MXPA01011420A - Proceso para la preparacion de (1r, 2s, 4r)- (-)-2- ((2'-(n, n-dimetilamino)- etoxi))- 2-(fenil)- 1, 7, 7- tri-(metil)- biciclo( 2.2.1) heptano y las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo. - Google Patents
Proceso para la preparacion de (1r, 2s, 4r)- (-)-2- ((2'-(n, n-dimetilamino)- etoxi))- 2-(fenil)- 1, 7, 7- tri-(metil)- biciclo( 2.2.1) heptano y las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo.Info
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Abstract
La invencion se refiere a un proceso para la preparacion del (1R,2S,4R) - (-) -2- [(2'- {N,N- dimetilamino}- etoxi)]-2- [fenil?-1, 7 ,7-tri-[metil?- biciclo [2.2.1?heptano y las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo con mas altos rendimientos y mas altos grados de pureza.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE (IR, 2S, 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N,N-DIMETILAMINO>-ETOXI)] -2- [FENIL] -1,7,7-TRI- [METIL] - BICICLO [2.2.1] HEPTANO Y LAS SALES POR ADICIÓN DE ÁCIDO
FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO
Descripción de la Invención
La invención se refiere a un proceso para la preparación del (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo. La sal de 2 - (E) -butendioato (1 : 1) (fumarato) del (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2-[fenil] -1 , 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula
es un principio activo ansiolítico conocido que tiene el "fumarato de deramciclano" INN. ! El compuesto de la fórmula I cae bajo la
¡ fórmula general I de la patente Húngara No. 179,164 i 5 pero no ha sido efectivamente y explícitamente descrita en esta especificación de patente, ni tampoco ha sido
I ejemplificada la preparación del mismo. De acuerdo a la patente Húngara No. 179,164 los éteres cicloalquílieos de alcanolamina de su fórmula general I
10 son preparados mediante la reacción de la (+) -1,7,7-? , tri - [metil ] -biciclo [2 . 2 . 1] heptan-2 -ona , por ej emplo el
(+) -canfor de la fórmula
1¡5 con el compuesto metálico orgánico correspondiente,
! sujetando el aducto obtenido a hidrólisis e introduciendo sobre el grupo hidroxilo del producto i obtenido, la cadena lateral básica mediante
I ¡ eterificación . Como compuesto de metal orgánico, se i 2JO utiliza un compuesto de Grignard o un compuesto de metal alcalino orgánico, preferentemente el compuesto de litio o de sodio. La preparación del compuesto de la fórmula I ha sido efectivamente descrita en la patente Húngara No. 212,574. La esencia de este proceso es que la purificación del producto se lleva a cabo en una etapa posterior a la síntesis. De acuerdo al proceso el (+) -canfor de la fórmula II se sujeta a la reacción de Grignard con el bromuro de fenilmagnesio en éter dietílico para dar el (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [fenil] -1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula
con un rendimiento de 28% (de acuerdo a GC) . El compuesto (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [fenil] - 1 , 7 , 7- tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III está en la mezcla de reacción y no se aisla. El complejo se descompone, la mezcla de reacción se convierte sin purificación a la sal de sodio mediante reacción con amida de sodio o hidruro de sodio, y la sal de sodio
. *> obtenida se hace reaccionar con (2 - {cloro} -etil) - dimetilamina anhidra en tolueno, como medio. La mezcla de reacción contiene además la base (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri - [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I (que está presente en una cantidad de 20 a 30%) , una cantidad considerable de impurezas y materiales iniciales, por ejemplo el (+) -canfor de la fórmula II sin reaccionar, el (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptan-2-ol, 1 , 7 , 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptan-2-ol , y las impurezas de bifenilo y trifenilo, etc. La base (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N- dimetilamino} -etoxi) ] -2 - [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I se separa de los contaminantes mediante extracción con ácido tartárico acuoso, después de lo cual la base se deja libre y se forma la sal de fumarato. La cantidad total de (+) -canfor sin reaccionar de la fórmula II y el (lR,2S,4R)-(-)-2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III permanece en la fase orgánica del paso de extracción con ácido tartárico, que puede ser reutilizado en la reacción de Grignard después de la eliminación del solvente y del agua (por ejemplo se puede hacer recircular hacia el proceso) . De este modo, el (+) -canfor utilizado puede
