SK16242001A3 - Spôsob prípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}- etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami - Google Patents

Spôsob prípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}- etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami Download PDF

Info

Publication number
SK16242001A3
SK16242001A3 SK1624-2001A SK16242001A SK16242001A3 SK 16242001 A3 SK16242001 A3 SK 16242001A3 SK 16242001 A SK16242001 A SK 16242001A SK 16242001 A3 SK16242001 A3 SK 16242001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
bicyclo
tri
methyl
formula
phenyl
Prior art date
Application number
SK1624-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285780B6 (sk
Inventor
Gyula LUKCS
Gyula Simig
Tibor Mezei
Zolt�N Budai
M�Rta Porcs-Makkay
Gyrgy KRASZNAI
Klmn Nagy
Don�Th Gy�Rgyi Vereczkeyn�
Tibor Szab
Norbert N�Meth
J�Nos Szyl�Gyi
Original Assignee
Egis Gy�Gyszergy�R Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gy�Gyszergy�R Rt. filed Critical Egis Gy�Gyszergy�R Rt.
Publication of SK16242001A3 publication Critical patent/SK16242001A3/sk
Publication of SK285780B6 publication Critical patent/SK285780B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu prípravy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami.
Doterajší stav techniky
2-(E)-buténdioátová (1:1) soľ (fumarát) (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Ndimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca
(I) je známe anxiolyticky aktívne činidlo majúce v INN názov deramciclan fumarát.
Zlúčenina vzorca I spadá pod všeobecný vzorec I maďarského patentu č.
179 164, ale v tomto patente nie je konkrétne a explicitne opísaná, ani nie sú uvedené príklady jej prípravy. Podľa maďarského patentu č. 179 164 sa alkanolamíncykloalkylétery všeobecného vzorca I pripraví reakciou (+)-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu, t. j. (+)-gáfru vzorca
(II) s zodpovedajúcou organokovovou zlúčeninou, následnou hydrolýzou získaného aduktu a na OH produkte sa naviaže zásaditý vedľajší reťazec éterifikáciou. Ako organokovová zlúčenina sa používa Grignardovo činidlo alebo organická zlúčenina alkalického kovu, výhodne zlúčenina lítia alebo sodíka.
Príprava zlúčeniny vzorca I je opísaná v maďarskom patente č. 212 574. Základom tohto postupu je, že čistenie produktu sa uskutočňuje v neskoršom stupni syntézy. Podľa postupu sa (+)-gáfor vzorca II podrobí Grignardovej reakcii s fenylmagnéziumbromidom v dietylétere a získa sa (1 R,2S,4R)-(-)-2[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol vzorca
(III) s výťažkom 28 % (podľa plynovej chromatografie). Zlúčenina (lR,2S,4R)-(-)2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorca III zostáva v reakčnej zmesi a neizoluje sa. Komplex sa rozloží, reakčná zmes sa konvertuje bez čistenia na sodnú soľ reakciou s amidom sodným alebo hydridom sodným a získaná sodná soľ reaguje s bezvodým (2-{chlór}-etyl)dimetylamínom v prostredí toluénu. Reakčná zmes obsahuje vedľa bázy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I (ktorá je prítomná v množstve od 20 do 30 %) značné množstvo nečistôt a východiskových materiálov, napríklad nezreagovaný (+)-gáfor vzorca II, (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, 1,7,7tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol a bifenylové a trifenylové nečistoty atď. Báza (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca I sa oddelí od uvedených nečistôt extrakciou vodnou kyselinou vínnou, načo sa báza uvoľní a vytvorí sa fumarátová soľ. Celé množstvo nezreagovaného (+)-gáfru vzorca II a (lR,2S,4R)-(-)-2[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca III zostáva v organickej fáze extrakčného stupňa s kyselinou vínnou a môže byť opäť použité v Grignardovej reakcii po odstránení rozpúšťadla a vody (t. j. môže byť vrátené do procesu). Takto môže byť použitý (+)-gáfor efektívnejšie využitý; bez recirkulácie by sa využilo len asi 16 % hmotnostných (+)-gáfru, zatiaľ čo v prípade jednonásobnej a trojnásobnej cirkulácie sa táto hodnota zvýši na 22 % hmotnostných, respektíve 25 % hmotnostných. Tieto výťažky sú príliš nízke, najmä s ohľadom na komerčné využitie.
Je veľmi.dôležité a malo by byť zdôraznené, že podstatná časť (+)-gáfru vzorca II použitého v Grignardovej. reakcii nezreaguje a tento východiskový materiál nemôže byť technicky odstránený z žiadaného produktu vzhľadom na fyzikálne vlastnosti (+)-gáfru a labilitu vzniknutej zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca III, keďže zlúčenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorca III je náchylná na rozklad. Z tohto dôvodu podľa postupu opísaného v maďarskom patente č. 212 574 alkylačný stupeň vždy prebieha v prítomnosti (+)-gáfru vzorca II.
