CN101402641B - 含噻吩并吡啶的肟类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗血小板聚集作用药物技术领域，提供具有通式(I)结构的含噻吩并吡啶的肟类衍生物及其药学上可接受的盐，其中m＝1，2；n＝0，1；R1，R2，R3同时或分别为氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、酰胺基、腈基、硝基、C1-C4烷氧基、取代苯基、取代杂环基；R4为氢、C1-C4直链或支链烷基，详细定义同说明书中所述。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗血小板药物的用途。
背景技术
近年来以冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类健康。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用，一直是人们研究的热点。
临床上，阿司匹林作为抗血小板聚集药物广泛应用。尽管阿司匹林能被大部分人所耐受，然而有时即使是小剂量也可能引起部分人群胃肠道不适，甚至严重的胃肠道出血或脑出血，近几年还出现了阿司匹林抵抗现象。
二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。ADP受体拮抗剂噻氯匹啶(Ticlopidine)为第一个噻吩并吡啶药物，由法国Sanofi公司开发上市。其通过与P2Y型特殊巯基受体结合，抑制ADP受体的激活。通过改变血小板膜及干扰膜纤维蛋白原的相互作用，阻断血小板膜上糖蛋白IIb/IIIa受体，抑制由ADP及其他血小板激活剂诱导的血小板聚集反应，是一种作用比阿司匹林更强的抗血小板聚集药物。由于噻氯匹啶不仅抑制某一种血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集过程本身，在临床中得到广泛地应用。尤其在预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗死和改善周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著。但噻氯匹啶可以引起中性粒细胞减少、血小板减少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等副作用。
氯吡格雷(Clopidogrel)是法国Sanofi公司研制的第二个噻吩并吡啶药物，与噻氯匹啶相比，结构上仅侧链上多了一个羧甲基，其作用强度和耐受性均高于噻氯匹啶，仅抗血小板活性就比噻氯匹啶高6倍。临床上应用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合征、预防冠状动脉内支架植人术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。1998年6月在美国，英国上市，2001年8月在我国上市。在多项大规模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的预后方面，优于其他药物，ADR较噻氯匹啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在许多情况下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的应用。但接受氯吡格雷治疗也出现了TTP和溶血尿毒综合征(HUS)，同时有关氯吡格雷抵抗的报道近几年也有增加。由于氯吡格雷为油状物，碱性极弱，需与强酸才能成盐，但遇湿气不稳定，使游离碱析出，纯化也有一定的困难。且由于其强酸性，在制剂方面受到了一定的限制。
噻氯匹啶 氯吡格雷
关于噻吩并吡啶类化合物的合成方法及综述可见于下列文献：CN101284838；CN101260112；CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。
作为抗血小板药物研究的热点之一，目前亟需寻找更加安全、有效的该类化合物。
发明内容
本发明的一个目的在于，为了解决氯吡格雷抵抗的问题，研制一种新型结构的噻吩并吡啶的肟类衍生物及其药用盐。
本发明的另一个目的在于，公开了噻吩并吡啶的肟类衍生物及其药用盐的制备方法。
本发明的再一个目的在于，公开了以噻吩并吡啶的肟类衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
本发明还有一个目的在于，公开了噻吩并吡啶的肟类衍生物及其药用盐，作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血，心脑血管疾病药物方面的用途。
经初步药理试验可知，本发明化合物在药效和急性毒性两方面较氯吡格雷均具有一定程度的优越性。
现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。
本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
m＝1，2；
n＝0，1；
R1，R2，R3同时或分别为：
(a)氢；
(b)C1-C6直链或支链烷基，C3-C6环烷基，该烷基或环烷基被下列一个或多个基团所取代：卤素、羟基、羧基、氨基、酰胺基、腈基、硝基、苯基、C1-C4烷氧基；
(c)卤素、羟基、羧基、氨基、酰胺基、腈基、硝基、C1-C4烷氧基；
(d)苯基，该苯基被下列一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、氨基、酰胺基、腈基、硝基、苯基、苯乙烯基；
(e)含O、S、N的五元，六元杂环，该五元，六元杂环被下列一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、氨基、酰胺基、腈基、硝基、苯基、苯乙烯基。
R4为：氢，C1-C4直链或支链烷基。
优选以下化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1，R2，R3同时或分别为：
(a)氢；
(b)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
被氟、氯、溴、羟基、羧基、氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、腈基、硝基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基单取代或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
(c)氟、氯、溴、羟基、羧基、氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、腈基、硝基、甲氧基、乙氧基、丙氧基；
(d)苯基；
被氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基、羧基、氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、腈基、硝基、苯基、苯乙烯基单取代或多取代的苯基；
(e)呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、哌啶、吡喃、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉、异喹啉、卟啉、蝶啶、吖啶、嘌呤、哒嗪、哌嗪、吗啉、四氢呋喃；
被氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基、羧基、氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、腈基、硝基、苯基、苯乙烯基单取代或多取代的呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、哌啶、吡喃、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉、异喹啉、卟啉、蝶啶、吖啶、嘌呤、哒嗪、哌嗪、吗啉、四氢呋喃。
R4为：氢，甲基，乙基。
更优选以下化合物其药学上可接受的盐：
I-1 4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6-(7H)-基-苯基-甲酮肟；
I-2 (4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(3-甲基-5-羧基苯基)-O-甲基甲酮肟；
I-3 (4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(2-甲基-4-乙基苯基)-O-乙基甲酮肟；
I-4 (4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(2-氟苯基)-甲酮肟；
I-5 (4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(3-氯苯基)-O-甲基甲酮肟；
I-6 (4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(4-溴苯基)-O-丙基甲酮肟；
I-7 (4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(2-氟-3-氯苯基)-甲酮肟；
I-8 (4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(2-氯-4-溴苯基)-O-乙基甲酮肟；
I-9 (4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(3-甲氧基-苯基)-O-甲基甲酮肟；
I-10 (4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-[3-羟基-4-(2’-氟苯基)苯基]-O-乙基甲酮肟；
I-11 (4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-[4-(呋喃-2-基)苯基]-O-乙基甲酮肟；
I-12 (4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-[4-(噁唑-5-基)苯基]-O-甲基甲酮肟。
通式I化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐；与碱金属、碱土金属的氧化物、氢氧化物成盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。作为所述的盐，它们还可以是与常规碱形成的盐，例如碱金属(例如钠盐或钾盐)、碱土金属(例如钙盐与镁盐)或衍生自氨或有机胺的铵盐。
式I化合物的制备路线如下：
其中化合物2，按文献(EP0342118，EP0465358，JP62103088)可方便制得。
苯甲醛类化合物(II)，在甲醇、乙醇或丙酮等溶剂中，与盐酸羟氨类化合物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，-30～85℃反应制得关键中间体III。中间体III再与溴、NBS或NCS等卤化剂在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中-10～110℃反应，生成中间体IV。中间体IV与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等为溶剂，0～120℃反应制得化合物I。
反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中滴加无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属的氧化物或氢氧化物制成药学上可接受的盐。
具体是将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中，滴加盐酸乙醇至pH2，制成盐酸盐。或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇或乙醇，加入等摩尔乳酸，得其乳酸盐。也可将该化合物溶于DMF或乙醇中，滴加氢氧化钾的水溶液，调pH9，制得其钾盐等等。
此类化合物对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5～90％(重量)，另一优选的范围为0.5～70％。
本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，在血小板聚集方面有明显的抑制作用。
下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物的抗血栓活性。
a.对大鼠血小板聚集抑制作用
药品及制剂：化合物以0.5％ CMC配成混悬液供动物给药用；二磷酸腺苷(ADP)(SERVA公司，批号01993)。
动物：雄性大鼠，天津药物研究院实验动物室提供，动物合格证号：津动物字第001号。
仪器：PK121R型离心机(意大利ALC Internat ional SPL产品)，SPA-3型PPP血小板聚集仪(上海科达测试仪器厂)。
试验方法：雄性Wistar大鼠，体重300g左右，经口灌胃给予硫酸氯吡格雷及其类似物，剂量均为10mg/kg，给药体积为10mL/kg，2h后，乙醚麻醉，腹主动脉采血，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9：1，1000rpm离心7min，制备富血小板血浆(PPP)。以PPP调PRP，使其血小板计数保持在2×106个/ml。取PRP加入测试杯中，37℃温孵10min。以PRP调零，PPP调100％，以ADP(终浓度为5μM)为诱导剂，按比浊法用SPA-3型PPP血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较。结果见下表。
对大鼠血小板聚集抑制作用
b.ADP致小鼠脑栓塞模型
药品及制剂：吐温80(天津市精细化学品有限公司)，批号：920311。ADP(天象人生物工程有限责任公司)。氯吡格雷(由化学制药部提供)，批号080516。
动物：ICR小鼠，雌雄兼用，由本院动物室繁殖饲养。
试验方法：动物连续给药3天，给药途径为腹腔注射，给药剂量为100mg/kg。模型组给与等容量的生理盐水。于末次给药1小时后尾静脉注射156mg/kgADP溶液，记录翻正反射消失的恢复时间，计算作用的抑制百分率。结果见下表。
ADP致小鼠脑栓塞模型
由以上药理实验可见，本发明的化合物能明显抑制ADP诱导的血小板聚集。因此，它们可以用来预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病。
通过动物试验初步考察本发明化合物的急性毒性。
