MXPA01011423A - (1r, 2s, 4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1, 7, 7-tri-(metil)-biciclo (2.2.1)heptano de alta pureza y las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo, y un proceso para la preparacion de estos compuestos asi c - Google Patents
(1r, 2s, 4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1, 7, 7-tri-(metil)-biciclo (2.2.1)heptano de alta pureza y las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo, y un proceso para la preparacion de estos compuestos asi cInfo
- Publication number
- MXPA01011423A MXPA01011423A MXPA01011423A MXPA01011423A MXPA01011423A MX PA01011423 A MXPA01011423 A MX PA01011423A MX PA01011423 A MXPA01011423 A MX PA01011423A MX PA01011423 A MXPA01011423 A MX PA01011423A MX PA01011423 A MXPA01011423 A MX PA01011423A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- tri
- bicyclo
- methyl
- dimethylamino
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 N, N-dimethylamino Chemical group 0.000 claims description 76
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 40
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N 0.000 claims description 20
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- YWRVUMNRBIOXJQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1CC2CC(O)C1(C)C2 YWRVUMNRBIOXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 21
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N Borneol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACAKHSFNARGOES-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C ACAKHSFNARGOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La invencion se refiere al (1R,2S,4R)- (-)-2- [(2'-{N,N- dimetilamino} -etoxi)]-2- [fenill- 1, 7, 7-tri- [metil?- biciclo [2.2.1] heptano de alta pureza y a las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo que contienen no mas de 0.2% de (1R,3S,4R)- 3- [(2'-{N,N- dimetilamino}- etil)]- 1, 7, 7-tri-[metil] -biciclo [2.2.1? heptan-2- ona y/o de una sal por adicion de acido farmaceuticamente aceptable del mismo. Ademas, la invencion esta relacionada con un proceso para la preparacion de estos compuestos. Ademas, la invencion se refiere a los medicamentos que contienen uno o mas de estos compuestos y su uso.
Description
( 1R , 2 S , 4R) - ( - ) - 2 - [ ( 2 ' - {N, N-DIMETILAMINO} - ETOXI ) ] - 2 - [FENIL] -1,7, 7-TRI- [METIL] -BICICLO [2.2. l]HEPTANO DE ALTA
PUREZA Y LAS SALES POR ADICIÓN DE ÁCIDO
FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO, Y UN PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ESTOS COMPUESTOS ASÍ COMO LOS
MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN UNO O MÁS DE ESTOS
COMPUESTOS Y SU USO
Descripción de la Invención
La invención se refiere al (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N,N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7,7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de alta pureza y a las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, y a un proceso para la preparación de estos compuestos así a como los medicamentos que contienen uno o más de estos compuestos y su uso. La sal de 2 - (E) -butendioato (1 : 1) (fumarato) del (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2-[fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula
es un principio activo ansiolítico conocido que tiene el "fumarato de deramciclano" INN. El compuesto de la fórmula I cae bajo la fórmula general I de la patente Húngara No. 179,164 pero no ha sido efectivamente y explícitamente descrita en esta especificación de patente, ni tampoco ha sido ejemplificada la preparación del mismo. De acuerdo a la patente Húngara No. 179,164 los éteres cicloalquílieos de alcanolamina de su fórmula general I son preparados mediante la reacción de la (+) -1,7,7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona, por ejemplo el (+) -canfor de la fórmula
p con el compuesto metálico orgánico correspondiente, sujetando el aducto obtenido a hidrólisis e introduciendo sobre el grupo hidroxilo del producto obtenido, la cadena lateral básica mediante eterificación. Como compuesto de metal orgánico, se utiliza un compuesto de Grignard o un compuesto de metal alcalino orgánico, preferentemente el compuesto de litio o de sodio. La preparación del compuesto de la fórmula I ha sido efectivamente descrita en la patente Húngara
No. 212,574. La esencia de este proceso es que la purificación del producto se lleva a cabo en una etapa posterior a la síntesis. De acuerdo al proceso el
( + ) -canfor de la fórmula II se sujeta a la reacción de Grignard con el bromuro de fenilmagnesio en éter dietílico para dar el (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [fenil] - 1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula
m con un rendimiento de 28% (de acuerdo a GC) . El compuesto (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7,7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III está en la mezcla de reacción y no se aisla. El complejo se descompone, la mezcla de reacción se convierte sin purificación a la sal de sodio mediante reacción con amida de sodio o hidruro de sodio, y la sal de sodio obtenida se hace reaccionar con (2 - {cloro} -etil) -dimetilamina anhidra en tolueno, como medio. La mezcla de reacción contiene además la base (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N,N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7,7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I (que está presente en una cantidad de 20 a 30%) , una cantidad considerable de impurezas y materiales iniciales, por ejemplo el (+) -canfor de la fórmula II sin reaccionar, el (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7,7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ol, 1, 7, 7 -tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ol, y las impurezas de bifenilo y trifenilo, etc. La base ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2 - [fenil] -1, 7, 7- tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I se separa de los contaminantes mediante extracción con ácido tartárico acuoso, después de lo cual la base se deja libre y se forma la sal de fumarato. La cantidad total de (+) -canfor sin reaccionar de la fórmula II y el (lR,2S,4R)-(-)-2- [fenil] -1,7,7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III permanece en la fase orgánica del paso de extracción con ácido tartárico, que puede ser reutilizado en la reacción de Grignard después de la eliminación del solvente y del agua (por ejemplo se puede hacer recircular hacía el proceso) . De este modo, el (+ ) -canfor utilizado puede ser más eficientemente utilizado; sin recirculación únicamente puede ser utilizado aproximadamente 16% en