JPS60120844A - 9−カルバモイルフルオレン誘導体の製法 - Google Patents
9−カルバモイルフルオレン誘導体の製法Info
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- JPS60120844A JPS60120844A JP59219351A JP21935184A JPS60120844A JP S60120844 A JPS60120844 A JP S60120844A JP 59219351 A JP59219351 A JP 59219351A JP 21935184 A JP21935184 A JP 21935184A JP S60120844 A JPS60120844 A JP S60120844A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N45/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring
- A01N45/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring having three carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
イ11発明目的
本発明は式(I)で表わされる化合物およびその塩の製
造方法に関する。
造方法に関する。
(式中R4はC1−coアルキルを表わす、)近年9−
ジ置換フルオレン類の一群の化合物が強力な抗不整脈活
性を有することが見出きれた(米国特許第4.197.
313および4,382.093号)、9−カルバモイ
ル−9−テミノアルキルフルオレン類が最も活性な化合
物であり、この群に属す化合物のひとつ、9−(3−イ
ソプロピルアミノプロビル)−9−カルバモイルフルオ
レン塩酸塩は一般にインデカイニド(indaeain
ida)として現在知られている。9−カルバモイル−
9−アミノアルキルフルオレンの報告されている合成方
法は9−シアノ−9−アミノアルキルフルオレンの酸加
水分解を含み、より最近では9−カルバモイル−9−シ
アノアルキルフルオレンの還元的アルキル化(米国特許
第4.282.170号)である。
ジ置換フルオレン類の一群の化合物が強力な抗不整脈活
性を有することが見出きれた(米国特許第4.197.
313および4,382.093号)、9−カルバモイ
ル−9−テミノアルキルフルオレン類が最も活性な化合
物であり、この群に属す化合物のひとつ、9−(3−イ
ソプロピルアミノプロビル)−9−カルバモイルフルオ
レン塩酸塩は一般にインデカイニド(indaeain
ida)として現在知られている。9−カルバモイル−
9−アミノアルキルフルオレンの報告されている合成方
法は9−シアノ−9−アミノアルキルフルオレンの酸加
水分解を含み、より最近では9−カルバモイル−9−シ
アノアルキルフルオレンの還元的アルキル化(米国特許
第4.282.170号)である。
口0発明の構成と効果
本発明は式(II)で示辿れる化合物に(式中R’4t
−CON11g 、’!・jt −(Cl ! ) t
CIAOt 表b tかまたはR8とR・が結合して
下式の環を形成する、) OH 式R’NHgのアミンと還元剤を反応させるかまたは式
(I[)の化合物とアミンの反応物から次式の中間体を
単離し、 (式中R7は−CH(OH)NHR’または−CH=N
R’ )、同中間体を還元して式(I)の化合物または
その塩を製造する方法を提供する。
−CON11g 、’!・jt −(Cl ! ) t
CIAOt 表b tかまたはR8とR・が結合して
下式の環を形成する、) OH 式R’NHgのアミンと還元剤を反応させるかまたは式
(I[)の化合物とアミンの反応物から次式の中間体を
単離し、 (式中R7は−CH(OH)NHR’または−CH=N
R’ )、同中間体を還元して式(I)の化合物または
その塩を製造する方法を提供する。
(式中R4はC1−C6アルキルを表わす、)式(If
)の化合物は2つの型をとる。
)の化合物は2つの型をとる。
化合物(V)と塩基の反応で容易に式(IV)のアルデ
ヒドが得られるので、これらの化合物は事実相互交換す
る。殆どの系で二つの型の間に平衡があり、本発明の上
記工程における反応性化合物は多分いつも弐■の化合物
であると思われる。兎角、この両型の化合物が反応に使
用しうる。アミン(R’NHg)と還元剤を同時に加え
ることもできるし、アミンとの反応後に還元剤を加えて
もよい。
ヒドが得られるので、これらの化合物は事実相互交換す
る。殆どの系で二つの型の間に平衡があり、本発明の上
記工程における反応性化合物は多分いつも弐■の化合物
であると思われる。兎角、この両型の化合物が反応に使
用しうる。アミン(R’NHg)と還元剤を同時に加え
ることもできるし、アミンとの反応後に還元剤を加えて
