ES2665519T3 - Canfenos arilados, procedimientos para su preparación y usos de los mismos - Google Patents

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Lital Magid
Esther Shohami
Itai Bab
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que 1 **(Ver simbolo)** 2, 2 **(Ver simbolo)** 3, 3 **(Ver simbolo)** 4 son cada uno independientemente un enlace simple o doble; Ra se selecciona entre un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C2-C5 lineal o ramificado, alquinilo C2-C5 lineal o ramificado y -C(>=O)Rd, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado entre - OH, -COOH, -NH2, C1-C5 amina, halógeno, fenilo, heteroarilo; en la que Rd se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C2-C5 lineal o ramificado, alquinilo C2-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, -NReRf; Re y Rf se selecciona cada uno independientemente entre H y alquilo C1-C5 lineal o ramificado; y Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente entre -H, -OH, >=O, >=CRgRh, >=NRi >=S, y un grupo de fórmula (II'): **(Ver fórmula)** en la que Rj, Rk y Rmm se seleccionan cada uno independientemente entre H y -ORn, en la que Rn se selecciona entre H, -COORt, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -COOH, -NH2, a condición de que al menos uno de Rj y Rk sea diferente de H; Rm se selecciona entre un alquilo C3-C12 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un alcoxi C5-C9 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un éter C1-C7 lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y Rt se selecciona entre H, y alquilo C1-C5; y en la que Rg, Rh, y Rj se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado y -NH2; y en la que al menos uno de Rb y Rc es un grupo de fórmula (II').

Description

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Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene de uno a cinco átomos de carbono o de uno a siete átomos de carbono o de cinco a nueve átomos de carbono o de seis a doce átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo” tal como se usa en el presente documento incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo e isopropilo, terc-butilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquenilo” representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 2 a 5 o de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1,3-butadienilo, 1-butenilo, 2butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 2 a 5 o de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 1hexinilo, 2-hexinilo y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo” se refiere a grupos monocíclicos o multicíclicos aromáticos que contienen de 5 a 15 átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen, pero sin limitación, grupos tales como fluorenilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y naftilo sustituido o no sustituido. Cuando se hace referencia a dicho arilo sustituido, dicha sustitución puede estar en cualquier posición en el anillo, distinto del punto de unión al otro sistema de anillo de un compuesto de la invención. Por lo tanto, puede sustituirse cualquier átomo de hidrógeno en el anillo arilo con un sustituyente definido por la invención. En las realizaciones en las que el arilo es un anillo fenilo, dicha sustitución puede realizarse en la posición meta-y/u orto-y/o para respecto del punto de unión.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico, en determinadas realizaciones, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 miembros, cuando uno o más, en una realización de 1 a 3, de los átomos en el sistema de anillo es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto de carbono, incluyendo, pero sin limitación, nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente condensado a un anillo de benceno. Los grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, imidazolilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo,
Tal como se usa en el presente documento, el término "ácido alcoxicarboxílico C1-C12" se refiere a un radical -O(alquileno C1-C12)-COOH.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado divalente y saturado que tiene de uno a cinco átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno C1-5incluyen, metileno, etileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, butileno, isobutilideno, pentileno, hexileno y similares.
Tal como se usa en el presente documento, con el término "éster" se pretende incluir un grupo -COOR en el que R es un alquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "éter" se refiere a un grupo -R’OR, en el que R’ es un grupo alquileno C1-C7 lineal o ramificado y R es un grupo alquilo C1-C7 lineal o ramificado.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo RO-, en el que R es alquilo como se ha definido anteriormente.
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Tal como se usa en el presente documento, el término "amida C1-C7" se refiere a una monoalquilamida (-CONHR) o dialquilamida (-CONRR’), en las que R y R’ son, independientemente, un alquilo C1-C7 lineal o ramificado.
Tal como se usa en el presente documento, el término "amina C1-C5" se refiere a un grupo -NHR o -NRR’ en el que R y R’ son, independientemente, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado.
El término "opcionalmente sustituido", tal como se usa en el presente documento, significa que los grupos en cuestión están sustituidos o no sustituidos con uno o más de los sustituyentes, tales como, por ejemplo, aquellos especificados anteriormente y fenilo, fenilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno (-F, -Cl, -Br, -I), -COOH, -NH2, -NHR y -NRR’, en los que R y R’ son, cada uno independientemente, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado. Cuando los grupos están sustituidos con más de un sustituyente, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y dicha sustitución se puede producir en cualquier posición del grupo sustituido (es decir, en el extremo de la cadena o en cualquier posición central o en ambas).
El término "cicloalquilo” se refiere a un anillo cíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono conectados a través de solo un enlace sencillo.
El término "cicloalquenilo” se refiere a un anillo cíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono conectados que tienen al menos un doble enlace.
El término "cicloalquinilo" se refiere a un anillo cíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono conectados que tienen al menos un triple enlace.
El término "cicloheteroalquilo” se refiere a un anillo cíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono conectados a través de solo un enlace sencillo, en el que al menos un átomo de carbono está sustituido con un heteroátomo seleccionado entre N, O, S.
El término "cicloheteroalquenilo” se refiere a un anillo cíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono conectados que tienen al menos un doble enlace, en el que al menos un átomo de carbono está sustituido con un heteroátomo seleccionado entre N, O, S.
El término "cicloheteroalquinilo" se refiere a un anillo cíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono conectados que tienen al menos un triple enlace, en el que al menos un átomo de carbono está sustituido con un heteroátomo seleccionado entre N, O, S.
Un experto en la materia apreciará que ciertos compuestos de la invención pueden poseer al menos un átomo de carbono estereogénico. Por lo tanto, debe observarse que la presente invención abarca todos los posibles estereoisómeros de dichos compuestos, incluidas todas las posibles mezclas de los mismos (tales como, por ejemplo, mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas, mezclas no racémicas, etc.). Se observa además que los compuestos de la invención pueden poseer un doble enlace. Por lo tanto, la presente invención abarca todos los estereoisómeros (cis, trans, E o Z) de dichos compuestos, incluidas todas las mezclas de los mismos.