Vyššie uvedené podáva vysvetlenie nevýhod postupu opísaného v maďarskom patente č. 212 574. Alkalické hydridy a amidy použité v prvom stupni alkylačnej reakcie tvoria soli nie len s alkoholom (lR,2S,4R)-(-)-2[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olom vzorca III, ale tiež s (+)gáfrom vzorca II a ostatnými zlúčeninami obsahujúcimi aktívny vodík, pritomnými v reakčnej zmesi. Z tohto dôvodu sa tvorí vedľa žiadaného (lR,2S,4R)-()-2-((2 '-{N, N-di metylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I ďalej alkylované deriváty, napríklad z nezreagovaného (+)-gáfru, a žiadaná zlúčenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Ndimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca I sa musí získavať zo zmesi obsahujúcej také nečistoty a také nezreagované zlúčeniny (+)-gáfor a (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.l]heptan-2-ol vzorca II a III. Surová zlúčenina (lR,2S,4R)-(-)-2[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-I,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2. ljheptán vzorca I môže byť čistená, aj keď neúplne, len rekryštalizáciou z dimetylformamidu. Viac-menej touto rekryštalizáciou sa celkom odstránia len nebázické nečistoty, ktoré netvoria soli.
Ďalšia nevýhoda rekryštalizácie z dimetylformamidu spočíva v tom, že nemôžu byť z farmaceutický aktívnej látky odstránené zvyšky rozpúšťadla v požadovanom rozsahu.
Bolo zistené, že v prípade alkylačnej reakcie (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca III uskutočňovanej s (2{chlór}-etyl)-dimetylamínom, (+)-gáfor vzorca II, ktorý je vždy prítomný, dáva vzniknúť značnému množstvu vedľajších produktov, napríklad (lR,3S,4R)-3[(2'-{Ν,Ν-dimety lamino}-etyl)]-1,7,7-tri-[mety l]-bicyklo [2.2.1 ]heptan-2-ónu vzorca
(V)
Vedľajší produkt (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ón vzorca V sa tvorí nasledovne: pri podmienkach použitých pri éterifikácii (+)-gáfor vzorca II tvorí alkalickú soľ v polohe 3, ktorá opäť reaguje s (2-{chlór}-etyl)-dimetylamínom použitým ako alkylačným činidlom pri získaní zlúčeniny vzorca V. Množstvo vedľajšieho produktu vzorca V môže byť v rozsahu 1 až 10 %. Rozpustnosť fumarátu 2-(E)buténdioátu (1:1) zlúčeniny (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca V je približne zhodná s rozpustnosťou fumarátu žiadanej zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Ndimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I a preto kryštalizuje spoločne s fumarátom zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicykio[2.2.1]heptánu vzorca I a znečisťuje žiadaný konečný produkt. Ak sa éterifikácia uskutočňuje v toluéne, ako je opísané v maďarskom patente č. 212 574, produkt získaný po tvorbe soli v etanole obsahuje značné množstvo nečistoty (lR,3S,4R)-3-[(2'{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-ónu vzorca V.
Soľ je veľmi nerozpustná zlúčenina a môže byť rekryštalizovaná z dimetylformamidu. Viac-menej rekryštalizácia z dimetylformamidu nie je úspešná na poskytnutie zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}etoxy]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I v čistote požadovanej liekopismi z nasledujúcich dôvodov:
a) Produkt získaný po rekryštalizácii z dimetylformamidu ešte obsahuje zlúčeninu (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-ón vzorca V v množstve prevyšujúcom prahovú hodnotu povolenú liekopisom (okolo 0,5 %).
b) Dimetylformamid má vysokú teplotu varu a nemôže byť odstránený z produktu v požadovanom stupni, keďže pri vysokej teplote dochádza k rozkladu produktu.
Vyčistenie získaného produktu na čistotu dostatočnú pre liečivá podľa liekopisov nemôže byť dosiahnuté známymi postupy na čistenie, ako je rekryštalizácia z rozpúšťadla alebo frakčná destilácia.
Ak vezmeme do úvahy prísne požiadavky liekopisu, nečistoty, ktoré sú prítomné v príliš vysokom množstve, môžu ohroziť použitie aktívnej zlúčeniny na farmaceutické účely. Nečistota (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-ón vzorca V môže pôsobiť problémy pri použití zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}etoxy]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I ako aktívnej látky.
Je možné zhrnúť, že pri čistení (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Ndimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca I pripraveného známym spôsobom je dimetylformamid jediným možným rozpúšťadlom. Viac-menej táto metóda rekryštalizácie je nevhodná na prípravu farmaceutický aktívnej zložky, ktorá vyhovuje požiadavkám liekopisov, keďže dimetylformamid má tak vysokú teplotu varu, že jeho stopy nemôžu byť odstránené z produktu v dostatočnej miere. Pri vyžadované vysokej teplote dochádza k rozkladu zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I.
