CN1318428C - 噻吩并吡啶取代的乙酰肼衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐同时也公开了以该化合物作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血、心脑血管疾病药物方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物及其制备方法。
背景技术
随着人口老龄化问题日益严重，心脑血管疾病已成为严重影响人们健康和生命的“头号杀手”。为此，世界各国在该类疾病的诊治方面投入大量的人力物力，使之成为一个持续的研究，开发热点。血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。由于血小板聚集在血栓形成方面起重要作用，抗血小板药物已成为防治这些疾病的主要药物。145个涉及70000例患者的随访临床讨论显示，应用抗血小板药物可以减少血管性事件约25％。同时，二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。
目前临床上最常使用的抗血小板药物为阿司匹林或噻氯吡啶(Ticlopidine)。ADP受体拮抗剂噻氯吡啶为第一个噻吩并吡啶药物，由法国Sanofi公司开发上市。由于噻氯吡啶抑制血小板作用与阿司匹林、双密达莫等传统的抗血小板药物不同，它不仅抑制某一种血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集过程本身。有关临床试验观察证实噻氯吡啶能显著降低心、脑血管的意外，与传统抗血小板药物阿司匹林比较略有优势，但不良反应(ADR)较多，尤其可导致中性粒细胞减少症(中国新药杂志，1995，4(3)：36)，引起致死性血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，因此，各国采取了相应的措施，美国FDA仅批准噻氯吡啶用于阿司匹林无效或不能耐受的患者。
氯吡格雷是法国Sanofi公司研制的第二个噻吩并吡啶药物，与噻氯吡啶相比，结构上仅侧链上多了一个羧甲基，但其抗栓作用更强，ADR则较较噻氯吡啶小。1998年6月在美国首次上市，现在年销售额已超过10亿美元。1998年10月在英国上市，我国在2001年8月上市。在多项大规模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的预后方面，优于其他药物，ADR较噻氯吡啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在许多情况下氯吡格雷取代了噻氯吡啶的应用。尽管在上市前的CAPRIE研究中(Lancet，1996，348：1329)，近2万例接受密切监测的患者未发生与氯吡格雷有关的TTP，但在2000年，美国芝加哥市复员军人医院的Bennett医师等报告了11例接受氯吡格雷治疗的患者出现TTP，绝大多数发生于服药2wk内，明确提示两者存在因果关系。此外，2000年以来还有2例与氯吡格雷相关的溶血尿毒综合征(HUS)的报道(Ann Intern Med，2000，132(12)：1006)。
同时，由于氯吡格雷为油状物，碱性极弱，需与强酸才能成盐，但遇湿气不稳定，使游离碱析出，且纯化有一定的困难。由于其强酸性，在制剂方面受到了一定的限制。
关于噻吩并吡啶类化合物的合成方法及综述可见于下列文献：
US4681888；US4529596；GB1501797；W002059128；US4174448；GB1561504；W02004094374；JP6135970；JP63264588.
