SK285780B6 - Spôsob prípravy (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}- etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami - Google Patents
Spôsob prípravy (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}- etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami Download PDFInfo
- Publication number
- SK285780B6 SK285780B6 SK1624-2001A SK16242001A SK285780B6 SK 285780 B6 SK285780 B6 SK 285780B6 SK 16242001 A SK16242001 A SK 16242001A SK 285780 B6 SK285780 B6 SK 285780B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- bicyclo
- tri
- methyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- -1 i. e. Chemical compound 0.000 claims abstract description 16
- GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N 0.000 claims abstract description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 21
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 16
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical group Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 abstract description 33
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 abstract description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N 0.000 abstract 4
- 229950011405 deramciclane Drugs 0.000 abstract 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 5
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 5
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N (S)-camphor Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C[C@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940075963 (-)- camphor Drugs 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)ethanamine Chemical compound C1CC2C(C(N)C)CC1C2 LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBMEHIWWYEZHZ-UHFFFAOYSA-N 3,3,4-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2(C)C(C)(C)CC1C2 OCBMEHIWWYEZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTPHVTOEOCZQJU-UHFFFAOYSA-N 4-methylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1(C)C2 UTPHVTOEOCZQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N Borneol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001459 lithography Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Opisuje sa spôsob prípravy (1R, 2S, 4R)-(-)-2-(dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-1,7,7- trimetylbicyklo[2.2.1]heptánu, t. j. deramciklanu, a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami, ktorýzahŕňa a) reakciu (+)-gáfru s fenylmagnéziumhalogenidom alebo fenylalkalickými zlúčeninami a prípadnú hydrolýzu reakčného produktu; b) reakciu takto získaného (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl- 1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]heptan-2-olu s (2-halogénetyl)dimetylamínom v prítomnosti hydridu alkalického kovu aleboamidu alkalického kovu a v prostredí obsahujúcom ako rozpúšťadlo dioxán a/alebo dioxolán za vzniku deramciklanu; c) prípadné prevedenie deramciklanu na soľ s kyselinou.
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu prípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinami.
Doterajší stav techniky
2-(E)-Buténdioátová (1:1) soľ (fumarát) (1R,2S,4R)(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylarnino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca
(I) je známe anxiolyticky aktívne činidlo majúce v INN názov deramciclan fumarát.
Zlúčenina vzorca (I) spadá pod všeobecný vzorec (I) maďarského patentu č. 179 164, ale v tomto patente nie je konkrétne a explicitne opísaná, ani nie sú uvedené príklady jej prípravy. Podľa maďarského patentu č. 179 164 sa alkanolamíncykloalkylétery všeobecného vzorca (I) pripravia reakciou (+)-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu, t. j. (+)-gáfru vzorca
O (H) so zodpovedajúcou organokovovou zlúčeninou, následnou hydrolýzou získaného aduktu a na OH produkte sa naviaže zásaditý vedľajší reťazec étenfikáciou. Ako organokovová zlúčenina sa používa Grignardovo činidlo alebo organická zlúčenina alkalického kovu, výhodne zlúčenina lítia alebo sodíka.
Príprava zlúčeniny vzorca (I) je opísaná v maďarskom patente č. 212 574. Základom tohto postupu je, že čistenie produktu sa uskutočňuje v neskoršom stupni syntézy. Podľa postupu sa (+)-gáfor vzorca (II) podrobí Grignardovej reakcii s fenylmagnéziumbromidom v dietyléteri a získa sa (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1Jheptan-2-ol vzorca
(III) s výťažkom 28 % (podľa plynovej chromatografíe). Zlúčenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan-2-ol vzorca (III) zostáva v reakčnej zmesi a neizoluje sa. Komplex sa rozloží, reakčná zmes sa konvertuje bez čistenia na sodnú soľ reakciou s amidom sodným alebo hydridom sodným a získaná sodná soľ reaguje s bez vodým (2-{chlór}-etyl)dimetylamínom v prostredí toluénu. Reakčná zmes obsahuje vedľa bázy (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (I), (ktorá je prítomná v množstve od 20 do 30 %) značné množstvo nečistôt a východiskových materiálov, napríklad nezreagovaný (+)-gáfor vzorca (II), (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol, l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol a bifenylové a trifenylové nečistoty atď. Báza (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.ljheptánu vzorca (I) sa oddelí od uvedených nečistôt extrakciou vodnou kyselinou vinnou, načo sa báza uvoľní a vytvorí sa fumarátová soľ. Celé množstvo nezreagovaného (+)-gáfru vzorca (II) a (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenylJ-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]-heptan-2-olu vzorca (III) zostáva v organickej fáze extrakčného stupňa s kyselinou vínnou a môže byť opäť použite v Grignardovej reakcii po odstránení rozpúšťadla a vody (t. j. môže byť vrátené do procesu). Takto môže byť použitý (+)-gáfor efektívnejšie využitý; bez recirkulácie by sa využilo len asi 16 % hmotnostných (+)-gáfru, zatiaľ čo v prípade jednonásobnej a trojnásobnej cirkulácie sa táto hodnota zvýši na 22 % hmotnostných, respektíve 25 % hmotnostných. Tieto výťažky sú príliš nízke, najmä s ohľadom na komerčné využitie.
