KR20120091196A - 신규 아릴화 캄펜, 이들의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

신규 아릴화 캄펜, 이들의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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linear
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라파엘 메초울람
리탈 마기드
에스테르 쇼아미
이타이 밥
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Abstract

본 발명은 아릴화 캄펜, 이들의 제조방법 및 CB2 수용체 및 이의 자극으로 인한 유익과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료를 위한 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

Description

신규 아릴화 캄펜, 이들의 제조방법 및 이의 용도{NOVEL ARYLATED CAMPHENES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND USES THEREOF}
본 발명은 아릴화 캄펜, 이들의 제조방법 및 CB2 수용체 및 이의 자극으로 인한 유익과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료를 위한 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
하기 공개문헌들은 본 발명 분야의 최근 상황들을 설명하고 있다:
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지금까지 두 칸나비노이드 수용체들은 양호하게 규정되어 있다 - 주로 중추신경계 (CNS)에 주로 존재하는 CB1 수용체, (및 말초에 덜 존재), 및 주로 말초 수용체로 간주되는 CB2 수용체. 내인성 칸나비노이드에 의해, 필요할 때 필요한 곳에, 형성되는 CB1 수용체의 자연적 자극은 여러 생리적 시스템들에서 가장 중요하다. 그러나 (마리화나 구성 성분 THC와 같은) CB1 작용제의 외래 투여는 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서 중추신경계에 작용하는 CB1 작용제는 치료적 가치에 한계가 있다 (최근 개관으로는 Kogan 및 Mechoulam, 2007 참고).
CB2 수용체는 CNS에는 낮은 수준으로 주로 교질세포에 존재한다. 그러나, 여러 신경학적 병태에서는 뇌에서 본 수용체의 발현이 유도되는 것으로 보인다. 이러한 병태 중 일부는 대뇌 저산소성-허혈증, 대뇌 동맥 폐색, 알츠하이머병 및 헌팅톤병이다. 또한 CB2 수용체 자극은 바람직하지 않은 CNS 또는 기타 효과, 예를들면 통상적으로 CB1 수용체 자극과 연관되는 주요 및/또는 유해 정신작용 효과를 수반하지 않는 것으로 보인다 (Ashton 및 Glass, 2007).
따라서 CB2 수용체 또는 이러한 자극으로 인한 유익과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료에 유용할 수 있는 선택적 CB2 수용체 자극제가 필요하다.
본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
여기에서
Figure pct00002
는 각각 독립적으로 단일 또는 이중결합이고;
Ra 는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C2-C5 알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C5 알키닐 및 -C(=O)Rd에서 선택되고, 각각은 선택적으로 -OH, COOH, -NH2, C1-C5 아민, 할로겐, 페닐, 헤테로아릴에서 선택되는 최소한 하나의 기로 치환되고; 여기에서
Rd 는 -H, -OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C2-C5 알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C5 알키닐, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시, -NReRf로 이루어진 군에서 선택되고;
Re 및 Rf 는 각각 독립적으로 H 및 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬에서 선택되고; 및
Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 -H, -OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, C1-C12 알콕시카르복실산, -OH, OC(=O)Rp 및 C(=O)Rq에서 선택되는 최소한 하나의 기로 치환되는 -C5-C15 아릴 고리에서 선택되고; 여기에서
Rg, Rh, Ri, Rp 및 Rq 각각은 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시 및 NH2에서 선택되고; 및
단, 최소한 하나의 Rb 및 Rc 가 상기 치환된 -C5-C15 아릴 고리이다.
본 발명의 일부 실시예들에서, 최소한 하나의
Figure pct00003
는 이중결합이다.
본 발명의 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물의
Figure pct00004
은 이중결합이다. 따라서, 식 (I)의 화합물은 식 (I')의 화합물이다:
Figure pct00005
여기에서 치환체들 Ra, Rb 및 Rc 는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 식 (I)의 화합물의
Figure pct00006
은 단일결합이다. 따라서, 식 (I)의 화합물은 식 (I'')의 화합물이다:
Figure pct00007
여기에서 치환체들 Ra, Rb 및 Rc 는 상기와 같이 정의된다.
일 실시예에서,
Figure pct00008
는 이중결합이다. 본 실시예에 의하면,
Figure pct00009
은 단일결합이고
Figure pct00010
는 단일 또는 이중결합이다.
다른 실시예에서,
Figure pct00011
는 이중결합이다. 본 실시예에 의하면,
Figure pct00012
은 단일결합이고
Figure pct00013
는 단일 또는 이중결합이다.
또 다른 실시예에서
Figure pct00014
는 단일결합이고
Figure pct00015
는 단일결합이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 최소한 하나의 Rb 및 Rc 는 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, C1-C12 알콕시카르복실산, C(=O)OH, -C(=O)NH2, C(=O)(C1-C5알킬), -C(=O)(C1-C5알콕시), OC(=O)H, OC(=O)NH2, -OC(=O)(C1-C5알킬)에서 선택되는 최소한 두 치환체에 의해 치환되는 페닐 고리이다. 따라서, 일 실시예에서 Rb 는 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, C1-C12 알콕시카르복실산, COOH, -CONH2, -C(=O)(C1-C5알킬), -C(=O)(C1-C5알콕시), -OCOH, OC(=O)NH2, -OC(=O)(C1-C5알킬) 에서 선택되는 최소한 두 치환체에 의해 치환되는 페닐 고리이고 Rc 는 -H, -OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, C1-C12 알콕시카르복실산, -OC(=O)Rp 및 -C(=O)Rq에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 치환되는-C5-C15 아릴 고리에서 선택되고; 여기에서 Rg, Rh, Ri Rp 및 Rq 는 각각 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시 및 NH2에서 선택된다. 다른 실시예에서, Rc 는 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시 -COOH, -CONH2, -C(=O)(C1-C5알킬), -C(=O)(C1-C5알콕시), -OCOH, OC(=O)NH2, -OC(=O)(C1-C5알킬) 에서 선택되는 최소한 두 치환체들에 의해 치환되는 페닐 고리이고 Rb 는 -H, -OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, C1-C12 알콕시카르복실산, -OC(=O)Rp 및 -C(=O)Rq에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 치환되는-C5-C15 아릴 고리에서 선택되고; 여기에서 Rg, Rh, Ri Rp 및 Rq 는 각각 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시 및 -NH2에서 선택된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 최소한 하나의 Rb 및 Rc 는 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, C(=O)(C1-C5알킬), -C(=O)(C1-C5알콕시), OC(=O)H, OC(=O)NH2, -OC(=O)(C1-C5알킬)에서 선택되는 최소한 세 치환체들에 의해 치환되는 페닐 고리이다.
모든
Figure pct00016
가 단일결합인 본 발명의 일부 실시예들에서, 최소한 하나의 Rb 및 Rc 는 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, C1-C12 알콕시카르복실산, OC(=O)Rp 및 C(=O)Rq에서 선택되는 최소한 두 치환체들에 의해 치환되는-C5-C15 아릴 고리이고; 여기에서 Rg, Rh, Ri, Rp 및 Rq 는 각각 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시 및 NH2에서 선택된다.
모든
Figure pct00017
가 단일결합인 본 발명의 다른 실시예들에서, 최소한 하나의 Rb 및 Rc 는 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, C1-C12 알콕시카르복실산, OC(=O)Rp 및 C(=O)Rq에서 선택되는 최소한 세 치환체들에 의해 치환되는 -C5-C15 아릴 고리이고; 여기에서 Rg, Rh, Ri, Rp 및 Rq 는 각각 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시 및 NH2에서 선택된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 최소한 하나의 Rb 및 Rc 는 식 (II)의 기이다:
Figure pct00018
여기에서 Rj 및 Rk 는 각각 독립적으로 H 및 -ORn에서 선택되고 여기에서 Rn 은 H, -COORt, -COOH, -NH2에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬에서 선택되고, 단 최소한 하나의 Rj 및 Rk 가 H가 아니고; 및 Rm 은 선형 또는 분지형 C6-C12 알킬, 선형 또는 분지형 C5-C9 알콕시, 선형 또는 분지형 C1-C7 에테르에서 선택되고; 각각은 선택적으로 -COOH, -NH2 에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 치환되고; 및 Rt 는 H, C1-C5 알킬 및 -NH2에서 선택된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 하나의 식 (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00019
여기에서 Rj 및 Rk 는 각각 독립적으로 H 또는 -ORn 이고 여기에서 Rn 은 H, -COORt, -COOH, -NH2에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬에서 선택되고, 단 최소한 하나의 Rj 및 Rk 가 H가 아니고; 및 Rm 은 선형 또는 분지형 C6-C12 알킬이고 Rt 는 H, C1-C5 알킬 및 -NH2에서 선택된다.
본 발명의 다른 실시예에서, Ra 는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 및 -C(=O)Rd에서 선택되고, 각각은 선택적으로 -OH, COOH, -NH2, C1-C5 아민, 할로겐, 페닐, 헤테로아릴에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 치환되고 Rd 는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 최소한 하나의 Rb 및 Rc 는 식 (II') 또는 (II'')의 기이다:
Figure pct00020
여기에서 Rj, Rk 및 Rmm은 각각 독립적으로 H 및 -ORn에서 선택되고 여기에서 Rn 은 H, -COORt, -COOH, -NH2에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬에서 선택되고, 단 최소한 하나의 Rj 및 Rk 가 H가 아니고; 및 Rm 은 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 C3-C12 알킬, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 C5-C9 알콕시, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C7 에테르에서 선택되고; 및 Rt 는 H, C1-C5 알킬 및 -NH2에서 선택된다.
Figure pct00021
이 단일결합인 식 (I)의 화합물의 또 다른 실시예에서, Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 -H, -OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, OC(=O)Rp 및 -C(=O)Rq에서 선택되는 최소한 두 치환체들에 의해 치환되는 -C5-C15 아릴 고리에서 선택되고; 여기에서 Rg, Rh, Ri, Rp 및 Rq 각각은 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시 및 -NH2에서 선택되고, 단 최소한 하나의 Rb 및 Rc 가 상기 치환된 -C5-C15 아릴 고리이다. 또 다른 실시예에서, 상기 Rb 는 =O이고, 따라서 본 발명의 화합물은 식 (VII)의 화합물일 수 있고, 여기에서 Rc 는 상기 치환된 -C5-C15 아릴 고리이다:
Figure pct00022
또 다른 실시예에서, Rc 는=O이고, 따라서 본 발명의 화합물은 식 (VIII)의 화합물일 수 있고, 여기에서 Rb 는 상기 치환된 -C5-C15 아릴 고리이다:
Figure pct00023
일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 하기 목록에서 선택된다:
메틸-2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실레이트;
메틸-2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실레이트;
2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔;
(2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄올;
(2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄올;
2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산;
2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산;
3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔;
3-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-온;
3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-온;
3-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-올;
3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-올
(3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄올;
3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산;
메틸 3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실레이트;
(3-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄올;
3-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산;
5-(2-메틸옥탄-2-일)-2-(4,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일)벤젠-1,3-디올;
2-(4-(히드록시메틸)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일)-5-(2-메틸옥탄-2-일)벤젠-1,3-디올;
3-(2,6-디히드록시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산;
2-(4-(히드록시메틸)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(2-메틸옥탄-2-일)벤젠-1,3-디올;
5-(2-메틸옥탄-2-일)-2-(4,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤젠-1,3-디올; 및
3-(2,6-디히드록시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산.
본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 더욱 제공한다:
Figure pct00024
여기에서
Figure pct00025
는 각각 독립적으로 단일 또는 이중결합이고;
Ra 는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C2-C5 알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C5 알키닐 및 -C(=O)Rd에서 선택되고, 각각은 선택적으로 -OH, COOH, -NH2, C1-C5 아민, 할로겐, 페닐, 헤테로아릴에서 선택되는 최소한 하나의 기로 치환되고; 여기에서
Rd는 -H, -OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C2-C5 알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C5 알키닐, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시, -NReRf로 이루어진 군에서 선택되고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H 및 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬에서 선택되고; 및
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H, -OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, C1-C12 알콕시카르복실산, -OH, OC(=O)Rp 및 C(=O)Rq에서 선택되는 최소한 하나의 기로 치환되는 -C5-C15 아릴 고리에서 선택되고; 여기에서 Rg, Rh, Ri, Rp 및 Rq 각각은 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시 및 -NH2에서 선택되고;
또는 Ra 및 Rb 는 상호 결합되는 탄소원자들과 함께 고리를 형성할 수 있고; 상기 고리는 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로헤테로알키닐 고리일 수 있고; 일부 실시예들에서 상기 고리는 6 내지 12원 고리이고;
단, 최소한 하나의 Rb 및 Rc 가 상기 치환된 -C5-C15 아릴 고리이다.
일부 실시예들에서, 본 발명의 화합물은 일반식 (XII)을 가진다:
Figure pct00026
여기에서
Figure pct00027
는 단일 또는 이중결합이고;
Rc 는 -H, -OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, C1-C12 알콕시카르복실산, -OC(=O)Rp 및 -C(=O)Rq에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 치환되는-C5-C15 아릴 고리에서 선택되고; 여기에서 Rg, Rh, Ri, Rp 및 Rq 는 각각 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시 및 -NH2에서 선택되고;
Rj 는 H, 및 -ORn에서 선택되고 여기에서 Rn 은 H, -COORt, -COOH, -NH2에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬에서 선택되고; 및 Rt 는 H, C1-C5 알킬 및 -NH2에서 선택되고;
Rm 은 선형 또는 분지형 C6-C12 알킬, 선형 또는 분지형 C5-C9 알콕시, 선형 또는 분지형 C1-C7 에테르에서 선택되고; 각각은 선택적으로 -COOH, -NH2에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 치환되고;
Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 -O-, 선형 또는 분지형 C1-C5-알킬렌, -S-, -C(=O)- 및 C(=S)-에서 선택된다.