发明内容
本发明的一个目的在于，公开了噻吩并[3.2-c]吡啶取代的酰肼衍生物及其药用盐。
本发明的另一个目的在于，公开了以噻吩并[3.2-c]吡啶取代的酰肼衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的在于，公开了噻吩并[3.2-c]吡啶取代的酰肼衍生物及其药用盐的制备方法。
本发明还有一个目的在于，公开了噻吩并[3.2-c]吡啶取代的酰肼衍生物及其药用盐，作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血、心脑血管疾病药物方面的用途。
本发明涉及通式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐
其中：
X为O，S；
R1，R2同时或分别为氢，氟，氯，硝基，C1-C8直链、支链烷基，该烷基可以任意地被下列一个或多个基团所取代：氟，氯，羟基，羟甲基，腈基，C1-C6烷氧基；
R3可以为氢，氟，氯，硝基，腈基，C1-C3烷基或氯、氟取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或氯、氟单或双取代的C1-C3烷氧基；
R4为(a)氨基；
(b)-NH-R5；
R5为C1-C8烷基，该烷基可任意地被下列一个或多个基团所取代：氟，氯，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环及取代杂环；-CO-R6或-SO2-R7，R6，R7为C1-C8烷基或被氟，氯，羟基，腈基，等取代的C1-C8烷基；被氯、氟，C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，羟基，腈基，羧基，氨基，硝基等单、双或多取代芳基；
R8，R9同时或分别为氢，C1-C8烷基，该烷基可任意被下列一个或多个基团取代：氟，氯，羟基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，C1-C8取代烷氨基，C1-C8二取代烷氨基，C1-C8二烷基氨基，R9为H，则R8为芳基，该芳基可以被下列一个或多个基团所取代：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氟，氯，腈基，羧基，氨基，羟基，芳基，取代芳基；若为杂环芳基，可含有硫、氧、氮杂原子；
(d)-N＝R10；
R10为C3-C6环烷基或被C1-C3烷基，羟基，氟，氯等取代的C3-C6环烷基，含有杂原子的三元环、四元环、五元环、六元环，该环状结构可以被下列一个或多个基团取代，羟基，氟，氯，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基及被氟，氯取代的C1-C4烷基和C1-C4烷氧基、苯基，氟、氯、甲基、氟代甲基、甲氧基，单或双取代的苯基。
本发明所述的C1-C8直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基等等。
所述的C1-C3烷基或氯、氟取代的C1-C3烷基，可以是甲基、乙基、丙基、氯乙基、氟乙基；C1-C3烷氧基或氯、氟单或双取代的C1-C3烷氧基、C1-C8烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基；氯乙氧基、氯丙氧基、1，1-二氯丙氧基、1-氟-2-氯丙氧基等等。
所述的C1-C8烷氨基，C1-C8取代烷氨基，C1-C8二烷基氨基，C1-C8取代二烷基氨基可以是乙氨基、丙氨基、羟乙氨基、二羟乙氨基等等。
所述的C2-C8烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等等。
所述的C3-C6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
所述取代的杂原子的三元环、四元环、五元环、六元环，杂原子选自O、S、N，可以是N-甲基哌啶-4-基、N-乙基哌啶-4-基、N-异丙基哌啶-4-基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、四氢噻吩-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢噻喃-4-基等等。
本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐，特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。作为所述的盐，它们还可以是与常规碱形式的盐，例如碱金属(例如钠盐或钾盐)、碱土金属(例如钙与镁盐)或衍生自氨或有机胺的铵盐。
本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，较佳的化合物为：X＝S，R1＝R2＝H，R3＝邻位氯。
本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分化合物为：
(1)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼(化合物1)
(2)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(苯乙烯基)甲叉基]乙酰肼(化合物2)
(3)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-甲氧苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物3)
(4)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-苯基甲叉基]乙酰肼(化合物4)
(5)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(胡椒基)甲叉基]乙酰肼(化合物5)
(6)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氨基苯基)甲叉基]乙酰肼盐酸盐或柠檬酸盐(化合物6)
(7)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3，4，5-三甲氧苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物7)
(8)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氯苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物8)
(9)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-羟苯基)甲叉基]乙酰肼钾盐(化合物9)
(10)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(噻吩-2)甲叉基]乙酰肼(化合物10)