Je veľmi dôležité a malo by byť zdôraznené, že podstatná časť (+)-gáfru vzorca (II) použitého v Grignardovej reakcii nezreaguje a tento východiskový materiál nemôže byť technicky odstránený zo žiadaného produktu vzhľadom na fyzikálne vlastnosti (-)-gáfru a labilitu vzniknutej zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan-2-olu vzorca (III), keďže zlúčenina (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyľ]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorca (III) je náchylná na rozklad. Z tohto dôvodu podľa postupu opísaného v maďarskom patente č. 212 574 alkylačný stupeň vždy prebieha v prítomnosti (+)-gáfru vzorca (II).
Uvedené podáva vysvetlenie nevýhod postupu opísaného v maďarskom patente č. 212 574. Alkalické hydridy a amidy použité v prvom stupni alkylačnej reakcie tvoria soli nielen s alkoholom (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olom vzorca (III), ale tiež s (+)-gáfrom vzorca (II) a ostatnými zlúčeninami obsahujúcimi aktívny vodík, prítomnými v reakčnej zmesi. Z tohto dôvodu sa tvorí vedľa žiadaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[mctyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca (I) ďalej alkylované deriváty, napríklad z nezreagovaného (+)-gáfru, a žiadaná zlúčenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 Jheptán vzorca (1) sa musí získavať zo zmesi obsahujúcej také nečistoty a také nezreagované zlúčeniny (+)-gáfor a (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorca (II) a (III). Surová zlúčenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca (I) môže byť čistená, aj keď neúplne, len rekryštalizáciou z dimetylformamidu. Viac-menej touto rekryštalizáciou sa celkom odstránia len nebázické nečistoty, ktoré netvoria soli.
Ďalšia nevýhoda rekryštalizácie z dimetylformamidu spočíva v tom, že nemôžu byť z farmaceutický aktívnej látky odstránené zvyšky rozpúšťadla v požadovanom rozsahu.
Bolo zistené, že v prípade alkylačnej reakcie (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-olu vzorca (III) uskutočňovanej s (2-{chlór}-etyl)-dimetylamínom, (+)-gáfor vzorca (II), ktorý je vždy prítomný, dáva vzniknúť značnému množstvu vedľajších produktov, napríklad (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)J-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca
(V) .
Vedľajší produkt (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino} -etyl)]-l ,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-ón vzorca (V) sa tvorí nasledovne: pri podmienkach použitých pri éterifikácii (+)-gáfor vzorca (II) tvorí alkalickú soľ v polohe 3, ktorá opäť reaguje s (2-{chlór}-etyl)-dimetylamínom použitým ako alkylačným činidlom pri získaní zlúčeniny vzorca (V). Množstvo vedľajšieho produktu vzorca (V) môže byť v rozsahu 1 až 10 %. Rozpustnosť fumarátu 2-(E)-buténdioátu (1 : 1) zlúčeniny (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca (V) je približne zhodná s rozpustnosťou fumarátu žiadanej zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (I) a preto kryštalizuje spoločne s fumarátom zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dímetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1Jheptánu vzorca (I) a znečisťuje žiadaný konečný produkt. Ak sa éterifikácia uskutočňuje v toluéne, ako je opísané v maďarskom patente č. 212 574, produkt získaný po tvorbe soli v etanole obsahuje značné množstvo nečistoty (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-ónu vzorca (V).