Ako bolo uvedené vyššie, (+)- gáfor vzorca II je prítomný počas alkylačnej reakcie. Z (+)-gáfru vzniká ako ďalšia nečistota (lR,4R)-2-[(2'-{N,Ndimetylamino]-etoxy)]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca
(IV)
Ak sa použije ako bázické činidlo tvoriace soľ hydrid alkalického kovu alebo amid alkalického kovu, množstvo nečistoty (lR,4R)-2-[(2'-{N,Ndimetylamino}-etoxy)]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca IV je 1 až 10 %. Zlúčenina (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca IV je známa zo stavu techniky [Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1985); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. Zlúčenina (lR,4R)-2[(2’-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca IV vzniká nasledovne: hydrid alkalického kovu alebo amid alkalického kovu používaný na tvorbu sodnej soli v éterifikačnom stupni redukuje 1 až 10 % (+)gáfru vzorca II na borneol, ktorý pri použitých reakčných podmienkach prechádza na soľ alkalického kovu a uvedená alkalická soľ vstupuje s (2-{chlór}~ etyl)-dimetylamínom do alkylačnej reakcie. Viac-menej, borneoléter (1R,4R)2-[(2’-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca IV sa môže oddeliť od žiadanej zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Ndimetylamino }-etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca 1 v priebehu spracovania reakčnej zmesi.
Základný problém predkladaného vynálezu spočíva v poskytnutí postupu prípravy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami s vysokým stupňom čistoty bez nutnosti rekryštalizačných čistiacich stupňov, ktoré by aj tak viedli len k nedostatočnému čisteniu a znižovali by výťažok a naviac by mali nevýhodu v tom, že zvyšok rozpúšťadla by nemohol byť odstránený z konečného produktu v dostatočnej miere ani pri použití zložitých metód.
Vyššie uvedené bolo prekvapivo vyriešené predkladaným vynálezom.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že ak sa reakcia medzi reakčnou zmesou obsahujúcou zlúčeninu (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyljl,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorca III a (2-{chlór}-etyl)dimetylamín uskutoční v prítomnosti hydridu alkalického kovu alebo amidu alkalického kovu v prostredí obsahujúcom 1 alebo viac zlúčenín majúcich 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh s 2 atómmi kyslíka ako rozpúšťadla, najmä dioxánu, reakcia je vedená omnoho viac v prospech tvorby žiadaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyI]-l,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I a vedľajší produkt (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,Ndimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ón vzorca V sa tvorí len v minimálnom množstve. Vyššie uvedené zistenie umožňuje pripraviť žiadanú zlúčeninu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca I vo vyšších výťažkoch a vo vyššom stupni čistoty, najmä pokiaľ sa týka nečistoty (1 R,3S,4R)-3-[(2'{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca V. Tým je možné získať zlúčeninu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Ndimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca I, ktorý priamo splňuje požiadavky liekopisu pokiaľ sa týka čistoty a obsahu zvyškového rozpúšťadla.
Percentá týkajúce sa obsahu zlúčenín vzorcov I a V a ďalších zlúčenín v celom texte sú výsledkom analýzy plynovou chromatografiou a sú dané pomerom plochy pod daným píkom k celkovej ploche pod všetkými píkmi.
Výraz farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami”, ako sa používa v tejto patentovej prihláške, znamená soli tvorené s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná alebo organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina vinná, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina maleínová alebo kyselina fumarová. Najmä užitočné vlastnosti vykazuje soľ s kyselinou fumarovou.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.l]heptán vzorca I má tri asymetrické centrá, menovite v polohách 1, 2 a 4.
* n t - - r * r r , r
Predmetom predkladaného vynálezu je teda spôsob prípravy (1R,2S,4R)(-)-2-((2'-(N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyljbicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami konverziou (+)-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu {(+)gáfru} vzorca
(Π) na (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorca
(III) reakciou skôr uvedenej zlúčeniny s organokovovou zlúčeninou, prípadne rozkladom, obvykle hydrolýzou, reakčného produktu a reakciou takto získaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca III s (2-{halogén}-etyl)-dimetylamínom v prítomnosti bázického činidla tvoriaceho soľ v organickom rozpúšťadle a prípadne konverziou takto získanej bázy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.1 jheptánu vzorca I na soľ, spočívajúci v tom, že sa reakcia (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-olu vzorca III a (2-{halogén}-etyl)-dimetyIamínu uskutoční v prostredí obsahujúcom 1 alebo viac zlúčenín majúcich 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh s 2 atómmi kyslíka ako rozpúšťadla. Vynález nie je obmedzený na použitie 1 alebo viac zlúčenín majúcich 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh s 2 atómmi kyslíka, ako je dioxán, ako jediného rozpúšťadla, ale zahrnuje tiež použitie rozpúšťadiel obsahujúcich aspoň 50 % hmotnostných, výhodne 75 % hmotnostných 1 alebo viac zlúčenín majúcich 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh s 2 atómmi kyslíka, ako je dioxán.
Podstatný znak postupu predkladaného vynálezu spočíva v tom, že alkylácia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré nepodporuje alkylačnú reakciu v polohe 3 (+)-gáfru vzorca II v prítomnosti bázického činidla tvoriaceho soľ. Bolo zistené, že na tieto účely môže byť výhodne použitá zlúčenina majúca 5alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh s 2 atómmi kyslíka, najmä dioxánu.
Zvlášť výhodne sa ako rozpúšťadlo používa dioxán. Ďalším príkladom je dioxolan.
Výhodne sa ako organokovová zlúčenina pri reakcii Grignardovho typu používa fenylmagnéziumhalogenid. Ďalšie príklady sú fenylalkalické zlúčeniny, ako je napríklad fenyllítium.
Výhodne sa používa fenylmagnéziumbromid. Takisto môže byť použitý fenylmagnéziumchlorid.
