KR100220266B1 - 광학 활성 2차 아민 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 광학 활성 카르복실산의 제조방법 - Google Patents

광학 활성 2차 아민 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 광학 활성 카르복실산의 제조방법 Download PDF

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Abstract

하기 일반식 (Ⅰ)의 광학 활성 2차 아민 화합물 및 그의 염:
광학 활성 2차 아민 화합물 및 그의 염의 제조방법 및 이러한 화합물의 용도를 개시하였다.
이러한 화합물은 높은 분해능을 나타내며, 따라서 광학분해제로서 유용하다.

Description

광학 활성 2차 아민 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 광학 활성카르복실산의 제조방법.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 광학 활성 2차 아민 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
(상기 식에서, R1은 나프틸 또는 시클로헥실기, 또는 할로겐, 니트로, 저급알킬 또는 저급 알콕시로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 저급 알킬기 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 벤질기률 나타내며, R3은 R2가 저급 알킬일 때, p-히드록시페닐 또는 2-히드록시-3-저급 알콕시페닐기를 나타내거나, R2가 저급 알킬로 치환될 수 있는 벤질일 때 p-히드록시페닐기를 나타내고, C*는 부제 탄소원자를 나타낸다).
본 발명은 또한, 상기 광학 활성 2차 아민 화합물 및 그의 염의 제조방법 및 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
예를 들면, α-페닐-β-톨릴에틸아민, α-페닐에틸아민, α-나프틸에틸아민 등과 같은 다수의 광학 활성 1차 아민 화합물을 카르복실산기를 지닌 화합물의 광학 분해제로 사용할 수 있다는 것이 일본국 특허 출원 공고 제20382-1971호 및 제37130-1979호 및 일본국 특허 출원 공개 제35540-1988 호에 개시된 것으로부터 알려져 있다.
본 발명자들은 상기 언급한 광학 활성 아민 화합물의 각종 유도체들을 합성하여 이들 유도체의 성질을 조사하였으며, 이제 질소원자에 결합된 히드록시벤질기률 지닌 광학 활성 2차 아민 화합물의 특이종이 상응하는 광학 활성 1차 아민 화합물의 분해능보다 더 큰 분해능을 나타내며, 따라서, 광학분해제로서 유용함을 발견하였다. 본 발명은 상기 발견 및 추가적인 광범위한 연구에 기초하여 완성되었다.
그러므로, 본 발명에 따르면 하기 일반식 (Ⅰ)의 신규광학 활성 2차 아민 화합물 및 그의 염이 제공되고:
(상기 식에서, R1은 나프틸 또는 시클로헥실기, 또는 할로겐, 니트로, 저급알킬 또는 저급 알콕시로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 저급 알킬기 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 벤질기를 나타내며, R3은 R2가 저급 알킬일 때, p-히드록시페닐 또는 2-히드록시-3-저급 알콕시페닐기를 나타내거나, R2가 저급 알킬로 치환될 수 있는 벤질일 때 p-히드록시페닐기를 나타내고, C*는 부제탄소원자를 나타낸다), 또한 상기 아민화합물의 제조방법 및 이러한 화합물의 용도가 제공된다.
이제, 본 발명에 대하여 상세히 설명하겠다.
본 발명에 따르는 광학 활성 2차 아민 화합물은 일반식 (Ⅰ)로 나타내어진다.
R1로 표시되는 치환체의 예로는 나프틸, 시클로헥실, 페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐 등과 같은 할로겐 치환 페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐 등과 같은 니트로 치환 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐 등과 같은 저급 알킬 치환페닐 및 o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-프로폭시페닐 등과 같은 저급 알콕시 치환 페닐이 포함된다.
R2로 표시되는 치환체의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 등과 같은 저급 알킬, 벤질 및 o-, m- 또는 p-톨릴메틸, o-, m- 또는 p-에틸페닐메틸, o-, m- 또는 p-프로필페닐메틸, o-, m- 또는 p-부틸페닐메틸, o-, m- 또는 p-펜틸페닐메틸 등과 같은 저급 알킬 치환 벤질이 포함된다.
R3으로 표시되는 치환체의 예로는 p-히드록시페닐, 2-히드록시-3-메톡시페닐, 2-히드록시-3-에톡시페닐, 2-히드록시-3-프로폭시페닐, 2-히드록시-3-부톡시페닐, 2-히드록시-3부톡시페닐, 2-히드록시-3-펜톡시페닐 등이 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 대표적인 예로는,
및
등을 언급할 수 있다.
하기 일반식 (Ⅱ)의 광학 활성 아민을 하기 일반식 (Ⅲ)의 히드록시벤즈 알데히드와 반응시켜, 하기 일반식 (Ⅳ)의 이민 화합물을 형성한 후, 상기 이민화합물을 환원 반응시키는 방법으로 광학 활성 2차 아민 화합물 (Ⅰ)을 제조할 수 있다:
(상기 식들 중, R1, R2, R3및 C*은 상기 언급한 의미를 지닌다).
광학 활성 화합물 (Ⅰ)의 염의 예로는 염산, 황산, 질산 등과 같은 무기산과 아민 화합물과의 염이 포함된다.
광학 활성 화합물 (Ⅱ)와 히드록시벤즈알데히드(Ⅲ)을 반응시켜 이민화합물(Ⅳ)를 형성하는 반응을 수행함에 있어서, 1-페닐에틸아민, 1-(1-나프틸)에틸아민, 1-시클로리실에틸아민, 1-(p-톨릴)에틸아민, 1-(p-이소프로필페닐) 에틸아민, 1-(p-니트로페닐) 에틸아민, 1-(p-브로모페닐)에틸아민, α-에틸벤질아민, α-이소프로필벤질아민, 1-(β-나프틸) 에틸아민, α-페닐-β-p-톨릴에틸아민 등을 광학 활성 아민(Ⅱ)으로서 사용하는 것이 가능하다. 그것들은 공지된 화합물이며 손쉽게 구입할 수 있을 것이다. 히드록시벤즈알데히드(Ⅲ)의 예로는 p-히드록시벤즈알데히드, 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 등이 포함된다.
통상, 유기용매 중에서 반응을 수행한다. 이러한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 사염화 탄소, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올 및 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르가 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 이들의 혼합물의 형태로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃ 사이이다. 통상, 반응시간이 0.5 내지 30시간, 바람직하게는, 0.5 내지 10시간 사이이면, 반응의 목적이 만족할 만하게 성취될 것이다.
그렇게 수득된 이민 화합물(Ⅳ)을 분리시킬 수 있거나 그들로부터 분리시키지 않고 다음 반응 단계에 사용할 수 있다.
다음 단계에서, 이민 화합물(Ⅳ)을 환원시켜 광학 활성 아민 화합물 (Ⅰ)을 제조한다. 일반적으로, 금속수소화물과 같은 환원제를 사용하거나 촉매 수소화시킴으로서 환원을 수행할 수 있다.
환원제를 사용하는 방법인 경우에, 수소화 알루미늄 리튬, 수소화붕소 나트륨 및 보란, 예를 들면, 디보란, 보란- THF, 보란-술피드 착화합물, 보란-아민 착화합물 등과 같은 금속 수소화물을 사용하는 것이 가능하다.
수소화 알루미늄 리튬 또는 수소화붕소 나트륨을 환원제로 사용할 때, 그들의 사용량은 일반적으로 이민 화합물 1몰당 0.25 내지 5몰, 바람직하게는 0.25 내지 2몰 사이일 수 있다.