Soľ je veľmi nerozpustná zlúčenina a môže byť rekryštalizovaná z dimetylformamidu. Viac-menej rekryštalizácia z dimetylformamidu nie je úspešná na poskytnutie zlúčeniny (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-dimetylamino} -etoxy]-2-[fcnyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (I) v čistote požadovanej liekopismi z nasledujúcich dôvodov:
a) Produkt získaný po rekryštalizácii z dimetylformamidu ešte obsahuje zlúčeninu (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ón vzorca (V) v množstve prevyšujúcom prahovú hodnotu povolenú lickopisom (okolo 0,5 %).
b) Dimetylformamid má vysokú teplotu varu a nemôže byť odstránený z produktu v požadovanom stupni, keďže pri vysokej teplote dochádza k rozkladu produktu.
Vyčistenie získaného produktu na čistotu dostatočnú pre liečivá podľa liekopisov nemôže byť dosiahnuté známymi postupy na čistenie, ako je rekryštalizácia z rozpúšťadla alebo fŕakčná destilácia.
Ak vezmeme do úvahy prísne požiadavky liekopisu, nečistoty, ktoré sú prítomné v príliš vysokom množstve, môžu ohroziť použitie aktívnej zlúčeniny na farmaceutické účely. Nečistota (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylaminoJetyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-ón vzorca (V) môže pôsobiť problémy pri použití zlúčeniny (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-dimetylamino} -etoxy]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (1) ako aktívnej látky.
Je možné zhrnúť, že pri čistení (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metylJ-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (I) pripraveného známym spôsobom je dimetylformamid jediným možným rozpúšťadlom. Viac-menej táto metóda rekryštalizácie je nevhodná na prípravu farmaceutický aktívnej zložky, ktorá vyhovuje požiadavkám liekopisov, keďže dimetylformamid má tak vysokú teplotu varu, že jeho stopy nemôžu byť odstránené z produktu v dostatočnej miere. Pri vyžadovanej vysokej teplote dochádza k rozkladu zlúčeniny (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca (I).
Ako bolo uvedené, (+)- gáfor vzorca (II) je prítomný počas alkylačnej reakcie. Z (+)-gáfni vzniká ako ďalšia nečistota (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-l ,7,7tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 Jheptán vzorca
(IV) .
Ak sa použije ako bázické činidlo tvoriace soľ hydrid alkalického kovu alebo amid alkalického kovu, množstvo nečistoty (lR,4R)-2-[(2'-|N,N-dimetylamino}-etoxy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (IV) je 1 až 10 %. Zlúčenina (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimctylamino}-etoxy)J-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca (IV) je známa zo stavu techniky [Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1985); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. Zlúčenina (1 R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 Jheptán vzorca (IV) vzniká nasledovne: hydrid alkalického kovu alebo amid alkalického kovu používaný na tvorbu sodnej soli v éterifikačnom stupni redukuje 1 až 10 % (+)-gáfru vzorca (II) na bomeol, ktorý pri použitých reakčných podmienkach prechádza na soľ alkalického kovu a uvedená alkalická soľ vstupuje s (2-{chlór)-etyl)-dimetylamínom do alkylačnej reakcie. Viac-menej, bomeoléter (1 R,4R)-2-[(2'- {Ν,Ν-dimetylamino} -etoxy)]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca (IV) sa môže oddeliť od žiadanej zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino]-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca (I) v priebehu spracovania reakčnej zmesi.
Základný problém predkladaného vynálezu spočíva v poskytnutí postupu prípravy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)J-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca (I) a jeho farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinami s vysokým stupňom čistoty bez nutnosti rekryštalizačných čistiacich stupňov, ktoré by aj tak viedli len k nedostatočnému čisteniu a znižovali by výťažok a navyše by mali nevýhodu v tom, že zvyšok rozpúšťadla by nemohol byť odstránený z konečného produktu v dostatočnej miere ani pri použití zložitých metód.
Uvedené bolo prekvapivo vyriešené predkladaným vynálezom.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že ak sa reakcia medzi reakčnou zmesou obsahujúcou zlúčeninu (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorca (III) a (2-{chlór}-etyl)-dimetylamín uskutoční v prítomnosti hydridu alkalického kovu alebo amidu alkalického kovu v prostredí obsahujúcom 1 alebo viac zlúčenín majúcich 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh s 2 atómami kyslíka ako rozpúšťadla, najmä dioxánu, reakcia je vedená omnoho viac v prospech tvorby žiadaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamíno}-etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca (I) a vedľajší produkt (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]hep tan-2-ón vzorca (V) sa tvorí len v minimálnom množstve. Uvedené zistenie umožňuje pripraviť žiadanú zlúčeninu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenylj-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptán vzorca (I) vo vyšších výťažkoch a vo vyššom stupni čistoty, najmä pokiaľ sa týka nečistoty (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)J-l,7,7-tri-[metylJ-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca (V). Tým je možné získať zlúčeninu (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[mctyl]-bicyklo[2.2. ljheptán vzorca (I), ktorý priamo spĺňa požiadavky liekopisu, pokiaľ sa týka čistoty a obsahu zvyškového rozpúšťadla.
