CN103313599A - 取代的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶衍生物，其水合物、溶剂合物、同分异构体或可药用盐，制备它们的方法以及用所述的化合物治疗或抑制或控制细胞增殖性疾病，尤其是癌症的方法。本发明还进一步公开了用于治疗、抑制或控制癌症的含有式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶衍生物的药物组合物。

Description

取代的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物及其使用方法
发明领域
本发明涉及取代的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物，它们的制备方法，治疗或抑制或控制癌症的方法和制备用于治疗或抑制或控制癌症的药物组合物的方法。
发明背景
癌症是由组织的异常生长引起的疾病。特定的癌症有侵入局部组织的可能性，也有转移到远处器官的可能性。这一疾病可以发展到广泛的不同器官、组织和细胞类型。因此，术语“癌症”指超过上千种的不同的疾病的集合。全世界超过440万的人被诊断患有乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌，并有超过250万的人死于这些破坏性疾病。仅在美国，2005年有超过125万的新发病例和超过500,000的死亡数来自癌症。这些新发病例的大多数将是结肠癌(-100,000)、肺癌(-170,000)、乳腺癌(-210,000)和前列腺癌(-230,000)。预测在接下来的10年癌症的发病率和患病率都提高大约15%，反映出1.4%的平均增长率。
癌症治疗有两种主要类型，治愈或者缓解。癌症主要的治愈疗法是外科手术和辐射。一般，只有当癌症在早期局部阶段被发现时，这些选择是成功的。一旦疾病发展成局部地晚期癌症或转移癌，这些疗法就不那么有效且治疗目的旨在症状缓解和维持生命的良好质量。在任何一种治疗模式中，最普遍的治疗方案是包括外科手术、辐射疗法和/或化学疗法的结合。
在癌症治疗中使用细胞毒性药物(也称为细胞减少剂)，或者作为治愈性疗法，或者有延长生命或缓解症状的目的。细胞毒性药物可以与射线疗法和/或外科手术相结合作为新辅助疗法(最初的化学疗法目的在于使肿瘤收缩，由此使诸如外科手术和放射的局部疗法更加有效)或作为辅助化学疗法(联合使用或在外科手术和/或局部疗法后使用)。不同药物的联合往往比单一药物更加有效：它们可在特定的肿瘤中提供增强应答、减少耐药性的产生和/或提高存活机会的优势。由于这些原因，在许多癌症治疗中使用组合细胞毒性疗法非常普遍。目前使用的细胞毒性剂利用不同的机理阻断增殖和诱导细胞死亡。基于它们的作用机理，它们一般可分类为如下几组：干扰微管的聚合或解聚的微管调节剂(例如多西紫杉醇、紫杉酚、长春碱、长春瑞滨)；抗代谢药，包括核苷类似物和其他的关键细胞代谢途径的抑制剂(例如卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤；直接与DNA作用的的试剂(例如卡铂、环磷酰胺)；干扰DNA聚合酶和拓扑易构酶II的蒽环类抗生素DNA嵌入剂(例如多柔比星、表柔比星)；及拓扑易构酶活性的非蒽环类抗生素抑制剂(例如托泊替坎、伊立替康和依托泊甙)。尽管不同的细胞毒性药物通过不同的作用机制起作用，通常各自至少导致肿瘤的暂时收缩。细胞毒性剂在肿瘤科医生用于同癌症战斗的武器宝库中持续代表一个的重要的组成部分。目前正在进行II期和III期晚期临床试验的大多数药物集中在已知的作用机制(微管蛋白结合剂、抗代谢、DNA加工)，并集中在已知药物种类的增加性改进中(例如紫杉烷或喜树碱)。最近出现了少数基于新的机制的细胞毒性药物。这些细胞毒性药物的作用方式包括抑制参与DNA修饰的酶(例如组蛋白脱乙酰基酶(HDAC))，抑制参与微管运动和细胞周期进展的蛋白质(例如驱动蛋白、极光激酶)和新型的细胞凋亡途径的诱导剂(例如bcl-2抑制剂)。
尽管细胞毒性剂仍然位于治疗晚期实体瘤患者的前沿，但它们有限的疗效和窄的治疗指数导致显著的副作用。而且，癌症的基础研究已导向了以肿瘤进展中核心的具体机制为基础的较低毒性的疗法的研究。这样的研究可导致对癌症患者的生命质量有改善的有效的疗法。因此，新种类的治疗剂出现了，涉及细胞增殖抑制剂。细胞增殖抑制剂指示它们作用于肿瘤的稳定性并通常与更有限的和更少的副作用相关联。它们的发展源自对癌症进展中涉及的特定的遗传突变的识别，以及对在癌症中被激活的蛋白质诸如酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的理解。
由于EGFR信号通路与细胞增殖、存活的增进和细胞凋亡的抑制作用相关联，EGFR过度表达时常地发生在人上皮细胞恶性肿瘤中，且它的激活在人类癌症的发展和进程中起重要作用。因此，EGFR是一个非常有吸引力的靶向于癌症治疗的分子。在过去20年，成功开发了众多的靶向于EGFR的小分子抑制剂和单克隆抗体。4-苯胺基喹唑啉衍生物易瑞沙(吉非替尼，Gefitinib)和塔西法(厄洛替尼，Erlotinib)(图1)是两种在2003年和2004年被FDA批准的用于局部地晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的选择性的EGFR抑制剂。临床数据表明所有NSCLC患者中的10-20%部分地对这两种EGFR抑制剂应答，但是仅仅厄洛替尼延长了复发的NSCLC患者的存活期。而且，大多数对最初治疗应答的患者最后显现出对EGFR抑制剂的抗性。因此，有设计和开发新的、宽治疗指数的和更有效的抗肿瘤活性化合物的迫切的未满足的医学需求。
Figure BDA00003489544200021
易瑞沙       塔西法
易瑞沙（Iressa）和塔西法（Tarceva）的化学结构
因此可以看到根据本发明要解决的技术问题是提供具有良好的抗癌活性或对EGFR酪氨酸激酶或其他激酶具有抑制活性的替代的化合物，从而为疾病的治疗，尤其是癌症和其它增殖性疾病的治疗提供新的治疗选择。
发明概述
本发明提供式(I)的取代的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物及其可药用盐。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物的几何异构体/旋光异构体/非对映体、水合物、溶剂合物。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物的制备方法。
在另一方面,本发明提供药物组合物，其包含至少一种选自上面的式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物和其衍生物，结合至少一种可药用赋形剂/载体/稀释剂。
在另一方面,本发明提供药物组合物，其包含至少一种选自上面的式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物和其衍生物，结合至少一种可药用的赋形剂/载体/稀释剂和任选的至少一种抗肿瘤剂。
在另一方面，本发明提供治疗或抑制或控制细胞增殖疾病的方法，尤其是需要这种治疗的患者中的癌，包括给予患者有效量的如上定义的式(I)的化合物或它们的组合物。
发明详述
现在将结合特定的优选的和可选的实施方式详细描述本发明，以使其各方面可以被充分的理解和体会。
本发明在4-苯基氨基喹唑啉中利用硒吩代替苯环作为骨架以在早期诊断阶段中显著的提高它的活性以达到可能的治愈，和在晚期癌症的治疗中显著的提高疗效。在选择硒吩环系代替芳香族苯基环系的原因是，因为在五元环中作为更大原子的硒能够在形状和大小上与苯基环相像并在空间获得苯基环结构。例如在吉非替尼（gefetinib）中参与识别4-苯基氨基喹唑啉的受体也可以被4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶识别用于生物学应答。另外，作为有机金属化合物的硒具有抗癌性质。硒是人体中公认的必需的痕量元素，需要55-90μg的剂量以在人体中维持健康的日常饮食(Aumann,K.M.;Scammells,P.J.;White,J.M.;Schiesser,C.H.Org.Biomol.Chem.,2007,5,1276　1281)。因此硒可以通过用芳香族硒吩环系取代芳香族苯基系的方式组成疗效显著提高的有机金属化合物。
所提出的新的类似物将以特异性构象扰动（SCP）获得适合肿瘤细胞膜上的受体的构象以提供生理应答。在这一新设计下，所有预置特异性构象的分子将在当时百分之百的结合到受体上，而市售的药品易瑞沙，可能是由于其非特异性构象扰动（NSCP），将具有比较低的在当时百分之百的结合到受体上的可能性，导致没有生理应答和由此降低的活性。
进而，这将提供有更大的治疗指数（TI）窗口的高特异性。一般来说，对于癌症患者的治疗，优选更大的治疗指数。这是因为：人们喜欢以非常高的最大耐受量（MTD）开始治疗方案，以使癌细胞本身在首次的化学治疗中可被猛烈打击。否则，幸存的癌细胞将修复DNA的破损并随后迁移到其他的器官。另外，从首次治疗中幸存的癌细胞将又变的对如果需要的第二次化学治疗有抗性。且此外，由于源自首次化学治疗的免疫系统的衰弱，在第二次的治疗中将给予次优的剂量，相比于益处，这将对毒性更有贡献。
作为开发的新型抗肿瘤化合物的一部分，已制备了通式(I)的几个4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物并试验了它们对抗不同肿瘤细胞系的疗效。发现这些通式(I)的这些4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物在体外在例如肺癌A549细胞、结肠癌HT29细胞、前列腺DU145细胞、乳腺癌（雌激素受体阴性）MDA-MB-231细胞、肝细胞癌HepG2细胞、宫颈癌HeLa细胞的人癌细胞的细胞增殖中展示了良好的抑制作用。发明人非常惊讶的发现，与吉非替尼(易瑞沙)相比，通式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶类似物(化合物33)在体外抑制不同的人类肿瘤细胞的细胞增殖时展示了更好的疗效（表1和表2）。化合物33的IC50值在A549、DU145、HT29、MDA-MB-231、HepG2和HeLa细胞上分别为28.38、29.47、13.11、20.45、10.41和23.09μM。相反，吉非替尼(易瑞沙)的IC50值在A549、DU145、HT29、MDA-MB-231、HepG2和HeLa细胞上分别为57.1、31.47、46.9、45.40、35.53和50.12μM。这一观察结果表明化合物33在体外抑制A549、DU145、HT29、MDA-MB-231、HepG2和HeLa肿瘤细胞增殖中分别比吉非替尼(易瑞沙)更有效101%,6.8%,257.8%,122%,241%,117%。因此，根据它的体外疗效，新的类似物(化合物33)明显优于市售药物吉非替尼(易瑞沙)，且这些结果总结在表1和表2中。
尽管已用选择的化合物描述了本发明，但本发明包括所有的式(I)的化合物和它们的衍生物。
因此，本发明提供下面的式(I)表示的取代的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物和其可药用盐；
Figure BDA00003489544200041
式(I)
其中：
X是硒，Y和Z是碳;或Y是硒，X和Z是碳;或Z是硒，X和Y是碳;
A是N或C-R4，其中R4选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基（sulfonamide）、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基；
B选自S、S(O)、S(O2)或NR5；其中R5选自氢、烷基、烷氧基或卤代烷基；
Ar是芳基或杂芳基环；芳基是苯环或萘环且杂芳基是含有一个、两个或三个氮原子的6元芳香族环；或者杂芳基是含有一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子的且不多于一个氧或硫原子存在的5元芳香族环；这样的环包括吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑；
Ar环是任选的被一个、两个或多个独立地选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基及芳基、杂芳基和杂环烷基环的基团取代的；芳基、杂芳基和杂环烷基环被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基-C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基任选的取代；
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基,C2-6炔基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基及芳基、杂芳基和杂环烷基环；芳基、杂芳基和杂环烷基环被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基-氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基任选的取代；或
R1和R2独立地选自下式；
Figure BDA00003489544200051