La invención también proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de la invención.
En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), como se ha definido anteriormente en el presente documento, comprendiendo dicho procedimiento:
(a) proporcionar un compuesto que tiene la fórmula general (X) o (X'):
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en la que Ra, Rb y Rc tienen los mismos significados tal como se ha definido anteriormente en el presente
documento; X es un haluro, pseudohaluro, grupo saliente funcional (tal como, por ejemplo, imagen8-OTf y grupos imagen8 imagen8funcionales similares que se pueden retirar fácilmente tras la reacción de acoplamiento); y 1 2, 2 3, 3 4 cada uno son independientemente un enlace simple o un enlace doble;
(b) hacer reaccionar un compuesto (X) o (Χ') con un compuesto que posee la fórmula general (XI) o (XI’)
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respectivamente:
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en la que cada uno de Y se selecciona entre OH, alcoxi C1-C5 o ambos pueden formar un anillo dialcoxi cíclico junto con el átomo de boro al que están unidos, en presencia de un catalizador; obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), como se ha definido anteriormente en el presente documento, comprendiendo dicho procedimiento:
(a) proporcionar un compuesto que tiene la fórmula general (X) o (X'):
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en la que Ra, Rb y Rc tienen los mismos significados tal como se ha definido anteriormente en el presente
documento; X es un haluro, pseudohaluro, grupo saliente funcional (tal como, por ejemplo, imagen8-OTf y grupos imagen8 imagen8funcionales similares que se pueden retirar fácilmente tras la reacción de acoplamiento); y 1 2, 2 3, 3 4 son cada uno independientemente un enlace simple o un enlace doble;
(b) acoplar un compuesto (X) o (X’) con Rc-H o Rb-H respectivamente; obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, dicho procedimiento de acoplamiento es un proceso de intercambio halógeno-metal, tal como se detalla en el presente documento a continuación.
Dichos procesos incluyen, por ejemplo, las siguientes reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki:
1.
Metilación de (±) ácido cetopínico con yoduro de metilo y carbonato de potasio en dimetilformamida, obteniendo de este modo (±) cetopinato de metilo;
2.
Enolización de (±) alcanfor / (±) epialcanfor / (±) metilcetobitato de metilo por diisopropilamida de litio y la adición de feniltrifimida en tetrahidrofurano, para proporcionar el (±) triflato de vinilo correspondiente;
3.
Litiación de 2,6-dimetil-éter-4-alquilresorcinol por n-butil-litio y formación de éster arilborónico usando pinacolborato de isopropilo en tetrahidrofurano;
4.
Reacción de acoplamiento cruzado entre éster arilborónico y triflato de (±) vinilo catalizado por tetrakis-paladio trifenilfosfina en presencia de fluoruro de terc-butilamonio en tetrahidrofurano para obtener el borne arilado (±) correspondiente;
5.
Reducción de (±) cetopinato de metilo arilado por hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, para proporcionar el alcohol correspondiente;
6.
Hidrólisis de (±) cetopinato de metilo arilado por hidróxido de litio en metanol / agua para obtener el ácido correspondiente.
Otro proceso alternativo para la fabricación de compuestos de la invención incluye el procedimeinto de intercambio halógeno-metal de la siguiente manera:
1.
La litiación mediante n-butil-litio y la metalación con yoduro de cobre de 2,6-dimetil-éter-4-alquil-resorcinol estimularon la reacción de acoplamiento con (+) 3-bromoalcanfor en éter dietílico y dimetilsulfóxido para obtener el alcanfor arilado correspondiente
2.
Reducción de carbonilo alcanfórico por hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, para proporcionar el alcohol correspondiente.
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(Ashton y col., 2006).
4.
Se ha demostrado que la estimulación selectiva del receptor CB2 reduce la encefalopatía hepática (una complicación neuropsiquiátrica que se produce en la insuficiencia hepática tanto aguda como crónica) y que muestra efectos antifibrinogénicos (Avraham y col., 2006; Dagon y col., 2007; Lotersztajn y col., 2008).
5.
La estimulación del receptor CB2 tiene el potencial de bloquear la progresión de la enfermedad de Alzheimer (Benito y col., 2008), la enfermedad de Huntington(Fernandez-Ruiz y col., 2005), la esclerosis lateral amiotrófica (Bilsland y col., 2006; Centonze y col., 2007), la esclerosis múltiple (Docagne y col., 2008) y trastornos de la mielina (Arevalo-Martin y col., 2008). Para una revisión general, véase Fernandez-Ruiz y col., (2008).
6.
La activación del receptor cannabinoide CB2 disminuye el infarto cerebral en un modelo en ratón de isquemia focal/reperfusión y un antagonista de CB1 junto con un agonista de CB2 mejoraron el flujo sanguíneo cerebral (Zhang y col., 2008).
7.
La estimulación del receptor CB2 ayuda al establecimiento del preacondicionamiento isquémico (una forma endógena potente de protección de los tejidos contra la isquemia-reperfusión en varios órganos) (Pacher y Hasko, 2008).
8.
La estimulación del receptor CB2 causa la inhibición de la emesis (van Sickle y col., 2005).
9.
Los agonistas cannabinoides CB2 estimulan la proliferación de progenitores neurales (Palazuelos y col., 2006, 2008). Este efecto puede estar asociado con la mejora del daño neuronal.