小鼠口服化合物TY I-1～TY I-12和氯吡格雷400mg/kg-1·d-1后，对给药后小鼠的一般行为和体重进行了一周观察。结果表明，小鼠给予上述12个化合物后，心率、呼吸及自主行为活动均未见异常，经一周体重观察小鼠体重增长正常。预实验结果表明口服化合物TY I-5、TY I-8和氯吡格雷的LD50分别为3450mg/kg，3300mg/kg和3200mg/kg，可见I-5和I-8毒性稍低于氯吡格雷。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(1HNMR，13C NMR)，质谱(MS)等更进一步确证其结构。
参考实施例1：
中间体III-1
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入10.6g苯甲醛，用30mL无水乙醇将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠9.0g。将6.9g盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于室温下继续反应8h(板层显示反应完全)。将无水乙醇蒸干，用3×30mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得白色固体(HPLC：99.6％)。Rf--0.38[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6：1]。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.452(s，1H，-OH)，7.481～7.536(m，3H，phenyl-H)，7.796～7.833(m，2H，phenyl-H)，8.22(s，1H，-CH＝N-)。
参考实施例2：
中间体III-2
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入16.4g3-羧基-5-甲基苯甲醛，用45mL无水甲醇将其溶解，搅拌下加入氢氧化钾11.2g。将8.4g氧甲基盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于35℃下继续反应6.5h(板层显示反应完全)。将无水甲醇蒸干，用3×50mL水洗涤反应液，用三氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得灰白色固体(HPLC：98.3％)。Rf＝0.32[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例3：
中间体III-3
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入14.8g 2-甲基-4-乙基苯甲醛，用40mL无水甲醇将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠9.0g。将9.8g氧乙基盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于55℃下继续反应6h(板层显示反应完全)。将无水甲醇蒸干，用3×50mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得白色固体(HPLC：99.2％)。Rf＝0.40[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例4：
中间体III-4
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入12.4g 2-氟苯甲醛，用30mL丙酮将其溶解，搅拌下加入碳酸钾21.4g。将6.9g盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于室温下继续反应10h(板层显示反应完全)。将丙酮蒸干，用3×60mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得乳白色固体(HPLC：99.0％)。Rf＝0.30[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例5：
中间体III-5
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入14.1g 3-氟苯甲醛，用20mL无水甲醇将其溶解，搅拌下加入三乙胺20.2g。将8.4g氧甲基盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应3h(板层显示反应完全)。将无水甲醇蒸干，用3×20mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得白色固体(HPLC：99.8％)。Rf＝0.53[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例6：
中间体III-6
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入18.5g 4-溴苯甲醛，用20mL无水乙醇将其溶解，搅拌下加入碳酸钠18.6g。将11.1g氧丙基盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于45℃下继续反应8h(板层显示反应完全)。将无水甲醇蒸干，用3×20mL水洗涤反应液，用三氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得粉白色固体(HPLC：98.8％)。Rf＝0.60[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例7：
中间体III-7
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入15.9g 2-氟-3-氯苯甲醛，用20mL丙酮将其溶解，搅拌下加入吡啶15.8g。将6.9g盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应6.5h(板层显示反应完全)。将丙酮蒸干，用3×20mL水洗涤反应液，用三氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得白色固体(HPLC：99.8％)。Rf＝0.32[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例8：
中间体III-8
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入21.9g 2-氯-4-溴苯甲醛，用35mL无水乙醇将其溶解，搅拌下加入碳酸氢钠17.1g。将9.7g氧乙基盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于室温下继续反应11h(板层显示反应完全)。将无水乙醇蒸干，用3×30mL水洗涤反应液，用三氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得白色固体(HPLC：99.2％)。Rf＝0.56[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例9：
中间体III-9