其中n是选自0、1至5的整数；*标明连接到式I中的硒吩环的点；W选自CH2、O、S或NH；R6和R7独立地选自氢、氨基、三卤代甲基、C1-6烷基,C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或R1和R2是结合的并与它们连接的原子一起形成5-至7-元任意取代的碳形环或全氢化杂环形的环并选自下式；
其中n是选自0至4的整数；m是选自0至4的整数；*标明连接到式I中的R1和R2的点；L选自CH2、O、S和NR8；其中R8选自氢、氨基、三卤代甲基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或R8选自下式;
*标明连接到NR8中的N的点；其中D选自C1-6烷基、-C(=O)、-S(=O)、-S(=O)2；R9和R10选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基-氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基；或R6和R7是结合的并与它们连接的原子一起形成5-至7-元任意取代的环烷基或环杂烷基环；
或R1和R2是结合的并与它们连接的原子一起形成与硒吩稠合的任意取代的芳基或任意取代的杂芳基环；芳基是苯环且杂芳基是含有一个、两个或三个氮原子的6元芳香族环；或杂芳基是含有一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子的5元芳香族环，只要不存在多于一个的氧或硫原子；这样的环包括吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑。
在优选的实施方式中，本发明提供下面的式(I)表示的取代的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物，
Figure BDA00003489544200062
式(I)
其中当Y和Z是碳时，X是硒；或当X和Z是碳时，Y是硒；或当X和Y是碳时，Z是硒，并选自下面的；
Figure BDA00003489544200071
在另一种实施方式中，本发明提供式(I)表示的取代的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物，其中A是N；B是NR5且Ar是芳基或杂芳基环；芳基环是如下所示的取代的或未取代的苯；
Figure BDA00003489544200072
其中：
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200073
R11、R12、R13、R14和R15独立地选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基,C2-6炔基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C-1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和苯基、苄基、含有一个或多个选自硫、氧、氮和硒的杂原子的且不多于一个氧或硫或硒原子存在的五元杂芳香族环，；苯基或5元杂芳香族环被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基,C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基任选地取代；
在优选的实施方式中，本发明提供式(I)表示的取代的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物，其中A是N；B是NR5且Ar是杂芳基环；杂芳基是6元或5元杂芳香族环；6元杂芳香族环包括吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。6元杂芳香族环选自；
(a)任意取代的吡啶；
Figure BDA00003489544200081
其中:
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
R1、R2、R3、R5、R11、R12、R13和R14独立地选自前文详细说明的基团；
(b)任意取代的哒嗪;
Figure BDA00003489544200083
其中：
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200091
R1、R2、R3、R5、R11、R12和R13独立地选自前文详细说明的基团；
(c)任意取代的嘧啶；
Figure BDA00003489544200092
其中：
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200093
Figure BDA00003489544200101
R1、R2、R3、R5、R11、R12和R13独立地选自前文详细说明的基团；
(d)任意取代的吡嗪;
Figure BDA00003489544200102
其中：
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200103
R1、R2、R3、R5、R11、R12和R13独立地选自前文详细说明的基团。
在另一种实施方式中，本发明提供式(I)表示的取代的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物，其中Ar是含有一个或多个选自硫、氧或氮的杂原子的5元杂芳香族环；这样的环包括噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑。5元芳香族环选自；
(a)任意取代的噻吩；
Figure BDA00003489544200104
其中：
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200105
Figure BDA00003489544200111
R1、R2、R3、R5、R11、R12和R13独立地选自前文详细说明的基团；
(b)任意取代的呋喃;
Figure BDA00003489544200112
其中：
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200113
R1、R2、R3、R5、R11、R12和R13独立地选自前文详细说明的基团；
(c)任意取代的吡咯;
Figure BDA00003489544200114
其中：
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200121
R1、R2、R3、R5、R11、R12和R13独立地选自前文详细说明的基团；
(d)取代的吡唑；
Figure BDA00003489544200122
其中：
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200123
R1、R2、R3、R5、R11和R12独立地选自前文详细说明的基团；
(e)任意取代的咪唑;
Figure BDA00003489544200124
其中；
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200131
R1、R2、R3、R5、R11和R12独立地选自前文详细说明的基团；
(f)任意取代的噁唑;
Figure BDA00003489544200132
其中;
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200133
R1、R2、R3、R5、R11和R12独立地选自前文详细说明的基团；
(g)任意取代的异噁唑;
Figure BDA00003489544200142
其中；
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200143
R1、R2、R3、R5、R11和R12独立地选自前文详细说明的基团；
(h)任意取代的噻唑；
Figure BDA00003489544200144
其中：
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
R1、R2、R3、R5、R11和R12独立地选自前文详细说明的基团；
(i)任意取代的异噻唑；
Figure BDA00003489544200152
其中：
*标明连接到式(I)的B的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200153
Figure BDA00003489544200161
R1、R2、R3、R5、R11和R12独立地选自前文详细说明的基团。
在其他优选的实施方式中，本发明提供下面的式(I)表示的取代的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物，
式(I)
其中R1和R2是结合的并与它们连接的原子一起形成与硒吩稠合的任意取代的芳基或任意取代的杂芳基环并选自；
(a)任意取代的芳基稠合的；
其中;
*标明连接到式(I)的R1和R2的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200164
R16、R17、R18和R19独立地选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和苯基、苄基、含有一个或多个选自硫、氧、氮和硒的杂原子的且不多于一个的氧或硫或硒原子存在的五元杂芳香族环；苯基或5元杂芳香族环被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基任选地取代；
(b)任意取代的吡啶稠合的；
Figure BDA00003489544200171
其中；
*标明连接到式(I)的R1和R2的点并选自下面的；
R3、R16、R17和R18独立地选自前文详细说明的基团。
(c)任意取代的呋喃稠合的；
其中；
*标明连接到式(I)的R1和R2的点并选自下面的；
R3、R1和R17独立地选自前文详细说明的基团。
(d)任意取代的噻吩稠合的；
其中;
*标明连接到式(I)的R1和R2的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200184
R3、R16和R17独立地选自前文详细说明的基团。
(e)任意取代的硒吩稠合的；
Figure BDA00003489544200191
其中；
*标明连接到式(I)的R1和R2的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200192
R3、R16和R17独立地选自前文详细说明的基团。
(f)任意取代的吡咯稠合的；
Figure BDA00003489544200193
其中；
*标明连接到式(I)的R1和R2的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200194
R3、R16和R17独立地选自前文详细说明的基团。
在其他优选的实施方式中，本发明提供下面的式(I)表示的取代的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物，
Figure BDA00003489544200201
式(I)
其中
R1和R2是结合的并与它们连接的原子一起形成与稠合硒吩的任意取代的环烷基或任意取代的杂环烷基环并选自；
(a)任意取代的6元环烷基稠合的；
Figure BDA00003489544200202
其中；
*标明连接到式(I)的R1和R2的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200203
R3、R16、R17、R18和R19独立地选自前文详细说明的基团。
(b)任意取代的5元环烷基稠合的；
Figure BDA00003489544200204
其中;
*标明连接到式(I)的R1和R2的点并选自下面的；
Figure BDA00003489544200205
R3、R16、R17和R18独立地选自前文详细说明的基团。
(c)任意取代的6元杂环烷基稠合的；
Figure BDA00003489544200211
其中；
*标明连接到式(I)的R1和R2的点，L选自NR8；且R16、R17、R18和R8独立地选自前文详细说明的基团；
Figure BDA00003489544200212
R3、R8、R16、R17和R18独立地选自前文详细说明的基团。
(d)任意取代的5元杂环烷基稠合的；
Figure BDA00003489544200213
其中;
*标明连接到式(I)的R1和R2的点，L选自NR8；且R16、R17和R8独立地选自前文详细说明的基团。
R3、R8、R16和R17独立地选自前文详细说明的基团。
除非特别指出，下面的定义适用于贯穿说明书和权利要求书使用的取代物和残基：
本文使用的“烷基”一般表示具有1至6个碳原子的正烷基、仲烷基或叔烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基。同样适用于诸如烷基羰基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基等基团。