-•sm i ser más eficientemente utilizado; sin recirculación únicamente puede ser utilizado aproximadamente 16% en peso del ( + ) -canfor utilizado, mientras que en el caso de una recirculación de una vez y de tres veces, este valor es incrementado a 22% en peso y 25% en peso, respectivamente. De este modo, los rendimientos son demasiado bajos, particularmente en vista de la factibilidad comercial. Es muy importante y se enfatiza que una parte considerable del (+) -canfor de la fórmula II utilizado en la reacción de Grignard no reacciona y este material inicial no puede ser técnicamente removido del producto deseado, debido a las propiedades físicas del (+) -canfor y la labilidad del compuesto ( IR, 2S , 4R) - ( - ) - [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III formado, ya que el compuesto (1R,2S,4R)- (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III, es susceptible a la descomposición. Por esta razón, de acuerdo al proceso descrito en la patente Húngara No. 212,574, el paso de alquilación siempre tiene lugar en presencia de (+) -canfor de la fórmula II. Lo anteriormente mencionado da origen a los inconvenientes del proceso descrito en la patente Húngara No. 212,574. Los hidruros de metal alcalino y las amidas utilizadas en el primer paso de la reacción de alquilación forman sales no solamente con el alcohol (lR,2S,4R)-(-)-2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III sino también con el (+) -canfor de la fórmula II y otros compuestos que contienen un átomo de hidrógeno activo que está presente en la mezcla de reacción. Por esta razón, además del compuesto deseado (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I, los derivados alquilados adicionales formados, por ejemplo a partir del (+) -canfor sin reaccionar, son obtenidos y el compuesto deseado (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2- [ (2 ' - {N,N-dimetilamino} -etoxi) ] -2 - [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I que va a ser recuperado de una mezcla que contiene tales impurezas y también los compuestos sin reaccionar (+) -canfor y (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptan-2-ol de las fórmulas II y III. El compuesto crudo ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 • - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I puede únicamente ser purificado, aunque incompletamente, por medio de recristalizacíón a partir de dimetilformamida. No obstante, con la ayuda de dicha recristalización únicamente las contaminaciones no básicas pueden ser completamente removidas, las cuales no forman sales. Una desventaja adicional de la recristalización a partir de la dimetilformamida es que las trazas del solvente no pueden ser removidas del principio activo farmacéutico deseado al grado requerido . Se ha encontrado que en el caso de la reacción de alquilación del (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [fenil] -1 , 7 , 7 - tri-[metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III, llevada a cabo con (2 - {cloro} -etil) -dimetilamina- ( + ) -canfor de la fórmula II que está siempre presente, da origen a la formación de cantidades considerables de subproductos, por ejemplo la ( IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etíl) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] -heptan-2-ona de la fórmula
El subproducto ( IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] -heptan-2-ona de la fórmula V se forma como sigue: bajo las condiciones utilizadas en la reacción de eterificación, el (+) -canfor de la fórmula II forma una sal de metal alcalino en la posición 3, que a su vez reacciona con la (2 - {cloro} -etil ) -dimetilamina utilizada como agente de alquilación para producir el compuesto de la fórmula V. La cantidad de subproducto de la fórmula V puede ser tan alta como de 10%. La solubilidad del fumarato 2 - (E) -butendioato (1 : 1) del compuesto (1R,3S,4R) -3- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1 , 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona de la fórmula V es aproximadamente idéntica que aquella del fumarato del compuesto deseado (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2 - [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I y por lo tanto cristaliza conjuntamente con el fumarato del compuesto
(1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, -dimetilamino } -etoxi ) ] -2- [fenil] -1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I y contamina el producto final deseado. Si la eterificación es llevada a cabo en tolueno, como se describe en la patente Húngara No. 212,574, el producto obtenido después de la formación de la sal en etanol contiene cantidades considerables de la impureza (IR, 3S,4R) -3- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino } -etil ) ]-l,7,7-tri-[metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula V.