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入13.6g 3-甲氧基苯甲醛，用45mL丙酮将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠9.0g。将8.4g氧甲基盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于室温下继续反应9.5h(板层显示反应完全)。将丙酮蒸干，用3×40mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得粉色固体(HPLC：98.0％)。Rf＝0.53[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例10：
中间体III-10
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入21.6g3-羟基4-(2-氟苯基)苯甲醛，用35mL无水甲醇将其溶解，搅拌下加入三乙胺20.2g。将9.7g氧乙基盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应2.5h(板层显示反应完全)。将无水甲醇蒸干，用3×40mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得淡黄色固体(HPLC：98.7％)。Rf＝0.41[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例11：
中间体III-11
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入17.2g对-(2-呋喃基)苯甲醛，用55mL无水乙醇将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠9.0g。将9.7g氧乙基盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于室温下继续反应7.5h(板层显示反应完全)。将无水乙醇蒸干，用3×50mL水洗涤反应液，用三氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得类白色固体(HPLC：99.0％)。Rf＝0.61[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例12：
中间体III-12
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入17.3g对-(2-噁唑基)苯甲醛，用40mL无水乙醇将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠9.0g。将8.4g氧甲基盐酸羟氨分批加入反应体系。加完，于室温下继续反应10h(板层显示反应完全)。将无水乙醇蒸干，用3×40mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得白色固体(HPLC：99.3％)。Rf＝0.58[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例13：
中间体IV-1
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入12.1g中间体III-1，用50mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入NBS 17.8g。光照下室温反应8h(板层显示反应完全)。用3×50mL35％Na2S2O3水溶液洗涤反应液，二氯甲烷层无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得浅黄色油状产物(HPLC：96.5％)。Rf＝0.33[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.286～7.323(t，1H，phenyl-H)，7.528～7.603(m，2H，phenyl-H)，7.735～7.754(d，2H，phenyl-H)，9.928(s，1H，-OH)。
参考实施例14：
中间体IV-2
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入19.3g中间体III-2，用40mL三氯甲烷将其溶解，搅拌下加入液溴8.0g，红磷6.8g。光照下室温反应13h(板层显示反应完全)。用3×50mL 35％Na2S2O3水溶液洗涤反应液，三氯甲烷层无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得黄色油状产物(HPLC：94.8％)。Rf＝0.14[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例15：
中间体IV-3
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入19.1g中间体III-3，用35mL甲苯将其溶解，搅拌下加入NCS 16.9g。光照下65℃反应7h(板层显示反应完全)。用3×50mL 35％Na2S2O3水溶液洗涤反应液，甲苯层无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽甲苯，即得淡黄色油状产物(HPLC：95.1％)。Rf＝0.27[单点，展开剂：v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝6：1]。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.248～1.252(t，3H，Alkyl-CH3)，2.310(s，3H，phenyl-CH3)，2.581～2.608(q，2H，-CH2)，4.265(s，1H，-OH)，7.153～7.312(dd，1H，phenyl-H)，7.408～7.465(d，1H，phenyl-H)，7.725～7.732(d，1H，phenyl-H)。
参考实施例16：
中间体IV-4
参照实施例13的方法，用中间体III-4代替中间体III-1，与NBS反应。即得淡黄色油状产物(HPLC：93.2％)。Rf＝0.36[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例17：
中间体IV-5
参照实施例14的方法，用中间体III-5代替中间体III-2，与液溴和红磷反应。即得无色油状产物(HPLC：97.6％)。Rf＝0.65[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例18：
中间体IV-6
参照实施例15的方法，用中间体III-6代替中间体III-3，与NCS反应。即得浅黄色油状产物(HPLC：93.9％)。Rf＝0.60[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例19：
中间体IV-7
参照实施例13的方法，用中间体III-7代替中间体III-1，与NBS反应。即得淡黄色油状产物(HPLC：93.9％)。Rf＝0.45[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.228～7.301(m，1H，phenyl-H)，7.482～7.506(m，1H，phenyl-H)，7.681～7.716(m，1H，phenyl-H)，9.931(s，1H，-OH)。
参考实施例20：
中间体IV-8