peso del ( + ) -canfor utilizado, mientras que en el caso de una recirculación de una vez y de tres veces, este valor es incrementado a 22% en peso y 25% en peso, respectivamente . Es muy importante y se enfatiza que una parte considerable del (+) -canfor de la fórmula II utilizado en la reacción de Grignard no reacciona y este material inicial no puede ser técnicamente removido del producto deseado, debido a las propiedades físicas del (+) -canfor y la labilidad del compuesto (IR, 2S, 4R) - ( - ) - [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III formado, ya que el compuesto (1R,2S,4R)- (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III, es susceptible a la descomposición. Por esta razón, de acuerdo al proceso descrito en la patente Húngara No. 212,574, el paso de alquilación siempre tiene lugar en presencia de (+) -canfor de la fórmula II. Lo anteriormente mencionado da origen a los inconvenientes del proceso descrito en la patente Húngara No. 212,574. Los hidruros de metal alcalino y las amidas utilizadas en el primer paso de la reacción de alquilación forman sales no solamente con el alcohol (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo-[2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III sino también con el ( + ) -canfor de la fórmula II y otros compuestos que contienen un átomo de hidrógeno activo que está presente en la mezcla de reacción. Por esta razón, además del compuesto deseado ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I, los derivados alquilados adicionales formados, por ejemplo a partir del (+) -canfor sin reaccionar, son obtenidos y el compuesto deseado (IR, 2S, 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I que va a ser recuperado de una mezcla que contiene tales impurezas y también los compuestos sin reaccionar (+) -canfor y
(1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptan-2-ol de las fórmulas II y III. El compuesto crudo ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I puede únicamente ser purificado, aunque incompletamente, por medio de recristalización a partir de dimetilformamida. No obstante, con la ayuda de dicha recristalización únicamente las contaminaciones no básicas pueden ser completamente removidas, las cuales no forman sales. Una desventaja adicional de la recristalización a partir de la dimetilformamida es que las trazas del solvente no pueden ser removidas del principio activo farmacéutico deseado al grado requerido. A este respecto, se nota que de acuerdo a ICH (requerimientos analíticos internacionales aceptados por los Estados Unidos, Japón y la Unión Europea) el límite de dimetilformamida es de 880 ppm
(0.088% en peso) . La razón para que la dimetilformamida no pueda ser eliminada a tal grado sino que permanece una cantidad mayor de ésta en el producto, es el alto punto de ebullición de la dimetilformamida, por una parte, y la sensibilidad del (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2- [fenil] -1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I al tratamiento térmico, por la otra parte. Se ha encontrado que en el caso de la reacción de alquilación del (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [fenil] - 1 , 7 , 7 - tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III, llevada a cabo con (2- {cloro} -etil) -dimetilamina- (+) -canfor de la fórmula II que está siempre presente, da origen a la formación de cantidades considerables de subproductos, por ejemplo la ( IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]-heptan-2-ona de la fórmula
El subproducto ( IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil)] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] -heptan-2-ona de la fórmula V se forma como sigue: bajo las condiciones utilizadas en la reacción de eterificación, el (+) -canfor de la fórmula II forma una sal de metal alcalino en la posición 3, que a su vez reacciona con la (2 - {cloro} -etil ) -dimetilamina utilizada como agente de alquilación para producir el compuesto de la fórmula V. La cantidad de subproducto de la fórmula V puede ser tan alta como de 10%. La solubilidad del fumarato 2 - (E) -butendioato (1 : 1) del compuesto (lR,3S,4R)-3-[(2'- {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1 , 7 , 7 - tri - [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula V es aproximadamente idéntica que aquella del fumarato del compuesto deseado ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' -{N,N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I y por lo tanto cristaliza conjuntamente con el fumarato del compuesto (1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I y contamina el producto final deseado. Si la eterificación es llevada a cabo en tolueno, como se describe en la patente Húngara No. 212,574, el producto obtenido después de la formación de la sal en etanol contiene cantidades considerables de la impureza (lR,3S,4R)-3-[(2' - {N, N-dimetilamino} -etil ) ] -1, 7, 7-tri -[metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona de la fórmula V. La sal es un compuesto altamente insoluble y puede ser recristalizado únicamente a partir de dimetilformamida. No obstante, la recristalización a partir de dimet ilformadida falla en proporcionar un compuesto ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]-heptano de la fórmula I en una pureza requerida por las Farmacopeas por las siguientes razones : a) el producto obtenido después de la recristalización a partir de dimetilformamida contiene todavía el compuesto ( IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N,N-dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri - [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona de la fórmula V en una cantidad por arriba del valor de umbral permitido por la farmacopea
(aproximadamente 0.5%); b) la dimetilformamida tiene un alto punto de ebullición y no puede ser eliminada del producto en el grado requerido, debido a que a la alta temperatura tiene lugar la descomposición del producto. Una purificación para producir productos con una pureza suficiente para los medicamentos de acuerdo a las Farmacopeas, podría no ser lograda mediante los procesos de purificación conocidos, tales como la recristalización a partir de solventes o destilación fraccional . Más específicamente, mediante procesos conocidos el (IR, 2S , 4R) -(-) -2- [ (2 '- {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] -heptano de la fórmula I no podría ser obtenido teniendo no más de 0.2 de ( IR, 3S , 4R) -3 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} -etil)] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ona de la fórmula V sino únicamente con más de 0.5% de esta impureza .