La sal es un compuesto altamente insoluble y puede ser recristalizado únicamente a partir de dimetilformamida. No obstante, la recristalización a partir de dimetilformadida falla en proporcionar un compuesto ( IR, 2S , 4R) -(-) -2 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]-heptano de la fórmula I en una pureza requerida por las Farmacopeas por las siguientes razones : a) el producto obtenido después de la recristalización a partir de dimetilformamida contiene todavía el compuesto (IR, 3S, 4R) -3- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} - etil)] -1,7, 7-tri - [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula V en una cantidad por arriba del valor de umbral permitido por la farmacopea
(aproximadamente 0.5%); b) la dimetilformamida tiene un alto punto de ebullición y no puede ser eliminada del producto en el grado requerido, debido a que a la alta temperatura tiene lugar la descomposición del producto. Una purificación para producir productos con una pureza suficiente para los medicamentos de acuerdo a las Farmacopeas, podría no ser lograda mediante los procesos de purificación usuales, tales como la recristalización a partir de solventes o destilación fraccional . Tomando en consideración los severos requerimientos de la Farmacopea, las impurezas que 5 están presentes en cantidades demasiado altas pueden poner en peligro el uso del principio activo para fines farmacéuticos. La impureza (IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N- dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula V puede por lo
10 tanto provocar problemas en el uso del compuesto (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dímet ilamino} -etoxi ) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I como principio activo. Como un resumen, se puede establecer que
15 cuando se purifica el ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N- dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I preparado mediante el método conocido, la dimetilformamida podría ser el único solvente concebible. No obstante, este
20 método de recristalización es inadecuado para la preparación de un ingrediente activo farmacéutico que cumpla los requerimientos de las Farmacopeas, debido a que la dimetilformamida tiene un punto de ebullición tan alto que las trazas de la misma no pueden ser
25 eliminadas del producto a un grado suficiente. A la
^aafcft*e&3e.s-w^H&faa:¡i~.
alta temperatura requerida, el compuesto (1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2- [fenil] -1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I está sujeto a descomposición. Como ya se describió anteriormente, el
(+) -canfor de la fórmula II está presente durante la reacción de alquilación. A partir del (+) -canfor como contaminación adicional se forma el (IR, 4R) -2 - [ (2 ' -{N, N-dimet ilamino} -etoxi) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptano de la fórmula
Si un hidruro de metal alcalino o amida de metal alcalino se utiliza como agente de formación de sal básica, la cantidad de la contaminación (IR, 4R) -2 - [ (2 ' -{N, N-dimet ilamino} -etoxi) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo-[2.2.1] heptano de la fórmula IV es del 1 al 10%. El compuesto (lR,4R)-2-[(2'- {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -1 , 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula IV ya sido conocido de la técnica anterior [Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1955); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. El compuesto ( IR, 4R) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula IV es formado como sigue: el hidruro de metal alcalino o la amida de metal alcalino utilizada para la formación de la sal de sodio en el paso de eterificación reduce 1 a 10% del ( + ) -canfor de la fórmula II a borneol , el cual es convertido bajo las condiciones de reacción utilizadas a la sal de metal alcalino y dicha sal de metal alcalino entra con la (2 - {cloro- } -etil) -dimetilamina en una reacción de alquilación. No obstante, el éter de borneol (lR,4R)-2-[(2'- {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula IV puede ser separado del compuesto deseado (1R,2S,4R)-(-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7,7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I en el curso del tratamiento de la mezcla de reacción. El problema subyacente a la invención es proporcionar un proceso para la preparación de (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2-[fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo con un más alto grado de pureza sin la necesidad de los pasos de purificación por recristalización que de cualquier modo podrían conducir únicamente a una purificación insuficiente y podrían reducir el rendimiento y además tendrían el inconveniente de que el solvente residual no podría ser eliminado del producto final a un grado suficiente incluso mediante métodos complicados. Sorprendentemente, lo anterior ha sido resuelto por la presente invención. La presente invención está basada en el reconocimiento sorprendente de que si la reacción entre la mezcla de reacción que contiene el compuesto