もよい。
式(IN)の化合物はアミンと式(I)の化合物の反応
生成物であり、単離でき、引続いて還元剤と反応させう
る。しかし、往々にして中間生成物を単離するという余
分な工程は避けて、上記のように反応をそのま〜続ける
方が好ましい。
生成物であり、単離でき、引続いて還元剤と反応させう
る。しかし、往々にして中間生成物を単離するという余
分な工程は避けて、上記のように反応をそのま〜続ける
方が好ましい。
式(II)および式(II)の化合物は新規であり、本
発明の一面を提供する。
発明の一面を提供する。
式(II)の化合物は、次式の化合物を塩基性条件下に
アクロレイン(CHz =CHC11O)と反応させる
製法により製造できる。
アクロレイン(CHz =CHC11O)と反応させる
製法により製造できる。
以上のように本発明は上に定義した式(I−)の化合物
を製造する方法を提供するものでもあり、同製法は、(
a)次式の化合物を 塩基性条件下にアクロレインと反応させて、式(I[)
の化合物を製造し、 (式中R5およびR6は前記と同意義、)、ついで(b
)式(I)の化合物に、式R’NH2のアミンと還元剤
を反応させる工程よりなる。
を製造する方法を提供するものでもあり、同製法は、(
a)次式の化合物を 塩基性条件下にアクロレインと反応させて、式(I[)
の化合物を製造し、 (式中R5およびR6は前記と同意義、)、ついで(b
)式(I)の化合物に、式R’NH2のアミンと還元剤
を反応させる工程よりなる。
上式においてR4はC1−Coアルキルである。
’ Cs−C6アルキル」とは当分野で認められている
意義を有しており、メチル、イソプロピル、t−ブチル
および1,1−ジメチルブチルを包含する。特に好まし
いR4アルキル基はイソプロピルである。
意義を有しており、メチル、イソプロピル、t−ブチル
および1,1−ジメチルブチルを包含する。特に好まし
いR4アルキル基はイソプロピルである。
上記式(II)の化合物とアミンの反応はアミノ化の一
種で、中間体を単離しない場合は反応は還元的アミノ化
の一種である。はぼ等モル量の反応物をまたは過剰のア
ミンを用いて、6−10の開城、例えばpH8−9で、
−20〜100’Cの温度、例えば25〜80℃で反応
を行なうのが好ましい。1モル過剰のアミン反応物の使
用により確保されうる塩基性の条件下で反応を行なうこ
とが好ましい。中間体を単離する場合に引続いて行なう
還元は同じ条件下で実施する。
種で、中間体を単離しない場合は反応は還元的アミノ化
の一種である。はぼ等モル量の反応物をまたは過剰のア
ミンを用いて、6−10の開城、例えばpH8−9で、
−20〜100’Cの温度、例えば25〜80℃で反応
を行なうのが好ましい。1モル過剰のアミン反応物の使
用により確保されうる塩基性の条件下で反応を行なうこ
とが好ましい。中間体を単離する場合に引続いて行なう
還元は同じ条件下で実施する。
上記工程に用いる適当な還元剤は触媒的または化学的な
ものが使用しうる。前者の例はパラジウムと炭素を用い
る水素激化、水素とアダムス触媒(PtOg )および
白金/炭素との水素添加を包含する。このような水素添
加の触媒的方法は例えば、M、 Freifeldar
著’ Practical Catalytic Hy
dro−genation J (SJilay In
terscienca)(197,1)およびP、 N
、 Rylander著’ Catalytic Hy
drogenation inOrganic 5yn
thesis J (Academic Press)
(1979)に記載されている。好ましく使用されう
る化学的触媒は、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノホウ素リチウム、水素化シアノホウ素
テトラブチルアンモニウムを包含する。最初にあげた試
薬は本発明の製法では最も好ましく使用きれるものであ
るが、例えば、C,F、’LaneによるAldric
hirnica Acta 1975.旦、3の雑文で
検討されている。強すぎる効果をもつ還元剤は避けるべ
きである。
ものが使用しうる。前者の例はパラジウムと炭素を用い
る水素激化、水素とアダムス触媒(PtOg )および
白金/炭素との水素添加を包含する。このような水素添
加の触媒的方法は例えば、M、 Freifeldar
著’ Practical Catalytic Hy
dro−genation J (SJilay In
terscienca)(197,1)およびP、 N
、 Rylander著’ Catalytic Hy
drogenation inOrganic 5yn
thesis J (Academic Press)
(1979)に記載されている。好ましく使用されう
る化学的触媒は、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノホウ素リチウム、水素化シアノホウ素