보란의 경우에 있어서는, 통상, 이민 화합물 1몰당 보론 0.3 내지 5몰, 바람직하게는 0.3 내지 3몰의 범위 이내로 사용할 수 있다.
일반적으로, 용매 중에서 환원을 수행한다. 용매는 바람직하게는 환원에 비활성이어야 하며, 그 예로는 디에틸 에테르, 디글림, 트리글림, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 및 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 그의 혼합물의 형태로 사용할 수 있다.
수소화붕소 나트륨을 환원제로서 사용하여 환원을 수행할 때, 상기 언급한 용매뿐만 아니라 저급 알코올을 사용하는 것도 가능하다. 사용하는 용매의 양에는 특별한 제한이 없다.
반응온도는 일반적으로 -50 내지 +100℃, 바람직하게는 -20 내지 +100℃의 범위 이내이다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않는다.
반응이 종결된 후, 물, 아세트산 또는 무기산으로 반응혼합물을 분해시킨다. 그런 뒤, 반응혼합물을 알칼리화하고 중성 또는 약알칼리 조건하에서 유기층을 분리하여, 그것을 농축시켜 광학 활성 아민 화합물(Ⅰ)을 수득한다.
필요하다면, 예를 들어 재결정, 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 등을 포함하는 정제 조작을 수행할 수 있다.
촉매 수소화의 경우에 있어서, 예를 들어 라니 니켈, 팔라듐-카아본, 플라티늄 디옥사이드, 플라티늄 블랙 등을 포함하는 환원 촉매를 사용할 수 있다.
이들 촉매는 일반적으로 이민화합물(Ⅳ)의 중량을 기초로 0.1 내지 100중량, 바람직하게는 0.5 내지 50중량의 범위이내로 사용할 수 있다.
사용되는 용매는 특별히 한정되지는 않는다. 촉매에 해를 끼치지 않는 한, 통상 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 에틸 아세테이트, 이소아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 아세테이트 에스테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 아세트산, N -메틸피롤리돈, 물 등을 사용할 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 그의 혼합물로서 사용할 수 있다. 사용되는 용매의 양에 특별한 제한은 없다.
반응온도는 일반적으로 -30 내지 +150℃, 바람직하게는 -10 내지 +100℃ 범위이내이다. 반응 압력은 통상 0 내지 100kg/cm2, 바람직하게는 0 내지 50kg/cm2이내이다. 반응 시간은 특별히 제한되지는 않는다.
이러한 방식으로 환원을 수행한 후, 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 증발시켜 광학 활성 아민 화합물(Ⅰ)을 수득한다. 필요하다면, 예를 들어 재결정 및 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 등을 포함하는 정제를 수행하는 것이 효과적이다.
본 발명에 따르는 화합물(Ⅰ)은 광학분해제로서 유용하다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 임의의 어떤 화합물을 (±)-크리산템산과 반응시키고 생성된 염을 광학 분해시키면 (+)-크리산템산을 수득할 것이다.
더욱이, 본 발명에 따르는 화합물을 (±)-이부프로펜, (±)-나프록센, (±)-플루르비프로펜, (±)-케토프로펜, (±)-2-(4-클로로페닐)이소발레르산 등과 같은 예의 (±)-α-치환 페닐 아세트산, (±)-시스-페르메쓰르산, (±)-트란스-페르메쓰르산 또는 (±)-2-히드록시-4-페닐부탄산, (±)-만델산 등과 같은 α-히드륵시산과 반응시키고 생성된 아민염을 이후 광학 분해시키면, 상응하는 광학 활성 (±)-α-트란스-패즈메쓰르산 또는 (-)-α-히드록신산을 수득할 것이다.
(±)-크리산템산, (±)-페르메쓰르산 및 (±)-2-(4-클로로페닐)이소발레르산의 광학분해제로서 매우 바람직한 본 발명에 따르는 화합물의 예로는
등을 언급할 수 있다. (±)-케토프로펜 또는 (±)-만델산의 광학 분해를 수행할 때, 광학분해제로서 본 발명에 따르는 화합물을 사용하는 것이 유익하며, 단, 이러한 목적으로 사용되는 화합물은 상기 기재된 화합물의 입체 배위와 반대의 입체 배위를 가져야만 한다.
일반적으로 0/100 내지 50/50, 바람직하게는 0/100 내지 40/60의 시스/트란스 비로 (±)-크리산템산으로서 (±)-트란스-크리산템산 또는 (±)-시스/트란스-혼합 크리산템산을 사용할 수 있다.
(±)-크리산템산, (±)-시스-페르메쓰르산, (±)-트란스-페르메쓰르산, (±)-α-히드록시산, (±)-α-치환 페닐아세트산 등의 광학 분해는 일반적으로 용매 중에서 수행한다. 사용되는 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올, 아세톤, 메틸 이소부틸케톤 등과 같은 케톤, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르 및 이들 용매의 혼합물과 이들 용매와물과의 혼합물 등이 있다.
광학 분해를 수행하는 데에 있어서, (±)-크리산템산, (±)-시스-페르메쓰르산, (±)-트란스-페르메쓰르산, (±)-α-히드록시산 또는 (±)-α-치환 페닐아세트산 1몰당 0.2 내지 1.2몰, 바람직하게는 0.3 내지 1.1몰의 범위이내로 광학 활성 아민 화합물을 광학 분해제로서 사용한다.
(±)- 크리산템산, (±)-시스-페르메쓰르산, (±)-트란스-페르메쓰르산 및 (±)-2-(4-클로로페닐)이소발레르산의 광학분해의 경우에 있어서는 상기 언급된 임의의 용매 중에서 광학 활성 아민 화합물 (Ⅰ)의 (R)-이성체와 함께 이러한 물질을 용해시킨 후, 유지 또는 교반하는 방법을 수행할 수 있다. 온도는 일반적으로 -20 내지 +150℃, 바람직하게는 -10 내지 +100℃범위 이내이고, 단, R1이 시클로헥실이면 아민 화합물(Ⅰ)의 (S)-이성체를 사용한다. (±)-케토프로펜 또는 (±)-만델산의 광학 분해의 경우에 있어서는, 아민 화합물(Ⅰ)의 (S)-이성체를 통상 사용하며, 예외적으로 R1이 시클로헥실이면 아민 화합물(Ⅰ)의 (R)-이성체를 사용한다.
그런 뒤, 그렇게 제조된 결정성 물질을 여과시켜 분리하고 염산, 황산 등과 같은 산으로 분해시킨다. 그런 뒤, 유기 용매로 추출하여 (+)-트란스-크리산템산, (+)-시스-페르메쓰르산, (+)-트란스-페르메쓰르산, (-)-만델산, (+)-α-치환 페닐아세트산 등을 수득한다. 반면, 수층을 알칼리화시키고 추출하여 광학 활성 아민 화합물의 (R)- 또는 (S)-이성체를 재사용을 위해 쉽게 회수할 수 있다.
또 다른 방법으로서, 그렇게 형성된 염을 수산화나트륨 등과 같은 염기로 분해시킨 후, 생성된 생성물을 알칼리 조건 하에서 유기 용매로 추출하면, 광학활성 아민 화합물을 회수할 수 있다. 반면, 수층을 산성화한 후, 추출하여 (+)-트란스-크리산템산, (+)-시스-페르메츠르산, (+)-트란스- 페르메쓰르산, (-)-α-히드록시산, (+)-α-치환 페닐 아세트산 등을 수득한다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 광학 활성 아민 화합물은 광학 분해제로서 양호한 성질을 지니며, 공업 분야에서의 사용을 위해 매우 바람직하다. 더욱이, 상기 언급된 광학 활성 아민 화합물을 본 발명에 따라 심지어 공업적 규모로 유용하게 제조할 수 있다.