Výhodne sa postup podľa predkladaného vynálezu môže uskutočniť nasledujúcim spôsobom.
V prvom stupni postupu podľa predkladaného vynálezu sa (+)-gáfor vzorca II podrobí Grignardovej reakcii napríklad s fenylmagnéziumbromidom. Reakcia sa uskutočňuje o sebe známym spôsobom. Ako reakčné prostredie sa môže výhodne použiť tetrahydrofurán. Fenylmagnéziumbromid môže byť použitý v množstve 1 až 3 moly, výhodne okolo 1,5 molu na 1 mol (+)-gáfru vzorca II. Výhodne sa postupuje tak, že sa najprv pripraví Grignardovo činidlo z horčíka a brómbenzénu v použitom rozpúšťadle a potom sa pridá roztok (+)gáfru vzorca II v organickom rozpúšťadle pri teplote varu reakčnej zmesi. Je výhodné použiť rovnaké rozpúšťadlo na prípravu Grignardovho činidla a na rozpustenie (+)-gáfru vzorca II. Ako rozpúšťadlo sa výhodne môže použiť tetrahydrofurán. Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote varu reakčnej zmesi.
Reakčná zmes sa potom ochladí a získaný adukt sa hydrolyzuje. Hydrolýza sa môže uskutočniť známym spôsobom, výhodne v kyslom prostredí. Na tieto účely je výhodné použiť kyselinu chlorovodíkovú.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorca III získaný po rozklade Grignardovho komplexu sa môže podrobiť alkylácii bez čistenia reakčnej zmesi, ktorá ho obsahuje. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti nezreagovaného (+)-gáfru vzorca II. Avšak toto vedie k tvorbe len malého množstva alkylovaných vedľajších produktov, pretože pri postupe podľa vynálezu je potlačená tvorba (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,Ndimety lamino}-ety 1)]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca V.
Ako bolo uvedené vyššie, alkylácia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré nepodporuje alkylačnú reakciu v polohe 3 (+)-gáfru vzorca II, t. j. kde (+)gáfor vzorca II je alkylovaný v polohe 3 nanajvýš len vo veľmi malom rozsahu. Ako organické rozpúšťadlo sa výhodne používa dioxán, pretože v médiu obsahujúcom dioxán prebieha alkylácia (+)-gáfru vzorca II nanajvýš len vo veľmi malom rozsahu a následkom toho je množstvo nežiaduceho (lR,3S,4R)-3-[(2'{N,N-dimetylamino}-etyl)]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-ónu vzorca V v konečnom produkte (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I nízke.
Asymetrické centrá (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I v polohách 1 a 4 sú odvodené od (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-ónu {(+)-gáfru) vzorca II.
Alkylácia sa uskutočňuje v prítomnosti bázického činidla tvoriaceho soľ. Výraz bázické činidlo tvoriace soľ” znamená bázické zlúčeniny, ktoré kon12 vertujú hydroxyskupinu na soľ. Na tieto účely sa môžu výhodne použiť amidy alkalických kovov, napríklad amid sodný alebo hydridy alkalických kovov, napríklad sa môže použiť hydrid sodný. Je výhodné použiť amid sodný.
Výhodne sa ako (2-{halogén}-etyl)-dimetylamín použije (2-{chlór}etyl)-dimetylamín.
Výhodne sa bázické činidlo tvoriace soľ použije v množstve 1 až 3 molov, výhodne 1,5 až 2 moly na 1 mol (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]bičyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca III. Alkylačné činidlo sa výhodne používa v množstve 1,0 až 2,5 molov, výhodne 1 až 1,1 molu vzhľadom na bázické činidlo tvoriace soľ. Alkylačná reakcia (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l ,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca III s (2-{halogén}-etyl)dimetylamínom sa prednostne uskutoční pri zahrievaní, najmä pri teplote varu reakčnej zmesi. Vhodne sa reakcia uskutoční po dobu okolo 3 až 5 hodín. Výhodne je reakčná doba okolo 4 hodín.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca I sa môže uskutočniť na farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne fumarát, prípadne bez izolácie skôr menovanej. Výhodne sa postupuje nasledovne: z reakčnej zmesi získanej po alkylácii sa odstráni filtráciou pri teplote 0 až 30 °C, výhodne 20 °C, anorganické soli, načo sa pridá k filtrátu farmaceutický prijateľná kyselina, výhodne kyselina fumarová, v približne ekvimolárnom množstve (1,0 až 1,5 molu). Kryštalický produkt vyzrážaný z prostredia ako je dioxán sa odfiltruje.
Keďže (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, najmä (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Ndimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1] heptán fumarát (1:1) získané postupom podľa vynálezu obsahujú nanajvýš veľmi malé množstvo (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca V, resp. jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, môžu byť spôsobom podľa vynálezu spracované bez rek13 ryštalizácie z dimetylformamidu, používanej v známych metódach, ktorá taktiež vedie k nedostatočnému čisteniu, a následne tu nie je treba tiež odstraňovať stopy dimetylformamidu z farmaceutický aktívnej zlúčeniny spôsobmi, ktoré nie sú na daný účel vhodné. To je tiež významným pokrokom s ohľadom na nemožnosť odstrániť dimetylformamid v nezbytnom rozsahu vzhľadom na jeho teplotu varu, pri ktorej by sa (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca I rozkladal.
