ES2203373T3 - Procedimiento para preparar (1r,2s,4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1,7,7-tri-(metil)-biciclo(2.2.1)heptano y las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo. - Google Patents

Procedimiento para preparar (1r,2s,4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1,7,7-tri-(metil)-biciclo(2.2.1)heptano y las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo.

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ES2203373T3 ES00110122T ES00110122T ES2203373T3 ES 2203373 T3 ES2203373 T3 ES 2203373T3 ES 00110122 T ES00110122 T ES 00110122T ES 00110122 T ES00110122 T ES 00110122T ES 2203373 T3 ES2203373 T3 ES 2203373T3
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Gyorgyi Donath Vereczkey
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Abstract

Procedimiento de preparación de (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2¿-{N, N-dimetilamino}- etoxi)]-2-[fenil]-1, 7, 7-tbiciclo[2.2.1]heptano de fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo mediante la conversión de (+)-1, 7, 7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula II mediante la reacción del primero con un haluro de fenil magnesio o compuesto de fenil álcali, si resulta necesario llevando a cabo la hidrólisis del producto de reacción, y haciendo reaccionar (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[fenil]-1, 7, 7-tri-[metil]-biciclo[ 2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III obtenido de esta manera con (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina en presencia de un hidruro de metal alcalino o amida de metal alcalino en un disolvente orgánico y, si se desea, convirtiendo la base (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2¿-{N, N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1, 7, 7-tri- [metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I obtenida de esta manera en una sal, caracterizada llevando a cabo la reacción de (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[fenil]-1, 7, 7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III y (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina en un medio que contiene 1 o más compuestos con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno anulares como disolvente o disolventes.

Description

Procedimiento para preparar (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimetilamino)-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención se refiere a un procedimiento para preparar (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
La sal 2-(E)-butanodioato (1:1) fumarato de (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula
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es un principio activo ansiolítico conocido con la INN de "fumarato de deramciclano".
El compuesto de fórmula I se clasifica dentro de la fórmula general I de la patente Húngara nº 179.164 (=GB 2 065 122A) pero no ha sido dada a conocer exacta y explícitamente en esta especificación de patente, ni se ha ejemplificado la preparación de la misma. De acuerdo con la patente Húngara nº 179.164, los éteres cicloalquil amina alcanol de su fórmula general I se preparan haciendo reaccionar (+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona, es decir, (+)-canfor de fórmula
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con el compuesto organo-metálico correspondiente, sometiendo el compuesto obtenido a hidrólisis e introduciendo en el grupo hidroxi del producto obtenido, la cadena lateral básica por eterificación. Como compuesto organo-metálico, se utiliza un compuesto de Grignard o un compuesto orgánico de metal alcalino, preferentemente un compuesto de litio o de sodio.
La preparación del compuesto de fórmula I se da a conocer exactamente en la patente Húngara nº 212.574 (=HU 60 996 A, con referencia en CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 118, nº 23, 7 de junio 1993, resumen nº 234291c). La esencia de este procedimiento es que la purificación del producto se lleva a cabo en una etapa posterior de la síntesis. De acuerdo con el procedimiento, se somete al (+)-canfor de fórmula II a reacción de Grignard con fenil bromuro de magnesio en dietil éter, proporcionando (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula
3
con un rendimiento del 28% (según la CG). El compuesto (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III se encuentra en la mezcla de reacción y no se aísla. El complejo se descompone, la mezcla de reacción se convierte, sin purificación, en la sal sódica por reacción con amida sódica o hidruro sódico, y la sal sódica obtenida se hace reaccionar con 2-{cloro}-etil)-dimetilamina anhidra en medio tolueno. La mezcla de reacción contiene, además de la base (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2- [fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I (presente en una cantidad de 20 a 30%), una cantidad considerable de impurezas y productos de partida, por ejemplo (+)-canfor de fórmula II no reaccionado, (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano-2-ol, 1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]beptano-2-ol e impurezas bifenil, trifenil, etc. La base (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N- dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I se separa de dichos contaminantes por extracción con ácido tartárico acuoso, por la que se libera la base y se forma la sal fumarato. La cantidad total de (+)-canfor de fórmula II no reaccionado y de (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III queda en la fase orgánica de la etapa extractiva del ácido tartárico, el cual puede reutilizarse en la reacción de Grignard tras retirar el disolvente y el agua (es decir, puede recircularse hacia el proceso). De esta manera, puede utilizarse de manera más eficiente el (+)-canfor; sin recirculación, solamente 16% en peso aproximadamente del (+)-canfor usado puede ser utilizado, mientras que, en el caso de una y tres recirculaciones, este valor se incrementa a 22% y 25% en peso, respectivamente. De esta manera, los rendimientos son demasiado reducidos, en particular desde el punto de vista de la viabilidad comercial.