다음, 실시예로 본 발명을 보다 상세히 설명하겠다. 그러나 본 발명이 실시예에 한정되지 않음을 주지하여야 한다.
[실시예 1]
(R)-(+)-1-페닐에틸아민 9.96g(0.082몰) 및 p-히드록시벤즈알데히드 10.54g(0.086몰)을 에틸알코올 140ml 중에 용해시키고, 생성된 용액을 환류하에 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 결정성 물질을 여과시켜 분리하여 (-)-N-(p-히드록시벤질리덴)-1-페닐에틸아민 13.0g을 수득한다. 수율:70.4
[실시예 2]
(R)-(+)-(P-톨릴)에틸아민 15g(0.111몰) 및 p-히드록시벤즈알데히드 14.23g(0.117몰)을 에틸알코올 200ml 중에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 환류하에 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-(-)-N-(p-히드록시벤질리덴)-1-(p-톨릴)에틸아민을 함유하는 조악한 결정성 생성물 27.2g을 수득한다. 조악한 생성물을 에틸알코올로부터 재결정하여 목적하는 생성물 20.6g을 수득한다. 수율:77.7.
[실시예 3]
(R)-(+)-1-(p-톨릴)에틸아민 15g 대신 (R)-(+)-(p-니트로페닐)에틸아민 5.34g을 사용하고, p-히드록시벤즈알데히드 14.23g 대신 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 5.13g을 사용함을 제외하고 실시예 2에 나타낸 방법을 반복한다.
(R)-(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-1-(p- 니트로페닐)에틸아민 9.14g을 수득하였다.
[실시예 4]
(R)-(+)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민 4.44g(0.0222몰) 및 p-히드록시벤즈알데히드 2.85g(0.0233몰)을 에틸 알코올 30 ml 중에 용해시키고 형성된 용액을 환류하에 3시간동안 교반한다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 30g을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (-)-N-(p-히드록시벤질리덴)-1-(p- 브로모페닐)에틸아민 6.75g을 수득하였다. 수율:97.9.
[실시예 5]
(R)-(+)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민 4.44g 대신 (R)-(+)-(p-니트로페닐)에틸아민 5.32g을 사용하고 p-히드록시벤즈알데히드의 사용량이 4.10g임을 제외하고 실시예 4에 나타낸 방법을 반복한다.
(-)-N-(p-히드록시벤질리덴)-1-(p-니트로페닐)에틸아민 8.62g을 수득하였다. 수율:99.7.
[실시예 6]
(R)-(+)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민 4.44g 대신 (S)-(+)-1-시클로헥실에틸아민 7.63g을 사용하고 p-히드록시벤즈알데히드의 사용량이 7.69g임을 제외하고 실시예 4에 나타낸 방법을 반복한다.
(+)-N-(p-히드록시벤질리덴)-1-시클로리실에틸아민 15.98g을 수득하였다. 수율:94.8.
[실시예 7]
(R)-(+)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민 4.44g 대신 (S)-(+)-1-시클로헥실에틸아민 9.27g을 사용하고 p-히드록시벤즈알데히드 4.44g 대신 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 11.64g을 사용함을 제외하고 실시예 4에 나타낸 방법을 반복한다.
(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-1-시클로헥실에틸아민 18.59g을 수득하였다. 수율:97.6.
[실시예 8]
(R)-(+)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민 4.44g 대신 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 13.67g을 사용하고 p-히드록시벤즈알데히드 4.44g 대신 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 12.75g을 사용함을 제외하고 실시예 4에 나타낸 방법을 반복한다.
(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-1-(1-나프틸)에틸아민 23.42g을 수득하였다. 수율:96.1.
[실시예 9]
(R)-(+)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민 4.44g 대신 (R)-(+)-1-(1-톨릴)에틸아민 6.76g을 사용하고 p-히드록시벤즈알데히드 4.44g 대신 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 7.99g을 사용함을 제외하고 실시예 4에 나타낸 방법을 반복한다.
(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-1-(p-톨릴)에틸아민 12.77g을 수득하였다. 수율:94.8.
[실시예 10]
(R)-(+)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민 4.44g 대신 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 7.27g을 사용하고 p-히드록시벤즈알데히드 4.44g 대신 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 9.58g을 사용함을 제외하고 실시예 4에 나타낸 방법을 반복한다.
(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-1-페닐에틸아민 14.58g을 수득하였다. 수율:95.2.
[실시예 11]
(S)-(+)-α-페닐-β-p-톨릴에틸아민(광학 순도:98.2) 21.13g(0.1몰) 및 p-히드록시벤즈알데히드 12.82g(0.105몰)을 톨루엔 100ml중에 용해시키고, 형성된 용액을 반응도중 형성된 물을 공비 증류제거하면서 환류하에 2시간동안 교반한다. 그런 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 결정성 물질을 여과시켜 분리하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 무색결정의 이민화합물 17.09g을 수득한다. 수율:54.2.
[실시예 12]
(R)-(+)-1-페닐에틸아민 15.0g(0.124몰) 및 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 19.8g(0.13몰)을 에틸 알코올 300ml 중에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 환류하에 2시간동안 교반한다. 그런 뒤, 실온에서 수소화 붕소 나트륨 2.35g(0.062몰)을 반응 혼합물에 가하고 30 내지 35℃의 온도에서 1시간동안 교반한 후, 55 내지 60℃의 온도에서 1.5시간동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 실온에서 10염산 50ml을 가한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 생성된 잔류물을 물 150ml 중에 용해시킨다. 형성된 수용액을 톨루엔 150ml로 세척하고 수층을 중화 또는 23수산화나트륨수용액으로 약알칼리화시킨다. 톨루엔 층울 물로 세척하고 감압하에 농축시켜 (R)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-페닐에틸아민 31.41g을 유성물질로서 수득한다. 수율:98.6.
[실시예 13]
(R)-(+)-1-페닐에틸아민 15.0g 대신 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 13.67g을 사용하고 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 19.8g 대신 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 12.75g을 사용함을 제외하고 실시예 12의 방법을 반복한다.
(R)-(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(1-나프틸)에틸아민 23.67g을 수득하였다. 수율:96.5
[실시예 14]
(R)-(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-1-(p-니트로페닐) 에틸아민 8.5g(0.0283몰)을 에틸 알코올 150ml 중에 용해시킨다. 그런 뒤, 실온에서 수소화붕소나트륨 0.54g(0.0143몰)을 반응 혼합물에 가하고, 그것을 30내지 35℃의 온도에서 2시간동안 교반한 후, 55내지 60℃의 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 10염산 30ml을 반응혼합물에 혼합한 후, 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 물 150ml중에 용해시키고, 톨루엔 100ml로 세척하면 각각의 층으로 분리된다. 수층을 중화 또는 20수산화나트륨 수용액으로 약알칼리화시키고 톨루엔 100ml로 2회 추출한다. 톨루엔 층을 물로 세척하고 감압하에 농축시켜 (R)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-니트로페닐)에틸아민 7.75g을 결정성 물질로서 수득한다. 수율:90.6
[실시예 15]
(R)-(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-1-(p-니트로페닐)에틸아민 8.5g 대신, (S)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-1-시클로헥실에틸아민 18.0g을 사용함을 제외하고 실시예 14에 나타낸 방법을 반복한다.