Výhoda postupu podľa predkladaného vynálezu spočíva v tom, že môže byť Uskutočnený s vynikajúcim výťažkom vysoko čistého produktu. Tak výťažok okolo 46 % uvedený v príkladoch jé podstatne vyšší než výťažky opísané v stave techniky, ktoré neprevyšujú 25 %, dokonca i v prípade, ak sa (+)-gáfor recirkuluje niekoľkokrát.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré však majú len ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu. Teploty topenia udávané v príkladoch majú nekorigované hodnoty.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.1]heptán fumarát (1:1) [vzorec I]
Grignardova reakcia
K suspenzii 48,6 g (1,5 g atóm) horčíkových hobliniek a 600 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá teplote varu 20 ml časti zmesi 236 g (1,5 mol) brómbenzénu a 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Akonáhle začne Grignardova reakcia, pridá sa po kvapkách počas 1 hodiny k suspenzii zvyšok brómbenzénovej zmesi. Reakčná zmes sa zahrieva k varu, dokiaľ sa horčík celkom nerozpustí. Za stáleho zahrievania sa ku Grignardovej zlúčenine pridá počas o14 kolo 1/2 hodiny roztok 152,2 g (1,0 mol) (+)-gáfru vzorca II a 300 ml bezvodého tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa zahrieva k varu ďalších 5 hodín.
Hydrolýza
Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C a za miešania pri 0 °C sa vleje do zmesi 500 ml heptánu, 400 g ľadu, 30 g chloridu sodného a 150 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí a alkalizuje sa na pH 10 pridaním 25% hmotn./objem, vodného roztoku hydroxidu amónneho. Separácia sa opakuje a roztok sa suší a odparí sa vo vákuu. Tak sa získa 220 g bezfarebného oleja.
Analýza na základe plynovej chromatografie
I
- Skúška sa uskutočňuje na plynovom chromatografe Perkin Elmer Autosystem.
- DÍžkä 10 m (0,25 mm).
- Pevná fáza 14% kyanopropyl 14% metylpolysiloxán (CPSÍ1-19CB, Chrompack [Handelsprodukt]), kapilárna kolóna.
- Vstrekovanie sa uskutočňuje pri 200 °C.
- Vyhrievacia rýchlosť 10 °C/minútu
- Nosný plyn: hélium
- Detektor: FID, teplota vstrekovania 200 °C, konečná teplota 250 °C, tlak plynu 40 kPa
Obsah (fR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu:
66,5 %
Obsah (+)-gáfru: 25 %.
Éterifikácia
K suspenzii 45,5 g (1,05 mol) amidu sodného (obsah 90% hmotn./hmotn.) a 500 ml bezvodého dioxánu sa pridá pri teplote varu počas 0,5 hodiny zmes 220 g bezfarebného oleja získaného hydrolýzou obsahujúceho (1 R,2S,4R)-(-)2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyI]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol a 100 ml bezvodého dioxánu. Zmes sa zahrieva pri teplote varu dve hodiny, potom sa pridá 113,0 g (1,05 mol) (2-{chlór}-etyl)-dimetylamínu a reakčná zmes sa zahrieva k teplote varu ďalšie 4 hodiny.
Tvorba fumarátovej soli
Suspenzia ochladená na 20 °C sa filtruje a k číremu filtrátu sa pridá za intenzívneho miešania 121,9 g (1,05 mol) kyseliny fumarovej. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote varu po dobu 10 minút, potom sa ochladí na 15 °C, mieša sa ďalšiu hodinu a filtruje sa. Filtračný koláč sa premyje dioxánom, vodou a etanolom a suší sa pri 80 °C dokiaľ sa nezbaví rozpúšťadla. Tak sa získa 190,5 (0,456 mol) bielych kryštálov, výťažok 45,6 % [vztiahnuté na (+)-gáforj. Teplota topenia bielych kryštálov je 214 až 216 °C.
Analýza pre vzorec C20H31NO.C4H4O4 (417,55) vypočítané: C % = 69,03; H % = 8,45; N % = 3,35;
nájdené: C % = 69,06; H % = 8,42; N % = 3,39.
t [a]20D = -92,5 °C (c = 0,4, dimetylsulfoxid, 435 nm).
Produkt obsahuje menej než 0,05 % (lR,3S,4R)-3-[(2’-{N,Ndimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ón fumarátu (1:1).
Príklad 2 (porovnávací príklad) (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.1 Jheptán fumarát (1:1) [vzorec I]
Reprodukcia postupu opísanom v maďarskom patente č. 212 574
Grignardova reakcia
Ku Grignardovej zlúčenine pripravenej z 5,52 g (0,23 g atóm) horčíkových hobliniek a 36,1 g (0,23 mol) brómbenzénu v 200 ml bezvodého dietyléteru sa pridá roztok 30,4 g (0,20 mol) (+)-gáfru a 50 ml bezvodého dietyléteru. Reakčná zmes sa zahrieva k varu po dobu 5 hodín. Grignardov komplex sa rozloží pridaním ľadom chladeného vodného roztoku 20 g chloridu amónneho, zmes sa premyje trikrát vždy s 30 ml vody, rozdelí sa, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Tak sa získa 40,5 g bezfarebného oleja, ktorý podľa plynovej chromatografie obsahuje
57.5 % gáfru vzorca II
5,8 % l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu [borneol];
34.5 % (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca III; a
2,2 % ďalších nečistôt v malom množstve.