本文使用的“烯基”一般表示有2至6个碳原子和一个碳-碳双键的直链或支链不饱和的烃基。非限制性的实例包括-CH=CH2、-CH=CHCH3、-C(CH3)=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CHCH3、-CH2CH=CHCH3、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH=CHCH2CH3、-CH2CH2CH=CHCH3、-CH2CH=C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)=CH2、-CH=CHCH2CH2CH3等。
本文使用的“炔基”一般表示具有2至6个碳原子和一个碳-碳三键的直链或支链不饱和的烃基。非限制性的实例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2CH3、-CH2CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3等。
本文使用的“烷氧基”例证性地和优选地表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔-丁氧基等。
本文使用的“烷基羰基”一般表示有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其通过羰基基团与分子的其他部分结合。非限制性的实例包括乙酰基、正丙酰、正丁酰、异丁酰、特戊酰。
本文使用的“烷氧基羰基”例证性地和优选地表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔-丁氧基羰基等。
本文使用的“烷基磺酰基”一般表示有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其通过磺酰基(-SO2-)基团与分子的其他部分结合。非限制性的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔-丁基磺酰基等。
本文使用的“单烷基氨基”一般表示具有一个连接到氮原子的烷基残基的氨基基团。非限制性的实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基,正丁基氨基、异丁基氨基、叔-丁基氨基。同样适用于诸如单烷基氨基羰基等的基团。
本文使用的“二烷基氨基”一般表示具有两个独立地被选择连接到氮原子的烷基残基的氨基基团。非限制性实例包括N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二异丙基氨基,N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-仲丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基。同样适用于诸如二烷基氨基羰基等的基团。
本文使用的“单烷基氨基羰基”例证性地和优选地表示甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基和叔-丁基氨基羰基等。
本文使用的“二烷基氨基羰基”例证性地和优选地表示N,N-二甲基氨基羰基、N,N-二乙基氨基羰基、N,N-二异丙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正-丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基、N-丁基-N-正丙基氨基羰基、N-异丁基-N-正丙基氨基羰基、N-甲基-N-正丁基氨基羰基、N-甲基-N-异丁基氨基羰基、N-甲基-N-叔丁基氨基羰基和N-叔丁基-N-甲基-氨基羰基等。
本文使用的“烷基羰基氨基”一般表示有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其通过羰基氨基(-CO-NH-)基团与分子的其他部分结合。非限制性实例包括乙酰氨基、正丙酰氨基、正丁酰氨基、异丁酰氨基、叔丁酰氨基、特戊酰氨基等。
本文使用的“烷氧基羰基氨基”例证性地和优选地表示甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基等。
本文使用的“环烷基”一般表示有3至7个碳原子的单-、双-或三环的饱和的烃基。优选是指有3至7个碳原子的单环环烷基基团。非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基（adamantly）等。
本文使用的“杂环烷基”一般表示有总数3至10个碳原子和多达2个杂原子和/或杂基团的单-或双环的饱和的杂环基团，其环系可通过环碳原子结合，或如果可能，通过环氮原子结合，杂原子和/或杂基团独立地选自基团N、O、S、SO和SO2。非限制性实例包括乙烯亚氨基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、硫杂环基（thietanyl）、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基（thiolanyl）、二氧噻吩烷基（sulfolanyl）、1,3-二氧戊烷基（1,3-dioxolanyl）、1,3-噁唑烷基（1,3-oxazolidinyl）、1,3-噻唑烷基（1,3-thiazolidinyl）、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1,3-二噁烷基（1,3-dioxanyl）、1,4-二噁烷基（1,4-dioxanyl）、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧硫代吗啉基团（1,1-dioxidothiomorholinyl）、全氢化氮杂基、全氢化-l,4-二氮杂基、全氢化-l,4-氧氮杂基、全氢化吖辛因基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢异吲哚基、八氢吡咯并[3,4-b]吡啶基、八氢吡咯并[l,2-a]吡嗪基、十氢异喹啉、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.0]庚基、7-氮杂双环-[4.1.0]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基。更优选的是指有多达2个杂原子的5-至7-元单环杂环烷基基团，杂环烷基基团选自N、O和S组成的组，例证性地和优选地诸如四氢呋喃、1,3-二氧戊烷基（1,3-dioxolanyl）、吡咯烷基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、全氢化氮杂基、全氢化-l,4-二氮杂基和全氢化-l,4-氧氮杂基。
本文使用的“杂芳基”一般表示有5至6个环原子的单环的芳香族杂环基团包括多达3个独立地选自N、O、S和Se所组成的组的杂原子，其环系可通过环碳原子结合，如果可能可通过环氮原子结合。优选的是指有多达2个氮原子的6元杂芳基基团，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，和有多达3个选自N、O、S和Se所组成的组的杂原子的5元杂芳基基团，例证性地和优选地诸如噻吩基（thienyl）、呋喃基、吡咯基、硒吩基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基,噻重氮基、三唑基。
本文使用的“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
根据本发明，化合物也可以以它们的盐、水合物和/或溶剂合物的形式存在。
根据本发明，用于本发明的目的的盐优选是化合物的可药用盐。
可药用盐包括无机酸、羧酸、磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲脒磺酸盐、萘二磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
可药用盐还包括常用碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和从氨或有机胺得到的铵盐，例如一般例证性的烷基胺和优选的乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、二苄基胺、正甲基吗啉、正甲基哌啶、二氢枞酸基-胺、精氨酸、赖氨酸、乙烯二胺以及例如腐胺和尸胺的多胺。
本发明的化合物或它们的盐的水合物是这些化合物与水的整比化合物（stoichiometric compositions），例如诸如半-、单-或二水合物。本发明的化合物或它们的盐的溶剂合物是这些化合物与有机溶剂的整比化合物。
本发明的化合物可以或者通过不对称中心性，或者通过有限的旋转以同分异构体(对映体、非对映异构体)的形式存在。任何一种同分异构体都可以存在，其中不对称中心为(R)-、(S)-或(R,S)构型。
还应当理解，当本发明的化合物中存在两个或多个不对称中心时，通常有例证结构的几种非对映异构体和对映体且纯粹的非对映异构体和纯粹的对映体将可能代表优选的实施方式。纯的立体同分异构体、纯的非对映异构体、纯的对映体和其混合物意图在本发明的范围内。
按取代物的关于双键或环的性质，几何异构体可存在为顺式(=Z-)或反式(=E-)的形式，且两种同分异构体形式均包括在本发明的范围内。本发明的化合物的所有的同分异构体，不论是分离的、纯的、部分纯的还是外消旋的混合物，均包括在本发明的范围内。所述的同分异构体的纯化和所述的同分异构体混合物的分离可以通过本领域技术人员公知的标准技术实现。例如，可通过色谱方法或选择性结晶将非对映异构体混合物分离为单个的同分异构体，且既可以通过手性相的色谱方法也可以通过光学分辨将外消旋体分离为各个的对映体。
另外，本发明包括如上所述的化合物的所有可能的互变异构形式。
用于治疗或抑制或控制诸如癌症的细胞增殖性疾病的一些式(I)的化合物的实例是：
(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺(化合物No.1)；
(5-溴(3-吡啶基))-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺(化合物No.2)；
(2,6-二氯吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺(化合物No.3)；
(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺(化合物No.4)；
吡嗪-2-基-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺(化合物No.5)；
(2,5-二溴(3-噻吩基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺(化合物No.6)；
(5-叔-丁基)-3-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)噻吩-2-氨甲酰(化合物No.7)；
5-(叔-丁基)-2-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)呋喃-3-腈(化合物No.8)；
5-苯基-2-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)呋喃-3-腈(化合物No.9)；
2-甲基硫代-4-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)-1,3-噻唑-5-腈(化合物No.10)；
(2-甲基硫代-5-硝基(1,3-噻唑-4-基))-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺(化合物No.11)；
4-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)苯-磺胺(化合物No.12)；
[5-(叔-丁基)硒吩并[3,2-e]嘧啶-4-基](3-氯-4-氟苯基)胺(化合物No.13)；
(3-氯-4-氟苯基)(5-苯基硒吩并[3,2-e]嘧啶-4-基]胺(化合物No.14)；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(化合物No.15)；
[(3-氯-4-氟苯基)(6-甲基-5-苯基硒吩并[3,2-e]嘧啶-4-基]胺(化合物No.16)；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-氨甲酰(化合物No.17)；
(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺(化合物No.18)；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-嘧啶并[5',4'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶(化合物No.19)；
(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺(化合物No.20)；
(3-乙炔基苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺(化合物No.21)；
(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺(化合物No.22)；
5-甲基-4-(5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(化合物No.23)；