En el contexto de la presente invención, se entiende que el término "tratamiento" abarca el control y el cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, trastorno o afección. Se entiende que el término incluye el retraso de la progresión de una enfermedad, trastorno o afección, la mejora o alivio de síntomas y complicaciones y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección. El paciente que se va a tratar es, preferentemente, un mamífero, en particular un ser humano. Este término se refiere a la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención que resulte eficaz para: el alivio de los síntomas no deseados asociados a una enfermedad, trastorno o afección patológica; eficaz para la prevención la manifestación de dichos síntomas antes de que ocurran; eficaz para la ralentización de la evolución de una enfermedad o trastorno; eficaz para la ralentización del deterioro producido por una enfermedad, trastorno o afección; eficaz para prolongar el inicio del período de remisión; eficaz para ralentizar el daño irreversible causado en una etapa progresiva crónica de un trastorno; eficaz para retrasar el inicio de dicha fase progresiva; eficaz para atenuar la gravedad o curar la enfermedad o trastorno; eficaz para mejorar las tasas de supervivencia de personas infectadas con la enfermedad o eficaz para prevenir la aparición de la enfermedad (por ejemplo, en una persona generalmente predispuesta a contraer la enfermedad) o una combinación de dos o más de los anteriores.
Por lo tanto, en una realización de la presente invención, dicha enfermedad, trastorno o afección se selecciona entre inflamación, dolor, alergias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, hepatopatías, lesión cerebral, cáncer, vascularización retiniana, endometritis, trastornos relacionados con el apetito, síndrome metabólico, diabetes, aterosclerosis; trastornos relacionados con efectos antifibrinogénicos, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis y emesis, o cualquier combinación de las mismas.
En una realización adicional, dicha enfermedad, trastorno o afección es una lesión cerebral. En otra realización dicha lesión cerebral es un traumatismo cerebral seleccionado entre lesión craneal cerrada, lesión craneal penetrante, lesión por explosión, lesión cerebral por isquemia-reperfusión, lesión cerebral posquirúrgica, hemorragia cerebral.
En otra realización, dicho compuesto de la invención puede reducir el daño secundario producido por un traumatismo cerebral.
Se entiende que la expresión "lesión cerebral", "traumatismo cerebral"o "lesión cerebral traumática", tal como se usa en el presente documento de forma intercambiable, abarca cualquier lesión traumática en el cerebro, que puede estar provocada por una fuerza externa de impacto (tal como un impacto de aceleración o desaceleración rápida, ondas expansivas o penetración por un proyectil) o por cualquier enfermedad o trastorno (tal como, por ejemplo, isquemia, apoplejía, infección o aneurisma).
El traumatismo cerebral puede clasificarse según su gravedad, mecanismo (lesión cerebral cerrada o penetrante) u otras características (por ejemplo, que se producen en un punto anatómico específico en un área extensa del cerebro). Las lesiones en la cabeza también se pueden clasificar en categorías leve, moderada y grave, y se pueden diagnosticar utilizando diferentes escalas internacionales que miden, por ejemplo, el nivel de conciencia del sujeto lesionado.
Además de los daños causados en el momento de la lesión, el traumatismo cerebral produce una lesión secundaria (daños secundarios causados por el traumatismo cerebral), lo que se manifiesta en varios acontecimientos que se producen en minutos y/o días después de la lesión. Estos procesos, que incluyen alteraciones del flujo sanguíneo cerebral y la presión dentro del cráneo, contribuyen significativamente a agravar los daños causados por la lesión inicial. Como resultado, la función cerebral puede verse afectada temporal o permanentemente y el daño estructural puede o no ser detectable.
El deterioro de la función cerebral y de las funciones neurológicas del cerebro puede atribuirse no solo a la lesión cerebral principal (los daños que se producen en el momento del traumatismo cuando los tejidos y vasos sanguíneos
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se estiran, comprimen y rompen) sino también a la lesión secundaria, expresada por un conjunto complejo de procesos celulares y cascadas bioquímicas que tienen lugar en un plazo de minutos a días después del traumatismo. Estos procesos secundarios pueden empeorar drásticamente el daño causado por la lesión primaria y representan el mayor número de trastornos permanentes y también muertes. Los acontecimientos secundarios incluyen, aunque sin limitaciones, daños en la barrera hematoencefálica, liberación de factores que causan inflamación, sobrecarga de radicales libres, liberación excesiva del neurotransmisor glutamato (excitotoxicidad), entrada de iones de calcio y sodio en las neuronas y mal funcionamiento de la mitocondria. Los axones dañados en la materia blanca del cerebro pueden separarse de sus cuerpos celulares como resultado de una lesión secundaria, lo que puede matar esas neuronas. Otros factores de la lesión secundaria son los cambios en el flujo sanguíneo al cerebro; isquemia (flujo sanguíneo insuficiente); hipoxia cerebral (insuficiente oxígeno en el cerebro); edema cerebral (inflamación del cerebro); y aumento de la presión intracraneal (presión dentro del cráneo). La presión intracraneal puede aumentar debido a la inflamación o al efecto de masa producido por una lesión, tal como una hemorragia. Como resultado, la presión de perfusión cerebral (la presión del flujo sanguíneo en el cerebro) se reduce; se produce isquemia. Cuando la presión dentro del cráneo es demasiado alta, puede causar la muerte cerebral o hernia, en la que las estructuras del cráneo presionan partes del cerebro.
En otra realización, un compuesto de la invención se utiliza para su uso como medicamento.
