1:1).
  5. 5. Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, při němž se (+)-1,7,7trí-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-on {(+)-kafr) vzorce (II) převede na (1 R.ŽS^RJ-í-j-ž-ffenylJ-IJJ-tri-fmethylj-bicyklofž.ž.ljheptan-ž-ol vzorce (lil) reakcí dříve uvedené sloučeniny s organokovovou sloučeninou, pokud je to nezbytné, provede se rozklad reakčního produktu, a takto získaný (1R,2S,4R)-(-)-2[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III se nechá reagovat s (2{halogen}-ethyl)-dimethylaminem v přítomnosti bázického činidla tvořícího sůl v organickém rozpouštědle, a je-li to žádoucí, takto získaná báze (1R,2S,4R)-(-)-2[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce I se převede na sůl, vyznačující se tím, že se reakce (1 R,2S,4R)(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III a (2-{halogen}ethyl)-dimethylaminu provádí v prostředí obsahujícím jako rozpouštědlo dioxan.
    9999 ·* ·· 99 ·· 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9999 9 99 9
    99 999 99 999 99 9
    999· 9999 9999
    99 99 99 99 99 99
  6. 6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že se při reakci Grignardova typu používá jako organokovové činidlo fenylmagnesiumhalogenid.
  7. 7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, v y z n a č u j í c í se t í m, že se použije fenylmagnesiumbromid.
  8. 8. Způsob podle nároku 5 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že se použije fenylmagnesiumchlorid.
  9. 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako (2-{halogen}-ethyl)-dimethylamin použije (2-{chlor}-ethyl)-dimethylamin.
  10. 10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako bázické činidlo tvořící sůl použije amid sodný.
  11. 11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 10, v y z n a č u j í c í se t í m, že se alkylační reakce (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyi]-1,7,7-tri-[methylj-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III s (2-{halogen}-ethyl)-dimethylaminem provádí za zahřívání, zejména při teplotě varu reakční směsi.
  12. 12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 11, v y z n a č uj í c í se t í m, že konverze (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I na fumarát (1:1) se provádí bez izolace dříve uvedeného.
  13. 13. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahují jako účinnou složku 1 nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 v rozsahu tam uvedených definic, výhodně společně s jedním nebo více excipienty obvyklými ve farmaceutických přípravcích.
    «0 «« ··
    0 0··
    0 0 0 ··
    00 0«
    0 0 0 0
    0 0 0 0
    0 0 0 0
    0 0 0 0
    00 00
  14. 14. Léčiva podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1 jheptan fumarát (1:1) podle nároku 2 nebo 4.
  15. 15. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro přípravu anxiolytických léčiv.
  16. 16. Použití podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že se (1R,2S,4R)-(-)-2[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1) podle nároku 2 až 4 použije jako sloučenina podle nároku 1 až 4.
CZ20001723A 1999-05-11 2000-05-10 Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, léčiva obsahující jednu nebo více těchto sloučenin a jejich použití CZ291329B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9901559A HU227114B1 (en) 1999-05-11 1999-05-11 (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001723A3 true CZ20001723A3 (cs) 2000-12-13
CZ291329B6 CZ291329B6 (cs) 2003-02-12

Family

ID=89998272

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014051A CZ20014051A3 (cs) 1999-05-11 2000-05-10 Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]heptan a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a způsob přípravy těchto sloučenin, jakoľ i léčiva obsahující 1 nebo více těchto sloučenin a jejich pouľití
CZ20001722A CZ290734B6 (cs) 1999-05-11 2000-05-10 Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami
CZ20014050A CZ20014050A3 (cs) 1999-05-11 2000-05-10 Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,l]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami
CZ20001723A CZ291329B6 (cs) 1999-05-11 2000-05-10 Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, léčiva obsahující jednu nebo více těchto sloučenin a jejich použití

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014051A CZ20014051A3 (cs) 1999-05-11 2000-05-10 Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]heptan a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a způsob přípravy těchto sloučenin, jakoľ i léčiva obsahující 1 nebo více těchto sloučenin a jejich pouľití
CZ20001722A CZ290734B6 (cs) 1999-05-11 2000-05-10 Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami
CZ20014050A CZ20014050A3 (cs) 1999-05-11 2000-05-10 Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,l]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami

Country Status (38)