(S)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-시클로헥실에틸아민 16.12g을 결정성 물질로서 수득하였다. 수율:88.0.
[실시예 16]
(R)-(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-1-(p-니트로페닐)에틸아민 8.5g 대신, (R)-(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-1-(1-나프틸)에틸아민 24.0g을 사용함을 제외하고 실시예 14에 나타낸 방법을 반복한다.
(R)-(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(1-나프틸)에틸아민 23.69g을 수득하였다. 수율:98.0.
[실시예 17]
(R)-(-)-N-(p-히드록시벤질리덴)-1-페닐에틸아민 11.26g(0.05몰)을 에틸 알코올 150ml 중에 용해시킨다. 실온에서 수소화붕소나트륨 0.95g(0.025몰)을 생성된 용액과 혼합하고, 30 내지 35℃의 온도에서 2시간동안 교반한 후, 55 내지 60℃의 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 실온에서 10염산 28ml을 반응혼합물에 가하고 그것을 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 물 50ml과 혼합한 후, 증화 또는 20% 수산화나트륨 수용액으로 약알칼리화시킨다. 클로로포름 100ml로 2회 추출하고, 클로로포름 층을 물로 세척, 황산나트륨 상에서 건조 및 감압 하에 농축시켜 조악한 (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-페닐에틸아민 11.34g을 수득한다. 조악한 생성물을 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래그래피로 정제하여 정제된 생성물 10.64g을 점성 오일로서 수득한다. 수율:93.6.
[실시예 18]
(R)-(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-1-(p-니트로페닐)에틸아민 8.5g 대신, (R)-(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-1-(p-톨릴)에틸아민 12.52g을 사용함을 제외하고 실시예 14에 나타낸 방법을 반복한다.
(R)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-톨릴)에틸아민을 조악한 결정성 생성물로서 수득하였다. 수율:96.9. 조악한 생성물을 이소프로판올로부터 재결정하여 정제된 생성물 8.53g을 수득한다. 재결정 후 수율:69.7
[실시예 19]
(R)-(-)-N-(p-히드록시벤질리덴)-1-(p-톨릴) 에틸아민 19.0g(0.0794몰)을 에틸 알코올 200ml 중에 용해시킨다. 실온에서 수소화붕소나트륨 1.50g(0.04몰)을 생성된 용액과 혼합하고, 25 내지 30℃의 온도에서 1시간동안 교반한 후, 55 내지 60℃의 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 실온에서 10염산 47ml을 반응혼합물에 가한 후, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 물 100ml과 혼합하고 중화 또는 20수산화나트륨 수용액으로 약알칼리화시킨다. 클로로포름 100ml로 3회 추출하고, 클로로포름 층을 물로 세척, 황산나트륨 상에서 건조 및 감압 하에 농축시켜 (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-(p-톨릴)에틸아민 18.99g을 수득한다. 수율:99.1.
[실시예 20]
(R)-(-)-N-(p-히드록시벤질리덴)-1-(p-브로모페닐)에틸아민 6.26g(0.0206몰)을 에틸 알코올 50ml 중에 용해시킨다. 실온에서 수소화붕소나트륨 0.39g(0.0103몰)을 생성된 용액과 혼합하고, 25 내지 30℃의 온도에서 2시간동안 교반한 후, 55 내지 60℃의 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 실온에서 10염산 15ml을 반응혼합물에 가한 후, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 중화 또는 2수산화나트륨 수용액으로 약알칼리화시킨다. 클로로포름 50ml로 3회 추출하고, 클로로포름 층을 물로 세척, 황산나트륨 상에서 건조 및 감압하에 농축시켜 조악한 결정성 생성물 6.14g을 수득한 후, 톨루엔으로부터 재결정하여 (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-(p-브로모페닐)에틸아민 4.67g을 수득하였다. 수율:74.0.
[실시예 21]
(R)-(+)-나프틸세틸아민 17.13g(0.10몰) 및 p-히드록시벤즈알데히드 12.82g(0.105몰)을 에틸 알코올 300ml 중에 용해시키고 생성된 용액을 환류하에 2시간동안 교반한다. 실온에서, 수소화붕소나트륨 1.89g(0.05몰)을 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 1.5시간동안 교반한 후, 환류하에 1시간동안 교반한다. 반응 종결후, 반응혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 물 100ml과 혼합하고 에틸아세테이트 100ml로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 감압하에 농축시켜 조악한 결정성 생성물 28.964g을 수득하고, 그것을 36메탄올 중 염산과 혼합하여 생성물의염산염을 형성한다. 그 용액을 감압하에 농축시키고, 형성된 잔류물을 톨루엔 50ml과 혼합하여 염산염으로 결정화시킨 후, 여과시켜 분리제거하고 톨루엔 50ml로 2회 세척하여 결정성 생성물 30.42g을 수득한다. 이 생성물을 물 100ml과 혼합하고, 중화 또는 20수산화나트륨 수용액으로 약알칼리화시키고 에틸 아세테이트 200ml로 3회 추출한다. 유기층을 물로 세척, 건조 및 감압하에 농축시켜 (R)-(-)-N-(p-히드록시벤질)-1-(1-나프틸)에틸아민 26.99g을 결정으로 수득한다. 수율:97.3.
[실시예 22]
실시예 1에서 수득한 (R)-(-)-N-(p-히드록시벤질리덴)-1-페닐에틸아민 4.50g(0.02몰)을 테트라히드로푸란 200ml 중에 용해시키고 테트라히드로푸란 중 보란-THF 착화합물 1.1M 용액 36.4ml(0.04몰)과 혼합한다. 반응혼합물을 실온에서 8시간동안 교반한 후, 50℃에서 2시간동안 교반한다.
반응혼합물을 빙냉시키고 10염산과 혼합하여 반응생성물을 분해한다. 그런 뒤, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-페닐에틸아민 4.38g을 수득한다. 수율:96.4.
[실시예 23]
(R)-(-)-N-(p-히드록시벤질리덴)-1-페닐에틸아민 5.63g(0.025몰)을 메탄올 50ml 중에 용해시킨다. 이 용액에 고압 반응용기 중의 화합물 중량당 5Pd/C 5 중량를 가하고 20kg/cm2의 수소압력, 25 내지 30℃온도에서 12시간동안 촉매 수소화 반응시킨다. 반응 종결 후, 촉매를 여과시켜 분리제거하고 반응혼합물을 감압하에 농축시켜 조악한 아민 생성물 5.58g을 수득한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-페닐에틸아민 5.38g을 수득하였다. 수율:94.7.
[실시예 24]
(R)-(-)-α-페닐-β-p-톨릴에틸아민(광학 순도; 100) 21.13g(0.1몰) 및 p-히드록시벤즈알데히드 12.82g(0.105몰)을 에틸 알코올 750ml 중에 용해시킨다. 수득된 반응용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 환류하에 1시간동안 교반한다. 그런 뒤, 실온에서 반응용액을 수소화붕소나트륨 1.89g(0.05몰)과 혼합하고, 3시간 동안 교반한 후, 환류하에 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 10염산 75ml과 혼합한 후, 감압하에 농축시켜 조악한 (R)-(+)-N-p-히드록시벤질-α-페닐-β-P-톨릴에틸아민·HCl 염을 수득하고, 그것을 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨다. 생성된 용액을 감압하에 농축시켜 결정을 수득한 후, 그것을 에틸알코올로부터 재결정하여 (R)-(+)-N-p-히드록시벤질-α-페닐-β-p-톨릴에틸아민 20.47g을 무색결정으로 수득한다. 수율:64.5.
