CN1353686A

CN1353686A - 制备(1r,2s,4r)－(－)－2－[(2′－{n,n－二甲基氨基}乙氧基)]－2－[苯基]－1,7,7－三[甲基]－二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法

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Publication number: CN1353686A
Application number: CN00808239A
Authority: CN
Inventors: G·卢卡斯; G·斯米格; T·梅泽; Z·巴戴; M·波克斯－马凯; G·卡拉斯耐; K·纳吉; G·沃里兹克恩多纳斯; T·萨伯; N·耐姆斯; J·茨拉吉
Original assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1999-05-11
Filing date: 2000-05-10
Publication date: 2002-06-12
Anticipated expiration: 2020-05-10
Also published as: PT1052243E; BR0010406A; SK16232001A3; BG64442B1; WO2000068181A3; WO2000068181A2; SI1177167T1; DK1052243T3; DE60038112T2; CZ20001723A3; SK16242001A3; CZ20014051A3; EP1177167B1; CZ290734B6; EP1052243A2; US6335469B1; EA002163B1; US20020040164A1; LT4928B; ES2194643T3

Abstract

本发明涉及制备具有高收率和高纯度的(1R,2S,4R)－(－)－2－[(2’－{N,N－二甲基氨基}乙氧基)]－2－[苯基]－1,7,7－三[甲基]－二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法。

Description

制备(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基} 乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1] 庚烷及其可药用酸加成盐的方法

本发明涉及制备(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法。

式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷的2-(E)-丁烯二酸盐(1∶1)(富马酸盐)

是已知的抗焦虑活性物质，其国际非专利药名(INN)为“德伦环烷”。

式I化合物落在匈牙利专利179,164的通式I范围内，但是在该专利说明书中没有具体和详细地描述过，也没有举例说明其制备。依据匈牙利专利179,164，通式I链烷醇胺环烷基醚是这样制得的：将(+)-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮，即式II(+)-樟脑

与相应的有机金属化合物反应，将所得加成化合物水解，并通过醚化在所得产物的羟基上引入碱性侧链。对于有机金属化合物，使用格氏化合物或有机碱金属化合物，优选锂或钠化合物。

匈牙利专利212,574中实际上公开了式I化合物的制备。该方法的实质是在合成的后期进行产物的纯化。依据该方法，将式II(+)-樟脑与溴化苯基镁在乙醚中进行格氏反应，以28％的收率(根据GC)获得了式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇

式III化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇是以反应混合物形式存在，并且没有进行分离。将该络合物分解，并且通过将该反应混合物在未纯化的情况下与氨基钠或氢化钠反应来将其转化成钠盐，并将所得钠盐与无水(2-{氯}乙基)二甲基胺在甲苯介质中反应。该反应混合物除了含有式I碱(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷(含量为20-30％)之外，还含有大量杂质和原料，例如未反应的式II(+)-樟脑、(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇、1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇和联苯、三联苯杂质等。通过用酒石酸水溶液提取来将式I碱(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷与所述污染物分离开，然后释放出所述碱，并形成富马酸盐。所有未反应的式II(+)-樟脑和式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇都保留在酒石酸提取步骤的有机相中，除去溶剂和水之后可将它们在格氏反应中再次使用(即可将其再循环到该步骤中)。因此所用(+)-樟脑可得到更有效地利用；如果不再循环利用的话，则只有约16％重量的所用(+)-樟脑可以被利用，对于一次和三次再循环，该值可分别增加到22％重量和25％重量。所以收率太低了，特别是从商业可行性的角度来看更是如此。

非常重要并且需要强调的是，在格氏反应中使用的式II(+)-樟脑有相当一部分未反应，并且不能通过技术手段将该原料从所需产物中除去，这是由于(+)-樟脑的物理性质和所形成的式III化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇的不稳定性所致，式III化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇之所以不稳定是因为其易于分解。出于该原因，依据匈牙利专利212,574中公开的方法，烷基化步骤总是在式II(+)-樟脑存在下进行的。

上文中描述了在匈牙利专利212,574中公开的方法的缺点。在该烷基化反应的第一个步骤中使用的碱金属氢化物和氨基化物不仅与式III醇(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇形成盐，还与式II(+)-樟脑以及在反应混合物中存在的含有活性氢原子的其它化合物形成盐。因此，除了所需式I化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷以外，还获得了由例如未反应的(+)-樟脑形成的其它烷基化衍生物，并且需要从含有这样的杂质以及未反应的化合物式II和III(+)-樟脑和(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇的混合物中回收所需式I化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷。粗化合物式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷仅可以通过从二甲基甲酰胺中重结晶来获得不完全纯化。然而，借助于所述重结晶，只有不形成盐的非碱性污染物才可以被完全除去。

