JPS60120844A - ９−カルバモイルフルオレン誘導体の製法 - Google Patents
９−カルバモイルフルオレン誘導体の製法Info
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- JPS60120844A JPS60120844A JP59219351A JP21935184A JPS60120844A JP S60120844 A JPS60120844 A JP S60120844A JP 59219351 A JP59219351 A JP 59219351A JP 21935184 A JP21935184 A JP 21935184A JP S60120844 A JPS60120844 A JP S60120844A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N45/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring
- A01N45/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring having three carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
イ１１発明目的
本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物およびその塩の製
造方法に関する。
造方法に関する。
（式中Ｒ４はＣ１−ｃｏアルキルを表わす、）近年９−
ジ置換フルオレン類の一群の化合物が強力な抗不整脈活
性を有することが見出きれた（米国特許第４．１９７．
３１３および４，３８２．０９３号）、９−カルバモイ
ル−９−テミノアルキルフルオレン類が最も活性な化合
物であり、この群に属す化合物のひとつ、９−（３−イ
ソプロピルアミノプロビル）−９−カルバモイルフルオ
レン塩酸塩は一般にインデカイニド（ｉｎｄａｅａｉｎ
ｉｄａ）として現在知られている。９−カルバモイル−
９−アミノアルキルフルオレンの報告されている合成方
法は９−シアノ−９−アミノアルキルフルオレンの酸加
水分解を含み、より最近では９−カルバモイル−９−シ
アノアルキルフルオレンの還元的アルキル化（米国特許
第４．２８２．１７０号）である。
ジ置換フルオレン類の一群の化合物が強力な抗不整脈活
性を有することが見出きれた（米国特許第４．１９７．
３１３および４，３８２．０９３号）、９−カルバモイ
ル−９−テミノアルキルフルオレン類が最も活性な化合
物であり、この群に属す化合物のひとつ、９−（３−イ
ソプロピルアミノプロビル）−９−カルバモイルフルオ
レン塩酸塩は一般にインデカイニド（ｉｎｄａｅａｉｎ
ｉｄａ）として現在知られている。９−カルバモイル−
９−アミノアルキルフルオレンの報告されている合成方
法は９−シアノ−９−アミノアルキルフルオレンの酸加
水分解を含み、より最近では９−カルバモイル−９−シ
アノアルキルフルオレンの還元的アルキル化（米国特許
第４．２８２．１７０号）である。
口０発明の構成と効果
本発明は式（ＩＩ）で示辿れる化合物に（式中Ｒ’４ｔ
−ＣＯＮ１１ｇ 、’！・ｊｔ −（Ｃｌ ！ ） ｔ
ＣＩＡＯｔ 表ｂ ｔかまたはＲ８とＲ・が結合して
下式の環を形成する、） ＯＨ 式Ｒ’ＮＨｇのアミンと還元剤を反応させるかまたは式
（Ｉ［）の化合物とアミンの反応物から次式の中間体を
単離し、 （式中Ｒ７は−ＣＨ（ＯＨ）ＮＨＲ’または−ＣＨ＝Ｎ
Ｒ’ ）、同中間体を還元して式（Ｉ）の化合物または
その塩を製造する方法を提供する。
−ＣＯＮ１１ｇ 、’！・ｊｔ −（Ｃｌ ！ ） ｔ
ＣＩＡＯｔ 表ｂ ｔかまたはＲ８とＲ・が結合して
下式の環を形成する、） ＯＨ 式Ｒ’ＮＨｇのアミンと還元剤を反応させるかまたは式
（Ｉ［）の化合物とアミンの反応物から次式の中間体を
単離し、 （式中Ｒ７は−ＣＨ（ＯＨ）ＮＨＲ’または−ＣＨ＝Ｎ
Ｒ’ ）、同中間体を還元して式（Ｉ）の化合物または
その塩を製造する方法を提供する。
（式中Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす、）式（Ｉｆ
）の化合物は２つの型をとる。
）の化合物は２つの型をとる。
化合物（Ｖ）と塩基の反応で容易に式（ＩＶ）のアルデ
ヒドが得られるので、これらの化合物は事実相互交換す
る。殆どの系で二つの型の間に平衡があり、本発明の上
記工程における反応性化合物は多分いつも弐■の化合物
であると思われる。兎角、この両型の化合物が反応に使
用しうる。アミン（Ｒ’ＮＨｇ）と還元剤を同時に加え
ることもできるし、アミンとの反応後に還元剤を加えて