[실시예 25]
실시예 11에서 수득한 이민 화합물 3.15g(0.01몰)을 테트라히드로푸란 100ml 중에 용해시키고 실온에서 테트라히드로푸란 중 보란-THF 착화합물 1.0M 용액 20ml(0.02몰)과 혼합한다. 실온에서 반응 혼합물을 10시간동안 교반한 후, 50℃에서 2시간동안 교반한다. 그런 뒤, 반응 혼합물을 빙냉시키고, 10염산과 혼합하여 분해반응을 수행한다. 그런 뒤, 반응혼합물을 감압하에 농축시키고 수산화나트륨수용액으로 증화시키며 클로로포름으로 추출하여 조악한 결정성 (S)-(-)-N-p-히드록시벤질-α-페닐-β-p-톨릴에틸아민을 수득한 후, 그것을 에틸 알코올로부터 재결정하여 목적하는 생성물 2.37g을 수득하였다. 수율:74.7.
[실시예 26]
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 8.0g(0.0476몰)을 톨루엔 8.0g 중에 용해시키고 생성된 용액을 톨루엔 72g 중 (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-(p-톨릴)에틸아민 6.88g(0.0285몰)용액에 70℃에서 교반 하에 적가한다. 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30분간 유지시켜 결정성 물질을 침전시킨 후, 그것을 여과시켜 분리하고 톨루엔 15ml로 2회 세척하고, 다시 여과시켜 분리하여 결정성 생성물 8.46g을 수득한다. 수율:43.4
결정성 생성물을 2수산화나트륨 수용액으로 분해시키고 pH를 8 내지 9로 조절한다. 그런 뒤, 톨루엔 50ml로 2회 추출하고 유기층을 감압하에 농측시켜 (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-(p-톨릴)에틸아민 4.93g을 회수한다.
수층을 10염산으로 산성화시키고, 톨루엔 50ml로 2회 추출하고, 감압하에 농축시켜 (+)-트란스-크리산템산 3.46g을 수득한다. 수율:43.3.
수득된 (+)-트란스-크리산템산을 (S)-(+)-2-옥탄올의 에스테르로 전환시킨 후, 가스 크로마토그래피로 분석한다. 이 에스테르 생성물중 하기의 광학 이성체가 있음을 발견하였다:(+)-시스-이성체 0.3, (-)-시스-이성체 0.2, (+)-트란스-이성체 95.4및 (-)-트란스-이성체 9.2. 수율(D/D):82.8.
[실시예 27∼32]
(±)-시스/트란스-크리산템산의 시스/트란스 비를 변화시키고 각종 광학 활성 아민 화합물 및 각종 용액을 사용하며, 크리산템산에 대한 아민화합물의 몰비를 변화시킴을 제외하고 실시예 26에 나타낸 방법을 반복한다.
[실시예 27]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=19.7/80.3) 5.7g(0.0339몰); (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-(p-톨릴) 에틸아민 4.87g(0.0202몰); 및 톨루엔 28.5g.
생성물:
수득된 (+)-트란스 크리산템산의 양은 2.11g이었다. 수율(D/D):70.1
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 1.7, (-)-시스-이성체 1.1, (+)-트란스-이성체 93.0및 (-)-트란스-이성체 4.2.
[실시예 28]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=0.1/99.9) 8.0g(0.0476몰); (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-(p-톨릴) 에틸아민 6.88g(0.0285몰); 및 톨루엔 80g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 3.49g이었다. 수율(D/D):86.3.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0, (-)-시스-이성체 0, (+)-트란스-이성체 98.9및 (-)-트란스-이성체 1.1.
[실시예 29]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 8.0g(0.0476몰); (R)-(+)-N-(p-하드록시벤질)-1-(p-톨릴) 에틸아민 8.59g(0.0356몰); 및 톨루엔 80g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 3.71g이었다. 수율(D/D):87.7.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.4, (-)-시스-이성체 0.2, (+)-트란스-이성체 94.1및 (-)-트란스-이성체 5.3.
[실시예 30]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 8.0g(0.476몰); (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-(p-톨릴) 에틸아민 6.88g(0.0285몰); 및 모노클로로벤젠 80g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 3.55g이었다. 수율(D/D):82.9.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.4, (-)-시스-이성체 0.2, (+)-트란스-이성체 93.1및 (-)-트란스-이성체 6.3.
[실시예 31]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 8.0g(0.0476몰); (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-(p-톨릴) 에틸아민 6.88g(0.0285몰); 및 이소부틸 케톤 80g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 3.40g이었다. 수율(D/D): 82.3.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.3, (-)-시스-이성체 0, (+)-트란스-이성체 96.5및 (-)-트란스-이성체 3.2.
[실시예 32]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 8.0g(0.0476몰); (R)-(+)-N-(p-하드록시벤질)-1-페닐에틸아민 8.17g(0.0359몰); 및 이소프로판올 64g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 2.52g이었다. 수율(D/D):60.0.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.4, (-)-시스-이성체 0.3, (+)-트란스-이성체 94.9및 (-)-트란스-이성체 4.3.
[실시예 33]
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산 1.68g(0.01몰) 및 (R)-(-)-N-(p-히드록시벤질)-1-(1-나프틸)에틸아민 2.77g(0.01몰)을 이소프로판올 8.4g에 가하고, 70℃로 가열하여 이들 반응물을 이소프로판올 중에 용해시킨다. 반응 용액을 (+)-트란스-크리산템산의 (R)-(-)-N-(p-히드록시벤질)-1-(1-나프틸)네틸아민염 1mg과 혼합하고 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각한다. 그런 뒤, 반응 혼합물을 밤새 유지시킨다.
형성된 결정성 물질 1.62g(수율:36.4)을 여과시켜 분리하고 2수산화나트륨수용액으로 분해한다. 반응혼합물의 pH를 8내지 9로 조절하고 클로로포름 25ml로 2회 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시켜 (R)-(-)-N-(p-히드록시벤질)-1-(1-나프틸)에틸아민 0.99g을 회수한다.
수층을 10황산으로 산성화시키고, 톨루엔 25ml로 2회 추출하며 감압하에 농축시켜 (+)-트란스-크리산템산 0.60g을 수득한다. 수율:35.7.
수득된 (+)-트란스-크리산템산을 (S)-(+)-2-옥탄올의 에스테르로 전환시키고, 그것을 가스 크로마토그래피로 분석한다.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.6, (-)-시스-이성체 0.3, (+)-트란스-이성체 96.4및 (-)-트란스-이성체 2.7.
[실시예 34~37]
각종 광학 활성 아민 화합물 및 또한 각종 용매를 사용함을 제외하고 실시예 33에 나타낸 방법을 반복한다.
[실시예 34]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 1.68g(0.01몰); (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-(p-브로모페닐)에틸아민 3.06g(0.01몰); 및 이소프로판올 33.6g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 0.52g이었다. 수율(D/D):60.0,
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.4, (-)-시스-이성체 0.4, (+)-트란스-이성체 96.6및 (-)-트란스-이성체 2.6g.
[실시예 35]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 1.68g(0.01몰); (S)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-시클로헥실에틸아민 2.17g(0.01몰); 및 톨루엔 5.0g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 0.62g이었다. 수율(D/D):65.2.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.5, (-)-시스-이성체 0.3, (+)-트란스-이성체 87.9및 (-)-트란스-이성체 11.3.