다른 실시예들에서, 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
Figure pct00028
본원에서 사용되는, 용어 "알킬"은 1 내지 5개의 탄소원자들, 또는 1 내지 7개의 탄소원자들, 또는 5 내지 9개의 탄소원자들, 또는 6 내지 12개의 탄소원자들을 가지는 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소를 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬" 예시로는, 제한적이지 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 및 이소프로필, t-부틸, 및 기타 등을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "알케닐" 은 2 내지 5 또는 2 내지 12개의 탄소원자들 및 최소한 하나의 이중결합을 가지는 분지형 또는 선형 탄화수소기를 의미한다. 이러한 기들의 예시로는, 제한적이지 않지만, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 및 기타 등을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "알키닐" 은 2 내지 5 또는 2 내지 12개의 탄소원자들 및 최소한 하나의 삼중결합을 가지는 분지형 또는 선형 탄화수소기를 의미한다. 이러한 기들의 예시로는, 제한적이지 않지만, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 및 기타 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴" 은 5 내지 15개의 탄소원자들을 가지는 단환 또는 다환 방향족기들을 의미한다. 아릴기는, 제한적이지 않지만 비-치환 또는 치환된 플루오레닐, 비-치환 또는 치환된 페닐, 및 비-치환 또는 치환된 나프틸과 같은 기를 포함한다. 상기 치환된 아릴기를 언급할 때에는, 상기 치환은 본 발명의 화합물의 다른 고리 시스템에 대한 부착점 이외 본 고리의 임의의 위치에서 가능하다. 따라서, 아릴 고리에 있는 임의의 수소원자는 본 발명에서 정의된 치환체로 치환될 수 있다. 아릴이 페닐 고리인 실시예들에서, 상기 치환은 부착점에 대하여 메타- 및/또는 오르토- 및/또는 파라- 위치에서 있을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 은 소정의 실시예들에서, 약 5 내지 약 15 원들로 고리 시스템에서 하나 이상의, 일 실시예에서 1 내지 3개의 원자들이 헤테로원자, 즉, 제한적이지 않지만 질소, 산소 또는 황을 포함한 탄소가 아닌 원소인 단환 또는 다환 방향족 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴기는 선택적으로 벤젠 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴기는, 제한적이지 않지만, 푸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "C 1 -C 12 알콕시카르복실산" 은 -O-(C1-C12 알킬렌)-COOH 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌" 은 1 내지 5개의 탄소원자들을 가지는 포화, 2가 분지형 또는 선형 탄화수소기를 의미한다. C1-5-알킬렌기의 비-제한적 예시로는, 메틸렌, 에틸렌, 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 부틸렌, 이소부틸리덴, 펜틸렌, 헥실렌 및 기타 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는-COOR 기를 포함하는 것을 의미하고 여기에서 R은 상기에서 정의되는 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "에테르" 는 -R'OR 기를 의미하고, 여기에서 R' 은 C1-C7 선형 또는 분지형 알킬렌기이고 R은 C1-C7 선형 또는 분지형 알킬기이다.
본원에서 사용되는, 용어 "알콕시" 는 RO- 기를 의미하고, 여기에서 R은 상기에서 정의되는 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "C 1 -C 7 아미드"는 모노알킬 아미드 (-CONHR) 또는 디알킬 아미드 (-CONRR')를 의미하고, 여기에서 R 및 R'은 독립적으로 C1-C7 선형 또는 분지형 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "C 1 -C 5 아민"은 -NHR 또는 -NRR' 기를 의미하고 여기에서 R 및 R'은 독립적으로 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다.
본원에서 사용되는 "선택적으로 치환되는" 이라는 용어는 기들이 비-치환되거나 또는 하나 이상의 치환체들 예를들면 상기 특정된 것 및 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐 (-F, -Cl, -Br, -I), -COOH, -NH2, -NHR 및 NRR' 로 치환되는 것을 의미하고 여기에서 R 및 R'은 각각 독립적으로 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬이다. 기들이 하나를 초과하여 치환체로 치환될 때 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 치환은 치환된 기에서 임의의 위치에 있을 수 있다 (즉 말단 또는 임의의 중간- 사슬 위치 또는 양쪽 모두에서).
용어 "시클로알킬"은 단일결합만으로 연결되는 6 내지 12개의 탄소원자들을 가지는 환형 고리를 의미한다.
용어 "시클로알케닐"은 최소한 하나의 이중결합을 가지고 연결되는 6 내지 12개의 탄소원자들을 가지는 환형 고리를 의미한다.
용어 "시클로알키닐"은 최소한 하나의 삼중결합을 가지고 연결되는 6 내지 12개의 탄소원자들을 가지는 환형 고리를 의미한다.
용어 "시클로헤테로알킬"은 단일결합만으로 연결되는 6 내지 12개의 탄소원자들을 가지고 여기에서 최소한 하나의 탄소원자는 N, O, S에서 선택되는 헤테로원자으로 대체되는 환형 고리를 의미한다.
용어 "시클로헤테로알케닐"은 최소한 하나의 이중결합을 가지고 연결되는 6 내지 12개의 탄소원자들을 가지고 여기에서 최소한 하나의 탄소원자는 N, O, S에서 선택되는 헤테로원자으로 대체되는 환형 고리를 의미한다.
용어 "시클로헤테로알키닐"은 최소한 하나의 삼중결합을 가지고 연결되는 6 내지 12개의 탄소원자들을 가지고 여기에서 최소한 하나의 탄소원자는 N, O, S에서 선택되는 헤테로원자으로 대체되는 환형 고리를 의미한다.
본 분야의 숙련가는 본 발명의 소정의 화합물들은 최소한 하나의 입체중심 탄소원자를 가질 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 화합물의 모든 가능한 입체이성질체 및 (예를들면 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물, 비-라세미 혼합물 등과 같은)이들의 모든 가능한 혼합물을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 또한 본 발명의 화합물들은 이중결합을 포함할 수 있다는 것에 주목하여야 한다. 따라서, 본 발명은 이러한 혼합물의 임의의 입체이성질체 (시스, 트랜스, E 또는 Z 입체이성질체) 및 이들의 임의 혼합물을 포함한다.
또한 본 발명은 본 발명 화합물의 제조방법을 제공한다.
일 양태에서 본 발명은 하기 단계로 구성되는 상기에서 정의되는 일반식 (I)의 화합물 제조방법을 제공한다:
일반식 (X) 또는 (X')을 가지는 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00029
여기에서 Ra, Rb 및 Rc 는 상기 정의된 것과 동일 의미이고; X는 할로겐화물, 유사할로겐화물, 이탈 관능기 (예를들면 -OTf 및 커플링 반응에서 쉽게 제거될 수 있는 유사한 관능기); 및
Figure pct00030
는 각각 독립적으로 단일 또는 이중결합이다;
식 (I)의 화합물을 획득하기 위하여, 촉매 존재에서, 화합물 (X) 또는 (X')을 일반식 (XI) 또는 (XI')을 가지는 화합물과 각각 반응시키는 단계:
Figure pct00031
여기에서 각각의 Y는 OH, C1-C5 알콕시에서 선택되거나 양쪽은 이들이 부착되는 붕소 원자와 함께 환형 디알콕시 고리를 형성한다.
다른 양태에서 본 발명은 하기 단계로 구성되는 상기에서 정의되는 일반식 (I)의 화합물 제조방법을 제공한다:
일반식 (X) 또는 (X')을 가지는 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00032
여기에서 Ra, Rb 및 Rc 는 상기 정의된 것과 동일 의미이고; X는 할로겐화물, 유사할로겐화물, 이탈 관능기 (예를들면 -OTf 및 커플링 반응에서 쉽게 제거될 수 있는 유사한 관능기); 및
Figure pct00033
는 각각 독립적으로 단일 또는 이중결합이다.
식 (I)의 화합물을 획득하기 위하여, 화합물 (X) 또는 (X')을 Rc-H 또는 Rb-H과 각각 커플링 시키는 단계. 일부 실시예들에서 상기 커플링 방법은 하기와 같은 할로겐-금속 교환 방법이다.
이러한 방법은 예를들면 다음과 같은 스즈키 크로스-커플링 (Suzuki cross-coupling) 반응들을 포함한다:
디메틸포름아미드에서 (±) 케토피닉산 및 요오드화메틸 및 탄산칼륨과의 메틸화 및 이로 인한 (±) 메틸 케토피네이트 수득;
(±) 캄포(camphor)/(±) 에피캄포/(±) 메틸 케토피네이트의 리튬 디이소프로필아미드에 의한 엔올화 및 테트라히드로푸란에서 페닐 트리플이미드 첨가 및 이로 인한 상응 (±) 비닐 트리플레이트 수득;
n-부틸 리튬에 의한 2,6-디메틸 에테르-4-알킬 레조시놀의 리튬치환 및 테트라히드로푸란에서 이소프로필 피나콜 보레이트를 이용한 아릴 보론산 에스테르 형성;
테트라히드로푸란 중 t-부틸 불화암모늄 존재에서 테트라키스-팔라듐 트리페닐 포스핀에 의해 촉매 되는 아릴 보론산 에스테르 및 (±) 비닐 트리플레이트의 크로스-커플링 및 이에 의한 상응 (±) 아릴화 보르넨 수득;
테트라히드로푸란에서 수소화알루미늄리튬에 의한(±) 아릴화 메틸 케토피네이트 환원 및 이에 의한 상응 알코올 수득;
메탄올/물에서 수산화리튬에 의한 (±) 아릴화 메틸 케토피네이트 가수분해 및 이에 의한 상응 산 획득.
또 다른 대안적 본 발명의 화합물 제조방법은 다음과 같은 할로겐-금속 교환 방법을 포함한다:
2,6-디메틸 에테르-4-알킬 레조시놀의 n-부틸 리튬에 의한 리튬치환 및 요오드화 구리 금속화 및 디에틸 에테르 및 디메틸 술폭시드에서 (+) 3-브로모캄포와의 촉진 커플링 반응 및 이에 의한 상응 아릴화 캄포 수득
수소화알루미늄리튬에 의한 캄포 카르보닐 환원 및 이에 의한 상응 알코올 획득.
본 발명 화합물들의 제조를 위한 예시적 합성 절차들은 경로 1 및 2에 기술된다.
경로 1 a . 캄포 잔기의 C2-위치에서의 크로스-커플링 반응.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
a시약 및 조건: (a) n-BuLi, THF, 0°C, PINBOP, -78°C. (b) Na2CO3 , H2O, KMnO4, 환류. (c) K2CO3 , DMF, MeI, r.t. (d) LDA, THF, -78°C, 페닐 트리플이미드, 0°C 내지 r.t. (e) Pd(PPh3)4, t-BuNF, THF, 환류. (f) LiAlH4, THF, 0° 내지 r.t. (g) LiOH, MeOH/H2O 3:1, 200°C.
경로 2 a . 캄포 잔기의 C3-위치에서의 크로스-커플링 반응
Figure pct00037
a시약 및 조건: (a)LDA, THF, -78°C, 페닐 트리플이미드, 0°C 내지 r.t. (b) Pd(PPh3)4, t-BuNF, THF, 환류. (c) n-BuLi, 디에틸 에테르, 0oC 내지 r.t., CuI, 디에틸 에테르/DMSO. (d) LiAlH4, 디에틸 에테르, 0°C로 환류.
또 다른 실시예에서 본 발명의 화합물은 CB 수용체를 자극할 수 있다.
용어 "CB 수용체" 는 칸나비노이드 및/또는 엔도칸나비노이드에 결합하는 능력에 따라 정의되는 칸나비노이드 G-단백질 결합 수용체를 포함하는 것을 의미한다. 일 실시예에서 상기 수용체는 CB2 수용체 (칸나비노이드 수용체 유형 2)이다. 다른 실시예에서 CB2 수용체의 상기 자극은 질환, 장애 또는 병태 치료와 연관된다.
본 발명 조성물의 CB 수용체에 대한 "자극"을 언급할 때, 예를들면 본 발명 화합물의 상기 CB 수용체에 대한 작용 효과와 같은 상기 수용체 활성을 유도하는 CB 수용체에 대한 임의 정도의 여기 (excitation)을 포함하는 것이다. 이러한 자극이 달성되기 위하여는 본 발명의 화합물 및 상기 수용체 사이 결합이 확립되어야 한다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명의 화합물은 예를들면 공유결합, 정전기 결합 (예를들면 수소결합, π 또는 σ 결합, 런던 반발력, 반데르 발스 힘 등), 이온결합, 금속 결합 등과 같은 임의 유형의 상호작용을 통하여 수용체와 결합될 수 있다.
CB2 수용체 자극은 상당한 의학적 가치가 있다고 보여진다 (Ashton 및 Glass, 2007). 본 특허와 관련된 일부 효과들이 다음에 열거된다:
1. 선택적 CB2 수용체 자극은 다양한 동물모델에서 항-염증 효과를 유발시키고 (Ashton 및Glass, 2007; Benito et al. 2008); 신경성 통증을 저하시키고 (Yamamoto et al., 2008); 염증 촉진 시토카인 분비를 저해한다 (Klegeris et al., 2003).
2. CB2 수용체 작용제는 조골세포 기능을 자극하고 파골세포를 억제하여 뼈 형성을 촉진시킨다. 이러한 효과들은 골다공증과 주로 연관된다 (Ofek et al., 2005).
3. CB2 수용체 자극은 동물모델에서 죽상경화증 진행을 지연시킨다 (Stefens et al., 2005; Steffens 및Mach, 2006). 대뇌 저산소성-허혈증이러한 작용제는 이러한 병태 영향을 저하시킬 것이다 (Ashton et al., 2006).
4. 선택적 CB2 수용체 자극은 간성뇌증 (급성 및 만성 간부전에서 발생되는 신경정신병적 합병증)을 낮추고 항-피브린 생성 효과를 보인다 (Avraham et al., 2006; Dagon et al., 2007; Lotersztajn et al., 2008).
5. CB2 수용체 자극은 알츠하이머병 (Benito et al., 2008), 헌팅톤병 (Fernandez-Ruiz et al. 2005), 근위축성 측색경화증 (Bilsland et al., 2006; Centonze et al., 2007), 다발경화증 (Docagne et al., 2008) 및 수초성 장애 (Arevalo-Martin et al., 2008) 진행을 막는 효능이 있다. 총괄적 검토는 Fernandez-Ruiz et al., (2008) 참고.
6. 칸나비노이드 CB2 수용체 활성화는 마우스 국소허혈증/재관류 모델에서 경색증을 낮추고 CB2 작용제와 함께 CB1 길항제는 대뇌 혈류를 개선한다 (Zhang et al. 2008).
7. CB2 수용체 자극은 허혈성 전조건 (여러 기관에서 허혈성-재관류에 대항하는 조직 보호의 잠재적 내인성 형태) 확립에 조력한다 (Pacher 및 Hasko, 2008).
8. CB2 수용체 자극은 구토 억제를 유도한다 (van Sickle et al., 2005).
9. CB2 칸나비노이드 작용제는 신경 전구세포 증식을 자극한다 (Palazuelos et al., 2006, 2008). 이러한 효과는 신경손상 개선과 연관될 수 있다.
본 발명의 명세서에서 용어 "치료"는 질환, 장애 또는 병태를 처치할 목적으로 환자에 대한 관리 및 보호를 포함하는 것이다. 본 용어는 질환, 장애 또는 병태 진행의 지연, 증상 및 합병증의 완화 또는 해소, 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 완치 또는 제거를 포함하는 것이다. 치료 대상 환자는 바람직하게는 포유동물이며 특히 인간이다. 본 용어는 다음 중 하나에 유효한 본 발명 화합물의 치료적 함량의 투여를 의미한다: 질환, 장애, 또는 병적 상태와 관련된 바람직하지 않은 증상의 완화; 이들 발병 전 이러한 증상 발현 억제에 유효; 질환 또는 장애 진행 지연에 유효; 질환, 장애 또는 병태 악화 지연에 유효; 완화기의 발병주기 연장에 유효; 장애의 진행성 만성 단계에서 유발되는 비가역 손상 지연에 유효; 상기 진행성 발병 지연에 유효; 질환 또는 장애 중증 경감 또는 완치에 유효; 질환으로 감염된 개인의 생존율 개선에 유효, 또는 질환이 함께 발병 (예를들면 질환에 대체로 취약한 개인) 또는 상기 둘 이상의 조합을 억제하는데 유효.