もよい。
ヒドが得られるので、これらの化合物は事実相互交換す
る。殆どの系で二つの型の間に平衡があり、本発明の上
記工程における反応性化合物は多分いつも弐■の化合物
であると思われる。兎角、この両型の化合物が反応に使
用しうる。アミン（Ｒ’ＮＨｇ）と還元剤を同時に加え
ることもできるし、アミンとの反応後に還元剤を加えて
もよい。
式（ＩＮ）の化合物はアミンと式（Ｉ）の化合物の反応
生成物であり、単離でき、引続いて還元剤と反応させう
る。しかし、往々にして中間生成物を単離するという余
分な工程は避けて、上記のように反応をそのま〜続ける
方が好ましい。
生成物であり、単離でき、引続いて還元剤と反応させう
る。しかし、往々にして中間生成物を単離するという余
分な工程は避けて、上記のように反応をそのま〜続ける
方が好ましい。
式（ＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物は新規であり、本
発明の一面を提供する。
発明の一面を提供する。
式（ＩＩ）の化合物は、次式の化合物を塩基性条件下に
アクロレイン（ＣＨｚ ＝ＣＨＣ１１Ｏ）と反応させる
製法により製造できる。
アクロレイン（ＣＨｚ ＝ＣＨＣ１１Ｏ）と反応させる
製法により製造できる。
以上のように本発明は上に定義した式（Ｉ−）の化合物
を製造する方法を提供するものでもあり、同製法は、（
ａ）次式の化合物を 塩基性条件下にアクロレインと反応させて、式（Ｉ［）
の化合物を製造し、 （式中Ｒ５およびＲ６は前記と同意義、）、ついで（ｂ
）式（Ｉ）の化合物に、式Ｒ’ＮＨ２のアミンと還元剤
を反応させる工程よりなる。
を製造する方法を提供するものでもあり、同製法は、（
ａ）次式の化合物を 塩基性条件下にアクロレインと反応させて、式（Ｉ［）
の化合物を製造し、 （式中Ｒ５およびＲ６は前記と同意義、）、ついで（ｂ
）式（Ｉ）の化合物に、式Ｒ’ＮＨ２のアミンと還元剤
を反応させる工程よりなる。
上式においてＲ４はＣ１−Ｃｏアルキルである。
’ Ｃｓ−Ｃ６アルキル」とは当分野で認められている
意義を有しており、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル
および１，１−ジメチルブチルを包含する。特に好まし
いＲ４アルキル基はイソプロピルである。
意義を有しており、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル
および１，１−ジメチルブチルを包含する。特に好まし
いＲ４アルキル基はイソプロピルである。
上記式（ＩＩ）の化合物とアミンの反応はアミノ化の一
種で、中間体を単離しない場合は反応は還元的アミノ化
の一種である。はぼ等モル量の反応物をまたは過剰のア
ミンを用いて、６−１０の開城、例えばｐＨ８−９で、
−２０〜１００’Ｃの温度、例えば２５〜８０℃で反応
を行なうのが好ましい。１モル過剰のアミン反応物の使
用により確保されうる塩基性の条件下で反応を行なうこ
とが好ましい。中間体を単離する場合に引続いて行なう
還元は同じ条件下で実施する。
種で、中間体を単離しない場合は反応は還元的アミノ化
の一種である。はぼ等モル量の反応物をまたは過剰のア
ミンを用いて、６−１０の開城、例えばｐＨ８−９で、
−２０〜１００’Ｃの温度、例えば２５〜８０℃で反応
を行なうのが好ましい。１モル過剰のアミン反応物の使
用により確保されうる塩基性の条件下で反応を行なうこ
とが好ましい。中間体を単離する場合に引続いて行なう
還元は同じ条件下で実施する。
上記工程に用いる適当な還元剤は触媒的または化学的な
ものが使用しうる。前者の例はパラジウムと炭素を用い
る水素激化、水素とアダムス触媒（ＰｔＯｇ ）および
白金／炭素との水素添加を包含する。このような水素添
加の触媒的方法は例えば、Ｍ、 Ｆｒｅｉｆｅｌｄａｒ
著’ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙ
ｄｒｏ−ｇｅｎａｔｉｏｎ Ｊ （ＳＪｉｌａｙ Ｉｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎｃａ）（１９７，１）およびＰ、 Ｎ
、 Ｒｙｌａｎｄｅｒ著’ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙ
ｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ ５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ Ｊ （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）