テトラブチルアンモニウムを包含する。最初にあげた試
薬は本発明の製法では最も好ましく使用きれるものであ
るが、例えば、C,F、’LaneによるAldric
hirnica Acta 1975.旦、3の雑文で
検討されている。強すぎる効果をもつ還元剤は避けるべ
きである。
反応は一般に不活性有機溶媒中で実施し、アセトニトリ
ル、ジクロロメタンおよび酢酸エチルが実際上本発明の
目的に有用であるが、例えば、テトラヒドロフランや芳
香族およびハロゲン化炭化水素のような他の溶媒も使用
できる。また所望に応じてアミン反応物も充分量用いて
、反応物および溶媒の両者として用いることも出来る。
ル、ジクロロメタンおよび酢酸エチルが実際上本発明の
目的に有用であるが、例えば、テトラヒドロフランや芳
香族およびハロゲン化炭化水素のような他の溶媒も使用
できる。また所望に応じてアミン反応物も充分量用いて
、反応物および溶媒の両者として用いることも出来る。
生成物は通常の方法で抽出できる。
上記にように式(I)の化合物は下記の図式に従ってア
クロレインとの反応からなる新規製法により製造できる
。
クロレインとの反応からなる新規製法により製造できる
。
(以下余白)
反応は、塩基の存在下はぼ等モル量の9−カルバモイル
フルオレンとアクロレインの結合により実施される。使
用する特別な塩基およびその量は重要ではなく、通常等
モル量または過剰量が用いられる。使用できる代表的な
塩基は、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(トリ
トンB)、トリエチルアミンなどの有機塩基および水素
化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類を包含する。
フルオレンとアクロレインの結合により実施される。使
用する特別な塩基およびその量は重要ではなく、通常等
モル量または過剰量が用いられる。使用できる代表的な
塩基は、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(トリ
トンB)、トリエチルアミンなどの有機塩基および水素
化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類を包含する。
反応は好ましくは有機溶媒中で行なわれ、代表的な溶媒
として、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどの
エーテル類およびベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化
水素類が包含される。反応は一般に約0〜100℃で行
なわれ、この反応温度では約1〜8時間で反応は終了す
る0反応生成物はアルデヒドと環状カルビノールの互変
異性混合物であり、反応溶媒の除去により容易に単離で
きるし、水に混和しうる溶媒が用いられた場合は反応混
液を水で希釈することにより生成物が得られる。生成物
がカルビノール型(式V)が優勢な形で得られた場合、
これは容易に単離できるのであるが、この場合には、生
成物は通常の溶媒、例えば酢酸エチルやエーテルなどか
ら結晶化することができる。
として、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどの
エーテル類およびベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化
水素類が包含される。反応は一般に約0〜100℃で行
なわれ、この反応温度では約1〜8時間で反応は終了す
る0反応生成物はアルデヒドと環状カルビノールの互変
異性混合物であり、反応溶媒の除去により容易に単離で
きるし、水に混和しうる溶媒が用いられた場合は反応混
液を水で希釈することにより生成物が得られる。生成物
がカルビノール型(式V)が優勢な形で得られた場合、
これは容易に単離できるのであるが、この場合には、生
成物は通常の溶媒、例えば酢酸エチルやエーテルなどか
ら結晶化することができる。
下記の詳しい実施例が本発明をさらに例示する。
(以下余白)
実施例1
9−カルバモイルフルオレン
mM)のテトラヒドロフラン(100nQ)溶液を45
℃に加熱し、水酸化N−ベンジルトリメチルアンモニウ
ム(トリトンB)2IIQを一度に加える間、窒素気流
中で攪拌する。反応混合物を45℃で15分間攪拌し、
ついでアクロレイン2.8g(50mM)を10分間で
滴下する。この添加の後反応混合物を3時間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去し
て油状物に濃縮する。この油状物を酢酸エチル1 0
0 1111に溶かし、水洗する.有機層を乾燥し、溶
媒を留去し固形物を得る.この固形物を酢酸エチルと石
油エーテルより結晶化して画形生成物4.0gを得る.
