CZ291329B6 - Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, léčiva obsahující jednu nebo více těchto sloučenin a jejich použití - Google Patents
Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, léčiva obsahující jednu nebo více těchto sloučenin a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291329B6 CZ291329B6 CZ20001723A CZ20001723A CZ291329B6 CZ 291329 B6 CZ291329 B6 CZ 291329B6 CZ 20001723 A CZ20001723 A CZ 20001723A CZ 20001723 A CZ20001723 A CZ 20001723A CZ 291329 B6 CZ291329 B6 CZ 291329B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bicyclo
- methyl
- tri
- dimethylamino
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- -1 2 -{N,N-dimethylamino}-ethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- YIZWVEPEQPVVIS-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1C2(CCC(C1)C2(C)C)C Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1C2(CCC(C1)C2(C)C)C YIZWVEPEQPVVIS-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 15
- KBGDIOHNTHBPIU-WDMOLILDSA-N (1r,2s,4r)-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)[C@@H](CCN(C)C)[C@@H]1C2(C)C KBGDIOHNTHBPIU-WDMOLILDSA-N 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 31
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 29
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJOSGKNJWBGNSY-BXCKNWRKSA-N C1(=CC=CC=C1)[C@@]1(C2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@]1(C2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)O GJOSGKNJWBGNSY-BXCKNWRKSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBMEHIWWYEZHZ-UHFFFAOYSA-N 3,3,4-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2(C)C(C)(C)CC1C2 OCBMEHIWWYEZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTAGTHGWHRJEGQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound CC1(C)C(C2)CCC1(C)C2C1=CC=CC=C1 KTAGTHGWHRJEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWRVUMNRBIOXJQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1CC2CC(O)C1(C)C2 YWRVUMNRBIOXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVCBPCUGIGFJA-UHFFFAOYSA-N 4-methylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)C1(C)C2 ZYVCBPCUGIGFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N Borneol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LHXDLQBQYFFVNW-UHFFFAOYSA-N Fenchone Chemical compound C1CC2(C)C(=O)C(C)(C)C1C2 LHXDLQBQYFFVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Předkládané řešení se týká (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vysoké čistoty, jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami obsahujících ne více než 0,2 % (1R,3S,4R)-3-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu a nebo jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou. Dále se řešení týká léčiv obsahujících jednu nebo více těchto sloučenin a jejich použití.ŕ
Description
Vysoce čistý (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, léčiva obsahující jednu nebo více těchto sloučenin a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]l,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vysoké čistoty, jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, léčiv obsahujících jednu nebo více těchto sloučenin a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
2-(E)-butendioátová (1:1) sůl (fumarát) (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce
je známé anxiolyticky aktivní činidlo mající v INN název deramciclan fumarát.
Sloučenina vzorce I spadá pod obecným vzorec I maďarského patentu č. 179 164, ale v tomto patentu není konkrétně a explicitně popsána, ani nejsou uvedeny příklady její přípravy. Podle maďarského patentu č. 179 164 se alkanolamincykloalkylethery obecného vzorce I připraví reakcí (+}-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu, tj. (+)-kafru vzorce
s odpovídající organokovovou sloučeninou s následnou hydrolýzou aduktu a na OH produktu se naváže zásaditý vedlejší řetězec etherifikací. Jako organokovová sloučenina se používá Grignardovo činidlo nebo organická sloučenina alkalického kovu, výhodně sloučenina lithia nebo sodíku.
Příprava sloučeniny vzorce I je popsána v maďarském patentu č. 212 574. Základem tohoto postupuje, že čištění produktu se provádí v pozdějším stupni syntézy. Podle postupu se (+)-kafr vzorce Π podrobí Grignardově reakci s fenylmagnesiumbromidem v diethyletheru a získá se (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce
-1 CZ 291329 B6
s výtěžkem 28 % (podle plynové chromatografie). Sloučenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III zůstává v reakční směsi a neizoluje se. Komplex se rozloží, reakční směs se konvertuje bez čištění na sodnou sůl reakcí s amidem sodným nebo hydridem sodným a získaná sodná sůl reaguje s bezvodým (2—{chlor}—ethyl)dimethx laminem v prostředí toluenu. Reakční směs obsahuje vedle báze (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 Jheptanu vzorce I (která je přítomna v množství od 20 do 30 %) značné množství nečistot a výchozích materiálů, například nezreagovaný (+)-kafr vzorce II, (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenylj-l,7,7-tri-[methyl]-bicyk!o[2.2.1]heptan-2-ol, l,7,7-tri-[methylj-bicyklo[2.2.1jheptan-2-ol a bifenylové atrifenylové nečistoty atd. Báze (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)l-2-[fenylJ-l,7,7tri-[methylj-bicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce I se oddělí od uvedených nečistot extrakcí vodnou kyselinou vinnou, načež se báze uvolní a vytvoří se fumarátová sůl. Veškeré množství nezreagovaného (+)-kafru vzorce II a (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenylj-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III zůstává v organické fázi extrakčního stupně s kyselinou vinnou a může být opět použito v Grignardově reakci po odstranění rozpouštědla a vody (tj. může být vráceno do procesu). Takto se použitý (+)-kafr efektivněji využije; bez recirkulace by se využilo pouze 16 % hmotnostních (+)-kafru, zatímco v případě jednonásobné a trojnásobné recirkulace se tato hodnota zvýší na 22 % hmotnostních, respektive 25 % hmotnostních.