Percentá týkajúce sa obsahu zlúčenín vzorcov (I) a (V) a ďalších zlúčenín v celom texte sú výsledkom analýzy plynovou chromatografiou a sú dané pomerom plochy pod daným píkom k celkovej ploche pod všetkými pikmi.
Výraz „farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami“, ako sa používa v tejto patentovej prihláške, znamená soli tvorené s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina maleínová alebo kyselina fumarová. Najmä užitočné vlastnosti má soľ s kyselinou filmárovou.
(1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-Dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.ljheptán vzorca (I) má tri asymetrické centrá, menovite v polohách 1, 2 a 4.
Predmetom predkladaného vynálezu je teda spôsob prípravy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)J-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (I) ajeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami konverziou (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu (-)-gáfru} vzorca o
(Π) na (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenylJ-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1Jheptan-2-ol vzorca
(111) reakciou skôr uvedenej zlúčeniny s organokovovou zlúčeninou, prípadne rozkladom, obvykle hydrolýzou, reakčného produktu a reakciou takto získaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca (III) s (2-{halogén}-etyl)-dimetylamínom v prítomnosti bázického činidla tvoriaceho soľ v organickom rozpúšťadle a pripadne konverziou takto získanej bázy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2‘- {Ν,Ν-dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 Jheptánu vzorca (I) na soľ, spočívajúci v tom, že sa reakcia (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca (III) a (2-{halogén)-etyl)-dimetylamínu uskutoční v prostredí obsahujúcom 1 alebo viac zlúčenín majúcich 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh s 2 atómami kyslíka ako rozpúšťadla. Vynález nie je obmedzený na použitie 1 alebo viac zlúče nín majúcich 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh s 2 atómami kyslíka, ako je dioxán, ako jediného rozpúšťadla, ale zahrnuje tiež použitie rozpúšťadiel obsahujúcich aspoň 50 % hmotnostných, výhodne 75 % hmotnostných 1 alebo viac zlúčenín majúcich 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh s 2 atómami kyslíka, ako je dioxán.
Podstatný znak postupu predkladaného vynálezu spočíva v tom, že alkylácia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré nepodporuje alkylačnú reakciu v polohe 3 (+)-gáfru vzorca (II) v prítomnosti bázického činidla tvoriaceho soľ. Bolo zistené, že na tieto účely môže byť výhodne použitá zlúčenina majúca 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh s 2 atómami kyslíka, najmä dioxánu.
Zvlášť výhodne sa ako rozpúšťadlo používa dioxán. Ďalším príkladom je dioxolan.
Výhodne sa ako organokovová zlúčenina pri reakcii Grignardovho typu používa fenylmagnéziumhalogenid. Ďalšie príklady sú fenylalkalické zlúčeniny, ako je napríklad fenyllítium.
Výhodne sa používa fenylmagnéziumbromid. Takisto môže byť použitý fenylmagnéziumchlorid.
Výhodne sa postup podľa predkladaného vynálezu môže uskutočniť nasledujúcim spôsobom.
V prvom stupni postupu podľa predkladaného vynálezu sa (+)-gáfor vzorca (II) podrobí Grignardovej reakcii napríklad s fenylmagnéziumbromidom. Reakcia sa uskutočňuje osebe známym spôsobom. Ako reakčné prostredie sa môže výhodne použiť tetrahydrofurán. Fenylmagnéziumbromid môže byť použitý v množstve 1 až 3 moly, výhodne okolo
1,5 molu na 1 mol (+)-gáfru vzorca (II). Výhodne sa postupuje tak, že sa najprv pripraví Grignardovo činidlo z horčíka a brómbenzénu v použitom rozpúšťadle a potom sa pridá roztok (+)-gáfru vzorca (II) v organickom rozpúšťadle pri teplote varu reakčnej zmesi, le výhodné použiť rovnaké rozpúšťadlo na prípravu Grignardovho činidla a na rozpustenie (+)-gáfru vzorca (II). Ako rozpúšťadlo sa výhodne môže použiť tetrahydrofurán. Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote varu reakčnej zmesi.