生成物をきらにシリカゲル上の高速液体クロマトで精製
し、5%(V/V) メタノールを含有するクロロホル
ムで溶出する.適当な分画を集めて濃縮すると500m
gの6′−ヒドロキシスピロ−(9H−フルオレン−9
,3′−ピペリジン)−2′−オン(mp.210〜2
12°C)が得られる。
℃に加熱し、水酸化N−ベンジルトリメチルアンモニウ
ム(トリトンB)2IIQを一度に加える間、窒素気流
中で攪拌する。反応混合物を45℃で15分間攪拌し、
ついでアクロレイン2.8g(50mM)を10分間で
滴下する。この添加の後反応混合物を3時間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去し
て油状物に濃縮する。この油状物を酢酸エチル1 0
0 1111に溶かし、水洗する.有機層を乾燥し、溶
媒を留去し固形物を得る.この固形物を酢酸エチルと石
油エーテルより結晶化して画形生成物4.0gを得る.
生成物をきらにシリカゲル上の高速液体クロマトで精製
し、5%(V/V) メタノールを含有するクロロホル
ムで溶出する.適当な分画を集めて濃縮すると500m
gの6′−ヒドロキシスピロ−(9H−フルオレン−9
,3′−ピペリジン)−2′−オン(mp.210〜2
12°C)が得られる。
元素分析: C ItH tiN O t( 1 2
0℃で乾燥後)計算値. C. 76、 96i)1.
5. 70iN. 5. 28+0. 12. 06
実験値: C.76、66+H.5.99+N,5.2
1+0.12.27。
0℃で乾燥後)計算値. C. 76、 96i)1.
5. 70iN. 5. 28+0. 12. 06
実験値: C.76、66+H.5.99+N,5.2
1+0.12.27。
マススペクトル(M”):
理論値 265;実験値 265。
N M R ( DMSOds ) :δ1. 6−2
. 5(m, 4H)、 5、32(巾広. 11)、
6. 12(d, 1B);7. 3−8. 1(m
. 8B);8. 32(d, IH)。
. 5(m, 4H)、 5、32(巾広. 11)、
6. 12(d, 1B);7. 3−8. 1(m
. 8B);8. 32(d, IH)。
I R(KB r ) : 1 8 4 2cm−1(
アミド)。
アミド)。
実施例2
実施例1の一般的方法にしたがって、9−カルバモイル
フルオレン20.9g(0.1モル)をテトラヒドロフ
ラン3 0 0 aQに加える。この溶液を50℃に加
熱し、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム6IIQ
を一度に加える間、攪拌する。反応混合物を30分間5
0℃で攪拌したのち、アクロレノン6、2g(0.11
モル)を加え、混合物を4時間加熱還流する。反応混合
物を25℃に冷却し、溶媒を減圧上留去して29.9g
の6′−ヒドロキシスピロ(9H−フルオレン−9,3
′−ピペリジン)−2′−オンとその互変異性体9−カ
ルバモイル− フルオレン、mp.199〜201℃を得る。
フルオレン20.9g(0.1モル)をテトラヒドロフ
ラン3 0 0 aQに加える。この溶液を50℃に加
熱し、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム6IIQ
を一度に加える間、攪拌する。反応混合物を30分間5
0℃で攪拌したのち、アクロレノン6、2g(0.11
モル)を加え、混合物を4時間加熱還流する。反応混合
物を25℃に冷却し、溶媒を減圧上留去して29.9g
の6′−ヒドロキシスピロ(9H−フルオレン−9,3
′−ピペリジン)−2′−オンとその互変異性体9−カ
ルバモイル− フルオレン、mp.199〜201℃を得る。
元素分析: C+sH+sNOt( 1 2 0”Cで
1分間乾燥後) 計算値: C. 76、 96;H. 5. 70iN
, 5. 28実験値: C.76、71;H.5.8
8;N+5.23。
1分間乾燥後) 計算値: C. 76、 96;H. 5. 70iN
, 5. 28実験値: C.76、71;H.5.8
8;N+5.23。
マススペクトル(M3)
理論値 265;実験値 265。
NM R (CDCj! s+DMsO4) : 8
1.7−2.6(m.4H)+5、3(巾広s. IH
3 +5. 9(d. IH) +7. 2−7. 9
(m. 9H)。
1.7−2.6(m.4H)+5、3(巾広s. IH
3 +5. 9(d. IH) +7. 2−7. 9
(m. 9H)。
IR(KBr): 1639cm−1(7ミ)’)。
実施例3
イソプロピルアミン(45.Omlt)のアセトニトリ
ル(25oI11り溶液を10’Cに冷やし、15℃以
下に冷やしながらこの溶液に塩化水素ガスを導入しpH
8.5±0.3とする.得られたスラリーを室温までも
どし、水素化シアノホウ素ナトリウム(12.0g)を
一度に加え、必要ならばpHを8.5に調整する.つい
で、6′−ヒドロキシスピロ(9H−フルオレン−9,
3′−ピペリジ°ン)−2′−オン(30.0g)を加