Es muy importante, y debe enfatizarse, que una parte considerable del (+)-canfor de fórmula II utilizado en la reacción de Grignard no reacciona, y este producto de partida técnicamente no puede ser eliminado del producto deseado debido a las propiedades físicas del (+)-canfor y a la labilidad del compuesto (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III formado, ya que el compuesto (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III es susceptible de descomposición. Por este motivo, de acuerdo con el procedimiento dado a conocer en la patente Húngara nº 212.574, la etapa de alquilación siempre tiene lugar en presencia de (+)-canfor de fórmula II.
Lo anteriormente mencionado da lugar a los inconvenientes del procedimiento dado a conocer en la patente Húngara nº 212.574. Los hidruros y amidas de álcali utilizados en la primera etapa de la reacción de alquilación forman sales no solamente con el alcohol (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III, sino también con el (+)-canfor de fórmula II y con otros compuestos que contienen un átomo activo de hidrógeno presente en la mezcla de reacción. Por este motivo, aparte del compuesto deseado (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I, se obtienen derivados alquilados adicionales que se forman, por ejemplo, a partir de (+)-canfor no reaccionado, y el compuesto deseado (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I debe recuperarse de una mezcla que contiene tales impurezas y también los compuestos no reaccionados (+)-canfor y (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula II y III. El compuesto crudo (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I sólo puede purificarse, aunque incompletamente, por medio de la recristalización en dimetil formamida. Sin embargo, con la ayuda de dicha recristalización sólo pueden eliminarse completamente contaminantes no básicos, los cuales no forman sales.
Una desventaja adicional de la recristalización en dimetil formamida es que las trazas del disolvente no pueden separarse del principio farmacéuticamente activo deseado en el grado requerido.
Se ha descubierto que, en el caso de la reacción de alquilación de (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III llevada a cabo con (2-{cloro}-etil)-dimetilamina, estando siempre presente (+)-canfor de fórmula II, se da lugar a la formación de cantidades considerables de subproductos, por ejemplo, (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula
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El subproducto (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V se forma de la manera siguiente: bajo las condiciones utilizadas en la reacción de eterificación, el (+)-canfor de fórmula II forma una sal álcali en posición 3 la cual, a su vez, reacciona con (2-{cloro}-etil)-dimetilamina, utilizado como agente alquilante, rindiendo el compuesto de fórmula V. La cantidad del subproducto de fórmula V puede llegar a ser de 1 a 10%. La solubilidad del fumarato 2-(E)-butanodioato (1:1) del compuesto (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V es aproximadamente idéntica a la del fumarato del compuesto deseado (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]- 1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I y, por lo tanto, cristalizan juntos con el fumarato del compuesto (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri- [metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I y contaminan el producto final deseado. Si la eterificación se lleva a cabo en tolueno, como se describe en la patente Húngara nº 212.574, el producto obtenido después de la formación de la sal en etanol, contiene cantidades considerables de la impureza (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V.
La sal es un compuesto altamente insoluble y puede recristalizarse solamente en dimetil formamida. Sin embargo, la recristalización en dimetil formamida no permite proporcionar un compuesto (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2- [fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I en una pureza según requieren las Farmacopeas, por los motivos siguientes:
a)
El producto obtenido después de la recristalización en dimetil formamida contiene todavía el compuesto (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]- 1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V en una cantidad por encima del valor umbralpermitido por la Farmacopea (aproximadamente 0,5%).
b)
La dimetil formamida tiene un punto de ebullición elevado y no puede separarse del producto en el grado requerido porque, a la temperatura elevada, tiene lugar la descomposición del producto.
