SK285635B6 - Vysoko čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2- [fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, liečivá s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Vysoko čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2- [fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, liečivá s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK285635B6 SK285635B6 SK1623-2001A SK16232001A SK285635B6 SK 285635 B6 SK285635 B6 SK 285635B6 SK 16232001 A SK16232001 A SK 16232001A SK 285635 B6 SK285635 B6 SK 285635B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- bicyclo
- tri
- methyl
- formula
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 13
- -1 i. e. Chemical compound 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N 0.000 abstract 3
- 229950011405 deramciclane Drugs 0.000 abstract 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 32
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 4
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTPHVTOEOCZQJU-UHFFFAOYSA-N 4-methylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1(C)C2 UTPHVTOEOCZQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptane Chemical compound CCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)ethanamine Chemical compound C1CC2C(C(N)C)CC1C2 LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBMEHIWWYEZHZ-UHFFFAOYSA-N 3,3,4-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2(C)C(C)(C)CC1C2 OCBMEHIWWYEZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVCBPCUGIGFJA-UHFFFAOYSA-N 4-methylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)C1(C)C2 ZYVCBPCUGIGFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N Borneol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIZWVEPEQPVVIS-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1C2(CCC(C1)C2(C)C)C Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1C2(CCC(C1)C2(C)C)C YIZWVEPEQPVVIS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GJOSGKNJWBGNSY-BXCKNWRKSA-N C1(=CC=CC=C1)[C@@]1(C2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@]1(C2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)O GJOSGKNJWBGNSY-BXCKNWRKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Opísané sú (1R,2S,4R)-(-)-2-(dimetylaminoetoxy)-2-fenyl- 1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]heptán, t. j. deramciklan, vo forme voľnej bázy alebo farmaceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou, ktorý obsahuje nie viac než 0,2 % hmotn. (1R, 2S, 4R)-3-(dimetylaminoetyl)-1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou, liečivá s jeho obsahom a jehopoužitie na prípravu anxiolytických liečiv. (1R,2S,4R)-3-(Dimetylaminoetyl)-1,7,7- trimetylbicyklo[2.2.1]heptan-2-ón je vedľajší produkt vznikajúci pri príprave deramciklanu.
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vysokej čistoty, jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami a spôsobu prípravy týchto zlúčenín a tiež liečiv obsahujúcich 1 alebo viac týchto zlúčenín a ich použitia.
Doterajší stav techniky
2-(E)-Buténdioátová (1 : 1) soľ (fumarát) (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca
(1), je známe anxiolyticky aktívne činidlo majúce v INN názov deramciklan fumarát.
Zlúčenina vzorca (I) spadá pod všeobecný vzorec (I) maďarského patentu č. 179 164, ale v tomto patente nie je konkrétne a explicitne opísaná, ani nie sú uvedené príklady jej prípravy. Podľa maďarského patentu č. 179 164 sa alkanolamíncykloalkylétery všeobecného vzorca (I) pripravia reakciou (+)-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu, t. j. (+)-gáfru vzorca
Ä o
(U) so zodpovedajúcou organokovovou zlúčeninou s následnou hydrolýzou aduktu a na OH skupinu produktu sa naviaže zásaditý vedľajší reťazec éterifikáciou. Ako organokovová zlúčenina sa používa Grignardovo činidlo alebo organická zlúčenina alkalického kovu, výhodne zlúčenina lítia alebo sodíka.
Príprava zlúčeniny vzorca (I) je opísaná v maďarskom patente č. 212 574. Základom tohto postupu je, že čistenie produktu sa vykonáva v neskoršom stupni syntézy. Podľa postupu sa (+)-gáfor vzorca (II) podrobí Grignardovej reakcii s fenylmagnéziumbromidom v dietyléteri a získa sa (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenylj-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorca
(III) s výťažkom 28 % (podľa plynovej chromatografie). Zlúčenina (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan-2-ol vzorca (III) zostáva v reakčnej zmesi a neizoluje sa. Komplex sa rozloží, reakčná zmes sa konvertuje bez čistenia na sodnú soľ reakciou s amidom sodným alebo hydridom sodným a získaná sodná soľ reaguje s bezvodým (2-{chlôr}-etyl)dimetylamínom v prostredí toluénu. Reakčná zmes obsahuje okrem bázy (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino)-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]
-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (1) (ktorá je prítomná v množstve od 20 do 30 %) značné množstvo nečistôt a východiskových materiálov, napríklad nezreagovaný (+)-gáfor vzorca (II), (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, 1,7,7-tri [metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol a bifenylové a trifenylové nečistoty atď. Báza (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimetylamino}-etoxy)](-2-[fenyl]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1 jheptánu vzorca (I) sa oddelí od uvedených nečistôt extrakciou vodnou kyselinou vínnou, načo sa báza uvoľní a vytvorí sa fumarátová soľ. Celé množstvo nezreagovaného (+)-gáfru vzorca (11) a (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca (III) zostáva v organickej fáze extrakčného stupňa s kyselinou vínnou a môže byť opäť použité v Grignardovej reakcii po odstránení rozpúšťadla a vody (t. j, môže byť vrátené do procesu). Takto sa použitý (+)-gáfor efektívnejšie využije; bez recirkulácie by sa využilo len 16 % hmotnostných (+)-gáfru, zatiaľ čo v prípade jednonásobnej a trojnásobnej recirkulácie sa táto hodnota zvýši na 22 % hmotnostných, respektíve 25 % hmotnostných.