[실시예 36]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 1.68g(0.01몰); (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-(p-브로모페닐)에틸아민 3.06g(0.01몰); 및 메틸 알코올 13.9g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 0.53g이었다. 수율(D/D):60.6.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.2, (-)-시스-이성체 0.2, (+)-트란스-이성체 95.9및 (-)-트란스-이성체 3.7.
[실시예 37]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 1.68g(0.01몰); (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-(p-톨릴)에틸아민 2.25g(0.01몰); 및 톨루엔 126g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 0.69g이었다. 수율(D/D):80.7.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.4, (-)-시스-이성체 0.3, (+)-트란스-이성체 97.8및 (-)-트란스-이성체 1.5.
[실시예 38]
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 1.68g(0.01몰) 및 (R)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-니트로페닐)에틸아민 3.02g(0.01몰)을 톨루엔 17.0g에 가하고, 70℃로 가열하여 이들 반응물을 톨루엔 중에 용해시킨다. 형성된 반응 혼합물을 (+)-트란스-크리산템산의 (R)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-니트로페닐)에틸아민염 1mg과 혼합하고 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각한다. 그런 뒤, 반응 혼합물을 밤새 유지시킨다.
형성된 결정성 물질을 여과시켜 분리제거 한다. 수득된 결정성 물질의 양은 1.98g(수율:42.1) 이었다. 1염산으로 결정성 물질을 분해하고 난 후, 톨루엔 20ml로 2회 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시켜 (+)-트란스-크리산템산 0.09g(수율:41.1)을 수득한다.
수층을 2수산화나트륨 수용액으로 분해시키고, pH를 8 내지 9로 조절하고 톨루엔 20ml로 2회 추출한다. 수득된 유기층을 감압하에 농축시켜 (R)-(+)-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-니트로페닐)에틸아린 1.22g을 회수한다.
수득된 (+)-트란스-크리산템산을 (S)-(+)-2-옥탄올의 에스테르로 전환시키고, 그것을 가스 크로마토그래피로 분석한다. 광학 이성체에 관한 분석결과는 하기와 같다:(+)-시스-이성체 1.7, (-)-시스-이성체 0, (+)-트란스-이성체 96.8및 (-)-트란스-이성체 1.5. 수율(D/D):80.9.
[실시예 39∼43]
각종 광학 활성 아민 화합물 및 또한 각종 용매를 사용함을 제외하고 실시예 38에 나타낸 방법을 반복한다.
[실시예 39]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 1.68g(0.01몰); (R)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-페닐에틸아민 2.71g(0.01몰); 및 톨루엔 9.7g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 0.57g이었다. 수율(D/D):65.9.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.5, (-)-시스-이성체 0.2. (+)-트란스-이성체 96.6및 (-)-트란스-이성체 2.8.
[실시예 40]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 1.68g(0.01몰); (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)에틸아민 2.72g(0.01몰); 및 톨루엔 60g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 0.69g이었다. 수율(D/D):80.6.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 1.0, (-)-시스-이성체 0.3, (+)-트란스-이성체 97.1및 (-)-트란스-이성체 1.6.
[실시예 41]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 1.68g(0.01몰); (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-(p-니트로페닐)에틸아민 2.72g(0.01몰); 및 이소프로판올 12.1g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 0.63g이었다. 수율(D/D):71.9.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.7, (-)-시스-이성체 0.5, (+)-트란스-이성체 95.1및 (-)-트란스-이성체 3.8.
[실시예 42]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 1.68g(0.01몰); (R)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-톨릴)에틸아민 3.02g(0.01몰); 및 톨루엔 6.4g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 0.52g이었다. 수율(D/D):59.8.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.7, (-)-시스-이성체 0.2, (+)-트란스-이성체 95.9및 (-)-트란스-이성체 3.2.
[실시예 43]
반응에 사용되는 물질:
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 1.68g(0.01몰); (R)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p- 톨릴)에틸아민 3.02g(0.01몰); 및 이소프로판올 8.6g.
생성물:
수득된 (+)-트란스-크리산템산의 양은 0.52g이었다. 수율(D/D):60.7.
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.8, (-)-시스-이성채 0, (+)-트란스-이성체 97.3및 (-)-트란스-이성체 1.9.
[실시예 44]
(±)-시스/트란스-혼합 크리산템산(시스/트란스=4.5/95.5) 1.68g(10밀리몰) 및 (R)-(+)-N-p-히드록시벤질-α-페닐-β-p-톨릴에틸아민 3.17g(10밀리몰)을 톨루엔 43.92g 중에 가하고, 70℃로 가열하여 이들 반응물을 톨루엔 중에 용해시킨다. 그런 뒤, 반응 혼합물을 냉각시킨다. 50℃에서, (+)-트란스-크리산템산의 (R)-(+)-N-p-히드록시벤질-α-페닐-β-p-톨릴에틸아민염 약 1mg을 반응 혼합물에 가하고, 그것을 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고 난 후, 밤새 유지시킨다.
형성된 결정성 물질 2.30g을 여과시켜 분리하고(수율:47.4), 2% 수산화나트륨수용액으로 분해시킨다. 그런 뒤, 톨루엔 40ml로 3회 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시켜 (R)-(+)-N-p-히드록시벤질-α-페닐-β-p-돌릴에틸아민 1.50g을 회수한다. 수층을 10염산 7ml로 산성화시키고 톨루엔 20ml로 추출하고 감압하에 농축시켜 (+)-트란스-크리산템산 0.79g을 수득한다. 수율:47.0. 수율(d/d):91.3.
수득된 (+)-트란스-크리산템산을 (S)-(+)-2-옥탄올의 에스테르로 전환시키고, 그것을 가스 크로마토그래피로 분석한다. 광학 이성체에 관한 분석 결과는 하기와 같다:(+)-시스-이성체 1.3, (-)-시스-이성체 0.6, (+)-트란스-이성체 95.8및 (-)-트란스-이성체 2.3.
[실시예 45~47]
(±)-시스/트란스-크리산템산의 시스/트란스 비를 변화시키고, (R)-(+)-N-p-히드록시벤질-α-페닐-β-p-톨릴에틸아민에 대한 (±)-시스/트란스-크리산템산의 몰비를 또한 변화시킴을 제외하고 실시예 44에 나타낸 방법을 반복한다. 이들 실험의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[실시예 48]
(±)-2-(4-클로로페닐)-이소발레르산 2.13g(0.01몰) 및 (R)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-페닐에틸아민 2.57g(0.01몰)을 톨루엔 8.5g에 가하고 70℃로 가열하여 이들 반응물을 톨루엔 중에 용해시킨다. 반응혼합물을 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨 후, 이 온도에서 밤새 유지시킨다.
결정화된 물질을 여과시켜 분리한다. 수득된 결정성 물질의 양은 1.47g(수율:31.3) 이었다. 결성정 물질을 1염산으로 분해시킨 후, 톨루엔 20ml로 2회 추출한다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 (S)-(+)-2-(4-클로로페닐)이소발레르산 0.66g을 수득한다. 수율:31
광학 이성체의 비:(S)-(+)-이성체 95.3및 (R)-(-)-이성체 4.7.
[실시예 49]
(±)-시스-페르메쓰르산 2.09g(0.01몰) 및 (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-페닐에틸아민 2.27g(0.01몰)을 이소프로판올 1.5g에 가하고 70℃로 가열하여 이들 반응물을 이소프로판올 중에 용해시킨다. 반응혼합물을 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨 후, 이 온도에서 밤새 유지시킨다.