(11)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(呋喃-2)甲叉基]乙酰肼(化合物11)
(12)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基}乙酰肼(化合物1 2)
(13)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-氯苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物13)
(14)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)甲叉基]}乙酰肼钾盐(化合物14)
(15)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-羟苯基)甲叉基]乙酰肼钠盐(化合物15)
(16)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-甲苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物16)
(17)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-硝基苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物17)
(18)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3-硝基苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物18)
(19)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-[(2-正丁基-4-氯-咪唑-5-基)甲叉基]乙酰肼(化合物19)
(20)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基甲叉基)乙酰肼(化合物20)
(21)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-甲磺酰基乙酰肼(化合物21)
(22)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-苯甲磺基乙酰肼(化合物22)
(23)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(S)-1-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰基}乙酰肼(化合物23)
(24)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(腈乙基)甲叉基]乙酰肼(化合物24)
(25)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(二丙基)甲叉基]乙酰肼(化合物25)
(26)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[1-(3-甲氧-4-乙酰氧苯基)丙烯酰基]乙酰肼(化合物26)
(27)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(环己基)甲叉基]乙酰肼(化合物27)
本发明式I化合物的制备方法，主要是(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼(简称酰肼物)与醛、酮、酰氯、磺酰氯、酸酐、卤化物等，在乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、水等溶媒中，10℃～90℃反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF或DMSO中滴加无机酸、有机酸、碱金属，碱土金属或衍生自氨及有机胺的氨盐制成药学上可接受的盐。
具体是将所得产物溶于DMF或DMSO中，滴加盐酸乙醇至PH2，制成盐酸盐。或将所得产物溶于DMF，加入等摩尔柠檬酸，得其柠檬酸盐。也可将该化合物溶于DMF，滴加氢氧化钾的乙醇溶液，调PH9，制得其钾盐等等。
此类化合物对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。
本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，在血小板聚集方面有明显的抑制作用。
下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物对大鼠血小板聚集抑制作用
试验材料
药品及制剂：本发明化合物(1-27)，以0.5％CMC配成混悬液供动物给药用；二磷酸腺苷(ADP)(SERVA公司，批号01993)
动物：雄性大鼠，天津药物研究院实验动物室提供，动物合格证号：津动物字第001号。
仪器：PK121R型离心机(意大利ALC International SPL产品)，SPA-3型PPP血小板聚集仪(上海科达测试仪器厂)。
试验方法：
雄性Wistar大鼠，体重300g左右，经口灌胃给予硫酸氯吡格雷及其类似物，剂量均为10mg/kg，给药体积为10ml/kg，2h后，乙醚麻醉，腹主动脉采血，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9∶1，1000rpm离心7min，制备富血小板血浆(PPP)。以PPP调PRP，使其血小板计数保持在2×106个/ml。取PRP加入测试杯中，37℃温孵10min。以PRP调零，PPP调100％，以ADP(终浓度为5μM)为诱导剂，按比浊法用SPA-3型PPP血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较。结果见下表。
发明化合物对ADP诱导的血小板聚集的影响
| 化合物样品 | 动物数 | 最大聚集 | 抑制率(％) |
| 对照 | 9 | 53.6±6.0 | |
| 1 | 7 | 42.9±11.7* | 20.0 |
| 2 | 7 | 36.7±8.0*** | 31.5 |
| 3 | 7 | 39.1±14.1* | 27.1 |
| 4 | 6 | 38.8±8.5** | 27.6 |
| 5 | 6 | 36.7±13.6** | 31.5 |
| 6 | 8 | 33.5±16.3** | 37.5 |
| 7 | 8 | 32.0±8.8*** | 40.3 |
| 8 | 6 | 35.7±11.9** | 33.4 |
| 9 | 6 | 42.0±15.4 | 21.6 |
| 10 | 6 | 45.9±22.6 | 14.4 |
| 11 | 6 | 41.2±17.7 | 23.1 |
| 12 | 6 | 35.2±8.2*** | 34.3 |
| 13 | 6 | 40.4±10.4* | 24.6 |