(1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III y la (2-{cloro}-etil ) -dimetilamina, se lleva a cabo en presencia de un hidruro de metal alcalino o una amida de metal alcalino en un medio que contiene 1 o más compuestos que tienen un anillo heterocíclico saturado de 5 ó de 6 miembros con dos átomos de oxígeno en el anillo como uno o varios solventes, particularmente dioxano, la reacción es dirigida con mucho a favor de la formación del (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2-[fenil] -1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I y el subproducto ( IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] -heptan-2-ona de la fórmula V es formado únicamente en una cantidad mínima. El reconocimiento anterior hace posible la preparación del compuesto deseado
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2- [fenil] -1 , 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I con rendimientos más altos y con un más alto grado de pureza, particularmente considerando la impureza (lR,3S,4R)-3-[(2'- {N, N-dimetilamino} -etil) ] - 1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula V. Con esto, puede ser obtenido un compuesto (1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2- [fenil] -1 , 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I que cumple directamente los requerimientos de la Farmacopea con respecto a la pureza y al contenido de solventes residuales. En el texto completo, los porcentajes respecto a los contenidos de los compuestos de las fórmulas I y V y de otros compuestos, son el resultado del análisis cromatográfico de gases, siendo éstos la proporción del área bajo el pico dado y el área total bajo todos los picos. El término "sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables", utilizado en la presente especificación de patente significa las sales formas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o
.
ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico o ácido fumárico. La sal formada con el ácido fumárico posee propiedades particularmente útiles. El (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]-heptano de la fórmula I tiene tres centros asimétricos, a saber en las posiciones 1, 2 y 4. Por lo tanto, la materia de interés de la invención es un proceso para la preparación del (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo mediante la conversión de la (+) - 1 , 7 , 7- tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona {( + ) -canfor} de la fórmula
en (IR, 2S, R) - (-) -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula
mediante la reacción del primero con un compuesto organometálico, si es necesario llevando a cabo una descomposición, convenientemente la hidrólisis, del producto de reacción, y haciendo reaccionar el (lR,2S,4R)-(-)-2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III obtenido de este modo con una (2 - {halógeno} -etil ) -dimetilamina en presencia de un agente formador de sal básica en un solvente orgánico y, si se desea, convirtiendo la base (1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimet ilamino} -etoxi ) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I obtenida de este modo, en una sal, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción del (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III y de la (2-{halógeno} -etil) -dimetilamina en un medio que contiene uno o más compuestos que tienen un anillo heterocíclico
j_h saturado de 5 ó de 6 miembros con 2 átomos de oxígeno en el anillo como uno o varios solventes. La invención no está limitada al uso de uno o más compuestos que tienen un anillo heterocíclico saturado de 5 ó de 6 miembros con 2 átomos de oxígeno en el anillo, tales como dioxano, como el único solvente, sino también comprende el uso de los solventes que contienen al menos 50% en peso, preferentemente 75% en peso, de uno o más compuestos que tienen un anillo heterocíclico saturado de 5 ó de 6 miembros con 2 átomos de oxígeno en el anillo, tales como dioxano. La característica esencial del proceso de la presente invención es que la alquilación se lleva a cabo en un solvente el cual no favorece la reacción de alquilación en la posición 3 del ( + ) -canfor de la fórmula II en presencia de un agente formador de sal básica. Se ha encontrado que compuestos que tienen un anillo heterocíclico de 5 ó de 6 miembros, saturado, con 2 átomos de oxígeno en el anillo, particularmente dioxano, pueden ser utilizados ventajosamente para este propósito . Particularmente y de manera preferida como un solvente se utiliza el dioxano. Otro ejemplo más es el dioxolano .