따라서, 본 발명의 일 실시예에서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합 에서 선택된다.
또 다른 실시예에서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 뇌손상이다. 다른 실시예에서 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택되는 뇌외상이다.
다른 실시예에서 본 발명의 화합물은 뇌외상으로 인한 2차 손상을 감소시킬 수 있다.
본원에서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "뇌손상", "뇌외상" 또는 "외상성 뇌손상"은 외부 충격 (예를들면 급가속 또는 급감속, 충격, 폭풍파, 또는 발사체 관통) 또는 임의의 질환 또는 장애 (예를들면 허혈증, 뇌졸중, 감염 또는 대동맥질환)에 의해 유발될 수 있는 임의의 외상적 손상을 포함하는 것이다.
뇌외상은 중증도, 메커니즘 (폐쇄성 또는 관통성 뇌손상), 또는 기타 특징 (예를들면 특정 해부학적 위치 또는 뇌의 전 영역에 걸친 발병)에 따라 분류될 수 있다. 또한 뇌손상은 경미, 중등, 심각 범주로 분류될 수 있고 예를들면 손상 개체 의식수준과 같은 상이한 국제점수계량에 따라 진단될 수 있다.
손상 순간 유발된 손상 외에도, 뇌외상은 2차 손상 (뇌외상으로 인한 2차 손상)을 일으킬 수 있고, 이는 손상 이후 및/또는 수일 내에 발생하는 여러 현상들에서 밝혀진다. 두개골 내 대뇌 혈류 및 압력 변동을 포함한 이러한 과정은 초기 부상에 의한 손상에 실질적으로 기여한다. 그 결과 뇌 기능이 임시적 또는 영구적으로 손상되고 구조적 손상이 검출되거나 그렇지 않을 수 있다.
뇌기능 및 뇌의 신경학적 기능 악화는 1차 뇌손상 (외상 순간 발생되는 혈관이 늘어나고, 눌려지고 파열되는 손상)뿐 아니라 외상 이후 수분 내지 수일 내에 발생되는 일련의 복잡한 생물학적 과정 및 생화학적 연쇄과정으로 표현되는 2차 손상의 결과일 수 있다. 이러한 2차 과정들은 1차 부상에 의한 손상을 상당히 악화시킬 수 있고 대부분의 영구 손상 및 사망의 원인이 된다. 2차 현상은 제한적이지 않지만 혈액-뇌 장벽 손상, 염증 유발 인자 방출, 자유 라디칼 과잉, 과도한 신경전달물질 글루탐산염 (흥분독성) 방출, 칼슘 및 나트륨 이온의 신경세포로의 유입, 및 미토콘드리아 기능장애를 포함한다. 손상된 뇌 백질 축삭 (axon)은 2차 손상 결과 세포 몸체와 분리될 수 있고, 잠재적으로 이들 신경세포를 죽일 수 있다. 2차 손상의 다른 인자들은 뇌 혈류 변화; 허혈증 (불충분한 혈류); 대뇌 저산소증 (뇌에서 불충분한 산소); 대뇌 부종 (뇌 부기); 및 두개내압 (두개골 내 압력) 상승을 포함한다. 두개내압은 병소로부터의 부기 또는 종괴 영향 예를들면 출혈로 인하여 상승할 수 있다. 이 결과, 대뇌 관류압 (뇌 혈류 압력)이 감소하고; 허혈증에 이른다. 두개골 내부 압력이 너무 높으면, 뇌사 또는 뇌 일부가 두개골 구조로 압착되는 뇌 이탈을 유발할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 약제 용도로 사용될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합 에서 선택되는 질환, 장애 또는 병태 치료에 사용된다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 뇌손상 치료에 사용된다. 일 실시예에서 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택된다. 다른 실시예에서 본 발명의 화합물은 뇌외상에 의한 2차 손상을 감소하기 위하여 사용된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 실시예에서 상기 본 발명의 약학적 조성물은 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합에서 선택되는 질환, 장애 또는 병태 치료에 사용된다. 다른 실시예에서 상기 질환, 장애 또는 병태는 뇌손상이다. 또 다른 실시예에서 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택된다. 다른 실시예에서 본 발명의 약학적 조성물은 뇌외상에 의한 2차 손상을 감소하기 위하여 사용된다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 약학적 조성물 제조를 위한 본 발명 화합물 용도가 제공된다.
일부 실시예들에서 상기 약학적 조성물은 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지를 위하여 사용된다.
다른 양태에서, 본 발명은 CB 수용체를 자극할 수 있는 약제 (또는 약학적 조성물) 제조를 위한 본 발명 화합물의 용도를 제공한다. 일 실시예에서 수용체는 CB2 수용체이다.
추가적인 양태에서 본 발명은 뇌손상 치료용 약제 제조를 위한 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서 본 발명은 뇌외상으로 인한 2차 손상 감소용 약제 제조를 위한 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서 본 발명은 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지를 위한 약학적 조성물 제조를 위한 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가적인 양태에서 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지에 사용되는 본 발명의 화합물이 제공된다.
다른 양태에서 본 발명은 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실을 방지하기 위한 방법을 제공하며, 본 방법은 필요로 하는 개체에 최소한 하나의 본 발명 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지는 골감소증, 골다공증, 골절 또는 골결손, 1차 또는 2차 부갑상선항진증, 골관절염, 치주 질환 또는 치조골결손, 골용해성 골손실 질환, 성형외과수술 후, 정형외과수술 후, 구강외과수술 후, 정형외과이식 후, 및 치과이식 후, 1차 및 전이성 골종양, 골수염, 또는 이들의 조합에서 선택되는 최소한 하나의 질환 또는 장애 치료와 연관된다.
다른 실시예들에서 상기 최소한 하나의 질환 또는 장애는 골감소증 및 골다공증에서 선택된다.
용어 " 골성장, 골부피, 골복원 자극"이란임의의 발생 단계 (배아단계에서 노령까지)에 있는 척추동물에서 임의의 정량적 및/또는 정성적 골조직 성장 촉진, 임의의 정량적 및/또는 정성적 골조직 부피 촉진 및 임의의 정량적 및/또는 정성적 골조직 복원 촉진 (예를들면 충격 또는 질환, 병태 또는 외부 치료의 임의 부작용 결과 예를들면 골조직 임의 부위가 손상 또는 파절되는 경우)을 포괄하는 것이다. 일부 실시예들에서, 약학적 조성물은 필요한 개체에서 골부피를 증진시키기 위한 것이다. 다른 실시예들에서, 약학적 조성물은 골복원을 촉진하기 위한 것이다.
용어 " 골손실 방지"란 임의의 발생 단계 (배아단계에서 노령까지)에 있는 척추동물에서 임의의 정량적 및/또는 정성적 골조직 손실을 저지하는 것이다.
골성장 자극, 골부피 증가, 골손실 방지 및 구제 및 골복원을 통하여 유익한 병적 상태의 비-제한적 예시로는 골감소증, 골다공증, 골절 또는 골결손, 1차 또는 2차 부갑상선항진증, 골관절염, 치주 질환 또는 치조골결손, 골용해성 골손실 질환, 성형외과수술 후, 정형외과수술 후, 구강외과수술 후, 정형외과이식 후, 및 치과이식 후, 1차 및 전이성 골종양, 골수염, 또는 이들의 조합에서 선택된다. 일부 실시예들에서, 골성장 자극에서 유익한 병적 상태는 골감소증 또는 골다공증이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 언급할 때 약학적으로 허용되는 보조제 및 선택적으로 다른 치료제와 본 발명 화합물의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 보조제는 조성물의 기타 성분들과 양립되고 이의 수용자에게 유해하지 않는다는 측면에서 “허용되는” 것이어야 한다.
약학적 조성물은 경구, 직장, 경비, 국부 (경피, 구강 및 설하 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 및 피내) 투여 또는 이식체를 통한 투여에 적합한 것들을 포함한다. 조성물은 제약분야에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법들은 본 발명에서 적용되는 화합물들의 조합 또는 임의의 보조조제와의 조합 단계를 포함한다.
보조 성분(들)이라고도 부르는 보조조제(들)은 담체, 충전제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 풍미제, 항-산화제, 및 습윤제와 같은 본 분야에서 통상적인 것들을 포함한다.
경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 환제, 정제, 당제 또는 캡슐, 또는 분말 또는 과립, 또는 용액 또는 현탁액과 같은 분리 용량 단위들로 제공될 수 있다. 또한 활성성분은 볼루스 (bolus) 또는 이고 (paste)로 제공될 수 있다. 또한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 또는 관장액으로 가공될 수 있다.
본 발명은 상기 용도를 위한 조성물 사용 지시서를 포함한 포장재료와 조합되는 상기 약학적 조성물을 포함한다.
비경구 투여를 위하여, 적합한 조성물은 수성 및 비-수성 멸균 주사액을 포함한다. 조성물은 단일-용량 또는 다중-용량 용기 예를들면 밀봉된 바이알 및 앰플로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액상 담체 예를들면 물만 추가되는 동결-건조 (동결건조) 조건으로 보관될 수 있다.
경피 투여를 위하여, 예를들면 겔, 패치 또는 스프레이가 고려될 수 있다. 예를들면 비강 흡입에 의한 폐 투여를 위한 적합한 조성물 또는 제형은 계량 용량 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 더스트 또는 미스트를 포함한다.
조성물의 정확한 용량 및 요법은 달성하고자 하는 치료적 또는 영양학적 효과에 따라 달라지며 특정 제형, 투여 경로 및 조성물이 투여되는 개별 개체 연령 및 조건에 따라 변동될 수 있다.
추가적인 양태에서 본 방법은 필요한 개체에 CB 수용체를 자극하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 발명 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서 상기 CB 수용체는 CB2 수용체이다.
다른 양태에서 본 발명은 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합 에서 선택되는 질환, 장애 또는 병태 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 필요로 하는 개체에 본 발명 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 양태에서 본 발명은 필요로 하는 개체의 뇌손상 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 본 발명 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택된다.
추가적인 양태에서 본 발명은 필요로 하는 개체의 뇌외상에 의한 2차 손상을 감소시키는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 발명 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 양태에서 본 발명은 필요로 하는 개체의 c-AMP 형성에 영향을 주는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 발명 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
"c-AMP 형성에 영향을 주는" 이라고 본 발명의 화합물의 효과를 언급할 때 포스콜린-유도 c-AMP 축적의 자극 또는 억제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명을 이해하고 실제 구현 방법을 알기 위하여 첨부 도면을 참조하여 단지 비-제한적 예시로써 실시예들을 기술한다:
도 1A-1G은 본 발명 화합물들: HU-308 (도 1A), HU-909 (도 1B), HU-910 (도 1C), HU-911 (도 1D), HU-913 (도 1E), HU-926 (도 1F) 및 HU-928 (도 1G)의 사람 CB2 수용체에 대한GTPγS 결합 그래프이다. 데이터는 동일 실험 조건에서 최대 HU-308 결합에 대하여 정규화된 [35S]GTPγS 결합으로 도시된다.
도 2는 다른 용량의 HU-910 (14b)를 투여 받은 그룹에 대한 폐쇄성 뇌손상 (CHI) 이후 24시간 내지 21일 사이 회복 정도(ΔNSS (신경 증후 점수)=NSS(1h)-NSS(t)로 측정)를 나타낸다 (c1=0.1 mg/kg, c2=1 mg/kg, c3=10mg/kg, CHI 1시간 후 i.p. 주사). 대조군 (veh)은 부형제 (에탄올: 크레모폴: 염수 비율은 1:1:18) 만을 투여 받았다.
도 3은10mg/kg의 HU-910 (14b) (CHI 1시간 후 i.p. 주사), 10분 후 1mg/kg SR144528 CB2 길항제 단독, 1mg/kg SR144528 CB2 길항제 및 10mg/kg HU-910을 투여 받은 그룹에 대한 폐쇄성 뇌손상 (CHI) 이후 24시간 내지 14일 사이 회복 정도(ΔNSS (신경 증후 점수)=NSS(1h)-NSS(t)로 측정)를 나타낸다. 대조군 (veh)은 부형제 (에탄올: 크레모폴: 염수 비율은 1:1:18) 만을 투여 받았다.
도 4는CHI 이후 1시간 내지 28일 사이 ΔNSS (ΔNSS (신경 증후 점수)=NSS(1h)-NSS(t)로 측정)로 측정되는 4 그룹들의 회복을 표시한다.
도 5는CHI 이후 24시간 내지 21일 사이 ΔNSS 신경 증후 점수 (ΔNSS =NSS(1h)-NSS(t))를 표시한다.
도 6은 CHI 이후 24시간 내지 28일 사이 (ΔNSS (신경 증후 점수)=NSS(1h)-NSS(t)로 측정되는) 4 그룹들의 회복 정도를 표시한다.
도 7 은 CHI 이후 1시간 내지 14일 사이 신경 증후 점수 (ΔNSS)를 표시한다.
도 8A-8D는CHI 이후 좌측 피질 (도 8A), 좌측 해마 (도 8B), 우측 피질 (도 8C) 및 우측 해마 (도 8D)에서의 TNF-α 생성을 표시한다.
하기 실시예들은 본 발명의 양태들을 구현하기 위하여 본 발명자들에 의해 적용된 대표적인 방법이다. 이러한 방법은 본 발명 실시를 위한 바람직한 실시예들의 예시이고 본 분야의 숙련가는 본 발명에 비추어, 본 발명의 사상 및 의도되는 범위에서 벗어남이 없이 다양한 변경들이 가능하다는 것을 알 수 있다는 점을 이해하여야 한다.
실시예 1: 합성방법
재료 및 방법
모든 시약들을 Sigma-Aldrich (이스라엘) 및 Acros (이스라엘)에서 구입하였고 추가 정제 없이 사용하였다. (±)-캄포 및 (+)-3-브로모캄포를 Sigma-Aldrich (이스라엘)에서 구입하였다. (±)-캄포-10-술포닐 클로라이드 및 (±)-캄포퀴논을 Acros (이스라엘)에서 구입하였다.
모든 용매를 Bio-Lab (이스라엘)에서 구입하였다.
모든 무수 반응은 무수용매를 사용하여 화염-건조 (flame-dried) 유리기구에서 질소분위기 하에서 실시하였다.
실리카 겔 60A 0.063-0.2 메쉬를 BioLab (이스라엘)에서 구입하여 컬럼크로마토그래피로 사용하였다.
분취 박층크로마토그래피 (TLC)를 Merck (독일)에서 구입한 PLC 실리카 겔 플레이트 60 A F254, 2mm에서 수행하였다.