En una realización adicional, un compuesto de la invención se usa en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección se selecciona entre inflamación, dolor, alergias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, hepatopatías, lesión cerebral, cáncer, vascularización retiniana, endometritis, trastornos relacionados con el apetito, síndrome metabólico, diabetes, aterosclerosis; trastornos relacionados con efectos antifibrinogénicos, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis y emesis, o cualquier combinación de las mismas. En una realización, un compuesto de la invención se usa en el tratamiento de la lesión cerebral. En otra realización, dicha lesión cerebral se selecciona entre lesión craneal cerrada, lesión craneal penetrante, lesión por explosión, lesión cerebral por isquemiareperfusión, lesión cerebral posquirúrgica, hemorragia cerebral. En otra realización, un compuesto de la invención se utiliza para su uso para disminuir el daño secundario producido por traumatismo craneal.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
En una realización, dicha composición farmacéutica de la invención se utiliza para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección se selecciona entre inflamación, dolor, alergias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, hepatopatías, lesión cerebral, cáncer, vascularización retiniana, endometritis, trastornos relacionados con el apetito, síndrome metabólico, diabetes, aterosclerosis; trastornos relacionados con efectos antifibrinogénicos, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis y emesis, o cualquier combinación de las mismas. En otra realización, dicha enfermedad, trastorno o afección es una lesión cerebral. En una realización adicional, dicha lesión cerebral se selecciona entre lesión craneal cerrada, lesión craneal penetrante, lesión por explosión, lesión cerebral por isquemia-reperfusión, lesión cerebral posquirúrgica, hemorragia cerebral. En otra realización, se usa una composición farmacéutica de la invención se usa para disminuir el daño secundario producido por un traumatismo cerebral.
En otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un uso de un compuesto de la invención, para la fabricación de una composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, dicha composición farmacéutica se utiliza para la estimulación del crecimiento óseo, la masa ósea, la reparación ósea o la prevención de pérdida de hueso.
En otro aspecto, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención, para la fabricación de un medicamento (o composición farmacéutica) capaz de estimular un receptor CB. En una realización, el receptor es un receptor CB2.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una lesión cerebral.
En otro aspecto, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención, para la fabricación de un medicamento para disminuir el daño secundario producido por un traumatismo cerebral.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención, para la preparación de una composición farmacéutica para la estimulación del crecimiento óseo, la masa ósea, la reparación ósea o la prevención de pérdida de hueso.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la invención, para su uso en la estimulación del crecimiento óseo, la masa ósea, la reparación ósea o la prevención de pérdida de hueso.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona un procedimiento de estimulación de crecimiento óseo, la masa ósea, la reparación ósea o la prevención de pérdida de hueso, comprendiendo dicho procedimiento la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención.
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En algunas realizaciones, dicha estimulación del crecimiento óseo, la masa ósea, la reparación ósea o la prevención de pérdida de hueso se asocia con el tratamiento de al menos una enfermedad o trastorno seleccionado entre osteopenia, osteoporosis, fractura o deficiencia ósea, hiperparatiroidismo primario o secundario, osteoartritis, enfermedad o deficiencia periodontal, enfermedad osteolítica de pérdida ósea, postoperatorio de cirugía plástica, postoperatorio de cirugía ortopédica, postoperatorio de cirugía oral, postoperatorio de implante ortopédico y postoperatorio de implante dental, cáncer óseo primario y metastásico, osteomielitis o cualquier combinación de los mismos.
En otras realizaciones, dicha al menos una enfermedad o trastorno se selecciona entre osteopenia y osteoporosis.
La expresión "estimulación del crecimiento óseo, la masa ósea, la reparación ósea" se utiliza para abarcar cualquier estimulación cuantitativa y/o cualitativa de crecimiento del tejido óseo, cualquier estimulación cuantitativa y/o cualitativa de la masa del tejido óseo y cualquier estimulación cuantitativa y/o cualitativa de reparación del tejido óseo (por ejemplo, en caso de que cualquier parte del tejido óseo sufriera algún daño o fractura tras un impacto o como consecuencia de una enfermedad, afección o cualquier efecto secundario de un tratamiento externo) en vertebrados en cualquier estadio de desarrollo (desde el estadio embrionario hasta la vejez). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es para aumentar la masa ósea en un sujeto que lo necesite. En otras realizaciones, la composición farmacéutica es para estimular la reparación ósea.
La expresión "prevención de la pérdida ósea " pretende abarcar cualquier prevención cuantitativa y / o cualitativa de la pérdida de tejido óseo en vertebrados en cualquier etapa de desarrollo (desde la etapa de desarrollo embrionario hasta la vejez.
Los ejemplos no limitantes de afecciones médicas que se benefician de la estimulación del crecimiento óseo, aumento de masa ósea, prevención y recuperación de pérdida ósea y la reparación ósea son osteopenia, osteoporosis, fractura o deficiencia ósea, hiperparatiroidismo primario o secundario, osteoartritis, enfermedad o deficiencia periodontal, enfermedad osteolítica de pérdida ósea, postoperatorio de cirugía plástica, postoperatorio de cirugía ortopédica, postoperatorio de cirugía oral, postoperatorio de implante ortopédico y postoperatorio de implante dental, cáncer óseo primario y metastásico, osteomielitis o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, una afección médica que se beneficia de la estimulación del crecimiento óseo es la osteopenia o la osteoporosis.
Cuando se hace referencia a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, debe entenderse que abarca mezclas de compuestos de la invención, con auxiliares farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Los auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para los destinatarios de la misma.
Las composiciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo administración subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) o administración a través de un implante. Las composiciones pueden prepararse por cualquier procedimiento conocido en la materia de la farmacia. Dichos procedimientos comprenden la etapa de asociar los compuestos utilizados en la invención o combinación de los mismos con cualquier agente auxiliar.
El agente o agentes auxiliares, también denominados ingrediente o ingredientes accesorios, incluyen los convencionales en la materia, tales como vehículos, cargas, aglutinantes, diluyentes, disgregantes, lubricantes, colorantes, agentes aromatizantes, antioxidantes y agentes humectantes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades de dosificación pequeñas, tales como píldoras, comprimidos, grageas o cápsulas, o también como polvo o gránulos, o como solución o suspensión. El principio activo también se puede presentar como un bolo o pasta. Las composiciones pueden procesarse adicionalmente en un supositorio o enema para administración rectal.
La invención incluye además una composición farmacéutica, según se ha descripto anteriormente, en combinación con material de embalaje, incluidas las instrucciones de uso de la composición de acuerdo con el uso descrito anteriormente en el presente documento.