^ .^ Convenientemente, se utiliza un haluro de fenilmagnesio como un compuesto metalo-orgánico en una reacción tipo Grignard. Los ejemplos adicionales son los compuestos de fenilálcali, tales como fenil-litio. Preferentemente, se utiliza el bromuro de fenilmagnesio. El cloruro de fenilmagnesio puede también ser utilizado. Adecuadamente, el proceso de acuerdo a la invención puede ser llevado a cabo como sigue: En el primer paso del proceso de la presente invención, el ( + ) -canfor de la fórmula II se sujeta a la reacción de Grignard con, por ejemplo, bromuro de fenilmagnesio. La reacción se lleva a cabo de una manera conocida per se. Como medio de reacción se puede utilizar preferentemente el tetrahidrofurano. El bromuro de fenilmagnesio puede ser utilizado en una cantidad de 1 a 3 moles, preferentemente de aproximadamente 1.5 mol, con relación a 1 mol de (+) -canfor de la fórmula II. Se puede proceder preferentemente mediante la preparación primeramente del reactivo de Grignard a partir de magnesio y bromobenceno en el solvente utilizado, y después de esto agregar la solución del (+) -canfor de la fórmula II en un solvente orgánico en el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Se prefiere utilizar el mismo solvente para la preparación del reactivo de Grignard y la disolución del ( +) -canfor de la fórmula II. Como solvente se puede utilizar ventajosamente el tetrahidrofurano. Ventajosamente, la reacción se lleva a cabo en el punto de ebullición de la mezcla de reacción . La mezcla de reacción se enfría luego y el aducto obtenido se hidroliza. La hidrólisis puede ser llevada a cabo de una manera conocida, preferentemente en medio ácido. Se prefiere utilizar el ácido clorhídrico para este propósito. El (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III obtenido después de la descomposición del complejo de Grignard puede ser sujeto a la alquilación sin purificación de la mezcla de reacción que contiene el mismo. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia del (+) -canfor sin reaccionar de la fórmula II. No obstante, esto conduce a la formación únicamente de una cantidad menor de los subproductos alquilados debido a que de acuerdo al proceso de la presente invención, la formación de la (IR, 3S, 4R) -3 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} -etil)] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan- 2 -ona de la fórmula V, es suprimida.
. ^^ - .^^. aáM =s Como ya se mencionó anteriormente, la alquilación se lleva a cabo en un solvente que no favorece la reacción de alquilación en la posición 3 del (+) -canfor de la fórmula II, por ejemplo en el cual el ( +) -canfor de la fórmula II es alquilado en la posición 3 a lo más únicamente a un grado muy pequeño.
Se prefiere particularmente utilizar dioxano como solvente orgánico debido a que en un medio que contiene dioxano, la alquilación del (+) -canfor de la fórmula II tiene lugar a lo más únicamente a un grado muy pequeño, y e consecuencia la cantidad de la ( IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula V en el producto final (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I, es baja. Los centros asimétricos del ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri -[metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I en las posiciones 1 y 4 son derivados del { ( + ) -canfor de la (+) -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona de la fórmula II . La alquilación se lleva a cabo en presencia de un agente de formación de sal básica. El término "agente formador de sal básica" significa los compuestos básicos o alcalinos que convierten el grupo hidroxilo a una sal . Para este propósito se pueden utilizar ventajosamente las amidas de metal alcalino, por ejemplo amida de sodio, o los hidruros de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio. Se prefiere utilizar la amida de sodio. Preferentemente como una (2 - {halógeno} -etil ) -dimetilamina se utiliza la (2 - {cloro} -etil) -dimetilamina . Adecuadamente, el agente formador de la sal básica, es utilizado en una cantidad de 1 a 3 moles, preferentemente 1.5 a 2 moles, con relación a 1 mol de la (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III. La cantidad del agente de alquilación es ventajosamente 1.0 a 2.5 moles, preferentemente 1 a 1.1 mol, con relación al agente formador de la sal básica. Preferentemente, la reacción de alquilación del (lR,2S,4R)-(-)-2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo-[2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III