（１９７９）に記載されている。好ましく使用されう
る化学的触媒は、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノホウ素リチウム、水素化シアノホウ素
テトラブチルアンモニウムを包含する。最初にあげた試
薬は本発明の製法では最も好ましく使用きれるものであ
るが、例えば、Ｃ，Ｆ、’ＬａｎｅによるＡｌｄｒｉｃ
ｈｉｒｎｉｃａ Ａｃｔａ １９７５．旦、３の雑文で
検討されている。強すぎる効果をもつ還元剤は避けるべ
きである。
ものが使用しうる。前者の例はパラジウムと炭素を用い
る水素激化、水素とアダムス触媒（ＰｔＯｇ ）および
白金／炭素との水素添加を包含する。このような水素添
加の触媒的方法は例えば、Ｍ、 Ｆｒｅｉｆｅｌｄａｒ
著’ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙ
ｄｒｏ−ｇｅｎａｔｉｏｎ Ｊ （ＳＪｉｌａｙ Ｉｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎｃａ）（１９７，１）およびＰ、 Ｎ
、 Ｒｙｌａｎｄｅｒ著’ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙ
ｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ ５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ Ｊ （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）
（１９７９）に記載されている。好ましく使用されう
る化学的触媒は、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノホウ素リチウム、水素化シアノホウ素
テトラブチルアンモニウムを包含する。最初にあげた試
薬は本発明の製法では最も好ましく使用きれるものであ
るが、例えば、Ｃ，Ｆ、’ＬａｎｅによるＡｌｄｒｉｃ
ｈｉｒｎｉｃａ Ａｃｔａ １９７５．旦、３の雑文で
検討されている。強すぎる効果をもつ還元剤は避けるべ
きである。
反応は一般に不活性有機溶媒中で実施し、アセトニトリ
ル、ジクロロメタンおよび酢酸エチルが実際上本発明の
目的に有用であるが、例えば、テトラヒドロフランや芳
香族およびハロゲン化炭化水素のような他の溶媒も使用
できる。また所望に応じてアミン反応物も充分量用いて
、反応物および溶媒の両者として用いることも出来る。
ル、ジクロロメタンおよび酢酸エチルが実際上本発明の
目的に有用であるが、例えば、テトラヒドロフランや芳
香族およびハロゲン化炭化水素のような他の溶媒も使用
できる。また所望に応じてアミン反応物も充分量用いて
、反応物および溶媒の両者として用いることも出来る。
生成物は通常の方法で抽出できる。
上記にように式（Ｉ）の化合物は下記の図式に従ってア
クロレインとの反応からなる新規製法により製造できる
。
クロレインとの反応からなる新規製法により製造できる
。
（以下余白）
反応は、塩基の存在下はぼ等モル量の９−カルバモイル
フルオレンとアクロレインの結合により実施される。使
用する特別な塩基およびその量は重要ではなく、通常等
モル量または過剰量が用いられる。使用できる代表的な
塩基は、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（トリ
トンＢ）、トリエチルアミンなどの有機塩基および水素
化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類を包含する。
フルオレンとアクロレインの結合により実施される。使
用する特別な塩基およびその量は重要ではなく、通常等
モル量または過剰量が用いられる。使用できる代表的な
塩基は、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（トリ
トンＢ）、トリエチルアミンなどの有機塩基および水素
化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類を包含する。
反応は好ましくは有機溶媒中で行なわれ、代表的な溶媒
として、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどの
エーテル類およびベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化
水素類が包含される。反応は一般に約０〜１００℃で行
なわれ、この反応温度では約１〜８時間で反応は終了す
る０反応生成物はアルデヒドと環状カルビノールの互変