Para administración parenteral, las composiciones adecuadas incluyen inyecciones estériles acuosas y no acuosas. Las composiciones pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, viales sellados y ampollas, y pueden almacenarse en condiciones de secado por congelación (liofilizadas) que solo requieren la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de usar.
Para administración transdérmica, se pueden contemplar, por ejemplo, geles, parches o aerosoles. Las composiciones o formulaciones adecuadas para administración pulmonar, por ejemplo mediante inhalación nasal, incluyen polvos finos o neblinas que pueden generarse por medio de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados a dosis medidas.
La dosis y régimen de administración exactos de la composición dependerán necesariamente del efecto terapéutico
o nutricional que quiera lograrse y pueden variar según la fórmula en particular, la vía de administración y la edad y
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MATERIALES Y procedimientos
Todos los reactivos se adquirieron en Sigma-Aldrich (Israel) y Acros (Israel) y se utilizaron sin purificación adicional. El (±)-alcanfor y el (+)-3-bromoalcanfor se adquirieron en Sigma-Aldrich (Israel). El cloruro de (±)-alcanfor-10sulfonilo y la (±)-alcanforquinona se adquirieron en Acros (Israel).
Todos los disolventes se adquirieron en Bio-Lab (Israel).
Todas las reacciones anhidras se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno en cristalería secada a la llama utilizando los disolventes anhidros.
La malla de gel de sílice de 60Á 0,063-0,2 se adquirió en BioLab (Israel) y se utilizó para la cromatografía en columna.
La cromatografía preparativa en capa fina (TLC) se realizó en placas de gel de sílice PLC 60 A F254, 2 mm se adquirieron en Merck (Alemania).
La pureza de los compuestos intermedios y finales se determinó mediante TLC analítica en gel de sílice prerrecubierto de aluminio 60, F254, 200 µm, adquirido en Merck (Alemania) y los cromatogramas se visualizaron bajo luz ultravioleta y por tinción de ácido fosfomolídbico.
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de punto de fusión electrotérmico capilar y no se corrigieron.
Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrómetro Varian Unity Inova 300 MHz y se procesaron con el software MestReC. Todos los espectros de RMN se registraron usando CDCl3 como disolvente a menos que se indique lo contrario y los desplazamientos químicos se informan en ppm con respecto al tetrametilsilano como patrón interno. Las multiplicidades se indican como s (singlete), d (doblete), dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de dobletes), dddd (doblete de doblete de doblete de dobletes), t (triplete), m (multiplete) y las constantes de acoplamiento (J) se indican en hertzios (Hz).
Los espectros de masas se registraron en un sistema Hewlett-Packard G2000 GC/MS con cromatógrafo de gases HP-5971 con un detector de ionización de electrones.
Se llevaron a cabo análisis elementales en el Analizador Perkin-Elmer 2400 serie II del Laboratorio de Microanálisis del Departamento de Química, Universidad Hebrea de Jerusalén.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DE LOS COMPUESTOS (3) Y (4):
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2-(2,6-dimetoxi-4-(2-metilheptan-2-il)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. (3). A una solución de 0,132 g de éter dimetílico de 4-alquilresorcinol 1 (0,5 mmol) en 4 ml de THF se añadieron 0,34 ml de n-BuLi (0,55 mmol, solución 1,6 M en hexano) a 0 °C. Después de agitar adicionalmente durante 1 hora a 0 °C, la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió una solución de PINBOP 0,15 ml (0,75 mmol) de una vez. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando durante una noche. La reacción se procesó con NH4Cl acuoso, se extrajo con 3 porciones de éter dietílico que se lavó con salmuera y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto se obtuvo como una mezcla no separable de boronato de pinacolarilo éter dimetílico de 3 y 4-alquilresorcinol 1 (en una relación de 4:3 de acuerdo con el análisis GC-MS) 0,19 g y se usó como tal en la reacción de acoplamiento de Suzuki. La RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6,41 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 1,51-1,58 (m, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,24 (s, 6H), 1,13-1,21 (m, 8H), 0,84 (t, J = 6,87 Hz, 3H). Masa exacta calculada para C27H34O3 m/e 390,29; observado 390,80.
2-(2,6-dimetoxi-4-pentilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4). El compuesto del título se preparó
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compuesto del título se preparó mediante el procedimiento general descrito para el compuesto 16a (HU-913), usando 0,075 g (0,194 mmol) de éster metílico 13a (HU-971) y 0,093 g de LiOH (3,89 mmol) en 1,5 ml de MeOH/H2O a 3:1. El producto se purificó por TLC preparativa (hexano/acetato de etilo) para dar 0,010 g de un sólido amarillento (14 %). p.f. 85-87 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6,33 (s, 2H), 6,28 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 3,69 (s,
5 6H), 2,55 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 3,48 Hz, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H), 1,82-2,03 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,06-1,12 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (t, J = 6,84 Hz, 3H). Masa exacta calculada para C23H32O4 m/e 372,23; observado 372,92. Anál. calc. para C23H32O4: C, 74,16; H, 8,66. Observado: C, 73,91; H, 8,80.