Je veľmi dôležité a malo by byť zdôraznené, že podstatná časť (+)-gáfru vzorca (II) použitého v Grignardovej reakcii nezreaguje a tento východiskový materiál nemôže byť technicky odstránený zo žiadaného produktu vzhľadom na fyzikálne vlastnosti (+)-gáfru a labilitu vzniknutej zlúčeniny (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-olu vzorca (III), keďže zlúčenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.l]heptan-2-ol vzorca (III) je náchylná na rozklad. Z tohto dôvodu podľa postupu opísaného v maďarskom patentovom patente č. 212 574 alkylačný stupeň vždy prebieha v prítomnosti (+)-gáfru vzorca (II).
Uvedené podáva vysvetlenie nevýhod postupu opísaného v maďarskom patente č. 212 574. Alkalické hydridy a amidy použité v prvom stupni alkylačnej reakcie tvoria soli nielen s alkoholom (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.l]heptan-2-olom vzorca (III), ale tiež s (+)-gáfrom vzorca (II) a ostatnými zlúčeninami obsahujúcimi aktívny vodík, prítomnými v reakčnej zmesi. Z tohto dôvodu sa tvoria okrem žiadaného (IR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo- [2.2.1]heptánu vzorca (I) ďalej alkylované deriváty, napríklad z nezreagovaného (+)-gáfru, a žiadaná zlúčenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.ljheptán vzorca (I) musí byť získavaná zo zmesi obsahujúcej tiež nečistoty a tiež nezreagované zlúčeniny (+)-gáfor a (ÍR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorca (II) a (III). Surová zlúčenina (ÍR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl] |-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptán vzorca (I) môže byť čistená, aj keď neúplne, len rekryštalizáciou z dimetylformamidu. Viac-menej touto rekryštalizáciou sa úplne odstránia len nebázické nečistoty, ktoré netvoria soli.
Ďalšia nevýhoda rekryštalizácie z dimetylformamidu spočíva v tom, že nemôžu byť z farmaceutický aktívnej látky odstránené zvyšky rozpúšťadla v požadovanom rozsahu. V tomto ohľade je treba poznamenať, že podľa ICH (medzinárodne analytické požiadavky akceptované v US, Japonsku a EU) je limit pre dimetylformamid 880 ppm (0,088 % hmotnostných). Dôvodom pre to, že dimetylformamid nemôže byť odstránený v takom rozsahu, ale že ho väčšie množstvo zostáva v produkte, spočíva na jednej strane vo vysokej teplote varu dimetylformamidu a na druhej strane v citlivosti (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimetylamino)-etoxy]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 jheptánu vzorca (I) na tepelné spracovanie.
Bolo zistené, že v prípade alkylačnej reakcie (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-olu vzorca (III) vykonávanej s (2-{chlór)-etyl)-dimetylamínom, (+)-gáfor vzorca (II), ktorý je vždy prítomný, dáva vzniknúť značnému množstvu vedľajších produktov, napríklad (ÍR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca
(V) .
Vedľajší produkt (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ón vzorca (V) sa tvorí nasledovne: pri podmienkach použitých pri éterifikácii (+)-gáfor vzorca (II) tvorí alkalickú soľ v polohe 3, ktorá potom reaguje s (2-{chlór}-etyl)-dimetylamínom použitým ako aľkylačné činidlo za získania zlúčeniny vzorca (V). Množstvo vedľajšieho produktu vzorca (V) môže byť až 1 až 10 %. Rozpustnosť fumarátu 2-(E)-buténdioátu (1 : 1) zlúčeniny (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino} -etyl)]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ónu vzorca (V) je približne rovnaká s rozpustnosťou fumarátu žiadanej zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptánu vzorca (I) a preto kryštalizuje spoločne s fumarátom zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-ctoxy)]-2-[fcnyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca (I) a znečisťuje žiadaný konečný produkt. Ak sa éterifikácia vykonáva v toluéne, ako je opísané v maďarskom patente č. 212 574, produkt získaný po tvorbe soli v etanole obsahuje značné množstvo nečistoty (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca (V).