{4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}-N-(2-羟基乙基)氨甲酰(化合物No.24)；
N-(2-氯乙基){4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}氨甲酰(化合物No.25)；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5,6,8-三氢苯并[2,1-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩-7-酮(化合物No.26)；
(3-氯-4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[1,2-d]嘧啶并[5,6-b]硒吩-4-基胺(化合物No.27)；
[6-(叔-丁基)硒吩并[2,3-e]嘧啶-4-基](3-氯-4-氟苯基)胺(化合物No.28)；
(3-氯-4-氟苯基)(6-苯基硒吩并[2,3-e]嘧啶-4-基)胺(化合物No.29)；
苯并[d]嘧啶并[5,6-b]硒吩-4-基(3-氯-4-氟苯基)胺(化合物No.30)；
(3-氯-4-氟苯基)嘧啶并[4',5'-5,4]硒吩并[2,3-b]嘧啶-4-基胺(化合物No.31)；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硫代硒吩并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(化合物No.32)；
(4-氯苯基)甲基-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺(化合物No.33)；
(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基)胺(化合物No.34)。
4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶的合成
本发明还涉及式(I)的化合物的制备方法，其中所有的基团如前定义。
式(I)的化合物可以如方案A所示制备，该化合物中X或Y或Z的一个是硒且其它的是碳，由此的结果是稠合的硒吩环且A是N；B是NR5：
Figure BDA00003489544200261
方案A
如方案A所示，式II的氨基硒吩腈或其同等物(Aumann,K.M.;Scammells,P.J.;White,J.M.;Schiesser,C.H.Org.Biomol.Chem.,2007,5,1276　1281;Abdel-Hafez,Sh.H.Russian J.Org.Chem.,2005,41,396　401;Thomae,D.;Kirsch,G.;Seck,P.Synthesis,2008,1600　1606)与甲酸和硫酸的混合物反应，以得到式III的嘧啶并硒吩酮（pyrimidinoselenophenone）。在DMF或碱的存在下，式III的化合物进一步与诸如亚硫酰氯或磷氯氧化物的氯化剂反应，得到式IV的氯嘧啶并硒吩。在诸如酒精、乙醇、DMF的质子溶剂中和可选地在碱的存在下，式IV的化合物与未取代的或取代的芳香族氨基化合物反应，以产生式I的化合物。碱可以是有机的或无机的，例如吡啶、三乙胺、氢氧化钠等。
或者，式(I)的化合物可以如方案B所示制备，该化合物中X或Y或Z的一个是硒且其它的是碳，由此的结果是稠合的硒吩环且A是N；B是NR5：
方案B
作为方案A中描述的步骤的替代方法，如方案B所示，式II的氨基硒吩腈与二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛反应(Chandregowda,V.;Rao,G.V.;Reddy,G.C.Org.Proc.Res.Dev.,2007,11,813　816)，以得到式V的[(二甲基氨基)次甲基]氨基（[(dimethylamino)methylidene]amino）-取代的化合物，随后其在诸如甲苯、乙腈、乙酸或它们混合物的溶剂中用任意取代的芳香族氨基化合物环化以得到式I的化合物。
或，式(I)的化合物可以如方案C所示制备，该化合物中X或Y或Z的一个是硒且其它的是碳，由此的结果是稠合的硒吩环且A是N；B是NR5：
Figure BDA00003489544200272
方案C
作为方案A和B中描述的步骤的替代方法，如方案C所示，式II的氨基硒吩腈与原甲酸三乙酯(原甲酸三甲酯)反应(Chandregowda,V.;Rao,G.V.;Reddy,G.C.Org.Proc.Res.Dev.,2007,11,813　816)以得到式VI的化合物，随后其在诸如甲苯、乙腈、乙酸或它们混合物的溶剂中用任意取代的芳香族氨基化合物环化以得到式I的化合物。
一些式(I)的化合物的合成方法如下所示。
通过方案D中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说(3-氯-4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[1,2-d]嘧啶并[5,6-b]硒吩基胺的合成。
Figure BDA00003489544200281
方案D
如方案D所示，在二乙胺的存在下，环己酮与丙二腈和硒粉反应以得到2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[1,2-b]硒吩-3-腈(Abdel-Hafez,Sh.H.Russian J.Org.Chem.,2005,41,396　401)，其用甲酸/硫酸环化得到3,5,6,7,8-五氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩-4-酮。在催化量的DMF存在下，用亚硫酰氯处理该化合物得到4-氯衍生物。最后4-氯化合物与3-氯-4-氟苯胺反应得到化合物No.1。
通过方案E中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.2-11的合成。
Figure BDA00003489544200282
方案E
因此，在溶剂的存在下，4-氯化合物(参见方案D)与杂芳基胺反应(Matsuda,T.;Yamagata,K.;Tomioka,Y.;Yamazaki,M.Chem.Pharm.Bull.,1985,33,937943;Thomae,D.;Perspicace,E.;Hesse,S.;Kirsch,G.;Seck,P.Tetrahedron,2008,64,9309　9314;DellErba,C.;Spinelli,D.Tetrahedron,1965,21,10611066)得到化合物No.2-11。用这一方法合成下面的化合物。
通过方案F中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.12的合成。
方案F
如方案F所示，在乙酸存在下，2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]硒吩-3-腈(参见方案D)与二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(DMF-DMA)反应并进一步与氨苯磺胺反应以得到化合物No.12。
通过方案G中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.13-17的合成。
Figure BDA00003489544200302
方案G
如方案G所示，在乙酸存在下，2-氨基硒吩-3-腈与二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(DMF-DMA)反应并进一步与3-氯-4-氟苯胺反应以得到化合物No.13-17。用这一方法合成下面的化合物。
Figure BDA00003489544200303
通过方案H中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.18和合物No.19的合成。
Figure BDA00003489544200311
方案H
如方案H所示，用BOC酸酐处理4-哌啶酮盐酸盐一水合物得到BOC保护的化合物(Wang,X.　S.;Wu,J.　R.;Zhou,J.;Tu,S.　J.J.Comb.Chem.,2009,11,1011　1022)，其在二乙胺的存在下与丙二腈和硒粉反应，以良好的产率得到BOC保护的2-氨基-4,5,6,7-四氢硒吩并[2,3-c]吡啶-3-腈。在乙酸存在下，该硒吩化合物与二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛反应并进一步与3-氯-4-氟苯胺反应得到化合物No.18。在碱存在下用甲烷磺酰基氯处理化合物No.18，得到化合物No.19。
通过方案I中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.20-23的合成。
方案I
如方案I所示，在乙酸存在下，用二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛处理BOC保护的2-氨基-4,5,6,7-四氢硒吩并[2,3-c]吡啶-3-腈(参见方案H)并进一步与芳基胺反应(Tsubou,S.;Mimura,S.;Ono,S.　I.;Watanabe,K.;Takeda,A.Bull.Chem.Soc.Jpn.,1987,60,1807　1812)，得到化合物No.20-23。用这一方法合成下面的化合物。
Figure BDA00003489544200321
通过方案J中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.24-25的合成。
Figure BDA00003489544200322
方案J
如方案J所示，用乙醇胺处理4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物15的乙酯)，以良好的产率得到化合物No.24。化合物No.24与亚硫酰氯反应得到化合物No.25。
通过方案K中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.26的合成。
Figure BDA00003489544200323
方案K
如方案K所示，在正-甲苯磺酸(可从西格玛奥德里奇（Sigma-Aldrich）得到)存在下用乙二醇单保护环己烷-1,4-二酮，在二乙胺存在下将其与丙二腈和硒粉反应得到7-氨基螺旋[1,3-二氧戊烷-2,6’-4,5,6,7-四氢苯并[2,1-b]硒吩]-8-腈。在乙酸存在下，该硒吩化合物与DMF-DMA反应并进一步与3-氯-4-氟苯胺反应，接着通过酸水解得到化合物No.26。
通过方案L中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.27的合成。
Figure BDA00003489544200331
方案L
如方案L所示，环己酮与二甲基甲酰胺-磷氯氧化物的反应并进一步与羟胺盐酸盐的反应，得到2-氯环己-1-烯腈(Gunes,Y.;Polat,M.F.;Sahin,E.;Fleming,F.F.;Altundas,R.J.Org.Chem.,2010,75,7092　7098)，其进一步与硒化钠/氯乙腈和甲醇钠反应得到3-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[1,2-b]硒吩-2-腈。用甲酸/硫酸环化这一硒吩化合物，并进一步与亚硫酰氯反应得到4-氯-6,7,8,9-四氢苯并[1,2-d]嘧啶并[5,4-b]硒吩。在异丙醇存在，4-氯硒吩化合物与3-氯-4-氟苯胺的反应得到化合物No.27。
通过方案M中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.28-29的合成。
Figure BDA00003489544200332
方案M
如方案M所示，羰基化合物与二甲基甲酰胺-磷氯氧化物的反应并进一步与羟基胺盐酸盐的反应得到3-氯3-取代的腈衍生物(Ohta,H.;Ishizaka,T.;Tatsuzuki,M.;Yoshinaga,M.;Iida,I.;Yamaguchi,T.;Tomishima,Y.;Futaki,N.;Toda,Y.;Saito,S.Bioorg.Med.Chem.,2008,16,1111　1124)，其通过进一步与硒化钠/氯乙腈和甲醇钠的反应得到3-氨基硒吩-2-腈衍生物(Thomae,D.;Kirsch,G.;Seck,P.Synthesis,2008,1600　1606)。用甲酸/硫酸环化这一硒吩化合物，并进一步与亚硫酰氯反应，得到4-氯嘧啶并硒吩衍生物(Hesse,S.;Chenet,C.;Thomae,D.;Kirsch,G.Synthesis,2009,1204　1208)。在异丙醇存在下，4-氯硒吩化合物与3-氯-4-氟苯胺的反应得到化合物No.28-29。用这一方法合成下面的化合物。
Figure BDA00003489544200341
通过方案N中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.30-31的合成。
Figure BDA00003489544200342
方案N