从二甲基甲酰胺中重结晶的另一缺点是，不能将痕量的该溶剂从所需药物活性物质中除去至所需程度。

已经发现，在用(2-{氯}乙基)二甲基胺进行的式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇的烷基化反应的情况下，始终存在的式II(+)-樟脑导致形成大量副产物，例如式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮

副产物式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮是这样形成的：在醚化反应所用的条件下，式II(+)-樟脑在3位上形成碱盐，该盐与用作烷化剂的(2-{氯}乙基)二甲基胺反应，生成式V化合物。式V副产物的量可高达1-10％。富马酸盐—式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮的2-(E)-丁烯二酸盐(1∶1)的溶解度与所需式I化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷的富马酸盐大致相同，因此会与式I化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷的富马酸盐一起结晶，并污染了所需的终产物。如果象在匈牙利专利212,574中所描述的那样，在甲苯中进行醚化，则在乙醇中成盐后所获得的产物会含有大量杂质式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮。

该盐是高度不溶的化合物，并且只可以从二甲基甲酰胺中重结晶。然而，从二甲基甲酰胺中重结晶不能获得纯度达到药典要求的式I化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷，这是由于下述原因：a)从二甲基甲酰胺中重结晶后获得的产物仍然含有其量超过药典所允许的阈值(约0.5％)的式V化合物(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮；b)二甲基甲酰胺具有高沸点，并且不能从产物中除至所需程度，因为在高温下该产物会发生分解。

通过常规纯化方法，例如从溶剂中重结晶或分馏进行纯化，不能获得纯度足够达到药典对药物的要求的产物。

考虑到药典的严格要求，以太高量存在的杂质可能影响该活性物质的药用。在式I化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷作为活性物质的应用中，杂质式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮可能会带来问题。

总之，可以指出，当纯化通过已知方法制得的式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷时，二甲基甲酰胺将是唯一可想象的溶剂。然而，该重结晶方法不适于制备满足药典要求的药物活性成分，因为二甲基甲酰胺的沸点很高，以致于痕量的二甲基甲酰胺不能从产物中除至足够程度。在所需的高温下，式I化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷会分解。

如上所述，在烷基化反应期间存在着式II(+)-樟脑。由(+)-樟脑会形成另外的污染物式IV(1R，4R)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷

如果使用碱金属氢化物或碱金属氨基化物作为碱性成盐剂，污染物式IV(1R，4R)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷的量为1-10％。式IV化合物(1R，4R)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷在现有技术中是已知的[Yakugaku Zasshi，75，1377，(1955)；Chem.，Abstr.9340(1956)]。式IV化合物(1R，4R)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷是这样形成的：在醚化步骤中用于形成钠盐的碱金属氢化物或碱金属氨基化物将1-10％式II(+)-樟脑还原成冰片，冰片在所用反应条件下转化成碱金属盐，所述碱金属盐与(2-{氯}乙基)二甲基胺进行烷基化反应。然而，在该反应混合物的后处理期间，可将冰片醚式IV(1R，4R)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷与所需式I化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷分离开。

本发明所要解决的问题是，提供制备具有更高级纯度的式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法，所述方法无需重结晶纯化步骤，重结晶步骤无论如何也仅获得不充分的纯化，并降低收率，以及具有甚至通过复杂方法也不能将残余溶剂从终产物中除至足够程度这一缺点。

令人惊奇的是，通过本发明解决了上述问题。

本发明是基于下述令人惊奇的发现：如果含有式III化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇的反应混合物与(2-{氯}乙基)二甲基胺之间的反应是在碱金属氢化物或碱金属氨基化物存在下在含有一种或多种具有5元或6元含有2个氧环原子的饱和杂环的化合物、特别是二氧杂环己烷作为溶剂的介质中进行，则该反应朝着非常有利于形成所需式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷的方向进行，并且仅形成了极少量的副产物式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮。上述认识使得能以较高收率制得所需式I化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷，并且该产物具有较高纯度，特别是考虑到杂质式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮，这种效果更明显。因此可获得在纯度和残余溶剂方面直接符合药典要求的式I化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷。