Soľ je veľmi nerozpustná zlúčenina a môže byť rekryštalizovaná len z dimetylformamidu. Viac-menej rekryštalizácia z dimetylformamidu nie je úspešná na poskytnutie zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-[N,N-dimetylamino}-etoxy]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-|metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (I) v čistote požadovanej liekopismi z nasledujúcich dôvodov:
a) Produkt získaný po rekryštalizácii z dimetylformamidu ešte obsahuje zlúčeninu (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino] -etyl)]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo [2.2.1 ] heptan-2-ón vzorca (V) v množstve prevyšujúcom prahovú hodnotu povolenú liekopisom (okolo 0,5 %).
b) Dimetylformarnid má vysokú teplotu varu a nemôže byť odstránený z produktu v požadovanom stupni, keďže pri vysokej teplote dochádza k rozkladu produktu.
Vyčistenie získaného produktu na čistotu dostatočnú pre liečivá podľa liekopisov nemôže byť dosiahnuté známymi postupmi čistenia, ako je rekryštalizácia z rozpúšťadla alebo frakčná destilácia. Špecifickejšie, známymi spôsobmi sa nemôže získať (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino] -etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptán vzorca (I), ktorý by obsahoval maximálne 0,2 % (1 R,3S,4R)-3 -[(2'- {Ν,Ν-dimetylamino} -etyl)] -1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-ónu vzorca (V), ale len s obsahom tejto nečistoty vo výške viac než 0,5 %.
Ak vezmeme do úvahy prísne požiadavky kladené liekopismi, nečistoty, ktoré sú prítomné v množstve vyššom než 0,2 % hmotnostných, môžu ohroziť použitie aktívnej zlúčeniny na farmaceutické účely. Nečistota (lR,3S,4R)-3-[(2- {Ν,Ν-dimetylamino ] -etyl)]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan-2-ón vzorca (V) môže pôsobiť problémy pri použití zlúčeniny vzorca (I) ako aktívnej látky.
Je možné zhrnúť, že pri čistení (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2-JN,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (I) pripraveného známym spôsobom je dimetylformarnid jediné možné rozpúšťadlo. Viac-menej táto rekryštalizácia je nevhodná na prípravu farmaceutický aktívnej zložky, ktorá vyhovuje požiadavkám liekopisov, keďže dimetylformarnid má tak vysokú teplotu varu, že jeho stopy nemôžu byť odstránené z produktu v dostatočnej miere. Pri vyžadovanej vysokej teplote dochádza k rozkladu zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-[N,N-dimetylamino} -etoxy)] -2-[ fenyl] -1,7,7-tr i - [metyl ] -bicyklo[2.2. l]heptánu vzorca (1).
Ako bolo uvedené, (+)- gáfor vzorca (II) je prítomný počas alkylačnej reakcie. Z (+)-gáfru vzniká ako ďalšia nečistota (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptán vzorca
(IV) .
Ak sa použije ako bázické činidlo tvoriace soľ hydrid alkalického kovu alebo amid alkalického kovu, množstvo nečistoty (lR,4R)-2-[(2’-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (IV) je 1 až 10 %. Zlúčenina (lR,4R)-2-[(2'-(N,N-dimetylamino}-etoxy)]-l,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca (IV) je známa zo stavu techniky [Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1985); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. Zlúčenina (lR,4R)-2-[(2 - [Ν,Ν-dimetylamino} -etoxy)] -1,7,7-tr i-[metyl] -bicyklo[2.2.l]heptán vzorca (IV) vzniká nasledovne: hydrid alkalického kovu alebo amid alkalického kovu používaný na tvorbu sodnej soli v éterifikačnom stupni redukuje 1 až 10 % (+)-gáfru vzorca (II) na bomeol, ktorý prechádza pri použitých reakčných podmienkach na soľ alkalického kovu a uvedená alkalická soľ vstupuje s (2-{chlór}-etyl)-dimetylamfnom do alkylačnej reakcie. Viac-menej, bomeoléter (1 R,4R)-2-[(2'- {Ν,Ν-dimetylamino} -etoxy)]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (IV) sa môže oddeliť od žiadanej zlúčeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (1) v priebehu spracovania reakčnej zmesi.
Základný problém predkladaného vynálezu spočíva v poskytnutí (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. ljheptánu vzorca (I) a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí obsahujúcich také malé množstvo (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-1,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ónu vzorca (V), že spĺňa požiadavky kladené na použitie na farmaceutické účely, a spôsobu prípravy takých zlúčenín bez nutnosti rekryštalizačných čistiacich stupňov, ktoré by taktiež viedli len k nedostatočnému čisteniu a znižovali by výťažok a navyše by mali nevýhodu v tom, že zvyšok rozpúšťadla by nemohol byť odstránený z konečného produktu v dostatočnej miere ani s použitím zložitých metód, a tiež liečiv obsahujúcich 1 alebo viac týchto zlúčenín a ich použitie.