えて、反応混合物を時間加熱還流する.反応混合物を室
温まで冷却し、希塩酸を加えてput〜2として過剰の
水素化シアノホウ素を壊す.アセトニトリルを減圧下除
去し、残渣を、水酸化ナトリウム溶液( pHll )
で塩基性と1ジクロロメタンで抽出する(3X100d
)。合した有機層を水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して結晶状遊離アミンを
得る。
ル(25oI11り溶液を10’Cに冷やし、15℃以
下に冷やしながらこの溶液に塩化水素ガスを導入しpH
8.5±0.3とする.得られたスラリーを室温までも
どし、水素化シアノホウ素ナトリウム(12.0g)を
一度に加え、必要ならばpHを8.5に調整する.つい
で、6′−ヒドロキシスピロ(9H−フルオレン−9,
3′−ピペリジ°ン)−2′−オン(30.0g)を加
えて、反応混合物を時間加熱還流する.反応混合物を室
温まで冷却し、希塩酸を加えてput〜2として過剰の
水素化シアノホウ素を壊す.アセトニトリルを減圧下除
去し、残渣を、水酸化ナトリウム溶液( pHll )
で塩基性と1ジクロロメタンで抽出する(3X100d
)。合した有機層を水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して結晶状遊離アミンを
得る。
このアミンをアセトン(120nQ)に溶かし、15@
Cに冷やす.乾燥塩化水素をこの溶液にpH7になるま
で通す。得られた反応混合物をゆっくりと一30℃まで
冷やし、生成物を濾取し、冷アセトンで洗い、40℃で
一夜真空乾燥し、表記化合物を得る。収量25.4g、
65%。
Cに冷やす.乾燥塩化水素をこの溶液にpH7になるま
で通す。得られた反応混合物をゆっくりと一30℃まで
冷やし、生成物を濾取し、冷アセトンで洗い、40℃で
一夜真空乾燥し、表記化合物を得る。収量25.4g、
65%。
N M R(DMSOd、) :ε1.08(s、3H
)il、19(s、3H)+2、2−2.9(m、 6
H) ;6.28(s、 IH) ;7. O(s、
IH) +7.3−8.1(m、 9H);8.8(巾
広+s+2H)。
)il、19(s、3H)+2、2−2.9(m、 6
H) ;6.28(s、 IH) ;7. O(s、
IH) +7.3−8.1(m、 9H);8.8(巾
広+s+2H)。
実施例4
6′−ヒドロキシスピロ(9H−フルオレン−9,3′
−ピペリジン)−2′−オン(2,7g)をイソプロピ
ルアミン(350d)に溶かし、10%パラジウム−次
素(0,3g)を加えて、水素で容器を90p、s、i
、まで加圧する。ついで、反応混合物を40℃で16時
間加熱し、ついで室温まで冷却する。触媒を濾去し、イ
ソプロピルアミンを減圧留去する。得られた残渣をジク
ロロメタン(lQaA)に溶かし、水で洗浄(2×50
0Q)、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮する。
−ピペリジン)−2′−オン(2,7g)をイソプロピ
ルアミン(350d)に溶かし、10%パラジウム−次
素(0,3g)を加えて、水素で容器を90p、s、i
、まで加圧する。ついで、反応混合物を40℃で16時
間加熱し、ついで室温まで冷却する。触媒を濾去し、イ
ソプロピルアミンを減圧留去する。得られた残渣をジク
ロロメタン(lQaA)に溶かし、水で洗浄(2×50
0Q)、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮する。
残渣をヘキサンで細かく砕いて白色結晶として表記化合
物を得る。収量2.Og、64%。
物を得る。収量2.Og、64%。
同定は標品と9薄層クロマトグラフ(シリカゲル、酢酸
エチル:メタノール80 : 20v/v)による比較
によった。
エチル:メタノール80 : 20v/v)による比較
によった。
実施例5
イソプロピルアミン5.9g(0,1モル)と実施例2
で得られた互変異性混合物2.5g(0,009モル)
の混合物を窒素気流中、25℃で16時間攪拌する。過
剰のイソプロピルアミンを減圧下留去後、酢酸エチルと
石油エーテルから結晶化して9−カルバモイル−9−(
3−イソプロピルイミノプロビル)フルオレンと同定さ
れる固形物0.7g、mp、149−155℃を得る。
で得られた互変異性混合物2.5g(0,009モル)
の混合物を窒素気流中、25℃で16時間攪拌する。過
剰のイソプロピルアミンを減圧下留去後、酢酸エチルと
石油エーテルから結晶化して9−カルバモイル−9−(
3−イソプロピルイミノプロビル)フルオレンと同定さ
れる固形物0.7g、mp、149−155℃を得る。
マススペクトル(M”):
理論値 306;計算値 306゜
NM R(CDC1g) ’81.0(2g、61)i
l、62(m、2H)+2、65(m、 2B) ;3
.06(m、 IH);5.05(巾広s、2H1Dx
O振動で除かれるシグナル)+7.28−7.79(m
、 9H)一実施例6 実施例5に記載のように製造きれた9−カルバモイル−