在整个上下文中，关于式I和V化合物以及其它化合物含量的百分比都是气相色谱分析结果，它们是给定峰下的面积与所有峰下的面积的比值。

在本专利说明书中使用的术语“可药用酸加成盐”是指与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、乳酸、柠檬酸、马来酸或富马酸形成的盐。与富马酸形成的盐具有特别有用的性质。

式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷具有3个不对称中心，即在位置1、2和4。

因此，本发明的主题是制备式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法，包括将式II(+)-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮{(+)-樟脑}

通过与金属有机化合物反应，如果需要的话，将反应产物分解、方便起见将反应产物水解，来转化成式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇

并将由此获得的式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇与(2-{卤代}乙基)二甲基胺在碱性成盐剂存在下在有机溶剂中反应，并且如果需要的话，将由此获得的碱式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷转化成盐，其特征在于，式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇与(2-{卤代}乙基)二甲基胺的反应是在含有一种或多种具有5元或6元带有2个氧环原子的饱和杂环的化合物以作为溶剂的介质中进行的。本发明不限于使用一种或多种具有5元或6元带有2个氧环原子的饱和杂环的化合物例如二氧杂环己烷作为唯一溶剂，还包括使用含有至少50％重量、优选75％重量的一种或多种具有5元或6元带有2个氧环原子的饱和杂环的化合物例如二氧杂环己烷的溶剂。

本发明方法的本质特征是，所述烷基化是在碱性成盐剂存在下在不利于在式II(+)-樟脑的3位发生烷基化反应的溶剂中进行的。已经发现，具有5元或6元带有2个氧环原子的饱和杂环的化合物、特别是二氧杂环己烷可有利地用于实现该目的。

特别优选使用二氧杂环己烷作为溶剂。另一实例是二氧戊环。

方便起见，在格氏反应中使用卤化苯基镁作为有机金属化合物。其它实例是苯基碱金属化合物，例如苯基锂。

优选使用溴化苯基镁。也可以使用氯化苯基镁。

本发明方法可如下所述适当进行：

在本发明方法的第一个步骤中，将式II(+)-樟脑与例如溴化苯基镁进行格氏反应。该反应是以其自身已知的方式进行的。可优选使用四氢呋喃作为反应介质。按式II(+)-樟脑的量为1摩尔计，溴化苯基镁的用量可以为1-3摩尔、优选约1.5摩尔。可优选这样进行，首先在所用溶剂中用镁和溴苯制备格氏试剂，然后在该反应混合物的沸点温度下加入式II(+)-樟脑在有机溶剂中的溶液。对于格氏试剂的制备和式II(+)-樟脑的溶解，优选使用相同溶剂。可有利地使用四氢呋喃作为溶剂。有利起见，该反应在反应混合物的沸点温度下进行。

然后将该反应混合物冷却，并将所获得的加成化合物水解。水解可以通过已知方式进行，优选在酸性介质中进行。对于水解，优选使用盐酸。

在将格氏络合物分解后，可在不纯化反应混合物的情况下将所获得的式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇进行烷基化反应。该反应可在未反应的式II(+)-樟脑存在下进行。然而，这会导致形成不过是少量的烷基化副产物，因为依据本发明方法，式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮的形成被抑制了。

如上所述，烷基化是在不有利于在式II(+)-樟脑的3位发生烷基化反应的溶剂中进行的，也就是说，在这样的溶剂中，式II(+)-樟脑在3位至多仅发生非常小程度的烷基化。特别优选使用二氧杂环己烷作为有机溶剂，因为在含有二氧杂环己烷的介质中，式II(+)-樟脑至多仅发生非常小程度的烷基化，从而在终产物式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷中，不需要的式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮的量很低。

式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷在1位和4位的不对称中心是由式II(+)-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮{(+)-樟脑}衍生而来的。

该烷基化在碱性成盐剂存在下进行。术语“碱性成盐剂”是指将羟基转化成盐的碱性化合物。对于碱性成盐剂，有利起见，可使用碱金属氨基化物例如氨基钠，或碱金属氢化物例如氢化钠。优选使用氨基钠。

至于(2-{卤代}乙基)二甲基胺，优选使用(2-{氯}乙基)二甲基胺。

适当地，按式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇的用量为1摩尔计，碱性成盐剂的用量为1-3摩尔、优选1.5-2摩尔。有利起见，相对于碱性成盐剂，烷基化剂的量为1.0-2.5摩尔，优选1-1.1摩尔。式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇与(2-{卤代}乙基)二甲基胺的烷基化反应优选在加热条件下进行，特别是在该反应混合物的沸点温度下进行。该反应适当地进行约3-5小时。有利的反应时间为约4小时。