Uvedené bolo prekvapivo vyriešené predkladaným vynálezom, ktorý poskytuje nový produkt, ktorý dosiaľ nemohol byť pripravený.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že ak sa reakcia medzi reakčnou zmesou obsahujúcou zlúčeninu (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]
-bicyklo[2.2. l]heptan-2-ol vzorca (III) a (2-{chlór}-etyl)-dimetylamín vykoná v prítomnosti hydridu alkalického kovu alebo amidu alkalického kovu v prostredí obsahujúcom dioxán ako rozpúšťadlo, reakcia prebieha omnoho viac v prospech tvorby žiadaného (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo- [2.2.1]heptánu vzorca (I) a vedľajší produkt (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N, N-dimetylamino} -etyl)]-1,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-ón vzorca (V) sa tvorí len v minimálnom množstve. Uvedené zistenie umožňuje pripraviť žiadanú zlúčeninu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptán vzorca (I) obsahujúcu menej než 0,2 % zlúčeniny (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l ,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca (V). Zlúčenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptán vzorca (1) získaná týmto spôsobom priamo spĺňa požiadavky liekopisu, pokiaľ sa týka čistoty a obsahu zvyškového rozpúšťadla.
Percentá týkajúce sa obsahu zlúčenín vzorcov (I) a (V) a ďalších zlúčenín v celom texte sú výsledkom analýzy plynovou chromatografiou a sú dané pomerom plochy pod daným píkom k celkovej ploche pod všetkými píkmi.
Z tohto dôvodu je predmetom vynálezu (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptán vzorca
(I) a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, ktoré neobsahujú viac než 0,2 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca
(V) alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou. Výraz „farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami“ ako sa používa v predkladanej patentovej prihláške, znamená soli tvorené s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina maleínová alebo kyselina fumarová. Najmä užitočné vlastnosti majú soli tvorené s kyselinou filmárovou.
(1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-Dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca (I) má tri asymetrické centrá, menovite v polohách 1, 2 a 4.
Podľa výhodného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán fumarát (1 : 1), ktorý neobsahuje viac než 0,2 % (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo-[2.2.1]heptan-2-ón fumarátu (1:1).
Zvlášť výhodne uvedený (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo- [2.2.1]heptán vzorca (I) a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami podľa vynálezu neobsahujú viac než 0,1 %, najmä viac než 0,05 % (lR,3S,4R)-3-[(2’-[N,N-dimetylamino} -etyl)]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]-heptán-2-ónu vzorca (V) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
Ďalej zvlášť výhodne neobsahuje uvedený (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N, N-dimetylamino }-etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptán fumarát (1 : 1) viac než 0,1 %, najmä viac než 0,05 % (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino} -etyl)]-1 ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]-heptan-2-ón fumarátu (1 : 1).
Postup prípravy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (I) a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami podľa vynálezu sa uskutočňuje konverziou (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu {(+)-gáfru} vzorca
O (II) na (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol vzorca
(III) reakciou skôr uvedenej zlúčeniny s organokovovou zlúčeninou, pokiaľ je to nevyhnutné, vykonaním rozkladu, výhodne hydrolýzou, reakčného produktu a reakciou takto získaného (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca (III) s (2-{halogén}-etyl)dimetylamínom v prítomnosti bázického činidla tvoriaceho soľ v organickom rozpúšťadle, a ak je to žiaduce, prevedením bázy takto získaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptánu vzorca (I) na soľ, spočívajúcou v tom, že sa reakcia (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo- [2.2,l]heptan-2-olu vzorca (III) a (2-{halogén}-etyl)-dimetylamínu realizuje v prostredí obsahujúcom ako rozpúšťadlo dioxán. Vynález nie je obmedzený na použitie dioxánu ako samotného rozpúšťadla, ale zahrnuje tiež použitie rozpúšťadla obsahujúceho aspoň 50 % hmotnostných, výhodne 75 % hmotnostných dioxánu.
Podstatným znakom spôsobu podľa predkladaného vynálezu je, že alkylácia sa vykonáva v rozpúšťadle, ktoré neuprednostňuje alkylačnú reakciu v polohe 3 (+)-gáfru vzorca (II), v prítomnosti bázického činidla tvoriaceho soľ. Bolo zistené, že na tieto účely môže byť výhodne použitý dioxán.
Výhodne sa ako organokovová zlúčenina pri reakcii Grignardovho typu používa fenylmagnéziumhalogenid. Ďalšie príklady sú fenylalkalické zlúčeniny, ako je napríklad fenylítium.
Výhodne sa používa fenylmagnéziumbromid. Tiež môže byť použitý fenylmagnéziumchlorid.
Výhodne sa postup podľa predkladaného vynálezu môže vykonať nasledujúcim spôsobom.
V prvom stupni postupu podľa predkladaného vynálezu sa (+)-gáfor vzorca (II) podrobí Grignardovej reakcii s napríklad fenylmagnéziumbromidom. Reakcia sa vykonáva spôsobom, ktorý je sám osebe známy. Ako reakčné prostredie sa môže výhodne použiť tetrahydrofurán. Fenylmagnéziumbromid môže byť použitý v množstve 1 až 3 moly, výhodne okolo 1,5 molu na 1 mol (+)-gáfru vzorca (II). Výhodne sa postupuje tak, že sa najprv pripraví Grignardovo činidlo z horčíka a brómbenzénu v použitom rozpúšťadle a potom sa pridá roztok (+)-gáfŕu vzorca (II) v organickom rozpúšťadle pri teplote varu reakčnej zmesi. Je výhodné použiť rovnaké rozpúšťadlo na prípravu Grignardovho činidla a na rozpustenie (+)-gáfru vzorca (II). Ako rozpúšťadlo sa výhodne môže použiť tetrahydrofurán. Výhodne sa reakcia vykonáva pri teplote varu reakčnej zmesi.