중간체 및 최종 화합물 순도는 Merck (독일)에서 구입한 예비 피복된 알루미늄 실리카 겔 60, F254, 200 μm에서 분석 TLC에 의해 확립되었고, 크로마토그램은 자외선 하에서 및 인몰리브덴산 염색으로 가시화되었다.
융점은 모세관 전열 융점 측정기로 측정되고 교정되지 않았다.
1H NMR 스펙트럼은 Varian Unity Inova 300 MHz 분광계로 기록되고 MestReC 소프트웨어로 처리되었다. 모든 NMR 스펙트럼은 달리 언급되지 않으면 용매로CDCl3을 사용하여 기록되었고 화학 이동은 내부 표준으로 테트라메틸실란에 대한 상대 ppm으로 기록되었다. 다중도는 s (단일선), d (이중선), dd (이중선의 이중선), ddd (이중선의 이중선의 이중선), dddd (이중선의 이중선의 이중선의 이중선), t (삼중선), m (다중선)으로 표기되고, 결합상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 기록되었다.
질량 스펙트럼은 HP-5971 가스크로마토그래피가 있는 전자 이온화 검출기를 가지는 Hewlett-Packard G2000 GC/MS 시스템에서 기록되었다.
실험 분석은 예루살렘 Hebrew 대학 화학과 미세분석실의 Perkin-Elmer 2400 시리즈 II 분석기에서 수행되었다.
화합물 (3) 및 (4) 합성:
Figure pct00038
2-(2,6- 디메톡시 -4-(2- 메틸헵탄 -2-일) 페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 . (3). 4 ml THF 중의4-알킬 레조시놀 디메틸에테르 1 0.132 g (0.5 mmol) 용액에 n-BuLi 0.34 ml (0.55 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)를 0°C에서 첨가하였다. 1시간 동안 0°C에서 추가 교반 후, 반응혼합물을 -78°C로 냉각시키고 PINBOP 0.15 ml (0.75 mmol) 용액을 한번에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온되도록 두고 밤새 계속 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 종결하고, 3 분량의 디에틸 에테르로 추출하고 염수 및 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 피나콜 아릴 보로네이트 3 및 4-알킬 레조시놀 디메틸에테르 1 (GC-MS 분석에 의하면 비율은 4:3)의 비-분리성 혼합물 0.19 g을 생성물로 얻었고 스즈키 커플링 반응에 그대로 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.41 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.13-1.21 (m, 8H), 0.84 (t, J = 6.87 Hz, 3H). C27H34O3 m/e 이론치 390.29; 실측치 390.80.
2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (4). 4 ml THF 중의 4-알킬 레조시놀 디메틸에테르 2 0.104 g (0.5 mmol), n-BuLi 0.34 ml (0.55 mmol, 헥산 중의 1.6 M 용액) 및 PINBOP 0.15 ml (0.75 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 화합물 3에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 피나콜 아릴 보로네이트 4 및 4-알킬 레조시놀 디메틸에테르 2 (GC-MS 분석에 의하면 비율은 4:3)의 비-분리성 혼합물 0.165 g을 생성물로 얻었고 스즈키 커플링 반응에 그대로 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.28 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 2.55 (t, J =7.53 Hz, 2H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.24 (m, 4H), 0.87 (m, 3H). C27H34O3 m/e 이론치 334.23; 실측치334.62.
화합물 (7) 합성:
Figure pct00039
(1R,4S)- 메틸 -7,7-디메틸-2- 옥소비시클로[2.2.1]헵탄 -1- 카르복실레이트 (7a) DMF 10 ml 중에서 교반되는 케토피닉산 6a 0.182 g (1 mmol) 및 K2CO3 1.1 g (8 mmol) 혼합물에 MeI 0.125 ml (0.284 g, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응혼합물을 물 80 ml에 용해시키고 3×30 ml 분량의 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공 중 농축하여 노란색 오일 0.184 g (94%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 3.75 (s, 3H), 2.53 (ddd, J = 18.29, 3.7 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 14.99, 11.82, 3.99 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.92-1.98 (d, J = 18.40 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 14.16, 9.35, 4.95 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J = 12.65, 9.49, 4.26 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). C11H16O3 m/e 이론치 196.11; 실측치 196.22.
(1S,4R)-메틸-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트 (7b) 표제 화합물을 화합물 7a에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 6b로부터 제조하였다. 노란색 오일 (96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 3.75 (s, 3H), 2.53 (ddd, J = 18.29, 3.7 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 14.99, 11.82, 3.99 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.92-1.98 (d, J = 18.40 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 14.16, 9.35, 4.95 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J = 12.65, 9.49, 4.26 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). C11H16O3 m/e 이론치 196.11; 실측치 196.22.
화합물 (9) 및 (10) 합성:
Figure pct00040
(1R,4S)- 메틸 -7,7-디메틸-2-( 트리플루오로메틸술포닐옥시 ) 비시클로 [2.2.1] 헵트 -2-엔-1- 카르복실레이트 (9a) 1.5 ml THF 중의 메틸 에스테르 7a 0.06 g (0.3 mmol) 예비 냉각(0°C) 용액을 -78°C에서 2 ml THF 중의 LDA 0.17 ml (0.34 mmol, 2M 용액)에 첨가하고 생성 용액을 2시간 동안 교반하였다. 2 ml THF 중의 페닐 트리플이미드 0.115 g (0.32 mmol) 용액을 첨가하고, 0°C에서 3 시간 동안 교반하고 추가로 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 회전증발기에서 용매를 제거한 후, 생성물인 노란색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에테르)로 정제하여 갈색 오일 0.07 g (71%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 5.81 (d, J =3.74, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (t, J = 3.67 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 3.71, 8.76, 12.47 Hz, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.65 (ddd, J = 3.68, 9.18, 12.65 Hz, 1H), 1.24 (ddd, J = 3.72,9.18, 12.64 Hz, 1H), 1.11(s, 3H), 0.97 (s, 3H). C12H15F3O5S m/e 이론치328.06; 실측치 328.44.
(1S,4R)-메틸-7,7-디메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실레이트 (9b) 표제 화합물을 화합물 9a에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 7b로부터 제조하였다. 갈색 오일 (68%). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 5.81 (d, J =3.74, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (dd, J = 3.67, 3.67 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 3.71, 8.76, 12.47 Hz, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.65 (ddd, J = 3.68, 9.18, 12.65 Hz, 1H), 1.24 (ddd, J = 3.72,9.18, 12.64 Hz, 1H), 1.11(s, 3H), 0.97 (s, 3H). C12H15F3O5S m/e 이론치 328.06; 실측치 328.44.
화합물 (11), (12) 및 (13) 합성:
Figure pct00041
(1R,4S)- 메틸 -2-(2,6- 디메톡시 -4-(2- 메틸옥탄 -2-일) 페닐 )-7,7- 디메틸비시클로[2.2.1]헵트 -2-엔-1- 카르복실레이트 (11a) THF 15 ml 중의 (4-알킬 레조시놀 디메틸에테르 1과 혼합된) 피나콜 아릴보로네이트 3 0.474 g, 엔올 트리플레이트 9a 0.328 g (1.00 mmol), Pd(PPh3)4 0.07 g (0.006mmol) 및 t-BuNF 1.5 ml (1.5 mmol, THF 중1M 용액)를 15시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 여과액을 진공 중 농축하였다. 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 (석유 에테르/ 에테르)로 더욱 정제하여 엷은 노란색 오일0.288 g (65%)로 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.45 (s, 2H), 6.28 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.45 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 1.80-2.03 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.13-1.22 (m, 7H), 1.11 ( s, 3H), 0.98-1.08 (m, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.84 (t, J = 6.79 Hz, 3H).C28H42O4 m/e 이론치 442.31; 실측치 442.92.C28H42O4:분석 이론치 C, 75.98; H, 9.56. 실측치: C, 76.14; H, 9.65.
(1S,4R)-메틸-2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실레이트 (11b, HU-912) 표제 화합물을 화합물 11a에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 9b로부터 제조하였다. 엷은 노란색 오일 (69%). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.45 (s, 2H), 6.28 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.45 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 1.80-2.03 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.13-1.22 (m, 7H), 1.11 ( s, 3H), 0.98-1.08 (m, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.84 (t, J = 6.79 Hz, 3H).C28H42O4 m/e 이론치442.31; 실측치 442.91. C28H42O4:분석 이론치C, 75.98; H, 9.56. 실측치: C, 75.58; H, 9.70.
(1R,4S)-메틸-2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실레이트 (13a, HU-971) (2와 혼합된) 피나콜 아릴보로네이트 4 0.244 g, 엔올 트리플레이트 9a 0.2 g (0.61 mmol), Pd(PPh3)4 0.042 g (0.037 mmol) 및 t-BuNF 0.91 ml (0.91 mmol, THF 중의1M 용액)을 이용하여 표제 화합물을 화합물 11a (HU-911)에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 제조하여 무색 오일 170 mg (72%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.33 (s, 2H), 6.26 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.47 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 1.81-2.03 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 4H), 1.12 ( s, 3H, syn), 1.07-1.16 (m, 1H), 0.97 (s, 3H, anti), 0.90 (t, J = 6.84 Hz, 3H). compo4O4에 대하여 기재된 일반 절차에 의한 C24H34O4 이론치:C, 74.58; H, 8.87. 실측치: C, 74.61; H, 9.04.
(1S,4R)-메틸-2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실레이트 (13b, HU-972). 표제 화합물을 화합물 13a (HU-971)에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 9b 로부터 제조하였다. 무색 오일 (69%). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.33 (s, 2H), 6.26 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.47 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 1.81-2.03 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 4H), 1.12 ( s, 3H, syn), 1.07-1.16 (m, 1H), 0.97 (s, 3H, anti), 0.90 (t, J = 6.84 Hz, 3H). C24H34O4 m/e 이론치386.25; 실측치 386.67. C24H34O4 분석 이론치:C, 74.58; H, 8.87. 실측치: C, 74.31; H, 8.90.
(1R,4R)-2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔 (12a, HU-907). (1과 혼합된) 피나콜 아릴보로네이트 3 0.755 g, 캄포 엔올 트리플레이트 10a 0.5 g (1.76 mmol), Pd(PPh3)4 0.122 g (0.011 mmol) 및 t-BuNF 2.64 ml (2.64 mmol, THF 중의1M 용액)을 이용하여 표제 화합물을 화합물 11a에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 제조하여엷은 노란색 오일 0.525 g (75%)을 얻었고, -20°C에서 정치하여 고형화하여 흰색 고체를 수득하였다. mp 34-36°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.50 (s, 2H), 5.87 (d, J = 3.27 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 2.37 (t, J = 3.46, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (s, 6H), 1.15 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 6H), 1.07-1.18 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.71 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.82 (s, 3H). C27H42O2 m/e 이론치398.32; 실측치 398.79. C27H42O2 분석 이론치:C, 81.35; H, 10.62. 실측치: C, 81.08; H, 10.69.
(1S,4S)-2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔 (12b, HU-908). 표제 화합물을 화합물 12a (HU-907)에 대하여 기재된 일반 절차에 따라10b로부터 제조하였다. 흰색 고체(81%). mp 35-37°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.50 (s, 2H), 5.87 (d, J = 3.27 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 2.37 (t, J = 3.46, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (s, 6H), 1.15 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 6H), 1.07-1.18 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.71 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.82 (s, 3H). C27H42O2 m/e 이론치398.32; 실측치 398.79. C27H42O2분석 이론치:C, 81.35; H, 10.62. 실측치: C, 81.47; H, 10.85.
화합물 (14) 및 (15) 합성:
Figure pct00042
(1R,4S)-(2-(2,6- 디메톡시 -4-(2- 메틸옥탄 -2-일) 페닐 )-7,7- 디메틸비시클로[2.2.1]헵트 -2-엔-1-일)메탄올 (14a, HU -909). THF 20 ml 중의 메틸 에스테르 11a 0.790 g (1.79 mmol) 용액을 0°C로 냉각하였다. LiAlH4 3.58 ml (3.58 mmol, 디에틸 에테르 중의1M 용액)를 첨가하고 주변온도로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 소량의 MgSO4 포화 용액으로 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수 및 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 진공 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 (석유 에테르/ 에테르)로 정제하여 오일 0.460 g (62%)을 얻었고, -20°C에 정치하여 노란색 고체를 수득하였다. mp 49-51°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.52 (s, 2H), 5.90 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.65 (m, 2H), 2.35 (t, J = 3.39, 1H), 2.25 (dd, J = 7.29, J = 5.01,1H), 1.93 (m, 1H), 1.53-1.59 (m, 5H), 1.27 (s, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.0-1.19 (m, 7H), 0.94 (s, 3H), 0.85 (t, J = 6.71 Hz, 3H). C27H42O3 m/e 이론치414.31; 실측치 414.87. C27H42O3 분석 이론치:C, 78.21; H, 10.21. 실측치: C, 78.31; H, 10.31.
(1S,4R)-(2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄올 (14b, HU-910). 표제화합물을 화합물 14a (HU-909)에 대하여 기재된 일반 절차에 따라11b (HU-912)로부터 제조하였다. 흰색 고체 (64%). mp 48-50°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.52 (s, 2H), 5.90 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.65 (m, 2H), 2.35 (t, J = 3.39, 1H), 2.25 (dd, J = 7.29, J = 5.01,1H), 1.93 (m, 1H), 1.53-1.59 (m, 5H), 1.27 (s, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.0-1.19 (m, 7H), 0.94 (s, 3H), 0.85 (t, J = 6.71 Hz, 3H). C27H42O3 m/e 이론치 414.31; 실측치 414.86. C27H42O3 분석 이론치:C, 78.21; H, 10.21. 실측치C, 78.08; H, 10.32.
(1R,4S)-(2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄올 (15a, HU-969). 3 ml 무수 THF 중의 메틸 에스테르 13a (HU-971) 0.1 g (0.259 mmol) 및 LiAlH4 0.51 ml (0.518 mmol, 디에틸 에테르1M 용액)을 이용하여 표제화합물을 화합물 14a (HU-909)에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 (석유 에테르/에테르)로 정제하여 오일 0.086 g (93%)을 얻었고, -20°C에서 정치하여 흰색 고체를 수득하였다. mp 28-29°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.40 (s, 2H), 5.88 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.65 (d, J = 2.51 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 3.41 Hz, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 4H), 1.32-1.38 (m, 4H), 1.23 ( s, 3H), 1.11-1.19 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.84 Hz, 3H). C23H34O3 m/e 이론치358.25; 실측치 358.67. C23H34O3 분석 이론치:C, 77.05; H, 9.56. 실측치: C, 77.06; H, 9.72.
(1S,4R)-(2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄올 (15b, HU-970). 표제화합물을 화합물 13b (HU-972)에 대하여 기재된 일반 절차에 따라10b 로부터 제조하였다. 오일 (83%), -20°C에서 정치하여 고형화. mp 26-27°C;1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.40 (s, 2H), 5.88 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.65 (d, J = 2.51 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 3.41 Hz, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 4H), 1.32-1.38 (m, 4H), 1.23 ( s, 3H), 1.11-1.19 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.84 Hz, 3H). C23H34O3 m/e 이론치358.25; 실측치 358.71. C23H34O3 분석 이론치:C, 77.05; H, 9.56. 실측치: C, 76.25; H, 9.55.