No pudo conseguirse una purificación para rendir productos con una pureza suficiente para preparar medicamentos de acuerdo con las Farmacopeas, mediante los procedimientos habituales de purificación, tal como la recristalización en disolventes o la destilación fraccionada.
Teniendo en cuenta los estrictos requisitos de la Farmacopea, la presencia en cantidades excesivas de impurezas puede hacer peligrar la utilización del principio activo con fines farmacéuticos. La impureza (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]- 1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V puede, por lo tanto, causar problemas en la utilización del compuesto (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2- [fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I como principio activo.
En resumen, puede afirmarse que durante la purificación de (1R,2S,4R)-(-)-2- [(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I preparado por el método conocido, la dimetil formamida sería el único disolvente concebible. Sin embargo, este método de recristalización es inadecuado para la preparación de un ingrediente farmacéuticamente activo que cumpla con los requisitos de las Farmacopeas, porque la dimetil formamida tiene un punto de ebullición tan alto que las trazas del mismo no pueden ser eliminadas del producto en grado suficiente. A la elevada temperatura requerida, el compuesto (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri- [metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I es susceptible de descomposición.
Como ya se ha dado a conocer anteriormente, (+)-canfor de fórmula II está presente durante la reacción de alquilación. A partir del (+)-canfor, se forma, como contaminante adicional, (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2,2,1]heptano de fórmula
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Si se utiliza un hidruro de metal alcalino o amida de metal alcalino como agente de formación de sal básica, la cantidad de contaminante (1R,4R)-2-[(2'-{N,N- dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2,2,1]heptano de fórmula IV es del 1 al 10%. El compuesto (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2,2,1]heptano de fórmula IV ya es conocido en la técnica anterior [Yakugaku Zasshi, 75, 1377 (1955); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. El compuesto (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri- [metil]-biciclo[2,2,1]heptano de fórmula IV se forma de la manera siguiente: el hidruro de metal alcalino o amida de metal alcalino utilizado para la formación de sal sódica en la etapa de eterificación reduce un 1 a 10% del (+)-canfor de fórmula II a borneol, el cual se convierte, bajo las condiciones de reacción utilizadas, en la sal de metal alcalino, y dicha sal de álcali entra en una reacción de alquilación junto con (2-{cloro}-etil)-dimetilamina. Sin embargo, el borneol éter (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2,2,1]heptano de fórmula IV puede separarse del compuesto deseado (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N- dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I durante el curso del desarrollo de la mezcla de reacción.
El problema que subyace a la invención es proporcionar un procedimiento para preparar (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri- [metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo con un grado de pureza más elevado sin necesidad de etapas de purificación por recristalización, las cuales, de todos modos, conducirían solamente a una purificación insuficiente y reducirían el rendimiento y, además, tendrían el inconveniente de que no podría separarse el disolvente residual del producto final en grado suficiente incluso por métodos complicados.
También de EP 0 694 299 A, en particular en la página 6, se conoce (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I y sales de adición de ácido del mismo. No hay indicación en cuanto a la preparación ni la pureza del mismo. Por lo tanto, evidentemente el compuesto de fórmula I debía considerarse que tenía solamente la mencionada pureza inferior según podía obtenerse en aquel momento.
Sorprendentemente, lo anterior ha sido resuelto por la presente invención.
La presente invención se basa en el hecho sorprendente de que si la reacción entre la mezcla de reacción que contiene el compuesto (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7- tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III y (2-{cloro}-etil)- dimetilamina se lleva a cabo en presencia de un hidruro de metal alcalino o amida de metal alcalino en un medio que contiene 1 o más compuestos con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno anulares como disolvente o disolventes, en particular dioxano, la reacción se dirige claramente a favor de la formación del deseado (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I, y el subproducto (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V se forma solamente en una cantidad mínima. El hecho anterior permite la preparación del compuesto deseado (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}- etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I en rendimientos más elevados y con un grado de pureza más alto, en particular considerando la impureza (1R,3S,4R)-3- [(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V. De esta manera, puede obtenerse un compuesto (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2- [fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I que cumple directamente los requisitos de la Farmacopea en cuanto a pureza y contenido de disolventes residuales.