Reakčná zmes sa potom ochladí a získaný adukt sa hydrolyzuje. Hydrolýza sa môže vykonať známym spôsobom, výhodne v kyslom prostredí. Na tieto účely je výhodné použiť kyselinu chlorovodíkovú.
(1 R,2S,4R)-(-)-2-[Fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol vzorca (III) získaný po rozklade Grignardovho komplexu sa môže podrobiť alkylácii bez čistenia reakčnej zmesi, ktorá ho obsahuje. Reakcia sa môže vykonať v prítomnosti nezreagovaného (+)-gáfru vzorca (II). Ale toto vedie k tvorbe len malého množstva alkylovaných vedľajších produktov, keďže podľa postupu predkladaného vynálezu je potlačená tvorba (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca (V).
Ako bolo uvedené, alkylácia sa vykonáva v rozpúšťadle, ktoré nepodporuje alkylačnú reakciu v polohe 3 (+)gáfru vzorca (II), t. j. kde (+)-gáfor vzorca (II) je alkylovaný v polohe 3 len vo veľmi malom rozsahu. Ako organické rozpúšťadlo sa používa dioxán, pretože v médiu obsahujúcom dioxán prebieha alkylácia (+)-gáfru vzorca (II) nanajvýš len vo veľmi malom rozsahu a následkom toho nie je množstvo nežiaduceho (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino(-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca (V) v konečnom produkte (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (I) väčšie než 0,2 % hmotnostných.
Asymetrické centrá (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[mety I]-bicyk 1 o[2.2.1 ]heptánu vzorca (I) v polohách 1 a 4 sú odvodené od (+)-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ónu {(+)-gáfor} vzorca (II).
Alkylácia sa vykonáva v prítomnosti bázického činidla tvoriaceho soľ. Výraz bázické činidlo tvoriace soľ znamená bázické zlúčeniny, ktoré prevádzajú hydroxyskupinu na soľ. Na tieto účely sa môžu výhodne použiť amidy alkalických kovov, napríklad amid sodný alebo hydridy alkalických kovov, napríklad sa môže použiť hydrid sodný. Je výhodné použiť amid sodný.
Výhodne sa ako (2-{halogén}-etyl)-dimetylamín použij e (2- {chlór} -etyl)-dimetylamín.
Výhodne sa bázické činidlo tvoriace soľ použije v množstve 1 až 3 molov, výhodne 1,5 až 2 moly na 1 mol (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorca (III). Alkylačné činidlo sa výhodne používa v množstve 1,0 až 2,5 molov, výhodne 1 až 1,1 molu vzhľadom na bázické činidlo tvoriace soľ. Alkylačná reakcia (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-olu vzorca (III) s (2-{halogén}-etyl)-dimetylamínom sa výhodne vykoná za zahrievania, najmä pri teplote varu reakčnej zmesi. Vhodne sa reakcia vykonáva počas okolo 3 až 5 hodín. Výhodne je reakčný čas okolo 4 hodín.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-Dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca (I) sa môže previesť na farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne fumarát, prípadne bez izolácie skôr menovanej. Výhodne sa postupuje nasledovne: z reakčnej zmesi získanej po alkylácii sa odstránia filtráciou pri teplote 0 až 30 °C, výhodne 20 °C, anorganické soli, načo sa pridá k filtrátu farmaceutický prijateľná kyselina, výhodne kyselina fumarová v približne ekvimolámom množstve (1,0 až 1,5 molu). Kryštalický produkt vyzrážaný z prostredia, ako je dioxán, sa odfiltruje.
Keďže (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-[N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, najmä (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptán fumarát (1 : 1), získané postupom podľa vynálezu obsahujú v súlade s liekopisom nie viac než 0,2 % (1 R,3S,4R)-3-[(2'- {Ν,Ν-dimetylamino} -etyl)]-1,7,7-tri-[metyl] -bicyklo [2.2.1 ]heptan-2-ónu vzorca (V), resp. jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, eliminuje sa postupom podľa vynálezu rekryštalizácia z dimetylformamidu, používaná pri známych metódach, ktorá aj tak vedie len k nedostatočnému čisteniu, a preto tu nie je tiež treba odstraňovať stopy dimetylformamidu z farmaceutický aktívnej zlúčeniny spôsobmi, ktoré nie sú na daný účel vhodné. To je tiež významným pokrokom s ohľadom na nemožnosť odstrániť dimetylformamid v nevyhnutnom rozsahu vzhľadom na jeho vysokú teplotu varu, pri ktorej by sa (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 jheptán vzorca (I) rozkladal.