可将式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷转化成可药用盐、优选富马酸盐，任选在不分离出前者的情况下进行该转化。可优选这样进行：烷基化后，通过在0-30℃、优选20℃进行过滤将无机盐从所得反应混合物中除去，将相应的可药用酸、优选富马酸以大约等摩尔量(1.0-1.5摩尔)加到滤液中。过滤出从介质例如二氧杂环己烷介质中沉淀出来的结晶产物。

使用本发明方法，因为通过本发明方法获得的式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷或其可药用酸加成盐、特别是(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷富马酸盐(1∶1)含有至多少量的式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮或其可药用酸加成盐，所以不用从二甲基甲酰胺中重结晶(通过已知方法使用二甲基甲酰胺重结晶无论如何也仅获得不充分的纯化)，从而也无需用通过不合适的方法将痕量二甲基甲酰胺从该药物活性成分中除去。从不能将二甲基甲酰胺除至所需程度(因为其具有高沸点，而在该沸点温度式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基])-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷会分解)的角度来看，后者也是显著进步。

本发明方法的优点是，其可以在获得优良收率和高纯度产物的情况下进行。在实施例中显示的约46％的收率比在现有技术中公开的不超过25％(甚至在将(+)-樟脑再循环数次的情况下也是如此)的收率高很多。

通过下述实施例进一步举例说明本发明。在实施例中给出的熔点是未校正的值。

实施例1(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]二环[2.2.1]庚烷富马酸盐(1∶1)[式I]格氏反应

在沸点温度下，向48.6g(1.5g原子)镁屑和600ml无水四氢呋喃的悬浮液中加入20ml份的236g(1.5mol)溴苯和200ml无水四氢呋喃的混合物。一旦格氏反应已经开始，即用1小时向该悬浮液中滴加剩余部分的溴苯混合物。将该反应混合物加热回流直至镁完全溶解。在至沸的恒定加热条件下，用约半小时向所得格氏化合物中加入152.2g(1.0mol)式II(+)-樟脑和300ml无水四氢呋喃的溶液，并将该反应混合物加热回流5小时。水解

将该反应混合物冷却至25℃，并在0℃及搅拌下，倒入500ml庚烷、400g冰、30g氯化钠和150ml浓盐酸的混合物中。分离出有机相，并通过加入25％重量/体积的氢氧化铵水溶液来碱化至pH10。重复分离后，将该溶液干燥，并真空蒸发。由此获得了220g无色油状物。GC分析-该测试是用Perkin Elmer Autosystem气相色谱仪进行的。-柱长10m(0.25mm)。-使用14％氰基丙基14％甲基聚硅氧烷固定相(CPSil-19CB，Chrompack[Handelsprodukt])毛细管柱。-在200℃进行进样。-加热速度10℃/分钟。-载气∶氦-检测器：FID，进样温度200℃，最终温度250℃，气体压力：40kPa。(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇含量：66.5％(+)-樟脑含量：25％。醚化

在沸点温度下，用半小时向45.5g(1.05mol)氨基钠(含量：90％重量/重量)和500ml无水二氧杂环己烷的悬浮液中加入220g通过水解获得的含有(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇的无色油状物和100ml无水二氧杂环己烷的混合物。将该混合物加热回流2小时，加入113.0g(1.05mol)(2-{氯}乙基)二甲基胺，并将该混合物再加热回流4小时。形成富马酸盐

将该悬浮液冷却至20℃，过滤，在剧烈搅拌下向该澄清滤液中加入121.9g(1.05mol)富马酸。将该反应混合物加热回流10分钟，冷却至15℃，再搅拌1小时，并过滤。用二氧杂环己烷、水和乙醇洗涤滤饼，在80℃干燥直至不含溶剂。由此获得了190.5g(0.456mol)白色晶体，收率为45.6％[按(+)-樟脑计]。该白色晶体的熔点为214-216℃。式C₂₀H₃₁NO.C₄H₄O₄(417.55)的元素分析计算值：C％＝69.03％；H％＝8.45％；N％＝3.35％；实测值：C％＝69.06％；H％＝8.42％；N％＝3.39％。[α]_D ²⁰＝-92.5°(c＝0.4，二甲亚砜，435nm)。

