CN101591344B

CN101591344B - 一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途

Info

Publication number: CN101591344B
Application number: CN2008100977567A
Authority: CN
Inventors: 岑均达; 吴雪松
Original assignee: LIANYUNGANG HENGBANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2008-05-27
Filing date: 2008-05-27
Publication date: 2012-12-05
Anticipated expiration: 2028-05-27
Also published as: CN101591344A

Abstract

本发明涉及一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途，具体地，本发明涉及式(I)所示化合物或其药学可接受的盐、其制备方法，及其药物组合物和其在医疗中的用途：

其中R₁是芳杂环；R₂选自烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基；X是卤素；该类化合物具有抑制血小板凝聚的作用。

Description

一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种抗血栓的药物及其制备方法和药物用途。

背景技术

血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能障碍。抗血栓药物由抗凝药、抗血小板药和溶栓药三大类组成，其中抗血小板药一直是人们研究的重点。

已经上市的具有抑制血小板凝聚作用的四氢噻吩并吡啶衍生物有噻氯匹定(化学名为5-(2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶)和氯吡格雷(化学名为(αS)-α-(2-氯苯基)-(α-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5)-乙酸甲酯)。另外，普拉格雷(化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基邻氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶)在临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓药。

发明内容

本发明人以开发具有良好的抑制血小板凝聚作用的化合物为目的，对四氢噻吩并吡啶衍生物进行了深入的研究，结果发现式(I)所示的化合物有良好的抑制血小板凝聚的作用。

其中R₁是包含1至4个选自N、O或S杂原子的5-或6-元芳杂环；所述芳杂环任选被选自下述的基团取代：卤素、(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基或(C_3-7)环烷基-(C_1-4)烷基-，其中所述烷基、环烷基或环烷基烷基可被卤素或羟基取代；所述芳杂环与任选被1至4个独立选自卤素、(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-4)烷氧基、(C_3-7)环烷氧基、(C_1-4)酰氧基、硝基、氨基或氰基的基团取代的苯环稠合；

R₂选自(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-4)烷氧基、(C_3-7)环烷氧基；

X是卤素，如氟、氯、溴。

在本发明中，“芳杂环”指“芳香的单环杂环或与苯环稠合的芳香杂环”，其选自：吡啶、喹啉、异喹啉、吡喃、吡喃酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吲哚、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、异吲哚、苯并[c]噻吩、异苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、1，2，3-三氮唑、1，2，4-三氮唑、噁二唑或噻二唑。

“烷基”指直链或支链的饱和烃基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。

“环烷基”指环状的饱和烃基，其选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

令人惊奇的是，式(I)化合物当R₁为芳杂环时比R₁为烷基时抗血栓的效果更好。

本发明所述的式(I)化合物由式(II)化合物或其异构体或盐与式(III)化合物反应制得，

其中式(II)化合物、式(III)化合物中的R₁、R₂、X如式(I)化合物中所定义；

所述方法包括将式(II)化合物溶于有机溶剂中，加入式(III)化合物，冷却下分批加入氢化钠，使其发生反应，得到目标化合物，如果有必要可以通过常规方法例如重结晶、柱层析等进一步纯化。

本发明所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、消旋物、对映异构体可用于制备能预防和治疗血栓和栓塞的药物。

本发明所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、消旋物、对映异构体在作为上述疾病的治疗或预防药物使用时，可以将其与适宜的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂或栓剂等非口服方式给药。

具体地，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、消旋物、对映异构体或其混合物

其中，

R₁是芳杂环；优选包含1至4个选自N、O或S杂原子的5-或6-元芳杂环；所述芳杂环任选被选自下述的基团取代：卤素、(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基或(C_3-7)环烷基-(C_1-4)烷基-，其中所述烷基、环烷基或环烷基烷基任选被卤素或羟基取代；所述芳杂环与任选被1至4个独立选自卤素、(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-4)烷氧基、(C_3-7)环烷氧基、(C_1-4)酰氧基、硝基、氨基或氰基的基团取代的苯环稠合；进一步优选地，R₁为呋喃-2-基；

R₂选自烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基，优选(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-4)烷氧基或(C_3-7)环烷氧基；进一步优选地，R₂为环丙基或甲氧基；

X是卤素，优选氟、氯或溴；进一步优选地，X为氟或氯。

进一步，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，其特征为式(II)化合物或其异构体或盐与式(III)化合物在有机溶剂中，在碱存在下反应得到式(I)化合物

进一步，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、其药学上可接受的盐、消旋物、对映异构体或其混合物和药学上可接受的载体。

进一步，本发明涉及式(I)化合物在制备预防和治疗血栓和栓塞药物中的用途。

具体实施方式

优选的实施方式和具体操作参考下面的实施例。

缩写：

DMF：二甲基甲酰胺

ADP：二磷酸腺苷

PRP：富血小板血浆

PPP：贫血小板血浆

制备实施例1

2-呋喃甲酸酐的制备

将2-呋喃甲酸(6.7g)、三乙胺(6.1g)溶于乙酸乙酯(100ml)中，在冰水浴冷却下分批加入三光气(3.0g)，搅拌0.5小时后室温搅拌1小时。过滤并用乙酸乙酯冲洗，滤液浓缩至干。加入异丙醚(50ml)，搅拌，过滤并用少量异丙醚冲洗，烘干得到白色固体4.8g，熔点70～72℃，收率77.9％。