異性混合物であり、反応溶媒の除去により容易に単離で
きるし、水に混和しうる溶媒が用いられた場合は反応混
液を水で希釈することにより生成物が得られる。生成物
がカルビノール型（式Ｖ）が優勢な形で得られた場合、
これは容易に単離できるのであるが、この場合には、生
成物は通常の溶媒、例えば酢酸エチルやエーテルなどか
ら結晶化することができる。
として、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどの
エーテル類およびベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化
水素類が包含される。反応は一般に約０〜１００℃で行
なわれ、この反応温度では約１〜８時間で反応は終了す
る０反応生成物はアルデヒドと環状カルビノールの互変
異性混合物であり、反応溶媒の除去により容易に単離で
きるし、水に混和しうる溶媒が用いられた場合は反応混
液を水で希釈することにより生成物が得られる。生成物
がカルビノール型（式Ｖ）が優勢な形で得られた場合、
これは容易に単離できるのであるが、この場合には、生
成物は通常の溶媒、例えば酢酸エチルやエーテルなどか
ら結晶化することができる。
下記の詳しい実施例が本発明をさらに例示する。
（以下余白）
実施例１
９−カルバモイルフルオレン
ｍＭ）のテトラヒドロフラン（１００ｎＱ）溶液を４５
℃に加熱し、水酸化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウ
ム（トリトンＢ）２ＩＩＱを一度に加える間、窒素気流
中で攪拌する。反応混合物を４５℃で１５分間攪拌し、
ついでアクロレイン２．８ｇ（５０ｍＭ）を１０分間で
滴下する。この添加の後反応混合物を３時間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去し
て油状物に濃縮する。この油状物を酢酸エチル１ ０
０ １１１１に溶かし、水洗する．有機層を乾燥し、溶
媒を留去し固形物を得る．この固形物を酢酸エチルと石
油エーテルより結晶化して画形生成物４．０ｇを得る．
生成物をきらにシリカゲル上の高速液体クロマトで精製
し、５％（Ｖ／Ｖ） メタノールを含有するクロロホル
ムで溶出する．適当な分画を集めて濃縮すると５００ｍ
ｇの６′−ヒドロキシスピロ−（９Ｈ−フルオレン−９
，３′−ピペリジン）−２′−オン（ｍｐ．２１０〜２
１２°Ｃ）が得られる。
℃に加熱し、水酸化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウ
ム（トリトンＢ）２ＩＩＱを一度に加える間、窒素気流
中で攪拌する。反応混合物を４５℃で１５分間攪拌し、
ついでアクロレイン２．８ｇ（５０ｍＭ）を１０分間で
滴下する。この添加の後反応混合物を３時間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去し
て油状物に濃縮する。この油状物を酢酸エチル１ ０
０ １１１１に溶かし、水洗する．有機層を乾燥し、溶
媒を留去し固形物を得る．この固形物を酢酸エチルと石
油エーテルより結晶化して画形生成物４．０ｇを得る．
生成物をきらにシリカゲル上の高速液体クロマトで精製
し、５％（Ｖ／Ｖ） メタノールを含有するクロロホル
ムで溶出する．適当な分画を集めて濃縮すると５００ｍ
ｇの６′−ヒドロキシスピロ−（９Ｈ−フルオレン−９
，３′−ピペリジン）−２′−オン（ｍｐ．２１０〜２
１２°Ｃ）が得られる。
元素分析： Ｃ ＩｔＨ ｔｉＮ Ｏ ｔ（ １ ２
０℃で乾燥後）計算値． Ｃ． ７６、 ９６ｉ）１．
５． ７０ｉＮ． ５． ２８＋０． １２． ０６
実験値： Ｃ．７６、６６＋Ｈ．５．９９＋Ｎ，５．２
１＋０．１２．２７。
０℃で乾燥後）計算値． Ｃ． ７６、 ９６ｉ）１．
５． ７０ｉＮ． ５． ２８＋０． １２． ０６
実験値： Ｃ．７６、６６＋Ｈ．５．９９＋Ｎ，５．２
１＋０．１２．２７。
マススペクトル（Ｍ”）：
理論値 ２６５；実験値 ２６５。
Ｎ Ｍ Ｒ （ ＤＭＳＯｄｓ ） ：δ１． ６−２
． ５（ｍ， ４Ｈ）、 ５、３２（巾広． １１）、
６． １２（ｄ， １Ｂ）；７． ３−８． １（ｍ
． ８Ｂ）；８． ３２（ｄ， ＩＨ）。
． ５（ｍ， ４Ｈ）、 ５、３２（巾広． １１）、
６． １２（ｄ， １Ｂ）；７． ３−８． １（ｍ
． ８Ｂ）；８． ３２（ｄ， ＩＨ）。
Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ ） ： １ ８ ４ ２ｃｍ−１（
アミド）。
アミド）。
実施例２
実施例１の一般的方法にしたがって、９−カルバモイル