결정화된 물질을 여과시켜 분리한다. 수득된 결정성 물질의 양은 1.76g(수율:40.3)이었다. 결정성물질을 1염산으로 분해시킨 후, 톨루엔 20ml로 2회 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시켜 (+)-시스-페르메쓰르산 0.84g을 수득한다. 수율:40.2%
광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 98.8및 (-)-시스-이성체 1.2.
[실시예 50]
(±)-케토프로펜 2.53g(0.01몰) 및 (S)-(-)-N-(p-히드록시벤질)-1-페닐에틸아민 2.27g(0.01몰)을 메탄올 9.1g에 가하고 60℃로 가열하여 이들 반응물을 메탄올 중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨 후, 이 온도에서 밤새 유지시킨다.
결정화된 물질을 여과시켜 분리한다. 수득된 결정성 물질의 양은 2.09g(수율:43.5)이었다. 결정성 물질을 1염산으로 분해시킨 후, 톨루엔 20ml로 2회 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시켜 (+)-케토프로펜 1.09g을 수득한다. 수율:43.1.
이 물질의 고유 광회전도 [α]D 21:+31.7°(C 1.0, 클로로포름). 광학 이성체의 비:(S)-(+) -이성체 79.1및 (R)-(-)-이성체 20.9.
[실시예 51]
본 실험에서, 실시예 33에 나타낸 크리산템산을 사용한다. 톨루엔 15.5g중 크리산템산 16g(0.0952몰)용액을 65℃에서 교반 하에 톨루엔 24.5g 중 (R)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-페닐에틸아민 24.47g(0.0951몰) 용액에 가한다. 그런 뒤, 반응혼합물을 냉각시킨다. (+)-트란스-크리산템산의 (R)-(+)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-페닐에틸아민염 5mg을 냉각 하에서 반응 혼합물에 가한다.
물질이 결정화한 후, 반응 혼합물을 58℃에서 1시간동안 유지시키고, 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 30분간 교반한다.
여과시켜 분리한 결정성 물질을 톨루엔 7g으로 2회 세척하고 1염산으로 분해시킨다. 그런 뒤, 톨루엔 50g으로 2회 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시켜 (+)-트란스-크리산템산 6.34g을 수득한다. 수율:39.6. 수율(D/D):76.2. 광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.5, (-)-시스-이성체 0.2, (+)-트란스-이성체 95.7및 (-)-트란스-이성체 3.7.
[실시예 52]
(R)-(-)-N-(p-히드록시벤질)-1-(1-나프틸)에틸아민 대신 (R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-페닐에틸아민 2.27g(0.01몰)을 사용하고 이소프로판올 대신 톨루엔 33.6g을 사용함을 제외하고 실시예 33에 나타낸 방법을 반복한다.
(+)-트란스-크리산템산 0.55g을 수득한다. 수율:32.7. 수율(D/D):64.8. 광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.6, (-)-시스-이성체 0, (+)-트란스-이성체 98.3및 (-)-트란스-이성체 1.1.
[비교 실시예 1]
(R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-페닐에틸아민 대신 (R)-(+)-α-페닐에틸아민 1.21g(0.01몰)을 사용하고 톨루엔 16g을 사용함을 제외하고 실시예 52에 나타낸 방법을 반복한다.
크리산템산 1.23g을 수득하였다. 수율:73.2. 수율(D/D): 59.9. 광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 0.3, (-)-시스-이성체 0.4, (+)-트란스-이성체 40.6및 (-)-트란스-이성체 53.3.
[비교 실시예 2]
(R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-페닐에틸아민 대신 (R)-(+)-N-(o-히드록시밴질)-1-페닐에틸아민 2.27g(0.01몰)을 사용하고 톨루엔 5g을 사용함을 제외하고 실시예 52에 나타낸 방법을 반복한다.
결정화되는 물질은 없다.
[비교 실시예 3]
(R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-1-페닐에틸아민 대신 (R)-(+)-N-(o-히드록시벤질)-1-나프틸에틸아민 2.77g(0.01몰)을 사용하고 톨루엔 5g을 사용함을 제외하고 실시예 52에 나타낸 방법을 반복한다.
결정화되는 물질은 없다.
[비교 실시예 4]
(R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-α-페닐-β-p-톨릴에틸아민대신 (S)-(+)-α-페닐-β-P-톨릴에틸아민 2.11g(0.01몰)을 사용하고 톨루엔 21.8g을 사용함을 제외하고 실시예 44에 나타낸 방법을 반복한다.
(+)-트란스-크리산템산 1.18g을 수득하였다. 수율:70.2. 수율(D/D):74.4. 광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 1.7, (-)-시스-이성체 1.5, (+)-트란스-이성체 52.0및 (-)-트란스-이성체 44.8.
[비교 실시예 5]
(R)-(+)-N-(p-히드록시벤질)-α-페닐-β-p-톨릴에틸아민대신 (S)-(+)-α-페닐-β-P-톨릴에틸아민 0.95g(0.045몰)을 사용하고 톨루엔 5.9g을 사용함을 제외하고 실시예 44에 나타낸 방법을 반복한다.
(+)-트란스-크리산템산 0.42g을 수득하였다. 수율:25. 수율(D/D):47.4. 광학 이성체의 비:(+)-시스-이성체 2.3, (-)-시스-이성체 0, (+)-트란스-이성체 92.5및 (-)-트란스-이성체 5.2.
[실시예 53]
(±)-만델산 1.52g(0.01몰) 및 (S)-(-)-N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-페닐에틸아민 2.57g(0.01몰)을 톨루엔 6.84g에 가하고 70℃로 가열하여 이들 반응물을 톨루엔 중에 용해시킨다. 반응혼합물을 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨 후, 이 온도에서 밤새 유지시킨다.
결정화된 물질을 여과시켜 분리한다. 수득된 결정성 물질의 양은 1.64g(수율:40.1)이었다.
결정성 물질을 1염산으로 분해시키고 디에틸 에테르 20ml로 2회 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시켜 (-)-만델산 0.59g을 수득한다. 수율:38.8
[α]D 20:-152.8°(C 2.8, H2O). 광학 이성체의 비:(+)-이성체 1.4및 (-)-이성체 98.6.

Claims (27)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 광학 활성 2차 아민 화합물 또는 그의 염:
    (상기 식에서, R1은 나프틸 또는 시클로헥실기, 또는 할로겐, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환될 수 있는 벤질기를 나타내며, R3은 R2가 탄소수 1 내지 6의 알킬일 때, p-히드록시페닐 또는 2-히드록시-3-탄소수 1 내지 6의 알콕시페닐기를 나타내거나, R2가 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환될 수 있는 벤질일 때 p-히드록시페닐기를 나타내고, C*는 부제 탄소원자를 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서, R1이 나프틸, 시클로헥실, 페닐, o-, m-또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐 또는 o-, m- 또는 p-프로폭시페닐인 광학 활성 2차 아민 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 벤질, o-, m- 또는 p-톨릴메틸, o-, m- 또는 p-에틸페닐메틸, o-, m- 또는 p-프로필페닐메틸, o-, m- 또는 p-부틸페닐메틸 또는 o-, m- 또는 p-펜틸페닐메틸인 광학 활성 2차 아민 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R3이 p-히드록시페닐, 2-히드록시-3-메톡시페닐, 2-히드록시-3-에톡시페닐, 2-히드록시-3-프로록시페닐, 2-히드록시-3-부톡시페닐 또는 2-히드록시-3-펜톡시페닐인 광학 활성 2차 아민 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 N-(p-히드록시벤질)-1-페닐에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-톨릴) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-이소프로필페닐) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(B-니트로페닐) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(1-나프틸) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-시클로헥실에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-메톡시페닐) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-페닐에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-톨릴) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(P-이소프로필페닐) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-니트로페닐) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(1-나프틸) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-시클로헥실에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-메톡시페닐) 에틸아민 및 N-p-히드록시벤질-α-페닐-β-p-톨릴에틸아민을 포함하는 광학 활성 2차 아민 화합물 또는 그의 염.