如方案N所示，2-氯苯腈(X=CH)或2-氯吡啶-3-腈(X=N)与硒化钠/氯乙腈和甲醇钠的反应得到3-氨基硒吩-2-腈衍生物。在乙酸存在下，这些硒吩衍生物与二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛反应并进一步与3-氯-4-氟苯胺反应，得到化合物No.30-31。用这一方法合成下面的化合物。
通过方案O中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.32的合成。
Figure BDA00003489544200351
方案O
如方案O所示，在氢氧化钠存在下，丙二腈与二硫化碳的反应并接着通过与硫酸二甲酯的反应得到(二甲基硫代甲基烯)丙二腈(Baraldi,P.G.;Fruttarolo,F.;Tabrizi,M.A.;Preti,D.;Romagnoli,R.;El-Kashef,H.;Moorman,A.;Varani,K.;Gessi,S.;Merighi,S.;Borea,P.A.J.Med.Chem.,2003,46,1229　1241;Thomae,D.;Perspicace,E.;Henryon,D.;Xu,Z.;Schneider,S.;Hesse,S.;Kirsch,G.;Seck,P.Tetrahedron,2009,65,10453　10458)。该二腈与硒化钠/氯乙酸乙酯反应得到3-氨基-4-氰基-5-甲基硫代硒吩-2-甲酸乙酯。在乙酸存在下，这一硒吩衍生物通过与二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛并进一步与3-氯-4-氟苯胺的反应，得到化合物No.32。
通过方案P中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.33的合成。
Figure BDA00003489544200352
方案P
如方案P所示，在乙酸存在下，N-Boc-2-氨基-4,5,6,7-四氢硒吩并[2,3-c]吡啶-3-腈(参见方案H)与二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛反应并进一步与4-氯-N-甲基苯胺反应，得到化合物No.33。
2-取代化合物的合成：通过方案Q中所示的步骤实现式(I)的4-(芳基氨基)硒吩并嘧啶化合物的合成，更具体地说化合物No.34的合成。
方案Q
如方案Q所示，在HCl存在下，2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[1,2-b]硒吩-3-甲酸乙酯(Aumann,K.M.;Scammells,P.J.;White,J.M.;Schiesser,C.H.Org.Biomol.Chem.,2007,5,1276　1281)与乙腈的反应得到环化产物，其通过进一步与磷氯氧化物的反应得到4-氯化合物。在异丙醇中，4-氯化合物与3-氯-4-氟苯胺回流以得到(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基)胺。
贯穿本文，为了简化，选择利用单数语言替代复数语言，但是如果不特别指出，一般表示包括复数语言。例如，表述“治疗患者的疾病的方法，包括给予患者有效量的式(I)的化合物”表示包括同时治疗超过一种的疾病以及给予超过一种的式(I)的化合物。
组合物
在另一方面，本发明提供药物组合物，其含有式(I)的化合物，或其可药用盐，或其溶剂合物，或其水合物，或其立体同分异构体，结合可药用赋形剂或可药用载体或可药用稀释剂；
Figure BDA00003489544200362
式(I)
其中所有的基团如前定义。
该药物组合物含有式(I)的化合物，或其可药用盐，或其溶剂合物，或其水合物或其立体同分异构体，结合可药用赋形剂或可药用载体或可药用稀释剂；所述的式(I)的化合物的浓度在0.01%至99%的范围内。
该药物组合物含有式(I)的化合物，或其可药用盐，或其溶剂合物，或其水合物或其立体同分异构体，结合可药用赋形剂或可药用载体或可药用稀释剂；所述的载体或稀释剂或赋形剂优选为其中固体的载体或稀释剂或赋形剂的实例，但不局限于葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、黄糊精、白糊精、气溶胶、微晶纤维素、硬脂酸钙、硬脂酸镁、山梨醇、蛇菊苷、玉米糖浆、乳糖、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、L-抗坏血酸、消旋的-alpha-生育酚、甘油、丙二醇、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、阿拉伯胶、角叉菜胶、酪蛋白、明胶、果胶、琼脂、维生素B类、烟酰胺、泛酸钙、氨基酸、钙盐、色素、香料和防腐剂、蒸馏水、盐水、葡萄糖水溶液、醇(例如乙醇)、丙二醇和聚乙二醇、各种动物和植物油、白凡士林、石蜡和蜡所组成的组。
当本发明的化合物作为药物给予人和动物时，可以给予它们本身或它们的药物组合物，该药物组合物含有例如0.01至99.5%的式(I)的化合物，结合可药用载体或可药用稀释剂。
在另一方面，本发明提供制备药物组合物的方法。该方法包含将至少一种如上定义的式(I)的化合物与至少一种可药用载体或可药用稀释剂结合的步骤，并使所得组合达到适宜的给药形式。
在另一方面，本发明的药物组合物可以为任何的允许该组合物被给予到患者的组合物的形式。例如，组合物可以是固体、液体或气体（气雾剂）的形式。典型的给药途径包括但不局限于局部给药、肠胃外给药、舌下给药、腹膜内给药(IP),静脉给药(IV)、口服给药(PO)、肌肉注射给药(IM)、皮下给药(IC)、真皮给药(ID)、子宫和直肠给药。本文使用的术语“肠胃外给药”包括皮下注射给药、静脉给药、肌肉注射给药、胸骨内给药或灌输技术。将本发明的药物组合物制备成剂型，以便将组合物给予患者时使其中含有的活性成分有生物利用性。被给予的组合物采取单剂量单位或多剂量单位的形式，例如，片剂可以是单剂量单位，且局部给药形式的式(I)的化合物的容器可包含给予温血动物的多剂量单位，以及因其需要还可为在乳剂中的不同大小的纳米颗粒的形式。
对那些现有的常规技术来说，药物组合物中活性成分的理想剂量取决于许多因素，这是很显然的。相关因素包括但不局限于患者的类型(例如人)，活性成分的特殊形式，给药方式和所采用的组合物。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其含有至少一种式(I)的化合物，或其可药用盐，或其溶剂合物，或其水合物或其立体同分异构体以及选自可药用赋形剂、可药用稀释剂和可药用载体中的至少一种，并进一步任选的含有至少一种抗肿瘤剂。
Figure BDA00003489544200371
式(I)
其中所有的基团如前定义。
抗肿瘤剂选自烷基化试剂、抗代谢药、激素类治疗剂、细胞毒性拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成化合物、抗体、VEGF抑制剂、EGFR(HERl)抑制剂、HER2抑制剂、CDK抑制剂、蛋白酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶(Raf抑制剂)、酪氨酸激酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂和芳香酶抑制剂。在这一方面，下述是可与本发明的化合物结合使用的第二种试剂的实例的非限制性列表：
烷基化试剂包括但不局限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺,硫替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿帕兹曲（apaziquone）、布洛斯特利星（brostallicin）、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀、二溴卫矛醇、顺铂、卡铂、依他铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和沙铂。
抗代谢药包括但不局限于甲氨蝶呤、6-巯嘌呤苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、喃氟啶、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷基磷酸酯、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞苷、胞嘧啶阿糖核苷、羟基尿、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、烷基磷酸酯（ocfosf[iota]te）、培美曲塞二钠（disodium premetrexed）、喷司他丁、皮利曲松（pelitrexol）、雷替曲塞、曲阿平（triapine）、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨；
激素治疗剂包括但不局限于依西美坦、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑、度骨化醇、法倔唑、福美坦、阿比特龙乙酸酯、非那雄胺、爱普列特、他莫昔芬柠檬酸酯、氟维司群、曲普瑞林（Trelstar）、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑、沙戈匹隆（sagopilone）、伊沙匹隆、埃博霉素B、长春碱、长春氟宁、多西紫杉醇和紫杉酚；
细胞毒性拓扑异构酶抑制剂包括但不局限于阿柔比星、多柔比星、氨萘非特、贝洛替康（belotecan）、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康（diflomotecan）、伊立替康、托泊替康、埃都替卡因（edotecarin）、表柔比星（epimbicin）、依托泊甙、依沙替康、吉美替康（gimatecan）、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星（pirambicin）、匹杉琼（pixantrone）、卢比替康、索布佐生、特卢普塞（tafluposide）；
抗血管生成化合物包括但不局限于阿维A、阿柏西普(aflibercept)、血管抑素、阿普利汀（aplidine）、阿斯拓（asentar）、阿西替尼、瑞斯汀（recentin）、贝伐单抗、丙氨酸布立尼布（brivanib alaninat）、斯冷替（cilengtide）、考布他汀、DAST、内皮抑素、芬维A铵、卤夫酮、帕唑帕尼、雷珠单抗（ranibizumab）、瑞比玛斯特（rebimastat）、瑞莫伐（removab）、来那度胺(arevlimid)、索拉非尼、瓦他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼（telatinib）、沙利度胺、乌可兰（ukrain）和维他命（vitaxin）。
抗体包括但不局限于曲妥珠单抗（trastuzumab）、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、替斯利单抗（ticilimumab）、易普利单抗（ipilimumab）、鲁昔单抗（lumiliximab）、卡图玛素单抗（catumaxomab）、阿塞西普（atacicept）、奥戈伏单抗（oregovomab）和阿仑单抗（alemtuzumab）。
VEGF抑制剂选自索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、瑞斯汀（recentin）、阿西替尼、阿柏西普（aflibercept）、替拉替尼（telatinib）、丙氨酸布立尼布（brivanibalaninate）、瓦他拉尼、帕唑帕尼和雷珠单抗（ranibizumab）。
EGFR(HERl)抑制剂选自西妥昔单抗、帕尼单抗（panitumumab）、帕尼单抗（vectibix）、吉非替尼、埃罗替尼和扎西替尼（Zactima）；
HER2抑制剂选自拉帕替尼、曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗；
CDK抑制剂选自若索非汀（roscovitine）和夫拉平度；
蛋白酶抑制剂选自硼替佐米和卡伐祖美（carfilzomib）
丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括诸如索拉非尼的MEK抑制剂和Raf抑制剂；
酪氨酸激酶抑制剂选自达沙替尼、尼鲁替比（nilotibib）、DAST、博舒替尼(bosutinib)、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普（aflibercept）、替拉替尼（telatinib）、伊马替尼甲磺酸酯、丙氨酸布立尼布（brivanib alaninate）、帕唑帕尼、雷珠单抗（ranibizumab）、瓦他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗（panitumumab）、帕尼单抗（vectibix）、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗。
雄激素受体拮抗剂选自诺龙癸酸酯、氟甲睾酮、甲睾酮、普鲁斯泰德（Prostaid）、安卓姆斯汀（andromustine）、比卡鲁胺、氟他胺、脱环丙孕酮、脱氟他胺、氯地孕酮乙酸酯、色普龙、他比劳肽（Tabi）、环丙孕酮乙酸酯和尼鲁米特。