Country Link
US (3) US6242386B1 (cs)
EP (4) EP1177167B1 (cs)
JP (2) JP4536265B2 (cs)
KR (3) KR100581489B1 (cs)
CN (2) CN1173928C (cs)
AR (2) AR020860A1 (cs)
AT (4) ATE386714T1 (cs)
AU (2) AU777737B2 (cs)
BG (2) BG64673B1 (cs)
BR (2) BR0010406A (cs)
CA (2) CA2373193A1 (cs)
CO (1) CO5170480A1 (cs)
CZ (4) CZ20014051A3 (cs)
DE (4) DE60002117T2 (cs)
DK (4) DK1052243T3 (cs)
EA (2) EA002163B1 (cs)
EE (2) EE200100596A (cs)
ES (4) ES2208328T3 (cs)
FR (2) FR2793490B1 (cs)
HK (2) HK1031220A1 (cs)
HR (2) HRP20000290B1 (cs)
HU (1) HU227114B1 (cs)
IL (4) IL146421A0 (cs)
IS (2) IS6152A (cs)
LT (2) LT4928B (cs)
MX (2) MXPA01011423A (cs)
MY (2) MY123523A (cs)
NO (2) NO321486B1 (cs)
NZ (2) NZ515917A (cs)
PL (2) PL202956B1 (cs)
PT (4) PT1177166E (cs)
SI (4) SI1177167T1 (cs)
SK (4) SK285635B6 (cs)
TR (2) TR200200148T2 (cs)
TW (2) TW528742B (cs)
UA (2) UA49974C2 (cs)
WO (2) WO2000068183A2 (cs)
ZA (2) ZA200108958B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227114B1 (en) * 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
US6589996B2 (en) 2000-03-17 2003-07-08 Orion Corporation Treatment of disorders relating to the serotonergic system
US20040082665A1 (en) * 2001-01-22 2004-04-29 Outi Maki-Ikola Method for treating stress or tension
HUP0103017A3 (en) * 2001-07-18 2004-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
HUP0301906A3 (en) * 2003-06-23 2006-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity
CZ2006623A3 (cs) * 2004-03-12 2007-01-24 Egis Gyogyszergyár Nyrt. Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik
JP4916680B2 (ja) * 2005-06-30 2012-04-18 株式会社半導体エネルギー研究所 半導体装置の作製方法、剥離方法
US20080258121A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Hasan Farooq Fire Retardant Composition
MX2012005634A (es) 2009-11-19 2012-09-07 Yissum Res Dev Co Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179164B (en) * 1979-12-14 1982-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines
HU212574B (en) * 1990-09-21 1996-08-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane
HU214588B (hu) * 1994-07-01 1998-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU226061B1 (en) 1996-10-17 2008-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HUP9900445A2 (hu) * 1999-02-24 2001-06-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke
HU227114B1 (en) * 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
PT1052243E (pt) 2003-12-31
BR0010406A (pt) 2002-02-13
SK16232001A3 (sk) 2002-04-04
BG64442B1 (en) 2005-02-28
WO2000068181A3 (en) 2001-06-28
WO2000068181A2 (en) 2000-11-16
SI1177167T1 (en) 2004-04-30
DK1052243T3 (da) 2003-11-24
DE60038112T2 (de) 2009-02-12
SK16242001A3 (sk) 2002-04-04
CZ20014051A3 (cs) 2002-05-15
EP1177167B1 (en) 2003-10-22
CZ290734B6 (cs) 2002-10-16
EP1052243A2 (en) 2000-11-15
US6335469B1 (en) 2002-01-01
EA002163B1 (ru) 2001-12-24
US20020040164A1 (en) 2002-04-04
LT4928B (lt) 2002-07-25
ES2194643T3 (es) 2003-12-01
SK6902000A3 (en) 2000-12-11
AR020860A1 (es) 2002-05-29
HU227114B1 (en) 2010-07-28
ES2203373T3 (es) 2004-04-16
HK1031372A1 (en) 2001-06-15
KR20020010914A (ko) 2002-02-06
PL340108A1 (en) 2000-11-20
DE60006097D1 (de) 2003-11-27
NO321486B1 (no) 2006-05-15
LT4927B (lt) 2002-07-25
DE60002117T2 (de) 2003-12-24
UA49974C2 (uk) 2002-10-15
TR200200148T2 (tr) 2002-06-21
EP1177166B1 (en) 2008-02-20
PL202956B1 (pl) 2009-08-31
BG104416A (en) 2001-03-30
TR200200147T2 (tr) 2002-06-21