En todo el texto, los porcentajes en cuanto a contenido de los compuestos de fórmulas I y V, y de otros compuestos, son el resultado del análisis de cromatografía de gases, siendo los mismos la proporción del área bajo el pico en cuestión y el área total bajo todos los picos.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" utilizando en la presente especificación de patente significa las sales formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico o ácido fumárico. La sal formada con ácido fumárico posee propiedades particularmente útiles.
El (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I tiene tres centros asimétricos, en posiciones 1, 2 y 4.
\newpage
Por lo tanto, la materia de la invención es un procedimiento para preparar el (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetila-
mino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7, 7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo mediante la conversión de (+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2,2,1] heptano-2-ona{(+)canfor} de fórmula
6
en (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula
7
mediante la reacción del primero con un haluro de fenil magnesio o compuesto fenil álcali, si resulta necesario llevando a cabo la hidrólisis del producto de reacción, y haciendo reaccionar (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III obtenido de esta manera, con (2-[halogeno]-etil)-dimetilamina en presencia de un hidruro de metal alcalino o una amida de metal alcalino en un disolvente orgánico y, si se desea, convirtiendo la base (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I obtenida de esta manera en una sal, caracterizada llevando a cabo la reacción de (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III y (2-{halogeno}-etil)-dimetilamina en un medio que contiene 1 ó más compuestos con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno anulares como disolvente o disolventes. La invención no se limita a la utilización de 1 ó más compuestos con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno anulares, tal como dioxano, como solo disolvente, sino que también comprende la utilización de disolventes que contienen, como mínimo, 50% en peso, preferentemente 75% en peso, en particular 90% en peso, de 1 ó más compuestos con un anillo herocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno anulares, tal como dioxano.
La característica esencial del procedimiento de la presente invención es que la alquilación se lleva a cabo en un disolvente que no favorece la reacción de alquilación en posición 3 del (+)-canfor de fórmula II en presencia de un agente formador de sal básica. Se ha descubierto que los compuestos con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno anulares, en particular dioxano, pueden utilizarse ventajosamente para este fin.
En particular, se utiliza preferentemente como disolvente, dioxano. Otro ejemplo es dioxolano, opcionalmente mezclado con dioxano.
Son ejemplos de disolventes que pueden utilizarse mezclados con 1 ó más compuestos que tengan un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno anulares, dimetil de etilenglicol éter, dietil de etilenglicol éter, dimetil de dietilenglicol éter y dietil de dietilenglicol éter.
Convenientemente, se utiliza un haluro de fenil magnesio como compuesto organo-metálico en una reacción de Grignard. Son ejemplos adicionales los compuestos fenil álcali, tal como fenillitio.
Preferentemente, se utiliza como haluro de fenil magnesio, el bromuro de fenil magnesio. Un ejemplo adicional es el cloruro de fenil magnesio.
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Adecuadamente puede llevarse a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención de la manera siguiente:
En la primera etapa del procedimiento de la presente invención, se somete (+)-canfor de fórmula II a reacción de Grignard con, por ejemplo, bromuro de fenil magnesio. La reacción se lleva a cabo de una manera conocida per se. Como medio de reacción, puede utilizarse preferentemente tetrahidrofurano. Puede utilizarse bromuro de fenil magnesio en una cantidad de 1 a 3 moles, preferentemente, 1,5 moles aproximadamente, en relación a 1 mol de (+)-canfor de fórmula II. Se puede continuar preparando preferentemente en primer lugar el reactivo de Grignard a partir de magnesio y bromo benceno en el disolvente utilizado y, a continuación, añadir la solución al (+)-canfor de fórmula II en un disolvente orgánico en el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Es preferible utilizar el mismo disolvente para preprar el reactivo de Grignard y disolver el (+)-canfor de fórmula II. Puede utilizarse ventajosamente como disolvente el tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo ventajosamente en el punto de ebullición de la mezcla de reacción.
A continuación, se deja enfriar la mezcla de reacción y el compuesto obtenido se hidroliza. La hidrólisis se lleva a cabo de una manera conocida, preferentemente en medio ácido. Es preferible utilizar ácido hidroclórico para este fin.