芳香酶抑制剂选自阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨基格鲁米特和福美坦。
其它抗肿瘤剂包括阿利维A酸、聚肌胞、阿曲生坦贝沙罗汀、硼替佐米(borte-zomib)、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、I-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、peg天冬酰胺酶、喷司他丁、他扎罗汀（tazaroten）、万珂、硝酸镓、散夫米德(canfosfamide)、达瑞帕星(darinaparsin)和维甲酸。在优选的实施方式中，本发明的化合物可以与化学治疗剂(例如细胞毒性剂)、抗荷尔蒙剂和/或诸如其他的激酶抑制剂、mTOR抑制剂和血管新生抑制剂的靶向治疗剂联合施用。
本发明的化合物还可在癌症的治疗中与辐射疗法和/或外科手术结合应用。
而且，式(I)的化合物可以像这样使用或如本领域技术人员公知，在组合物、研究和诊断中使用，或用作分析参考标准及类似。
在另一方面，本发明提供如上定义的式(I)的化合物的用于制备治疗或抑制或控制细胞增殖性疾病的药物组合物的用途。在特定的实施方式中，所述的细胞增殖性疾病是癌症。
不论选择何种的给药途径，本发明的化合物，其可以以适宜的水合物形式和/或以本发明的药物组合物的形式使用，可采用本领域技术人员公知的常规方法制备成可药用剂型。
本发明的药物组合物的活性成分的实际剂量水平与时程可以变化以获得活性成分的量，所述的活性成分的量对于特定的患者、组成和给药模式实现所需的治疗应答是有效的，对患者没有毒性。可仿效的剂量范围从0.01至100mg/kg每日或0.1至150mg/kg每日。
在特定的实施方式中，本发明的化合物可以用于与传统的癌症化学疗法的联合治疗。白血病和其他肿瘤的传统的治疗方法包括辐射、药物或两者的结合。
使用方法
本发明的化合物可用于抑制尤其包括HERl(EGFR)、HER2和VEGF的酪氨酸激酶的活性或杀死癌细胞。因此，式(I)的化合物可望成为有用的治疗剂。因此，本发明提供在需要这样的治疗的患者中治疗或抑制或控制细胞增殖性疾病的方法，包括给予患者有效量的式(I)的化合物，或其可药用盐，或其同分异构体，或其水合物，或其溶剂合物；
Figure BDA00003489544200401
式(I)
其中
X是硒，Y和Z是碳；或Y是硒，X和Z是碳；或Z是硒，X和Y是碳；
A是N或C-R4，其中R4选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基；
B选自S、S(O)、S(O2)或NR5；其中R5选自氢、烷基、烷氧基或卤代烷基；
Ar是芳基或杂芳基环；芳基是苯环或萘环且杂芳基是含有一个、两个或三个氮原子的6元芳香族环；或者杂芳基是含有一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子的5元芳香族环，只要不存在多于一个的氧或硫原子；这样的环包括吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑；
Ar环是被一个、两个或多个独立地选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基,氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和芳基、杂芳基和杂环烷基环的的基团任选地取代的；芳基、杂芳基和杂环烷基环任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基-C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代；
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和芳基、杂芳基和杂环烷基环；芳基、杂芳基和杂环烷基环被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基氨基、C1-6烷基,C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基-氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基任选的取代；或
R1和R2独立地选自下式;
Figure BDA00003489544200411
其中n是选自0、1至5的整数；优选2；*标明连接到式中I的硒吩环的点；W选自CH2、O、S或NH；R6和R7独立地选自氢、氨基、三卤代甲基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C-1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或R1和R2是结合的并与它们连接的原子一起形成5-元或7-元任意取代的碳形环或全氢化杂环形的环并选自下式；
Figure BDA00003489544200412
其中n是选自0至4的整数；m是选自0至4的整数；*标明连接到式中I的R1和R2的点；L选自CH2、O、S和NR8；其中R8选自氢、氨基、三卤代甲基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或R8选自下式;
Figure BDA00003489544200421
*标明连接到NR8中I的N的点；其中D选自C1-6烷基、-C(=O)、-S(=O)、-S(=O)2；R9和R10选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基-氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基C1-6烷基、di(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基；或者R6和R7是结合的并与它们连接的原子一起形成5-元或7-元任意取代的环烷基环或环杂烷基环；
或R1和R2是结合的并与它们连接的原子一起形成与硒吩稠合的任意取代的芳基环或任意取代的杂芳基环；芳基是苯环且杂芳基是含有一个、两个或三个氮原子的6元芳香族环；或者杂芳基是含有一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子的且不多于一个的氧或硫原子存在的5元芳香族环；这样的环包括吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑。
本发明的另一方面提供在需要这样治疗的患者中治疗或抑制或控制细胞增殖性疾病的方法，包括给予患者有效量组合物，该组合物含有至少一种式(I)的硒吩化合物，或其可药用盐，或其同分异构体，或其水合物，或其溶剂合物和可药用赋形剂、可药用稀释剂和可药用载体中的至少一种。
本发明的另一方面提供在需要这样治疗的患者中治疗或抑制或控制细胞增殖性疾病的方法，包括给予患者有效量的组合物，该组合物含有至少一种式(I)的硒吩化合物，或其可药用盐，或其同分异构体，或其水合物，或其溶剂合物和可药用赋形剂、可药用稀释剂和可药用载体中的至少一种；并进一步任选的含有至少一种抗肿瘤剂，所述的抗肿瘤剂选自烷基化试剂、抗代谢药、激素治疗剂、细胞毒性拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成化合物、抗体、VEGF抑制剂、EGFR(HERl)抑制剂、HER2抑制剂、CDK抑制剂、蛋白酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶(Raf抑制剂)、酪氨酸激酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂和芳香酶抑制剂。
治疗或抑制或控制细胞增殖性疾病的方法，其中所述的给药包括的途径选自由腹膜(IP)、静脉(IV)、口服(PO)、肌肉注射(IM)、皮下(IC)、真皮(ID)、子宫、瘤内和直肠的给药途径所组成的组。
在特定的实施方式中，细胞增殖性疾病是癌症。贯穿本文使用的术语"治疗"是常规用法，例如，为战斗、减缓、降低、减轻、改善诸如癌或恶性肿瘤的任何疾病或紊乱的状况的目的管理或照顾受试者。
术语"受试者"或"患者"包括会患有细胞增殖性疾病或能够从施用本发明的化合物受益的机体，例如人类和非人动物。优选的人类包括患有或易患细胞增殖性疾病或如本文所述的相关状态的患者。术语"非人动物"包括诸如脊椎动物，例如诸如非人灵长类、绵羊、奶牛、狗、毛和啮齿类动物的哺乳动物和诸如鸡、两栖动物、爬行动物等的非哺乳动物，啮齿类动物例如小鼠。
术语"细胞增殖性疾病"包括涉及不希望的或不受控的细胞增殖的疾病。本发明的化合物可用于预防、抑制、阻断、降低、减少、控制等细胞增殖和/或细胞分裂和/或产生细胞凋亡。这一方法包括给予需要其的受试者（包括哺乳动物，包括人类）有效量的治疗或预防疾病的本发明的化合物，或其可药用盐，或其同分异构体，或其多型变体，或其代谢产物，或其水合物，或其溶剂合物。本发明上下文的细胞增殖或过增生疾病包括但不局限于例如银屑病、瘢痕瘤和其他影响皮肤的增生、子宫内膜异位症、骨疾病、血管原（性）的或血管增殖疾病、肺性高血压、纤维化疾病、肾小球系膜细胞增殖性疾病、结肠息肉、多囊性肾病、良性前列腺增生(BPH)和例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头部和颈部癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌的实体瘤以及它们的远距离转移。那些疾病还包括淋巴瘤肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不局限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌的实例包括但不局限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺的母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不局限于脑干癌和hypophtalmic胶质瘤（hypophtalmicglioma）、小脑和大脑星细胞瘤、胶质母细胞瘤、骨髓母细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体肿瘤。男性生殖器官癌包括但不局限于前列腺癌和和睾丸癌。女性生殖器官癌包括但不局限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道癌包括但不局限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰脏癌、直肠癌、小肠癌和涎腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不局限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳突状肾癌。眼癌包括但不局限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。肝癌的实例包括但不局限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝癌细胞癌)、胆管癌(肝内胆汁导管癌)和混合的肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不局限于扁平细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。头部和颈部癌症包括但不局限于喉癌、咽下癌、鼻咽癌、口咽癌、唇和口腔癌和扁平细胞癌。
淋巴瘤包括但不局限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不局限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不局限于急性骨髓细胞白血病、急性淋巴芽殖白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓内生白血病和毛细胞白血病。
可用本发明的化合物治疗的纤维化增殖疾病，例如细胞外基质的非正常形成，包括动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化和肾小球系膜细胞增殖性疾病，包括诸如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化症、血栓性微血管病、移植排斥和肾小球病的肾脏疾病。
可通过给予本发明的化合物治疗的人类或其他哺乳动物中的其他情况包括肿瘤生长、视网膜病（包括糖尿病视网膜病、局部缺血视网膜静脉闭塞、早熟性的视网膜病）和年龄相关黄斑变性、风湿性关节炎、银屑病和表皮下泡形成联系的大疱疾病，包括大疱性类天疱疮、多形红斑和疱疹样皮炎。
本发明的化合物还可用于预防和治疗气道和肺的疾病、胃肠道疾病以及膀胱癌和胆汁管疾病。
以上提及的疾病已在人类中被良好的表征，但也以相似的病因在包括哺乳动物的其它动物中存在，并可通过给予本发明式(I)的化合物或它们的药物组合物予以治疗。
通过下面给出的实施例提供本发明，这些实施例仅仅通过例证的方式提供，不应当认为限制本发明的范围。对本领域技术人员明显的变动和改变在本发明的本质的范围内，其在附加的权利要求定义。
实施例
实施例1
(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺(化合物 No.1)的合成