화합물 (16) 및 (17) 합성:
Figure pct00043
(1R,4S)-2-(2,6- 디메톡시 -4-(2- 메틸옥탄 -2-일) 페닐 )-7,7- 디메틸비시클로[2.2.1]헵트 -2-엔-1- 카르복실산 (16a, HU -913). 2 ml MeOH/H2O 3:1 중의 메틸 에스테르 11a(HU-911) 0.103 g (0.233 mmol) 및 LiOH 0.111 g (4.66 mmol)을 200°C에서 48 시간에 걸쳐 공기 중 나사 바이알에서 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 에테르로 수회에 걸쳐 추출하였다. 유기상을 회수하고, MgSO4으로 건조하고 진공 농축하였다. 생성물을 분취 TLC (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 노란색 고체 0.026 g (26%)를 얻었다. mp 101-102°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.46 (s, 2H), 6.32 (d, J = 3.40 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.46 (t, J = 3.44 Hz, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 1.80-2.03 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.16-1.24 (m, 7H), 1.14 ( s, 3H), 1.03-1.12 (m, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.85 (t, J = 6.74 Hz, 3H). C28H42O4 m/e 이론치428.29; 실측치 428.98. C28H42O4 분석 이론치:C, 75.66; H, 9.41. 실측치: C, 75.50; H, 9.48.
(1S,4R)-2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산 (16b, HU-914). 표제화합물을 화합물 16a (HU-913) 에 대하여 기재된 일반 절차에 따라11b (HU-912)로부터 제조하였다. 노란색 고체 (25%). mp 100-101°C;1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.46 (s, 2H), 6.32 (d, J = 3.40 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.46 (t, J = 3.44 Hz, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 1.80-2.03 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.16-1.24 (m, 7H), 1.14 ( s, 3H), 1.03-1.12 (m, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.85 (t, J = 6.74 Hz, 3H).C28H42O4 m/e 이론치428.29; 실측치 428.98. C28H42O4 분석 이론치:C, 75.66; H, 9.41. 실측치: C, 74.81; H, 9.40.
(1R,4S)-2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산 (17a, HU-973). 1.5 ml MeOH/H2O 3:1 중의 메틸 에스테르 13a (HU-971) 0.075 g (0.194 mmol) 및 LiOH 0.093 g (3.89 mmol)을 이용하여 표제화합물을 화합물 16a (HU-913)에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 분취 TLC (헥산/에틸 아세테이트)로 정체하여 엷은 노란색 고체 0.010 g (14%)를 얻었다. mp 85-87°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.33 (s, 2H), 6.28 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 3.69 (s, 6H), 2.55 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 3.48 Hz, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 1.82-2.03 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 4H), 1.14 ( s, 3H), 1.06-1.12 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (t, J = 6.84 Hz, 3H). C23H32O4 m/e 이론치372.23; 실측치 372.92. C23H32O4 분석 이론치:C, 74.16; H, 8.66. 실측치: C, 73.91; H, 8.80.
(1S,4R)-2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산 (17b, HU-974). 표제화합물을 화합물 17a (HU-973)에 대하여 기재된 일반 절차에 따라13b (HU-972) 로부터 제조하였다. 엷은 노란색 고체 (21%).mp 84-86°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.33 (s, 2H), 6.28 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 3.69 (s, 6H), 2.55 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 3.48 Hz, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 1.82-2.03 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 4H), 1.14 ( s, 3H), 1.06-1.12 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (t, J = 6.84 Hz, 3H).C23H32O4 m/e 이론치372.23; 실측치 372.92. C23H32O4 분석 이론치:C, 74.16; H, 8.66. 실측치: C, 73.60; H, 8.70.
화합물 (19) 합성:
Figure pct00044
(1S,4S)-4,7,7- 트리메틸비시클로[2.2.1]헵트 -2-엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (19a). 케톤 18a 0.375 g (2.35 mmol), LDA 1.29 ml (2.58 mmol, 2M 용액) 및 페닐 트리플이미드 0.943 g (2.64mmol)을 이용하여 표제화합물을 화합물 9a에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 (석유 에테르/ 에테르)로 정제하여 오일 0.514 g (77%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 5.37 (d, J=1.04 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 1.93 (dddd, J = 3.43, 3.43, 7.85, 11.61 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 3.12, 8.52, 11.84 Hz, 1H), 1.19-1.38 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). C11H15F3O3S, 이론치284.07, 실측치, 284.77.
(1R,4R)-4,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (19b). 표제화합물을 화합물 19a에 대하여 기재된 일반 절차에 따라18b 로부터 제조하였다.갈색 오일 (73%). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 5.37 (d, J=1.04 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 1.93 (dddd, J = 3.43, 3.43, 7.85, 11.61 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 3.12, 8.52, 11.84 Hz, 1H), 1.19-1.38 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). C11H15F3O3S, 이론치284.07, 실측치 284.77.
화합물 (20) 합성:
Figure pct00045
(1S,4S)-3-(2,6- 디메톡시 -4-(2- 메틸옥탄 -2-일) 페닐 )-1,7,7- 트리메틸비시클로[2.2.1]헵트 -2-엔 (20a, HU -917). (4-알킬 레조시놀 디메틸에테르 1과 혼합된) 피나콜 아릴보로네이트 3 0.755 g, 엔올 트리플레이트 19a 0.17 g (0.598 mmol), Pd(PPh3)4 0.041 g (0.036 mmol) 및 t-BuNF 0.9 ml (0.9 mmol, THF 중의1M 용액)을 이용하여 표제화합물을 화합물 11a (HU-911)에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 (석유 에테르/ 에테르)로 정제하여 오일 0.185 g (78%)을 얻었고, -20°C에서 정치하여 고형화하였다. mp 33-34°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.50 (s, 2H), 5.79 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 2.60 (d, J = 3.51, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.17-1.25 (m, 8H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.69 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H). C27H42O2 m/e 이론치398.32; 실측치 398.82. C27H42O2 분석 이론치:C, 81.35; H, 10.62. 실측치: C, 81.50; H, 10.71.
(1R,4R)-3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔 (20b, HU-918). 표제화합물을 화합물 20a (HU-917)에 대하여 기재된 일반 절차에 따라19b로부터 제조하였다. 엷은 노란색 고체 (77%). mp 32-33°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.50 (s, 2H), 5.79 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 2.60 (d, J = 3.51, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.17-1.25 (m, 8H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.69 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H). C27H42O2 m/e 이론치398.32; 실측치 398.84. C27H42O2 분석 이론치:C, 81.35; H, 10.62. 실측치: C, 81.56; H, 10.85.
화합물 (22, HU -936) 및 (23, HU -926) 합성:
Figure pct00046
(1R,4R)-3-(2,6- 디메톡시 -4- 펜틸페닐 )-1,7,7- 트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄 -2-온 (22, HU -936). n-BuLi0.6 ml (0.96mmol, 헥산 중 1.6M)을 3ml 디에틸 에테르 중의2 0.2g (0.96mmol) 예비 냉각 (0oC) 용액에 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후 용액을 다시 0oC로 냉각하고 캐뉼러를 통하여 0oC에서 2ml 디에틸 에테르 중의 CuI0.092 g (0.48 mmol) 현탁액으로 적가하였다. 생성 용액을 30분 동안 교반하고 5 ml무수 DMSO를 첨가하였다. 이후 1ml 디에틸 에테르 및 1ml DMSO 중의 3-브로모캄포 21 0.086g (0.37 mmol) 용액을 0oC에서 격막을 통하여 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 15시간 교반하였다. 5ml 포화 무수 NH4Cl을 첨가하여 반응을 종결하였다. 수상은 3회에 걸쳐 디에틸 에테르에 추출하였다. 합쳐진 유기상은 3회에 걸쳐 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 (석유 에테르/ 에테르)로 추가 정제하여 흰색 결정 22 (HU-936) 0.093g (70%)을 얻었다.mp 62°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.37 (s, 2H), 3.89 (d, J=4.23 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.55 (t, J=7.87 Hz, 2H), 2.19 (t, J=4.11Hz, 1H), 1.71-1.76 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.33-1.36 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.002 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.91 (t, J=6.93 Hz, 3H).C23H34O3 m/e 이론치358.25; 실측치 358.67. C23H34O3분석 이론치:C, 77.05; H, 9.56. 실측치: C, 77.20; H, 9.63.
(1R,4R)-3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (23, HU-926). 1 0.23g (0.87 mmol), n-BuLi 0.54ml (0.87 mmol, 헥산에서1.6M), CuI0.083g (0.44 mmol), 3-브로모캄포 21 0.069g (0.3 mmol)을 이용하여 표제화합물을 화합물 22 (HU-936)에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 (석유 에테르/ 에테르)로 추가 정제하여 흰색 결정 23 (HU-926) 0.081g (65%)을 수득하였다. mp 64-65°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.49 (s, 2H), 3.89 (d, J=4.23 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.19 (t, J=4.11 Hz, 1H), 1.71-1.76 (m, 1H), 1.53-1.68 (m, 4H), 1.30-1.42 (m, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.15-1.24 (m, 8H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.85 (t, J=6.73 Hz, 3H). C27H42O3 m/e 이론치414.31; 실측치 414.84. C27H42O3 분석 이론치:C, 78.21; H, 10.21. 실측치: C, 78.39; H, 10.27.
화합물 (24, HU -938) 및 (25, HU -928) 합성:
Figure pct00047
(1R,4R)-3-(2,6- 디메톡시 -4- 펜틸페닐 )-1,7,7- 트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄 -2-올 (24, HU -938). 1 ml 디에틸 에테르 중의 케톤 22 ( HU -936) 0.085g (0.23 mmol)을 디에틸 에테르 2 ml 중의 LiAlH4 0.14 ml (0.14 mmol, 디에틸 에테르 중의1M 용액) 예비 냉각 (0°C) 용액에 첨가하였다. 환류 중 1시간 동안 교반 후 반응 혼합물을 0°C로 냉각하고 EtOAc를 첨가하여 반응을 종결하였다.
물을 반응혼합물에 첨가하고 3 분량의 디에틸 에테르로 추출하고, 이어 수성 HCl 10%로 세척하였다. 유기상을 MgSO4에서 건조하고 진공 농축하였다. 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 (에테르/석유 에테르)로 추가 정제하여 흰색 결정 24 (HU-938) 0.078 g (92%)을 얻었다. mp 58-60°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.44 (s, 2H), 4.52 (d, J=6.96 Hz, J=1.87 Hz, 1H), 4.14-4.17 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 2.56 (t, J=7.70 Hz, 2H), 2.19 (t, J=4.11Hz, 1H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.46-1.70 (m, 3H), 1.23-1.41 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (t, J=6.93 Hz, 3H,). C23H36O3 m/e 이론치360.27; 실측치 360.65. C23H36O3 분석 이론치:C, 76.62; H, 10.06. 실측치: C, 76.46; H, 10.11.
(1R,4R)-3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (25, HU-928). 케톤 23 (HU-926) 0.238 g (0.57 mmol), LiAlH4 0.345 ml (0.34 mmol)을 이용하여 표제화합물을 화합물 24 (HU-938)에 대하여 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 (에테르/석유 에테르)로 더욱 정체하여 흰색 결정 25 (HU-928) 0.208 g (88%)을 수득하였다. mp 96-98°C;1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.55 (s, 2H), 4.58 (dd, J=8.88 Hz, 1H), 4.14-4.17 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 5H), 1.29-1.33 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.16-1.25 (m, 7H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.85 (t, J=6.74 Hz, 3H). C27H44O3 m/e 이론치416.33; 실측치 416.90. C27H44O3 분석 이론치:C, 77.83; H, 10.64. 실측치: C, 78.10; H, 10.82.
실시예 2: 시험관내 칸나비노이드 수용체에 대한 결합
세포주 생성 및 유지
클론벡터 pcDNA3.1+ 내에 있는 사람 HA-표지 CB1 및 CB2 수용체 cDNA 클론을 Missouri S＆T cDNA 자원센터(www.cdna.org) 에서 입수하였다. 사람 CB2 수용체를 가지는 벡터를 ATCC에서 입수한 CHO-KI 세포에 직접 도입시켰다. HA-표지 사람 CB1 수용체 서열을 Kpn1 및 Pme1 제한효소로 pef4-V5-HisA 벡터에 서브클로닝하고 연속하여 CHO-K1 세포에 도입시켰다. 제한적으로 희석시켜 세포들을 유전적으로 동일하게 단리하고 HA 표지 발현을 위한 면역세포화학적 방법으로 선별하였다. 이후 HA 표지 발현 클론을 RT-PCR로 선별하여 hCB1 및 hCB2 수용체 mRNA 전사체 발현을 확인하였다 (데이터 표기하지 않음).
10% 소태아혈청 (FBS), 페니실린 100 유닛/ml 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 2 mM L-글루타민으로 보충된 DMEM/F12 매질에 세포들을 유지하였다. pEF HA-CB1 도입 세포에 대하여는 추가적인 150ug/ml 제오신 (zeocin)으로 및 pcDNA HA-CB2 도입 세포에 대하여는500ug/ml G-418 (모든 시약들은 Invitrogen에서 입수)을 이용하여 형질 감염된 세포주들을 유지하였다.
막 제조
세포들을 합류에 도달하도록 성장시키고 5 mM EDTA를 포함하는 얼음 냉각된 인산완충식염수에서 수확하였다. 세포를 200 x g에서 10 분 동안 원심 분리하여 필요할 때까지 -80oC에서 동결하였다. 세포 펠렛을 차가운 0.32 M 수크로스로 해동하고 유리 균질기로 균질화시켰다. 균질물을 1000 x g에서 10 분 동안 4oC에서 원심 분리시키고 상청액은 Sorvall 초원심분리기에서 30 분 동안 100,000 x g로 원심 분리하였다. 이후 펠렛을 얼음 냉각수에서 세척하고 2회 이상 다시 원심 분리시켰다. 최종 펠렛은 50 mM 트리스 pH 7.5, 0.5 mM EDTA에서 재현탁되었다. Dc 단백질 분석 키트 (BioRad, Hercules, CA, 미국)를 이용하여 단백질 농도를 결정하였다.