El (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III obtenido después de la descomposición del complejo de Grignard puede someterse a alquilación sin purificar la mezcla de reacción que lo contiene. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de (+)-canfor no reaccionado de fórmula II. Sin embargo, esto conduce a la formación de solamente una cantidad pequeña de subproductos alquilados porque, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, se suprime la formación de (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la alquilación se lleva a cabo en un disolvente que no favorece la reacción de alquilación en posición 3 del (+)-canfor de fórmula II, es decir, en un disolvente en el que el (+)-canfor de fórmula II está, como máximo, muy poco alquilado en posición 3. Es particularmente preferente utilizar dioxano como disolvente orgánico porque, en un medio que contiene dioxano, la alquilación del (+)-canfor de fórmula II tiene lugar, como máximo, solamente en un grado muy pequeño y, en consecuencia, la cantidad de (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V no deseado en el producto final, (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I, es pequeña.
Los centros asimétricos de (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2- [fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I en las posiciones 1 y 4 se derivan de (+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona, es decir, (+)-canfor de fórmula II.
La alquilación se lleva a cabo en presencia de amidas de metal alcalino, por ejemplo, puede utilizarse amida sódica, o hidruros de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico. Es preferente utilizar amida sódica.
Preferentemente, se utiliza como (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina, la (2-{cloro}-etil)-dimetilamina.
Se utiliza, adecuadamente, el hidruro de metal alcalino o amida de metal alcalino en una cantidad de 1 a 3 moles, preferentemente 1,5 a 2 moles, en relación a 1 mol de (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III. La cantidad de agente alquilante es, ventajosamente, 1,0 a 2,5 moles, preferentemente 1 a 1,1 moles, en relación a agente formador de sal básica. Preferentemente, la reacción de alquilación de (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III con (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina se lleva a cabo bajo calentamiento, en particular en el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Adecuadamente, la reacción tiene lugar en, aproximadamente, 3 a 5 horas. Un tiempo de reacción ventajoso es, aproximadamente, 4 horas.
El (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable, preferentemente fumarato, opcionalmente sin aislarlo del primero. Uno puede proceder, preferentemente, de la manera siguiente: de la mezcla de reacción obtenida después de la alquilación, se separan las sales inorgánicas por filtración a 0-30ºC, preferentemente a 20ºC, por la que el ácido farmacéuticamente aceptable correspondiente, preferentemente ácido fumárico, es añadido al filtrado en una cantidad aproximadamente equimolar (1,0 a 1,5 moles). El producto cristalino que precipita del medio, tal como del medio de dioxano, se elimina por filtración.
Debido a que (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7- tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I, o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2- [fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2,2,1]heptano fumarato (1:1) obtenido mediante el procedimiento de acuerdo con la invención contiene, como máximo, cantidades pequeñas de (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V, o de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, respectivamente, mediante el procedimiento de acuerdo con la invención puede desarrollarse sin recristalización en dimetil formamida, la cual, de todos modos, conduce solamente a una purificación insuficiente según los métodos conocidos, y en consecuencia, no elimina las trazas de dimetil formamida del principio farmacéuticamente activo por los métodos que también son inadecuados para el fin propuesto. Además, esto último es un progreso significativo en vista de la imposibilidad de eliminar la dimetil formamida en el grado suficiente debido a su elevado punto de ebullición, al cual (1R,2S,4R)-(-)-2- [(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I se descompondría.
La ventaja del procedimiento de la presente invención es que puede llevarse a cabo con rendimientos excelentes y se obtiene un producto de elevada pureza. De esta manera, el rendimiento de aproximadamente 46% que se muestra en los Ejemplos es considerablemente mayor que los rendimientos dados a conocer en la técnica anterior, los cuales no sobrepasan el 25% incluso si el (+)-canfor se recircula varias veces.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos. Los puntos de fusión que se dan en los Ejemplos son valores no corregidos.
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1, 7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano fumarato (1:1)[Fórmula I] Reacción de Grignard
Se añade a una suspensión de 48,6 g (1,5 g átomo) de virutas de magnesio y 600 ml de tetrahidrofurano anhidro, una porción de 20 ml de una mezcla de 236 g (1,5 moles) de bromo benceno y se añaden 200 ml de tetrahidrofurano anhidro en el punto de ebullición. Una vez se ha iniciado la reacción de Grignard, se añade la parte residual de la mezcla de bromo benceno a la suspensión gota a gota antes de una hora. Se calienta la mezcla de reacción hasta la ebullición hasta que el magnesio está completamente disuelto. Se añade al compuesto de Grignard, una solución de 152,2 g (1,0 moles) de (+)-canfor de fórmula II, y 300 ml de tetrahidrofurano anhidro, bajo calentamiento constante hasta la ebullición, antes de aproximadamente media hora, y la mezcla de reacción se calienta hasta ebullición durante un período adicional de 5 horas.