9−(3−イソプロピルイミノプロビル)フルオレンを
5%パラジウム−炭j13.Ogを含むエタノール20
011Qに溶かす0反応混合物を水素気流中で25℃、
6時間振盪する。実際の水素吸収量は19.51bsで
あり、理論吸収量は19.71bsである6反応混合物
を濾過して水素添加触媒を除去し、濾液を減圧下濃縮す
る。得られた固形物を1001111酢酸エチルを含有
するジエチルエーテル10011Qに溶かす、生成物を
6N塩酸で抽出し、酸抽出液を合して10℃に冷却し、
10%(W/V)水酸化ナトリウム水を加えてpH10
,0にする。このアルカリ性溶液を新たに蒸留したジエ
チルエーテルで数回抽出し、このエーテル性抽出液を合
して水洗、乾燥後塩化水素ガスで飽和する。生じた沈殿
を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルから再結
晶し、2.1gの9−カル/<%イルー9− (3−イ
ソプロピルアミノプロビル)フルオレン塩酸塩(インデ
カイニド塩酸塩)、mp、 206〜207.5℃を得
る。
l、62(m、2H)+2、65(m、 2B) ;3
.06(m、 IH);5.05(巾広s、2H1Dx
O振動で除かれるシグナル)+7.28−7.79(m
、 9H)一実施例6 実施例5に記載のように製造きれた9−カルバモイル−
9−(3−イソプロピルイミノプロビル)フルオレンを
5%パラジウム−炭j13.Ogを含むエタノール20
011Qに溶かす0反応混合物を水素気流中で25℃、
6時間振盪する。実際の水素吸収量は19.51bsで
あり、理論吸収量は19.71bsである6反応混合物
を濾過して水素添加触媒を除去し、濾液を減圧下濃縮す
る。得られた固形物を1001111酢酸エチルを含有
するジエチルエーテル10011Qに溶かす、生成物を
6N塩酸で抽出し、酸抽出液を合して10℃に冷却し、
10%(W/V)水酸化ナトリウム水を加えてpH10
,0にする。このアルカリ性溶液を新たに蒸留したジエ
チルエーテルで数回抽出し、このエーテル性抽出液を合
して水洗、乾燥後塩化水素ガスで飽和する。生じた沈殿
を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルから再結
晶し、2.1gの9−カル/<%イルー9− (3−イ
ソプロピルアミノプロビル)フルオレン塩酸塩(インデ
カイニド塩酸塩)、mp、 206〜207.5℃を得
る。
元素分析:C1゜H*sCj!Ntoとして計算値:
C,69,65+H,7,31+H,8,12実験値:
C,69,55;H,7,18+H,7,99゜I
R(KBr): 1680 、1665cm−1NM
R(DMSOd、) : 81.08(s、3H)il
、19(s、3H)+2゜2−2.9(m、 61);
6.28(s、 IH) ;7. O(s、 IH)
;7.3−8.1(m、 9H) ;8.8(巾広!1
12H)。
C,69,65+H,7,31+H,8,12実験値:
C,69,55;H,7,18+H,7,99゜I
R(KBr): 1680 、1665cm−1NM
R(DMSOd、) : 81.08(s、3H)il
、19(s、3H)+2゜2−2.9(m、 61);
6.28(s、 IH) ;7. O(s、 IH)
;7.3−8.1(m、 9H) ;8.8(巾広!1
12H)。
滴定(66%(V/V)N 、 N−ジメチルホルムア
ミド−水) pKa總10.2 特許出願人 塩野義製薬株式会社
ミド−水) pKa總10.2 特許出願人 塩野義製薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式(1)で示さ−れる化合物に (式中R11は−CONH2,R”ば−(CHt )
2 CIOを表わすかまたはRBとR6が結合して下式
の環を形成する。) すh 式R’NHgで示されるアミンおよび還元剤を反応させ
るかまたは式(II)の化合物とアミンの反応物から式
(I[)の中間体を単離し、 (式中R7は−CH(OH)NHR’または−CH=N
R’を表わす、) ついで同中間体を還元することを特徴とする式(I)の
化合物またはその塩の製法。 (式中R4はC1−Caアルキルを表わす、)■R4が
イソプロピルである式(I)の化合物を製造する特許請
求の範囲(1)の製法。 G)次式の化合物を 塩基性の条件下でアクロレインと反応させることを特徴
とする式(I[)の化合物の製法。 (式中R’tt−CON1h 、 R@tt−(CHg
h CHOヲ表ワすかまたはRBとR6が結合して下
式の環を形成する。) (6)式(I[)の化合物。 (式中R7は−C1l(OR)NHR4または−CH=
NR’、ただしR4はct−caアルキルを表わす、)
(9式(1[)において、R7が−CH=NR’であり
、R4がイソプロピルである特許請求の範囲■の化合物
。 0式(1)の化合物。 (式中R’i*−CONHs 、 R’it−(CHg
)t CHOヲ表ワtかま、たはR11とR6が結合
して下式の環を形成すり■