参照实施例14的方法，用中间体III-8代替中间体III-2，与液溴和红磷反应。即得浅黄色油状产物(HPLC：93.1％)。Rf＝0.58[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例21：
中间体IV-9
参照实施例15的方法，用中间体III-9代替中间体III-3，与NCS反应。即得黄色油状产物(HPLC：94.9％)。Rf＝0.62[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例22：
中间体IV-10
参照实施例13的方法，用中间体III-10代替中间体III-1，与NBS反应。即得淡黄色油状产物(HPLC：96.6％)。Rf＝0.39[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例23：
中间体IV-11
参照实施例14的方法，用中间体III-11代替中间体III-2，与液溴和红磷反应。即得浅黄色油状产物(HPLC：96.9％)。Rf＝0.52[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
参考实施例24：
中间体IV-12
参照实施例15的方法，用中间体III-12代替中间体III-3，与NCS反应。即得浅黄色油状产物(HPLC：97.6％)。Rf＝0.71[单点，展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]。
实施例1：
4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6-(7H)-基-苯基-甲酮肟(化合物I-1)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入20.0g中间体IV-1，用50mL无水甲醇将其溶解，搅拌下加入无水碳酸钾27.6g。将13.9g4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应5h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，将无水甲醇蒸干，用3×50mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得棕黄色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝8:1]，Rf＝0.48，得白色固体(HPLC：99.7％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.968～2.973(t，2H，＝C-CH2-)，3.189～3.194(t，2H，-N-CH2-)，3.798～3.812(s，2H，＝C-CH2-N-)，6.738～6.741(d，1H，-C＝CH-C)，7.258～7.261(d，1H，-C＝CH-S)，7.516～7.528(m，3H，pheny1-H)，7.827～7.841(m，2H，phenyl-H)，9.300(s，1H，-OH)。
实施例2：
(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(3-甲基-5-羧基苯基)-O-甲基甲酮肟(化合物I-2)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入27.2g中间体IV-2，用45mL无水乙醇将其溶解，搅拌下加入三乙胺21.8g。将13.9g4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反应体系。加完，于70℃继续反应9h(板层显示反应完全)。将无水乙醇蒸干，用3×50mL水洗涤反应液，用三氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得棕红色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝6:1]，Rf＝0.31，得白色固体(HPLC：99.3％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.337～2.342(s，3H，phenyl-CH3)，2.665～2.671(m，2H，＝C-CH2-)，3.215～3.279(m，2H，-N-CH2-)，3.921～3.939(s，3H，O-CH3)，4.123～4.268(m，2H，＝C-CH2-N-)，6.842～6.863(d，1H，-C＝CH-C)，7.241～7.306(m，1H，phenyl-H)，7.368～7.487(m，1H，phenyl-H)，7.505～7.528(d，1H，-C＝CH-S)，7.534～7.551(m，1H，phenyl-H)，10.892(s，1H，-COOH)。
实施例3：
(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(2-甲基-4-乙基苯基)-O-乙基甲酮肟(化合物I-3)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入22.5g中间体IV-3，用65mL乙酸乙酯将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠8.5g。将13.9g4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应12h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，用3×50mL水洗涤反应液，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽乙酸乙酯，即得黄色固体物质(HPLC：98.3％)，Rf＝0.48，[展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝8:1]。
实施例4：
(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(2-氟苯基)-甲酮肟(化合物I-4)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入21.8g中间体IV-4，用55mL三氯甲烷将其溶解，搅拌下加入无水碳酸钠13.1g。将13.9g4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应12h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，用3×60mL水洗涤反应液，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得黄色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝8:1]，Rf＝0.54，得白色固体(HPLC：99.7％)。
实施例5：