con la (2-{halógeno} -etil ) -dimetilamina se lleva a cabo bajo calentamiento, particularmente en el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Adecuadamente, la reacción tiene lugar dentro de aproximadamente 3 a 5 horas. Un tiempo de reacción ventajoso es de aproximadamente 4 horas. El (1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]-heptano de la fórmula I se puede convertir a una sal farmacéuticamente aceptable, preferentemente el fumarato, opcionalmente sin aislamiento del primero. Se puede proceder preferentemente como sigue: a partir de la mezcla de reacción obtenida después de la alquilación, las sales inorgánicas son eliminadas mediante filtración de 0 a 30°C, preferentemente a 20°, después de lo cual el ácido farmacéuticamente aceptable correspondiente, preferentemente el ácido fumárico, es agregado al filtrado en una cantidad aproximadamente equimolar (1.0 a 1.5 mol) . El producto cristalino precipitado del medio, tal como el medio de dioxano, es filtrado . Ya que el (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2 - [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I o las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente el fumarato de ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1) obtenido mediante el proceso de acuerdo a la invención contiene o contienen a lo más, bajas cantidades de (IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N- dimetilamino} -etil)] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]- heptan-2-ona de la fórmula V o de la sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 respectivamente mediante el proceso de acuerdo a la invención puede ser tratado sin recristalización a partir de dimetilformamida de cualquier modo conduciendo únicamente a la purificación insuficiente utilizada mediante los métodos conocidos y en 10 consecuencia sin eliminación de las trazas de dimetilformamida a partir del principio farmacéuticamente activo mediante métodos inadecuados para el propósito dado, también. También, este último es un progreso significativo en vista de la 15 imposibilidad para eliminar la dimetilformamida al grado necesario, debido a su alta temperatura de ebullición a la cual el (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N- dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I podría 20 descomponerse. La ventaja del proceso de la presente invención es que éste puede ser llevado a cabo con excelentes rendimientos y se obtiene un producto altamente puro. De este modo, el rendimiento de 25 aproximadamente 46% mostrado en los ejemplos es
~, ? c-^-wafr ""^-***-^-** considerablemente más alto que los rendimientos descritos en la técnica anterior, los cuales o sobrepasan el 25% incluso si el (+) -canfor es recirculado varias veces. La invención es ilustrada además por los siguientes Ejemplos. Los puntos de fusión dados en los ejemplos son valores no corregidos.
Ejemplo 1 Fumarato de ( IR, 2S , 4R) -(-) -2 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} - etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo[2.2.1] heptano [fórmula I]
Reacción de Grignard
A una suspensión de 48.6 g (1.5 g atom.) virutas de magnesio y 600 ml de tetrahidrofurano anhidro, se agrega una porción de 20 ml de una mezcla de 236 g (1.5 moles) de bromobenceno y 200 ml de tetrahidrofurano anhidro, en el punto de ebullición. Una vez que se ha iniciado la reacción de Grignard, la parte residual de la mezcla de bromobenceno es agregada a la suspensión, gota a gota dentro de una hora. La mezcla de reacción se calienta a ebullición hasta que el magnesio se disuelve completamente. Al compuesto de
Grignard se agrega una solución de 152.2 g (1.0 mol) del ( +) -canfor de la fórmula II y 300 ml de tetrahidrofurano anhidro, bajo calentamiento constante hasta ebullición, dentro de aproximadamente media hora, y la mezcla de reacción se calienta a ebullición por un periodo adicional de 5 horas .
Hidrólisis
La mezcla de reacción se enfría a 25°C y se vacía sobre una mezcla de 500 ml de heptano, 400 g de hielo, 30 g de cloruro de sodio y 150 ml de ácido clorhídrico concentrado bajo agitación a 0°C. La fase orgánica se separa y se alcaliniza a pH 10 mediante la adición de una solución de hidróxido de amonio acuoso al 25% peso/volumen. Después de la separación repetida, la solución se seca y se evapora a vacío. De este modo, se obtienen 220 g de un aceite incoloro.
Análisis de la base de GC
La prueba se lleva a cabo en un cromatógrafo de gases Perkin Elmer Autosystem. Longitud 10 m (0.25 mm) .