| 14 | 8 | 37.2±8.5*** | 30.6 |
| 15 | 6 | 36.1±8.6** | 32.6 |
| 16 | 8 | 39.0±16.5* | 27.2 |
| 17 | 6 | 35.1±10.2** | 34.5 |
| 18 | 6 | 33.1±12.3** | 38.2 |
| 19 | 6 | 32.7±10.3*** | 39.0 |
| 20 | 8 | 31.0±6.9*** | 42.2 |
| 21 | 6 | 34.8±13.7** | 35.1 |
| 22 | 6 | 36.7±9.6** | 31.5 |
| 23 | 6 | 41.1±9.9* | 23.3 |
| 24 | 8 | 34.6±10.7*** | 35.4 |
| 25 | 8 | 31.2±8.8*** | 41.8 |
| 26 | 6 | 36.5±9.9** | 31.9 |
| 27 | 8 | 34.6±8.9*** | 35.4 |
| 硫酸氯吡格雷 | 8 | 9.4±5.5*** | 82.5 |
注：与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
由表可见，本发明的化合物能明显抑制ADP诱导的血小板聚集。因此，它们可以用来预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病。
附图说明
图1为噻吩并吡啶取代的乙酰肼衍生物结构式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围.所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)，熔点(m.p.)进行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(1HNMR，13CNMR)，质谱(MS)等更进一步确证其结构。本发明所用的起始原料S-(+)-2-(2-chlorophenyl)-2-(4，5，6，7-tetrahydrothieno[3，2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester(氯吡格雷)，参考文献EP465358；EP342118；EP420706；US4847265；J Org Chem，1968，33(6)：2565-2566方法合成，产物的IR，1HNMR，13CNMR，MS，元素分析值，旋光与对照品一致。
实例1：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼(化合物1)(以下简称酰肼物)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入氯吡格雷38g、无水乙醇30ml，搅拌下缓缓加热，使反应原料溶解，加入45.6g水合肼(80％)，继续加热至回流，保温反应4小时(板层显示反应完全)。然后减压蒸尽溶媒，蒸毕，向残余物中加入50ml蒸馏水和30ml二氯甲烷，充分搅拌，分出有机层，水层用3×30ml二氯甲烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠充分干燥。减压蒸尽二氯甲烷，得白色固体23.4g。(HPLC：97.16％)，m.p.139.0℃～139.3℃。
实施例2：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(苯乙烯基)甲叉基]乙酰肼(化合物2)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物4g、无水甲醇40ml，开动搅拌，加热使其溶解。继续加热至40℃，滴加1.8g桂皮醛，加毕，保温反应3小时。停止反应，冷却，有黄色固体生成。过滤，无水甲醇洗涤3×2ml，干燥，得黄色固体4.4g。(HPLC：97.92％)，m.p.173.3℃～174.2℃，Rf＝0.65(展开剂：石油醚(60℃～90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)
实施例3：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-甲氧苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物3)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与对甲氧基苯甲醛反应而得。
HPLC：95.92％，m.p.193.3-194.6℃，Rf＝0.54(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例4：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-苯基甲叉基]乙酰肼(化合物4)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与苯甲醛反应而得。
HPLC：98.2％，m.p.186.9-187.7℃，Rf＝0.67(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例5：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(胡椒基)甲叉基]乙酰肼(化合物5)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与胡椒醛反应而得。
HPLC：98.85％，m.p.145.4-146.9℃，Rf＝0.59(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例6：(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氨基苯基)甲叉基]乙酰肼盐酸盐或柠檬酸盐(化合物6)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与对氨基苯甲醛反应而得。
HPLC：99.8％，m.p.214℃～216℃分解，Rf＝0.3(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。将所得产物溶于DMF，滴加盐酸乙醇至PH2，得其盐酸盐。
HPLC：99.5％，m.p.＞230℃。或将所得产物溶于DMF，加入等摩尔柠檬酸，得其柠檬酸盐，HPLC：99.3％，m.p.230℃。
实施例7：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3，4，5-三甲氧苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物7)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与3，4，5-三甲氧基苯甲醛反应而得。