Reakčná zmes sa potom ochladí a získaný adukt sa hydrolyzuje. Hydrolýza sa môže uskutočniť známym spôsobom, výhodne v kyslom prostredí. Na tieto účely je výhodné použiť kyselinu chlorovodíkovú.
(1 R,2S,4R)-(-)-2-[Fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol vzorca (III) získaný po rozklade Grignardovho komplexu sa môže podrobiť alkylácii bez čistenia reakčnej zmesi, ktorá ho obsahuje. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti nezreagovaného (+)-gáfru vzorca (II). Ale toto vedie k tvorbe len malého množstva alkylovaných vedľajších produktov, pretože pri postupe podľa vynálezu je potlačená tvorba (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino{-etvl)J-1,7,7-tri-[metylj-bi cyk lo [2.2.l]heptan-2-ónu vzorca (V).
Ako bolo uvedené, alkylácia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré nepodporuje alkylačnú reakciu v polohe 3 (+)gáfru vzorca (II), t. j. kde (-r)-gáfor vzorca (II) je alkylovaný v polohe 3 nanajvýš len vo veľmi malom rozsahu. Ako organické rozpúšťadlo sa výhodne používa dioxán, pretože v médiu obsahujúcom dioxán prebieha alkylácia (+)-gáfru vzorca (II) nanajvýš len vo veľmi malom rozsahu a následkom toho je množstvo nežiaduceho (lR,3S,4R)-3-[(2'- {Ν,Ν-dimetylamino}-etyl)]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1Jheptan-2-ónu vzorca (V) v konečnom produkte (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (I) nízke.
Asymetrické centrá (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{Ν,Ν-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 J4 heptánu vzorca (I) v polohách 1 a 4 sú odvodené od (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu {(-)-gáfruj vzorca (II).
Alkylácia sa uskutočňuje v prítomnosti bázického činidla tvoriaceho soľ. Výraz „bázické činidlo tvoriace soľ“ znamená bázické zlúčeniny, ktoré konvertujú hydroxyskupinu na soľ. Na tieto účely sa môžu výhodne použiť amidy alkalických kovov, napríklad amid sodný alebo hydridy alkalických kovov, napríklad sa môže použiť hydrid sodný. Je výhodné použiť amid sodný.
Výhodne sa ako (2-{halogén }-etyl)-dimetylamín použije (2-{chlór}-etyl)-dimetylamín.
Výhodne sa bázické činidlo tvoriace soľ použije v množstve 1 až 3 molov, výhodne 1,5 až 2 moly na 1 mol (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca (III). Alkylačné činidlo sa výhodne používa v množstve 1,0 až 2,5 molov, výhodne 1 až 1,1 molu vzhľadom na bázické činidlo tvoriace soľ. Alkylačná reakcia (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l ,7,7-tri[metyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan-2-olu vzorca (III) s (2-{halogén}-etyl)-dimetylamínom sa prednostne uskutočni pri zahrievaní, najmä pri teplote varu reakčnej zmesi. Vhodne sa reakcia uskutoční počas okolo 3 až 5 hodín. Výhodne je reakčný čas okolo 4 hodín.
(1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N,N-Dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca (I) sa môže uskutočniť na farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne fumarát, prípadne bez izolácie skôr menovanej. Výhodne sa postupuje nasledovne: z reakčnej zmesi získanej po alkylácii sa odstránia filtráciou pri teplote 0 až 30 °C, výhodne 20 °C, anorganické soli, načo sa pridá k filtrátu farmaceutický prijateľná kyselina, výhodne kyselina fumarová, v približne ekvimolámom množstve (1,0 až 1,5 molu). Kryštalický produkt vyzrážaný z prostredia ako je dioxán, sa odfiltruje.
Keďže (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľne adičné soli s kyselinami, najmä (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán fumarát (1:1) získané postupom podľa vynálezu obsahujú nanajvýš veľmi malé množstvo (ÍR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca (V), resp. jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, môžu byť spôsobom podľa vynálezu spracované bez rekryštalizácie z dimetylformamidu, používanej v známych metódach, ktorá taktiež vedie k nedostatočnému čisteniu, a následne tu nie je treba tiež odstraňovať stopy dimetylformamidu z farmaceutický aktívnej zlúčeniny spôsobmi, ktoré nie sú na daný účel vhodné. To je tiež významným pokrokom s ohľadom na nemožnosť odstrániť dimctylformamid v nevyhnutnom rozsahu vzhľadom na jeho teplotu varu, pri ktorej by sa (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca (I) rozkladal.