ATE237579T1 (de) 2003-05-15
PT1052245E (pt) 2003-09-30
MXPA01011420A (es) 2002-06-04
EE04672B1 (cs) 2006-08-15
CA2369393A1 (en) 2000-11-16
ATE252544T1 (de) 2003-11-15
PT1177167E (pt) 2004-03-31
NO20015352D0 (no) 2001-11-01
IL146420A0 (en) 2002-07-25
ATE386714T1 (de) 2008-03-15
LT2001109A (en) 2002-03-25
CN1353687A (zh) 2002-06-12
ES2302694T3 (es) 2008-08-01
EP1052245A2 (en) 2000-11-15
HU9901559D0 (en) 1999-07-28
CN1173928C (zh) 2004-11-03
CN1353686A (zh) 2002-06-12
CZ20001722A3 (cs) 2000-12-13
SK285635B6 (sk) 2007-05-03
BG104417A (en) 2001-03-30
NO20015336D0 (no) 2001-10-31
SI1177166T1 (sl) 2008-08-31
FR2793490B1 (fr) 2004-04-23
AU776696B2 (en) 2004-09-16
EP1052243A3 (en) 2001-02-28
AR023900A1 (es) 2002-09-04
EA200000411A3 (ru) 2001-02-26
EA002164B1 (ru) 2001-12-24
EP1177167A2 (en) 2002-02-06
KR20010112486A (ko) 2001-12-20
IL146420A (en) 2007-06-03
NO20015336L (no) 2002-01-08
CO5170480A1 (es) 2002-06-27
HRP20000291A2 (en) 2001-06-30
JP2002544184A (ja) 2002-12-24
EP1052243B1 (en) 2003-07-30
WO2000068183A2 (en) 2000-11-16
EP1052245B1 (en) 2003-04-16
ZA200108958B (en) 2002-10-30
HRP20000290A2 (en) 2005-02-28
DE60038112D1 (de) 2008-04-03
MY122508A (en) 2006-04-29
BG64673B1 (bg) 2005-11-30
EE04638B1 (et) 2006-06-15
HK1031220A1 (en) 2001-06-08
KR20060010874A (ko) 2006-02-02
FR2793490A1 (fr) 2000-11-17
UA61122C2 (uk) 2003-11-17
EP1052245A3 (en) 2001-02-28
NZ515917A (en) 2004-02-27
TWI286541B (en) 2007-09-11
DE60038112T8 (de) 2009-05-28
DE60006097T2 (de) 2004-06-17
MY123523A (en) 2006-05-31
CA2373193A1 (en) 2000-11-16
DE60004126D1 (de) 2003-09-04
HUP9901559A2 (hu) 2002-01-28
CZ20014050A3 (cs) 2002-05-15
EA200000410A3 (ru) 2001-02-26
KR100685071B1 (ko) 2007-02-22
HRP20000291B1 (en) 2005-06-30
PT1177166E (pt) 2008-06-02
TW528742B (en) 2003-04-21
EE200100595A (et) 2003-02-17
JP4536265B2 (ja) 2010-09-01
SK285780B6 (sk) 2007-08-02
DE60002117D1 (de) 2003-05-22
DE60004126T2 (de) 2004-04-22
JP4031203B2 (ja) 2008-01-09
EA200000410A2 (ru) 2000-12-25
EP1177166A2 (en) 2002-02-06
NO20015352L (no) 2002-01-08
IL146421A0 (en) 2002-07-25
CZ291329B6 (cs) 2003-02-12
HRP20000290B1 (en) 2007-08-31
CA2369393C (en) 2010-07-06
AU777737B2 (en) 2004-10-28
KR100581489B1 (ko) 2006-05-22
SK6892000A3 (en) 2000-12-11
US6242386B1 (en) 2001-06-05
DK1177167T3 (da) 2004-03-01
DK1177166T3 (da) 2008-06-16
DK1052245T3 (da) 2003-08-11
CN1325465C (zh) 2007-07-11
EA200000411A2 (ru) 2000-12-25
IS2570B (is) 2010-01-15
LT2001108A (en) 2002-03-25
NO321487B1 (no) 2006-05-15
SI1052245T1 (en) 2003-10-31
SI1052243T1 (en) 2004-02-29
EE200100596A (et) 2003-02-17
IS6152A (is) 2001-11-09
IL146421A (en) 2008-11-26
US6624201B2 (en) 2003-09-23
BR0010412A (pt) 2002-02-13
FR2793489A1 (fr) 2000-11-17
IS6153A (is) 2001-11-09
AU4600300A (en) 2000-11-21
NZ515918A (en) 2004-02-27
AU4773100A (en) 2000-11-21
MXPA01011423A (es) 2002-06-04
ATE246170T1 (de) 2003-08-15
WO2000068183A3 (en) 2001-07-26
FR2793489B1 (fr) 2004-04-02
JP2002544185A (ja) 2002-12-24
ZA200108956B (en) 2003-02-17
ES2208328T3 (es) 2004-06-16
PL340107A1 (en) 2000-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20001723A3 (cs) Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]hepta a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a způsob přípravy těchto sloučenin, jakož i léčiva obsahující 1 nebo více těchto sloučenin a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110510