막 경쟁 결합 검정
단리 CB1 및 CB2 수용체 발현 막들에서 CP 55,940의 Kd 값들은 각각 2.3 nM 및 1.5 nM로 이미 결정되었다 (Pertwee, R.G. Current Medicinal Chemistry 6 635-664 (1999) 참고). 2.5 nM [3H]-CP 55,940 (PerkinElmer)에서 경쟁 결합 검정을 실시하여 피검 화합물들의 Ki 값들을 결정하였다. 0.5% (w/v) 소혈청알부민 (BSA) (ICP Bio, 뉴질랜드)을 포함하는 결합완충액 (50 mM 트리스 pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA)에서, 60분 동안 30oC에서 막들 (5-10 μg)을 방사능리간드 및 여러 농도 범위의 피검 화합물들과 배양하였다. 잠재적 칸나비노이드 리간드 모액을 디메틸술폭시드에서 10 mM 농도로 제조하였다. 50 μM 내지 0.1 nM 범위에서 여섯 가지 상이한 최종 농도들의 화합물들을 이용하였다. 1 μM 비-방사능 CP 55,940 (Tocris Cookson) 존재에서 비-특이적 결합을 결정하였다. 2 ml 얼음 냉각된 결합완충액을 추가하고 차가운 결합완충액에 미리 담가놓은 GF/C 필터 (Whatman)를 통과시키고 필터는 동일 완충액으로 2회에 걸쳐 세척하여 분석을 종결하였다.
여액을 Irgasafe 섬광 유체 (PerkinElmer)와 함께 배양하고 Microbeta Trilux 소프트웨어를 이용하여 Wallac Trilux에서 섬광 계수하여 방사능 활성을 결정하였다. Prism 4.02 프로그램 (GraphPad Software, San Deigo, CA, 미국)을 이용하여 데이터를 분석하였다.
cAMP 검정
세포들을 웰 당 10,000개의 세포 밀도로 폴리-L-리신 처리된 96-웰 배양 평판 (BD Biosciences)에 접종하였다. 다음 날 웰들을 0.5% (w/v) BSA 및 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴 (Sigma-Aldrich)을 함유하는 40 μl DMEM/F12에서 30 분 동안 배양한 후 50 μM 포스콜린 (Tocris Cookson) 및 여러 농도의 표시 화합물들로 37oC, 5% CO2에서 15 분 자극하였다. 매질을 제거하고 100% 얼음 냉각된 에탄올을 첨가하여 검정을 중지하였다. 이후 최소한 2시간 동안 평판을 동결시킨 후 에탄올을 완전히 증발시켰다. 이후 웰 내용물들을 50 μl cAMP 검정 완충액 (20 mM HEPES pH 7.5 및 5mM EDTA)에서 재구성하였다. 재구성 시료들 절반을 50 μl 0.01% w/v PKA (2 mM 디티오트레이톨이 있는 1 mM 시트르산나트륨 pH 6.5 중의 cAMP 의존성 단백질 키나아제 (Sigma-Aldrich)) 및 25 μl [3H]-cAMP (cAMP 검정 완충액 중22 nM) (GE Healthcare, Life Sciences)을 함유한 둥근 바닥 96-웰 평판 (Greiner Bio-One GmbH)로 옮겼다. 3-18 시간 동안 평형을 이루도록 두었다. 이후 활성탄 슬러리 (cAMP 검정 완충액 중의5% (w/v) 활성탄 및 0.2% (w/v) BSA)를 시료에 첨가하고 평판을 3000 x g로, 4oC에서 5 분 동안 원심 분리하였다. 상기 경쟁 결합 검정에서와 같이 상청액의 방사능 활성 계수를 결정하였다.
막 [ 35 S]GTPγS 결합 검정
사람 CB2 발현 CHO-K1 막들 (배양혼합물 당 5 μg)을 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5) 및 0.5 mM EDTA에 희석시키고 예비-혼합된 배양 칵테일에 있는 HU 화합물에 첨가하였다. 최종 배양 농도는 55 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 1 mM EDTA, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0.5% BSA, 50 μM GDP, 0.2 nM [35S]GTPγS (PerkinElmer) 및 여러 HU 화합물 농도 및 5 μg 막이었다. 배양은 60 분 동안 30oC 진탕 항온수조에서 진행되었다. 2 ml 얼음 냉각된 세척완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.5 및 5 mM MgCl2)을 추가하고 미리 담가놓은 GF/C 필터 (Whatman)를 통과시키고 필터는 2회 추가 세척하여 분석을 종결하였다. 경쟁 결합 검정과 관련하여 상기된 것과 같이 방사능 활성을 결정하였다.
통계 분석
Prism 4.02 프로그램 (GraphPad Software, San Deigo, CA, 미국)을 이용하여 데이터를 분석하였다S자형 곡선으로 결정되므로, 로그 눈금간격으로 도시한 약물 농도로부터 IC50 및 EC50 값들을 얻었다. 이들 값의 평균표준오차 (SEM) 또는 표준편차는 로그 형태일 때 계산되지만 몰 값들로의 전환 (선형)은 고르지 않고 오차는 계산 값들의 ‘플러스 또는 마이너스’로 표시될 수 없다. 로그 형태로 평균, 플러스 또는 마이너스 평균표준오차를 나타낼 수 있지만, 쉽게 이해되거나 다른 값들과 비교되지 않는다. 따라서 로그 형태의 평균에 대한 95% 신뢰구간을 계산하고 하한, 평균 및 상한을 몰 눈금 (선형)으로 전환하기로 하였다. 이러한 데이터 형태로 표시되는 범위는 광범위한 농도를 포괄하지만, 사용자가 데이터를 나타내기에 훨씬 편한 방법이고, 본 장에서 생성된 데이터가 저명 문헌들의 다른 유사한 공개 결과와 대비될 수 있다 (Pertwee et al., 2000). 화합물의 두 거울상체들 사이 CB2 Ki 값들을 위한 통계 분석을 위하여 양측 꼬리 t-검정을 수행하였다. 선형성의 표시인Pearson 값을 결합, cAMP 또는 GTPγS 실험들 각각에서 CB2 수용체에 대하여 얻어진 Ki 및IC50 또는 EC50에 대하여 결정하였다. Emax 값들이 HU-308와 유의하게 다른지를 결정하기 위하여, 선택 쌍들의 Bonferroni 사후검정으로 일원 (one-way) ANOVA을 수행하였다.
결과
CB1 및 CB2 수용체로의 결합 유효성 및 친화도.
모든 데이터는 Prism 4.02를 이용하여 분석하였다. 결합 데이터에 대하여 Ki 는 상기 보고된 Kd 값들을 이용하여 Prism 4.02에 의한 일 부위 경쟁 비선형 회귀분석에 적합한 경쟁 결합 데이터로부터 유래되는 IC50 값들로부터 결정되었다.
pIC50 값들은 Prism 4.02를 이용하여 S자형 농도 반응 곡선에 적합하도록 cAMP 검정으로부터 결정되었다.
표 1 및 2에 나타낸 결과들은 독립적으로 결정된 두 pIC50 값들을 평균하여 얻은 것이다. 표시된 데이터는 IC50 (95% 신뢰구간)이다. Emax 값들은 CB1 및 CB2 발현 세포 각각에 대하여 HU-210 (1,1-디메틸헵틸- 11-히드록시- 테트라히드로칸나비놀 또는 (6aR)-트랜스-3-(1,1-디메틸헵틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-1-히드록시-6,6-디메틸-6H-디벤조[b,d]피란-9-메탄올) 또는 HU-308 ([(1R,2R,5R)-2-[2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐]-7,7-디메틸-4-비시클로[3.1.1]헵트-3-엔일] 메탄올)으로 병행적 cAMP 검정들에서 검출된 최대 반응의 백분율로 계산되었다. 데이터는 평균 ± SEM로 표시된다.
표 1:사람 CB1 및 CB2 수용체에 대한 본 발명 화합물들의 유효성 및 친화도
Figure pct00048
경쟁 결합 검정은 CHO-CB1 또는 CHO-CB2 세포막들에서 구현되었고 cAMP 검정은 표기 수용체를 발현하는 전 세포에서 구현되었다. 결합 (Ki) 및 효능 (EC50) 데이터는 괄호 내의 95 % 신뢰구간에서 평균으로 제시된다. cAMP 유도 유효성 데이터 (Emax)는 평균 ± SEM로 제시된다. 모든 데이터는 최소한 3회 독립적 반복 실험들로 계산되었다. * HU-308 Emax 대비 P<0.01. § 통계적 유의성이 결여된 거울상체 쌍. NB = 50 μM 농도까지 검출된 결합 또는 활성이 없음. >10 μM = 고농도 경쟁 리간드에서 검출되는 방사능 리간드의 변위 (Displacement) 그러나 완전한 변위 곡선은 얻어지지 않았다.
CB2 수용체에 대한 결합 유효성.
본 검정은 선택된 고효능 화합물들에 대하여 수행되었다. EC50 값들은 S자형 농도 반응 곡선에 적합하도록 [35S]GTPγS 검정으로부터 결정되었다 (표 2 및 도 1A-1G). Emax 값들은 HU-308으로 병행적 [35S]GTPγS 검정들에서 검출된 최대 반응의 백분율로 계산되었다. Emax 값들은 (%의 로그가 아닌) 선형 눈금에서 결정되므로 이들은 평균 ± SEM으로 표시된다. GTPγS 검정으로 결정된 EC50에 대한 화합물의 Ki 값들을 도식하여 Pearson 값은0.9268로 생성되고 이는 데이터 간 양호한 상관성을 보이는 것이다.
표 2: 본 발명 화합물의 사람 CB2 수용체에 대한 유효성
Figure pct00049
데이터는 괄호 내의 95% 신뢰구간 값들을 가지는 평균 EC50 값들을 나타낸다. 평균 Emax 값들 (± SEM)은 HU-308 Emax 반응으로 정규화되었다. n=5 *P<0.05, **P<0.001.
도 1A-1G는 본 발명화합물의 사람 CB2 수용체에 대한 GTPγS 결합 그래프를 보인다: HU-308 (도 1A), HU-909 (도 1B), HU-910 (도 1C), HU-911 (도 1D), HU-913 (도 1E), HU-926 (도 1F) 및 HU-928 (도 1G). 데이터는 동일한 실험 조건에서 최대 HU-308 결합으로 정규화된 [35S]GTPγS 결합으로 나타난다.
실시예 3: 폐쇄성 뇌손상에 대한 HU-910의 생체내 효과
폐쇄성 뇌 손상 모델 및 신경행동 평가
본 연구는 Hebrew 대학 연구소 동물 관리 위원회 (Institutional Animal Care Committee) 가이드라인에 따라 수행되었다. 체중이 35 내지 50 g인 수컷 사브라 마우스를 모든 실험에 사용하였다. 12 h/12 h 명/암 주기로 조절된 빛 조건에 동물들을 유지하였다. 이전에 (Chen et al., 1996)기술된 바와 같이 본 실험실에서 개발된 변형 중추낙하 기구로 실험적 폐쇄성 뇌손상 (CHI)을 가하였다. CHI 1시간 경과 후, 마우스 기능상태를 일조의 10가지 신경행동 과제들, 즉 신경 증후 점수 (NSS)에 따라 평가하였다. 본 점수는 운동 능력, 균형 및 각성을 평가할 수 있는 10가지 상이한 과제들(Beni-Adani et al., 2001) 을 수행하는 마우스 능력에 기초한다. 과제를 수행하지 못하면 1점이 부여된다. 손상 중증도가 CHI 1 시간 경과한 후 평가된 초기 NSS로 표기되고 또한 이것은 이후 결과에 대한 신뢰할 수 있는 예측변수이다. 점수 10은 최대 신경장애를 반영하고 회복기에 NSS가 감소하는 것은 부분적 기능 회복을 의미한다.
통계 분석
Prism 4.02 프로그램 (GraphPad Software, San Deigo, CA, 미국)을 이용하여 데이터를 분석하였다. 데이터를 평균 ± SEM로 표시하고 TNF-α 수준에 대한 통계 유의도를 일원분산분석 (ANOVA) 이후 Dunnett 사후검정으로 평가하였다. 각 시점에서 두 그룹들 간 비모수 NSS 값들을 비교하였다. 개별 시간 (및 동일 그룹 내 시간 경과 없이)에 그룹들 간 차이 비교를 위하여 이들 데이터를 분석하였다. 따라서, 비교를 위하여 Mann-Whitney 검정을 사용하였다.
생체내 실험 1:
본 연구에서 4 그룹의 마우스들에게 CHI (n=10/그룹 및 대조군 n=9)을 가한 후, 다음 제제들을 투여하였다:
그룹 1 (대조): 부형제 단독 (에탄올: 크레모폴: 염수 비율은 1:1:18), CHI 1 시간 경과 후.
그룹 2: HU-910, 0.1mg/kg, 부형제에 용해 (1:1:18 에탄올: 크레모폴: 염수), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 3: HU-910, 1.0mg/kg, 부형제에 용해 (1:1:18 에탄올: 크레모폴: 염수), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 4: HU-910, 10.0mg/kg, 부형제에 용해 (1:1:18 에탄올: 크레모폴: 염수), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
신경 증후 점수 (NSS)는 21 일 동안 계속되고, 회복 정도 (ΔNSS= NSS(1h)-NSS(t)로 측정)가 계산되고 도 2에 제시된다. HU-910의 가장 효과적인 용량은 10 mg/kg이라는 점에 주목하여야 한다. 손상 5 및 7일 후, 처치 마우스는 대조군 (부형제-처치) 및 더 낮은 용량 (HU-910 0.1 및 1 mg/kg) 처치된 그룹들보다 상당히 개선된 회복을 보였다.
생체내 실험 2:
본 연구에서 4 그룹의 마우스들에게 CHI (n=9/그룹)을 가한 후, 다음 제제들을 투여하였다:
그룹 1(대조): 부형제 단독 (에탄올: 크레모폴: 염수 비율은 1:1:18), CHI 1 시간 경과 후.
그룹 2: HU-910, 10mg/kg, 부형제에 용해 (1:1:18 에탄올: 크레모폴: 염수), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 3: 특이적 CB2 길항제 SR144528 (N-[(1S)-엔도-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-1-(4-메틸벤질)피라졸-3 카복사미드), (M. Rinaldi-Carmona, et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1998) 644-650 참고), 1mg/kg, i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 4: 특이적 CB2 길항제 (SR144528, N-[(1S)-엔도-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-1-(4-메틸벤질)피라졸-3 카복사미드), 1mg/kg, i.p. CHI 1 시간 경과 후 및 길항제 투여 10분 후HU-910 10mg/kg 투여.
그룹 3 및 4는 CB2 수용체를 통한 HU-910 작용을 검증하기 위하여 투여하였다는 것에 주목하여야 한다.
도 3은 4 그룹들에 대한 회복 정도 (CHI 이후 24시간 내지 14일 사이 ΔNSS= NSS(1h)-NSS(t))로 측정)를 보이고, 길항제 단독의 경우 (그룹 3), 회복은 부형제 단독 투여된 대조 그룹 (그룹 1) 대비 상당히 감소한다는 것을 알 수 있다. 또한, HU-910 의 유익 효과는 길항제 (그룹 4) 존재에서 유사한 정도로 감소하였다. 이러한 확인으로 HU-910 은 CB2 수용체를 통하여 효과를 유발한다는 것을 제안한다. 따라서, CB2 수용체 자극으로 신경-보호 효과를 발휘하는 내인성 리간드, 2-AG 및 아난다미드는 CHI 이후에 보호 효과를 제공하고, 따라서 CB2 수용체가 (예를들면 길항제로) 방해될 때, 이들 효과 역시 감소하여, 회복 지연에 이른다는 것을 알 수 있다.