Je velmi důležité a mělo by být zdůrazněno, že podstatná část (+)-kafru vzorce II použitého v Grignardově reakci nezreaguje a tento výchozí materiál nemůže být technicky odstraněn z žádaného produktu vzhledem k fyzikálním vlastnostem (+)-kaťru a labilitě vzniklé sloučeniny (lR,2S.4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III, jelikož sloučenina (IR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III je náchylná rozkladu. Z tohoto důvodu podle postupu popsaného v maďarském patentovém patentu č. 212 574 alkylační stupeň vždy probíhá v přítomnosti (+)-kafru vzorce II.
Shora uvedené podává vysvětlení nevýhod postupu popsaného v maďarském patentu č. 212 574. Alkalické hydridy a amidy použité v prvním stupni alkylační reakce tvoří soli nejen s alkoholem (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-olem vzorce III, ale také s (+)-kafrem vzorce II a ostatními sloučeninami obsahujícími aktivní vodík, přítomnými v reakční směsi. Z tohoto důvodu se tvoří vedle žádaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l, 7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 jheptanu vzorce I dále alkylované deriváty, například z nezreagovaného (+)-kafru, a žádaná sloučenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl j-bicyklo[2.2.1 jheptan vzorce I musí být získávána ze směsi obsahující také nečistoty a také nezreagované sloučeniny (+)-kafr a (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenylJ-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce II a III. Surová sloučenina (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri[methylj-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I může být čištěna, ačkoliv neúplně, pouze rekrystalizací z dimethylformamidu. Nicméně touto rekrystalizací se zcela odstraní pouze bazické nečistoty, které netvoří soli.
Další nevýhoda rekrystalizace z dimethylformamidu spočívá v tom, že nemohou být z farmaceuticky aktivní látky odstraněny zbytky rozpouštědla v požadovaném rozsahu. V tomto
-2CZ 291329 B6 ohledu je třeba poznamenat, že podle ICH (mezinárodní analytické požadavky akceptované v US, Japonsku a EU) je limit pro dimethylformamid 880 ppm (0,088 % hmotnostních). Důvodem pro to, že dimethylformamid nemůže být odstraněn v takovém rozsahu, ale že ho větší množství zůstává v produktu, spočívá na jedné straně ve vy soké teplotě varu dimethylformamidu a na druhé straně v citlivosti (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy]-2-[fenyl]-
I, 7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I k tepelnému zpracování.
Bylo zjištěno, že vpřípadě alkýlační reakce (lR.2S,4R)-{-)-2-[fenyl]-l,7,7-[methyl]bicyklo- [2.2.1]heptan-2-olu vzorce III prováděné s (2-{chlor}-ethyl)-dimethylaminem, (+)-kafr vzorce
II, který je vždy přítomen, dává vzniknout značnému množství vedlejších produktů, například (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2 onu vzorce (V)
Vedlejší produkt (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo- [2.2.1] heptan-2-on vzorce V se tvoří následovně: při podmínkách použitých při etherifíkaci (+)- kafr vzorce II tvoří alkalickou sůl v poloze 3, která pak reaguje s (2-{chlor}-ethyl)-dimethylaminem použitým jako alkylačním činidlem za získání sloučeniny vzorce V. Množství vedlejšího produktu vzorce V může být až 1 až 10%. Rozpustnost fumarátu 2-(E)-butendioátu (1:1) sloučeniny (1 R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethy lamino)-ethyl)]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1] heptan-2-onu vzorce V je přibližně shodná s rozpustností fumarátu žádané sloučeniny (1 R,2S,4R)-(-)-2“[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicykk>- [2.2.1] heptanu vzorce I a proto krystaluje společné sfumarátem sloučeniny (lR,2S,4R)-(-)-2[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanem vzorce I a znečišťuje žádaný končený produkt. Jestliže se etherifikace provádí v toluenu, jak je popsána v maďarském patentu č. 212 574, produkt získaný po tvorbě soli v ethanolu obsahuje značné množství nečistoty (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V.