Ácido (1S,4R)-2-(2,6-dimetoxi-4-pentilfenil)-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-eno-1-carboxílico (17b, HU-974). El
10 compuesto del título se preparó a partir de 13b (HU-972) mediante el procedimiento general descrito para el compuesto 17a (HU-973). Sólido amarillento (21 %). p.f. 84-86 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6,33 (s, 2H), 6,28 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 3,69 (s, 6H), 2,55 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 3,48 Hz, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H), 1,822,03 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,06-1,12 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (t, J = 6,84 Hz, 3H). Masa exacta calculada para C23H32O4 m/e 372,23; observado 372,92. Anál. calc. para C23H32O4: C, 74,16;
15 H, 8,66. Observado: C, 73,60; H, 8,70.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DEL COMPUESTO (19):
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(1S,4S)-4,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il trifluorometanosulfonato (19a). El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento general descrito para el compuesto 9a, usando 0,375 g de cetona 18a (2,35
20 mmol), 1,29 ml de LDA (2,58 mmol, solución 2M) y 0,943 g de feniltriflimida (2,64 mmol). El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/ éter) para dar 0,514 g de un aceite (77 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5,37 (d, J = 1,04 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 1,93 (dddd, J = 3,43, 3,43, 7,85, 11,61 Hz, 1H), 1,70 (ddd, J = 3,12, 8,52, 11,84 Hz, 1H), 1,19-1,38 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,78 (s, 3H). Masa exacta calculada para C11H15F3O3S, 284,07, observado, 284,77.
25 (1R,4R)-4,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il trifluorometanosulfonato (19b). El compuesto del título se preparó a partir de 18b mediante el procedimiento general descrito para el compuesto 19a. Aceite parduzco (73%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5,37 (d, J = 1,04 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 1,93 (dddd, J = 3,43, 3,43, 7,85, 11,61 Hz, 1H), 1,70 (ddd, J = 3,12, 8,52, 11,84 Hz, 1H), 1,19-1,38 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,78 (s, 3H). Masa exacta calculada para C11H15F3O3S, 284,07, observado, 284,77.
30 PREPARACIONES SINTÉTICAS DEL COMPUESTO (20):
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(1S,4S)-3-(2,6-dimetoxi-4-(2-metiloctan-2-il)fenil)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-eno (20a, HU-917). El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento general descrito para el compuesto 11a (HU-911), usando 0,755 g de arilboronato de pinacol 3 (mezclado con éter dimetílico de 4-alquilresorcinol 1), 0,17 g de enoltriflato 19a (0,598 mmol), 0,041 g de Pd(PPh3)4 (0,036 mmol) y 0,9 ml de t-BuNF (0,9 mmol, solución 1M en THF). El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/ éter) para dar 0,185 g de aceite (78%), que solidificó tras reposo a -20 °C. p.f. 33-34 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6,50 (s, 2H), 5,79 (d, J = 3,00 Hz, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,60 (d, J = 3,51, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,28 (s, 6H), 1,17-1,25 (m, 8H), 1,08 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H). Masa exacta calculada para C27H42O2 m / e 398,32; observado 398,82. Anál. calc. para C27H42O2: C, 81,35; H, 10,62. Observado: C, 81,50; H, 10,71.
(1R,4R)-3-(2,6-dimetoxi-4-(2-metiloctan-2-il)fenil)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-eno (20b, HU-918). El compuesto del título se preparó a partir de 19b mediante el procedimiento general descrito para el compuesto 20a (HU-917). Sólido amarillento (77%). p.f. 32-33°C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6,50 (s, 2H), 5,79 (d, J = 3,00 Hz, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,60 (d, J = 3,51, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,28 (s, 6H), 1,17-1,25 (m, 8H), 1,08 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H). Masa exacta calculada para C27H42O2 m / e 398,32; observado 398,84. Anál. calc. para C27H42O2: C, 81,35; H, 10,62. Observado: C, 81,56; H, 10,85.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DE COMPUESTOS (22, HU-936) Y (23, HU-926):
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(1R,4R)-3-(2,6-dimetoxi-4-pentilfenil)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona (22, HU-936). Se añadieron 0,6 ml de n-BuLi (0,96 mmol, 1,6 M en hexanos) a una solución preenfriada (0 °C) de 0,2 g de 2 (0,96 mmol) en 3 ml de éter dietílico. La solución resultante se dejó en agitación durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Después, la solución se enfrió de nuevo a 0 °C y se transfirió gota a gota mediante una cánula a una suspensión de 0,092 g de CuI (0,48 mmol) en 2 ml de éter dietílico a 0 ºC. La solución resultante se dejó en agitación durante 30 minutos y se añadieron 5 ml de DMSO anhidro. Después, la solución de 0,086 g de 3-bromocanfor 21 (0,37 mmol) en 1 ml de éter dietílico y 1 ml de DMSO a 0 °C se añadió gota a gota a través de una pared. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de 5 ml de NH4Cl acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo tres veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se retiró al vacío. La purificación adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/éter) proporcionó cristales blancos de 0,093 g (70 %) de 22 (HU-936). p.f. 62 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6,37 (s, 2H), 3,89 (d, J = 4,23 Hz, 1H), 3,72 (s, 6H), 2,55 (t, J = 7,87 Hz, 2H), 2,19 (t, J = 4,11Hz, 1H), 1,71-1,76 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,331,36 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,002 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,91 (t, J = 6,93 Hz, 3H). Masa exacta calculada para C23H34O3 m / e 358,25; observado 358,67. Anál. calc. para C23H34O3: C, 77,05; H, 9,56. Observado: C, 77,20; H, 9,63.
(1R,4R)-3-(2,6-dimetoxi-4-(2-metiloctan-2-il)fenil)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona (23, HU-926). El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento general descrito para el compuesto 22 (HU-936), usando 0,23 g de 1 (0,87 mmol), 0,54 ml de n-BuLi (0,87 mmol, 1,6 M en hexanos), 0,083 g de CuI (0,44 mmol), 0,069 g de 3-bromoalcanfor 21 (0,3 mmol). La purificación adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/éter) proporcionó cristales blancos de 0,081 g de 23 (HU-926) (65 %). p.f. 64-65 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6,49 (s, 2H), 3,89 (d, J = 4,23 Hz, 1H), 3,72 (s, 6H), 2,19 (t, J = 4,11 Hz, 1H), 1,71-1,76 (m, 1H), 1,531,68 (m, 4H), 1,30-1,42 (m, 1H), 1,26 (s, 6H), 1,15-1,24 (m, 8H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,85 (t, J = 6,73 Hz, 3H). Masa exacta calculada para C27H42O3 m / e 414,31; observado 414,84. Anál. calc. para C27H42O3: C, 78,21; H, 10,21. Observado: C, 78,39; H, 10,27.