생체내 실험 3:
본 연구에서 4 그룹의 마우스들에게 CHI (n=7-8/그룹)을 가한 후, 다음 제제들을 투여하였다:
그룹 1(대조): 부형제 단독 (디메틸술폭시드 (DMSO): 트윈 80: 염수 비율은 1:1:18), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 2: HU-910, 10mg/kg, 부형제에 용해, i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 3: 특이적 CB2 길항제/ 역 작용제 AM630 (6-요오도-2-메틸-1-[2-(4-모르포리닐)에틸]-1H-인돌-3-일](4-메톡시페닐)메타논) (Ross et al. 1999)), 부형제에 용해, 1mg/kg, i.p. CHI 1 시간 경과 후 및 길항제/ 역 작용제 투여 10분 후 HU-910, 부형제에 용해, 10mg/kg 투여.
그룹 4: 특이적 CB2 길항제/ 역 작용제 AM630 (6-요오도-2-메틸-1-[2-(4- 모르포리닐)에틸]-1H-인돌-3-일](4-메톡시페닐)메타논), 부형제에 용해, 1mg/kg, i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 3 및 4는 CB2 수용체를 통한 HU-910 작용을 검증하기 위하여 투여하였다는 것에 주목하여야 한다
도 4는 CHI 이후 1시간 내지 28시간 사이 ΔNSS로 측정된4 그룹들에 대한 회복을 보이고, HU-910 (그룹 2)의 유익 효과는 길항제/ 역 작용제 (그룹 3) 존재에서 유사한 정도로 감소하였다는 것을 알 수 있다. 이러한 확인으로 CB2 수용체를 통하여 효과를 유발한다는 것을 제안한다.
폐쇄성 뇌손상에 대한 HU-914 의 생체내 효과
생체내 실험 4:
본 연구에서 4 그룹의 마우스들에게 CHI (n=10/그룹)을 가한 후, 다음 제제들을 투여하였다:
그룹 1 (대조): 부형제 단독 (에탄올: 크레모폴: 염수 비율은 1:1:18), CHI 1 시간 경과 후.
그룹 2: HU-914, 5mg/kg, 부형제에 용해 (1:1:18 에탄올: 크레모폴: 염수), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 3: HU-914, 10mg/kg, 부형제에 용해 (1:1:18 에탄올: 크레모폴: 염수), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 4: HU-914, 20mg/kg, 부형제에 용해 (1:1:18 에탄올: 크레모폴: 염수), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
도 5는이후21일 동안 신경 증후 점수를 표시한다. HU-914의 가장 유효한 용량은 5 mg/kg이었다. 손상 후 3일부터, HU-914 5mg/kg로 처치된 마우스는대조군 (부형제-처리) 또는 더 높은 용량 (HU-914 10 mg/kg 및 20 mg/kg) 처리 그룹들보다 상당히 개선된 회복을 보였다.
생체내 실험 5:
본 연구에서 4 그룹의 마우스들에게 CHI (n=10/그룹)을 가한 후, 다음 제제들을 투여하였다:
그룹 1(대조): 부형제 단독 (에탄올: 크레모폴: 염수 비율은 1:1:18), CHI 1 시간 경과 후.
그룹 2: HU-914, 5mg/kg, 부형제에 용해 (1:1:18 에탄올: 크레모폴: 염수), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 3: 특이적 CB2 길항제/ 역 작용제 (SR144528, N-[(1S)-엔도-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-1-(4-메틸벤질)피라졸-3 카복사미드), 1mg/kg, i.p. CHI 1 시간 경과 후 및 길항제/ 역 작용제 투여 10 분 후 HU-914 5mg/kg 투여.
도 6은 4 그룹들에 대한 회복 정도 (CHI 이후 24시간 내지 28일 사이 ΔNSS= NSS(1h)-NSS(t)로 측정)를 보이고, 길항제/ 역 작용제 (그룹 3) 존재에서, HU-914 (그룹 2)에 의해 달성되는 회복은 없어지고 부형제 단독으로 투여된 대조 그룹 (그룹 1)에서와 유사한 정도로 감소되었다. 이러한 확인으로 최소한 부분적으로 HU-914 는 CB2 수용체를 통하여 효과를 유발한다는 것을 제안한다.
생체내 실험 6:
본 연구에서 4 그룹의 수컷 C57Bl 마우스들에게 CHI (n=7-10/그룹)을 가한 후, 다음 제제들을 투여하였다:
그룹 1 (대조): 부형제 단독 (에탄올: 크레모폴: 염수 비율은 1:1:18), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 2: HU-914, 2.5mg/kg, 부형제에 용해 (1:1:18 에탄올: 크레모폴: 염수), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 3: HU-914, 5mg/kg, 부형제에 용해 (1:1:18 에탄올: 크레모폴: 염수), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 4: HU-914, 10mg/kg, 부형제에 용해 (1:1:18 에탄올: 크레모폴: 염수), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
도 7은이후14일 동안 신경 증후 점수 (NSS)를 표시한다. 특정 계통의 마우스에서 HU-914의 가장 유효한 용량은 2.5 mg/kg 및 5 mg/kg 이었다. 손상 후 14일에, HU-914 (2.5 mg/kg 및 5 mg/kg) 로 처치된 마우스는대조군 (부형제-처리) 또는 더 높은 용량 (HU-914 10 mg/kg) 처리 그룹보다 상당히 개선된 회복을 보였다. 사브라 마우스와 유사하게, 본 연구는 C57Bl 마우스에서 HU-914 의 용량-반응 영향은 더 낮은 용량 (HU-914 2.5 및 5 mg/kg)이 더 높은 용량 (HU-914 10 mg/kg) 또는 부형제보다 더 효과적이라는 것을 보인다.
CHI 후 TNF -α 생성에 대한 HU -914 효과
허혈성 및 외상성 뇌손상으로 TNF-α 활성은 CHI 이후 1-2시간에서 개시되고 4시간에 최대로 유도될 수 있다 (Shohami et al., 1997). 다음 단계는 CHI 이후 TNF-α 생성에 미치는 HU-914 영향을 검토하기 위한 것이었다.
3 그룹들의 마우스 (n=5-6)에 CHI을 가하였다:
그룹 1 (대조): 모의 대조군은 마취 및 피부 절개만이 시행되었다.
그룹 2: 부형제 단독 (에탄올: 크레모폴: 염수 비율은 1:1:18), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
그룹 3: HU-914, 5mg/kg, 부형제에 용해 (1:1:18 에탄올: 크레모폴: 염수), i.p. CHI 1 시간 경과 후.
CHI 4 시간 후 단두하여 동물을 죽였다. 신속하게 뇌를 꺼내어 동측 및 대측 피질 및 해마 구역들로 해체하여 액체 질소에서 동결시켜 -78℃로 유지하였다. 뇌 조직을 얼음 냉각된 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 0.5 mM Na3VO4, 0.1% 2-메르캅토에탄올, 1% 트리톤 X-100, 50 mM NaF, 5 mM 피로인산나트륨, 10 mM β-글리세로피로인산나트륨, 0.1 mM 불화페닐메탄술포닐, 및 프로테아제 억제제 혼합물) (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)에서 균질화하였다. 얼음 상에서 45 초 동안 음파 파쇄 및 12,000 rpm에서 20 분 동안 원심 분리한 후, 상청액의 단백질 농도를 Bradford 방법으로 결정하였다 (Bio-Rad Laboratories, Munich, 독일). R＆D 시스템 (Minneapolis, MN)에서 입수된 시토카인 특이 키트를 이용하여 효소결합면역흡착분석법 (ELISA)으로 TNF-α 생성에 대한 상청액을 분석하였다. HU-914는 손상된 좌측 반구에서 TNF-α 생성을 저해하였으나, 좌측 피질에서 시토카인 수준에는 영향을 주지 않았다. 우측 피질 또는 해마에서TNF-α 상승은 관찰되지 않았다 (도 8).

Claims (111)

  1. 일반식 (I)의 화합물:
    Figure pct00050

    여기에서
    Figure pct00051
    는 각각 독립적으로 단일 또는 이중결합이고;
    Ra 는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C2-C5 알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C5 알키닐 및 -C(=O)Rd에서 선택되고, 각각은 선택적으로 -OH, COOH, -NH2, C1-C5 아민, 할로겐, 페닐, 헤테로아릴에서 선택되는 최소한 하나의 기로 치환되고; 여기에서
    Rd 는 -H, -OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C2-C5 알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C5 알키닐, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시, -NReRf로 이루어진 군에서 선택되고;
    Re 및 Rf 는 각각 독립적으로 H 및 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬에서 선택되고; 및
    Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 -H, -OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, C1-C12 알콕시카르복실산, -OH, OC(=O)Rp 및 C(=O)Rq에서 선택되는 최소한 하나의 기로 치환되는 -C5-C15 아릴 고리에서 선택되고; 여기에서
    Rg, Rh, Ri, Rp 및 Rq 각각은 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시 및 NH2에서 선택되고; 및
    단, 최소한 하나의 Rb 및 Rc 가 상기 치환된 -C5-C15 아릴 고리이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00052
    은 이중결합인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pct00053
    은 단일결합인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Figure pct00054
    는 이중결합인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    Figure pct00055
    는 이중결합인, 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    Figure pct00056
    는 단일결합이고
    Figure pct00057
    는 단일결합인, 화합물.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서, 최소한 하나의 Rb 및Rc 는 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, C(=O)(C1-C5알킬), -C(=O)(C1-C5알콕시), OC(=O)H, OC(=O)NH2, -OC(=O)(C1-C5알킬)에서 선택되는 최소한 두 치환체들에 의해 치환되는 페닐 고리인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 여기에서 최소한 하나의 Rb 및 Rc 는 식 (II)의 기인, 화합물.
    Figure pct00058

    여기에서
    Rj 및 Rk 는 각각 독립적으로 H 및 -ORn에서 선택되고 여기에서 Rn 은 H, -COORt, -COOH, -NH2에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬에서 선택되고, 단 최소한 하나의 Rj 및 Rk 가 H가 아니고;
    Rm 은 선형 또는 분지형 C6-C12 알킬, 선형 또는 분지형 C5-C9 알콕시, 선형 또는 분지형 C1-C7 에테르에서 선택되고; 각각은 선택적으로 -COOH, -NH2 에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 치환되고; 및
    Rt 는 H, C1-C5 알킬 및 -NH2에서 선택된다.
  9. 제2항에 있어서, 여기에서 최소한 하나의 Rb 및 Rc 는 식 (II)의 기인, 화합물.
    Figure pct00059

    여기에서 Rj 및 Rk 는 각각 독립적으로 H 및 -ORn에서 선택되고 여기에서 Rn 은 H, -COORt, -COOH, -NH2에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬에서 선택되고, 단 최소한 하나의 Rj 및 Rk 가 H가 아니고; 및 Rm 은 선형 또는 분지형 C6-C12 알킬이고, Rt 는 H, C1-C5 알킬 및 -NH2에서 선택된다.
  10. 선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, Ra 는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 및 -C(=O)Rd에서 선택되고, 각각은 선택적으로 -OH, COOH, -NH2, C1-C5 아민, 할로겐, 페닐, 헤테로아릴에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 치환되고; 및 Rd는 상기에서 정의되는, 화합물.
  11. 제3항에 있어서, Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 -H, -OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, OC(=O)Rp 및 -C(=O)Rq에서 선택되는 최소한 두 치환체들에 의해 치환되는 -C5-C15 아릴 고리에서 선택되고; 여기에서 Rg, Rh, Ri, Rp 및 Rq 각각은 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시 및 -NH2에서 선택되고, 단 최소한 하나의 Rb 및 Rc 가 상기 치환된 -C5-C15 아릴 고리인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Rb 는 =O인, 화합물.
  13. 제11항에 있어서, Rc 는 =O인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 다음 항목들에서 선택되는, 화합물.
    메틸-2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실레이트;
    메틸-2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실레이트;
    2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔;
    (2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄올;
    (2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄올;
    2-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산;
    2-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산;
    3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔;
    3-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-온;
    3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-온;
    3-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-올;
    3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-올;
    (3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄올;
    3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산;
    메틸 3-(2,6-디메톡시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실레이트;
    (3-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄올;
    3-(2,6-디메톡시-4-펜틸페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산;
    5-(2-메틸옥탄-2-일)-2-(4,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일)벤젠-1,3-디올;
    2-(4-(히드록시메틸)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일)-5-(2-메틸옥탄-2-일)벤젠-1,3-디올;
    3-(2,6-디히드록시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카르복실산;
    2-(4-(히드록시메틸)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(2-메틸옥탄-2-일)벤젠-1,3-디올;
    5-(2-메틸옥탄-2-일)-2-(4,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤젠-1,3-디올; 및
    3-(2,6-디히드록시-4-(2-메틸옥탄-2-일)페닐)-7,7-디메틸비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산.
  15. 선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, CB 수용체를 자극할 수 있는, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 수용체는 CB2 수용체인, 화합물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 자극은 질환, 장애 또는 병태 치료와 연관되는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합에서 선택되는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 뇌손상인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 뇌외상에 의한 2차 손상을 감소시킬 수 있는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제 용도인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합 에서 선택되는 질환, 장애 또는 병태 치료 용도인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 뇌손상 치료 용도인, 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택되는, 화합물.
  26. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 뇌외상에 의한 2차 손상 감소 용도인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지 용도인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 골감소증, 골다공증, 골절 또는 골결손, 1차 또는 2차 부갑상선항진증, 골관절염, 치주 질환 또는 치조골결손, 골용해성 골손실 질환, 성형외과수술 후, 정형외과수술 후, 구강외과수술 후, 정형외과이식 후, 및 치과이식 후, 1차 및 전이성 골종양, 골수염, 또는 이들의 조합에서 선택되는 최소한 하나의 질환 또는 장애 치료 용도인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 최소한 하나의 질환 또는 장애는 골감소증 및 골다공증에서 선택되는, 화합물.
  30. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합에서 선택되는 질환, 장애 또는 병태 치료 용도인, 약학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 뇌손상인, 약학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택되는, 약학적 조성물.
  34. 제30항에 있어서, 뇌외상에 의한 2차 손상 감소 용도인, 약학적 조성물.
  35. 제30항에 있어서, 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지 용도인, 약학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 골감소증, 골다공증, 골절 또는 골결손, 1차 또는 2차 부갑상선항진증, 골관절염, 치주 질환 또는 치조골결손, 골용해성 골손실 질환, 성형외과수술 후, 정형외과수술 후, 구강외과수술 후, 정형외과이식 후, 및 치과이식 후, 1차 및 전이성 골종양, 골수염, 또는 이들의 조합에서 선택되는 최소한 하나의 질환 또는 장애 치료 용도인, 약학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 최소한 하나의 질환 또는 장애는 골감소증 및 골다공증에서 선택되는, 약학적 조성물.