Výhoda postupu podľa predkladaného vynálezu spočíva, okrem poskytnutia produktu vysokej čistoty spĺňajúceho striktné požiadavky liekopisu, v tom, že môže byť vykonaný s vynikajúcim výťažkom. Tak výťažok okolo 46 %, uvedený v príkladoch, je podstatne vyšší než výťažky opísané v stave techniky, ktoré neprevyšujú 25 %, dokonca i v prípade, ak sa (+)-gáfor recirkuluje niekoľkokrát.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu sú liečivá, ktoré sú charakterizované tým, že obsahujú ako účinnú zložku 1 alebo viac zlúčenín podľa vynálezu uvedenej definície, výhodne spoločne s jedným alebo viacerými excipientmi používanými pre farmaceutické prostriedky.
Výhodne obsahujú liečivá podľa predkladaného vynálezu ako účinnú zložku (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán fumarát (1 : 1) podľa uvedenej definície.
Výhodne sú liečivá podľa vynálezu vo forme farmaceutických prostriedkov. Môžu sa pripraviť známymi spôsobmi farmaceutickej techniky. Prostriedky sú výhodne vhodné na orálne podanie, napríklad tablety, potiahnuté tablety, kapsuly, roztoky, emulzie, suspenzie alebo na parenterálne podanie, napríklad intravenózne, perkutánne alebo intramuskuláme injektovateľné roztoky. Prostriedky môžu obsahovať obvyklé nosiče, napríklad škrob, laktózu a/alebo uhličitan vápenatý, a/alebo vodu, polyalkylénglykoly, roztok chloridu sodného a/alebo roztok dextrózy. Farmaceutické prostriedky môžu tiež obsahovať obvyklé farmaceutické pomocné činidlá, napríklad emulgačné, stabilizačné, suspenzačné a/alebo dezintegračné činidlá, soli na modifikáciu osmotického tlaku, pufry a/alebo antioxidanty.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je použitie zlúčenín podľa vynálezu uvedenej definície na prípravu anxiolytických liečiv.
Výhodne sa ako zlúčenina podľa vynálezu v rámci uvedenej definície použije (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino)-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.ljheptán fumarát (1 : 1).
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré však majú len ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu. Teploty topenia udávané v príkladoch majú nekorigované hodnoty.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-Dimetylamino} -etoxy)] -2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán fumarát (1 : 1) [vzorec (I)]
Grignardova reakcia
K suspenzii 48,6 g (1,5 g atóm) horčíkových hobliniek a 600 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote varu 20 ml časti zmesi 236 g (1,5 mol) brómbenzénu a 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Hneď ako začne Grignardova reakcia, pridá sa po kvapkách počas 1 hodiny k suspenzii zvyšok brómbenzénovej zmesi. Reakčná zmes sa zahrieva do varu, pokiaľ sa horčík úplne nerozpustí. Za stáleho zahrievania sa ku Grignardovej zlúčenine pridá počas okolo 1/2 hodiny roztok 152,2 g (1,0 mol) (+)-gáfru vzorca (II) a 300 ml bezvodého tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa zahrieva do varu ďalších 5 hodín.
Hydrolýza
Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C a za miešania pri 0 °C sa vleje do zmesi 500 ml heptánu, 400 g ľadu, 30 g chloridu sodného a 150 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí a alkalizuje sa na pH 10 pridaním 25 % hmotn./objem, vodného roztoku hydroxidu amónneho. Separácia sa opakuje a roztok sa suší a odparí sa vo vákuu. Tak sa získa 220 g bezfarebného oleja.
Analýza na základe plynovej chromatografie
1. Skúška sa vykonáva na plynovom chromatografe Perkin Elmer Auto systém.
1. Dĺžka 10 m (0,25 mm).
1. Pevná fáza 14 % kyanopropyl 14 % metylpolysiloxán (CPSU-19CB, Chrompack [Handelsprodukt]), kapilárna kolóna.
1. Vstrekovanie sa vykonáva pri 200 °C.
1. Vyhrievacia rýchlosť 10 °C/minútu
1. Nosný plyn: hélium
1, Detektor: FID, teplota vstrekovania 200 °C, konečná teplota 250 °C, tlak plynu 40 kPa
Obsah (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan-2-olu: 66,5 %
Obsah (+)-gáfru: 25 %.
Éterifikácia
K suspenzii 45,5 g (1,05 mol) amidu sodného (obsah 90 % hmotn./hmotn.) a 500 ml bezvodého dioxánu sa pridá pri teplote varu počas 0,5-hodiny zmes 220 g bezfarebného oleja získaného hydrolýzou obsahujúceho (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol a 100ml bezvodého dioxánu. Zmes sa zahrieva pri teplote varu dve hodiny, potom sa pridá 113,0 g (1,05 mol) (2-{chlór}-etyl)dimetylaminu a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu ďalšie 4 hodiny.