  6. 하기 일반식(Ⅱ)의 광학 활성 아민을 하기 일반식(Ⅲ)의 히드록시벤즈알데히드와 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 이민화합물을 형성한 후, 수득한 이민 화합물을 환원 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 광학 활성 2차 아민 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    (상기 식에서, R1은 나프틸 또는 시클로헥실기, 또는 할로겐, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환될 수 있는 벤질기를 나타내려, R3은 R2가 탄소수 1 내지 6의 알킬일 때, p-히드록시페닐 또는 2-히드록시-3-탄소수 1 내지 6의 알콕시페닐기를 나타내거나, R2가 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환될 수 있는 벤질일 때 p-히드록시페닐기를 나타내고, C*는 부제 탄소원자를 나타낸다).
  7. 제6항에 있어서, 광학 활성 화합물(Ⅱ)이 1-페닐에틸아민, 1-(1-나프틸)에틸아민, 1-시클로헥실에틸아민, 1-(p-톨릴)에틸아민, 1-(p-이소프로필페닐)에틸아민, 1-(p-니트로페닐) 에틸아민, 1-(p-브로모페닐) 에틸아민, α-에틸벤질아민, α-이소프로필벤질아민, 1-(β-나프틸)에틸아민 또는 α-페닐-β-p-톨릴에틸아민인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 히드록시벤즈알데히드(Ⅲ)가 p-히드록시벤즈알데히드 또는 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 수소화 알루미늄 리튬, 수소화붕소 나트륨, 디보란, 보란-THF, 보란-술피드 착화합물 또는 보란-아민 착화합물 존재 하에서 환원반응을 수행하는 방법.
  10. 제6항에 있어서, 환원 반응이 라니 니켈, 팔라듐-카아본, 플라티늄 디옥사이트 또는 플라티늄 블랙을 사용한 촉매 환원반응인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 광학 활성 2차 아민 화합물이 N-(p-히드록시 벤질)-1-페닐에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-톨릴) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-이소프로필페닐) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-니트로페닐) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(1-나프틸) 에틸아민, N(-p-히드록시벤질)-1-시클로헥실에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-메톡시페닐) 에틸아민, N(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-페닐에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-톨릴) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-이소프로필페닐) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-니트롤페닐) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-나프틸) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-시클로헥실에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-메톡시페닐) 에틸아민 또는 N-p-히두록시벤질-α-페닐-β-p-톨릴에틸아민인 방법.
  12. 하기 일반식(Ⅳ)의 이민화합물:
    (상기 식에서, R1은 나프틸 또는 시클로헥실기, 또는 할로겐, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환될 수 있는 벤질기를 나타내며, R3은 R2가 탄소수 1 내지 6의 알킬일 때, p-히드록시페닐 또는 2-히드록시-3-탄소수 1 내지 6의 알콕시페닐기를 나타내거나, R2가 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환될 수 있는 벤질일 때 p-히드록시페닐기를 나타내고, C*는 부제 탄소원자를 나타낸다).
  13. 제12항에 있어서, R1이 나프틸, 시클로헥실, 페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐 또는 o-, m- 또는 p-프로폭시페닐인 이민 화합물.
  14. 제12 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 벤질, o-, m- 또는 p-톨릴메틸, o-, m- 또는 p-에틸페닐메틸, o-, m- 또는 p-프로필페닐메틸, o-, m- 또는 p-부틸페닐메틸 또는 o-, m- 또는 p-펜틸페닐메틸인 이민 화합물.
  15. 제12항에 있어서, R3이 p-히드록시페닐, 2-히드록시-3-메톡시페닐, 2-히드록시-3-에톡시페닐, 2-히드록시-3-프르폭시페닐, 2-히드록시-3-부톡시페닐 또는 2-히드록시-3-펜톡시페닐인 이민 화합물.
  16. 하기 일반식(Ⅰ)의 광학 활성 2차 아민 화합물을 (±)-크리산템산, (±)-이부프로펜, (±)-나프록센, (±)-플루르비프로펜, (±)-케토크로펜, (±)-2-(4-클로로페닐) 이소발레르산, (±)-만델산, (±)-2-히드록시-4-페닐부탄산 및 (±)-페르메쓰르산으로 구성된 군으로부터 선택한 라세믹 카르복실산과 반응시키고 생성된 아민 염을 광학 분해 조작함을 특징으로 하는 광학활성 카르복실산의 제조방법:
    (상기 식에서, R1은 나프틸 또는 시클로헥실기, 또는 할로겐, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환될 수 있는 벤질기를 나타내며, R3은 R2가 탄소수 1 내지 6의 알킬일 때, p-히드록시페닐 또는 2-히드록시-3-탄소수 1내지 6의 알콕시페닐기를 나타내거나, R2가 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환될 수 있는 벤질일 때 p-히드록시페닐기를 나타내고, C*는 부제 탄소원자를 나타낸다).
  17. 제16항에 있어서, 라세믹 카르복실산이 (±)-크리산템산인 방법.
  18. 제17항에 있어서, (±)-크리산템산이 (±)-트란스크리산템산 또는 (±)-시스/트란스-혼합 크리산템산인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 라세딕 카르복실산이 (±)-페르메쓰르산인 방법.
  20. 제19항에 있어서, (±)-페르메쓰르란이 (±) -트란스-페르메쓰르산 또는 (±)-시스 -페르메쓰르산인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 라세믹 카르복실산이 (±)-케토프로펜인 방법.
  22. 제16항에 있어서, 라세믹 카르복실산이 (±)-만델산인 방법.
  23. 제16항에 있어서, 라세믹 카르복실산이 (±)-2-(4클로로페닐)-이소발레르산인 방법.
  24. 제16항에 있어서, R1이 나프틸, 시클로헥실, 페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐 또는 o-, m- 또는 p-프로폭시페닐인 방법.
  25. 제16항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 벤질, o-, m- 또는 p-톨릴메틸, o-, m- 또는 p-에틸페닐메틸, o-, m- 또는 p-프로필페닐메틸, o-, m- 또는 p-부틸페닐메틸 또는 o-, m- 또는 p-펜틸페닐메틸인 방법.
  26. 제16항에 있어서, R3이 p-히드록시페닐, 2-히드록시-3-메톡시페닐, 2-히드록시-3-에톡시페닐, 2-히드록시-3-프로폭시페닐, 2-히드록시-3-부톡시페닐 또는 2-히드록시-3-펜톡시페닐인 방법.
  27. 제16항에 있어서, 광학 활성 2차 아민 화합물(Ⅰ)이 N-(p-히드록시벤질)-1-페닐에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-톨릴) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-이소프로필페닐) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-니트로페닐) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민, N-(p-히드록시벤짙)-1-(1-나프틸) 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-시클로헥실 에틸아민, N-(p-히드록시벤질)-1-(p-메톡시페닐) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-페닐에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-톨릴) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-이소프로필페닐) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-니트로페닐) 에틸아민, N-(B-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-브로모페닐) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(1-나프틸) 에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-시클로헥실에틸아민, N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-1-(p-메톡시페닐) 에틸아민 또는 N-p-히드록시벤질-α-페닐-β-p-톨릴에틸아민인 방법.
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