Éterifikácia
K suspenzii 3,4 g (67 milimol) hydridu sodného (47,5 % hmotn./hmotn. disperzie) a 50 ml bezvodého toluénu sa pridá roztok 40,0 g oleja získaného Grigardovou reakciou obsahujúceho (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.l]heptan-2-oI vzorca III a 30 ml bezvodého toluénu. Reakčná zmes sa zahrieva k varu po dobu 1 hodiny, načo sa pridá pri teplote varu roztok 6,85 g (67 milimol) (2-{chlór}-etyl)-dimetylamínu a 10 ml toluénu. Reakčná zmes sa zahrieva k varu ďalšie 4 hodiny.
Separácia
Reakčná zmes sa premyje trikrát vždy 25 ml vody. Produkt sa extrahuje tromi rovnakými dielmi roztoku 18 g (0,12 mol) kyseliny vinnej a 40 ml vody.
Fáza sa oddelí, vodná vrstva sa spojí, alkalizuje sa na pH 10 pomocou koncen17 trovaného roztoku hydroxidu amónneho, extrahuje sa trikrát vždy 20 ml dichlóretánu, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Tak sa získa 14,5 g bezfarebného oleja, ktorý podľa analýzy plynovou chromatografiou obsahuje:
74,2 % (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I;
16.5 % (1 R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-1,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.l]heptánu vzorca IV;
6.5 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca V; a niekoľko % ďalších nedefinovaných nečistôt, každá v množstve pod 1 %.
Tvorba fumarátovej soli
K roztoku 14,0 g báze (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca I uvoľneného z tartrátovej soli a 150 ml etanolu sa pridá pri 70 °C 5,07 g (43,6 mmol) kyseliny fumarovej. Produkt sa filtruje pri 0 °C a rekryštalizuje sa z 50 ml dimetylformamidu.
Tak sa získa 13,5 g žiadaného produktu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Ndimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptán fumarátu (1:1) vzorca I vo forme bielych kryštálov. Výťažok 16,2 % [vztiahnuté na (+)-gáfor], Analýzou plynovou chromatografiou bolo v produkte nájdené 0,5 % (1 R,3 S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-1,7,7-tri[metyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca. Teplota topenia 214 až 216 °C.
Analýza pre vzorec C20H31NO.C4H4O4 (417,55) vypočítané: C % = 69,03; H % = 8,45 %; N % = 3,35 %;
nájdené: C % = 69,16; H % = 8,52 %; N % = 3,32 %.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 Jheptánu vzorca a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí's kyselinami konverziou (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu {(+)-gáfru} vzorca II (II) na (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorca III (III) reakciou skôr uvedenej zlúčeniny s fenylmagnéziumhalogenidom alebo fenylalkalickými zlúčeninami, pokiaľ je to potrebné, hydrolýzou reakčného produktu, a reakciou takto získaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyljl,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca III s (2-{halogén}etyl)-dimetylamínom v prítomnosti hydridu alkalického kovu alebo amidu alkalického kovu v organickom rozpúšťadle, a ak je to žiadúce, prevedením takto získanej bázy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I na soľ, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca III a (2-{halogén}-etyl)dimetylamínu uskutočňuje v prostredí obsahujúcom ako rozpúšťadlo jednu alebo viac zlúčenín majúcich 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh s 2 atómami kyslíka.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije dioxán.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije fenylmagnéziumbromid.
  4. 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije fenylmagnéziumchlorid.
  5. 5. Spôsob podľa ktorýchkoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že ako 2-(2'-{halogén}-etyl)dimetylamín použije 2-(2'-{chlór} etyl)dimetylamín.
  6. 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa ako amid alkalického kovu použije amid sodný.
  7. 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa alkylačná reakcia (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2. l]heptan-2-olu vzorca III s 2-(2'-{halogén}-etyl)dimetylamínom uskutoční pri zahrievaní, najmä pri teplote varu reakčnej zmesi.
  8. 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že konverziou bázy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I na soľ sa pripraví 2-(E)-buténdioátová soľ (1:1) (fumarát).
  9. 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že konverzia (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2‘-{N-N-dimetylamino}-etoxy)]-2-fenyll,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca I na 2-(E)-buténdioátovú (1:1) soľ (fumarát) sa uskutočňuje bez izolácie prvého uvedeného.