Tvorba fumarátovej soli
Suspenzia ochladená na 20 °C sa filtruje a k číremu filtrátu sa pridá za intenzívneho miešania 121,9 g (1,05 mol) kyseliny fumarovej. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote varu počas 10 minút, potom sa ochladí na 15 °C, mieša sa ďalšiu hodinu a filtruje sa. Filtračný koláč sa premyje dioxánom, vodou a etanolom a suší sa pri 80 °C, dokiaľ sa nezbaví rozpúšťadla. Tak sa získa 190,5 (0,456 mol) bielych kryštálov, výťažok 45,6 % [vztiahnuté na (+)-gáforJ. Teplota topenia bielych kryštálov je 214 až 216 °C. Analýza pre vzorec C2oH31NO.C4H404 (417,55) vypočítané: C % = 69,03; H % = 8,45; N % = 3,35; nájdené: C % = 69,06; H % = 8,42; N % = 3,39. [α]2°η = -92,5 °C (c = 0,4, dimetylsulfoxid, 435 nm).
Produkt obsahuje menej než 0,05 % (lR,3S,4R)-3-[(2’-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bícyklo[2.2.1]heptan-2-ón fumarátu (1 : 1).
Príklad 2 (porovnávací príklad) (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-Dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 [heptán fumarát (1 : 1) [vzorec (I)]
Reprodukcia postupu opísaného v maďarskom patente č. 212 574
Grignardova reakcia
Ku Grignardovej zlúčenine pripravenej z 5,52 g (0,23 g atóm) horčíkových hobliniek a 36,1 g (0,23 mol) brómbenzénu v 200 ml bezvodého dietyléteru sa pridá roztok 30,4 g (0,20 mol) (+)-gáfru a 50 ml bezvodého dietyléteru. Reakčná zmes sa zahrieva do varu počas 5 hodín. Grignardov komplex sa rozloží pridaním ľadom chladeného vodného roztoku 20 g chloridu amónneho, zmes sa premyje trikrát vždy s 30 ml vody, rozdelí sa, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Tak sa získa 40,5 g bezfarebného oleja, ktorý podľa plynovej chromatografie obsahuje
57.5 % gáfor vzorca (II)
5,8 % 1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ólu [bomeol];
34.5 % (lR,2S,4R)-(-)-2-[fcnyl]-l,7,7-tri-[mctyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan-2-olu vzorca (III) a
2.2 % ďalších nečistôt v malom množstve.
Éterifikácia
K suspenzii 3,4 g (67 milimol) hydridu sodného (47,5 % hmotn./hmotn. disperzia) a 50 ml bezvodého toluénu sa pridá roztok 40,0 g oleja získaného Grignardovou reakciou obsahujúceho (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-ol vzorca (III) a 30 ml bezvodého toluénu. Reakčná zmes sa zahrieva do varu počas 1 hodiny, načo sa pridá pri teplote varu roztok 6,85 g (67 milimol) (2- {chlór} -etyl)-dimetylamínu a 10 ml toluénu. Reakčná zmes sa zahrieva do varu ďalšie 4 hodiny.
Separácia
Reakčná zmes sa premyje trikrát zakaždým 25 ml vody. Produkt sa extrahuje tromi rovnakými dielmi roztoku 18 g (0,12 mol) kyseliny vínnej a 40 ml vody. Fázy sa oddelia, vodná vrstva sa spojí, alkalizuje sa na pH 10 pomocou koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho, extrahuje sa trikrát vždy 20 ml dichlóretánu, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Tak sa získa
14.5 g bezfarebného oleja, ktorý podľa analýzy plynovou chromatografiou obsahuje
74.2 % (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-[N,N-dimetylamino}-etoxy)]-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (í);
16.5 % (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca (IV);
6.5 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-(N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca (V); niekoľko % ďalších nedefinovaných nečistôt, každá v množstve pod 1 %.
Tvorba fumarátovej soli
K roztoku 14,0 g bázy (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-[N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo- [2.2.1]heptánu vzorca (I) uvoľneného z tartrátovej soli a 150 ml etanolu sa pridá pri 70 °C 5,07 g (43,6 mmol) kyseliny fumarovej. Produkt sa filtruje pri 0 °C a rekryštalizuje sa z 50 ml dimetylformamidu.
Tak sa získa 13,5 g žiadaného produktu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino)-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán fumarátu (1 : 1) vzorca (I) vo forme bielych kryštálov. Výťažok 16,2 % [vztiahnuté na (+)-gáfor]. Analýzou plynovou chromatografiou bolo v produkte nájdených 0,5 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-1,7,7-tri-[metyl]bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ónu vzorca (V). Teplota topenia 214 až 216 °C. Analýza pre vzorec C20H31NO.C4H4O4 (417,55) vypočítané: C % = 69,03; H % = 8,45 %; N % = 3,35 %; nájdené: C % = 69,16; H % = 8,52 %; N % = 3,32 %.