Hidrólisis
Se deja enfriar la mezcla de reacción a 25ºC y se vierte sobre una mezcla de 500 ml de heptano, 400 g de hielo, 30 g de cloruro sódico y 150 ml de ácido hidroclórico concentrado bajo agitación a 0ºC. Se separa la fase orgánica y se basifica hasta pH 10 mediante la adición de una solución de hidróxido amónico acuoso al 25% peso/volumen. Tras separación repetida, se seca y evapora la solución en el vacío. De esta manera, se obtienen 220 g de aceite incoloro.
Análisis sobre la base de la CG
- Se lleva a cabo el ensayo en un cromatógrafo de gases Perkin Elmer Autosystem.
- Longitud 10 m (0,25 mm).
- Se utiliza una columna capilar con una fase fija de 14% cianopropil 14% metil polisiloxano (CPSil-19CB,
Chrompack [Handelsprodukt]).
- La inyección se lleva a cabo a 200ºC.
- Velocidad de calentamiento 10ºC/minuto.
- Gas portador: helio.
- Detector: FID, temperatura de inyección 200ºC, temperatura final 250ºC, presión de gas 40 kPa.
Contenido en (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2- ol: 66,5%
Contenido en (+)-canfor: 25%.
Eterificación
Se añade a una suspensión de 45,5 g (1,05 moles) de amida sódica (contenido: 90% peso/peso) y 500 ml de dioxano anhidro, una mezcla de 200 g del aceite incoloro obtenido mediante la hidrólisis, el cual contiene (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri- [metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol, y 100 ml de dioxano anhidro, en el punto de ebullición antes de media hora. Se calienta la mezcla hasta la ebullición durante 2 horas, después de lo cual se añaden 113,0 g (1,05 moles) de (2-{cloro}-etil)-dimetilamina y se calienta la mezcla de reacción hasta la ebullición durante un período adicional de 4 horas.
Formación de la sal fumarato
Se deja enfriar la suspensión hasta los 20ºC, se filtra, y se añaden al filtrado claro, 121,9 g (1,05 moles) de ácido fumárico, bajo agitación vigorosa. Se calienta la mezcla de reacción hasta la ebullición durante 10 minutos, se deja enfriar hasta los 15ºC, se mezcla durante un período adicional de una hora y se filtra. La costra del filtro se lava con dioxano, agua y etanol, y se seca a 80ºC hasta que esté libre de disolvente. De esta manera, se obtienen 190,5 g (0,456 moles) de cristales blancos, rendimiento 45,6% [en relación al (+)-canfor]. El punto de fusión de los cristales blancos está entre 214 y 216ºC.
Análisis de la fórmula C_{20}H_{31}NO.C_{4}H_{4}O_{4} (417,55)
Calculado: C% = 69,03% H% = 8,45% N% = 3,35%
Observado: C% = 69,06% H% = 8,42% N% = 3,39%
[\alpha]20_{D} = -92,5º (c = 0,4, dimetil sulfóxido, 435 nm).
El producto contiene menos de 0,05% de contaminante (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N- dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona fumarato (1:1).
Ejemplo 2 (Ejemplo comparativo)
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano fumarato (1:1)[Fórmula I] Reproducción del procedimiento dado a conocer en la patente Húngara nº 212.574 Reacción de Grignard
A un compuesto de Grignard preparado a partir de 5,52 g (0,23 g átomo) de virutas de magnesio y 36,1 g (0,23 moles) de bromo benceno en 200 ml de dietil éter anhidro, se le añade una solución de 30,4 g (0,20 moles) de (+)-canfor y 50 ml de dietil éter anhidro. La mezcla de reacción se calienta hasta la ebullición durante 5 horas. El complejo de Grignard se descompone mediante la adición de una solución acuosa helada de 20 g de cloruro amónico, se lava la mezcla tres veces con 30 ml de agua cada vez, se separa, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se elimina por evaporación. De esta manera, se obtienen 40,5 g de un aceite incoloro que contiene, según la CG
57,5% de (+)-canfor de fórmula II
5,8% de 1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol {borneol}
34,5% de (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano- 2-ol de fórmula III; y
2,2% de contaminantes adicionales en cantidades más pequeñas.