Výhoda postupu podľa predkladaného vynálezu spočíva v tom, že môže byť uskutočnený s vynikajúcim výťažkom vysoko čistého produktu. Tak výťažok okolo 46 %, uvedený v príkladoch, je podstatne vyšší než výťažky opísané v stave techniky, ktoré neprevyšujú 25 %, dokonca i v prípade, ak sa (+)-gáfor recirkuluje niekoľkokrát.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré však majú len ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu. Teploty topenia udávané v príkladoch majú nekorigované hodnoty.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-Dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán fumarát (1 : 1) [vzorec (I)]
Grignardova reakcia
K suspenzii 48,6 g (1,5 g atóm) horčíkových hobliniek a 600 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote varu 20 ml časti zmesi 236 g (1,5 mol) brómbenzénu a 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Len čo začne Grignardova reakcia, pridá sa po kvapkách počas 1 hodiny k suspenzii zvyšok brómbenzénovej zmesi. Reakčná zmes sa zahrieva k varu, dokiaľ sa horčík celkom nerozpustí. Za stáleho zahrievania sa ku Grignardovej zlúčenine pridá počas okolo 1/2 hodiny roztok 152,2 g (1,0 mol) (+)-gáfru vzorca (II) a 300 ml bezvodého tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa zahrieva k varu ďalších 5 hodín.
Hydrolýza
Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C a za miešania pri 0 °C sa vleje do zmesi 500 ml heptánu, 400 g ľadu, 30 g chloridu sodného a 150 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí a alkalizuje sa na pH 10 pridaním 25 % hmotn./objem. vodného roztoku hydroxidu amónneho. Separácia sa opakuje a roztok sa suší a odparí sa vo vákuu. Tak sa získa 220 g bezfarebného oleja.
Analýza na základe plynovej chromatografie
- Skúška sa uskutočňuje na plynovom chromatografe Perkin Elmer Autosystem.
- Dĺžka 10 m (0,25 mm).
- Pevná fáza 14 % kyanopropyl 14 % metylpolysiloxán (CPSÍ1-19CB, Chrompack [Handelsprodukt]), kapilárna kolóna.
- Vstrekovanie sa uskutočňuje pri 200 °C.
- Vyhrievacia rýchlosť 10 °C/minútu
- Nosný plyn: hélium
- Detektor: FID, teplota vstrekovania 200 °C, konečná teplota 250 “C, tlak plynu 40 kPa
Obsah (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-o!u: 66,5 %
Obsah (+)-gáfru: 25 %.
Eterifikácia
K suspenzii 45,5 g (1,05 mol) amidu sodného (obsah 90 % hmotn./hmotn.) a 500 ml bezvodého dioxánu sa pridá pri teplote varu počas 0,5-hodiny zmes 220 g bezfarebného oleja získaného hydrolýzou obsahujúceho (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol a 100 ml bezvodého dioxánu. Zmes sa zahrieva pri teplote varu dve hodiny, potom sa pridá 113,0 g (1,05 mol) (2-
- {chlór}-etyl)-dimetylamínu a reakčná zmes sa zahrieva k teplote varu ďalšie 4 hodiny.
Tvorba fumarátovej soli
Suspenzia ochladená na 20 °C sa filtruje a k číremu filtrátu sa pridá za intenzívneho miešania 121,9 g (1,05 mol) kyseliny fumarovej. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote varu počas 10 minút, potom sa ochladí na 15 °C, mieša sa ďalšiu hodinu a filtruje sa. Filtračný koláč sa premyje dioxánom, vodou a etanolom a suší sa pri 80 °C, dokiaľ sa nezbaví rozpúšťadla. Tak sa získa 190,5 (0,456 mol) bielych kryštálov, výťažok 45,6 % [vztiahnuté na (+)-gáfor]. Teplota topenia bielych kryštálov je 214 až 216 °C. Analýza pre vzorec C20H31NO.C4H4O4 (417,55) vypočítané: C % = 69,03; H % = 8,45; N % = 3,35; nájdené: C % = 69,06; H % = 8,42; N % = 3,39. [a]20 d = -92,5 “C (c = 0,4, dimetylsulfoxid, 435 nm).
Produkt obsahuje menej než 0,05 % (lR,3S,4R)-3-[(2-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ón fumarátu (1 : I).