HPLC：99.31％，m.p.＞220℃，Rf＝0.33(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例8：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氯苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物8)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与对氯苯甲醛反应而得。
HPLC：99.7％，m.p.184.4-185.8℃，Rf＝0.64(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例9：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-羟苯基)甲叉基]乙酰肼钾盐(化合物9)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与邻羟基苯甲醛反应而得。
HPLC：98.5％，m.p.176.5-178.2℃，Rf＝0.77(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。将该化合物溶于DMF，滴加氢氧化钾的乙醇溶液，调PH9，得其钾盐，HPLC：99.3％，m.p.＞250℃，
实施例10：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(噻吩-2)甲叉基]乙酰肼(化合物10)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与噻吩甲醛反应而得。
HPLC：95.7％，m.p.205.8-207.3℃，Rf＝0.64(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例11：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶--5-基)]-N′-[(E)-(呋喃-2)甲叉基]乙酰肼(化合物11)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与呋喃甲醛反应而得。
HPLC：98.8％，m.p.165.9-167.0℃，Rf＝0.63(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例12：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基}乙酰肼(化合物12)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与5-(4-氯苯基)呋喃甲醛反应而得。
HPLC：99.9％，m.p.191.7-192.2℃，Rf＝0.61(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例13：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-氯苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物13)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与邻氯苯甲醛反应而得。
HPLC：100％，m.p.182.1-182.6℃，Rf＝0.84(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例14：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)甲叉基]}乙酰肼钾盐(化合物14)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与3-甲氧基-4-羟基苯甲醛反应而得。
HPLC：99.9％，m.p.208.3-2 08.9℃，Rf＝0.35(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。将该化合物溶于DMSO，滴加氢氧化钾的乙醇溶液，调PH9，得其钾盐。HPLC：99.9％，m.p.＞250℃。
实施例15：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-羟苯基)甲叉基]乙酰肼钠盐(化合物15)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与对羟基苯甲醛反应而得。
HPLC：99.87％，m.p.169.7-170.8℃，Rf＝0.44(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。将该化合物溶于无水甲醇中，滴加氢氧化钠水溶液，调PH9，得其钠盐。HPLC：99.7％，m.p.＞250℃
实施例16：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-甲苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物16)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与对甲基苯甲醛反应而得。
HPLC：99.67％，m.p.212.8-213.5℃，Rf＝0.66(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例17：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(2-硝基苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物17)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与邻硝基苯甲醛反应而得。
HPLC：99.64％，m.p.191.5-192.2℃，Rf＝0.71(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例18：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3-硝基苯基)甲叉基]乙酰肼(化合物18)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与间硝基苯甲醛反应而得。
HPLC：98.64％，m.p.195.7-196.9℃，Rf＝0.46(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例19：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-[(2-正丁基-4-氯-咪唑-5-基)甲叉基]乙酰肼(化合物19)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与2-正丁基-4-氯-咪唑甲醛反应而得。