フルオレン２０．９ｇ（０．１モル）をテトラヒドロフ
ラン３ ０ ０ ａＱに加える。この溶液を５０℃に加
熱し、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム６ＩＩＱ
を一度に加える間、攪拌する。反応混合物を３０分間５
０℃で攪拌したのち、アクロレノン６、２ｇ（０．１１
モル）を加え、混合物を４時間加熱還流する。反応混合
物を２５℃に冷却し、溶媒を減圧上留去して２９．９ｇ
の６′−ヒドロキシスピロ（９Ｈ−フルオレン−９，３
′−ピペリジン）−２′−オンとその互変異性体９−カ
ルバモイル− フルオレン、ｍｐ．１９９〜２０１℃を得る。
フルオレン２０．９ｇ（０．１モル）をテトラヒドロフ
ラン３ ０ ０ ａＱに加える。この溶液を５０℃に加
熱し、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム６ＩＩＱ
を一度に加える間、攪拌する。反応混合物を３０分間５
０℃で攪拌したのち、アクロレノン６、２ｇ（０．１１
モル）を加え、混合物を４時間加熱還流する。反応混合
物を２５℃に冷却し、溶媒を減圧上留去して２９．９ｇ
の６′−ヒドロキシスピロ（９Ｈ−フルオレン−９，３
′−ピペリジン）−２′−オンとその互変異性体９−カ
ルバモイル− フルオレン、ｍｐ．１９９〜２０１℃を得る。
元素分析： Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮＯｔ（ １ ２ ０”Ｃで
１分間乾燥後） 計算値： Ｃ． ７６、 ９６；Ｈ． ５． ７０ｉＮ
， ５． ２８実験値： Ｃ．７６、７１；Ｈ．５．８
８；Ｎ＋５．２３。
１分間乾燥後） 計算値： Ｃ． ７６、 ９６；Ｈ． ５． ７０ｉＮ
， ５． ２８実験値： Ｃ．７６、７１；Ｈ．５．８
８；Ｎ＋５．２３。
マススペクトル（Ｍ３）
理論値 ２６５；実験値 ２６５。
ＮＭ Ｒ （ＣＤＣｊ！ ｓ＋ＤＭｓＯ４） ： ８
１．７−２．６（ｍ．４Ｈ）＋５、３（巾広ｓ． ＩＨ
３ ＋５． ９（ｄ． ＩＨ） ＋７． ２−７． ９
（ｍ． ９Ｈ）。
１．７−２．６（ｍ．４Ｈ）＋５、３（巾広ｓ． ＩＨ
３ ＋５． ９（ｄ． ＩＨ） ＋７． ２−７． ９
（ｍ． ９Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）： １６３９ｃｍ−１（７ミ）’）。
実施例３
イソプロピルアミン（４５．Ｏｍｌｔ）のアセトニトリ
ル（２５ｏＩ１１り溶液を１０’Ｃに冷やし、１５℃以
下に冷やしながらこの溶液に塩化水素ガスを導入しｐＨ
８．５±０．３とする．得られたスラリーを室温までも
どし、水素化シアノホウ素ナトリウム（１２．０ｇ）を
一度に加え、必要ならばｐＨを８．５に調整する．つい
で、６′−ヒドロキシスピロ（９Ｈ−フルオレン−９，
３′−ピペリジ°ン）−２′−オン（３０．０ｇ）を加
えて、反応混合物を時間加熱還流する．反応混合物を室
温まで冷却し、希塩酸を加えてｐｕｔ〜２として過剰の
水素化シアノホウ素を壊す．アセトニトリルを減圧下除
去し、残渣を、水酸化ナトリウム溶液（ ｐＨｌｌ ）
で塩基性と１ジクロロメタンで抽出する（３Ｘ１００ｄ
）。合した有機層を水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して結晶状遊離アミンを
得る。
ル（２５ｏＩ１１り溶液を１０’Ｃに冷やし、１５℃以
下に冷やしながらこの溶液に塩化水素ガスを導入しｐＨ
８．５±０．３とする．得られたスラリーを室温までも
どし、水素化シアノホウ素ナトリウム（１２．０ｇ）を
一度に加え、必要ならばｐＨを８．５に調整する．つい
で、６′−ヒドロキシスピロ（９Ｈ−フルオレン−９，
３′−ピペリジ°ン）−２′−オン（３０．０ｇ）を加
えて、反応混合物を時間加熱還流する．反応混合物を室
温まで冷却し、希塩酸を加えてｐｕｔ〜２として過剰の
水素化シアノホウ素を壊す．アセトニトリルを減圧下除
去し、残渣を、水酸化ナトリウム溶液（ ｐＨｌｌ ）
で塩基性と１ジクロロメタンで抽出する（３Ｘ１００ｄ
）。合した有機層を水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して結晶状遊離アミンを
得る。
このアミンをアセトン（１２０ｎＱ）に溶かし、１５＠
Ｃに冷やす．乾燥塩化水素をこの溶液にｐＨ７になるま
で通す。得られた反応混合物をゆっくりと一３０℃まで
冷やし、生成物を濾取し、冷アセトンで洗い、４０℃で
一夜真空乾燥し、表記化合物を得る。収量２５．４ｇ、
６５％。
Ｃに冷やす．乾燥塩化水素をこの溶液にｐＨ７になるま
で通す。得られた反応混合物をゆっくりと一３０℃まで
冷やし、生成物を濾取し、冷アセトンで洗い、４０℃で