SK1624-2001A 1999-05-11 2000-05-10 Spôsob prípravy (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}- etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami SK285780B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9901559A HU227114B1 (en) 1999-05-11 1999-05-11 (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
PCT/HU2000/000043 WO2000068181A2 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1r,2s,4r) -(-)-2-[(2'- {n,n-dimethylamino} -ethoxy)] -2-[phenyl] -1,7,7-tri- [methyl] -bicyclo [2.2.1] heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16242001A3 true SK16242001A3 (sk) 2002-04-04
SK285780B6 SK285780B6 (sk) 2007-08-02

Family

ID=89998272

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1623-2001A SK285635B6 (sk) 1999-05-11 2000-05-10 Vysoko čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2- [fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, liečivá s ich obsahom a ich použitie
SK690-2000A SK6902000A3 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}- -ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
SK689-2000A SK6892000A3 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Highly pure (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]- -2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane, process for preparing thereof, pharmaceutical composition containing the same and its use
SK1624-2001A SK285780B6 (sk) 1999-05-11 2000-05-10 Spôsob prípravy (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}- etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1623-2001A SK285635B6 (sk) 1999-05-11 2000-05-10 Vysoko čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2- [fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, liečivá s ich obsahom a ich použitie
SK690-2000A SK6902000A3 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}- -ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
SK689-2000A SK6892000A3 (en) 1999-05-11 2000-05-10 Highly pure (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]- -2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane, process for preparing thereof, pharmaceutical composition containing the same and its use

Country Status (38)

Country Link
US (3) US6242386B1 (sk)
EP (4) EP1177167B1 (sk)
JP (2) JP4536265B2 (sk)
KR (3) KR100581489B1 (sk)
CN (2) CN1173928C (sk)
AR (2) AR020860A1 (sk)
AT (4) ATE386714T1 (sk)
AU (2) AU777737B2 (sk)
BG (2) BG64673B1 (sk)
BR (2) BR0010406A (sk)
CA (2) CA2373193A1 (sk)
CO (1) CO5170480A1 (sk)
CZ (4) CZ20014051A3 (sk)
DE (4) DE60002117T2 (sk)
DK (4) DK1052243T3 (sk)
EA (2) EA002163B1 (sk)
EE (2) EE200100596A (sk)
ES (4) ES2208328T3 (sk)
FR (2) FR2793490B1 (sk)
HK (2) HK1031220A1 (sk)
HR (2) HRP20000290B1 (sk)
HU (1) HU227114B1 (sk)
IL (4) IL146421A0 (sk)
IS (2) IS6152A (sk)
LT (2) LT4928B (sk)
MX (2) MXPA01011423A (sk)
MY (2) MY123523A (sk)
NO (2) NO321486B1 (sk)
NZ (2) NZ515917A (sk)
PL (2) PL202956B1 (sk)
PT (4) PT1177166E (sk)
SI (4) SI1177167T1 (sk)
SK (4) SK285635B6 (sk)
TR (2) TR200200148T2 (sk)
TW (2) TW528742B (sk)
UA (2) UA49974C2 (sk)
WO (2) WO2000068183A2 (sk)
ZA (2) ZA200108958B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227114B1 (en) * 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
US6589996B2 (en) 2000-03-17 2003-07-08 Orion Corporation Treatment of disorders relating to the serotonergic system
US20040082665A1 (en) * 2001-01-22 2004-04-29 Outi Maki-Ikola Method for treating stress or tension
HUP0103017A3 (en) * 2001-07-18 2004-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
HUP0301906A3 (en) * 2003-06-23 2006-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity
CZ2006623A3 (cs) * 2004-03-12 2007-01-24 Egis Gyogyszergyár Nyrt. Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik
JP4916680B2 (ja) * 2005-06-30 2012-04-18 株式会社半導体エネルギー研究所 半導体装置の作製方法、剥離方法
US20080258121A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Hasan Farooq Fire Retardant Composition
MX2012005634A (es) 2009-11-19 2012-09-07 Yissum Res Dev Co Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179164B (en) * 1979-12-14 1982-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines
HU212574B (en) * 1990-09-21 1996-08-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane
HU214588B (hu) * 1994-07-01 1998-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU226061B1 (en) 1996-10-17 2008-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HUP9900445A2 (hu) * 1999-02-24 2001-06-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke
HU227114B1 (en) * 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
PT1052243E (pt) 2003-12-31
BR0010406A (pt) 2002-02-13
SK16232001A3 (sk) 2002-04-04
BG64442B1 (en) 2005-02-28
WO2000068181A3 (en) 2001-06-28
WO2000068181A2 (en) 2000-11-16
SI1177167T1 (en) 2004-04-30
DK1052243T3 (da) 2003-11-24
DE60038112T2 (de) 2009-02-12
CZ20001723A3 (cs) 2000-12-13
CZ20014051A3 (cs) 2002-05-15
EP1177167B1 (en) 2003-10-22
CZ290734B6 (cs) 2002-10-16
EP1052243A2 (en) 2000-11-15
US6335469B1 (en) 2002-01-01
EA002163B1 (ru) 2001-12-24
US20020040164A1 (en) 2002-04-04
LT4928B (lt) 2002-07-25
ES2194643T3 (es) 2003-12-01
SK6902000A3 (en) 2000-12-11
AR020860A1 (es) 2002-05-29
HU227114B1 (en) 2010-07-28
ES2203373T3 (es) 2004-04-16
HK1031372A1 (en) 2001-06-15
KR20020010914A (ko) 2002-02-06
PL340108A1 (en) 2000-11-20
DE60006097D1 (de) 2003-11-27
NO321486B1 (no) 2006-05-15
LT4927B (lt) 2002-07-25
DE60002117T2 (de) 2003-12-24
UA49974C2 (uk) 2002-10-15
TR200200148T2 (tr) 2002-06-21
EP1177166B1 (en) 2008-02-20
PL202956B1 (pl) 2009-08-31
BG104416A (en) 2001-03-30
TR200200147T2 (tr) 2002-06-21
ATE237579T1 (de) 2003-05-15
PT1052245E (pt) 2003-09-30
MXPA01011420A (es) 2002-06-04
EE04672B1 (sk) 2006-08-15
CA2369393A1 (en) 2000-11-16
ATE252544T1 (de) 2003-11-15
PT1177167E (pt) 2004-03-31
NO20015352D0 (no) 2001-11-01
IL146420A0 (en) 2002-07-25
ATE386714T1 (de) 2008-03-15
LT2001109A (en) 2002-03-25
CN1353687A (zh) 2002-06-12
ES2302694T3 (es) 2008-08-01
EP1052245A2 (en) 2000-11-15
HU9901559D0 (en) 1999-07-28
CN1173928C (zh) 2004-11-03
CN1353686A (zh) 2002-06-12
CZ20001722A3 (cs) 2000-12-13
SK285635B6 (sk) 2007-05-03
BG104417A (en) 2001-03-30
NO20015336D0 (no) 2001-10-31
SI1177166T1 (sl) 2008-08-31
FR2793490B1 (fr) 2004-04-23
AU776696B2 (en) 2004-09-16
EP1052243A3 (en) 2001-02-28
AR023900A1 (es) 2002-09-04
EA200000411A3 (ru) 2001-02-26
EA002164B1 (ru) 2001-12-24
EP1177167A2 (en) 2002-02-06
KR20010112486A (ko) 2001-12-20
IL146420A (en) 2007-06-03
NO20015336L (no) 2002-01-08
CO5170480A1 (es) 2002-06-27
HRP20000291A2 (en) 2001-06-30
JP2002544184A (ja) 2002-12-24
EP1052243B1 (en) 2003-07-30
WO2000068183A2 (en) 2000-11-16
EP1052245B1 (en) 2003-04-16
ZA200108958B (en) 2002-10-30
HRP20000290A2 (en) 2005-02-28
DE60038112D1 (de) 2008-04-03
MY122508A (en) 2006-04-29
BG64673B1 (bg) 2005-11-30
EE04638B1 (et) 2006-06-15
HK1031220A1 (en) 2001-06-08
KR20060010874A (ko) 2006-02-02
FR2793490A1 (fr) 2000-11-17
UA61122C2 (uk) 2003-11-17
EP1052245A3 (en) 2001-02-28
NZ515917A (en) 2004-02-27
TWI286541B (en) 2007-09-11
DE60038112T8 (de) 2009-05-28
DE60006097T2 (de) 2004-06-17
MY123523A (en) 2006-05-31
CA2373193A1 (en) 2000-11-16
DE60004126D1 (de) 2003-09-04
HUP9901559A2 (hu) 2002-01-28
CZ20014050A3 (cs) 2002-05-15
EA200000410A3 (ru) 2001-02-26
KR100685071B1 (ko) 2007-02-22
HRP20000291B1 (en) 2005-06-30
PT1177166E (pt) 2008-06-02
TW528742B (en) 2003-04-21
EE200100595A (et) 2003-02-17
JP4536265B2 (ja) 2010-09-01
SK285780B6 (sk) 2007-08-02
DE60002117D1 (de) 2003-05-22
DE60004126T2 (de) 2004-04-22
JP4031203B2 (ja) 2008-01-09
EA200000410A2 (ru) 2000-12-25
EP1177166A2 (en) 2002-02-06
NO20015352L (no) 2002-01-08
IL146421A0 (en) 2002-07-25
CZ291329B6 (cs) 2003-02-12
HRP20000290B1 (en) 2007-08-31
CA2369393C (en) 2010-07-06
AU777737B2 (en) 2004-10-28
KR100581489B1 (ko) 2006-05-22
SK6892000A3 (en) 2000-12-11
US6242386B1 (en) 2001-06-05
DK1177167T3 (da) 2004-03-01
DK1177166T3 (da) 2008-06-16
DK1052245T3 (da) 2003-08-11
CN1325465C (zh) 2007-07-11
EA200000411A2 (ru) 2000-12-25
IS2570B (is) 2010-01-15
LT2001108A (en) 2002-03-25
NO321487B1 (no) 2006-05-15
SI1052245T1 (en) 2003-10-31
SI1052243T1 (en) 2004-02-29
EE200100596A (et) 2003-02-17
IS6152A (is) 2001-11-09
IL146421A (en) 2008-11-26
US6624201B2 (en) 2003-09-23
BR0010412A (pt) 2002-02-13
FR2793489A1 (fr) 2000-11-17
IS6153A (is) 2001-11-09
AU4600300A (en) 2000-11-21
NZ515918A (en) 2004-02-27
AU4773100A (en) 2000-11-21
MXPA01011423A (es) 2002-06-04
ATE246170T1 (de) 2003-08-15
WO2000068183A3 (en) 2001-07-26
FR2793489B1 (fr) 2004-04-02
JP2002544185A (ja) 2002-12-24
ZA200108956B (en) 2003-02-17
ES2208328T3 (es) 2004-06-16
PL340107A1 (en) 2000-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK16242001A3 (sk) Spôsob prípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}- etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090510