(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(3-氯苯基)-O-甲基甲酮肟(化合物I-5)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入24.9g中间体IV-5，用70mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入吡啶16.5g。将13.9g4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应13h(板层显示反应完全)。用3×60mL水洗涤反应液，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得红色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝7:1]，Rf＝0.48，得白色固体(HPLC：99.5％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.728～2.755(m，2H，＝C-CH2-)，3.217～3.279(m，2H，-N-CH2-)，4.120～4.272(m，2H，＝C-CH2-N-)，6.829～6.865(d，1H，-C＝CH-C)，7.243～7.309(m，1H，phenyl-H)，7.370～7.502(m，2H，phenyl-H)，7.516～7.533(d，1H，-C＝CH-S)，9.308(s，1H，-OH)。
实施例6：
(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(4-溴苯基)-O-丙基甲酮肟(化合物I-6)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入27.6g中间体IV-6，用50mL甲苯将其溶解，搅拌下加入碳酸氢钠17.3g。将13.9g 4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反应体系。加完，于95℃继续反应5h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，用3×50mL水洗涤反应液，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽甲苯，即得棕黄色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝8:1]，Rf＝0.64，得浅黄色固体(HPLC：99.8％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.812～2.840(t，2H，＝C-CH2-C)，3.726～3.795(m，2H，-N-CH2-)，4.528(s，2H，＝C-CH2-N)，6.803～6.826(q，2H，phenyl-H)，6.868～6.881(d，1H，-C＝CH-C)，7.323～7.349(m，3H，phenyl-H，-C＝CH-S)，8.445(s，1H，-OH)。
实施例7：
(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(2-氟-3-氯苯基)-甲酮肟(化合物I-7)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入25.2g中间体IV-7，用35mL无水甲醇将其溶解，搅拌下加入氢氧化钾13.2g。将13.9g4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应4h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，将无水甲醇蒸干，用3×50mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得黄色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝7:1]，Rf＝0.50，得灰白色固体(HPLC：99.5％)。
实施例8：
(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(2-氯-4-溴苯基)-O-乙基甲酮肟(化合物I-8)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入34.1g中间体IV-8，用50mL无水乙醇将其溶解，搅拌下加入无水碳酸钾27.6g。将13.9g4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应6h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，将无水乙醇蒸干，用3×50mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得红棕色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝7:1]，Rf＝0.44，得白色固体(HPLC：99.6％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.124～1.159(t，3H，-CH3)，2.856～2.882(m，2H，-N-CH2-)，3.469～3.495(m，2H，＝C-CH2-N-)，3.682～3.695(m，2H，-CH2-)，4.404(s，2H，＝C-CH2-C)，6.803～6.838(m，1H，-C＝CH-C)，7.348～7.361(d，1H，-C＝CH-S)，7.385～7.417(m，1H，phenyl-H)，7.580～7.655(m，1H，phenyl-H)，7.659～7.713(m，1H，phenyl-H)。
实施例9：
(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-(3-甲氧基-苯基)-O-甲基甲酮肟(化合物I-9)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入19.9g中间体IV-9，用45mL无水甲醇将其溶解，搅拌下加入三乙胺21.8g。将13.9g4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应7h(板层显示反应完全)。将无水甲醇蒸干，用3×50mL水洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得橙红色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝7:1]，Rf＝0.58，得粉白色固体(HPLC：99.0％)。
实施例10：
(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-[3-羟基-4-(2’-氟苯基)苯基]-O-乙基甲酮肟(化合物I-10)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入33.8g中间体IV-10，用60mL乙酸乙酯将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠8.5g。将13.9g4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应10h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，用3×60mL水洗涤反应液，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽乙酸乙酯，即得黄色固体物质(HPLC：97.6％)，Rf＝0.51，[展开剂：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝5:1]。