一夜真空乾燥し、表記化合物を得る。収量２５．４ｇ、
６５％。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯｄ、） ：ε１．０８（ｓ、３Ｈ
）ｉｌ、１９（ｓ、３Ｈ）＋２、２−２．９（ｍ、 ６
Ｈ） ；６．２８（ｓ、 ＩＨ） ；７． Ｏ（ｓ、
ＩＨ） ＋７．３−８．１（ｍ、 ９Ｈ）；８．８（巾
広＋ｓ＋２Ｈ）。
）ｉｌ、１９（ｓ、３Ｈ）＋２、２−２．９（ｍ、 ６
Ｈ） ；６．２８（ｓ、 ＩＨ） ；７． Ｏ（ｓ、
ＩＨ） ＋７．３−８．１（ｍ、 ９Ｈ）；８．８（巾
広＋ｓ＋２Ｈ）。
実施例４
６′−ヒドロキシスピロ（９Ｈ−フルオレン−９，３′
−ピペリジン）−２′−オン（２，７ｇ）をイソプロピ
ルアミン（３５０ｄ）に溶かし、１０％パラジウム−次
素（０，３ｇ）を加えて、水素で容器を９０ｐ、ｓ、ｉ
、まで加圧する。ついで、反応混合物を４０℃で１６時
間加熱し、ついで室温まで冷却する。触媒を濾去し、イ
ソプロピルアミンを減圧留去する。得られた残渣をジク
ロロメタン（ｌＱａＡ）に溶かし、水で洗浄（２×５０
０Ｑ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮する。
−ピペリジン）−２′−オン（２，７ｇ）をイソプロピ
ルアミン（３５０ｄ）に溶かし、１０％パラジウム−次
素（０，３ｇ）を加えて、水素で容器を９０ｐ、ｓ、ｉ
、まで加圧する。ついで、反応混合物を４０℃で１６時
間加熱し、ついで室温まで冷却する。触媒を濾去し、イ
ソプロピルアミンを減圧留去する。得られた残渣をジク
ロロメタン（ｌＱａＡ）に溶かし、水で洗浄（２×５０
０Ｑ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮する。
残渣をヘキサンで細かく砕いて白色結晶として表記化合
物を得る。収量２．Ｏｇ、６４％。
物を得る。収量２．Ｏｇ、６４％。
同定は標品と９薄層クロマトグラフ（シリカゲル、酢酸
エチル：メタノール８０ ： ２０ｖ／ｖ）による比較
によった。
エチル：メタノール８０ ： ２０ｖ／ｖ）による比較
によった。
実施例５
イソプロピルアミン５．９ｇ（０，１モル）と実施例２
で得られた互変異性混合物２．５ｇ（０，００９モル）
の混合物を窒素気流中、２５℃で１６時間攪拌する。過
剰のイソプロピルアミンを減圧下留去後、酢酸エチルと
石油エーテルから結晶化して９−カルバモイル−９−（
３−イソプロピルイミノプロビル）フルオレンと同定さ
れる固形物０．７ｇ、ｍｐ、１４９−１５５℃を得る。
で得られた互変異性混合物２．５ｇ（０，００９モル）
の混合物を窒素気流中、２５℃で１６時間攪拌する。過
剰のイソプロピルアミンを減圧下留去後、酢酸エチルと
石油エーテルから結晶化して９−カルバモイル−９−（
３−イソプロピルイミノプロビル）フルオレンと同定さ
れる固形物０．７ｇ、ｍｐ、１４９−１５５℃を得る。
マススペクトル（Ｍ”）：
理論値 ３０６；計算値 ３０６゜
ＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１ｇ） ’８１．０（２ｇ、６１）ｉ
ｌ、６２（ｍ、２Ｈ）＋２、６５（ｍ、 ２Ｂ） ；３
．０６（ｍ、 ＩＨ）；５．０５（巾広ｓ、２Ｈ１Ｄｘ
Ｏ振動で除かれるシグナル）＋７．２８−７．７９（ｍ
、 ９Ｈ）一実施例６ 実施例５に記載のように製造きれた９−カルバモイル−
９−（３−イソプロピルイミノプロビル）フルオレンを
５％パラジウム−炭ｊ１３．Ｏｇを含むエタノール２０
０１１Ｑに溶かす０反応混合物を水素気流中で２５℃、
６時間振盪する。実際の水素吸収量は１９．５１ｂｓで
あり、理論吸収量は１９．７１ｂｓである６反応混合物
を濾過して水素添加触媒を除去し、濾液を減圧下濃縮す
る。得られた固形物を１００１１１１酢酸エチルを含有
するジエチルエーテル１００１１Ｑに溶かす、生成物を
６Ｎ塩酸で抽出し、酸抽出液を合して１０℃に冷却し、
１０％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１０
，０にする。このアルカリ性溶液を新たに蒸留したジエ
チルエーテルで数回抽出し、このエーテル性抽出液を合
して水洗、乾燥後塩化水素ガスで飽和する。生じた沈殿
を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルから再結
晶し、２．１ｇの９−カル／＜％イルー９− （３−イ
ソプロピルアミノプロビル）フルオレン塩酸塩（インデ
カイニド塩酸塩）、ｍｐ、 ２０６〜２０７．５℃を得
る。
ｌ、６２（ｍ、２Ｈ）＋２、６５（ｍ、 ２Ｂ） ；３
．０６（ｍ、 ＩＨ）；５．０５（巾広ｓ、２Ｈ１Ｄｘ
Ｏ振動で除かれるシグナル）＋７．２８−７．７９（ｍ