  38. 약학적 조성물 제조를 위한 제1항 내지 제14항의 화합물 용도.
  39. CB 수용체를 자극할 수 있는 약제 제조를 위한 제1항 내지 제14항의 화합물 용도.
  40. 제39항에 있어서, 상기 수용체는 CB2 수용체인, 용도.
  41. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 자극은 최소한 하나의 질환, 장애 또는 병태 치료와 연관되는, 용도.
  42. 제41항에 있어서, 상기 최소한 하나의 질환, 장애 또는 병태는 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합 에서 선택되는, 용도.
  43. 뇌손상 치료용 약제 제조를 위한 제1항 내지 제14항에 의한 화합물 용도.
  44. 제43항에 있어서, 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택되는, 용도.
  45. 뇌외상으로 인한 2차 손상을 감소시키는 약제 제조를 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 하나에 의한 화합물 용도.
  46. 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지를 위한 약학적 조성물 제조를 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 하나에 의한 화합물 용도.
  47. 제46항에 있어서, 상기 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지는 골감소증, 골다공증, 골절 또는 골결손, 1차 또는 2차 부갑상선항진증, 골관절염, 치주 질환 또는 치조골결손, 골용해성 골손실 질환, 성형외과수술 후, 정형외과수술 후, 구강외과수술 후, 정형외과이식 후, 및 치과이식 후, 1차 및 전이성 골종양, 골수염, 또는 이들의 조합에서 선택되는 최소한 하나의 질환 또는 장애 치료와 연관되는, 용도.
  48. 제47항에 있어서, 상기 최소한 하나의 질환 또는 장애는 골감소증 및 골다공증에서 선택되는, 용도.
  49. 필요한 개체에게 제1항 내지 제14항 중 어느 하나에 의한 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계로 구성되는, 필요한 개체의 CB 수용체를 자극하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 수용체는 CB2 수용체인, 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 자극은 최소한 하나의 질환, 장애 또는 병태 치료와 연관되는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 최소한 하나의 질환, 장애 또는 병태는 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합 에서 선택되는, 방법.
  53. 필요한 개체에게 제1항 내지 제14항 중 어느 하나에 의한 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계로 구성되는, 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합에서 선택되는 질환, 장애 또는 병태 치료방법.
  54. 필요한 개체에게 제1항 내지 제14항 중 어느 하나에 의한 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계로 구성되는, 개체 뇌손상 치료방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택되는, 방법.
  56. 필요한 개체에게 제1항 내지 제14항 중 어느 하나에 의한 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계로 구성되는, 개체 뇌외상으로 인한 2차 손상 감소방법.
  57. 필요한 개체에게 제1항 내지 제14항 중 어느 하나에 의한 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계로 구성되는, 개체에서 c-AMP 형성에 영향을 주는 방법.
  58. 필요한 개체에게 제1항 내지 제14항 중 어느 하나에 의한 최소한 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계로 구성되는, 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지 방법.
  59. 제58항에 있어서, 골감소증, 골다공증, 골절 또는 골결손, 1차 또는 2차 부갑상선항진증, 골관절염, 치주 질환 또는 치조골결손, 골용해성 골손실 질환, 성형외과수술 후, 정형외과수술 후, 구강외과수술 후, 정형외과이식 후, 및 치과이식 후, 1차 및 전이성 골종양, 골수염, 또는 이들의 조합에서 선택되는 최소한 하나의 질환 또는 장애 치료 용도인, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 최소한 하나의 질환 또는 장애는 골감소증 및 골다공증에서 선택되는, 방법.
  61. 다음 단계들로 구성되는 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 의한 일반식 (I)의 화합물 제조방법:
    (a) 일반식 (X) 또는 (X')을 가지는 화합물을 제공하는 단계:
    Figure pct00060

    여기에서 Ra, Rb 및 Rc 는 상기 정의된 것과 동일 의미이고; X는 할로겐화물, 유사할로겐화물, 이탈 관능기; 및
    Figure pct00061
    는 각각 독립적으로 단일 또는 이중결합이고;
    (b) 식 (I)의 화합물을 획득하기 위하여, 촉매 존재에서, 화합물 (X) 또는 (X')을 일반식 (XI) 또는 (XI')을 가지는 화합물과 각각 반응시키는 단계:
    Figure pct00062

    여기에서 각각의 Y는 OH, C1-C5 알콕시에서 선택되거나 양쪽은 이들이 부착되는 붕소 원자와 함께 환형 디알콕시 고리를 형성한다.
  62. 다음 단계들로 구성되는 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 의한 일반식 (I)의 화합물 제조방법:
    (a) 일반식 (X) 또는 (X')을 가지는 화합물을 제공하는 단계:
    Figure pct00063

    여기에서 Ra, Rb 및 Rc 는 상기 정의된 것과 동일 의미이고; X는 할로겐화물, 유사할로겐화물, 이탈 관능기; 및
    Figure pct00064
    는 각각 독립적으로 단일 또는 이중결합이고,
    (b) 식 (I)의 화합물을 획득하기 위하여, 화합물 (X) 또는 (X')을 Rc-H 또는 Rb-H과 각각 커플링 시키는 단계.
  63. 일반식 (I)의 화합물:
    Figure pct00065

    여기에서
    Figure pct00066
    는 각각 독립적으로 단일 또는 이중결합이고;
    Ra 는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C2-C5 알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C5 알키닐 및 -C(=O)Rd에서 선택되고, 각각은 선택적으로 -OH, COOH, -NH2, C1-C5 아민, 할로겐, 페닐, 헤테로아릴에서 선택되는 최소한 하나의 기로 치환되고; 여기에서
    Rd는 -H, -OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C2-C5 알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C5 알키닐, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시, -NReRf로 이루어진 군에서 선택되고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H 및 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬에서 선택되고; 및
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H, -OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, C1-C12 알콕시카르복실산, -OH, OC(=O)Rp 및 C(=O)Rq에서 선택되는 최소한 하나의 기로 치환되는 -C5-C15 아릴 고리에서 선택되고; 여기에서
    Rg, Rh, Ri, Rp 및 Rq 각각은 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시 및 -NH2에서 선택되고;
    또는 Ra 및 Rb 는 상호 결합되는 탄소원자들과 함께 고리를 형성할 수 있고; 상기 고리는 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로헤테로알키닐 고리일 수 있고; 일부 실시예들에서 상기 고리는 6 내지 12원 고리이고;
    단, 최소한 하나의 Rb 및 Rc 가 상기 치환된 -C5-C15 아릴 고리이다.
  64. 제63항에 있어서, 식 (XII)를 가지는, 화합물.
    Figure pct00067

    여기에서
    Figure pct00068
    는 단일 또는 이중결합이고;
    Rc 는 -H, -OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 아민, C1-C12 알콕시카르복실산, -OC(=O)Rp 및 -C(=O)Rq에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 치환되는-C5-C15 아릴 고리에서 선택되고; 여기에서 Rg, Rh, Ri, Rp 및 Rq 는 각각 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시 및 -NH2에서 선택되고;
    Rj 는 H, 및 -ORn에서 선택되고 여기에서 Rn 은 H, -COORt, -COOH, -NH2에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬에서 선택되고; 및 Rt 는 H, C1-C5 알킬 및 -NH2에서 선택되고;
    Rm 은 선형 또는 분지형 C6-C12 알킬, 선형 또는 분지형 C5-C9 알콕시, 선형 또는 분지형 C1-C7 에테르에서 선택되고; 각각은 선택적으로 -COOH, -NH2에서 선택되는 최소한 하나의 기에 의해 치환되고;
    Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 -O-, 선형 또는 분지형 C1-C5-알킬렌, -S-, -C(=O)- 및 C(=S)-에서 선택된다.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
    Figure pct00069
  66. 제 63항 내지 제65항에 있어서, CB 수용체를 자극할 수 있는, 화합물.
  67. 제66항에 있어서, 상기 수용체는 CB2 수용체인, 화합물.
  68. 제 66항 또는 제67항에 있어서, 상기 자극은 질환, 장애 또는 병태 치료와 연관되는, 화합물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합 에서 선택되는, 화합물.
  70. 제69항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 뇌손상인, 화합물.
  71. 제70항에 있어서, 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택되는, 화합물.
  72. 제 63항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 있어서, 뇌외상에 의한 2차 손상을 감소시킬 수 있는, 화합물.
  73. 제 63항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제 용도인, 화합물.
  74. 제 63항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합 에서 선택되는 질환, 장애 또는 병태 치료 용도인, 화합물.
  75. 제 63항 내지 제65항에 있어서, 뇌손상 치료 용도인, 화합물.
  76. 제75항에 있어서, 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택되는, 화합물.
  77. 제 63항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 있어서, 뇌외상에 의한 2차 손상 감소 용도인, 화합물.
  78. 제 63항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 있어서, 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지 용도인, 화합물.
  79. 제78항에 있어서, 골감소증, 골다공증, 골절 또는 골결손, 1차 또는 2차 부갑상선항진증, 골관절염, 치주 질환 또는 치조골결손, 골용해성 골손실 질환, 성형외과수술 후, 정형외과수술 후, 구강외과수술 후, 정형외과이식 후, 및 치과이식 후, 1차 및 전이성 골종양, 골수염, 또는 이들의 조합에서 선택되는 최소한 하나의 질환 또는 장애 치료 용도인, 화합물.
  80. 제79항에 있어서, 상기 최소한 하나의 질환 또는 장애는 골감소증 및 골다공증에서 선택되는, 화합물.
  81. 제63항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합에서 선택되는 질환, 장애 또는 병태 치료 용도인, 약학적 조성물.
  83. 제82항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 뇌손상인, 약학적 조성물.
  84. 제83항에 있어서, 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택되는, 약학적 조성물.
  85. 제81항에 있어서, 뇌외상에 의한 2차 손상 감소 용도인, 약학적 조성물.
  86. 제81항에 있어서, 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지 용도인, 약학적 조성물.
  87. 제86항에 있어서, 골감소증, 골다공증, 골절 또는 골결손, 1차 또는 2차 부갑상선항진증, 골관절염, 치주 질환 또는 치조골결손, 골용해성 골손실 질환, 성형외과수술 후, 정형외과수술 후, 구강외과수술 후, 정형외과이식 후, 및 치과이식 후, 1차 및 전이성 골종양, 골수염, 또는 이들의 조합에서 선택되는 최소한 하나의 질환 또는 장애 치료 용도인, 약학적 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 상기 최소한 하나의 질환 또는 장애는 골감소증 및 골다공증에서 선택되는, 약학적 조성물.
  89. 약학적 조성물 제조를 위한 제63항 내지 제65항의 화합물 용도.
  90. CB 수용체를 자극할 수 있는 약제 제조를 위한 제63항 내지 제65항의 화합물 용도.
  91. 제90항에 있어서, 상기 수용체는 CB2 수용체인, 용도.
  92. 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 자극은 최소한 하나의 질환, 장애 또는 병태 치료와 연관되는, 용도.
  93. 제92항에 있어서, 상기 최소한 하나의 질환, 장애 또는 병태는 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합 에서 선택되는, 용도.
  94. 뇌손상 치료용 약제 제조를 위한 제63항 내지 제65항에 의한 화합물 용도.
  95. 제94항에 있어서, 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택되는, 용도.
  96. 뇌외상으로 인한 2차 손상을 감소시키는 약제 제조를 위한 제63항 내지 제65항 중 어느 하나에 의한 화합물 용도.
  97. 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지를 위한 약학적 조성물 제조를 위한 제63항 내지 제65항 중 어느 하나에 의한 화합물 용도.
  98. 제97항에 있어서, 상기 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지는 골감소증, 골다공증, 골절 또는 골결손, 1차 또는 2차 부갑상선항진증, 골관절염, 치주 질환 또는 치조골결손, 골용해성 골손실 질환, 성형외과수술 후, 정형외과수술 후, 구강외과수술 후, 정형외과이식 후, 및 치과이식 후, 1차 및 전이성 골종양, 골수염, 또는 이들의 조합에서 선택되는 최소한 하나의 질환 또는 장애 치료와 연관되는, 용도.
  99. 제98항에 있어서, 상기 최소한 하나의 질환 또는 장애는 골감소증 및 골다공증에서 선택되는, 용도.
  100. 필요한 개체에게 제63항 내지 제65항 중 어느 하나에 의한 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계로 구성되는, 필요한 개체의 CB 수용체를 자극하는 방법.
  101. 제100항에 있어서, 상기 수용체는 CB2 수용체인, 방법.
  102. 제100항 또는 제101항에 있어서, 상기 자극은 최소한 하나의 질환, 장애 또는 병태 치료와 연관되는, 방법.
  103. 제102항에 있어서, 상기 최소한 하나의 질환, 장애 또는 병태는 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합 에서 선택되는, 방법.
  104. 필요한 개체에게 제63항 내지 제65항 중 어느 하나에 의한 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계로 구성되는, 염증, 통증, 알레르기, 신경계 및 신경변성 질환, 간 질환, 뇌손상, 암, 망막 혈관신생, 자궁내막염, 식욕 관련 장애, 대사증후군, 당뇨병, 죽상경화증; 항-피브린 생성 효과 관련 장애, 대장염, 관절염 및 구토, 또는 이들의 임의 조합에서 선택되는 질환, 장애 또는 병태 치료방법.
  105. 필요한 개체에게 제63항 내지 제65항 중 어느 하나에 의한 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계로 구성되는, 개체 뇌손상 치료방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 뇌손상은 폐쇄성 뇌손상, 관통성 뇌손상, 폭풍손상, 대뇌 허혈성-재관류 손상, 수술-후 뇌손상, 뇌출혈에서 선택되는, 방법.
  107. 필요한 개체에게 제1항 내지 제14항 중 어느 하나에 의한 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계로 구성되는, 개체 뇌외상으로 인한 2차 손상 감소방법.
  108. 필요한 개체에게 제63항 내지 제65항 중 어느 하나에 의한 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계로 구성되는, 개체에서 c-AMP 형성에 영향을 주는 방법.
  109. 필요한 개체에게 제63항 내지 제65항 중 어느 하나에 의한 최소한 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 함량을 투여하는 단계로 구성되는, 골성장, 골부피, 골복원 자극 또는 골손실 방지 방법.
  110. 제109항에 있어서, 골감소증, 골다공증, 골절 또는 골결손, 1차 또는 2차 부갑상선항진증, 골관절염, 치주 질환 또는 치조골결손, 골용해성 골손실 질환, 성형외과수술 후, 정형외과수술 후, 구강외과수술 후, 정형외과이식 후, 및 치과이식 후, 1차 및 전이성 골종양, 골수염, 또는 이들의 조합에서 선택되는 최소한 하나의 질환 또는 장애 치료 용도인, 방법.
  111. 제110항에 있어서, 상기 최소한 하나의 질환 또는 장애는 골감소증 및 골다공증에서 선택되는, 방법.
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