实施例1

2-(2-呋喃甲酰氧基)-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备：

将5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(0.3g)溶于DMF(2ml)，加入2-呋喃甲酸酐(0.37g)，冰水浴冷却下分批加入60％氢化钠(0.1g)，室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(50ml)、磷酸二氢钾溶液(30ml)，然后分液，水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20ml×3)和水(20ml)冲洗，干燥，浓缩至干得油状物0.6g。采用硅胶柱层析分离得到白色固体0.28g，收率72.7％。MS(m/z)：426[M+1]⁺。¹HNMR(CDCl₃)δ：0.842(m，2H)，1.021(m，2H)，2.279(m，1H)，2.860(m，4H)，3.543(dd，2H)，4.826(s，1H)，6.390(s，1H)，6.561(m，1H)，7.077～7.348(m，4H)，7.474(m，1H)，7.649(s，1H)。

实施例2

2-(2-吡啶甲酰氧基)-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备：

制备方法参考实施例1，不同之处在于将2-呋喃甲酸酐改为2-吡啶甲酸酐。

MS(m/z)：437[M+1]⁺。

实施例3

2-(3-吡啶甲酰氧基)-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备：

制备方法参考实施例1，不同之处在于将2-呋喃甲酸酐改为3-吡啶甲酸酐。

MS(m/z)：437[M+1]⁺。

实施例4

2-(苯甲酰氧基)-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备：

制备方法参考实施例1，不同之处在于将2-呋喃甲酸酐改为苯甲酸酐。

MS(m/z)：436[M+1]⁺。

实施例5

2-(2-噻唑甲酰氧基)-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备：

制备方法参考实施例1，不同之处在于将2-呋喃甲酸酐改为2-噻唑甲酸酐。

MS(m/z)：443[M+1]⁺。

实施例6

(αS)-2-(2-呋喃甲酰氧基)-5-(α-甲氧羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备：

将(αS)-α-(2-氯苯基)-2，3，6，7-四氢-2-氧-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯)(0.3g)溶于DMF(2ml)，加入2-呋喃甲酸酐(0.37g)，在冰水浴冷却下分批加入60％氢化钠(0.1g)，室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(50ml)、磷酸二氢钾溶液(30ml)，然后分液，水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20ml×3)和水(20ml)冲洗，干燥，浓缩至干得油状物。采用硅胶柱层析分离得到白色固体0.25g，收率65.2％。MS(m/z)：432[M+1]⁺。¹HNMR(CDCl₃)δ：2.902(m，4H)，3.593(dd，2H)，3.786(s，3H)，4.947(s，1H)，6.392(s，1H)，6.565(m，1H)，7.205～7.357(m，4H)，7.478(m，1H)，7.647(s，1H)。

实施例7

(αS)-2-(2-吡啶甲酰氧基)-5-(α-甲氧羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备：

制备方法参考实施例6，不同之处在于将2-呋喃甲酸酐改为2-吡啶甲酸酐。

MS(m/z)：443[M+1]⁺。

实施例8

(αS)-2-(3-吡啶甲酰氧基)-5-(α-甲氧羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备：

制备方法参考实施例6，不同之处在于将2-呋喃甲酸酐改为3-吡啶甲酸酐。

MS(m/z)：443[M+1]⁺。

实施例9

(αS)-2-(苯甲酰氧基)-5-(α-甲氧羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备：

制备方法参考实施例6，不同之处在于将2-呋喃甲酸酐改为苯甲酸酐。

MS(m/z)：442[M+1]⁺。

试验例一

对ADP诱导的犬血小板聚集的抑制作用

样品配制：受试样品按1mg/kg给药，根据犬体重称取样品装入胶囊。

实验方法：犬进食后30分钟，经口服含受试样品的胶囊头一粒，分别在给药后2、4、6小时经头静脉采血4.5ml，用3.8％枸橼酸钠(9∶1)抗凝。标准方法分离制备犬PRP和PPP进行血小板聚集率的测定，采用ADP诱导血小板聚集，观察受试样品口服后抑制血小板聚集的作用。按比浊法测定血小板聚集程度，以等量的PPP作对照管调零点，PRP在37℃温育5min，然后以ADP(5μl，终浓度20μM)诱导血小板聚集。描记光密度曲线，以曲线上升最高点作为最大聚集率。每个血小板样品进行聚集抑制试验重复测定2次以上。

实验结果：受试样品的给药剂量为1mg/kg，测定其抑制血小板聚集的作用，结果以最大聚集率和平均聚集率表示。

表1.犬口服受试样品后2，4，6小时对ADP诱导血小板聚集的影响(n＝4-6)

Claims

1.一种如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、消旋物：

其中，

R₁是呋喃基；

R₂是环丙基；

X是卤素。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为氟或氯。

3.权利要求1或2所述的式(I)化合物的制备方法，其特征为式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中，在碱存在下反应得到式(I)化合物，

其中，

R₁是呋喃基；

R₂是环丙基；

X是卤素。

4.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1或2所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、消旋物和药学上可接受的载体。

5.权利要求1或2所述的式(I)化合物在制备预防和治疗栓塞药物中的用途。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述栓塞是血栓。