产物含有不到0.05％的(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}-乙基(ethyl))]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮富马酸盐(1∶1)污染物。

实施例2(比较实施例)(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷富马酸盐(1∶1)[式I]再现匈牙利专利212,574中公开的方法格氏反应

向由5.52g(0.23g原子)镁屑和36.1g(0.23mol)溴苯在200ml无水乙醚中制得的格氏化合物中加入30.4g(0.20mol)(+)-樟脑和50ml无水乙醚的溶液。将该反应混合物加热回流5小时。通过加入20g氯化铵的冰冷水溶液将该格氏络合物分解，用水将该混合物洗涤3次(每次用30ml水)，分离，用无水硫酸镁干燥，通过蒸发除去溶剂。由此获得了40.5g无色油状物，通过GC分析测得其含有：57.5％式II(+)-樟脑5.8％1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇{冰片}；34.5％式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇；和2.2％较小量的其它污染物。醚化

向3.4g(67mmol)氢化钠(47.5％重量/重量的分散液)和50ml无水甲苯的悬浮液中加入40.0g在格氏反应中获得的含有式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇的油状物和30ml无水甲苯的溶液。将该反应混合物加热回流1小时，在沸点温度下加入6.85g(67mmol)(2-{氯}乙基)二甲基胺和10ml甲苯的溶液。将该反应混合物再加热回流4小时。分离

用水将该反应混合物洗涤3次(每次用25ml水)。用三等份的18g(0.12mol)酒石酸和40ml水的溶液萃取该产物。分离各相，合并水层，用浓的氢氧化铵溶液将其碱化至pH10，用二氯乙烷萃取3次(每次用20ml二氯乙烷)，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。由此获得了14.5g无色油状物，通过GC分析，测得其含有：74.2％式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷；16.5％式IV(1R，4R)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷6.5％式V(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮；和含量分别低于1％的一些其它未鉴定的污染物。形成富马酸盐

在70℃，向14.0g从酒石酸盐释放出来的碱式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷和150ml乙醇的溶液中加入5.07g(43.6mmol)富马酸。在0℃过滤出产物，并用50ml二甲基甲酰胺重结晶。

由此获得了13.5g所需产物式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷富马酸盐(1∶1)，为白色晶体。收率为16.2％[按(+)-樟脑计]。依据GC分析，在产物中可检测到0.5％的(1R，3S，4R)-3-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙基)]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮。Mp.：214-216℃。式C₂₀H₃₁NO.C₄H₄O₄(417.55)的元素分析计算值：C％＝69.03％；H％＝8.45％；N％＝3.35％；实测值：C％＝69.16％；H％＝8.52％；N％＝3.32％。

Claims

1.制备式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法，包括将式II(+)-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮{(+)-樟脑}

通过与金属有机化合物反应，如果需要的话，将反应产物分解，转化成式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇，

并将由此获得的式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇与(2-{卤代}乙基)二甲基胺在碱性成盐剂存在下在有机溶剂中反应，并且如果需要的话，将由此获得的碱式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷转化成盐，其特征在于，式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇与(2-{卤代}乙基)二甲基胺的反应是在含有一种或多种具有5元或6元带有2个氧环原子的饱和杂环的化合物作为溶剂的介质中进行的。

2.权利要求1的方法，其特征在于，使用二氧杂环己烷作为溶剂。

3.权利要求1或2的方法，其特征在于，在格氏反应中使用卤化苯基镁作为金属有机化合物。

4.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，使用溴化苯基镁。

5.权利要求1-4任一项的方法，其特征在于，使用氯化苯基镁。

6.权利要求1-5任一项的方法，其特征在于，使用2-(2’-{氯}乙基)二甲基胺作为2-(2’-{卤代}乙基)二甲基胺。

7.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于，使用氨基钠作为碱性成盐剂。

8.权利要求1-7任一项的方法，其特征在于，式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇与2-(2’-{卤代}乙基)二甲基胺的烷基化反应是在加热下进行的，特别是在该反应混合物的沸点温度下进行的。

9.权利要求1-8任一项的方法，其特征在于，将碱式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷转化成2-(E)-丁烯二酸(1∶1)盐(富马酸盐)。

10.权利要求1-9任一项的方法，其特征在于，式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷转化成2-(E)-丁烯二酸(1∶1)盐(富马酸盐)的反应是在没有分离前者的情况下进行的。