实施例11：
(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-[4-(呋喃-2-基)苯基]-O-乙基甲酮肟(化合物I-11)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入29.4g中间体IV-11，用40mL无水甲醇将其溶解，搅拌下加入吡啶16.5g。将13.9g4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反应体系。加完，于55℃下继续反应9h(板层显示反应完全)。将无水甲醇蒸干，用3×35mL水洗涤反应液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得浅黄色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝7:1]，Rf＝0.52，得橙黄色固体(HPLC：99.8％)。
实施例12：
(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-[4-(噁唑-5-基)苯基]-O-甲基甲酮肟(化合物I-12)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入23.7g中间体IV-12，用30mL无水甲醇将其溶解，搅拌下加入无水碳酸钾27.6g。将13.9g4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应13h(板层显示反应完全)。滤除固体物质，将无水甲醇蒸干，用3×35mL水洗涤反应液，用三氯甲烷萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得棕色油状物，柱分离[流动相：v(二氯甲烷):v(甲醇)＝8:1]，Rf＝0.60，得浅棕黄色固体(HPLC：99.5％)。
实施例13：
化合物I-6成盐酸盐：取I-6浅黄色固体产物3.8g，溶于12mL无水乙醇。冰水浴冷却至5℃，滴加11.1％盐酸乙醇溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得浅黄色固体，真空干燥，m.p.>230℃。
实施例14：
化合物I-9成硫酸盐：取I-9粉白色固体产物3.0g，溶于15mL丙酮。冰水浴冷却至5℃，滴加9.8％硫酸丙酮溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得棕红色固体，真空干燥，m.p.>230℃。
实施例15：
化合物I-12成乳酸盐：取I-12浅棕黄色固体产物3.4g，溶于22mL无水甲醇。加热至回流后加入等摩尔乳酸，继续于回流下搅拌反应约1h。反应完毕，于室温下静置24h。析出黄色结晶，过滤，真空干燥，m.p.>230℃。
实施例16：
化合物I-2成钾盐：取I-2白色固体产物3.3g，溶于10mL无水乙醇。冰水浴冷却至5℃，搅拌下滴加20％的氢氧化钾水溶液至pH为9，继续于冰水浴下搅拌约1h。于室温下静置24h。析出白色结晶，过滤，真空干燥，m.p.>230℃。
实施例17：
化合物I-10成钠盐：取I-10黄色固体产物4.0g，溶于20mL丙酮。冰水浴冷却至5℃，搅拌下滴加15％的氢氧化钠水溶液至pH为10，继续于冰水浴下搅拌约1h。于室温下静置24h。析出黄色结晶，过滤，真空干燥，m.p.>230℃。
为了更充分地说明本发明的含噻吩并吡啶的肟类衍生物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例1-17中所描述的化合物。
实施例18：
用下述成分制备硬明胶胶囊：
用量/囊
化合物I-3 40mg
干淀粉 400mg
硬脂酸镁 20mg
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。
实施例19：
用下述成分制备片剂：
用量/片
化合物I-5 10mg
淀粉 45mg
羧甲基淀粉钠盐 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石粉 1mg
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
实施例20：
注射液的制备：
化合物I-8 200mg
丙二醇 100mg
聚山梨酯80 适量
蒸馏水 300ml
制备方法：取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例21：
注射用冻干粉的制备：
化合物I-11 100mg
药用碱 0.1-7.0％
甘露醇 55-85％
制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。
Claims (8)
1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
m＝1且n＝1或m＝2且n＝0；
R1为氢，R2，R3同时或分别为：
(a)氢；
(b)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基；
(c)氟、氯、溴、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基；
(d)被氟、氯、溴单取代或多取代的苯基；
(e)呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、四氢呋喃基；
R4为：氢，甲基，乙基。
2.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
3.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：式I化合物与无机酸、有机酸成盐；与碱金属、碱土金属的氧化物、氢氧化物成盐。
4.如权利要求3所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
5.权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于：中间体IV与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯为溶剂，25～120℃反应制得化合物I，其中各取代基以及m、n如权利要求1定义
6.一种抗血小板聚集的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1～2任一项的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
7.权利要求1～2任一项的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备抗血小板聚集药物方面的应用。
8.如权利要求7所述的应用，在用于制备治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病药物方面的用途。
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| CN2008101531623A CN101402641B (zh) | 2008-11-20 | 2008-11-20 | 含噻吩并吡啶的肟类衍生物、其制备方法和用途 |
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