Tomando en consideración los severos requerimientos de la Farmacopea, las impurezas que están presentes en una cantidad mayor de 0.2% en peso pueden poner en peligro el uso del principio activo para fines farmacéuticos. La impureza (IR, 3S, 4R) -3 - [ (2 ' - {N, -dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula V puede por lo tanto provocar problemas en el uso del compuesto de la fórmula I como principio activo. Como un resumen, se puede establecer que cuando se purifica el (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I preparado mediante el método conocido, la dimetilformamida podría ser el único solvente concebible. No obstante, este método de recristalización es inadecuado para la preparación de un ingrediente activo farmacéutico que cumpla los requerimientos de las Farmacopeas, debido a que la dimetilformamida tiene un punto de ebullición tan alto que las trazas de la misma no pueden ser eliminadas del producto a un grado suficiente. A la alta temperatura requerida, el compuesto
(1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - (N, -dimetilamino} -etoxi ) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I está sujeto a descomposición.
Como ya se describió anteriormente, el (+) -canfor de la fórmula II está presente durante la reacción de alquilación. A partir del (+) -canfor como contaminación adicional se forma el ( IR, 4R) -2 - [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etoxi )] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo-[2.2.1] heptano de la fórmula
Si un hidruro de metal alcalino o amida de metal alcalino se utiliza como agente de formación de sal básica, la cantidad de la contaminación (IR, 4R) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptano de la fórmula IV es del 1 al 10%. El compuesto (1R,4R) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula
IV ya sido conocido de la técnica anterior [Yakugaku
Zasshi, 75, 1377, (1955); Chem. Abstr. 9340 (1956)] .
El compuesto (IR, 4R) -2 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} -etoxi )] - 1 , 7 , 7-tri - [met il] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula IV es formado como sigue: el hidruro de metal alcalino o la amida de metal alcalino utilizada para la formación de la sal de sodio en el paso de eterificación reduce 1 a 10% del ( + ) -canfor de la fórmula II a borneol , el cual es convertido bajo las condiciones de reacción utilizadas a la sal de metal alcalino y dicha sal de metal alcalino entra con la (2 - {cloro- } -etil) -dimet ilamina en una reacción de alquilación. No obstante, el éter de borneol (lR,4R)-2-[(2'- {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula IV puede ser separado del compuesto deseado (1R,2S,4R)-(-) -2- [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7,7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I en el curso del tratamiento de la mezcla de reacción. El problema subyacente a la invención es proporcionar el (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo que contienen cantidades de (IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil)] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]-heptan-2-ona de la fórmula V lo suficientemente pequeñas para cumplir los requerimientos de uso para fines farmacéuticos, y un proceso para la preparación de tales compuestos, sin la necesidad de pasos de purificación por recristalización que de cualquier modo podrían conducir únicamente a una purificación insuficiente y podrían reducir el rendimiento y además tendrían el inconveniente de que el solvente residual no podría ser eliminado del producto final a un grado suficiente incluso mediante métodos complicados, así como los medicamentos que contienen 1 o más de estos compuestos y su uso. Sorprendentemente, lo anterior ha sido resuelto por la presente invención, la cual proporciona un novedoso producto que no pudo ser preparado por la técnica anterior. La presente invención está basada en el reconocimiento sorprendente de que si la reacción entre la mezcla de reacción que contiene el compuesto
(lR,2S,4R)-(-)-2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III y la (2-{cloro}-etil ) -dimetilamina, se lleva a cabo en presencia de un hidruro de metal alcalino o una amida de metal alcalino en un medio que contiene dioxano como solvente, la reacción es dirigida con mucho a favor de la formación del (1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 • - {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I y el subproducto ( IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] -heptan-2-ona de la fórmula V es formado únicamente en una cantidad mínima. El reconocimiento anterior hace posible la preparación del compuesto deseado
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2- [fenil] -1, 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I que contiene menos de 0.2% del compuesto
(lR,3S,4R)-3-[(2l- {N, N-dimetilamino} -etil)]-l,7, 7-tri - [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula V. El compuesto (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]-heptano de la fórmula I obtenido de este modo cumple directamente los requerimientos de la Farmacopea con respecto a la pureza y al contenido de solvente residual . En el texto completo, los porcentajes respecto a los contenidos de los compuestos de las fórmulas I y V y de otros compuestos, son el resultado del análisis cromatográfico de gases, siendo éstos la proporción del área bajo el pico dado y el área total bajo todos los picos . Por lo tanto, una materia de interés de la invención son el ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula
y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizadas porque contienen no más de 0.2% de (IR, 3S , 4R) -3 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula
o de una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables", utilizado en la presente especificación de patente significa las sales formadas con los ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico, o ácido fumárico. La sal formada con el ácido fumárico posee propiedades particularmente útiles. El (1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino } -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] -heptano de la fórmula I tiene tres centros asimétricos, a saber en las posiciones 1, 2 y 4. De acuerdo a una modalidad preferida de la invención, se proporciona el fumarato de (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N, -dimetilamino } -etoxi) ] -2-[fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1), caracterizado porque contiene no más de 0.2% de fumarato de (IR, 3S , 4R) -3 -[ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1). Particularmente preferido el ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 -[ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri -[metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I anteriormente mencionado y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo a la invención, están caracterizados porque contienen no más de 0.1%, particularmente no más de 0.05% de la (1R,3S,4R) -3- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil ) ] -1, 7, 7-tri-[metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula V o de una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, particularmente y de manera preferida el fumarato de (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1) está caracterizado porque contiene no más de 0.1%, particularmente no más de 0.05%, del (IR, 3S,4R) -3- [ (2 '- {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona (1 : 1). Otra materia de interés de la invención es un proceso para la preparación del (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2 - [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo a la invención, mediante la conversión del de la (+) -1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona { (+) -canfor} de la fórmula
en el (IR, 2S , 4R) -(-) -2 - [fenil] - 1 , 7 , 7-tri - [metil] biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula
mediante la reacción del primero con un compuesto organometálico, si es necesario llevando a cabo una descomposición, convenientemente la hidrólisis, del producto de reacción, y haciendo reaccionar el
(lR,2S,4R)-(-)-2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III obtenido de este modo con una (2 - {halógeno} -etil) -dimetilamina en presencia de un agente formador de sal básica en un solvente orgánico y, si se desea, la conversión de la base (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] - 2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I obtenida de este modo en una sal, caracterizada porque se lleva a cabo la reacción del
(lR,2S,4R)-(-)-2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III y de la (2- {halógeno} -etil) -dimetilamina en un medio que contiene dioxano como un solvente. La invención no está limitada al uso de dioxano como el único solvente sino también comprende el uso de un solvente que contiene al menos 50% en peso, preferentemente 75% en peso, de dioxano . La característica esencial del proceso de la presente invención es que la alquilación se lleva a cabo en un solvente el cual no favorece la reacción de alquilación en la posición 3 del (+) -canfor de la fórmula II en presencia de un agente formador de sal básica. Se ha encontrado que el dioxano puede ser utilizado ventajosamente para este propósito. Convenientemente, se utiliza un haluro de fenilmagnesio como un compuesto metalo-orgánico en una reacción tipo Grignard. Los ejemplos adicionales son los compuestos de fenilálcali, tales como fenil-litio. Preferentemente, se utiliza el bromuro de fenilmagnesio . El cloruro de fenilmagnesio puede también ser utilizado. Adecuadamente, el proceso de acuerdo a la invención puede ser llevado a cabo como sigue: En el primer paso del proceso de la presente invención, el (+) -canfor de la fórmula II se sujeta a la reacción de Grignard con, por ejemplo, bromuro de fenilmagnesio . La reacción se lleva a cabo de una manera conocida per se. Como medio de reacción se puede utilizar preferentemente el tetrahidrofurano. El bromuro de fenilmagnesio puede ser utilizado en una cantidad de 1 a 3 moles, preferentemente de aproximadamente 1.5 mol, con relación a 1 mol de (+) -canfor de la fórmula II. Se puede proceder preferentemente mediante la preparación primeramente del reactivo de Grignard a partir de magnesio y bromobenceno en el solvente utilizado, y después de esto agregar la solución del (+) -canfor de la fórmula II en un solvente orgánico en el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Se prefiere utilizar el mismo solvente para la preparación del reactivo de Grignard y la disolución del ( + ) -canfor de la fórmula II. Como solvente se puede utilizar ventajosamente el tetrahidrofurano. Ventajosamente, la reacción se lleva a cabo en el punto de ebullición de la mezcla de reacción . La mezcla de reacción se enfría luego y el aducto obtenido se hidroliza. La hidrólisis puede ser llevada a cabo de una manera conocida, preferentemente en medio ácido. Se prefiere utilizar el ácido clorhídrico para este propósito. El (lR,2S,4R)-(-)-2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III obtenido después de la descomposición del complejo de Grignard puede ser sujeto a la alquilación sin purificación de la mezcla de reacción que contiene el mismo. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia del (+) -canfor sin reaccionar de la fórmula II. No obstante, esto conduce a la formación únicamente de una cantidad menor de los subproductos alquilados debido a que de acuerdo al proceso de la presente invención, la formación de la (IR, 3S, 4R) -3 -[ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ona de la fórmula V, es suprimida. Como ya se mencionó anteriormente, la alquilación se lleva a cabo en un solvente que no favorece la reacción de alquilación en la posición 3 del (+) -canfor de la fórmula II, por ejemplo en el cual el ( + ) -canfor de la fórmula II es alquilado en la posición 3 a lo más únicamente a un grado muy pequeño. El dioxano es utilizado como el solvente orgánico debido a que en un medio que contiene dioxano, la alquilación del (+) -canfor de la fórmula II tiene lugar a lo más únicamente a un grado muy pequeño y en consecuencia la cantidad de la ( IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil)] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] -heptan-2-ona de la fórmula V no deseada en el producto final (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I no es mayor del 0.2% en peso. Los centros asimétricos del ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7,7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I en las posiciones 1 y 4 son derivados de la (+) -1 , 7 , 7- tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona {(+) -canfor} de la fórmula II . La alquilación se lleva a cabo en presencia de un agente de formación de sal básica. El término "agente formador de sal básica" significa los compuestos básicos o alcalinos que convierten el grupo hidroxilo a una sal. Para este propósito se pueden utilizar ventajosamente las amidas de metal alcalino, por ejemplo amida de sodio, o los hidruros de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio. Se prefiere utilizar la amida de sodio. Preferentemente como una (2 - {halógeno} -etil) -dimetilamina se utiliza la (2 - {cloro} -etil) -dimetilamina. Adecuadamente, el agente formador de la sal básica, es utilizado en una cantidad de 1 a 3 moles, preferentemente 1.5 a 2 moles, con relación a 1 mol de la (lR,2S,4R)-(-)-2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III. La cantidad del agente de alquilación es ventajosamente 1.0 a 2.5 moles, preferentemente 1 a 1.1 mol, con relación al agente formador de la sal básica. Preferentemente, la reacción de alquilación del 5 (lR,2S,4R)-(-)-2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo- [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III con la (2- { halógeno} -etil ) -dimetilamina se lleva a cabo bajo calentamiento, particularmente en el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Adecuadamente, la
10 reacción tiene lugar dentro de aproximadamente 3 a 5 horas. Un tiempo de reacción ventajoso es de aproximadamente 4 horas . El (1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} - etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]- 15 heptano de la fórmula I se puede convertir a una sal farmacéuticamente aceptable, preferentemente el fumarato, opcionalmente sin aislamiento del primero. Se puede proceder preferentemente como sigue: a partir de la mezcla de reacción obtenida después de la
20 alquilación, las sales inorgánicas son eliminadas mediante filtración de 0 a 30°C, preferentemente a 20°, después de lo cual el ácido farmacéuticamente aceptable correspondiente, preferentemente el ácido fumárico, es agregado al filtrado en una cantidad aproximadamente
25 equimolar (1.0 a 1.5 mol) . El producto cristalino
precipitado del medio, tal como el medio de dioxano, es filtrado . Ya que el (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I o las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente el fumarato de (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1) obtenido mediante el proceso de acuerdo a la invención contiene o contienen de acuerdo con los requerimientos de la Farmacopea no más de 0.2% de ( IR, 3S , 4R) -3 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula V o de la sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, respectivamente mediante el proceso de acuerdo a la recristalización de la invención a partir de la dimetilformamida, conduciendo de cualquier modo únicamente a la purificación insuficiente utilizada mediante los métodos conocidos, ha sido eliminado, y de este modo no existe necesidad para eliminar las trazas de dimetilformamida a partir del principio farmacéuticamente activo mediante métodos inadecuados para el propósito dado, también. También, este último es un progreso significativo en vista de la imposibilidad para eliminar la dimetilformamida al grado necesario, debido a su alta temperatura de ebullición a la cual el ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimet ilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I podría descomponerse . La ventaja del proceso de la presente invención es que además de proporcionar un producto altamente puro que cumple los requerimientos estrictos de la Farmacopea, éste puede ser llevado a cabo con excelentes rendimientos. De este modo, el rendimiento de aproximadamente 46% mostrado en los Ejemplos es considerablemente más alto que los rendimientos descritos en la técnica anterior, que no sobrepasan 25% incluso si el (+) -canfor es recirculado varias veces. Una materia de interés adicional de la invención son los medicamentos caracterizados porque contienen como uno o varios principios activos, uno o más compuestos de acuerdo a la invención, dentro de la definición anterior, ventajosamente junto con uno o más excipientes usuales para las preparaciones farmacéuticas . Preferentemente, los medicamentos de acuerdo a la invención contienen fumarato de ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 -[ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1) de acuerdo a la invención, dentro de la definición anterior como un principio activo. Adecuadamente, los medicamentos de acuerdo a la invención están en la forma de preparaciones farmacéuticas. Éstos pueden ser preparados mediante métodos conocidos de la técnica farmacéutica. Las preparaciones son preferentemente adecuadas para la administración oral, por ejemplo tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, soluciones, emulsiones o suspensiones, o para la administración parenteral, por ejemplo las soluciones inyectables intravenosas, percutáneas o intramusculares. Las composiciones pueden contener portadores usuales, por ejemplo almidón, lactosa, y/o carbonato de calcio, y/o agua, polialquilenglicoles, solución de cloruro de sodio y/o solución de dextrosa. Las preparaciones farmacéuticas pueden también contener agentes auxiliares farmacéuticos usuales, por ejemplo, agentes emulsificantes, estabilizadores, suspensores y/o desintegradores, sales para modificar la presión osmótica, amortiguadores y/o antioxidantes. Una materia de interés adicional de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo a la invención dentro de la definición anterior, para la preparación de medicamentos ansiolít icos . Preferentemente, el fumarato de ( IR, 2S , 4R) - ( -) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7,7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1) se utiliza como un compuesto de acuerdo a la invención dentro de la definición anterior. La invención es ilustrada además por los siguientes Ejemplos. Los puntos de fusión dados en los ejemplos son valores no corregidos.