、 ９Ｈ）一実施例６ 実施例５に記載のように製造きれた９−カルバモイル−
９−（３−イソプロピルイミノプロビル）フルオレンを
５％パラジウム−炭ｊ１３．Ｏｇを含むエタノール２０
０１１Ｑに溶かす０反応混合物を水素気流中で２５℃、
６時間振盪する。実際の水素吸収量は１９．５１ｂｓで
あり、理論吸収量は１９．７１ｂｓである６反応混合物
を濾過して水素添加触媒を除去し、濾液を減圧下濃縮す
る。得られた固形物を１００１１１１酢酸エチルを含有
するジエチルエーテル１００１１Ｑに溶かす、生成物を
６Ｎ塩酸で抽出し、酸抽出液を合して１０℃に冷却し、
１０％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１０
，０にする。このアルカリ性溶液を新たに蒸留したジエ
チルエーテルで数回抽出し、このエーテル性抽出液を合
して水洗、乾燥後塩化水素ガスで飽和する。生じた沈殿
を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルから再結
晶し、２．１ｇの９−カル／＜％イルー９− （３−イ
ソプロピルアミノプロビル）フルオレン塩酸塩（インデ
カイニド塩酸塩）、ｍｐ、 ２０６〜２０７．５℃を得
る。
元素分析：Ｃ１゜Ｈ＊ｓＣｊ！Ｎｔｏとして計算値：
Ｃ，６９，６５＋Ｈ，７，３１＋Ｈ，８，１２実験値：
Ｃ，６９，５５；Ｈ，７，１８＋Ｈ，７，９９゜Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）： １６８０ 、１６６５ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯｄ、） ： ８１．０８（ｓ、３Ｈ）ｉｌ
、１９（ｓ、３Ｈ）＋２゜２−２．９（ｍ、 ６１）；
６．２８（ｓ、 ＩＨ） ；７． Ｏ（ｓ、 ＩＨ）
；７．３−８．１（ｍ、 ９Ｈ） ；８．８（巾広！１
１２Ｈ）。
Ｃ，６９，６５＋Ｈ，７，３１＋Ｈ，８，１２実験値：
Ｃ，６９，５５；Ｈ，７，１８＋Ｈ，７，９９゜Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）： １６８０ 、１６６５ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯｄ、） ： ８１．０８（ｓ、３Ｈ）ｉｌ
、１９（ｓ、３Ｈ）＋２゜２−２．９（ｍ、 ６１）；
６．２８（ｓ、 ＩＨ） ；７． Ｏ（ｓ、 ＩＨ）
；７．３−８．１（ｍ、 ９Ｈ） ；８．８（巾広！１
１２Ｈ）。
滴定（６６％（Ｖ／Ｖ）Ｎ 、 Ｎ−ジメチルホルムア
ミド−水） ｐＫａ總１０．２ 特許出願人 塩野義製薬株式会社
ミド−水） ｐＫａ總１０．２ 特許出願人 塩野義製薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式（１）で示さ−れる化合物に （式中Ｒ１１は−ＣＯＮＨ２，Ｒ”ば−（ＣＨｔ ）
２ ＣＩＯを表わすかまたはＲＢとＲ６が結合して下式
の環を形成する。） すｈ 式Ｒ’ＮＨｇで示されるアミンおよび還元剤を反応させ
るかまたは式（ＩＩ）の化合物とアミンの反応物から式
（Ｉ［）の中間体を単離し、 （式中Ｒ７は−ＣＨ（ＯＨ）ＮＨＲ’または−ＣＨ＝Ｎ
Ｒ’を表わす、） ついで同中間体を還元することを特徴とする式（Ｉ）の
化合物またはその塩の製法。 （式中Ｒ４はＣ１−Ｃａアルキルを表わす、）■Ｒ４が
イソプロピルである式（Ｉ）の化合物を製造する特許請
求の範囲（１）の製法。 Ｇ）次式の化合物を 塩基性の条件下でアクロレインと反応させることを特徴
とする式（Ｉ［）の化合物の製法。 （式中Ｒ’ｔｔ−ＣＯＮ１ｈ 、 Ｒ＠ｔｔ−（ＣＨｇ
ｈ ＣＨＯヲ表ワすかまたはＲＢとＲ６が結合して下
式の環を形成する。） （６）式（Ｉ［）の化合物。 （式中Ｒ７は−Ｃ１ｌ（ＯＲ）ＮＨＲ４または−ＣＨ＝
ＮＲ’、ただしＲ４はｃｔ−ｃａアルキルを表わす、）
（９式（１［）において、Ｒ７が−ＣＨ＝ＮＲ’であり
、Ｒ４がイソプロピルである特許請求の範囲■の化合物
。 ０式（１）の化合物。 （式中Ｒ’ｉ＊−ＣＯＮＨｓ 、 Ｒ’ｉｔ−（ＣＨｇ
）ｔ ＣＨＯヲ表ワｔかま、たはＲ１１とＲ６が結合
して下式の環を形成すり■
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US543200 | 1983-10-19 | ||
| US543648 | 1983-10-19 | ||
| US06/543,200 US4486592A (en) | 1983-10-19 | 1983-10-19 | 9-Carbamoylfluorene derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60120844A true JPS60120844A (ja) | 1985-06-28 |