PREPARACIONES SINTÉTICAS DE COMPUESTOS (24, HU-938) Y (25, HU-928):
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Chemistry 6 635-664 (1999)). Los ensayos de unión competitiva a 2,5 nM [3H] -CP 55,940 (PerkinElmer) se llevaron a cabo para determinar los valores de Ki para los compuestos analizados. Se incubaron membranas (5-10 μg) con radioligando y un intervalo de concentraciones de compuestos de prueba en tampón de unión (Tris 50 mM, pH 7,4, MgCl.2 5 mM, EDTA 1 mM) con seroalbúmina bovina (BSA) al 0,5 % (p / v) (ICP Bio, Nueva Zelanda), a 30 ºC durante 60 minutos. Se prepararon soluciones madre de supuestos ligandos cannabinoides en dimetilsulfóxido a una concentración de 10 mM. Se usaron seis concentraciones finales diferentes de compuestos que variaban de 50 μM a 0,1 nM. La unión no específica se determinó en presencia de CP 55.940 no radiactivo 1 μM (Tocris Cookson). Los ensayos se terminaron mediante la adición de 2 ml de tampón de unión helada y filtración a través de filtros GF / C (Whatman) previamente empapados en tampón de unión en frío, seguido de dos lavados en el mismo tampón.
La radioactividad se determinó mediante incubación de filtros con fluido de centelleo Irgasafe (PerkinElmer) y recuento de centelleo en un Wallac Trilux usando el software Microbeta Trilux. Los datos se analizaron utilizando el programa Prism 4.02 (GraphPad Software, San Deigo, CA, EE.UU.).
ENSAYOS de AMPc
Las células se sembraron a una densidad de 10.000 células por pocillo en placas de cultivo de 96 pocillos tratadas con poli-L-lisina (BD Biosciences). Al día siguiente, los pocillos se incubaron con 40 μl de DMEM / F12 que contenía BSA al 0,5 % (p / v) y 3-isobutil-1-metilxantina 0,5 mM (Sigma-Aldrich) durante 30 minutos antes de la estimulación de 15 minutos con forscolina 50 μM (Tocris Cookson) y concentraciones variables de los compuestos indicados a 37 ºC, 5 % de CO2. Los ensayos se detuvieron mediante la retirada de los medios y la adición de etanol al 100 % enfriado en hielo. A continuación, las placas se congelaron durante un mínimo de dos horas antes de la evaporación completa de etanol. El contenido de los pocillos se reconstituyó después en 50 μl de tampón de ensayo de AMPc (HEPES 20 mM, pH 7,5 y EDTA 5 mM). La mitad de la muestra reconstituida se transfirió a placas de 96 pocillos de fondo redondo (Greiner Bio-One GmbH) con 50 μl de PKA al 0,01 % p / v (proteína cinasa dependiente de AMPc (Sigma-Aldrich) en citrato de Na 1 mM a pH 6,5 con ditiotreitol 2 mM) y 25 μl de [3H] -AMPc (a 22 nM en tampón de ensayo de AMPc) (GE Healthcare, Life Sciences). Esto se dejó equilibrar durante 3-18 horas. Después de esto, se añadió a las muestras una suspensión espesa de carbón (5 % (p / v) activado y 0,2 % (p / v) de BSA en tampón de ensayo de AMPc) y las placas se centrifugaron a 3000 x g, a 4 °C durante 5 minutos. A continuación, se determinaron los recuentos radioactivos dentro del sobrenadante, como se ha descrito para los ensayos de unión competitiva.
ENSAYO DE UNIÓN DE [35S]GTPΓS A MEMBRANA
Las membranas de CHO-K1 que expresan CB2 humano (5 μg por mezcla de incubación) se diluyeron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) y EDTA 0,5 mM y se añadieron a los compuestos HU en un cóctel de incubación previamente mezclado. Las concentraciones finales de la incubación fueron Tris-HCl 55 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM, NaCl 100 mM, MgCl2 5 mM, BSA al 0,5 %, GDP 50 µM, [35S]GTPγS 0,2 nM (PerkinElmer) con diversas concentraciones de compuestos HU y 5 μg de membrana. Las incubaciones se continuaron durante 60 minutos a 30 ºC en un baño de agua con agitación. Los ensayos se terminaron con la adición de 2 ml de un tampón de lavado helado (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 y MgCl2 5 mM) y filtrando a través de filtros de GF/C previamente empapados (Whatman), seguido por dos lavados más. Se determinó la radioactividad de la manera descrita para completar ensayos de unión competitiva.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los datos se analizaron utilizando el programa Prism 4.02 (GraphPad Software, San Deigo, CA, EE.UU.). Los valores de CI50 y CE50, determinados a partir de las curvas sigmoideas, se generaron a partir de las concentraciones de fármaco representadas a escala logarítmica. Mientras que el error estándar de la media (SEM) o la desviación estándar de estos valores pueden calcularse mientras están en forma log, la conversión en valores molares (lineales) se vuelve desigual y el error no puede expresarse como "más o menos" los valores calculados. Es posible presentar los datos como un promedio, más o menos el error estándar de la media en forma logarítmica, sin embargo, no se pueden interpretar fácilmente ni comparar con otros valores. Por lo tanto, se eligió calcular el intervalo de confianza del 95 % para el valor medio en forma logarítmica y después se convirtió el límite inferior, la media y el límite superior en la escala molar (lineal). Aunque el intervalo representado en este formato de datos a menudo abarca una amplia gama de concentraciones, es un procedimiento mucho más fácil de usar para presentar datos, los datos generados en este capítulo son comparables con otros resultados similares publicados en fuentes de confianza (Pertwee y col., 2000). Se realizaron pruebas t de dos colas para el análisis estadístico entre pares de compuestos enantioméricos para los valores de Ki de CB2. El valor de Pearson, un índice de linealidad, se determinó para Ki y los resultados de CI50 o CE50 obtenidos para los receptores CB2 en experimentos de unión, AMPc o GTPyS, respectivamente. Para determinar si los valores de Emax eran significativamente diferentes de HU308, se realizó un ANOVA de una vía con una prueba a posteriori de Bonferroni de los pares seleccionados.