Eterificación
A una suspensión de 3,4 g (67 milimoles) de hidruro sódico (dispersión de 47,5% peso/peso) y 50 ml de tolueno anhidro, se le añade una solución de 40,0 g del aceite obtenido en la reacción de Grignard, el cual contiene (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri- [metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III y 30 ml de tolueno anhidro. La mezcla de reacción se calienta hasta la ebullición durante una hora, después de lo cual se añade, en el punto de ebullición, una solución de 6,85 g (67 milimoles) de (2-{cloro}-etil)- dimetilamina y 10 ml de tolueno. La mezcla de reacción se calienta hasta la ebullición durante un periodo adicional de 4 horas.
Separación
La mezcla de reacción se lava tres veces con 25 ml de agua cada vez. Se extrae el producto con tres porciones iguales de una solución de 18 g (0,12 moles) de ácido tartárico y 40 ml de agua. Se separan las fases, se combinan las capas acuosas, se basifica hasta pH 10 con una solución concentrada de hidróxido amónico, se extrae tres veces con 20 ml de dicloroetano cada vez, se seca sobre sulfato magnésico y se elimina el disolvente en el vacío. De esta manera, se obtienen 14,5 g de un aceite incoloro que contiene, según el análisis de CG
74,2% de (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-
1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I;
16,5% de (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano de fórmula IV
6,5% de (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V; y
algún % de contaminantes adicionales no identificados, cada uno
en una cantidad menor a 1%.
Formación de la sal fumarato
A una solución de 14,0 g de la base (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}- etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I, liberada de la sal tartrato, y 150 ml de etanol, se le añaden 5,07 g (43,6 milimoles) de ácido fumárico a 70ºC. El producto se filtra a 0ºC y se recristaliza en 50 ml de dimetil formamida.
De esta manera, se obtienen 13,5 g del producto deseado (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano fumarato (1:1) de fórmula I en forma de cristales blancos. Rendimiento 16,2% [en relación al (+)-canfor]. De acuerdo con el análisis de CG, puede detectarse un 0,5% de (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N- dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V. Pf.: 214 a 216ºC.
Análisis de la fórmula C_{20}H_{31}NO.C_{4}H_{4}O_{4} (417,55)
Calculado: C% = 69,03% H% = 8,45% N% = 3,35%
Observado: C% = 69,16% H% = 8,52% N% = 3,32%

Claims (9)

1. Procedimiento de preparación de (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}- etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula
10
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo mediante la conversión de (+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona {(+)-canfor} de fórmula
8
en (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula
9
mediante la reacción del primero con un haluro de fenil magnesio o compuesto de fenil álcali, si resulta necesario llevando a cabo la hidrólisis del producto de reacción, y haciendo reaccionar (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III obtenido de esta manera con (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina en presencia de un hidruro de metal alcalino o amida de metal alcalino en un disolvente orgánico y, si se desea, convirtiendo la base (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri- [metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I obtenida de esta manera en una sal, caracterizada llevando a cabo la reacción de (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III y (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina en un medio que contiene 1 o más compuestos con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno anulares como disolvente o disolventes.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza dioxano como disolvente.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se utiliza como haluro de fenil magnesio, el bromuro de fenil magnesio.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se utiliza como haluro de fenil magnesio, el cloruro de fenil magnesio.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se utiliza como 2-(2'-{halógeno}-etil)-dimetilamina, la 2-(2'-{cloro}-etil)-dimetilamina.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se utiliza como amida de metal alcalino, la amida sódica.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción de alquilación de (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7- tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III con 2-(2'-{halógeno}- etil)-dimetilamina bajo calentamiento, en particular en el punto de ebullición de la mezcla de reacción.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque mediante la conversión de la base (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}- etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I a una sal, se prepara la sal 2-(E)-butanodioato (1:1) (fumarato).
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la conversión de (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]- 1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I en la sal 2-(E)- butanodioato (1:1) (fumarato) se lleva a cabo sin aislamiento del primero.
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