Sůl je velmi nerozpustná sloučenina a může být rekrystalována pouze z dimethylformamidu. Nicméně rekrystalizace z dimethylformamidu není úspěšná k poskytnutí sloučeniny (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1]heptanu vzorce I v čistotě požadované lékopisy z následujících důvodů:
a) Produkt získaný po rekrystalizaci z dimethylformamidu ještě obsahuje sloučeninu (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2on vzorce V v množství převyšujícím prahovou hodnotu povolenou lékopisem (okolo 0,5 %).
b) Dimethylformamid má vysokou teplotu varu a nemůže být odstraněn z produktu v požadovaném stupni, jelikož při vysoké teplotě dochází k rozkladu produktu.
Vyčištění získaného produktu na čistotu dostatečnou pro léčiva podle lékopisů nemůže být dosaženo známými postupy pro čištění, jako je rekrystalizace z rozpouštědla nebo frakční destilace. Specifičtěji, známými způsoby se nemůže získat (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I který by obsahoval maximálně 0,2 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[meth
-3 CZ 291329 B6 yl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V, ale pouze s obsahem této nečistoty ve výši více než 0,5 %.
Vezmeme-li v úvahu přísné požadavky kladené lékopisy, nečistoty, které jsou přítomné v množství vyšším než 0,2 % hmotnostních mohou ohrozit použití aktivní sloučeniny pro farmaceutické účely. Nečistota (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-on vzorce V může působit problémy při použití sloučeniny vzorce I jako aktivní látky.
Lze shrnout, že při čištění (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I připraveného známým způsobem je dimethylformamid jediné možné rozpouštědlo. Nicméně tato rekrystalizace je nevhodná pro přípravu farmaceuticky aktivní složky, která vyhovuje požadavkům lékopisů, jelikož dimethylformamid má tak vysokou teplotu varu, že jeho stopy nemohou být odstraněny z produktu v dostatečné míře. Při vyžadované vysoké teplotě dochází k rozkladu sloučeniny (lR.2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I.
Jak bylo uvedeno shora, (+)-kafr vzorce II přítomen během alky lační reakce. Z (+}-kafru vzniká jako další nečistota (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce
(IV).
Jestliže se použije jako bazické činidlo tvořící sůl hydrid alkalického ko\u nebo amid alkalického kovu, množství nečistoty (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce IV je 1 až 10%. Sloučenina (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce IV je známá ze stavu techniky [Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1985); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. Sloučenina (lR,4R)-2-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce IV je známá ze stavu techniky [Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1985); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. Sloučenina (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan vzorce IV vzniká následovně, hydrid alkalického kovu nebo amid alkalického kovu používaný pro tvorbu sodné soli v etherifikačním stupni redukuje 1 až 10 % (+)-kafru vzorce II na bomeol, který přechází při použití reakčních podmínkách na sůl alkalického kovu a uvedená alkalická sůl vstupuje s (2-{chlor}ethyl)-dimethylaminem do alkylační reakce. Nicméně, bomeolether (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce IV se může oddělit od žádané sloučeniny (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I v průběhu zpracování reakční směsi.
Základní problém předkládaného vynálezu spočívá v poskytnutí (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Ndimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí obsahující takové malé množství (lR,3S,4R)-3-[(2'{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V, že splňuje požadavky kladené pro použití pro farmaceutické účely, a způsobu přípravy takových sloučenin bez nutnosti rekrystalizačních čisticích stupňů, které by stejně vedly pouze k nedostatečnému čištění a snižovaly by výtěžek a navíc by měla nevýhodou v tom, že zbytek
-4CZ 291329 B6 rozpouštědla by nemohl být odstraněn z konečného produktu v dostatečné míře ani za použití složitých metod, a rovněž léčiv obsahujících 1 nebo více těchto sloučenin a jejich použití.
Shora uvedené bylo překvapivě vyřešeno předkládaným vynálezem, který poskytuje nový produkt, který dosud nemohl být připraven.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález je založen na překvapujícím ujištění, že jestliže se reakce mezi reakční směsí obsahují sloučeninu (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan2-ol vzorce III a (2-{chlor}-ethyl)-dimethylamin provede v přítomnosti hydridu alkalického kovu nebo amidu alkalického kovu v prostředí obsahujícím dioxan jako rozpouštědlo, reakce je vedena mnohem více ve prospěch tvorby žádaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I a vedlejší produkt (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2on vzorce V se tvoří pouze v minimálním množství. Shora uvedené zjištění umožňuje připravit žádanou sloučeninu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I obsahující méně než 0,2 % sloučeniny (lR,3S,4R)-3[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V. Sloučenina (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-etoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I získaná tímto způsobem přímo splňuje požadavky lékopisu pokud se týká čistoty a obsahu zbytkového rozpouštědla.
Procenta týkající se obsahu sloučenin vzorců I a V a dalších sloučenin v celém textu jsou výsledkem analýzy plynovou chromatografií a jsou dány poměrem plochy pod daným pikem k celkové ploše pod všemi píky.
Z tohoto důvodu jsou předmětem vynálezu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 Jheptan vzorce
a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, které neobsahují více než 0,2% (lR,3S,4Rý-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce
nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
(V)
-5CZ 291329 B6
Výraz „farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami“ jak se používá v předkládané patentové přihlášce, znamená soli tvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová. Zejména užitečné vlastnosti vykazují soli tvořené s kyselinou fumarovou.
(1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan vzorce I má tři asymetrická centra, jmenovitě v polohách 1,2 a 4.
Podle výhodného provedení předkládaný vynález poskytuje (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan fiímarát (1:1), který neobsahuje více než 0,2 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-on fumarátu (1:1).
Zvlášť výhodně shora uvedený (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami podle vynálezu neobsahující více než 0,1 %, zejména více než 0,05 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Dále zvlášť výhodně neobsahuje shora uvedený (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan fiímarát (1:1) více než 0,1 %, zejména více než 0,05 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-on fumarátu (1:1).
(1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami podle vynálezu se připravuje konverzí (+)-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu f(+)-kafru} vzorce
2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce na (IR,
< III)» reakcí dříve uvedené sloučeniny s organokovovou sloučeninou, pokud je to nezbytné, provedením rozkladu, výhodně hydrolýzou, reakčního produktu a reakcí takto získaného (1R,2S,
-6CZ 291329 B6
4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III s (2-{halogen}ethyl)-<iimethylaminem v přítomnosti bazického činidla tvořícího sůl v organickém rozpouštědla a je-li to žádoucí, převedením báze takto získaného (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I na sůl, přičemž se reakce (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III a (2-{halogen}-ethyl)-dimethylaminu provádí v prostředí obsahujícím jako rozpouštědlo dioxan. Reakce, kterou se připravuje sloučenina podle vynálezu, není omezena na použití dioxanu jako samotného rozpouštědla, ale zahrnuje také použití rozpouštědla obsahujícího alespoň 50 % hmotnostních, výhodně 75 % hmotnostních dioxanu.
Podstatným znakem postupu její přípravy je, že alkylace se provádí v rozpouštědle, které neupřednostňuje alkylační reakci v poloze 3 (+)-kafru vzorce II, v přítomnosti bazického činidla tvořícího sůl. Bylo zjištěno, že pro tyto účely může být výhodně použit dioxan.
Výhodně se jako organokovová sloučenina při reakci Grignardova typu používá fenylmagnesiumhalogenid. Další příklad jsou fenylalkalické sloučeniny, jako je například fenyllithium.
Výhodně se používá fenylmagnesiumbromid. Rovněž může být použit fenylmagnesiumchlorid.
Výhodně se postup přípravy sloučeniny podle předkládaného vynálezu může provést následujícím způsobem.
V prvním stupni postupu se (+)-kafr vzorce II podrobí Grignardově reakci s například fenylmagnesiumbromidem. Reakce se provádí způsobem, který je sám o sobě znám. Jako reakční prostředí se může výhodně použít tetrahydrofuran.
Fenylmagnesiumbromid může být použit v množství 1 až 3 moly, výhodně okolo 1,5 molu na 1 mol (+)-kafru vzorce II. Výhodně se postupuje tak, že se nejprve připraví Grignardovo činidlo z hořčíku a brombenzenu v použitém rozpouštědle a poté se přidá roztok (+)-kafru vzorce II v organickém rozpouštědle při teplotě varu reakční směsi. Je výhodné použít stejné rozpouštědlo pro přípravu Grignardova činidla a pro rozpuštění (+ý-kafru vzorce II. Jako rozpouštědlo se výhodně může použít tetrahydrofuran. Výhodně se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi.
Reakční směs se potom ochladí a získaný adukt se hydrolyzuje. Hydrolýza se může provést známým způsobem, výhodně v kyselém prostředí. Pro tyto účely je výhodné použít kyselinu chlorovodíkovou.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce III získaný po rozkladu Grignardova komplexu se může podrobit alkylaci bez čištění reakční směsi, která jej obsahuje. Reakce se může provést v přítomnosti nezreagovaného (+)-kafru vzorce II. Avšak toto vede k tvorbě pouze malého množství alkylovaných vedlejších produktů, poněvadž v postupu vedoucím ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu je potlačena tvorba (lR,3S,4R)-3-[(2'{N,N-dimethylamino}ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.l]heptan-2-onu vzorce V.
Jak bylo uvedeno shora, alkylace se provádí v rozpouštědle které nepodporuje alkylační reakci v poloze 3 (+)-kafru vzorce II, tj. kde (+)-kafr vzorce lije alkylován v poloze 3 pouze ve velmi malém rozsahu. Jako organické rozpouštělo se používá dioxan, poněvadž v médiu obsahující dioxan probíhá alkylace (+)-kafru vzorce II nanejvýš pouze ve velmi malém rozsahu a následkem toho není množství nežádoucího (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V v konečném produktu (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I větší než 0,2 % hmotnostních.
-7CZ 291329 B6
Asymetrická centra (lR,2S,4R)-(-)-’2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I v polohách 1 a 4 jsou odvozena od (+)-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu {(+)-kafr} vzorce II.
Alkylace se provádí v přítomnosti bazického činidla tvořícího sůl. Výraz „bazické činidlo tvořící sůl“ znamená bazické sloučeniny, které převádějí hydroxyskupinu na sůl. Pro tyto účely se mohou výhodně použít amidy alkalických kovů, například amid sodný nebo hydridy alkalických kovů, například se mže použít hydrid sodný. Je výhodné použít amid sodný.
Výhodně se jako (2-{halogen}-ethyl)-dimethylamin použije (2-{chlor}-ethyl)dimethylamin.
Výhodně se bazické činidlo tvořící sůl použije v množství 1 až 3 molů, výhodně 1,5 až 2 moly na 1 mol (lR,2S,4R)-(-}-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III. Alkylační činidlo se výhodně používá v množství 1,0 až 2,5 molů, výhodně 1 až 1,1 molu vzhledem k bázickému činidlu tvořícímu sůl. Alkylační reakce (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7tri-(methy!)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce II s (2-{halogen}-ethyl)-dimethylaminem se výhodně provede za zahřívání, zejména při teplotě varu reakční směsi. Vhodně se reakce provádí po dobu okolo 3 až 5 hodin. Výhodně je reakční doba okolo 4 hodin.
(1R,2S, 4RX-)-2-[(2'-{N,N-dimethy lamino }-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methy 1]—bicyklo- [2.2.1]heptan vzorce I se může převést na farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně fumarát, případně bez izolace dříve jmenované. Výhodně se postupuje následovně: z reakční směsi získané po alkylaci se odstraní filtrací při teplotě 0 až 30 °C, výhodně 20 °C, anorganické soli, načež se přidá k filtrátu farmaceuticky přijatelná kyselina, výhodně kyselina fumarová v přibližně ekvimolámím množství (1,0 až 1,5 molu). Krystalický produkt vysrážený z prostředí jako dioxan se odfiltruje.
Jelikož (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, zejména (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1), získané postupem podle vynálezu obsahující v souladu s lékopisem ne více než 0,2% (lR,3S,4R)3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V, resp. jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, eliminuje se postupem podle vynálezu rekrystalizace z dimethylformamidu, používaná při známých metodách, která stejně vede pouze k nedostatečnému čištění, a proto zde není rovněž třeba odstraňovat stopy dimethylformamidu z farmaceuticky aktivní sloučeniny způsoby, které nejsou pro daný účel vhodné. To je též významným pokrokem s ohledem na nemožnost odstranit dimethylformamid v nezbytném rozsahu vzhledem kjeho vysoké teplotě varu, při které by se (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I rozkládal.
Výhoda postupu podle předkládaného vynálezu spočívá, vedle poskytnutí produktu vysoké čistoty splňující striktní požadavky lékopisu, vtom, že může být proveden svynikajícím výtěžkem. Tak výtěžek okolo 46 % uvedený v příkladech je podstatně vyšší než výtěžky popsané ve stavu techniky, které nepřevyšují 25 %, dokonce i v případě, jestliže se (+)-kafr recirkuluje několikrát.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou léčiva, která jsou charakterizována tím, že obsahují jako účinnou složku 1 nebo více sloučenin podle vynálezu shora uvedené definice, výhodně společně s jedním nebo více excipienty používanými pro farmaceutické prostředky.
Výhodně obsahují léčiva podle předkládaného vynálezu jako účinnou složku (lR,2S,4R)-(-)-2[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.ljheptan fumarát (1:1) podle definice uvedené shora.
-8CZ 291329 B6
Výhodně jsou léčiva podle vynálezu ve formě farmaceutických prostředků. Mohou se připravit známými způsoby farmaceutické techniky. Prostředky jsou výhodně vhodné pro orální podání, například tablety, povlečené tablety, kapsle, roztoky, emulze, suspenze nebo pro parenterální podání, například intravenózní, perkutánní nebo intramuskulámí injektovatelné roztoky. Prostředky mohou obsahovat obvyklé nosiče, například škrob, laktózu a/nebo uhličitan vápenatý, a/nebo vodu, polyalkylenglykoly, roztok chloridu sodného a/nebo roztoky dextrózy. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat obvyklá farmaceutická pomocná činidla, například emulgační, stabilizační, suspenzační a/nebo dezintegrační činidla, soli k modifikaci osmotického tlaku, pufry a/nebo antioxidanty.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je použití sloučenin podle vynálezu shora uvedené definice pro přípravu anxiolytických léčiv.
Výhodně se jako sloučenina podle vynálezu v rámci shora uvedené definice použije (1R,2S,4R)~ (-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1 ]heptan fumarát (1:1).
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které však mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Teploty tání udávané v příkladech mají nekorigované hodnoty.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo- [2.2.1]heptan fumarát (1:1) [vzorec I]
Grognardova reakce
K suspenzi 48,6 g (1,5 g atom) hořčíkových hoblinek a 600 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá při teplotě varu 20 ml části směsi 236 g (1,5 mol) brombenzenu a 200 ml bezvodého tatrahydrofuranu. Jakmile začne Grignardova reakce, přidá se po kapkách během 1 hodiny k suspenzi zbytek brombenzenové směsi. Reakční směs se zahřívá k varu, dokud se hořčík zcela nerozpustí. Za stálého zahřívání se ke Grignardově sloučenině přidá během okolo 1/2 hodiny roztok 152,2 g (1,0 mol) (+)-kafru vzorce II a 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřívá k varu dalších 5 hodin.
Hydrolýza
Reakční směs se ochladí na 25 °C a za míchání při 0 °C se vlije do směsi 500 ml heptanu, 400 g ledu, 30 g chloridu sodného a 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a alkalizuje se na pH 10 přidáním 25% hmotn./objem. vodného roztoku hydroxidu amonného. Separace se opakuje a roztok se suší a odpaří se ve vakuu. Tak se získá 220 g bezbarvého oleje.
Analýza na základě plynový chromatografie
- Zkouška se provádí na plynovém chromatografu Perkin Elmer Autosystem.
- Délka 10 m (0,25 mm)
- Pevná fáze 14% kyanopropyl 14% methylpolysiloxan (CPIsi-19CB, Chrompack [Handelsprodukt]), kapilární kolona.
-9CZ 291329 B6
- Vstřikování se provádí při 200 °C.
- Vyhřívací rychlost 10 °C/minutu
- Nosný plyn: helium
Detektor: FID, teplota vstřikování 200 °C, konečná teplota 250 °C, tlak plynu 40 kPa
Obsah (lR,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu: 66,5 %
Obsah (+)-kafru: 25 %.
Etherifikace
K suspenzi 45,5 g (1,05 mol) amidu sodného (obsah 90% hmotn./hmotn.) a 500 ml bezvodého dioxanu se přidá při teplotě varu během 0,5 hodiny směs 220 g bezbarvého oleje získaného hydrolýzou obsahující (1 R,2S,4R)-(-)-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-ol a 100 ml bezvodého dioxanu. Směs se zahřívá při teplotě varu dvě hodiny, potom se přidá 113,0 g (1,05 mol) (2-{chlor}-ethyl)-dimethylaminu a reakční směs se zahřívá k teplotě varu další 4 hodiny.
Tvorba fumarátové soli
Suspenze ochlazená na 20 °C se filtruje a k čirému filtrátu se přidá za intenzivního míchání 121,9 g (1,05 mol) kyseliny fumarové. Reakční směs se zahřívá při teplotě varu po dobu 10 minut, potom se ochladí na 15 °C, míchá se další hodinu a filtruje se. Filtrační koláč se promyje dioxanem, vodou a ethanolem a suší se při 80 °C dokud se nezbaví rozpouštědla. Tak se získá 190,5 (0,456 mol) bílých krystalů, výtěžek 45,6 % [vztaženo na (+}-kafr]. Teplota tání bílých krystalů je 214 až 216 °C.
Analýza pro vzorce C20H31NO.C4H4O4 (417,55) vypočteno: C % = 69,03; H % = 8,45; N % = 3,35;
nalezeno: C % = 69,06; H % = 8,42; N % = 3,39.
[a]20 D = -92,5 °C (c = 0,4, dimethylsulfoxid, 435 mm).
Produkt obsahuje méně než 0,5 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-on fumarátu (1:1).
Příklad 2 (srovnávací příklad) (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan fumarát (1:1) [vzorec I]
Reprodukce postupu popsaného v maďarském patentu č. 212 574
Grignardova reakce
Ke Grignardově sloučenině připravené z 5,52 g (0,23 g atom) hořčíkových hoblinek a 36,1 g (0,23 mol) brombenzenu v 200 ml bezvodého diethyletheru se přidá roztok 30,4 g (0,20 mol) (+)-kafru a 50 ml bezvodého diethyletheru. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 5 hodin. Grignardův komplex se rozloží přidáním ledem chlazeného vodného roztoku 20 g chloridu amonného, směs se promyje třikrát vždy s 30 ml vody, rozdělí se, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Tak se získá 40,5 g bezbarvého oleje, který podle plynové chromatografie obsahuje
-10CZ 291329 B6
57.5 % kafru vzorce II
5,7 % l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu [bomeol];
34.5 % (lR,2S,4R)-(-)-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu vzorce III; a
2.2 % dalších nečistot v malém množství.
Etherifikace
K suspenzi 3,4 g (67 milimol) hydridu sodného (47,5 % hmotn./hmotn. disperze) a 50 ml bezvodého toluenu se přidá roztok 40,0 g oleje získaného Grignardovou reakcí obsahujícího (lR,2S,4R)-(-}-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptah-2-ol vzorce III a 30 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny, načež se přidá při teplotě varu roztok 6,85 g (67 milimol) (2-{chlor}-ethyl)dimethylaminu a 10 ml toluenu. Reakční směs se zahřívá k varu další 4 hodiny.
Separace
Reakční směs se promyje třikrát pokaždé 25 ml vody. Produkt se extrahuje třemi stejnými díly roztoku 18 g (0,12 mol) kyseliny vinné a 40 ml vody. Fáze se oddělí, vodná vrstva se spojí, alkalizuje se na pH 10 pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, extrahuje se třikrát vždy 20 ml dichlormethanu, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, tak se získá 14,5 g bezbarvého oleje, který podle analýzy plynovou chromatografií obsahuje
74.2 % (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyI]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I;
16.5 % (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce IV;
6,5%(lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V;
několik % dalších nedefinovaných nečistot, každá v množství pod 1 %.
Tvorba fumarátové soli
K roztoku 14,0 g báze (IR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce I uvolněného ztartrátové soli a 150 ml ethanolu se přidá při 70 °C 5,07 g (43,6 mmol) kyseliny fumarové. Produkt se filtruje při 0 °C a rekrystalizuje se z 50 ml dimethylformamidu.
Tak se získá 13,5 g žádaného produktu (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan fumarátu (1:1) vzorce I ve formě bílých krystalů. Výtěžek 16,2 % [vztaženo na (+)-kafr]. Analýzou plynovou chromatografií bylo v produktu nalezeno 0,5% (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-tri[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V. Teplota tání 214 až216 °C.
Analýza pro vzorec C20H31NO.C4H4O4 (417,55) vypočteno: C % = 69,03; H % = 8,45 %; N % = 3,35 %;
nalezeno: C % = 69,16; H % = 8,52 %; N % = 3,32 %.
Claims (8)
1. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethyIamino }-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-[methyl]-bi- cyklo[2.2.1]heptan vzorce a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, neobsahující více než 0,2 % (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-onu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
2. (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,7,7-tri-[methyl]bi- cyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1) podle nároku 1, neobsahující více než 0,2% (lR,2S,4R)-3[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l ,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1 ]heptan-2-on fumarátu (1:1).
3. (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan vzorce I podle nároků 1 nebo 2 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, neobsahující více než 0,05% (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]l,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan-2-onu vzorce V nebo jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
4. (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, neobsahující více než 0,05 % (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethyl)]-l,7,7-trti-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan-2-on fumarátu (1:1).
5. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahují jako účinnou složku jednu nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 v rozsahu tam uvedených definic, výhodně společně s jedním nebo více excipienty obvyklými ve farmaceutických přípravcích.
6. Léčiva podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahují jako účinnou složku (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l ,
7,7-tri-[methyl]-bicyklo- [2.2.1]heptan fumarát (1:1) podle nároků 2 nebo 4.
5 7. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro přípravu anxiolytických léčiv.
8. Použití podle nároku 7, kde se jako sloučenina podle nároků 1 až 4 použije (lR,2S,4R)-(-)2-[(2'-{N,N-<iimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-l,7,7-tri-[methyl]bicyklo[2.2.1]heptan fumarát (1:1) podle nároků 2 až 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001723A3 CZ20001723A3 (cs) | 2000-12-13 |
| CZ291329B6 true CZ291329B6 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=89998272
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014051A CZ20014051A3 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]heptan a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a způsob přípravy těchto sloučenin, jakoľ i léčiva obsahující 1 nebo více těchto sloučenin a jejich pouľití |
| CZ20001723A CZ291329B6 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, léčiva obsahující jednu nebo více těchto sloučenin a jejich použití |
| CZ20001722A CZ290734B6 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami |
| CZ20014050A CZ20014050A3 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,l]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014051A CZ20014051A3 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]heptan a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a způsob přípravy těchto sloučenin, jakoľ i léčiva obsahující 1 nebo více těchto sloučenin a jejich pouľití |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001722A CZ290734B6 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami |
| CZ20014050A CZ20014050A3 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,l]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6242386B1 (cs) |
| EP (4) | EP1177166B1 (cs) |
| JP (2) | JP4031203B2 (cs) |
| KR (3) | KR100581489B1 (cs) |
| CN (2) | CN1325465C (cs) |
| AR (2) | AR020860A1 (cs) |
| AT (4) | ATE246170T1 (cs) |
| AU (2) | AU777737B2 (cs) |
| BG (2) | BG64442B1 (cs) |
| BR (2) | BR0010406A (cs) |
| CA (2) | CA2373193A1 (cs) |
| CO (1) | CO5170480A1 (cs) |
| CZ (4) | CZ20014051A3 (cs) |
| DE (4) | DE60002117T2 (cs) |
| DK (4) | DK1177166T3 (cs) |
| EA (2) | EA002163B1 (cs) |
| EE (2) | EE200100596A (cs) |
| ES (4) | ES2302694T3 (cs) |
| FR (2) | FR2793490B1 (cs) |
| HK (2) | HK1031220A1 (cs) |
| HR (2) | HRP20000291B1 (cs) |
| HU (1) | HU227114B1 (cs) |
| IL (4) | IL146421A0 (cs) |
| IS (2) | IS6152A (cs) |
| LT (2) | LT4927B (cs) |
| MX (2) | MXPA01011420A (cs) |
| MY (2) | MY122508A (cs) |
| NO (2) | NO321486B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ515918A (cs) |
| PL (2) | PL340107A1 (cs) |
| PT (4) | PT1177167E (cs) |
| SI (4) | SI1052245T1 (cs) |
| SK (4) | SK6902000A3 (cs) |
| TR (2) | TR200200148T2 (cs) |
| TW (2) | TWI286541B (cs) |
| UA (2) | UA49974C2 (cs) |
| WO (2) | WO2000068181A2 (cs) |
| ZA (2) | ZA200108956B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
| US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
| AU2004317128A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-22 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Combination of deramciclane and opoids as analgesics |
| JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
| US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
| MX355972B (es) | 2009-11-19 | 2018-05-07 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd | Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/uk unknown
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/uk unknown
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-12-14 HK HK00108103A patent/HK1031220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100582A patent/HK1031372A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291329B6 (cs) | Vysoce čistý (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2.2.1]heptan, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, léčiva obsahující jednu nebo více těchto sloučenin a jejich použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110510 |