Family
ID=24167002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59219351A Pending JPS60120844A (ja) | 1983-10-19 | 1984-10-16 | ９−カルバモイルフルオレン誘導体の製法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4486592A (ja) |
| JP (1) | JPS60120844A (ja) |
| AR (1) | AR240799A1 (ja) |
| PH (1) | PH22362A (ja) |
| PT (1) | PT79361B (ja) |
| SU (1) | SU1447279A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA848071B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4552982A (en) * | 1983-08-01 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes |
| US4585894A (en) * | 1983-10-19 | 1986-04-29 | Eli Lilly And Company | Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives |
| US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4197313A (en) * | 1979-03-12 | 1980-04-08 | Eli Lilly And Company | Antiarrhythmic method |
| MA18763A1 (fr) * | 1979-03-12 | 1980-10-01 | Lilly Co Eli | Procede de preparation de 9-aminoalkylfluorenes |
| US4282170A (en) * | 1980-04-17 | 1981-08-04 | Eli Lilly And Company | 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorenes |
| US4382093A (en) * | 1980-04-17 | 1983-05-03 | Eli Lilly And Company | 9-Aminoalkylfluorenes |
-
1983
- 1983-10-19 US US06/543,200 patent/US4486592A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-10-16 PT PT79361A patent/PT79361B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-16 ZA ZA848071A patent/ZA848071B/xx unknown
- 1984-10-16 JP JP59219351A patent/JPS60120844A/ja active Pending
- 1984-10-16 SU SU843801019A patent/SU1447279A3/ru active
- 1984-10-17 AR AR298281A patent/AR240799A1/es active
- 1984-10-17 PH PH31348A patent/PH22362A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4486592A (en) | 1984-12-04 |
| PT79361A (en) | 1984-11-01 |
| AR240799A2 (es) | 1991-02-28 |
| SU1447279A3 (ru) | 1988-12-23 |
| PH22362A (en) | 1988-08-12 |
| AR240799A1 (es) | 1991-02-28 |
| PT79361B (en) | 1986-11-20 |
| ZA848071B (en) | 1986-05-28 |
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