步骤a：
3,5,6,7,8-五氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩-4-酮：向2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[1,2-b]硒吩-3-腈(5.4g,Abdel-Hafez,Sh.H.Russian J.Org.Chem.,2005,41,396-401)的甲酸溶液(50mL)中逐滴加入浓硫酸(20mL)达15min。将反应混合物在80-90℃搅拌2h并使到室温。将反应混合物倒入到冰冷的水中并搅拌15min。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥以得到产物，为浅棕色固体(4.5g,75%)，mp250-260°C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.32(1H,s),7.97(1H,s),2.89(2H,m),2.82(2H,m),1.77(4H,m);LC-MS(阴离子模式):m/z251,253(M-H)-。
步骤b：
4-氯-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩：将步骤a的化合物(500mg)、亚硫酰氯(5mL)和催化量的DMF(0.5mL)的混合物回流3h。在真空下除去溶剂并将混合物用冰冷的水稀释。将溶液用氯仿(3×100mL)萃取并将合并的氯仿层用水、碳酸氢钠、盐水洗涤，并利用硫酸钠干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用己烷-乙酸乙酯(98:2)作为洗脱剂色谱纯化（chromatograph）以得到产物，为灰白色固体(450mg,84%)，mp100　102°C。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(1H,s),3.09-3.12(2H,m),2.94-2.98(2H,m),1.88　-1.94(4H,m)。
步骤c：
(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺：在室温向步骤b的化合物(300mg,1.10mmol)的异丙醇溶液中(10mL)加入3-氯-4-氟苯胺(640mg,4.4mmol)并将混合物回流7h。使混合物至室温并将所含之物倒入到冰冷的水中。将溶液用氯仿(3×100mL)萃取并将合并的氯仿层用水、盐水洗涤，并利用硫酸钠干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用己烷-乙酸乙酯(95:5)作为洗脱剂色谱纯化以得到产物(370mg,88%)。将粗产物进一步从氯仿-己烷中重结晶以得到纯产物，为浅粉红色固体，mp146-148°C。IR(纯净的)νmax3458,2931,1605,1564,1254,1195,1121,1041,965cm　1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(1H,s),8.20(1H,s),7.89(1H,dd,J=6.8,2.8Hz),7.587.62(1H,m),7.39(1H,t,J=9.0Hz),3.10(2H,br s),2.91(2H,br s),1.84(4H,br s);LC-MS(阴离子模式):m/z380,382(M-H)-。
步骤d：
HCl盐：在室温向步骤c的化合物(100mg)的二噁烷溶液(5mL)中加入HCl的二噁烷溶液(0.1mL)，直到pH试纸显示红色。将溶液搅拌15min并过滤分离的盐，用二噁烷洗涤并干燥以得到产物，为灰白色固体(100mg)。LC-MS(阴离子模式):m/z378,380,381(MHCl+H)-　。
实施例2
(5-溴(3-吡啶基))-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺(化合 物No.2)的合成
步骤a：
(5-溴(3-吡啶基))-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺：在室温向4-氯-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩(500mg,1.84mmol,来自实施例1的步骤b)的DMF溶液(10mL)中连续地加入3-氨基-5-溴吡啶(380mg,2.19mmol)和粉末的NaOH(220mg,5.5mmol)，并将混合物在室温搅拌36h。将混合物倒入到冰冷的水中并搅拌10min。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥。将粗固体在硅胶柱上用己烷-EtOAc(70:30)作为洗脱剂色谱纯化以得到产物，为灰白色固体(500mg,67%)，其从乙腈重结晶，mp170-172℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,t,J=2.0Hz),8.56(1H,d,J=2.4Hz),8.49(1H,s),8.39(1H,d,J=1.6Hz),7.24(1H,s,可用D2O替代),3.08(2H,t,J=6.2Hz),2.96(2H,t,J=6.0Hz),2.00-2.06(2H,m),1.92-1.98(2H,m);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.7,154.7,151.6,145.3,140.8,140.0,136.4,130.3,126.4,120.5,120.0,28.4,28.1,22.7,22.3;LC-MS(阳离子模式):m/z407,409,411(M+H)+。
步骤b：
HCl盐：如实施例1所述，向步骤a的化合物(100mg)的二噁烷溶液(10mL)中加入HCl的二噁烷溶液，以得到产物，为灰白色固体，mp254-256℃.LC-MS(阴离子模式):m/z405,407,409(M-HCl-H)-　。
实施例3
(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺 (化合物No.3)的合成
步骤a：
(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺：在室温向4-氯-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩(470mg,1.72mmol,来自实施例1的步骤b)的DMF溶液(10mL)中连续地加入4-氨基-2,6-二氯吡啶(420mg,2.58mmol)和粉末的NaOH(210mg,5.16mmol)并将混合物在室温搅拌16h。如实施例2所述，处理混合物以得到产物，为浅黄色固体(500mg,73%)，mp238-242℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(1H,s,可用D2O替代),8.62(1H,s),7.76(2H,s),3.07(2H,br s),2.94(2H,br s),1.84(4H,br s);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ172.3,153.1,151.3,151.0,149.2,140.5,128.3,122.3,112.1,27.7,26.7,22.6,21.9;LC-MS(阴离子模式):m/z395,397,399(M-H)-　。
步骤b：
HCl盐：向步骤a的化合物(90mg)的二噁烷溶液(10mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为浅黄色固体，mp286-290℃。LC-MS(阴离子模式):m/z395,397,399,401(M-HCl-H)-　。
实施例4
(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺(化 合物No.4)的合成
步骤a：
(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺：在室温向4-氯-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩(500mg,1.83mmol,来自实施例1的步骤b)的DMF溶液(10mL)中连续地加入4-氨基-2,6-二氯嘧啶(450mg,2.75mmol)和粉末的NaOH(220mg,5.50mmol)。如实施例2所述处理混合物，以得到产物，为灰白色固体(500mg,68%)，mp268-270℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(1H,s),8.64(1H,s),8.23(1H,s,可用D2O替代),3.11(2H,t,J=6.1Hz),2.97(2H,t,J=6.1Hz),2.01　2.06(2H,m),1.92　1.98(2H,m);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.9,162.7,160.0,159.2,152.4,151.0,142.7,126.3,121.3,107.8,28.3,28.2,22.7,22.4;LC-MS(阴离子模式):m/z396,398,400,402(M-H)-　。
步骤b：
HCl盐：向步骤a的化合物(90mg)的二噁烷溶液(20mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为白色固体，mp282-284℃.LC-MS(阴离子模式):m/z396,398,400,402(M-HCl-H)-　。
实施例5
吡嗪-2-基-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺(化合物No.5) 的合成
步骤a：
吡嗪-2-基-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺：在室温向4-氯-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩(600mg,2.20mmol,来自实施例1的步骤b)的DMF溶液(10mL)中连续地加入4-氨基吡嗪(310mg,3.30mmol)和粉NaOH(260mg,6.60mmol)。如实施例2所述处理，以得到产物，为浅黄色固体(470mg,65%)，mp192　194℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.94(1H,s),8.56(1H,s),8.29(1H,s),8.23(1H,s),7.93(1H,s,可用D2O替代),3.14(2H,s),2.96(2H,s),2.01(2H,s),1.95(2H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.9,153.4,151.5,149.1,141.9,138.8,137.7,126.7,120.1,28.2,28.1,22.7,22.5;LC-MS(阴离子模式):m/z328,330(M-H)-　。
步骤b：
HCl盐：向步骤a的化合物(70mg)的氯仿溶液(5mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为灰白色固体(70mg,91%)，mp222-224℃。LC-MS(阳离子模式):m/z330,332(M-HCl+H)+。
实施例6
(2,5-二溴(3-噻吩基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺 (化合物No.6)的合成
步骤a：
N-(2,5-二溴硫代苯-3-基)乙酰胺：向2,5-二溴-3-硝基噻吩(5.0g,17.4mmol,DellErba,C.;Spinelli,D.Tetrahedron,1965,21,1061-1066)的乙酸-乙酸酐(1:1,50mL)的冰冷的溶液中慢慢地加入铁粉(5.8g,104.5mmol)达15min，并在室温搅拌4h。在反应完成后，将反应混合物倒入到冰冷的水(500mL)中并搅拌15min。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥。将粗产物在硅胶柱上用己烷-EtOAc(95:5)作为洗脱剂色谱纯化以得到产物，为白色固体(3.0g,58%)，mp114-116°C.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(1H,s),7.21(1H,s),2.20(3H,s)，
步骤b：
2,5-二溴硫代苯-3-胺盐酸盐：将步骤a的混合物(3.0g)和HCl的甲醇溶液(2N,30mL)的混合物在室温搅拌3h。过滤分离的固体，用甲醇洗涤并干燥以得到产物，为白色固体(2.0g,67%)，mp150-160℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(1H,s),6.76　7.17(3H,m);LC-MS(阳离子模式):m/z256,258,260(M-HCl+H)+。
步骤c：