Ejemplo 1 Fumarato de ( IR, 2S , 4R) -(-) -2 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} - etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptano [fórmula I]
Reacción de Grignard
A una suspensión de 48.6 g (1.5 g atom.) virutas de magnesio y 600 ml de tetrahidrofurano anhidro, se agrega una porción de 20 ml de una mezcla de 236 g (1.5 moles) de bromobenceno y 200 ml de tetrahidrofurano anhidro, en el punto de ebullición. Una vez que se ha iniciado la reacción de Grignard, la parte residual de la mezcla de bromobenceno es agregada a la suspensión, gota a gota dentro de una hora. La mezcla de reacción se calienta a ebullición hasta que el magnesio se disuelve completamente. Al compuesto de Grignard se agrega una solución de 152.2 g (1.0 mol) del ( + ) -canfor de la fórmula II y 300 ml de tetrahidrofurano anhidro, bajo calentamiento constante hasta ebullición, dentro de aproximadamente media hora, y la mezcla de reacción se calienta a ebullición por un periodo adicional de 5 horas.
Hidrólisis
La mezcla de reacción se enfría a 25°C y se vacía sobre una mezcla de 500 ml de heptano, 400 g de hielo, 30 g de cloruro de sodio y 150 ml de ácido clorhídrico concentrado bajo agitación a 0°C. La fase orgánica se separa y se alcaliniza a pH 10 mediante la adición de una solución de hidróxido de amonio acuoso al 25% peso/volumen. Después de la separación repetida, la solución se seca y se evapora a vacío. De este modo, se obtienen 220 g de un aceite incoloro.
Análisis de la base de GC
La prueba se lleva a cabo en un cromatógrafo de gases Perkin Elmer Autosystem. - Longitud 10 m (0.25 mm) . Se utiliza una fase fija de 14% de cianopropilo, 14% de metil polisiloxano (CPSÍ1-19CG, Chrompack [Handelsprodukt] ) como columna capilar. Se realiza una inyección a 200°C. - Velocidad de calentamiento 10°C/minuto. Gas portador: helio. Detector: FID, temperatura de inyección 200°C, temperatura final 250°C, presión de gas 40 kPa . contenido de ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [fenil ] - 1 , 7 , 7-tri - [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ol : 66.5% contenido de (+) -canfor: 25%
Eterificación
A una suspensión de 45.5 g (1.05 mol) de amida de sodio (contenido: 90% en peso/peso) y 500 ml de dioxano anhidro se agregó una mezcla de 220 g del aceite incoloro obtenido mediante la hidrólisis, que contiene (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol , y 100 ml de dioxano anhidro,
s ~ en el punto de ebullición dentro de media hora. La mezcla se calentó a ebullición por 2 horas, después de lo cual se agregaron 113.0 g (1.05 mol) de la (2- {cloro} -etil ) -dimetilamina y la mezcla de reacción se calentó a ebullición por un periodo adicional de 4 horas .
Formación de la sal de fumarato
La suspensión se enfrió a 20°C, se filtró, al filtrado claro se agregaron 121.9 g (1.05 mol) del ácido fumárico bajo agitación vigorosa. La mezcla de reacción se calentó a ebullición por 10 minutos, se enfrió a 15°C, se agitó por un periodo adicional de una hora y se filtró. La torta de filtro prensa se lavó con dioxano, con agua y etanol, y se secó a 80°C hasta que se liberó del solvente. De este modo se obtuvieron 190.5 g (0.456 mol) de cristales blancos, rendimiento 45.6% [basado en el ( + ) -canfor] . El punto de fusión de los cristales blancos va de 214 a 216°C. Análisis para la fórmula C20H31NOC4H404 (417.55) Calculado: C% = 69.03%; H% = 8.45%; N% = 3.35% Encontrado: C% = 69.06%; H% = 8.42%; N% = 3.39% [a]20D = -92.5° (c = 0.4, sulfóxido de dimetilo, 435 nm) . El producto contiene menos de 0.05% del fumarato de (IR, 3S , 4R) -3 -[ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona (1 : 1) como contaminación.
Ejemplo 2 (Ejemplo Comparativo)
Fumarato de ( IR, 2S , 4R) -(-) -2 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} - etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1 ) [fórmula I]
Reproducción del proceso descrito en la patente Húngara No. 212,574
Reacción de Grignard
A un compuesto de Grignard preparado a partir de 5.52 g (0.23 g atom.) de virutas de magnesio y 36.1 g (0.23 mol) de bromobenceno en 200 ml éter dietílico anhidro se agregó una solución de 30.4 g (0.20 mol) de
( + ) -canfor y 50 ml de éter dietílico anhidro. La mezcla de reacción se calentó a ebullición por 5 horas. El complejo de Grignard se descompone mediante la adición de una solución acuosa enfriada con hielo de 20 g de cloruro de amonio, la mezcla se lavó tres veces con 30 ml de agua cada vez, se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se eliminó mediante evaporación. De este modo, se obtuvieron 40.5 g de un aceite incoloro el cual contenía de acuerdo a GC: 57.5% de (+) -canfor de la fórmula II 5.8% de 1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] - heptan-2-ol [borneol] ; 34.5% de (1R,2S,4R) - (-) -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula III; y 2.2% de contaminantes adicionales en cantidades más pequeñas.