HPLC：94.69％，m.p.109.6-111.8℃，Rf＝0.57(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例20：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基甲叉基)乙酰肼(化合物20)
该化合物按实施例2提供的制备过程，由酰肼物与丙酮反应而得。
HPLC：99.8％，m.p.169.1-170.8℃，Rf＝0.3(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例21：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-甲磺酰基乙酰肼(化合物21)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物5g、无水乙醇75ml，加热，搅拌，使其溶解，升至40℃，开始滴加1.3ml甲烷磺酰氯，加毕，继续反应2小时。减压蒸尽反应溶媒，加入20ml丙酮，向其通入干燥的氯化氢气体，有白色固体生成，过滤，无水乙醇洗涤，干燥得3.9g。(HPLC：96.4％)，m.p.220.7-221.8℃，Rf＝0.73(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例22：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-苯甲磺基乙酰肼(化合物22)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物5g、二氯甲烷50ml，搅拌使其溶解，加热升温至30℃，滴加2.3g苯甲酰氯，保温反应3.5小时。冷却下，向反应液滴加氨水，调PH8～9，再加入50ml水和20ml二氯甲烷，分出有机层，水层用二氯甲烷3×20ml洗涤，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥。减压蒸尽二氯甲烷，加入乙醇，使回流温度下恰好溶清，加入适量活性炭，10分钟后，趁热过滤，滤液放置。有白色固体析出。过滤，干燥，得白色固体4.1g。(HPLC：99.7％)，m.p.154.6-155.4℃，Rf＝0.74(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例23：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(S)-1-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰基}乙酰肼(化合物23)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入氯吡格雷13.9g，甲醇50ml，开动搅拌并加热至回流。回流下，缓缓滴加8.1ml氢氧化钠水溶液(30％，W/W)，继续回流2.5小时(板层显示反应完全)。减压蒸尽溶剂，得淡黄色蜡状固体。加入50ml冰醋酸，充分搅拌使其溶解，然后分别加入55ml二氯甲烷和60ml蒸馏水，充分搅拌，静置，分出二氯甲烷层，3×20ml二氯甲烷洗涤水层，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥。减压整除适量溶媒，放置。有白色固体析出，过滤，干燥，得9.2g(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸，m.p.142.7℃(分解)。
将上述化合物投入反应瓶中，加入50ml氯化亚砜，开动搅拌，加热升温至回流，保温反应5小时。反应毕，先常压蒸出大部分氯化亚砜，后减压蒸尽，得深褐色粘稠物。加入215ml乙腈，搅拌使其溶解，于45℃～50℃分次加入酰肼物7.5g，约需20分钟。加毕，保温反应4.5小时，反应毕，减压蒸尽乙腈，加入水50ml，氨水9.5ml，搅拌30分钟，有浅黄色固体生成，过滤，适量水洗，干燥，得14.4g浅黄色固体(HPLC：98.8％)，m.p.171.7℃-173.7℃，Rf＝0.8(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例24：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(腈乙基)甲叉基]乙酰肼(化合物24)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物3g、三氯甲烷90ml，加热使其全部溶解，滴加甲基硫代乙腈0.8ml，54～60℃搅拌反应3.5小时。反应毕，减压蒸尽溶媒，得淡黄色油状物。由石油醚精制，得白色固体3.1g(HPLC：97.2％)，m.p.133.9-135.6℃，Rf＝0.39(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例25：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(二丙基)甲叉基]乙酰肼(化合物25)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物5g，水75ml，开动搅拌，加热至90℃，然后滴加1.7ml戊酮-3，加毕，保温反应2小时40分钟(板层显示反应完全)，停止反应。减压蒸尽溶媒，搅拌下，加入23ml水，有沉淀出现。过滤，3×10ml水洗，干燥，得6.1g灰白色固体(HPLC：99.3％)。m.p.99℃-101.8℃，Rf＝0.33(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例26：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[1-(3-甲氧-4-乙酰氧苯基)丙烯酰基]乙酰肼(化合物26)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物2g，30ml异丙酮，开动搅拌并加热升温至回流，溶清后加入1.6g4-乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酰氯，回流反应4小时(板层显示反应完全)，停止搅拌。减压蒸尽溶媒，加入20ml乙醚，放置过夜。有白色固体析出，过滤，少量乙醚洗涤固体，干燥，得浅黄色固体2.5g(HPLC：97％)。m.p.187.9℃-190.7℃，Rf＝0.37(展开剂：二氯甲烷∶无水乙醇＝1∶1)。
实施例27：
(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(环己基)甲叉基]乙酰肼(化合物27)
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物3.2g，50ml无水乙醇，1g环己酮，开动搅拌，加热升温至50℃，保温反应8小时。反应毕，减压蒸出无水乙醇，残余物中加入30ml丙酮，加热至回流，10分钟后，趁热过滤，滤液室温放置过夜。析出固体，过滤，干燥，得白色固体2.8g(HPLC：99.6％)。m.p.181℃-181.9℃，Rf＝0.62(展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1)。
为了更充分的说明本发明的含有噻吩并吡啶取代的乙酰肼衍生物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物，优选使用2-27的实施例中所描述的化合物。
制剂1
用下述成分制备硬明胶胶囊
用量/囊 重量浓度(％)
化合物3 20mg 10.0
干淀粉 200mg 43.0
硬脂酸镁 10mg 2.0
将上述成分混合后，以460mg填充入硬明胶胶囊中。
制剂2
用量/片 重量浓度(％)
化合物10 10mg 10.0
淀粉 45mg 45.0
羧甲基淀粉钠盐 4.5mg 4.5
硬脂酸镁 0.5mg 0.5
滑石粉 1mg 1.0
将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
制剂3
注射液的制备
化合物15 200mg
丙二醇 100mg
聚山梨酯80 适量
蒸馏水 300ml
取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节PH值至4-8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、灌封、灭菌。
制剂4
注射用冻干粉的制备
化合物27 100mg
药用碱 0.1-7％
甘露醇 55-85％
取活性成分加入注射用水，用药用碱调节PH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口即得。
Claims (7)
1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中X为S；
R1，R2同时为氢；
R3为邻位氯；
R4为(a)氨基；
(b)-NH-R5；
其中R5为C1-C8烷基，该烷基可被氟，氯，羟基，羧基取代；-CO-R6或-SO2-R7，其中R6，R7为C1-C8烷基，该烷基可被氟，羟基，邻氯苯基取代；苯基，该苯基可被氟，氯，甲基，乙基，羟基，硝基取代；
其中R8，R9为氢，C1-C8烷基，该烷基可被氟，氯，羟基，苯乙烯基取代；当R9为氢，则R8为苯基、含O、S、N的五元杂环，苯基可被C1-C4烷基，甲氧基，氟，氯，氨基，羟基，硝基取代；五元杂环可被氯，C1-C4烷基，卤代苯基取代；
(d)-N＝R10；
其中R10为C3-C6环烷基，该环烷基可被C1-C3烷基，羟基，氟，氯取代。
2.如权利要求1所述的化合物，药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐；与碱金属、碱土金属的氧化物、氢氧化物成盐。
3.如权利要求1中所述的化合物，其中式(I)所代表的化合物为：
(1)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(苯乙烯基)甲叉基]乙酰肼；
(2)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(胡椒基)甲叉基]乙酰肼；
(3)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氨基苯基)甲叉基]乙酰肼；
(4)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3，4，5-三甲氧苯基)甲叉基]乙酰肼；
(5)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(4-氯苯基)甲叉基]乙酰肼；
(6)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-{(E)-[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基)乙酰肼盐酸盐；
(7)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N-{(E)-[(3-甲氧基-4-羟基苯基)甲叉基]}乙酰肼；
(8)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N-[(E)-(4-羟苯基)甲叉基]乙酰肼；
(9)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N-[(E)-(2-硝基苯基)甲叉基]乙酰肼钾盐；
(10)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-(3-硝基苯基)甲叉基]乙酰肼；
(11)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(E)-[(2-正丁基-4-氯-咪唑-5-基)甲叉基]乙酰肼；
(12)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基甲叉基)乙酰肼；
(13)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-苯甲磺基乙酰肼；
(14)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(腈乙基)甲叉基]乙酰肼钾盐；
(15)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(二丙基)甲叉基]乙酰肼钠盐；
(16)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[1-(3-甲氧-4-乙酰氧苯基)丙烯酰基]乙酰肼；
(17)(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-[(环己基)甲叉基]乙酰肼。
4.权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于：(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼(简称酰肼物)与醛、酮、酰氯、磺酰氯、酸酐或卤化物，在醇、乙腈、四氢呋喃或水溶媒中，10℃～90℃反应制得化合物或将所得产物溶于DMF或DMSO中滴加无机酸、有机酸；碱金属、碱土金属的氧化物、氢氧化物，制成药学上可接受的盐。
5.一种抗血小板聚集的药物组合物，它包含治疗有效量的式I化合物及一种或多种药用赋形剂。
6.权利要求1中式I化合物在用于制备抗血小板聚集药物方面的应用。
7.如权利要求6所述的应用，在用于制备治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血，心脑血管疾病药物方面的用途。
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