Se utiliza una fase fija de 14% de cianopropilo, 14% de metil polisiloxano (CPSÍ1-19CG, Chrompack [Handelsprodukt] ) como columna capilar. Se realiza una inyección a 200°C. - Velocidad de calentamiento 10°C/minuto. Gas portador: helio. Detector: FID, temperatura de inyección 200°C, temperatura final 250°C, presión de gas 40 kPa . contenido de (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [fenil] - 1 , 7 , 7- tri - [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ol : 66.5% contenido de (+) -canfor: 25%
Eterificación
A una suspensión de 45.5 g (1.05 mol) de amida de sodio (contenido: 90% en peso/peso) y 500 ml de dioxano anhidro se agregó una mezcla de 220 g del aceite incoloro obtenido mediante la hidrólisis, que contiene (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol , y 100 ml de dioxano anhidro, en el punto de ebullición dentro de media hora. La mezcla se calentó a ebullición por 2 horas, después de lo cual se agregaron 113.0 g (1.05 mol) de la (2-{cloro} -etil) -dimetilamina y la mezcla de reacción se calentó a ebullición por un periodo adicional de 4 horas .
Formación de la sal de fumarato
La suspensión se enfrió a 20°C, se filtró, al filtrado claro se agregaron 121.9 g (1.05 mol) del ácido fumárico bajo agitación vigorosa. La mezcla de reacción se calentó a ebullición por 10 minutos, se enfrió a 15°C, se agitó por un periodo adicional de una hora y se filtró. La torta de filtro prensa se lavó con dioxano, con agua y etanol, y se secó a 80°C hasta que se liberó del solvente. De este modo se obtuvieron 190.5 g (0.456 mol) de cristales blancos, rendimiento 45.6% [basado en el (+) -canfor] . El punto de fusión de los cristales blancos va de 214 a 216°C. Análisis para la fórmula C20H3?NO«C4H4O4 (417.55) Calculado: C% = 69.03%; H% = 8.45%; N% = 3.35% Encontrado: C% = 69.06%; H% = 8.42%; N% = 3.39%
[a]20D = -92.5° (c = 0.4, sulfóxido de dimetilo, 435 nm) . El producto contiene menos de 0.05% del fumarato de ( IR, 3S , 4R) -3 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} - etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan- 2 -ona (1 : 1) como contaminación.
Ejemplo 2 (Ejemplo Comparativo) 5 Fumarato de ( IR, 2S , 4R) -(-) -2 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} - etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1 ) [fórmula I]
10 Reproducción del proceso descrito en la patente Húngara No. 212,574
Reacción de Grignard
15 A un compuesto de Grignard preparado a partir de 5.52 g (0.23 g atom.) de virutas de magnesio y 36.1 g (0.23 mol) de bromobenceno en 200 ml éter dietílico anhidro se agregó una solución de 30.4 g (0.20 mol) de ( + ) -canfor y 50 ml de éter dietílico anhidro. La
20 mezcla de reacción se calentó a ebullición por 5 horas. El complejo de Grignard se descompone mediante la adición de una solución acuosa enfriada con hielo de 20 g de cloruro de amonio, la mezcla se lavó tres veces con 30 ml de agua cada vez, se separó, se secó sobre
25 sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó
i^A^M^^, mediante evaporación. De este modo, se obtuvieron 40.5 g de un aceite incoloro el cual contenía de acuerdo a GC: 57.5% de (+) -canfor de la fórmula II 5 5.8% de 1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] - heptan-2-ol [borneol]; 34.5% de (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III; y 10 2.2% de contaminantes adicionales en cantidades más pequeñas.
Eterificación
15 A una suspensión de 3.4 g (67 milimoles) de hidruro de sodio (dispersión al 47.5% en peso/peso) y 50 ml de tolueno anhidro, se agregó una solución de 40.0 g del aceite obtenido en la reacción de Grignard, que contiene el ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [fenil] - 1 , 7 , 7- tri - 20 [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III y 30 ml de tolueno anhidro. La mezcla de reacción se calentó a ebullición por una hora, después de lo cual se agregó una solución de 6.85 g (67 milimoles) de la (2- {cloro} -etil) -dimetilamina y 10 ml de tolueno en el
punto de ebullición. La mezcla de reacción se calentó a ebullición por un periodo adicional de 4 horas.