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US543200 | 1983-10-19 | ||
US06/543,200 US4486592A (en) | 1983-10-19 | 1983-10-19 | 9-Carbamoylfluorene derivatives |
US543648 | 1983-10-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60120844A true JPS60120844A (ja) | 1985-06-28 |
Family
ID=24167002
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59219351A Pending JPS60120844A (ja) | 1983-10-19 | 1984-10-16 | 9−カルバモイルフルオレン誘導体の製法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4486592A (ja) |
JP (1) | JPS60120844A (ja) |
AR (1) | AR240799A1 (ja) |
PH (1) | PH22362A (ja) |
PT (1) | PT79361B (ja) |
SU (1) | SU1447279A3 (ja) |
ZA (1) | ZA848071B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4552982A (en) * | 1983-08-01 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes |
US4585894A (en) * | 1983-10-19 | 1986-04-29 | Eli Lilly And Company | Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives |
US5760246A (en) * | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA18763A1 (fr) * | 1979-03-12 | 1980-10-01 | Lilly Co Eli | Procede de preparation de 9-aminoalkylfluorenes |
US4197313A (en) * | 1979-03-12 | 1980-04-08 | Eli Lilly And Company | Antiarrhythmic method |
US4282170A (en) * | 1980-04-17 | 1981-08-04 | Eli Lilly And Company | 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorenes |
US4382093A (en) * | 1980-04-17 | 1983-05-03 | Eli Lilly And Company | 9-Aminoalkylfluorenes |
-
1983
- 1983-10-19 US US06/543,200 patent/US4486592A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-10-16 SU SU843801019A patent/SU1447279A3/ru active
- 1984-10-16 PT PT79361A patent/PT79361B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-16 ZA ZA848071A patent/ZA848071B/xx unknown
- 1984-10-16 JP JP59219351A patent/JPS60120844A/ja active Pending
- 1984-10-17 AR AR298281A patent/AR240799A1/es active
- 1984-10-17 PH PH31348A patent/PH22362A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH22362A (en) | 1988-08-12 |
PT79361A (en) | 1984-11-01 |
SU1447279A3 (ru) | 1988-12-23 |
ZA848071B (en) | 1986-05-28 |
PT79361B (en) | 1986-11-20 |
US4486592A (en) | 1984-12-04 |
AR240799A2 (es) | 1991-02-28 |
AR240799A1 (es) | 1991-02-28 |
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