Príklad 2 (porovnávací príklad) (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-Dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán fumarát (1 : 1) [vzorec (I)]
Reprodukcia postupu opísanom v maďarskom patente č. 212 574
Grignardova reakcia
Ku Grignardovej zlúčenine pripravenej z 5,52 g (0,23 g atóm) horčíkových hobliniek a 36,1 g (0,23 mol) brómbenzénu v 200 ml bezvodého dietyléteru sa pridá roztok 30,4 g (0,20 mol) (+)-gáfru a 50 ml bezvodého dietyléteru. Reakčná zmes sa zahrieva k varu počas 5 hodín. Grignardov komplex sa rozloží pridaním ľadom chladeného vodného roztoku 20 g chloridu amónneho, zmes sa premyje trikrát vždy s 30 ml vody, rozdelí sa, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Tak sa získa 40,5 g bezfarebného oleja, ktorý podľa plynovej chromatografie obsahuje
57.5 % gáfru vzorca (II),
5,8 % l,7,7-tri-[metyl]-bicvklo[2.2.1]heptan-2-olu [bomeol[;
34.5 % (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-olu vzorca (III) a
2.2 % ďalších nečistôt v malom množstve.
Éterifikácia
K suspenzii 3,4 g (67 milimol) hydridu sodného (47,5 % hmotn./hmotn disperzie) a 50 ml bezvodého toluénu sa pridá roztok 40,0 g oleja získaného Grigardovou reakciou obsahujúceho (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorca (III) a 30 ml bezvodého toluénu. Reakčná zmes sa zahrieva k varu počas 1 hodiny, načo sa pridá pri teplote varu roztok 6,85 g (67 milimol) (2- {chlór} -etyl)-dimetylamínu a 10 ml toluénu. Reakčná zmes sa zahrieva k varu ďalšie 4 hodiny.
Separácia
Reakčná zmes sa premyje trikrát vždy 25 ml vody. Produkt sa extrahuje tromi rovnakými dielmi roztoku 18 g (0,12 mol) kyseliny vínnej a 40 ml vody. Fáza sa oddelí, vodná vrstva sa spojí, alkalizuje sa na pH 10 pomocou koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho, extrahuje sa trikrát vždy 20 ml dichlóretánu, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Tak sa získa
14.5 g bezfarebného oleja, ktorý podľa analýzy plynovou chromatografiou obsahuje:
74.2 % (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (I);
16.5 % (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca (IV);
6.5 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca (V) a niekoľko % ďalších nedefinovaných nečistôt, každá v množstve pod 1 %.
Tvorba fumarátovej soli
K roztoku 14,0 g bázy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 Jheptánu vzorca (I) uvoľneného z tartrátovej soli a
150 ml etanolu sa pridá pri 70 °C 5,07 g (43,6 mmol) kyseliny fumarovej. Produkt sa filtruje pri 0 °C a rekryštalizuje sa z 50 ml dimetylformamidu.
Tak sa získa 13,5 g žiadaného produktu (IR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán fumarátu (1 : 1) vzorca (I) vo forme bielych kryštálov. Výťažok 16,2 % [vztiahnuté na (+)-gáforJ. Analýzou plynovou chromatografiou bolo v produkte nájdené 0,5 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylaminoj -etyl)]-1,7,7-tri[metyl]bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ónu vzorca. Teplota topenia 214 až 216 °C.
Analýza pre vzorec GoHvNO.CýFLCb (417,55) vypočítané: C % = 69,03; H % = 8,45 %; N % = 3,35 %; nájdené: C % = 69,16; H % = 8,52 %; N % = 3,32 %.
Claims (9)
1. Spôsob prípravy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptánu vzorca 1
O (i) a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami konverziou (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu {(+)-gáfru} vzorca (II) o
(II) na (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol vzorca (III) (ΙΠ) reakciou uvedenej zlúčeniny s fenylmagnéziumhalogenidom alebo fenylalkalickými zlúčeninami, pokiaľ je to potrebné, hydrolýzou reakčného produktu, a reakciou takto získaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca (III) s (2-{halogén}-etyl)-dimetylamínom v prítomnosti hydridu alkalického kovu alebo amidu alkalického kovu v organickom rozpúšťadle, a ak je to žiaduce, prevedením takto získanej bázy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca (I) na soľ, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia (1R,2S,4R)(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca (III) a (2-{halogén}-etyl)-dimetylamínu uskutočňuje v prostredí obsahujúcom ako rozpúšťadlo dioxán a/alebo dioxolán.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije dioxán.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako fenylmagnéziumhalogenid použije fenylmagnéziumbromid.
4. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako fenylmagnéziumhalogenid použije fenylmagnéziumchlorid.
5. Spôsob podľa ktorýchkoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, žc sa ako 2-(2'- {halogén }-etyl)ditnetylamín použije 2-(2'-{chlór}-etyl)-dimetylamín.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa ako amid alkalického kovu použije amid sodný.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa alkylačná reakcia (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca (III) s 2-(2'-{halogén}-etyl)-dimetylaminom uskutoční pri zahrievaní, najmä pri teplote varu reakčnej zmesi.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že konverziou bázy (1 R,2 S ,4R)-(-)-2-[(2'- {N.N-dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (1) na soľ sa pripraví 2-(E)-buténdioátová soľ (1 : 1).
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že konverzia (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N-N-dimetylamino}-etoxy)]-2-fenyl-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (I) na 2-(E)-buténdioátovú (1:1) soľ sa uskutočňuje bez izolácie prvého uvedeného.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| PCT/HU2000/000043 WO2000068181A2 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Process for preparing (1r,2s,4r) -(-)-2-[(2'- {n,n-dimethylamino} -ethoxy)] -2-[phenyl] -1,7,7-tri- [methyl] -bicyclo [2.2.1] heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16242001A3 SK16242001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| SK285780B6 true SK285780B6 (sk) | 2007-08-02 |
Family
ID=89998272
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1623-2001A SK285635B6 (sk) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Vysoko čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2- [fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, liečivá s ich obsahom a ich použitie |
| SK690-2000A SK6902000A3 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}- -ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| SK689-2000A SK6892000A3 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Highly pure (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]- -2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane, process for preparing thereof, pharmaceutical composition containing the same and its use |
| SK1624-2001A SK285780B6 (sk) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Spôsob prípravy (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}- etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1623-2001A SK285635B6 (sk) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Vysoko čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2- [fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, liečivá s ich obsahom a ich použitie |
| SK690-2000A SK6902000A3 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}- -ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| SK689-2000A SK6892000A3 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Highly pure (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]- -2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane, process for preparing thereof, pharmaceutical composition containing the same and its use |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6242386B1 (sk) |
| EP (4) | EP1177167B1 (sk) |
| JP (2) | JP4536265B2 (sk) |
| KR (3) | KR100581489B1 (sk) |
| CN (2) | CN1173928C (sk) |
| AR (2) | AR020860A1 (sk) |
| AT (4) | ATE386714T1 (sk) |
| AU (2) | AU777737B2 (sk) |
| BG (2) | BG64673B1 (sk) |
| BR (2) | BR0010406A (sk) |
| CA (2) | CA2373193A1 (sk) |
| CO (1) | CO5170480A1 (sk) |
| CZ (4) | CZ20014051A3 (sk) |
| DE (4) | DE60002117T2 (sk) |
| DK (4) | DK1052243T3 (sk) |
| EA (2) | EA002163B1 (sk) |
| EE (2) | EE200100596A (sk) |
| ES (4) | ES2208328T3 (sk) |
| FR (2) | FR2793490B1 (sk) |
| HK (2) | HK1031220A1 (sk) |
| HR (2) | HRP20000290B1 (sk) |
| HU (1) | HU227114B1 (sk) |
| IL (4) | IL146421A0 (sk) |
| IS (2) | IS6152A (sk) |
| LT (2) | LT4928B (sk) |
| MX (2) | MXPA01011423A (sk) |
| MY (2) | MY123523A (sk) |
| NO (2) | NO321486B1 (sk) |
| NZ (2) | NZ515917A (sk) |
| PL (2) | PL202956B1 (sk) |
| PT (4) | PT1177166E (sk) |
| SI (4) | SI1177167T1 (sk) |
| SK (4) | SK285635B6 (sk) |
| TR (2) | TR200200148T2 (sk) |
| TW (2) | TW528742B (sk) |
| UA (2) | UA49974C2 (sk) |
| WO (2) | WO2000068183A2 (sk) |
| ZA (2) | ZA200108958B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
| US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
| CZ2006623A3 (cs) * | 2004-03-12 | 2007-01-24 | Egis Gyogyszergyár Nyrt. | Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik |
| JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
| US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
| MX2012005634A (es) | 2009-11-19 | 2012-09-07 | Yissum Res Dev Co | Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/uk unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/uk unknown
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 HK HK00108103A patent/HK1031220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100582A patent/HK1031372A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285780B6 (sk) | Spôsob prípravy (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}- etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090510 |