Separación
La mezcla de reacción se lavó tres veces con 25 ml de agua cada vez. El producto se extrajo con tres porciones iguales de una solución de 18 g (0.12 mol) de ácido tartárico y 40 ml de agua. Las fases se separaron, las capas acuosas se combinaron, se alcalinizaron a pH 10 con una solución concentrada de hidróxido de amonio, se extrajeron tres veces con 20 ml de dicloroetano cada vez, se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a vacío. De este modo se obtuvieron 14.5 g de un aceite incoloro, el cual contenía de acuerdo al análisis de GC : 74.2% de (1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} - etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I 16.5% de ( IR, 4R) -2 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino } - etoxi) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]- heptano de la fórmula IV; 6.5% de (IR, 3S,4R) -3- [ (2 ' - {N, N-dimet ilamino} - etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan- 2 -ona de la fórmula V; y
^w> algún % de contaminaciones adicionales no identificadas, cada una en una cantidad menor de 1%.
Formación de la sal de fumarato
A una solución de 14.0 g de la base (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dimetilamino} -etoxi ) ] -2- [fenil] - 1 , 7 , 7 -tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I liberada de la sal de tartrato y 150 ml de etanol, se agregaron 5.07 g (43.6 milimol) de ácido fumárico a 70°C. El producto se filtró a 0°C y se recristalizó a partir de 50 ml de dimetilformamida. De este modo, se obtuvieron 13.5 g del producto deseado, fumarato de ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etoxi ) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1) de la fórmula I en la forma de cristales blancos. Rendimiento 16.2% [basado en ( + ) -canfor] . De acuerdo al análisis de GC en el producto, pudo ser detectado 0.5% de la (IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etil)]-l,7,7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona. Pf : 214 a 216°C. Análisis para la fórmula C20H3?NO»C4H4O4 (417.55) Calculado: C% = 69.03%; H% = 8.45%; N% = 3.35% Encontrado: C% = 69.16%; H% = 8.52%; N% = 3.32%
> J*
Claims (9)
1. Proceso para la preparación del (1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi ) ] -2- [fenil] - 1 , 7 , 7-tri - [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, mediante la conversión del (+) -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan-2 -ona { ( + ) -canfor} de la fórmula II en el (IR, 2S , 4R) -(-) -2 - [fenil] - 1 , 7 , 7-tri - [metil] biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III -U. mediante la reacción del primero con un haluro de fenilmagnesio o compuestos de fenil -álcali , si es necesario llevando a cabo la hidrólisis del producto de reacción, y haciendo reaccionar el ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 -[fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan- 2 -ol de la fórmula III obtenido de este modo con una (2-{halógeno} -etil) -dimetilamina en presencia de un hidruro de metal alcalino o una amida de metal alcalino en un solvente orgánico y, si se desea, convirtiendo la base (1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I obtenido de este modo en una sal, caracterizado el proceso porque se lleva a cabo la reacción del (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [fenil] -1 , 7 , 7-tri-fmetil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III y la (2- {halógeno} -etil) -dimetilamina en un medio que contiene uno o más compuestos que tienen un anillo heterocíclico saturado de 5 ó de 6 miembros con 2 átomos de oxígeno en el anillo como uno o varios solventes .
2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza el dioxano como un solvente.
3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se utiliza el bromuro de fenilmagnesío .
4. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se utiliza el cloruro de fenilmagnesio.
5. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se utiliza la 2 - (2 '- {halógeno} -etil ) -dimetilamina se utiliza la 2 - (2 '-{ cloro} -etil ) -dimetilamina .
6. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como la amida del metal alcalino se utiliza la amida de sodio.
7. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción de alquilación del (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo- 5 [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III con la 2-(2'- {halógeno} -etil ) -dimetilamina bajo calentamiento, particularmente en el punto de ebullición de la mezcla de reacción. 10
8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque por la conversión de la base (IR, 2S, 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N,N- dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I a una sal, se 15 prepara la sal de 2- (E) -butanodioato (1 : 1) (fumarato) .
9. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la 20 conversión de (IR, 2S , 4R) -(-) -2 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} - etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]- heptano de la fórmula I en la sal de 2 - (E) -butanodioato (1 : 1) (fumarato) se lleva a cabo sin aislamiento del primero . 25 M*Áíi
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