RESULTADOS
EFICACIA Y AFINIDAD DE UNIÓN A LOS RECEPTORES CB1 Y CB2.
Todos los datos se analizaron usando Prism 4.02. Para los datos de unión, se determinó la KI a partir de los valores
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EFICACIA DE LA UNIÓN A RECEPTORES CB2.
Este ensayo se realizó para compuestos seleccionados de alta potencia. Los valores de CE50 se determinaron a partir de ensayos de [35S]GTPγS ajustando una curva sigmoidea de respuesta a la concentración (Tabla 2 y Figura 1A-1G). Los valores de Emax se calcularon como un porcentaje de la respuesta máxima detectada en ensayos de [35S]GTPYS paralelos con HU-308. Como los valores de Emax se determinan en una escala lineal (no un log del %), estos se muestran como la media ± SEM. Se generó un valor de Pearson de 0,9268, que indica una buena correlación entre los datos, representando los valores de KI de compuestos contra sus CE50determinadas por el ensayo GTPγS.
Tabla 2: Eficacia de los compuestos de la invención para el receptor CB2 humano
Compuesto Número HU CE50 (nM) Emax
14a HU-909 135,5 (45,4, 404) 76±7 %* 14b HU-910 26,4 (10,7, 65,5) 121 ± 7 % 11a HU-911 126,2 (50,7, 315) 94±4% 16a HU-913 343,6 (151,785) 98±3%
23 HU-926 184,9 (72,1,474) 51 ±6 %** 25 HU-928 576,8 (291,1140) 95±5%
HU-308 18,3 (11,6, 28,8) 100±0%
Los datos se muestran como los valores medios de la CE50 con los valores del intervalo de confianza del 95 %
entre paréntesis. Los valores medios de Emax (± SEM) se han normalizado a la respuesta Emax de HU-308. n = 5
* P <0,05, **P<0,001.
Las Figuras 1A-1G muestran los gráficos de unión de GTPyS para el receptor CB2 humano de los compuestos de la invención: HU-308 (Fig. 1A), HU-909 (Fig. 1B), HU-910 (Fig. 1C), HU-911 (Fig. ID), HU-913 (Fig. IE), HU-926 (Fig. IF) y HU-928 (Fig. 1G). Los datos se muestran como la unión de [35S]GTPγS normalizada según la unión máxima de HU-308 en las mismas condiciones experimentales.
Ejemplo 3: Efecto in vivo de HU-910 en lesiones craneales cerradas
MODELO DE LESIÓN CRANEAL CERRADA Y EVALUACIÓN NEUROCONDUCTUAL
El estudio se realizó de acuerdo con las directrices del Comité Institucional para el Cuidado de Animales de la Universidad Hebrea. Se utilizaron ratones macho Sabra con un peso de 35 a 50 g en todos los experimentos. Los animales se mantuvieron en condiciones de luz controlada con un ciclo de luz y oscuridad de 12 h/12 h. Se indujo un traumatismo craneal cerrado (TCC) experimental utilizando un dispositivo modificado para la caída de un peso desarrollado en nuestro laboratorio como se ha descrito anteriormente (Chen y col., 1996). Una hora después del TCC, se evaluó el estado funcional de los ratones de acuerdo con un conjunto de 10 tareas de neurocomportamiento, es decir, la puntuación de la gravedad neurológica (NSS). Esta valoración se basa en la capacidad que tienen los ratones de realizar 10 tareas diferentes (Beni-Adani y col., 2001) que evalúan su capacidad motora, el equilibrio y el estado de alerta. Se da un punto por cada tarea que no pueden realizar. La gravedad de la lesión está indicada por la NSS inicial, que se evalúa 1 h después del TCC y también es un pronosticador fiable del resultado posterior. Una puntuación de 10 refleja el deterioro neurológico máximo y una disminución de NSS durante el período de recuperación indica una recuperación parcial de la función.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los datos se analizaron utilizando el programa Prism 4.02 (GraphPad Software, San Deigo, CA, EE.UU.). Los datos se expresan como media ± SEM y la significación estadística se evaluó con un análisis de la varianza de una vía (ANOVA), seguido de un análisis post hoc de Dunnett para los niveles de TNF-α. Los valores NSS no paramétricos se compararon entre los dos grupos en cada punto de tiempo. Estos datos se analizaron para detectar diferencias entre los grupos en momentos individuales (y no en el tiempo dentro del mismo grupo). Por tanto, las pruebas de Mann-Whitney se utilizaron para las comparaciones.
EXPERIMENTO 1 IN VIVO:
En este estudio, cuatro grupos de ratones fueron sometidos a TCC (n = 10 / grupo y control n = 9), después de lo cual se administraron los siguientes agentes:
■
Grupo 1 (Control): Vehículo solo (etanol:cremofor:solución salina a 1:1:18), 1 hora después del TCC.
■
Grupo 2: HU-910, 0,1 mg/kg, disuelto en vehículo (etanol:cremofor:solución salina a 1:1:18), i.p. 1 hora después del TCC.
■
Grupo 3: HU-910, 1,0 mg/k disuelto en vehículo (etanol:cremofor:solución salina a 1:1:18), i.p. 1 hora después del TCC.
■
Grupo 4: HU-910, 10,0 mg/kg, disuelto en vehículo (etanol:cremofor:solución salina a 1:1:18), i.p. 1 hora después del TCC.
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Claims (1)

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