Eterificación
A una suspensión de 3.4 g (67 milimoles) de hidruro de sodio (dispersión al 47.5% en peso/peso) y 50 ml de tolueno anhidro, se agregó una solución de 40.0 g del aceite obtenido en la reacción de Grignard, que contiene el ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [fenil] -1 , 7 , 7- tri-[metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III y 30 ml de tolueno anhidro. La mezcla de reacción se calentó a ebullición por una hora, después de lo cual se agregó una solución de 6.85 g (67 milimoles) de la
(2 -{ cloro} -etil ) -dimetilamina y 10 ml de tolueno en el punto de ebullición. La mezcla de reacción se calentó a ebullición por un periodo adicional de 4 horas.
Separación
La mezcla de reacción se lavó tres veces con 25 ml de agua cada vez. El producto se extrajo con tres porciones iguales de una solución de 18 g (0.12 mol) de ácido tartárico y 40 ml de agua. Las fases se separaron, las capas acuosas se combinaron, se alcalinizaron a pH 10 con una solución concentrada de hidróxido de amonio, se extrajeron tres veces con 20 ml de dicloroetano cada vez, se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a vacío. De este modo se obtuvieron 14.5 g de un aceite incoloro, el cual contenía de acuerdo al análisis de GC : 74.2% de (IR, 2S, 4R) -(-) -2- [ (2 '- {N, N-dimetilamino} - etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I 16.5% de (IR, 4R) -2- [ (2 '- {N, N-dimetilamino} - etoxi) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]- heptano de la fórmula IV;
6.5% de (IR, 3S,4R) -3- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino } - etil)] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan- 2 -ona de la fórmula V; y algún % de contaminaciones adicionales no identificadas, cada una en una cantidad menor de 1%.
Formación de la sal de fumarato
A una solución de 14.0 g de la base
(1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2- [fenil] -1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I liberada de la sal de tartrato y 150 ml de etanol, se agregaron 5.07 g (43.6 milimol) de ácido fumárico a 70°C. El producto se filtró a 0°C y se recristalizó a partir de 50 ml de dimetilformamida. De este modo, se obtuvieron 13.5 g del producto deseado, fumarato de ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1) de la fórmula I en la forma de cristales blancos. Rendimiento 16.2% [basado en ( + ) -canfor] . De acuerdo al análisis de GC en el producto, pudo ser detectado 0.5% de la (IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptan-2-ona de la fórmula V. Pf : 214 a 216°C.
Análisis para la fórmula C20H3?NO*C4H4?4 (417.55) Calculado: C% = 69.03%; H% = 8.45%; N% = 3.35% Encontrado: C% = 69.16%; H% = 8.52%; N% = 3.32%
?3¿ Xk?^te^aXX~--
Claims (16)
1. (1R,2S,4R) - (-) -2- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino } etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] -heptano de la fórmula y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizados porque contienen no más de 0.2% de (IR, 3S , 4R) -3 -[ (2 '- {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ona de la fórmula o de una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Fumarato de (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N- dimetilamino} -etoxi) ] -2 - [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque contiene no más 5 de 0.2% de fumarato de ( IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N- dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] - heptan-2-ona (1 : 1) .
3. (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dimetilamino } - 10 etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1]- heptano de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, y sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizados porque contienen no más de 0.05% de la ( IR, 3S , 4R) -3 - 15 [ (2 ' -{N, N-dimetilamino} -etil) ]-l,7,7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula V o de una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo . 20
4. Fumarato de (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N- dimetilamino} -etoxi ) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] - biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque contiene no más de 0.05% del fumarato de -- • (lR,3S,4R)-3-[(2I - {N, N-dimetilamino} -etil ) ] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona (1 : 1).
5. Proceso para la preparación del (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2- [fenil] -1 , 7 , 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 mediante la conversión del ( + ) - 1 , 7 , 7 - tri - [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona {(+) -canfor} de la fórmula en el ( IR, 2S , 4R) -(-) -2 - [fenil] - 1 , 7 , 7-tri - [metil] biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol de la fórmula rp mediante la reacción del primero con un compuesto organometálico, si es necesario llevando a cabo una descomposición del producto de reacción, y haciendo reaccionar (IR, 2S, 4R) - (-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III obtenido de este modo, con una (2 - {halógeno} -etil ) -dimetilamina en presencia de un agente formador de sal básica en un solvente orgánico y, si se desea, convirtiendo la base (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dimetilamino } -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I obtenida en una sal, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción del ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [fenil] -1 , 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III y la (2 - {halógeno} -etil ) -dimetilamina en un medio que contiene dioxano como solvente.
6. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque se utiliza un haluro de fenilmagnesio como un compuesto organometálico en una reacción tipo Grignard.
7. Proceso de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque se utiliza bromuro de fenilmagnesio .
8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque se utiliza cloruro de fenilmagnesio .
9. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque como una (2 - {halógeno} -etil ) -dimetilamina , se utiliza la (2-{ cloro} -etil ) -dimetilamina.
10. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque como un agente formador de sal básica se utiliza la amida de sodio .
11. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción de alquilación del (1R,2S,4R)-(-) -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ol de la fórmula III con la (2 - {halógeno} -etil ) -dimetilamina bajo calentamiento, particularmente en el punto de ebullición de la mezcla de reacción.
12. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, caracterizado porque la conversión del ( IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano de la fórmula I en el fumarato (1 : 1) se lleva a cabo sin aislamiento del primero.
13. Medicamentos, caracterizados porque contienen como uno o varios principios activos, uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que contienen no más de 0.2% de (1R,3S,4R) -3- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino } -etil ) ] -1, 7, 7-tri-[metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona de la fórmula V dentro de las definiciones de la presente, ventajosamente con uno o más excipientes usuales el las preparaciones farmacéuticas.
14. Medicamentos de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque éstos contienen fumarato de (IR, 2S , 4R) - ( - ) -2 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etoxi) ] -2- [fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1) de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 4 como un principio activo que contiene no más de 0.2% o no más de 0.05%, respectivamente, de fumarato de ( IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo-[2.2.1] heptan-2-ona (1 : 1).
15. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que contienen no más de 0.2% de ( IR, 3S , 4R) -3 - [ (2 ' - {N, N-dimetilamino} -etil) ] -1,7, 7-tri- [metil] -biciclo[2.2.1] -heptan-2-ona de la fórmula V dentro de las definiciones de la presente para la preparación de medicamentos ansiolíticos .
16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el fumarato de (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2' - {N, N-dimetilamino } -etoxi ) ] -2-[fenil] -1, 7, 7-tri- [metil] -biciclo [2.2.1] heptano (1 : 1) de conformidad con la reivindicación 2 ó 4, es utilizado como un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, que contiene no más de 0.2% o no más de 0.05%, respectivamente, del fumarato de (IR, 3S,4R) -3- [ (2 ' - {N, N-dimetilamino } -etil ) ] -1,7, 7-tri -[metil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona (1 : 1).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
PCT/HU2000/000044 WO2000068183A2 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds and medicaments containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA01011423A true MXPA01011423A (es) | 2002-06-04 |
Family
ID=89998272
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA01011423A MXPA01011423A (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1, 7, 7-tri-(metil)-biciclo (2.2.1)heptano de alta pureza y las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo, y un proceso para la preparacion de estos compuestos asi c |
MXPA01011420A MXPA01011420A (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Proceso para la preparacion de (1r, 2s, 4r)- (-)-2- ((2'-(n, n-dimetilamino)- etoxi))- 2-(fenil)- 1, 7, 7- tri-(metil)- biciclo( 2.2.1) heptano y las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA01011420A MXPA01011420A (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Proceso para la preparacion de (1r, 2s, 4r)- (-)-2- ((2'-(n, n-dimetilamino)- etoxi))- 2-(fenil)- 1, 7, 7- tri-(metil)- biciclo( 2.2.1) heptano y las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo. |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6242386B1 (es) |
EP (4) | EP1177167B1 (es) |
JP (2) | JP4536265B2 (es) |
KR (3) | KR100581489B1 (es) |
CN (2) | CN1173928C (es) |
AR (2) | AR020860A1 (es) |
AT (4) | ATE386714T1 (es) |
AU (2) | AU777737B2 (es) |
BG (2) | BG64673B1 (es) |
BR (2) | BR0010406A (es) |
CA (2) | CA2373193A1 (es) |
CO (1) | CO5170480A1 (es) |
CZ (4) | CZ20014051A3 (es) |
DE (4) | DE60002117T2 (es) |
DK (4) | DK1052243T3 (es) |
EA (2) | EA002163B1 (es) |
EE (2) | EE200100596A (es) |
ES (4) | ES2208328T3 (es) |
FR (2) | FR2793490B1 (es) |
HK (2) | HK1031220A1 (es) |
HR (2) | HRP20000290B1 (es) |
HU (1) | HU227114B1 (es) |
IL (4) | IL146421A0 (es) |
IS (2) | IS6152A (es) |
LT (2) | LT4928B (es) |
MX (2) | MXPA01011423A (es) |
MY (2) | MY123523A (es) |
NO (2) | NO321486B1 (es) |
NZ (2) | NZ515917A (es) |
PL (2) | PL202956B1 (es) |
PT (4) | PT1177166E (es) |
SI (4) | SI1177167T1 (es) |
SK (4) | SK285635B6 (es) |
TR (2) | TR200200148T2 (es) |
TW (2) | TW528742B (es) |
UA (2) | UA49974C2 (es) |
WO (2) | WO2000068183A2 (es) |
ZA (2) | ZA200108958B (es) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
CZ2006623A3 (cs) * | 2004-03-12 | 2007-01-24 | Egis Gyogyszergyár Nyrt. | Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik |
JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
MX2012005634A (es) | 2009-11-19 | 2012-09-07 | Yissum Res Dev Co | Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos. |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/uk unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/uk unknown
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 HK HK00108103A patent/HK1031220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100582A patent/HK1031372A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MXPA01011423A (es) | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1, 7, 7-tri-(metil)-biciclo (2.2.1)heptano de alta pureza y las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo, y un proceso para la preparacion de estos compuestos asi c |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |