MX2012005634A - Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos. - Google Patents

Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos.

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straight
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Abstract

La presente invención se refiere a canfenos arilados, los procesos para su preparación y sus usos a los fines de la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se relacionan con la estimulación de los receptores CB2 o que se benefician de ella.

Description

CANFENOS ARILADOS NOVEDOSOS, PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN Y USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a canfenos arilados, los procesos para su preparación y sus usos a los fines de la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se relacionan con la estimulación de los receptores CB2 o que se benefician de ella.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las siguientes publicaciones son relevantes para describir las innovaciones en el campo de la invención: 1. Arévalo-Martín A, García-Ovejero D, Gómez O, Rubio-Araiz A, Navarro-Galve B, Guaza C, Molina-Holgado E, Molina-Holgado F. CB2 cannabinoid receptors as an emerging target for demyelinating diseases: from neuroimmune interactions to cell replacement strategies. Br J Pharmacol. 153, 216-25 (2008). 2. Avraham Y, Israeli E, Gabbay E, Okun A, Zolotarev O, Silberman I, Ganzburg V, Dagon Y, Magen I, Vorobia L, Pappo O, Mechoulam R, lian Y, Berry EM. Endocannabinoids affect neurological and cognitive function in thioacetamide - induced hepatic encephalopathy . Neurobiol. Disease, 21, 237-245 (2006) . 3. Ashton JC, Glass M. The cannabinoid CB2 receptor as a target for inflammation-dependent neurodegeneration . Current Neuropharmacol . 5, 73-80 (2007). 4. Ashton JC, Rahman RM, Nair SM, Sutherland BA, Glass M, Appleton I. 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Hasta el momento se han caracterizado satisfactoriamente dos receptores cannabinoides - el receptor CB1, presente principalmente en el sistema nervioso central (SNC) (y en menor medida en la periferia) y el receptor CB2, considerado principalmente un receptor periférico. La estimulación natural del receptor CB1, producida por los cannabinoides endógenos, cuándo y dónde sea necesaria, es esencial para muchos de nuestros sistemas fisiológicos. Sin embargo, la administración exógena de agonistas CB1 (como el componente de la marihuana, el THC) puede producir efectos secundarios indeseables. Por lo tanto, los agonistas CB1, que actúan sobre el sistema nervioso central, tienen un valor terapéutico limitado (para una revisión reciente, véase Kogan and Mechoulam, 2007) .
El receptor CB2 está presente en el SNC en niveles bajos, principalmente en las células gliales. Sin embargo, numerosos trastornos neurológicos han demostrado inducir la expresión de este receptor en el cerebro. Algunos de estos trastornos son hipoxia-isquemia cerebral, oclusión de la arterial cerebral, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington. También se demostró que la estimulación del receptor CB2 no está acompañada de efectos secundarios indeseables en el SNC u otros, tales como efectos psicoactivos significativos y/o perjudiciales, generalmente asociados con la estimulación del receptor CBl {Ashton and Glass, 2007) .
Se necesitan entonces estimulantes selectivos de receptores CB2 que puedan utilizarse para tratar enfermedades, trastornos o afecciones que se relacionan con la mencionada estimulación de los receptores CB2 o que se benefician de ella.
RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención proporciona un componente de la fórmula general (I) : en donde 1 2. 2: :4 son, cada uno por separado, un enlace simple o doble; Ra se selecciona entre un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C2-C5 lineal o ramificado, alquinilo C2-C5 lineal o ramificado y -C(=0)Rd, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre -OH, -COOH, -NH2 , amino C1 -C5 , halógeno, fenilo, heteroarilo; en donde Rd se selecciona entre un grupo compuesto por -H, - OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C2-C5 lineal o ramificado, alquinilo C2 -C 5 lineal o ramificado, alcoxi C1 -C5 lineal o ramificado, - NReRf; Re y Rf son seleccionados independientemente entre H y alquilo C1-C5 lineal o ramificado; y Rb y Rc son seleccionados independientemente entre -H, -OH, =0, =CRgRh, =NRi, =S, anillo de arilo -C5-C15 sustituido por al menos un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12 , alquinilo C2-C12 , alcoxi C1-C12 , amino, ácido alcoxi carboxilico C1-C12 , -OH, -0C(=0)Rp y -C(=0)Rq; en donde Rg, Rh, Ri, Rp y Rq son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1 -C5 lineal o ramificado y NH2; y siempre que por lo menos uno entre Rb y Rc sea dicho anillo de arilo -C5-C15 sustituido.
En algunas realizaciones de la invención, al menos uno de los enlaces 1 2, 2 3, 3 4 es un enlace doble.
En una realización de la presente invención, 2 3 del compuesto de la fórmula (I) es un enlace doble. Por consiguiente, un compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (?'): (?' ) en donde los sustituyentes Ra, b y Rc son los definidos anteriormente.
En otra realización de la presente invención, 2 3 de un compuesto de la fórmula (I) es un enlace simple. Por consiguiente, un compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (!"): (?' ' ) en donde los sustituyentes Ra, Rb y Rc son los definidos anteriormente.
En una realización, 1 2 es un enlace doble. De acuerdo con esta realización, 2 3 es un enlace simple y 3 puede ser tanto un enlace simple como uno doble.
En otra realización, 3 4 es un enlace doble. De acuerdo con esta realización, 2 3 es un enlace simple y i puede ser tanto un enlace simple como uno doble.
En otra realización, 1 2 es un enlace simple y 3 4 es un enlace simple.
En otra realización de la invención, por lo menos uno entre Rb y Rc es un anillo de fenilo sustituido por al menos dos sustituyentes seleccionados entre un alquilo Ci-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2/ alcoxi C1-C12/ ácido alcoxi carboxilico C1-C12, -C(=0)OH, -C(=0)NH2, -C(=0) (alquilo C1-C5) , -C (=0) (alcoxi C1-C5) , -0C(=0)H, -0C(=0)NH2, -0C (=0) (alquilo C1-C5) . Asi, en una realización, R es un anillo de fenilo sustituido por al menos dos sustituyentes seleccionados entre un alquilo Ci-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12, amino, ácido alcoxi carboxilico C1-C12, -C00H, -CONH2, -C(=0) (alquilo C1-C5) , -C (=0) (alcoxi C1-C5) , -0C0H, -0C(=0)NH2, -0C (=0) (alquilo C1-C5) y Rc se selecciona entre -H, -OH, =0, =CRgRh, = Ri, =S, anillo de arilo -C5-C15 sustituido por al menos un qrupo seleccionado entre un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12/ amino, ácido alcoxi carboxílico C1-C12, -OC(=0)Rp y -C(=0)Rq; en donde Rg, Rh, R Rp y Rq son seleccionados cada uno por separado de H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado y H2. En otra realización, Rc es un anillo de fenilo sustituido por al menos dos sustituyentes seleccionados entre un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12, -COOH, -CONH2, -C (=0) (alquilo C1-C5) , -C (=0) (alcoxi C1-C5) , -OCOH, -0C(=0)NH2, -OC (=0) (alquilo C1-C5) y Rb se selecciona entre -H, -OH, =0, =CRgRh, =NRi, =S, anillo de arilo -C5-C15 sustituido por al menos un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12, amino, ácido alcoxi carboxílico C1-C12, -0C(=0)Rp y -C(=0)Rq; en donde Rg, Rh, Ri Rp y Rq son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado y -??2· En otra realización de la invención, por lo menos uno entre Rb y Rc es un anillo de fenilo sustituido por al menos tres sustituyentes seleccionados entre un alquilo Ci-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12, -C(=O)0H, -C(=0)NH2, -C (=0) (alquilo C1-C5) , -C(=0) (alcoxi C1-C5) , -OC(=0)H, -OC(=0)NH2, -OC (=0) (alquilo C1-C5) .
En algunas realizaciones de la invención, cuando todos los enlaces 1 2, 2 3, 3 4 representan un enlace simple, al menos uno entre R y Rc es un anillo de arilo -C5-C15 sustituido por al menos dos sustituyentes seleccionados entre un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12, amino, ácido alcoxi carboxílico C1-C12, -0C(=0)Rp y -C(=0)Rq; en donde Rg, Rh, Ri, Rp y Rq son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado y NH2 .
En otras realizaciones de la invención, cuando todos los enlaces 1 2 , 2 3, 3 4 representan un enlace simple, al menos uno entre ¾ y Rc es un anillo de arilo - C5-C15 sustituido por al menos tres sustituyentes seleccionados entre un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12 , alquinilo C2-C12 , alcoxi C1-C12 , amino, ácido alcoxi carboxilico C1-C12 , -OC(=0)Rp y -C(=0)Rq; en donde Rg, Rh, Ri, RP y Rq son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1 -C5 lineal o ramificado y NH2- En otra realización de la presente invención, al menos uno entre Rb y Rc es un grupo de la fórmula (II) : (II) en donde Rj y Rk son seleccionados independientemente entre H, y -0Rn en donde Rn se selecciona entre H, -COORt, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado sustituido opcionalmente por al menos un grupo seleccionado entre - COOH, -NH2 , siempre que al menos uno entre Rj y Rk sea distinto a H; y Rra se selecciona entre un alquilo C6-C12 lineal o ramificado, un alcoxi C5-C9 lineal o ramificado, un éter C1-C7 lineal o ramificado; cada uno opcionalmente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre -COOH, - H2 ; y Rt se selecciona entre H, alquilo C1-C5 y -NH2 .
Asi, un compuesto de la invención puede ser un compuesto de cualquiera de las fórmulas (III), (IV), (V) o (VI) : en donde Rj y Rk son cada uno por separado H o -0Rn en donde Rn se selecciona entre H, -COORt, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado sustituido opcionalraente por al menos un grupo seleccionado entre -COOH, -NH2, siempre que al menos uno entre Rj y Rk sea distinto a H; y Rra es un alquilo C6-C12 lineal o ramificado y Rt se selecciona entre H, alquilo C1-C5 y -NH2.
En otra realización de la presente invención, Ra se selecciona entre un alquilo C1-C5 lineal o ramificado y -C(=0)Rd, cada uno opcionalmente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre -OH, -COOH, -NH2, amino C1-C5, halógeno, fenilo, heteroarilo y Rd se ajusta a la definición expresada anteriormente.
En otra realización de la presente invención, al menos uno entre Rb y Rc es un grupo de la fórmula (II1) o (II' ') : (II') (II") en donde Rj , Rk y son seleccionados independientemente entre H y -0Rn en donde Rn se selecciona entre H, -COORt, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado sustituido opcionalmente por al menos un grupo seleccionado entre -COOH, -NH2, siempre que al menos uno entre Rj y Rk sea distinto a H; y Rra se selecciona entre un alquilo C3-C12 lineal o ramificado sustituido opcionalmente, un alcoxi C¾-C9 lineal o ramificado sustituido opcionalmente, un éter Ci-C7 lineal o ramificado sustituido opcionalmente; y Rt se selecciona entre H, alquilo C1-C5 y -NH2.
En otra realización de un compuesto de la fórmula (I), cuando 2 3 es un enlace simple, Rb y Rc son seleccionados independientemente entre -H, -OH, =0, =CRgR , =NRj., =S, anillo de arilo -C5-C15 sustituido por al menos dos sustituyentes seleccionados entre un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12, amino, -OC(=0)Rp y -C(=0)Rq; en donde Rg, Rh, ÍÍ RP y Rq son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado y -NH2; y siempre que al menos uno entre R y Rc sea dicho anillo de arilo -C5-C15 sustituido. En otra realización, dicho Rb es =0 y, por lo tanto, un compuesto de la invención puede ser un compuesto de la fórmula (VII), en donde Rc es dicho anillo de arilo -C5-C15 sustituido : En otra realización, Rc es =0 y, por lo tanto, un compuesto de la invención puede ser un compuesto de la fórmula (VIII), en donde Rb es dicho anillo de arilo -C5-C15 sustituido: En una realización, un compuesto de la invención se selecciona entre la siguiente lista: - 2- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenilo) -7, 7- dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-carboxilato de metilo; - 2- (2, 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -7, 7- dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-carboxilato de metilo; 2- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) - 1,7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-eno; - (2- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il ) fenil) -7 , 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-1-il) metanol; - (2- (2, 6-dimetoxi-4-pentil-fenilo) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-ene-l-il ) metanol; - ácido 2- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2 il) fenil) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1 ] hept-2-en-l-carboxilico; - ácido 2- (2, 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -7, 7 dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-carboxilico; - 3- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -1,7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-eno; - 3- (2 , 6-dimetoxi-4-pentil-fenil ) -1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ona; - 3- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -1,7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ona; - 3- (2, 6-dimetoxi-4-pentil-fenil ) -1, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol; - 3- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -1,7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol ; (3- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il ) fenil) -7, 7 dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-1-il ) metanol; - ácido 3- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2 il) fenil) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-carboxilico; 3- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -7,7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-carboxilato d metilo; - (3- (2, 6-dimetoxi-4-pentil-fenil ) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-il ) metanol ; - ácido 3- (2, 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -7, 7 dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-1-carboxí1ico; 5- (2-metiloctan-2-il) -2- (4,7,7- trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-2-il ) benceno-1 , 3-diol ; - 2- (4-hidroximetil) -7 , 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept- 2-en-2-il) -5- (2-metiloctan-2-il ) benceno-1, 3-diol; - ácido 3- (2, 6-dihidroxi-4- (2-metiloctan-2- il) fenil) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l- carboxilico; 2- (4-hidroximetil) -7, 7- dimetilbiciclo [2.2.1 ] heptan-2-il ) -5- (2-metiloctan-2- il ) benceno-1 , 3-diol; 5- (2-metiloctan-2-il) -2- (4, 7, 7- trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-il ) benceno-1 , 3-diol; y - ácido 3- (2, 6-dihidroxi-4- (2-metiloctan-2- il) fenil ) -7 , 7-dimetilbiciclo [2.2.1] heptano-1- carboxilico .
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula general (I) : (I) en donde 1 2, 2 3, 3 4 son, cada uno por separado, un enlace simple o doble; Ra se selecciona entre un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C2-C5 lineal o ramificado, alquinilo C2-C5 lineal o ramificado y -C(=0)Rd, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre -OH, -COOH, -NH2, amino C1-C5, halógeno, fenilo, heteroarilo; en donde Rd se selecciona entre un grupo compuesto por -H, - OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C2-C5 lineal o ramificado, alquinilo C2-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, - NReRf; Re y Rf son seleccionados independientemente entre H y alquilo C1-C5 lineal o ramificado; y Rb y Rc son seleccionados independientemente entre -H, -OH, =0, =CRgRh, =NRi, =S, anillo de arilo -C5-C15 sustituido por al menos un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12 , alquinilo C2-Ci2, alcoxi C1-C12 , amino, ácido alcoxi carboxilico C1-C12 , -OH, -0C(=0)Rp y -C(=0)Rq; en donde Rg, Rh, Ri, Rp y Rq son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado y -NH2 o Ra y Rb pueden formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos; dicho anillo puede ser un anillo de cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloheteroalquinilo; en algunas realizaciones dicho anillo es un anillo de 6 a 12 miembros; siempre que por lo menos uno entre Rb y Rc sea dicho anillo de arilo -C5-C15 sustituido.
En algunas realizaciones, un componente de la invención tiene la fórmula general (XII) : (xii) en donde es un enlace simple o doble; Rc se selecciona entre -H, -OH, =0, =CRgRh, =NRi( =S, anillo de arilo -C5-C15 sustituido por al menos un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12, amino, ácido alcoxi carboxilico C1-C12, -0C(=0)Rp y -C(=0)Rq; en donde Rg, Rh, Ri, RP y Rq son seleccionados independientemente entre- H, alquilo C3.-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado y -NH2 Rj se selecciona entre H, y -0Rn en donde Rn se selecciona entre H, -C00Rt, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado sustituido opcionalmente por al menos un grupo seleccionado entre -C00H, -NH2; y Rt se selecciona entre H, alquilo C1-C5 y -NH2; Rm se selecciona entre un alquilo C6-Ci2 lineal o ramificado, un alcoxi C5-C9 lineal o ramificado, un éter Cj.-C7 lineal o modificado; cada uno sustituido opcionalmente por al menos un grupo seleccionado entre -C00H, -NH2; Zi y Z2 se seleccionan independientemente entre -O-, alquileno Ci-Cs-lineal o ramificado, -S-, -C(=0)- y -C(=S)- En otras realizaciones, un compuesto de la invención puede seleccionarse de un grupo consistente en: Tal como se expresa en el presente instrumento, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que posee de 1 a 5 átomos de carbono, o de 1 a 7 átomos de carbono, o de 5 a 9 átomos de carbono, o de 6 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo" en el presente instrumento son, a modo enunciativo pero no limitativo, metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, tere-butilo y similares.
Tal como se expresa en el presente instrumento, el término "alquenilo" representa un grupo de hidrocarburos lineales o ramificados que posee de 2 a 5 o de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Ejemplos de dichos grupos incluyen, a titulo enunciativo pero no limitativo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1, 3-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo y similares.
Tal como se expresa en el presente instrumento, el término "alquinilo" representa un grupo de hidrocarburos lineales o ramificados que posee de 2 a 5 o de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un enlace triple. Ejemplos de dichos grupos incluyen, a titulo enunciativo pero no limitativo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo y similares.
Tal como se expresa en el presente instrumento, el término "arilo" se refiere a grupos aromáticos monociclicos o multiciclicos que contienen de 5 a 15 átomos de carbono. Los grupos de arilo incluyen, sin limitarse a ellos, grupos tales como fluorenilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y naftilo sustituido o no sustituido. Cuando se hace referencia a dicho arilo sustituido, la sustitución puede realizarse en cualquier posición del anillo que no sea el punto de unión con el otro sistema de anillo de un compuesto de la invención. Por lo tanto, puede sustituirse cualquier átomo de hidrógeno en el anillo de arilo con un sustituyente definido por la invención. En las realizaciones donde el arilo es un anillo de fenilo, dicha sustitución puede realizarse en la posición meta- y/o orto- y/o para- respecto del punto de unión .
Tal como se expresa en el presente instrumento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos monociclicos o multiciclicos que contienen, en determinadas realizaciones, aproximadamente de 5 a 15 miembros donde uno o más, en una realización de 1 a 3, de los átomos del sistema de anillos es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto al carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre. El grupo heteroarilo puede opcionalmente fusionarse con un anillo de benceno. Los grupos heteroarilos incluyen, sin limitarse a ellos, furilo, imidazolilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo .
Tal como se expresa en el presente instrumento, el término "acido alcoxi carboxílico C1-C12" se refiere a un radical -O- ( alquileno Ci-C12) -COOH .
Tal como se expresa en el presente instrumento, el término "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, bivalente, ramificado o lineal que posee de 1 a 5 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquileno C1-5 incluyen, sin limitarse a ellos, metileno, etileno, 1,2-propileno, 1 , 3-propileno, butileno, isobutilideno, pentileno, hexileno y similares.
Tal como se expresa en el presente instrumento,, se entiende que el término "éster" abarca un grupo -COOR en donde R es un alquilo según lo definido anteriormente.
Tal como se expresa en el presente instrumento, el término "éter" se refiere a un grupo -R'OR, en donde R' es un grupo alquileno C1-C7 lineal o ramificado y R es un grupo alquilo C1-C7 lineal o ramificado.
Tal como se expresa en el presente instrumento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo RO-, en donde R es un alquilo según lo definido anteriormente.
Tal como se expresa en el presente instrumento, el término "amido C1-C7" se refiere a un grupo amido monoalquilo (-C0NHR) o amido dialquilo (-C0NRR1 ) , en donde R y R1 son cada uno por separado un alquilo C1-C7 lineal o ramificado .
Tal como se expresa en el presente instrumento, el término "amino Ci-C5" se refiere a un grupo -NHR o -NRR1 , en donde R y R1 son cada uno por separado un alquilo C1-C5 lineal o ramificado.
Tal como se expresa en el presente instrumento, el término "sustituido opcíonalmente" significa que los grupos en cuestión son sustituidos o no con uno o más sustituyentes, tales como aquellos especificados anteriormente y fenilo, fenilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -COOH, -NH2, -NHR y -NRR', en donde R y R1 son cada uno por separado un alquilo C1-C5 lineal o ramificado. Cuando los grupos son sustituido con más de un sustituyente, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y la sustitución puede ocurrir en cualquier posición del grupo sustituido (por ejemplo, en el extremo de la cadena, en el medio o en ambas posiciones) .
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo cíclico que posee de 6 a 12 átomos de carbono conectados únicamente por medio de un enlace simple.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo cíclico que posee de 6 a 12 átomos de carbono conectados por medio de al menos un enlace doble.
El término "cicloalquinilo" se refiere a un anillo cíclico que posee de 6 a 12 átomos de carbono conectados por medio de al menos un enlace triple.
El término " cicloheteroalquilo" se refiere a un anillo cíclico que posee de 6 a 12 átomos de carbono conectados únicamente por medio de un enlace simple, en donde al menos un átomo de carbono se reemplaza con un heteroátomo seleccionado entre N, O, S.
El término " cicloheteroalquenilo" se refiere a un anillo cíclico que posee de 6 a 12 átomos de carbono conectados por medio de al menos un enlace doble, en donde al menos un átomo de carbono se reemplaza con un heteroátomo seleccionado entre N, 0, S.
El término "cicloheteroalquinilo" se refiere a un anillo cíclico que posee de 6 a 12 átomos de carbono conectados por medio de al menos un enlace triple, en donde al menos un átomo de carbono se reemplaza con un heteroátomo seleccionado entre N, O, S.
Una persona capacitada en la técnica aprecia que ciertos compuestos de la invención pueden poseer al menos un átomo de carbono esterogénico . Por consiguiente, cabe señalar que la presente invención abarca todos los posibles estereoisómeros de dichos compuestos, incluidas todas sus posibles combinaciones (por ejemplo, combinaciones racémicas, combinaciones diastereoméricas , combinaciones no racémicas, etc.) . Se observa también que los compuestos de la invención pueden poseer un enlace doble. Por consiguiente, la presente invención abarca todo estereoisómero (estereoisómeros cis, trans, E o Z) de dichos compuestos, incluidas todas sus combinaciones.
La invención además proporciona los procesos para la preparación de los compuestos de la invención.
En un aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), según lo definido anteriormente, y dicho proceso comprende : (a) proporcionar un compuesto que posee la fórmula general (X) o (?' ) : (X) (?') en donde Ra, Rb y Rc tienen el mismo significado otorgado anteriormente; X es un haluro, pseudohaluroo grupo funcional saliente (por ejemplo, -OTf y grupos funcionales similares que pueden quitarse fácilmente tras la reacción de acoplamiento); y 1 2, 2 3, 3 4 son, cada uno por separado, un enlace simple o doble; (b) hacer reaccionar un compuesto (X) o (?') con un compuesto que posee la fórmula general (XI) o (XI1) respectivamente : (?G) (XI) en donde cada Y se selecciona entre OH y alcoxi Ci- C5 o ambos y puede formar un anillo cíclico de dialcoxi junto con el átomo de boro al que están unidos , en presencia de un catalizador; obteniendo, de este modo, un compuesto de la fórmula (I) .
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), según lo definido anteriormente, y dicho proceso comprende : (a) proporcionar un compuesto que posee la fórmula general (X) o (X' ) : (X) (X1) en donde Ra, Rb y Rc tienen el mismo significado otorgado anteriormente; X es un haluro, pseudohaluro o grupo funcional saliente (por ejemplo, -OTf y grupos funcionales similares que pueden quitarse fácilmente tras la reacción de acoplamiento); y 1 2, 2 3, 3 4 son, cada uno por separado, un enlace simple o doble; (b) acoplar un compuesto (X) o (?') con Rc-H o Rb~H respectivamente; obteniendo, de este modo, un compuesto de la fórmula (I) . En algunas realizaciones, dicho proceso de acoplamiento es un proceso de intercambio halógeno-metal, tal como se detalla a continuación.
Dichos procesos comprenden, por ejemplo, las siguientes reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki: 1. Metilación de (±) ácido cetopinico con yoduro de metilo y carbonato de potasio en dimetilformamida , obteniendo de este modo (±) cetopinato de metilo; 2. Enolización de (±) alcanfor/ (±) epialcanfor/ (±) cetopinato de metilo por diisopropilamida de litio y el agregado de fenil-triflimida en tetrahidrofurano para lograr el (+) triflato de vinilo correspondiente; 3. Litiación de 2,6-dimetil éter-4-alquil resorcinol por n-butil litio y formación de éster arilborónico usando borato isopropilico de pinacol en tetrahidrofurano; 4. Reacción de acoplamiento cruzado entre éster arilborónico y (±) triflato de vinilo catalizada por tetraquis-paladio trifenil fosfina en presencia de fluoruro de amonio tere-butilo en tetrahidrofurano para obtener el (±) bornano arilado correspondiente; 5. Reducción de (±) cetopinato de metilo arilado por hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano para lograr el alcohol correspondiente; 6. Hidrólisis de (±) cetopinato de metilo arilado por hidróxido de litio en metanol/agua para obtener el ácido correspondiente.
Otro proceso alternativo para la fabricación de los compuestos de la invención comprende los siguientes procesos de intercambio halógeno-metal: 1. Litiación por n-butilo litio y metalación con yoduro de cobre de la reacción de acoplamiento estimulada por 2,6-dimetil éter-4-alquil resorcinol con (+) 3-bromoalcanfor en dietil-éter y dimetilsulfóxido para obtener el alcanfor arilado correspondiente. 2. Reducción de carbonilo alcanforado por hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano para lograr el alcohol correspondiente .
Los Esquemas 1 y 2 describen ejemplos de procesos sintéticos para la fabricación de compuestos de la invención .
Esquema Ia. Reacción de acoplamiento cruzado en la posición C2 del grupo alcanfor. 1 -Rv l'.l'-dimetilheptil 3- i: l',l'-dimet¡lhept¡l(D H) 2- R i- n-pentilo 4" R1: n-pent¡lo(CsHii) 7a-(1R,4S); R2:COOCH3 9a-(1R,4S); R2:COOCH3 11a-(1R,4S); R^DMH; R2:COOCH3 7b-(1S,4R); R2:COOCH3 9b-(1S,4R); R2:COOCH3 11b-(1S,4R); R^DIVIH; R2:COOCH3 8a-(1R,4R); R2:CH3 10a-(1R,4R); R2:CH3 12a-(1R,4R); R^D H; R2:CH3 8b-(1S,4S); R2:CH3 10b-(1S,4S); R2:CH3 12b-(1S,4S); DMH; R2:CH3 13a-(1R,4S); Ri^H^; R2:COOCH3 13b-(1S,4R); R CsH^; R2:COOCH3 16a-(1R,4S); R^DMH 16b-(1S,4R); R^DMH 17a-(1R,4S); R^Hn 17b-(1S,4R); Rv.C5H„ a Reactivos y condiciones: (a) n-BuLi, THF, 0°C, PINBOP, - 78°C. (b) Na2C03, H20, KMn04, reflujo, (c) K2C03, DMF, el, t.a. (d) LDA, THF, -78°C, fenil-triflimida, 0°C a t.a. (e) Pd(PPh3)4, t-BuNF, THF, reflujo, (f) L1AIH4, THF, 0° a t.a. (g) LiOH, MeOH/H20 3:1, 200°C.
Esquema 2a. Reacciones de acoplamiento cruzado sustituidas en la posición C3 del grupo alcanfor. 18a-(lS,4S) 19a-(l S,4S) 20a-(l S,4S); R1 :DMH 18b-(l R,4R) 19b-(lR,4R) 20b-(l R,4R); R1 :DMH 21-( 1 ,4S) 22 - R, :C5H, 1 24 - R, :C5H„ 23 - R, :DMH 2S - R, :D H a Reactivos y condiciones: (a) LDA, THF, -78 °C, fenil-triflimida, 0°C a t.a. (b) Pd(PPh3)4, t-BuNF, THF, reflujo, (c) n-BuLi, dietil-éter, 0°C a r.t., Cul, dietil-éter/DMSO . (d) LiAlH4, dietil-éter, 0°C a reflujo.
En otra realización, un compuesto de la invención es capaz de estimular un receptor CB.
Se entiende que el término "receptor CB" abarca un receptor cannabinoide acoplado a proteínas G, definido por su capacidad de unirse a los cannabinoides y/o endocannabinoides . En una realización, dicho receptor es un receptor CB2 (receptor cannabinoide Tipo 2) . En otra realización, la mencionada estimulación de un receptor CB2 se relaciona con el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección.
Cuando se hace referencia a la "estimulación" de una composición de la invención a un receptor CB, se entiende que dicho término comprende todo grado de excitación de un receptor CB que permita su activación, tal como el efecto agonístico de un compuesto de la invención en dicho receptor CB. Se observa que a fin de lograr dicha estimulación se debe establecer una asociación entre un compuesto de la invención y dicho receptor. Un compuesto de la presente invención puede asociarse con dicho receptor por medio de cualquier tipo de interacción, por ejemplo, un enlace covalente, un enlace electroestático (tal como un enlace de hidrógeno, interacciones p o s, fuerzas de dispersión London, fuerzas de Van-Der-Waals, etc.), un enlace iónico, un enlace metálico, etc.
Se ha demostrado que la estimulación del receptor CB2 tiene un importante valor médico (Ashton and Glass, 2007) . A continuación se enumeran algunos efectos relevantes para nuestra patente: 1. La estimulación selectiva del receptor CB2 provoca efectos antiinflamatorios potentes en varios modelos de animales (Ashton and Glass, 2007; Benito et al. 2008); disminuye el dolor neuropático (Yamamoto et al., 2008); inhibe la secreción de citoquinas pro-inflamatorias (Klegeris et al., 2003) . 2. Los agonistas del receptor CB2 estimulan la función de los osteoblastos e inhiben los osteoclastos lo que conduce a una mayor formación ósea. Estos efectos son de gran importancia para la osteoporosis {Ofek et al., 2005) . 3. La estimulación del receptor CB2 retarda el avance de la ateroesclerosis en un modelo animal (Stefens et al., 2005; Steffens and Mach, 2006) . Debido a que la hipoxia-isquemia cerebral y la oclusión de la arteria cerebral media inducen la expresión del receptor CB2, dichos agonistas pueden disminuir los efectos de estas afecciones (Ashton et al. , 2006) . 4. Se ha demostrado que la estimulación selectiva del receptor CB2 disminuye la encefalopatía hepática (una complicación neurosiquiátrica que se da tanto en la insuficiencia hepática aguda como en la crónica) y tiene efectos antifibrinógenos (Avraham et al., 2006; Dagon et al., 2007; Lotersztajn et al., 2008) . 5. Es posible que la estimulación del receptor CB2 frene el avance de la enfermedad de Alzheimer (Benito et al., 2008), la enfermedad de Huntington ( Fernandez-Ruiz et al. 2005), la esclerosis lateral amiotrófica {Bilsland et al., 2006; Centonze et al., 2007), la esclerosis múltiple (Docagne et al., 2008) y los trastornos de la mielina {Arevalo-Martin et al., 2008). Para una revisión general, véase Fernandez-Ruiz et al., (2008). 6. La activación del receptor CB2 cannabinoide disminuye la posibilidad de infarto cerebral en un modelo focal de ratón con isquemia/reperfusión y un antagonista de CB1 junto con un agonista de CB2 mejoraron el flujo sanguíneo cerebral (Zhang et al. 2008). 7. La estimulación del receptor CB2 ayuda a la creación del preacondicionamiento isquémico (una forma endógena potente de protección de los tejidos contra la isquemia-reperfusión en varios órganos) (Pacher and Hasko, 2008) . 8. La estimulación del receptor CB2 produce la inhibición de la emesis (van Sickle et al., 2005). 9. Los agonistas cannabinoides CB2 estimulan la proliferación de células progenitoras neurales (Palazuelos et al., 2006, 2008). Este efecto puede asociarse con una mejoría del daño neural.
En el contexto de la presente invención, se entiende que el término "tratamiento" abarca el manejo y cuidado de un paciente con el fin de luchar contra una enfermedad, trastorno o afección. Con este término se pretende abarcar el retraso del avance de una enfermedad, trastorno o afección, el alivio de síntomas o complicaciones y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección. El paciente a tratar es preferentemente un mamífero, particularmente un ser humano. Este término se refiere a la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención que resulte efectiva para: aliviar los síntomas indeseados asociados con una enfermedad, trastorno o afección patológica; prevenir la manifestación de dichos síntomas antes de que ocurran; retrasar el avance de una enfermedad o trastorno, retrasar el deterioro causado por una enfermedad, trastorno o afección; prolongar el inicio del período de remisión; retrasar el daño irreversible provocado en una fase crónica progresiva de un trastorno; demorar el inicio de dicha fase; disminuir la gravedad o curar la enfermedad o trastorno; mejorar las tasas de supervivencia de personas infectadas con la enfermedad o prevenir la aparición de la enfermedad (por ejemplo, en una persona generalmente predispuesta a contraer la enfermedad) o una combinación de dos o más de los anteriores.
Por consiguiente, en una realización de la presente invención, dicha enfermedad, trastorno o afección se selecciona entre inflamación, dolor, alergias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, lesiones cerebrales, cáncer, vascularización retiniana, endometritis , trastornos relacionados con el apetito, síndrome metabólico, diabetes, ateroesclerosis , trastornos relacionados con los efectos antifibrinógenos, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis y emesis, o cualquier combinación de dichas afecciones.
En otra realización, dicha enfermedad, trastorno o afección consiste en una lesión cerebral. En otra realización, dicha lesión cerebral consiste en un trauma cerebral seleccionado entre traumatismo craneal cerrado, traumatismo craneal penetrante, lesión por explosión, lesión cerebral por isquemia-reperfusión, lesión cerebral postoperatoria y hemorragia cerebral.
En otra realización, dicho compuesto de la invención es capaz de disminuir los daños secundarios causados por el trauma cerebral.
Se entiende que los términos "lesión cerebral", "trauma cerebral" y "traumatismo craneoencefálico" usados de manera indistinta en el presente abarcan cualquier lesión cerebral traumática, la cual puede ser provocada por una fuerza externa de impacto (por ejemplo, una rápida aceleración o desaceleración, impacto, ondas expansivas o penetración por un proyectil) o por cualquier enfermedad o trastorno (por ejemplo, isquemia, apoplejía, infección o aneurisma) .
El trauma cerebral puede clasificarse según su gravedad, mecanismo (traumatismo craneal cerrado o penetrante) u otras características (por ejemplo, si sucede en una región anatómica específica o en una zona extensa del cerebro) . Las lesiones craneanas también pueden clasificarse en leves, moderadas y graves y pueden diagnosticarse utilizando diversas escalas internacionales que miden, por ejemplo, el nivel de conciencia de una persona que ha sufrido alguna de las lesiones mencionadas.
Además de los daños causados al momento de la lesión, el trauma cerebral produce una lesión secundaria (daños secundarios causados por el trauma cerebral), la que se manifiesta en varios eventos que ocurren a minutos y/o días de la lesión. Estos procesos, que comprenden alteraciones en el flujo sanguíneo del cerebro y la presión dentro del cráneo, contribuyen significativamente a agravar los daños causados por la lesión inicial. Consiguientemente, la función cerebral puede resultar temporal o permanentemente afectada y los daños estructurales pueden ser detectables o no .
El deterioro de la función cerebral y de las funciones neurológicas del cerebro puede atribuirse no sólo a la lesión cerebral principal (los daños que ocurren al momento del trauma cuando los tejidos y vasos sanguíneos se estiran, comprimen y rompen) sino también a la lesión secundaria, expresada por un conjunto complejo de procesos celulares y cascadas bioquímicas que tienen lugar luego de transcurridos de minutos a días del trauma. Estos procesos secundarios pueden agravar drásticamente los daños causados por una lesión principal y son la mayor causa de discapacidad permanente y también de muerte. Los eventos secundarios incluyen, a modo enunciativo y no limitativo, daños a la barrera sangre - cerebro, liberación de factores que causan inflamación, sobrecarga de radicales libres, liberación excesiva del neurotransmisor glutamato ( excitotoxicidad) , entrada de iones de calcio y sodio en las neuronas y mal funcionamiento de la mitocondria. Los axones lesionados en la materia blanca del cerebro pueden separarse de sus cuerpos celulares como consecuencia de la lesión secundaria, lo que podría resultar en la muerte de esas neuronas. Otros factores de la lesión secundaria son los cambios en el flujo sanguíneo al cerebro, isquemia (flujo sanguíneo insuficiente); hipoxia cerebral (insuficiente oxígeno en el cerebro); edema cerebral (hinchazón del cerebro) y aumento de la presión intracraneal (presión dentro del cráneo) . La presión intracraneal puede aumentar debido a la hinchazón o al efecto de masa derivado de una lesión, tal como la hemorragia. Por consiguiente, la presión de perfusión cerebral (la presión del flujo sanguíneo en el cerebro) se ve reducida, lo que da lugar a la isquemia. Cuando la presión dentro del cráneo es demasiado alta, esta puede causar la muerte cerebral o una hernia, donde las estructuras del cráneo presionan partes del cerebro.
En otra realización, un compuesto de la invención se utiliza como medicamento.
En otra realización, un compuesto de la invención se utiliza para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones entre los que se encuentran inflamación, dolor, alergias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, lesiones cerebrales, cáncer, vascularización retiniana, endometritis, trastornos relacionados con el apetito, síndrome metabólico, diabetes, ateroesclerosis, trastornos relacionados con los efectos antifibrinógenos , enfermedad inflamatoria intestinal, artritis y emesis, o cualquier combinación de dichas afecciones. En una realización, un compuesto de la invención se utiliza para el tratamiento de la lesión cerebral. En una realización, dicha lesión cerebral se selecciona entre traumatismo craneal cerrado, traumatismo craneal penetrante, lesión por explosión, lesión cerebral por isquemia-reperfusión, lesión cerebral postoperatoria y hemorragia cerebral. En otra realización, un compuesto de la invención se utiliza para disminuir los daños secundarios causados por el trauma cerebral.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención .
En una realización, dicha composición farmacéutica de la invención se utiliza para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones entre los que se encuentran inflamación, dolor, alergias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, lesiones cerebrales, cáncer, vascularización retiniana, endometritis, trastornos relacionados con el apetito, síndrome metabólico, diabetes, ateroesclerosis, trastornos relacionados con los efectos antifibrinógenos, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis y emesis, o cualquier combinación de dichas afecciones. En otra realización, dicha enfermedad, trastorno o afección consiste en una lesión cerebral. En otra realización, dicha lesión cerebral se selecciona entre traumatismo craneal cerrado, traumatismo craneal penetrante, lesión por explosión, lesión cerebral por isquemia-reperfusión, lesión cerebral postoperatoria y hemorragia cerebral. En otra realización, una composición farmacéutica de la invención se utiliza para disminuir los daños secundarios causados por el trauma cerebral .
En otro aspecto de la invención, se proporciona un uso de un compuesto de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, dicha composición farmacéutica se utiliza para la estimulación del crecimiento óseo, de la masa ósea, la reparación ósea o la prevención de pérdida ósea.
En otro aspecto, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento (o composición farmacéutica) capaz de estimular un receptor CB. En una realización, el receptor es un receptor CB2.
En otro aspecto, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una lesión cerebral.
En otro aspecto, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para disminuir los daños secundarios causados por el trauma cerebral.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención para la preparación de una composición farmacéutica para la estimulación del crecimiento óseo, de la masa ósea, la reparación ósea o la prevención de pérdida ósea.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la invención que se utiliza para la estimulación del crecimiento óseo, de la masa ósea, la reparación ósea o la prevención de pérdida ósea.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona un método de estimulación de crecimiento óseo, de la masa ósea, la reparación ósea o la prevención de pérdida ósea, donde dicho método consiste en administrar a una persona que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención.
En algunas realizaciones, dicha estimulación del crecimiento óseo, de la masa ósea, la reparación ósea o la prevención de pérdida ósea se relaciona con el tratamiento de al menos una enfermedad o trastorno seleccionado entre osteopenia, osteoporosis , fractura o deficiencia ósea, hiperparatiroidismo primario o secundario, osteoartritis , enfermedad o deficiencia periodontal, enfermedad osteolitica de pérdida ósea, postoperatorio de cirugía plástica, postoperatorio de cirugía ortopédica, postoperatorio de cirugía oral, postoperatorio de implante ortopédico e implante dental, cáncer óseo primario y metastásico, osteomielitis o cualquier combinación de dichas afecciones.
En otras realizaciones, dicha al menos una de las mencionadas enfermedades o trastornos se selecciona entre osteopenia y osteoporosis.
El término "estimulación de crecimiento óseo, de la masa ósea, la reparación ósea" se utiliza para abarcar cualquier promoción cuantitativa y/o cualitativa de crecimiento del tejido óseo, cualquier promoción cuantitativa y/o cualitativa de masa del tejido óseo y cualquier promoción cuantitativa y/o cualitativa de reparación del tejido óseo (por ejemplo, en caso de que cualquier parte del tejido óseo sufriera alqún daño o fractura luego de un impacto o como consecuencia de una enfermedad, trastorno o cualquier efectos secundario de un tratamiento externo) en vertebrados en cualquier estadio de desarrollo (desde el estadio embrionario hasta la vejez) . En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se utiliza para aumentar la masa ósea de una persona que lo necesite. En otras realizaciones, la composición farmacéutica se utiliza para estimular la reparación ósea.
El término "prevención de pérdida ósea" se utiliza para abarcar cualquier prevención cuantitativa y/o cualitativa de tejido óseo en vertebrados de cualquier estadio de desarrollo (desde el estadio embrionario hasta la vejez) .
Algunos ejemplos no limitativos de trastornos médicos que se benefician de la estimulación del crecimiento óseo, el aumento de masa ósea, la prevención y recuperación de pérdida ósea y la reparación ósea son la osteopenia, osteoporosis , fractura o deficiencia ósea, hiperparatiroidismo primario o secundario, osteoartritis , enfermedad o deficiencia periodontal, enfermedad osteolitica de pérdida ósea, postoperatorio de cirugía plástica, postoperatorio de cirugía ortopédica, postoperatorio de cirugía oral, postoperatorio de implante ortopédico e implante dental, cáncer óseo primario y metastásico, osteomielitis o cualquier combinación de dichas afecciones. En algunas realizaciones, un trastorno médico que se beneficia de la estimulación del crecimiento óseo es la osteopenia u osteoporosis.
Cuando se hace referencia a las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención en cuestión, se debe entender que estas abarcan combinaciones de compuestos de la invención con auxiliares aceptables en términos farmacéuticos y, opcionalmente, con otros agentes terapéuticos. Los auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido de que deben ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y no deben ser nocivos para sus receptores.
Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluida la transdérmica, bucal y sublingual) , vaginal o parenteral (incluida la subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) o la administración por medio de un implante. Las composiciones pueden prepararse por cualquier método conocido en el campo de la farmacia. Dichos métodos comprenden la etapa de asociar los compuestos utilizados en la invención o la combinación de ellos con cualquier agente auxiliar.
Los agentes auxiliares, también denominados ingredientes accesorios, comprenden aquellos convencionales en el campo, tales como transportadores, rellenadores, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes , antioxidantes y agentes humectantes .
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se presentan como unidades de dosificación diferencial tales como pildoras, comprimidos, grageas o cápsulas, o también como polvo o granulos, o como solución o suspensión. La presentación del ingrediente activo también puede ser como bolo o pasta. Asimismo, las composiciones pueden procesarse en un supositorio o en una enema para su administración rectal.
La invención incluye además una composición farmacéutica, según se ha descripto anteriormente, en combinación con material de embalaje, incluidas las instrucciones de uso de la composición de acuerdo con el uso descripto anteriormente.
Para una administración parenteral, las composiciones adecuadas incluyen inyecciones estériles acuosas y no acuosas. La presentación de las composiciones puede ser en envases de una dosis o de varias dosis, por ejemplo, viales sellados y ampollas, los cuales pueden almacenarse en condiciones liofilizadas que sólo requieren el agregado de transportadores líquidos estériles, como agua, antes de su uso .
Para una administración transdérmica, pueden contemplarse, por ejemplo, geles, parches o aerosoles. Las composiciones y formulaciones adecuadas para la administración pulmonar, por ejemplo, por inhalación nasal, incluyen polvos finos o vapores que pueden generarse por medio de aerosoles presurizados de dosis medida, nebulizadores o insufladores .
La dosis exacta y régimen de administración de la composición dependerá necesariamente del efecto terapéutico o nutricional que quiera lograrse y puede variar según la fórmula particular, la ruta de administración y la edad y estado de la persona en particular a quien se le administrará la composición.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para estimular un receptor CB de una persona que lo necesita, método que consiste en administrar a dicha persona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En una realización, dicho receptor CB es un receptor CB2.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección seleccionada entre inflamación, dolor, alergias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, lesiones cerebrales, cáncer, vascularización retiniana, endometritis, trastornos relacionados con el apetito, síndrome metabólico, diabetes, ateroesclerosis , trastornos relacionados con los efectos antifibrinígenos, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis y emesis, o cualquier combinación de dichas afecciones, método que consiste en administrar a una persona que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una lesión cerebral en una persona que lo necesita, donde dicho método comprende administrar a dicha persona una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En una realización, dicha lesión cerebral se selecciona entre traumatismo craneal cerrado, traumatismo craneal penetrante, lesión por explosión, lesión cerebral por isquemia-reperfusión, lesión cerebral postoperatoria y hemorragia cerebral.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para disminuir los daños secundarios causados por un trauma cerebral en una persona que lo necesita, donde dicho método comprende administrar a dicha persona una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para influir sobre la formación de AMPc en una persona que lo necesita, donde dicho método comprende administrar a dicha persona una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
Cuando se hace referencia al efecto de un compuesto de la invención sobre su "influencia en la formación de AMPc", debe entenderse que se refiere tanto a la estimulación como a la inhibición de la acumulación de AMPc inducida por forskolina .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS A fin de entender la invención y descubrir cómo puede llevarse a cabo en la práctica, pasaremos a describir las realizaciones sólo de manera ejemplificadora y con referencia a las figuras adjuntas, en donde: Las Fig. 1A-1G muestran los gráficos de uniones GTPyS para el receptor humano CB2 de los compuestos de la invención: HU-308 (Fig. 1A) , HU-909 (Fig. IB), HU-910 (Fig. 1C), HU-911 (Fig. ID), HU-913 (Fig. 1E), HU-926 (Fig. 1F) y HU-928 (Fig. 1G) . La información se muestra como uniones [35S]GTPyS normalizadas a una unión máxima HU-308 en las mismas condiciones experimentales.
La Fig. 2 muestra el grado de recuperación (medido como ANSS (Valoración de la Gravedad Neurológica )) =NSS ( lh) -NSS(t)) en un periodo de 24h a 21 días posteriores a un traumatismo craneal cerrado (TCC) para grupos que reciben diferentes dosis de HU-910 (14b), (cl=0.1 mg/kg, c2=l mg/kg, c3=10 mg/kg, inyectado i.p. lh después del TCC). El grupo de control (veh) recibió únicamente el medio (etanol : cremofor : solución salina en una proporción de 1:1:18) .
La Fig. 3 muestra el grado de recuperación (medido como ANSS (Valoración de la Gravedad Neurológica) ) =NSS ( lh) -NSS(t)) en un periodo de 24h a 14 días posteriores a un traumatismo craneal cerrado (TCC) para grupos que reciben: 10mg/kg de HU-910 (14b) (inyectado i.p. lh después del TCC), lmg/kg de SR144528 antagonista de CB2 únicamente, lmg/kg de SR144528 antagonista de CB2 con 10mg/kg de HU-910 luego de 10 min. El grupo de control (veh) recibió únicamente el vehículo (etanol : cremofor : solución salina en una proporción de 1:1:18).
La Fig. 4 ilustra la recuperación de los cuatros grupos (medidos como ANSS (Valoración de la Gravedad Necrológica) =NSS (Ih) -NSS(t) ) durante un periodo de lh a 28 días posteriores al TCC.
La Fig. 5 ilustra la Valoración de la Gravedad Neurológica (ANSS=NSS ( lh) -NSS (t) ) medida durante un periodo de 24h a 21 días posteriores al TCC.
La Fig. 6 ilustra el grado de recuperación de los cuatro grupos (medidos como ANSS= NSS (lh) -NSS (t) durante un periodo de 24h a 28 días posteriores al TCC.
La Fig. 7 ilustra la Valoración de la Gravedad Neurológica (NSS) durante un periodo de lh a 14 días posteriores al TCC.
Las Fig. 8A-8D ilustran la producción de TNF-a luego del TCC en la Corteza izquierda (Fig. 8A) , el hipocampo izquierdo (Fig. 8B) , la Corteza derecha (Fig. 8C) y el Hipocampo derecho (Fig. 8D) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES Los siguientes Ejemplos son representativos de las técnicas empleadas por los inventores para llevar a cabo aspectos de la presente invención. Debe entenderse que mientras estas técnicas ejemplifican las realizaciones preferidas para la práctica de la invención, las personas capacitadas en la materia, a la luz de la presente divulgación, reconocerán que pueden realizarse numerosas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance previsto en la invención.
EJEMPLO 1 : PREPARACIONES SINTÉTICAS MATERIALES Y MÉTODOS Todos los reactivos se adquirieron en Sigma-Aldrich (Israel) y Acros (Israel) y se los utilizó sin purificación adicional. (±) -Alcanfor y (+) -3-bromoalcanfor se adquirieron en Sigma-Aldrich (Israel). Cloruro de^ (±)-alcanfor-10-sulfonilo y (±) -alcanforquinona se adquirieron en Acros (Israel) .
Todos los solventes se adquirieron en Bio-Lab (Israel) .
Todas las reacciones anhidras se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno en cristalería secada a fuego para lo que se utilizaron solventes anhidros.
La malla 0,063-02 de gel de sílice de 60Á se adquirió en BioLab (Israel) y se la utilizó para la cromatografía en columna .
La cromatografía de capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) preparativa se realizó en placas de gel de sílice PLC 60 A F254, 2mm, adquiridas en Merck (Alemania) .
La pureza de los compuestos intermedios y finales se determinó por TLC analítica en gel de sílice prerrevestido de aluminio 60, F254, 200 µ?t?, adquirido en Merck (Alemania) y los cromatogramas se visualizaron bajo luz ultravioleta y por tinción de ácido fosfomolídbico .
Los puntos de fusión se determinaron en un equipo de punto de fusión electrotérmico capilar y no están corregidos .
Los espectros 1ñ NMR se registraron en un espectrómetro Varían Unity Inova de 300 MHz y se procesaron con el software MestReC. Todos los espectros NMR se registraron usando CDCI3 como solvente salvo indicación en contrario y los desplazamientos químicos se informan en ppm con respecto al tetrametilsilano como estándar interno. Las multiplicidades se indican como s (singlete), d (doblete), dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de dobletes) , dddd (doblete de doblete de doblete de dobletes), t (triplete), m (multiplete) , y las constantes de acoplamiento (J) se informan en hertz (Hz) .
Los espectros de masas se registraron en un sistema Hewlett-Packard G2000 GC/MS con cromatógrafo de gases HP-5971 que contiene un detector de ionización de electrones.
Se llevaron a cabo análisis elementales en el Analizador Perkin-Elmer 2400 serie II del Laboratorio de Microanálisis del Departamento de Química de la Universidad Hebrea de Jerusalén.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DE LOS COMPUESTOS (3) Y (4) : 1 - Ri: l'J'-dimetilheptil 3- l',l'-d¡metilheptil(DMH) 2-F¾i: n-pentilo 4- F¾i n-pentilo(C5Hn) 2- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-me ilheptan-2-il) fenil) ) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano . (3). A una solución de 4-alquil resorcinol dimetil-éter 1 se le agregó 0,132 g (0,5 mmol) en 4 mi de THF, 0,34 mi de n-BuLi (0,55 mmol, solución 1,6 M en hexano) a 0°C. Luego de una agitación adicional durante lh a 0°C, la mezcla de la reacción se enfrió a -78°C, y se le agregó de una sola vez 0,15 mi de una solución de PINBOP (0,75 mmol). Se permitió el calentamiento de la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante la noche. La reacción se trató con NH4CI acuoso, y se extrajo con 3 porciones de dietil-éter y se lavó con salmuera y agua. La fase orgánica se secó con MgSO^ y se concentró al vacío. El producto obtenido consistió en una mezcla inseparable de boronato de pinacol arilo 3 y 0,19 g de 4-alquil resorcinol dimetil-éter 1 (en una proporción de 4:3 de acuerdo con el análisis GC-MS) y se utilizó como tal en la reacción de acoplamiento de Suzuki. 1H N R (300 MHz, CDCI3) d ppm 6,41 (s, 2H) , 3,76 (s, 6H) , 1,51-1,58 (m, 2H) , 1,37 (s, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,24 (s, 6H) , 1,13-1,21 (m, 8H) , 0,84 (t, J = 6,87 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C27H34O3 m/e 390,29; obtenida 390,80. 2- (2 , 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4) . El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 3, utilizando 0,104 g de 4-alquil resorcinol dimetil-éter 2 (0,5 mmol) en 4 mi de THF, 0,34 mi de n-BuLi (0,55 mmol, solución 1,6 M en hexano) y 0,15 mi de PINBOP (0,75 mmol) . El producto obtenido consistió en una mezcla inseparable de 0,165g de boronato de pinacol arilo 4 y 0,19 g de 4-alquil resorcinol dimetil-éter 2 (en una proporción de 4:3 de acuerdo con el análisis GC-MS) y se utilizó como tal en la reacción de acoplamiento de Suzuki. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 6,28 (s, 2H) , 3,76 (s, 6H) , 2,55 (t, J =7,53 Hz, 2H) , 1, 55-1, 63 (m, 2H) , 1,27 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) , 1,24 (m, 4H) , 0,87 (m, 3H) . Masa exacta calculada para C27H34O3 m/e 334, 23, obtenida 334,62. 6a-(1 R,4S) 7a-(1 R,4S) 5b-(1 S,4R) 6b-(1 S,4R) 7b-(1S,4R) (1R,4S) -metil-7 , 7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] heptan-1-carboxilato (7a) A una mezcla de 0,182 g de ácido cetopinico 6a (1 mmol) y 1,1 g de K2C03 (8 mmol) agitada en 10 mi de DMF se le agregó 0,125 mi de Mel (0,284 g, 2 mmol) . Se permitió la agitación de la mezcla de reacción durante 18 hrs . a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se disolvió en 80 mi de agua y se extrajo con 3 porciones de 30ml de dietil-éter. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCÜ3, se secó con MgS04 y se concentró al vacio para obtener 0,184 g de aceite amarillo (94%). :H NMR (300 MHz , CDC13) d ppm 3,75 (s, 3H) , 2,53 (ddd, J = 18,29, 3,7 Hz, 1H), 2,36 (ddd, J = 14,99, 11,82, 3,99 Hz, 1H) , 2,10 (t, J = 4,4 Hz, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 1,92-1, 98 (d, J = 18,40 Hz, 1H) , 1,79 (ddd, J = 14,16, 9,35, 4,95 Hz, 1H) , 1,41 (ddd, J = 12,65, 9, 49, 4, 26 Hz, 1H) , 1,15 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) . Masa exacta calculada para C Hi603 m/e 196.11; obtenida 196,22. (1S , R) -metil-7 ,7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2. l]heptan-l-carboxilato (7b) El compuesto del titulo se preparó a partir de 6b de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 7a. Aceite amarillo (96%). 1ñ NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 3,75 (s, 3H) , 2,53 (ddd, J = 18,29, 3,7 Hz, 1H), 2,36 (ddd, J = 14,99, 11, 82, 3,99 Hz, 1H) , 2,10 (t, J = 4,4 Hz, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 1, 92-1,98 (d, J = 18,40 Hz, 1H), 1,79 (ddd, J = 14,16, 9,35, 4,95 Hz, 1H) , 1,41 (ddd, J = 12,65, 9,49, 4, 26 Hz, 1H) , 1,15 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) . Masa exacta calculada para C11H16O3 m/e 196.11; obtenida 196,22.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DE LOS COMPUESTOS (9) Y (10) : 7a-(1R,4S); R2:COOCH3 9a-(1 R,4S); R2:COOCH3 7b-(1 S,4R); R2:COOCH3 9b-(1S,4R); R2:COOCH3 8a-(1R,4R); R2:CH3 10a-(1 R,4R); R2:CH3 8b-(1 S,4S); R2:CH3 10b-(1S,4S); R2:CH3 (1R,4S) -metil-7 , 7-dimetil-2- (trifluorometilsulfoniloxi)biciclo [2.2. l]hept-2-en-l-carboxilato (9a) Una solución preenfriada (0°C) de 0,06 g de éster metílico 7a (0,3 mmol) en 1,5 mi de THF se agregó a 0,17 mi de una solución de LDA (0,34 mmol, solución 2M) en 2 mi de THF a -78°C y se permitió la agitación de la solución obtenida durante 2 hrs. Se agregó una solución de 0,115 g de fenil-triflimida (0,32 mmol) en 2 mi de THF y se agitó la reacción a 0°C durante 3 hrs., agitación que continuó durante otras 15 hrs. a temperatura ambiente. Luego de la eliminación de los solventes en el evaporador rotativo, el aceite amarillo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/éter) para obtener 0,07 g de un aceite amarronado (71%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 5,81 (d, J =3,74, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 2,51 (t, J = 3,67 Hz, 1H) , 2,39 (ddd, J = 3,71, 8,76, 12,47 Hz, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H) , 1,65 (ddd, J = 3,68, 9,18, 12,65 Hz, 1H), 1,24 (ddd, J = 3,72, 9,18, 12,64 Hz, 1H) , l,ll(s, 3H) , 0,97 (s, 3H) . Masa exacta calculada para C12H15F3O5S m/e 328,06, obtenida 328,44. (lS,4 )-metil-7,7-dimetil-2- (trifluorometilsulfoniloxi)biciclo [2.2.1] hept-2-en-1-carboxilato (9b) El compuesto del titulo se preparó a partir de 7b de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 9a. Aceite amarronado (68%) . 1H NMR (300 MHz , CDC13) d ppm 5,81 (d, J =3,74, 1H) , 3,77 (s, 3H), 2,51 (dd, J = 3,67, 3,67 Hz, 1H) , 2,39 (ddd, J = 3,71, 8,76, 12,47 Hz, 1H) , 2,03-2,13 (m, 1H) , 1,65 (ddd, J = 3,68, 9,18, 12,65 Hz, 1H) , 1,24 (ddd, J = 3,72, 9,18, 12,64 Hz, 1H) , l,ll(s, 3H) , 0,97 (s, 3H) . Masa exacta calculada para Ci2H15F305S m/e 328, 06, obtenida 328, 44.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DE LOS COMPUESTOS (11) , (12) y (13) : 9a-(1 R,4S); R2:COOCH3 11a-(1 R,4S); R^DMH; R2:COOCH3 9b-(1 S,4R); R2:COOCH3 11b-(1 S,4R); R^DMH; R2:COOCH3 10a-(1 R,4R); R2:CH3 12a-(1 R,4R); R^DMH; R2:CH3 10b-(1 S,4S); R2:CH3 12b-(1 S,4S); R^DMH; R2:CH3 13a-(1 R,4S); R^Hn ; R2:COOCH3 13b-(1 S,4R); R^H ; R2:COOCH3 (IR, 4S) -metil-2- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -7 , 7-dimetilbiciclo [2.2. l]hept-2-en-l-carboxilato (Ha) Se sometió a reflujo durante 15 hrs. 0, 474 g de arilboronato de pinacol 3 (mezclado con 4-alquil resorcinol dimetil-éter 1), 0,328 g de triflato de enol 9a (1,00 mmol), 0,07g de Pd(PPh3)4 (0, 006 mmol) y 1,5 ml de t-BuNF (1,5 mmol, solución 1M en THF) en 15 ml de THF. La mezcla de la reacción se filtró por medio de Celite y el filtrado se concentró al vacio. Una purificación adicional por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/éter) resultó en un producto deseado en forma de 0,288g de un aceite amarillo pálido (65%) . LH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 6,45 (s, 2H) , 6,28 (d, J = 3,42 Hz, 1H) , 3,72 (s, 6H), 3,45 (s, 3H), 2,43 (m, 2H) , 1,80-2,03 (m, 1H) , 1,53-1, 58 (m, 2H) , 1,26 (s, 6H) , 1,13-1,22 (m, 7H) , 1,11 (s, 3H) , 0,98-1,08 (m, 3H) , 0,97 (s, 3H) , 0,84 (t, J = 6, 79 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C28H42O m/e 442, 31; obtenida 442, 92. Anal, calculado para C28H42O4: C, 75, 98; H, 9,56. Resultado: C, 76,14; H, 9,65. (1S , R) -metil-2- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -7 , -dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-carboxilato (11b, HU-912) El compuesto del título se preparó a partir de 9b de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto lia. Aceite amarillento (69%) . H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 6,45 (s, 2H) , 6,28 (d, J = 3,42 Hz, 1H) , 3,72 (5, 6H) , 3,45 (5, 3H) , 2,43 (m, 2H) , 1,80-2,03 (m, 1H), 1,53-1,58 (m, 2H) , 1,26 (s, 6H) , 1,13-1,22 (m, 7H), 1,11 (s, 3H) , 0,98-1,08 (m, 3H) , 0,97 (s, 3H) , 0,84 (t, J = 6,79 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C28H42O4 m/e 442,31; obtenida 442,91. Anal, calculado para C28H42O : C, 75,98; H, 9,56. Resultado: C, 75,58; H, 9,70.
(IR, 4S) -metil-2- (2 , 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-l-carboxilato (13a, HU-971) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto lia (HU-911), utilizando 0,244 g de arilboronato de pinacol 4 (mezclado con 2), 0,2 g de triflato de enol 9a (0,61 mmol), 0,042g de Pd(PPh3)4 (0,037 mmol) y 0,91 ml de t-BuNF (0,91 mmol, solución 1M en THF) para obtener 170 mg de un aceite incoloro (72%) . ½ NMR (300 MHz , CDC13) d ppm 6,33 (s, 2H) , 6,26 (d, J = 3,42 Hz, 1H) , 3,71 (s, 6H) , 3,47 (s, 3H) , 2,55 (t, J = 7,70 Hz, 2H) , 2,38-2, 46 (m, 2H) , 1,81-2,03 (m, 2H) , 1,56-1,66 (m, 2H) , 1,30-1,35 (m, 4H) , 1,12 (s, 3H, sin), 1,07-1,16 (m, 1H) , 0,97 (s, 3H, anti) , 0,90 (t, J = 6,84 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C2 H34O4 de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 404: C, 74,58; H, 8,87. Resultado: C, 74,61; H, 9,04. ( (1S,4R) -metil-2- (2 , 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -7 , 7-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-l-carboxilato (13b, HU-972) . El compuesto del título se preparó a partir de 9b de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 13a (HU-971) . Aceite incoloro (69%) . 1ñ NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 6,33 (s, 2H) , 6,26 (d, J = 3,42 Hz, 1H) , 3,71 (s, 6H), 3,47 (s, 3H) , 2,55 (t, J = 7,70 Hz, 2H) , 2,38-2,46 (m, 2H) , 1,81-2,03 (m, 2H) , 1,56-1,66 (m, 2H) , 1,30-1,35 (m, 4H) , 1,12 (s, 3H, sin), 1,07-1,16 (m, 1H) , 0,97 (s, 3H, anti), 0,90 (t, J = 6,84 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C2 H3404 m/e 386,25, obtenida 386,67. Anal, calculado para C24H34O4 : C, 74, 58; H, 8,87. Resultado: C, 74,31; H, 8,90.
(IR, R) -2- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en (12a, HU-907) . El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto lia, utilizando 0,755 g de arilboronato de pinacol 3 (mezclado con 1), 0,5 g de triflato de enol y alcanfor 10a (1,76 mmol), 0,122 g de Pd(PPh3)4 (0,011 mmol) y 2,64 mi de t-BuNF (2,64 mmol, solución 1M en THF) para obtener 0,525 g de un aceite amarillento (75%), el que se solidificó en reposo a -20°C para obtener un sólido blanco, p.f. 34-36°C.1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 6,50 (s, 2H) , 5,87 (d, J = 3,27 Hz, 1H), 3,74 (s, 6H), 2,37 (t, J = 3,46, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H), 1,61 (m, 2H) , 1,55 (m, 1H) , 1,30 (s, 6H) , 1,15 (m, 1H), 1,19-1,26 (m, 6H) , 1,07-1,18 (m, 2H) , 1,05 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,71 Hz, 3H) , 0,83 (s, 3H) , 0,82 (s, 3H) . Masa exacta calculada para C27H 2O2 m/e 398, 32, obtenida 398,79. Anal, calculado para C27H42O2 : C, 81,35; H, 10,62. Resultado: C, 81,08; H, 10,69. (1S, 4S) -2- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en (12b, HU-908) . El compuesto del título se preparó a partir de 10b de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 12a (HU-907) . Sólido blanco (81%), p.f. 35-37°C-; :H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 6,50 (s, 2H) , 5,87 (d, J = 3,27 Hz, 1H), 3,74 (s, 6H) , 2,37 (t, J = 3,46, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H), 1,61 (m, 2H) , 1,55 (m, 1H) , 1,30 (s, 6H) , 1,15 (m, 1H), 1,19-1,26 (m, 6H) , 1,07-1,18 (m, 2H) , 1,05 (s, 3H) , 0,86 (t, J = 6,71 Hz, 3H) , 0,83 (s, 3H) , 0,82 (s, 3H) . Masa exacta calculada para C27H42O2 m/e 398,32, obtenida 398,79. Anal, calculado para C27H42O2 : C, 81,35; H, 10,62. Resultado: C, 81,47; H, 10,85.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DE LOS COMPUESTOS (14) Y (15): Ila-(1R,4S); R,:D H 14a-(lR,4S); R,:DMH Ilb-(1S,4R); R,:D H 14b-(lS,4R); R,:DMH 13a-(lR,4S); R|:C5Hn 15a-(lR,4S); Ri:C5Hu 13b-(lS,4R); R|:C5Hn 15b-(lS,4R); R|:C5H,, (IR, 4S) - (2- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) - 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-l-il)metanol (14a, HU-909). Se enfrió a 0°C una solución de 0,790 g de éster metílico lia (1,79 mmol) en 20 mi de THF. Luego del agregado de 3,58 mi de LiAlH4 (3,58 mmol, solución 1M en dietil-éter) se permitió el calentamiento de la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 18 hrs. La reacción se trató con una pequeña cantidad de solución saturada de MgS04 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó con MgSÜ y se concentró al vacio. El producto se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/éter) para obtener 0,460 g de un aceite (62%), el que se solidificó en reposo a -20°C para obtener un sólido amarillo, p.f. 49-51°C.1H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 6,52 (s, 2H), 5,90 (d, J = 3,24 Hz, 1H) , 3,75 (s, 6H) , 3,65 (m, 2H), 2,35 (t, J = 3,39, 1H) , 2,25 (dd, J = 7,29, J = 5,01,1H), 1,93 (m, 1H) , 1,53-1,59 (m, 5H) , 1,27 (s, 6H) , 1,21 (s, 3H) , 1,0-1,19 (m, 7H) , 0,94 (s, 3H) , 0,85 (t, J = 6,71 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C27H42C>3> m/e 414,31, obtenida 414,87. Anal, calculado para C27H 2O3: C, 78,21; H, 10,21. Resultado: C, 78,31; H, 10,31. (1S , R) - (2- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenilo) -7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-l-il)metanol (14b, HU-910) . El compuesto del título se preparó a partir de 11b (HU-912) de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 14a (HU-909) . Sólido blanco (64%) . p.f. 48-50°C; XH NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 6,52 (s, 2H) , 5,90 (d, J = 3,24 Hz, 1H) , 3,75 (s, 6H) , 3,65 (m, 2H) , 2,35 (t, J = 3,39, 1H) , 2,25 (dd, J = 7,29, J = 5,01,1H), 1,93 (m, 1H) , 1,53-1,59 (m, 5H) , 1,27 (s, 6H) , 1,21 (s, 3H) , 1,0-1,19 (m, 7H) , 0,94 (s, 3H) , 0,85 (t, J = 6,71 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C27H42O3 m/e 414,31, obtenida 414,86. Anal, calculado para C27H42O3: C, 78,21; H, 10,21. Resultado: C, 78,08; H, 10,32. (1R,4S) - (2- (2,6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-l-il)metanol (15a, HU-969) .
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 14a (HU-909), utilizando 0,1 g de éster metílico 13a (HU-971) (0,259 mmol) en 3 mi de THF seco y 0,51 mi de LiAlH4 (0,518 mmol, solución 1M en dietil-éter) . El producto se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/éter) para obtener 0,086 g de aceite (93%), el que se solidificó en reposo a -20°C para obtener un sólido blanco, p.f. 28-29°C.1H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 6,40 (s, 2H), 5,88 (d, J = 3,24 Hz, 1H) , 3,74 (s, 6H) , 3,65 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,70 Hz, 2H) , 2,35 (t, J = 3,41 Hz, 1H), 1, 89-1,98 (m, 1H) , 1,54-1, 66 (m, 4H) , 1,32-1,38 (m, 4H), 1,23 ( s, 3H) , 1,11-1,19 (m, 1H) , 0,94 (s, 3H) , 0,92 (t, J = 6,84 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C23H3403 m/e 358,25, obtenida 358, 67. Anal, calculado para C23H34O3: C, 77, 05; H, 9,56. Resultado: C, 77,06; H, 9,72. (1S,4R) - (2- (2,6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-l-il)metanol (15b, HU-970) . El compuesto del título se preparó a partir de 10b de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 13b (HU-972) . Aceite (83%), el que solidificó en reposo a -20°C. p.f. 26-27°C;1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 6,40 (s, 2H), 5,88 (d, J = 3,24 Hz, 1H) , 3,74 (s, 6H) , 3,65 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,70 Hz, 2H) , 2,35 (t, J = 3,41 Hz, 1H) , 1,89-1, 98 (m, 1H) , 1,54-1, 66 (m, 4H) , 1,32-1,38 (m, 4H), 1,23 (s, 3H) , 1,11-1,19 (m, 1H) , 0,94 (s, 3H) , 0,92 (t, J = 6,84 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C23H34O3 m/e 358,25, obtenida 358,71. Anal, calculado para C23H34O3: C, 77,05; H, 9,56. Resultado: C, 76,25; H, 9,55.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DE LOS COMPUESTOS (16) Y (17) : Ila-(1 R,4S); R, :DMH 16a-(l R,4S); R, :DMH Ilb-(1 S,4R); R, :DMH 16b-(lS,4R); R, :DMH 13a-(l R,4S); Ri :CsHn 17a-(l R,4S); R| :C5Hn 13b-( l S,4R); R| :C5Hn 17b-(l S,4R); R, :C5Hn ácido (IR, 4S) -2- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -7 , 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-carboxilico (16a, HU-913) . Se calentó 0,103 g de éster metílico lia (HU-911) (0,233 mmol) y 0,111 g de LiOH (4,66 mmol) en 2 mi de MeOH/H20 3:1 a 200°C durante más de 48 hrs . en un vial enroscado bajo una atmósfera de aire. A la mezcla de la reacción se le agregó agua y se extrajo varias veces con éter. Las fases orgánicas se recolectaron, se secaron con MgSCu y se concentraron al vacío. El producto se purificó por TLC preparativa (hexano/acetato de etilo) para obtener 0,026 g de un sólido amarillo (26%), p.f. 101-102°C.1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 6,46 (s, 2H) , 6,32 (d, J = 3,40 Hz, 1H), 3,71 (s, 6H), 2,46 (t, J = 3,44 Hz, 1H) , 2,38-2,44 (m, 1H), 1,80-2, 03 (m, 1H) , 1,53-1, 58 (m, 2H) , 1,26 (s, 6H) , 1,16-1,24 (m, 7H) , 1,14 ( s, 3H) , 1,03-1,12 (m, 3H) , 1,00 (s, 3H), 0,85 (t, J = 6,74 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C2sH4204 m/e 428,29; obtenida 428,98. Anal, calculado para C28H 2O : C, 75, 66; H, 9,41. Resultado: C, 75,50; H, 9, 48. ácido (1S ,4R) -2- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -7 , 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-carboxilico (16b, HU-914) . El compuesto del título se preparó a partir de 11b (HU-912) de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 16a (HU-913) . Sólido amarillo (25%), p.f. 100-101°C; :H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 6,46 (s, 2H) , 6,32 (d, J = 3,40 Hz, 1H) , 3,71 (s, 6H) , 2,46 (t, J = 3,44 Hz, 1H), 2,38-2,44 (m, 1H) , 1, 80-2,03 (m, 1H) , 1,53-1,58 (m, 2H) , 1,26 (s, 6H) , 1,16-1,24 (m, 7H) , 1,14 ( s, 3H) , 1,03-1,12 (m, 3H) , 1,00 (s, 3H) , 0,85 (t, J = 6, TA Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C28H 2O4 m/e 428,29; obtenida 428,98. Anal, calculado para C28H42O4: C, 75, 66; H, 9,41. Resultado: C, 74,81; H, 9,40. ¦ ácido (IR, 4S) -2- (2 , 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -7 , 7-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-l-carboxílico (17a, HU-973). El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 16a (HU-913), utilizando 0,075 g de éster metílico 13a (HU-971) (0,194 mmol) y 0,093 g de LiOH (3,89 mmol) en 1,5 mi de MeOH/H20 3:1. El producto se purificó por TLC preparativa (hexano/ acetato de etilo) para obtener 0,010 g de un sólido amarillento (14%), p.f. 85-87°C.1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 6,33 (s, 2H) , 6,28 (d, J = 3,39 Hz, 1H) , 3,69 (s, 6H), 2,55 (t, J = 7,80 Hz, 2H) , 2,45 (t, J = 3,48 Hz, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H) , 1, 82-2,03 (m, 2H) , 1,55-1,65 (m, 2H) , 1,30-1,35 (m, 4H) , 1,14 (5, 3H) , 1,06-1,12 (m, 1H) , 1,00 (s, 3H) , 0,90 (t, J = 6,84 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C23H32O4 m/e 372, 23, obtenida 372,92. Anal, calculado para C23H32O4 : C, 74,16; H, 8,66. Resultado: C, 73, 91; H, 8,80. ácido (1S, 4R) -2- (2 , 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -7 , 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-ene-l-carboxílico (17b, HU-974) . El compuesto derl título se preparó a partir de 13b (HU-972) de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 17a (HU-973). Sólido amarillento (21%), p.f. 84-86°C; XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 6,33 (s, 2H) , 6,28 (d, J = 3,39 Hz, 1H) , 3,69 (s, 6H) , 2,55 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 3,48 Hz, 1H) , 2,36-2,44 (m, 1H) , 1,82-2,03 (m, 2H) , 1, 55-1, 65 (m, 2H) , 1, 30-1, 35 (m, 4H) 1,14 (s, 3H), 1,06-1,12 (m, 1H) , 1,00 (s, 3H) , 0,90 (t, J 6,84 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C23H32O4 m/ 372,23, obtenida 372,92. Anal, calculado para C23H32O4: C 74,16; H, 8,66. Resultado: C, 73,60; H, 8,70.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DEL COMPUESTO (19) : 18a-(l S,4S) 19a-( l S,4S) 18b-( l ,4R) 19b-(l R,4R) (1S , 4S) - , 7 , 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-2-il trifluorometansulfonato (19a) . El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 9a, utilizando 0,375 g de cetona 18a (2,35 mmol), 1,29 mi de LDA (2,58 mmol, solución 2M) y 0,943 g de fenil-triflimida (2,64 mmol). El producto se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/éter) para obtener 0,514 g de aceite (77%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 5,37 (d, J=l,04 Hz, 1H) , 2,45 (d, J = 3,48 Hz, 1H) , 1,93 (dddd, J = 3,43, 3,43, 7,85, 11,61 Hz, 1H) , 1,70 (ddd, J = 3, 12, 8,52, 11,84 Hz, 1H), 1,19-1,38 (m, 2H) , 1,08 (s, 3H) , 0,97 (s, 3H) , 0,78 (s, 3H) . Masa exacta calculada para C11H15F3O3S , 284.07, obtenida 284.77.
(IR, 4R) -4 , 7 , 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-2-il trifluorometansulfonato (19b) . El compuesto del título se preparó a partir de 18b de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 19a. Aceite amarronado (73%) . ? NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 5,37 (d, J=l, 04 Hz, 1H) , 2,45 (d, J= 3,48 Hz, 1H) , 1,93 (dddd, J = 3,43, 3,43, 7,85, 11,61 Hz, 1H) , 1,70 (ddd, J = 3,12, 8,52, 11,84 Hz, 1H), 1,19-1,38 (m, 2H) , 1,08 (s, 3H) , 0,97 (s, 3H) , 0,78 (s, 3H) . Masa exacta calculada para C11H15F3O3S , 284.07, obtenida 284.77.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DEL COMPUESTO (20) : 19a-(lS,4S) 20a-(lS,4S); R1:D H I9b-(1R,4R) 20b-(lR,4R); R1:DMH (1S , S) -3- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-eno (20a, HU-917) . El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto lia (HU-911), utilizando 0,755 g de arilboronato de pinacol 3 (mezclado con 4-alquil resorcinol dimetil-éter 1), 0,17 g de triflato de enol 19a (0,598 mmol), 0,041 g de Pd(PPh3)4 (0,036 mmol) y 0,9 mi de t-BuNF (0,9 mmol, solución 1M en THF) . El producto se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/éter) para obtener 0,185 g de aceite (78%), el que se solidificó en reposo a -20°C, p.f. 33-34°C.1H NMR (300 Hz, CDC13) d ppm 6,50 (s, 2H) , 5,79 (d, J = 3,00 Hz, 1H) , 3,76 (s, 6H) , 2,60 (d, J = 3,51, 1H), 1,81 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,55 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,28 (s, 6H) , 1,17-1,25 (m, 8H) , 1,08 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,69 Hz, 3H) , 0,81 (s, 3H) . Masa exacta calculada para C27H42O2 m/e 398,32, obtenida 398,82. Anal, calculado para C27H42O2 : C, 81,35; H, 10,62. Resultado: C, 81,50; H, 10,71.
(IR, R) -3- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-eno (20b, HU-918) . El compuesto del titulo se preparó a partir de 19b de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 20a (HU-917) . Sólido amarillento (77%), p.f. 32-33°C; 1H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 6,50 (s, 2H) , 5,79 (d, J = 3,00 Hz, 1H), 3,76 (s, 6H) , 2,60 (d, J = 3,51, 1H) , 1,81 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1H) , 1,55 (m, 2H) , 1,31 (m, 1H), 1,28 (s, 6H), 1,17-1,25 (m, 8H) , 1,08 (s, 3H)., 0,99 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,69 Hz, 3H) , 0,81 (s, 3H) . Masa exacta calculada para C27H 2O2 m/e 398,32, obtenida 398, 84. Anal, calculado para C27H42O2: C, 81,35; H, 10,62. Resultado: C, 81,56; H, 10,85.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DE LOS COMPUESTOS (22, HU-936) Y (23, HU-926) : 21-(1 R,4S) 22 - R, :C5H, , 23 - R, :DMH (IR, 4R) -3- (2 , 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ona (22, HU- 936) . Se agregó 0,6 mi de n-BuLi (0,96 mmol, 1,6 M en hexanos) a una solución preenfriada (0°C) de 0,2 g de 2 (0,96 mmol) en 3 mi de dietil-éter. Se permitió la agitación de la mezcla obtenida durante 2,5 hrs . a temperatura ambiente. Luego, la solución se enfrió nuevamente a 0°C y se transfirió por goteo por medio de una cánula a una suspensión de 0,092 g de Cul (0,48 mmol) en 2 mi de dietil-éter a 0°C. Se permitió la agitación de la solución resultante por 30 min. y se le agregó 5 mi de DMSO anhidro. Luego se agregó la solución de 0,086 g de 3-bromoalcanfor 21 (0,37 mmol) en 1 mi de dietil-éter y 1 mi de DMSO a 0°C por gotro por medio de un tapón para inyección. Se permitió el calentamiento de la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante más de 15 hrs . La reacción se extinguió mediante la adición de 5 mi de NH4CI acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo tres veces con dietil-éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con salmuera, se secaron con MgSC y el solvente se eliminó al vacio. La purificación adicional por cromatografía de columna de gel de sílice (éter de petróleo/éter) proporcionó 0,093 g de cristales blancos de 22 (HU-936) (70%), p.f. 62°C;1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 6,37 (s, 2H) , 3,89 (d, J=4, 23 Hz, 1H) , 3,72 (s, 6H) , 2,55 (t, J=7,87 Hz, 2H) , 2,19 (t, <J=4,llHz, 1H) , 1,71-1,76 (m, 2H), 1,63 (m, 1H) , 1,59 (m, 2H) , 1,37 (m, 1H) , 1,33-1,36 (m, 4H) , 1,02 (s, 3H) , 1, 002 (s, 3H) , 0,97 (s, 3H) , 0,91 (t, J=6, 93 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C23H34O3 m/e 358,25, obtenida 358,67. Anal, calculado para C23H34O3 : C, 77,05; H, 9,56. Resultado: C, 77,20; H, 9,63.
(IR, R) -3- (2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona (23, HU-926) . El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 22 (HU-936), utilizando 0,23 g (0',87 mmol) de 1, 0,54 mi de n-BuLi (0,87 mmol, 1,6 M en hexanos), 0,083 g de Cul (0,44 mmol), 0,069 g de bromoalcanfor 21 (0,3 mmol) . Una purificación adicional mediante cromotografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo / éter) produjo 0,081 g (65%) de unos cristales blancos de 23 (HU-296) . p.f 64-65°C; XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 6,49 (s, 2H) , 3,89 (d, J=4,23 Hz, 1H) , 3,72 (s, 6H) , 2,19 (t, J=4,ll Hz, 1H) , 1,71-1,76 (m, 1H) , 1, 53-1,68 (m, 4H) , 1, 30-1,42 (m, 1H) , 1,26 (s, 6H), 1,15-1,24 (m, 8H) , 1,01 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,85 (t, J=6,73 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C27H42O3 m/e 414,31, obtenida 414,84. Anal, calculado para C27H42O3: C, 78,21; H, 10,21. Resultado: C, 78,39; H, 10,27.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DE LOS COMPUESTOS (24, HU-938) Y (25, HU-928) : 22 - Ri :C5H, , 24 - R, :C5HM 23 - R,:D H 25 - R, :DMH (IR, 4R) -3- (2 , 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol (24, HU-938) . Se agregó 0, 085 g de cetona 22 (HU-936) (0,23 mmol) en 1 mi de dietil-éter a 0,14 mi de una solución preenfriada (0°C) de L1AIH4 (0,14 mmol, solución 1M en dietil-éter) en 2 mi de dietil-éter. Luego de agitarla a reflujo durante lh, la mezcla de la reacción se enfrió a 0°C y se extinguió mediante la adición de EtOAc.
A la mezcla de la reacción se le agregó agua y se extrajo con 3 porciones de dietil-éter y más tarde se lavó con HCI acuoso al 10%. La fase orgánica se secó con MgSC>4 y se concentró al vacio. Una purificación adicional por cromatografía de columna de gel de sílice (éter/ éter de petróleo) proporcionó 0,078 g de cristales blancos de 24 (HU-938) (92%), p.f. 58-60°C;1H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 6,44 (s, 2H) , 4,52 (d, J=6,96 Hz, J=l,87 Hz, 1H) , 4,14-4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 6H) , 2,56 (t, J=7,70 Hz, 2H) , 2,19 (t, <J=4,llHz, 1H) , 1,77-1, 89 (m, 2H) , 1,63 (m, 1H) , 1,46-1,70 (m, 3H), 1,23-1,41 (m, 4H) , 1,06 (s, 3H) , 0,94 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H) , 0,90 (t, J=6,93 Hz, 3H, ) . Masa exacta calculada para C23H36O3 m/e 360,27, obtebuda 360,65. Anal, calculado para C23H3603: C, 76, 62; H, 10,06. Resultado: C, 76,46; H, 10,11. (1R,4R) -3- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol (25, HU-928) . El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descripto para el compuesto 24 (HU-938), utilizando 0,238 g de cetona 23 (HU-926) (0,57 mmol), 0,345 mi de LÍAIH4 (0,34 mmol). Una purificación adicional por cromatografía de columna de gel de sílice (éter/ éter de petróleo) proporcionó 0,208 g de cristales blancos de 25 (HU-928) (88%), p.f. 96-980C;xH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 6,55 (s, 2H), 4,58 (dd, J=8,88 Hz, 1H) , 4,14-4,17 (m, 2H) , 3, 82 (s, 6H) , 1,78-1,88 (m, 2H) , 1,48-1,61 (m, 5H) , 1,29-1,33 (m, 1H), 1,27 (s, 6H) , 1,16-1,25 (m, 7H) , 1,06 (s, 3H), 0,94 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H) , 0,85 (t, J=6,74 Hz, 3H) . Masa exacta calculada para C27H4403 m/e 416,33, obtenida} 416,90. Anal, calculado para C27H44O3: C, 77,83; H, 10,64. Resultado: C, 78,10; H, 10,82.
EJEMPLO 2 : UNIÓN IN VITRO CON RECEPTORES CANNABINOIDES GENERACIÓN Y MANTENIMIENTO DE LÍNEAS CELULARES Del centro de recursos Missouri S&T cDNA Resource Center (www.cdna.org) se obtuvieron los clones de ADNc para los receptores humanos CB1 y CB2 con etiqueta de hemaglutinina (HA) en el vector de clonación ADNpc3.1+. Este vector que contiene el receptor humano CB2 se transfirió directamente a las células CHO-KI obtenidas de ATCC. Se subclonó la secuencia del receptor CB1 humano con etiqueta de HA en el vector pef4-V5-HisA con enzimas de restricción Kpnl y Pmel y posteriormente se transfectó en células CHO-KI . Se procedió al aislamiento por clonación de las células mediante una dilución limitada y se las evaluó mediante inmunocitoquimica para comprobar la presencia de la expresión de etiqueta de HA. A continuación se verificó mediante RT-PCR si los clones con expresión de etiqueta de HA presentaban expresión de los transcriptores de ARNm de los receptores hCBl y hCB2 (no se muestran los datos) .
Se mantuvieron las células en un medio DMEM/F12 complementado con suero fetal bovino (SFB) al 10%, 100 unidades/ml de penicilina y 100 ug/ml de estreptomicina y 2 mM de L-glutamina. Las lineas celulares transíectadas se mantuvieron con 150ug/ml adicionales de zeocina, en el caso de las células transíectadas pEF HA-CB1, y 500 ug/ml de G-418, para el caso de células transíectadas HA-CB2 de pcADN (todos los reactivos se obtuvieron de Invitrogen) .
PREPARACIÓN DE LA MEMBRANA Se permitió el crecimiento de las células hasta lograr confluencia y se las recolectó en una solución salina helada tamponada con fosfato con 5 mM de EDTA. Se centrifugaron las células a 200 x g durante 10 minutos y se las congeló a -80 °C hasta que fueron requeridas. Se descongelaron los pellets celulares con sacarosa 0,32 M fría y se los homogenizó con un homogenizador de vidrio. El producto homogenizado se centrifugó a 1000 x g durante 10 minutos a 4 °C y el sobrenadante se centrifugó en una ultracentrifugadora Sorvall durante 30 minutos a 100.000 x g. A continuación se lavó el pellet con agua helada y se lo volvió a centrifugar dos veces más. Se suspendió nuevamente el pellet final en 50 mM de Tris a pH 7,5; 0,5 mM de EDTA. Se determinó la concentración de proteínas usando el equipo de ensayo proteico De (BioRad, Hercules, CA, EE. UU.).
ENSAYO DE UNIÓN POR COMPETENCIA DE LA MEMBRANA Previamente se determinó que la Kd de CP 55.940 en membranas que expresan los receptores aislados CB1 y CB2 era de 2,3 nM y 1,5 nM, respectivamente (véase Pertwee, R.G. Current Medicinal Chemistry 6 635-664 (1999)). Se realizaron ensayos de unión por competencia a 2,5 nM de [3H]-CP 55.940 (PerkinElmer) para determinar los valores de Ki de los compuestos sometidos a evaluación. Se incubaron las membranas (5-10 µg) con un radioligando y un rango de concentraciones de compuestos de prueba en el tampón de unión (50 mM de Tris a pH 7,4; 5 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA) con 0,5% (p/v) de albúmina de suero bovino (ASB) (ICP Bio, Nueva Zelanda), a 30°C durante 60 minutos. Se prepararon soluciones madre de ligandos cannabinoides putativos en sulfóxido de dimetilo a una concentración de 10 mM. Se usaron seis concentraciones finales diferentes de compuestos, que oscilaron entre 50 µ? y 0,1 nM. Se determinó la unión no especifica en presencia de 1 µ? de CP 55.940 no radioactivo (Tocris Cookson) . Se finalizaron los ensayos mediante la incorporación de 2 mi de tampón de unión helado y filtración en filtros GF/C {Whatman) previamente remojados en tampón de unión frío, seguido de dos lavados en el mismo tampón.
Se determinó la radiactividad mediante incubación de los filtros con fluido de centelleo Irgasafe {PerkinElmer) y conteo de centelleo en un Wallac Trilux con el software Microbeta Trilux. Se analizaron los datos con el programa Prism 4.02 (GraphPad Software, San Diego, CA, EE.UU.).
ENSAYOS DE ADENOSÍN MONOFOSFATO CÍCLICO (AMPC) Se sembraron las células a una densidad de 10.000 células por pozo en placas de cultivo de 96 pozos tratadas con poli-L-lisina (BD Biosciences) . Al día siguiente, se incubaron los pozos con 40 µ? de DMEM/F12 con albúmina de suero bovino (ASB) al 0,5% (p/v) y 0,5 mM de 3-isobutil-l-metilxantina (Sigma-Aldrich) durante 30 minutos antes de una estimulación por 15 minutos con 50 µ de forskolina ( Tocris Cookson) y diferentes concentraciones de los compuestos indicados a 37°C, CO2 al 5%. Se detuvieron los ensayos quitando el medio e incorporando etanol helado al 100%. A continuación, se congelaron las placas durante un mínimo de dos horas antes de la evaporación completa del etanol. Posteriormente, se reconstituyó el contenido de los pozos en un tampón de ensayo de 50 µ? de AMPc (20 mM de HEPES a pH 7,5 y 5 mM de EDTA) . La mitad de la muestra reconstituida se transfirió a placas de 96 pozos de fondo redondeado (Greiner Bio-One GmbH) con 50 µ? de PKA al 0,01% (p/v) (proteina quinasa dependiente de AMPc (Sigma-Aldrich) en 1 mM de citrato de Na a pH 6,5 con 2 mM de ditiotreitol ) y 25 µ? de [3H]-AMPc (a 22 nM en un tampón de ensayo de AMPc) (GE Healthcare, Life Sciences) . Se permitió llegar a equilibrio durante 3 a 18 horas. Posteriormente, se agregó un barro de carbón (carbón activado al 5% (p/v) y ASC al 0,2% (p/v) en un tampón de ensayo de AMPc) a las muestras y las placas se centrifugaron a 3000 x g, a 4°C durante 5 minutos. A continuación se determinaron los conteos radioactivos en el sobrenadante, según se describe en los ensayos de unión por competencia.
ENSAYO DE UNIÓN DE [35S]GTPrS CON MEMBRANAS Se diluyeron membranas de células CHO-K1 que expresan el CB2 humano (5 µg por mezcla de incubación) en 50 mM de Tris-HCl (pH 7,5) y 0, 5 mM de EDTA y se agregaron a compuestos HU en un cóctel de incubación premezclado. Las concentraciones finales de la incubación fueron 55 mM de Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM de EDTA, 100 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, 0,5% de ASC, 50 µ de GDP, 0,2 nM de [J5S]GTPyS ( PerkinElmer) con concentración variada de compuestos HU y 5 µg de membrana. Se continuaron las incubaciones durante 60 minutos a 30°C en baño de agua con agitación. Los ensayos se terminaron con la incorporación de 2 mi de un tampón de lavado helado (50 m de Tris-HCl, pH 7,5, y 5 mM de MgCl2) y filtrando a través de filtros de GF/C {Whatman) previamente remojados, seguido por dos lavados más. Se determinó la radioactividad de la manera descrita para completar ensayos de unión por competencia.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se analizaron los datos con el programa Prism 4.02 (GraphPad Software, San Diego, CA, EE.UU.) . Los valores IC50 y EC50, determinados a partir de las curvas sigmoidales, se generaron a partir de concentraciones de la droga representadas en escala logarítmica. Aunque el error estándar de la media ¡EEM) o la desviación estándar de estos valores se pueden calcular mientras están en forma logarítmica, la conversión en valores molares (lineales) se vuelve despareja y el error no se puede expresar como "más o menos" los valores calculados. Es posible presentar los datos como un promedio, más o menos el error estándar de la media en forma logarítmica. Sin embargo, no se pueden interpretar fácilmente ni comparar con otros valores. Por lo tanto, se eligió calcular el intervalo de confianza del 95% para el valor medio en forma logarítmica y luego convertir el límite inferior, la media y el límite superior a la escala molar (lineal) . Aunque el rango descripto en este formato de datos en general abarca una amplia gama de concentraciones, es un método mucho más fácil de usar para presentar datos, y los datos generados en este capítulo son comparables con otros resultados similares publicados en fuentes de confianza (Pertwee et al., 2000). Se llevaron a cabo pruebas T de dos colas para análisis estadístico entre pares de compuestos enantioméricos para hallar los valores Ki de CB2. El valor de Pearson, un índice de linealidad, se determinó para los resultados Ki e IC50 o EC50 obtenidos para los receptores CB2 en experimentos de unión, AMPc o GTPyS, respectivamente. Para determinar si los valores Emax eran considerablemente diferentes de HU-308, se realizó un ANOVA de un factor con una prueba a posteriori de Bonferroni de los pares seleccionados.
RESULTADOS EFICACIA Y AFINIDAD DE LA UNIÓN CON LOS RECEPTORES CBl Y CB2.
Todos los datos se analizaron usando Prism 4.02. Para los datos de unión, se determinó Ki a partir de los valores IC50 derivados de los datos de unión por competencia provistos del análisis de regresión no lineal de la competencia de sitios por Prism 4.02 usando los valores Kd que se informaron anteriormente.
Los valores pIC5o se determinaron a partir de ensayos AMPc ajustando una curva sigmoidal de respuesta a la concentración usando Prism 4.02.
Los resultados que se muestran en las Tablas 1 y 2 se generaron haciendo un promedio de los valores PIC50 determinados de forma independiente. Los datos que se muestran son IC50 (intervalo de confianza del 95%). Los valores Emax se calcularon como un porcentaje de la respuesta máxima detectada en ensayos AMPc paralelos con HU-210 (1, 1-Dimetil-heptil- 11-hidroxi-tetrahidrocannabinol o ( 6aR) -trans-3- ( 1 , 1-Dimetil-heptil ) -6a, 7, 10, 10a-tetrahidro-l-hidroxi-6, 6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanol) o HU-308 ( [ ( IR, 2R, 5R) -2- [2 , 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil] -7, 7-dimetil-4- biciclo [3.1.1] hept-3-enil] metanol) para células que expresan CB1 y CB2, respectivamente. Los datos se presentan como la media ± EE .
Tabla 1 : Eficacia y afinidad de compuestos de la invención para los receptores humanos C CB2.
Ensayo de unión por competencia Ensayo AMPc Receptor CB2 Receptor CBl Receptor CB2 Receptor CBl Interval Interval Interval Interval o de Ki o de Ki(nM) IC5o o de IC50 o de E„ Compuest HU- confianz (uM) confianz (nM) confianz (uM) con ianz o número a de 95% a de 95% a de 95% a de 95% 12a (829, HU-907 2514 7630) NB NB NB 12b HU-908 NB NB NB NB 14a (24,4; (4,90; (233, HU-909 56, 8 132) 11,7 27,9) 425 774) 95±6% NB 14b (0,53; (87,9; 105±12 HU-910 6 :5,25; 6) 1, 37 3, 56) 162 300) NB lia (34,9; (200, HU-911 84, 6 204) NB 385 751) 86±9% NB 11b (30,0; (159, (2,79; HU-912 77, lé 199) >10µ? 239 358) 107±4% 3, 37 4,06) 16a (69, 6; (195, 101111 HU-913 81, 5 95,6) NB 330 557) NB 16b (870, (1710, HU-914 1500 2570) NB 2290 3050) 8217% NB 20a HU-917 NB NB NB NB 20b HU-918 NB NB NB NB 23 (55,3; (203, 100113 HU-926 106 204) NB 321 511) NB 25 (36,7: (550, 101+11 HU-928 230 1450) NB 925 1560) NB 22 (827, HU-936 1720 3560) NB NB NB 24 (4610, HU-938 7910 13600) NB NB NB 15a HU-969 6460 (4800, NB NB NB 7890) 15b (634, (664, HU-970 1270 2530) NB - 1150 1980) 38±2%* NB - 13a (314, (810, HU-971 704 1580) NB - 1530 2900) 31±4%* NB - 13b (115, (220, HU-972 168 247) NB - 313 446) 48+5%* NB - 17a (596, (1340, HU-973 1150 2210) NB - 2090 3260) 40±6%* NB - 17b HU-974 >10µ? - NB - NB - - NB - (8,7; (89,5; HU-308 14 22,8) NB - 117 153) 100±0% NB - 0, 002 HU-210 94 Se realizaron los ensayos de unión por competencia con membranas celulares CHO-CBl o CHO-C los ensayos AMPc, en células enteras que expresan el receptor indicado. Los datos de unión (K potencia (EC50) se presentan como la media con intervalos de confianza de 95% entre paréntesis. datos de eficacia derivados de AMPc (Emax) se presentan como la media ± EEM. Todos los dato calcularon a partir de por lo menos tres repeticiones independientes. * P <0,01 comparado con 308 Emax. § Par de enantiómeros sin significancia estadística.
NB = No se detectó unión ni actividad en concentraciones de hasta 50 µ?. >10 µ = Desplazamiento de ligandos radiactivos detectados en ligandos que compiten en a concentraciones pero no se obtuvieron curvas de desplazamiento completo.
EFICACIA DE LA UNIÓN CON RECEPTORES CB2.
El ensayo se realizó para compuestos seleccionados de alta potencia. Los valores EC50 se determinaron a partir de ensayos [35S]GTPYS ajustando una curva sigmoidal de respuesta a la concentración (Tabla 2 y Figura 1A-1G) . Los valores Emax se calcularon como un porcentaje de la respuesta máxima detectada en ensayos [35S]GTPYS paralelos con HU-308. Como los valores Eraax se determinan en una escala lineal (no un logaritmo de % ) , se presentan como la media + EEM. Un valor de Pearson de 0,9268, que indica buena correlación entre los datos, se generó representando los valores Ki de compuestos frente a sus valores EC50 determinados por ensayo GTPyS.
Tabla 2 : Eficacia de compuestos de la invención para el receptor humano CB2.
Compuest HU- EC50 (nM) Emax 0 número 14a HU-909 135,5 (45,4; 76±7%* 404) 14b HU-910 26,4 (10,7; 121±7% 65,5) lia HU-911 126,2 (50,7; 94±4% 315) 16a HU-913 343,6 (151, 98±3% 785) 23 HU-926 184,9 (72,1; 51+6%** 474) 25 HU-928 576,8 (291, 95±5% 1140) HU-308 18,3 (11,6; 100±0% 28,8) Los datos se muestran como valores medios EC50 con valores de intervalo de confianza del 95% entre paréntesis. Los valores medios 'max (± EEM) se han normalizado según la respuesta HU-308 E ',max · n=5 *P<0,05, **P<0,001.
Las figuras 1A-1G muestran los gráficos de unión GTPyS para el receptor humano CB2 de los compuestos de la invención: HU-308 (Fig. 1A) , HU-909 (Fig. IB), HU-910 (Fig. 1C), HU-911 (Fig. ID), HU-913 (Fig. 1E) , HU-926 (Fig. 1F) y HU-928 (Fig. 1G) . Los datos se muestran como unión [35S]GTPYS normalizada a la unión HU-308 máxima en las mismas condiciones experimentales.
EJEMPLO 3 : EFECTO IN VIVO DEL HU-910 EN TRAUMATISMO CRANEAL CERRADO (TCC) MODELO DE TRAUMATISMO CRANEAL CERRADO Y EVALUACIÓN DEL NEÜROCOMPORTAMIENTO El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las pautas del Comité Institucional para el Cuidado y Uso de los Animales de la Universidad Hebrea. Se utilizaron ratones machos Sabrá de 35 a 50 gramos en todos los experimentos. Los animales se mantuvieron en condiciones de luz controlada con un ciclo de luz y oscuridad de 12 h/12 h. Se indujo un traumatismo craneal cerrado (TCC) experimental utilizando un dispositivo modificado para la caída de un peso desarrollado en nuestro laboratorio como se describió anteriormente (Chen et al., 1996) . Una hora después del traumatismo craneal cerrado, se evaluó el estado funcional de los ratones de acuerdo con un conjunto de 10 tareas de neurocomportamiento, es decir, la valoración de la gravedad neurológica (NSS) . Esta valoración se basa en la capacidad que tienen los ratones de realizar 10 tareas diferentes (Beni-Adani et al., 2001) que evalúan su capacidad motora, equilibrio y estado de alerta. Se da un punto por cada tarea que no pueden realizar. La gravedad del traumatismo está indicada por la NSS inicial, que se evalúa 1 h después del TCC y también es un pronosticador confiable del resultado posterior. Un puntaje de 10 refleja la máxima incapacidad neurológica, y una disminución de la NSS durante el periodo de recuperación indica la recuperación parcial de la función.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se analizaron los datos con el programa Prism 4.02 (GraphPad Software, San Diego, CA, EE.UU.) . Los datos se expresan como media ± EEM y se evaluó la significancia estadística con un análisis de la varianza (ANOVA) en una dirección, seguido por un análisis post-hoc de Dunnett para hallar los niveles TNF- . Se compararon los valores NSS no paramétricos entre los dos grupos en cada punto de tiempo. Se analizaron estos datos para hallar las diferencias entre grupos en determinados tiempos puntuales (y no con el paso del tiempo dentro del mismo grupo) . Es por ello que se utilizaron las pruebas Mann-Whitney para las comparaciones.
EXPERIMENTO IN VIVO 1 : En este estudio, se indujo un TCC a cuatro grupos de ratones (n=10/grupo y control n=9), después de lo cual se administraron los siguientes agentes: ¦ Grupo 1 (control) : Solo medio (etanol : cremofor : solución salina en una proporción de 1:1:18), 1 hora después del TCC.
¦ Grupo 2: HU-910, 0,lmg/kg, disuelto en medio (1:1:18 etanol : cremofor : solución salina), i.p. 1 h después del TCC.
¦ Grupo 3: HU-910, l,Omg/kg, disuelto en medio (1:1:18 etanol : cremofor : solución salina), i.p. 1 h después del TCC.
¦ Grupo 4: HU-910, 10,0mg/kg, disuelto en medio (1:1:18 etanol : cremofor : solución salina), i.p. 1 h después del TCC.
Se hizo un seguimiento de la valoración de la gravedad neurológica (NSS) durante 21 días y se calculó el grado de recuperación (medido como ANSS= NSS ( lh) -NSS ( t ) ) , el que se presenta en la Figura 2. Cabe destacar que la dosis más efectiva de HU-910 fue 10 mg/kg. En los días 5 y 7 después del traumatismo, los ratones tratados presentaron una recuperación significativamente mayor que los controles (tratados con medio) o grupos tratados con dosis menores (HU-910 a 0,1 y 1 mg/kg).
EXPERIMENTO IN VIVO 2 : En este estudio, se indujo un TCC a cuatro grupos de ratones (n=9/grupo) , después de lo cual se administraron los siguientes agentes: ¦ Grupo 1 (control) : Solo medio (etanol : cremofor : solución salina en una proporción de 1:1:18), 1 hora después del TCC.
¦ Grupo 2: HU-910, 10mg/kg, disuelto en medio (1:1:18 etanol : cremofor : solución salina), i.p. 1 h después del TCC.
¦ Grupo 3: Antagonista especifico de CB2, SR144528, ( N- [ ( 1S) -endo-1 , 3 , 3- trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-il] -5- ( 4-cloro-3-metil- fenil) -1- (4-metil-bencil) pirazol-3 carboxamida) , (véase M. Rinaldi-Carmona , et al. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 284 (1998) 644-650), lmg/kg, i.p. 1 h después del TCC.
¦ Grupo 4: Antagonista específico de CB2 (SR144528, N- [ ( 1S) -endo-1 , 3 , 3- trimetilbiciclo [2.2.1] heptano-2-il] -5- ( 4-cloro-3- metil-fenio) -1- ( 4-metil-bencil) pirazol-3 carboxamida) , lmg/kg, i.p. 1 h después del TCC y_ HU-910 10mg/kg administrado 10 minutos después de la administración del antagonista.
Cabe destacar que los grupos 3 y 4 recibieron la administración para verificar que el HU-910 realmente actúa por medio del receptor CB2.
La Figura 3 ilustra el grado de recuperación de los cuatro grupos (medido como ANSS= NSS ( lh) -NSS (t ) ) , para un período de 24 horas a 14 días después del TCC) , en la cual se puede apreciar que en presencia del antagonista únicamente (Grupo 3), la recuperación fue considerablemente reducida con respecto al grupo control (Grupo 1), al que se administró únicamente el medio. Además, el efecto positivo de HU-910 se redujo en un grado similar en presencia del antagonista (Grupo 4). Estos hallazgos sugieren que HU-910 surte su efecto por medio del receptor CB2. Por lo tanto, también se estipula que los ligandos endógenos, 2-AG y la anandamida que surten su efecto neuro-protector estimulando a los receptores CB2, proporcionan protección en el período posterior al TCC, de modo que cuando el receptor CB2 está bloqueado (por ejemplo, con el antagonista) , su efecto también se elimina, lo que produce un retraso en la recuperación.
EXPERIMENTO IN VIVO 3 : En este estudio, se indujo un TCC a cuatro grupos de ratones (n=7-8/grupo) , después de lo cual se administraron los siguientes agentes: ¦ Grupo 1 (control) : Solo medio (Dimetil Sulfóxido (DMSO) : Tween 80: Solución salina en una proporción de 1:1:18), 1 hora después del TCC.
¦ Grupo 2: HU-910, 10mg/kg, disuelto en medio, i.p. 1 h después del TCC.
¦ Grupo 3: Antagonista especifico CB2/ agonista inverso AM630 ( 6-Iodo-2-metil-l- [2- ( 4- morfolinil) etil] -lH-indol-3-il] (4- metoxifenil ) metanona) (Ross efc al. 1999)), disuelto en medio, lmg/kg, i.p. lh después del TCC y_ HU-910, disuelto en el medio, 10mg/kg administrado 10 minutos después de la administración del antagonista/agonista inverso .
¦ Grupo 4: Antagonista especifico CB2/agonista inverso AM630 ( 6-Iodo-2-metil-l- [ 2- ( - morfolinil) etil] -lH-indol-3-il] (4- metoxifenil ) metanona ) , disuelto en el medio, lmg/kg, i.p. lh después del TCC.
Cabe destacar que los grupos 3 y 4 recibieron la administración para verificar que el HU-910 realmente actúa por medio del receptor CB2.
La Figura 4 ilustra la recuperación de los cuatro grupos medida como ANSS, durante un periodo de 1 h a 28 días después del TCC, a partir de la cual se puede apreciar que el efecto positivo de HU-910 (Grupo 2) se redujo en un grado similar en presencia del antagonista/agonista inverso (Grupo 3) . Estos hallazgos sugieren que HU-910 surte su efecto por medio del receptor CB2.
EFECTO IN VIVO DEL HU-914 EN TRAOMATISMO CRANEAL CERRADO (TCC) EXPERIMENTO IN VIVO 4 : En este estudio, se indujo un TCC cerrado a cuatro grupos de ratones (n=10/grupo) , después de lo cual se administraron los siguientes agentes: ¦ Grupo 1 (control) : Solo medio (etanol : cremofor: solución salina en una proporción de 1:1:18), 1 hora después del TCC.
¦ Grupo 2: HU-914, 5mg/kg, disuelto en medio (1:1:18 etanol : cremofor : solución salina), i.p. 1 h después del TCC .
¦ Grupo 3: HU-914, 10mg/kg, disuelto en medio (1:1:18 etanol : cremofor : solución salina), i.p. 1 h después del TCC.
¦ Grupo 4: HU-914, 20mg/kg, disuelto en medio (1:1:18 etanol : cremofor : solución salina), i.p. 1 h después del TCC.
Se hizo un seguimiento de la Valoración de la Gravedad Neurológica (ANSS) durante 21 días, el que se presenta en la Figura 5. La dosis más efectiva de HU-914 fue 5 mg/kg. A partir de los 3 días posteriores al traumatismo, los ratones tratados con HU-914 5mg/kg presentaron una recuperación significativamente mayor que la de los controles (tratados con el medio) o los grupos tratados con dosis mayores (HU-914 10 mg/kg y 20 mg/kg) .
EXPERIMENTO IN VIVO 5 : En este estudio, se indujo un TCC a tres grupos de ratones (n=10/grupo) , después de lo cual se administraron los siguientes agentes: ¦ Grupo 1 (control) : Solo medio (etanol : cremofor : solución salina en una proporción de 1:1:18), 1 hora después del TCC.
¦ Grupo 2: HU-914, 5mg/kg, disuelto en medio (1:1:18 etanol : cremofor : solución salina), i.p. 1 h después del TCC.
¦ Grupo 3: Antagonista/agonista inverso especifico CB2 (SR144528, N- [ ( 1S) -endo-1 , 3 , 3- trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-il] -5- ( 4-cloro-3-metil- fenil) -1- ( 4-metil-bencil ) pirazol-3 carboxamida) , lmg/kg, i.p. 1 h después del TCC y HU-914 5mg/kg administrado 10 minutos después de la administración del antagonista/agonista inverso.
La Figura 6 ilustra el grado de recuperación de los cuatro grupos (medido como ANSS= NSS (lh) -NSS (t) ) , para un periodo de 24 horas a 28 dias después del TCC) , en la cual se puede apreciar que en presencia del antagonista/agonista inverso (Grupo 3), la recuperación lograda con HU-914 (Grupo 2) fue anulada y reducida en un grado similar al del grupo de control (Grupo 1), al que se administró únicamente el medio. Estos hallazgos sugieren que, al menos parcialmente, HU-914 surte su efecto por medio del receptor CB2.
EXPERIMENTO IN VIVO 6 : En este estudio, se indujo un TCC a cuatro grupos de ratones machos C57B1 (n=7-10/grupo) , después de lo cual se administraron los siguientes agentes: ¦ Grupo 1 (control) : Solo medio (etanol :cremofor: solución salina en una proporción de 1:1:18), 1 hora después del TCC.
¦ Grupo 2: HU-914, 2,5mg/kg, disuelto en medio (1:1:18 etanol : cremofor : solución salina), i.p. 1 h después del TCC.
¦ Grupo 3: HU-914, 5mg/kg, disuelto en medio (1:1:18 etanol : cremofor : solución salina), i.p. 1 h después del TCC.
¦ Grupo 4: HU-914, 10mg/kg, disuelto en medio (1:1:18 etanol : cremofor : solución salina), i.p. 1 h después del TCC.
Se hizo un seguimiento de la Valoración de la Gravedad Neurológica (NSS) durante 14 días que se presenta en la Figura 7. Cabe destacar que las dosis más efectivas de HU-914 en una estirpe particular de ratones fueron 2,5 mg/kg y 5 mg/kg. A los 14 días posteriores al traumatismo, los ratones tratados con HU-914 (2,5 mg/kg y 5 mg/kg) presentaron una recuperación significativamente mayor que la de los controles (tratados con el medio) o los grupos tratados con dosis mayores (HU-914 10 mg/kg) . De manera similar al estudio sobre los ratones Sabrá, este estudio representa un efecto de respuesta a la dosis del HU-914 en ratones C57B1, en los que las dosis menores (HU-914 2,5 y 5 mg/kg) fueron más efectivas que una dosis mayor (HU-914 10 mg/kg) o el medio.
EL EFECTO DEL HU-914 EN LA PRODUCCIÓN DE TNF-OÍ DESPUÉS DEL TCC.
La actividad de TNF-a se puede inducir por lesiones cerebrales traumáticas e isquémicas a partir de 1 o 2 h y llega a su punto máximo a las 4 horas después del TCC. {Shohami et al., 1997). El paso siguiente fue investigar el efecto del HU-914 en la producción de TNF-a después del TCC.
Se indujo un TCC a tres grupos de ratones (n=5-6) : ¦ Grupo 1 (control) : Los controles con intervención simulada recibieron anestesia e incisión cutánea únicamente.
¦ Grupo 2: Solo medio (etanol : cremofor : solución salina en una proporción de 1:1:18), 1 hora después del TCC.
¦ Grupo 3: HU-914, 5mg/kg, disuelto en medio (1:1:18 etanol : cremofor : solución salina), i.p. 1 h después del TCC.
Se sacrificó a los animales 4 horas después del TCC mediante decapitación. Rápidamente se extrajeron los cerebros y se disecaron en segmentos corticales y del hipocampo, ipsilaterales y contralaterales , que se congelaron en nitrógeno liquido y se mantuvieron a -78. Los tejidos del cerebro se homogenizaron en tampón de lisis helado (50 mM de Tris-HCl, 1 mM de EDTA, 1 m de EGTA, 0,5 mM de Na3V04 , 2-mercaptoetanol al 0,1% , Tritón X-100 al 1% , 50 mM de NaF, 5 mM de pirofosfato sódico, 10 mM de ß-gliceropirofosfato de sodio, 0,1 mM de fluoruro de fenilmetanosulfonilo y mezcla de inhibidores de proteasas) {Roche Diagnostics, Indianápolis, IN) . Después de la sonicación en hielo durante 45 segundos y la centrifugación a 12.000 rpm durante 20 min., se determinaron las concentraciones de proteínas en los sobrenadantes usando el método Bradford (Laboratorios Bio-Rad, Munich, Alemania) . Se analizaron los sobrenadantes mediante un ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA) para hallar la producción de TNF-a, con un equipo específico de citoquinas de R&D Systems (Minneapolis , MN) . El HU-914 inhibió la producción de TNF-a en el hipocampo del hemisferio izquierdo lesionado, pero no afectó el nivel de citoquina en la corteza izquierda. No se detectó aumento de TNF- en la corteza ni en el hipocampo derechos (Fig. 8) .

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES : Un compuesto de la fórmula general (i) en donde l 2f 2 31 3 4 s0n cada uno por separado un enlace simple o doble; Ra se selecciona de un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C2-C5 lineal o ramificado, alquinilo C2-C5 lineal o ramificado y -C(=0)Rd, cada uno opcionalmente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre -OH, -COOH, -NH2, amino C1-C5, halógeno, fenilo, heteroarilo; en donde Rd se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C2- C5 lineal o ramificado, alquinilo C2-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, - NReRf; Re y Rf se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C5 lineal o ramificado; y Rb y Re se seleccionan independientemente entre -H, -OH, =0, =CRgRh, =NRi, =S, anillo de arilo -C5-C15 sustituido por al menos un grupo seleccionado de un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12, amino, ácido alcoxi carboxilico C1-C12, -OH, -OC(=0)Rp y -C(=0)Rq; en donde Rg, Rh, Ri, Rp y Rq se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado y -NH2; y siempre que al menos uno entre Rb y Re sea dicho anillo de arilo -C5-C15 sustituido.
  2. 2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, en donde 2 3 es un enlace doble.
  3. 3. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, en donde 2 3 es un enlace simple.
  4. 4. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, en donde 1 2 es un enlace doble.
  5. 5. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, en donde 3 4 es un enlace doble.
  6. 6. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, en donde ' 2 es un enlace simple y 3 4 es un enlace simple.
  7. 7. Un compuesto conforme a las reivindicaciones 2 o 3, en donde al menos uno entre Rb y Re es un anillo de fenilo sustituido por al menos dos sustituyentes seleccionados entre un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12, -C(=0)OH, -C(=0)NH2, -C(=0) (alquilo C1-C5), -C (=0) (alcoxi C1-C5) , -0C(=0)H, -0C(=0)NH2, -OC(=0) (alquilo C1-C5).
  8. 8. Un compuesto conforme a la reivindicación 7, en donde al menos uno entre Rb y Re es un grupo de la fórmula (II) : :n) en donde Rj y Rk se seleccionan independientemente entre H, y -ORn en donde Rn se selecciona entre H, -COORt, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre -COOH, -NH2 siempre que al menos uno entre Rj o Rk sean distintos a H; Rm se selecciona de un alquilo C6-C12 lineal o ramificado, un alcoxi C5-C9 lineal o ramificado, un éter C1-C7 lineal o ramificado; cada uno opcionalmente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre -COOH, -NH2 ; y Rt se selecciona entre H, alquilo C1-C5 y -NH2.
  9. 9. Un compuesto conforme a la reivindicación 2, en donde al menos uno entre Rb y Re es un grupo de la fórmula (II) : en donde Rj y Rk son cada uno por separado H o -ORn en donde Rn se selecciona entre H, -COORt, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre -COOH, -NH2, siempre que, al menos uno entre Rj o Rk sea distinto a H; y Rm es un alquilo C6-C12 lineal o ramificado y Rt se selecciona entre H, alquilo C1-C5 y -NH2.
  10. 10. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ra se selecciona entre un alquilo C1-C5 lineal o ramificado y -C(=0)Rd, cada uno opcionalmente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre -OH, -COOH, -NH2, amino C1-C5, halógeno, fenilo, heteroarilo; y Rd se ajusta a la definición expresada anteriormente.
  11. 11. Un compuesto conforme la reivindicación 3, en donde Rb y Re se seleccionan independientemente entre -H, -OH, =0, =CRgRh, =NRi, =S, anillo de arilo -C5-C15 sustituido por al menos dos sustituyentes seleccionados entre un alquilo Cl-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12, amino, -0C(=0)Rp y -C(=0)Rq; en donde Rg, Rh, Ri, Rp y Rq se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado y -NH2; y siempre que al menos uno entre Rb y Re sea dicho anillo de arilo -C5-C15 sustituido.
  12. 12. Un compuesto conforme a la reivindicación 11, en donde Rb es =0.
  13. 13. Un compuesto conforme a la reivindicación 11, en donde Re es =0.
  14. 14. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que se selecciona entre la siguiente lista: metil-2- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2- il) fenil) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l- carboxilato; metil-2- (2, 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -7, 7- dimetilbiciclo[2.2.1] hept-2-en-l-carboxilato; 2- (2, 6-dimetoxi-4- ( 2-metiloctan-2-il ) fenil) - 1,7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-eno; (2- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il ) fenil) -7, 7- dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-il ) metanol ; (2- (2, 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -7, 7- dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-il) metanol; Ácido 2- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2- il) fenil) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l- carboxilico; Ácido 2- (2, 6-dimetoxi-4-pentil-fenil ) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-carboxílico; 3- (2, 6-dimetoxi-4- ( 2-metiloctan-2-il ) fenil) - 1,7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-eno; 3- (2 , 6-dimetoxi-4-pentil-fenil ) -1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ona; 3- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) - 1,7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ona; 3- (2, 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol ; 3- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) - 1,7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol; (3- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il ) fenil) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-il ) metanol ; Ácido 3- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-carboxilico; 3- (2, 6-dimetoxi-4- (2-metiloctan-2-il) fenil) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-carboxilato de metilo; (3- (2, 6-dimetoxi-4-pentil-fenil) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-il ) metanol ; Ácido 3- (2, 6-dimetoxi-4-pentil-fenil ) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-l-carboxilico; 5- (2-metiloctan-2-il) -2- (4,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-2-il ) benceno-1, 3-diol ; 2- (4-hidroximetil) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-en-2-il)-5- (2-metiloctan-2-il ) benceno-1 , 3-diol ; Ácido 3- (2, 6-dihidroxi-4- ( 2-metiloctan-2-il) fenil) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1 ] hept-2-en-l-carboxilico; 2- (4-hidroximetil) -7, 7- dimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-il) -5- (2- metiloctan-2-il ) benceno-1, 3-diol; 5- (2-metiloctan-2-il) -2- (4, 7, 7- trimetilbiciclo [2.2.1] heptan-2-il) benceno-1, 3- diol; y Ácido 3- (2, 6-dihidroxi-4- (2-metiloctan-2- il) fenil) -7, 7-dimetilbiciclo [2.2.1] heptan-1- carboxílico ¿
  15. 15. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para usar como medicamento.
  16. 16. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para tratar enfermedades, trastornos o afecciones seleccionados entre inflamación, dolor, alergia, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, lesiones cerebrales, cáncer, vascularización retiniana, endometritis, trastornos relacionados con el apetito, síndrome metabólico, diabetes, ateroesclerosis , trastornos relacionados con los efectos antifibrinógenos , enfermedad inflamatoria intestinal, artritis y emesis, o cualquier combinación de dichas afecciones.
  17. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
  18. 18. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección seleccionada entre inflamación, dolor, alergias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, lesiones cerebrales, cáncer, vascularización retiniana, endometritis, trastornos relacionados con el apetito, síndrome metabólico, diabetes, ateroesclerosis; trastornos relacionados con los efectos antifibrinógenos, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis y emesis, o cualquier combinación de las mismas.
  19. 19. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula general (I) conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde dicho proceso comprende: (a) proporcionar un compuesto de la fórmula general (X) o (?') : (X) (X·) en donde Ra, Rb y Re tienen el mismo significado definido anteriormente; X es un haluro, pseudohaluro, grupo funcional saliente; y 1 2, 2 3, 3 4 son cada uno por separado un enlace simple o doble; reaccionar un compuesto (X) o (X1) con un compuesto de la fórmula general (XI) o (XI1) respectivamente: (??') (XI) en donde cada Y se selecciona entre OH, alcoxi Cl- C5 o ambos pueden formar un anillo de dialcoxi cíclico junto con el átomo de boro al que están unidos, en presencia de un catalizador; y por tanto se obtiene un compuesto de la fórmula (I).
  20. 20. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula general (I) conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde dicho proceso comprende: (a) proporcionar un compuesto de la fórmula general (X) o (X· ) : (X) (X1) en donde Ra, Rb y Re tienen el mismo significado definido anteriormente; X es un haluro, pseudohaluro, grupo funcional saliente; y 1 2, 2 3, 3 4 son cada uno por separado un enlace simple o doble; (b) acoplar un compuesto (X) o (?') con Rc-H o Rb-H respectivamente; obteniendo, de esta forma, un compuesto de la fórmula (I) .
  21. 21. Un compuesto de la fórmula general (I) : :D en donde 1 2. 2: :4 son cada uno por separado un enlace simple o doble; Ra se selecciona entre un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C2-C5 lineal o ramificado, alquinilo C2-C5 lineal o ramificado y -C(=0)Rd, cada uno opcionalmente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre -OH, -COOH, -NH2, amino C1-C5, halógeno, fenilo, heteroarilo; en donde Rd se selecciona de un grupo que consiste en -H, - OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C2-C5 lineal o ramificado, alquinilo C2-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, - NReRf; Re y Rf se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C5 lineal o ramificado; y Rb y Re se seleccionan independientemente entre -H, -OH, =0, =CRgRh, =NRi, =S, anillo de arilo -C5-C15 sustituido por al menos un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12, amino, ácido alcoxi carboxilico C1-C12, -OH, -0C(=0)Rp y -C(=0)Rq; en donde Rg, Rh, Ri, Rp y Rq se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado y -NH2 ; o Ra y Rb pueden formar un anillo junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos; anillo que puede ser un anillo de cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloneteroalquinilo; siempre que al menos uno entre Rb y Re sea dicho anillo de arilo -C5-C15 sustituido.
  22. 22. Un compuesto de la reivindicación 21, que tiene la fórmula (XII) : (xii) en donde es un enlace simple o doble; Re se selecciona entre -H, -OH, =0, =CRgRh, =NRi, =S, anillo de arilo -C5-C15 sustituido por al menos un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, alcoxi C1-C12, amino, ácido alcoxi carboxilico C1-C12, -0C(=0)Rp y -C(=0)Rq; en donde Rg, Rh, Ri, Rp y Rq se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado y -NH2; Rj se selecciona entre H, y -ORn en donde Rn se selecciona entre H, -COORt, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por, al menos, un grupo seleccionado entre -COOH, -NH2; y Rt se selecciona entre H, alquilo C1-C5 y -NH2; Rm se selecciona entre un alquilo C6-C12 lineal o ramificado, un alcoxi C5-C9 lineal o ramificado, un éter C1-C7 lineal o ramificado; cada uno opcionalmente sustituido por, al menos, un grupo seleccionado entre -COOH, -NH2; Zl y Z2 se seleccionan independientemente entre -0-, Cl-C5-alquileno lineal o ramificado, -S-, -C(=0)- y -C(=S)-
  23. 23. Los compuestos conforme a las reivindicaciones 21 o 22, que se seleccionan del grupo que consiste en:
  24. 24. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23 para uso como medicamento.
  25. 25. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24 para tratar enfermedades, trastornos o afecciones seleccionados entre inflamación, dolor, alergia, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, lesiones cerebrales, cáncer, vascularización retiniana, endometritis , trastornos relacionados con el apetito, síndrome metabólico, diabetes, ateroesclerosis, trastornos relacionados con los efectos antifibrinogénicos, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis y emesis, o cualquier combinación de dichas afecciones.
  26. 26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25.
  27. 27. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 21 a 25, para la fabricación de una composición farmacéutica, para el tratamiento de una afección seleccionada entre inflamación, dolor, alergias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades hepáticas, lesiones cerebrales, cáncer, vascularización retiniana, endometritis, trastornos relacionados con el apetito, síndrome metabólico, diabetes, ateroesclerosis ; trastornos relacionados con los efectos antifibrinógenos, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis y emesis, o cualquier combinación de las mismas.
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