: 1) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, neobsahujúci viac než 0,05 % hmotn. (lR,3S,4R)-3-[(2'-(N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ón fumarátu (1 : 1).
5. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako účinnú zložku 1 alebo viac zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 v rozsahu tam uvedených definícií, výhodne spoločne s jedným alebo viacerými excipientmi obvyklými vo farmaceutických prípravkoch.
6. Liečivá podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu zložku (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán fumarát (1:1) podľa nároku 2 alebo 4.
Ί. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na prípravu anxiolytických liečiv.
8. Použitie podľa nároku 7, kde sa (IR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán fumarát (1 : 1) podľa nároku 2 alebo 4 použije ako zlúčenina podľa nároku 1 až 4.
Koniec dokumentu
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. (I R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-Dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[rnetyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca (I) (D a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, neobsahujúce viac než 0,2 % hmotn. (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu vzorca (V) (V) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
- 2. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-Dimetylamino} -etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri[metyl]-bicyklo[2.2.1 Jheptán fumarát (1 : : 1) podľa nároku 1, neobsahujúci viac než 0,2 % hmotn. (lR,3S,4R)-3-[(2'-[N,N-dimetylamino}-etyl)]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ón fumarátu (1 : 1).
- 3. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {Ν,Ν-Dimetylamino) -etoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca (I) podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, neobsahujúce viac než 0,05 % hmotn. (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetylaminoj-etyl)]-l ,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2. l]heptan-2-ónu vzorca (V) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
- 4. (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-Dimetylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptán fumarát (1 :
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| PCT/HU2000/000044 WO2000068183A2 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds and medicaments containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16232001A3 SK16232001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| SK285635B6 true SK285635B6 (sk) | 2007-05-03 |
Family
ID=89998272
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1623-2001A SK285635B6 (sk) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Vysoko čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2- [fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, liečivá s ich obsahom a ich použitie |
| SK690-2000A SK6902000A3 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}- -ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| SK689-2000A SK6892000A3 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Highly pure (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]- -2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane, process for preparing thereof, pharmaceutical composition containing the same and its use |
| SK1624-2001A SK285780B6 (sk) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Spôsob prípravy (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}- etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK690-2000A SK6902000A3 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}- -ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| SK689-2000A SK6892000A3 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Highly pure (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]- -2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane, process for preparing thereof, pharmaceutical composition containing the same and its use |
| SK1624-2001A SK285780B6 (sk) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Spôsob prípravy (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}- etoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6242386B1 (sk) |
| EP (4) | EP1177167B1 (sk) |
| JP (2) | JP4536265B2 (sk) |
| KR (3) | KR100581489B1 (sk) |
| CN (2) | CN1173928C (sk) |
| AR (2) | AR020860A1 (sk) |
| AT (4) | ATE386714T1 (sk) |
| AU (2) | AU777737B2 (sk) |
| BG (2) | BG64673B1 (sk) |
| BR (2) | BR0010406A (sk) |
| CA (2) | CA2373193A1 (sk) |
| CO (1) | CO5170480A1 (sk) |
| CZ (4) | CZ20014051A3 (sk) |
| DE (4) | DE60002117T2 (sk) |
| DK (4) | DK1052243T3 (sk) |
| EA (2) | EA002163B1 (sk) |
| EE (2) | EE200100596A (sk) |
| ES (4) | ES2208328T3 (sk) |
| FR (2) | FR2793490B1 (sk) |
| HK (2) | HK1031220A1 (sk) |
| HR (2) | HRP20000290B1 (sk) |
| HU (1) | HU227114B1 (sk) |
| IL (4) | IL146421A0 (sk) |
| IS (2) | IS6152A (sk) |
| LT (2) | LT4928B (sk) |
| MX (2) | MXPA01011423A (sk) |
| MY (2) | MY123523A (sk) |
| NO (2) | NO321486B1 (sk) |
| NZ (2) | NZ515917A (sk) |
| PL (2) | PL202956B1 (sk) |
| PT (4) | PT1177166E (sk) |
| SI (4) | SI1177167T1 (sk) |
| SK (4) | SK285635B6 (sk) |
| TR (2) | TR200200148T2 (sk) |
| TW (2) | TW528742B (sk) |
| UA (2) | UA49974C2 (sk) |
| WO (2) | WO2000068183A2 (sk) |
| ZA (2) | ZA200108958B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
| US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
| CZ2006623A3 (cs) * | 2004-03-12 | 2007-01-24 | Egis Gyogyszergyár Nyrt. | Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik |
| JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
| US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
| MX2012005634A (es) | 2009-11-19 | 2012-09-07 | Yissum Res Dev Co | Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/uk unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/uk unknown
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 HK HK00108103A patent/HK1031220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100582A patent/HK1031372A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285635B6 (sk) | Vysoko čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetylamino}-etoxy)]-2- [fenyl]-1,7,7-tri-[metyl]-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, liečivá s ich obsahom a ich použitie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110510 |