(2,5-二溴(3-噻吩基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺：在室温向4-氯-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩(500mg,1.82mmol,来自实施例1的步骤b)的DMF溶液(10mL)中连续地加入2,5-二溴硫代苯-3-胺(700mg,2.75mmol,在碱化从步骤b得到的上述盐后)和粉末的NaOH(220mg,5.5mmol)。如实施例2所述处理混合物，以得到产物，为棕色固体，mp184-186℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(1H,s),8.09(1H,s),7.49(1H,s,可用D2O替代),3.14(2H,t,J=6.0Hz),2.94(2H,t,J=6.0Hz),1.98-2.04(2H,m),1.90-1.96(2H,m);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.5,154.0,151.8,140.0,136.4,126.8,126.7,119.6,110.4,94.8,28.5,28.1,22.7,22.7;LC-MS(阳离子模式):m/z490,492,494,496(M+H)+。
步骤d：
HCl盐：向步骤c的化合物(80mg)的二噁烷溶液(10mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为棕色固体(80mg)，mp240℃。LC-MS(阳离子模式):m/z490,492,494,496(M-HCl+H)+。
实施例7
(5-叔-丁基)-3-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)噻吩 -2-氨甲酰(化合物No.7)的合成
步骤a：
5-叔-丁基-3-氨基噻吩-2-腈：在室温向硫化钠(3.26g,41.8mmol)的DMF(42mL)的悬浮液中加入3-氯-4,4-二甲基戊基-2-烯腈(6.0g,41.8mmol,Ohta,H.;Ishizaka,T.;Tatsuzuki,M.;Yoshinaga,M.;Iida,I.;Yamaguchi,T.;Tomishima,Y.;Futaki,N.;Toda,Y.;Saito,S.Bioorg.Med.Chem.,2008,16,1111-1124)的DMF溶液(21mL)达5min，并在70-80℃搅拌混合物2h。然后将氯乙腈(5.3mL,83.6mmol)逐滴加入到反应混合物中并再次在70-80℃搅拌2h。然后，逐滴加入甲醇钠(2.26g,41.8mmol)的无水甲醇(42mL)溶液并在同样的温度持续搅拌2h。使混合物至室温并倒入到冷水中并搅拌30min。将溶液用氯仿(3×100mL)萃取并将合并的氯仿层用水、盐水洗涤并利用硫酸钠干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用己烷-EtOAc(90:10)作为洗脱剂色谱纯化以得到产物，为浅棕色固体(4.9g,65%)，mp118-122°C.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.32(1H,s),4.37(2H,br s),1.33(9H,s);LC-MS(阴离子模式):m/z179(M-H)-　。
步骤b：
5-叔-丁基-3-氨基噻吩-2-氨甲酰：向步骤a的化合物(3.8g)的乙醇溶液(100mL)中加入氢氧化钠水溶液(38mL,10%)，并将混合物回流1h。在真空下蒸去乙醇并将混合物倒入到冰冷的水，并搅拌15min。滤去分离的晶体，用冷水洗涤并干燥以得到产物，为浅黄色固体(3.2g,77%)，mp152-156°C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.67(2H,s),6.38(1H,s),6.32(2H,s),1.28(9H,s);LC-MS(阳离子模式):m/z199(M+H)+。
步骤c：
(5-叔-丁基)-3-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)噻吩 -2-氨甲酰：在室温向4-氯-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩(700mg,2.57mmol,来自实施例1的步骤b)的DMF溶液(10mL)中连续地加入5-叔-丁基-3-氨基噻吩-2-咪唑甲酰胺(700mg,3.6mmol)和粉末的NaOH(310mg,7.7mmol)。如实施例2所述处理混合物，以得到产物，为黄色固体，mp240-244°C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.38(1H,s,可用D2O替代),8.45(1H,s),8.27(1H,s),7.53(2H,s,可用D2O替代),3.15(2H,br s),2.90(2H,br s),1.84-1.85(4H,m),1.39(9H,s);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.9,166.1,158.0,153.1,151.4,143.4,138.2,128.2,119.5,119.2,109.2,34.5,31.7,27.7,27.4,22.4,22.1;LC-MS(阳离子模式):m/z433,435(M+H)+。
实施例8
5-(叔-丁基)-2-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)呋喃 -3-腈(化合物No.8)的合成
在室温向4-氯-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩(500mg,1.83mmol,来自实施例1的步骤b)的DMF溶液(15mL)中连续地加入2-氨基-5-叔-丁基呋喃-3-腈(300mg,1.83mmol)和粉末的NaOH(210mg,5.49mmol)。如实施例2所述处理，以得到产物，为黄色固体(400mg,55%)，mp230-232℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.78(1H,s,H-2),6.94(1H,br s,可用D2O替代,-NH),6.35(1H,s,H-4'),3.30-3.31(2H,m,H-8),2.95(2H,br s,H-5),1.90-1.92(4H,m,H-6,7),1.38(9H,s,叔-丁基);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.2,161.7,158.0,154.0,144.7,142.9,137.1,133.8,125.9,101.4,97.8,33.0,29.0,28.8,28.4,23.1,22.5;LC-MS(阳离子模式):m/z399,401(M+H)+。
实施例9
5-苯基-2-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)呋喃-3-腈 (化合物No.9)的合成
在室温向4-氯-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩(250mg,0.917mmol,来自实施例1的步骤b)的DMF溶液(10mL)中连续地加入2-氨基-5-苯基呋喃-3-腈(160mg,0.917mmol;Matsuda,T.;Yamagata,K.;Tomioka,Y.;Yamazaki,M.Chem.Pharm.Bull.,1985,33,937-943)和粉末的NaOH(110mg,2.751mmol)。如实施例2所述处理，以得到产物，为黄色固体(300mg,78%)，mp252-256℃(分解)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.82(1H,s,H-2),7.78-7.81(2H,m,Ph),7.41-7.45(2H,m,Ph),7.31-7.35(1H,m,Ph),7.16(1H,br s,可用D2O替代,-NH),7.01(1H,s,H-4'),3.35(2H,br s,H-8),2.98(2H,br s,H-5),1.93-1.95(4H,m,H-6,7);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.3,158.6,153.7,151.9,145.3,143.3,137.0,133.9,129.5,128.9,128.4,126.1,124.3,102.7,100.1,29.1,28.4,23.1,22.5;LC-MS(阳离子模式):m/z419,421(M+H)+。
实施例10
2-甲基硫代-4-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)-1,3- 噻唑-5-腈(化合物No.10)的合成
步骤a：
2-甲基硫代-4-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4基氨基)-1,3- 噻唑-5-腈：在室温向4-氯-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩(250mg,0.917mmol)的DMF溶液(8mL)中连续地加入4-氨基-2-甲基硫代-噻唑-5-腈(235mg,1.376mmol;Thomae,D.;Perspicace,E.;Hesse,S.;Kirsch,G.;Seck,P.Tetrahedron,2008,64,9309-9314)和粉末的NaOH(110mg,2.751mmol)。如实施例2所述处理，以得到产物，为黄色固体(300mg,81%)，mp264-266℃(分解)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.72(1H,s,H-2),6.75(1H,s,可用D2O替代,-NH),3.38(2H,br s,H-8),2.98(2H,br s,H-5),2.82(3H,s,-SCH3),1.91(4H,br s,H-6,7);LC-MS(阳离子模式):m/z406,408(M+H)+。
步骤b：
HCl盐：向步骤a的化合物(80mg)的二噁烷溶液(20mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为浅黄色固体(60mg)，mp>340℃。LC-MS(阳离子模式):m/z406,408(M-HCl+H)+。
实施例11
(2-甲基硫代-5-硝基(1,3-噻唑-4-基))-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d] 硒吩-4-基胺(化合物No.11)的合成
在室温向4-氯-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩(420mg,1.57mmol)的DMF溶液(8mL)中连续地加入2-(甲基硫代)-5-硝基噻唑-4-胺(300mg,1.57mmol)和粉末的NaOH(180mg,4.71mmol)。如实施例2所述处理，以得到产物，为黄色固体，mp204-206℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.52(1H,s,可用D2O替代,-NH),8.73(1H,s,H-2),3.11(2H,t,J=5.2Hz,H-8),2.98(2H,t,J=5.0Hz,H-5),2.75(3H,s,-SCH3),1.92-1.98(4H,m,H-6,7);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ176.9,173.7,152.2,151.6,151.1,150.9,142.7,127.4,124.1,28.4,28.0,22.8,22.5,16.1;LC-MS(阳离子模式):m/z426,428(M+H)+。
实施例12
4-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)苯磺胺(化合物No. 12)的合成
向2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]硒吩-3-腈(1.5g,6.637mmol,Abdel-Hafez,Sh.H.Russian J.Org.Chem.,2005,41,396-401)的甲苯溶液(20mL)中连续地加入乙酸(0.1mL)和二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(DMF-DMA)(1.65g,13.93mmol)。将反应混合物在105℃搅拌3h。在搅拌时用Dean-Stark装置收集甲醇。在真空下蒸发甲苯以得到棕色液体。将残留物溶解在乙酸(15mL)中并加入磺酰胺(1.14g,6.637mmol)。将反应混合物回流6h。使反应混合物到室温。过滤分离的固体，用水洗涤并干燥以得到产物，为灰白色固体(1.8g,66%)，mp298-302℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(1H,s,可用D2O替代),8.42(1H,s),7.78(4H,s),7.23(2H,s,可用D2O替代),3.12(2H,s),2.92(2H,s),1.85(4H,m);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.2,154.8,151.3,142.7,138.7,137.7,128.6,126.3,120.8,120.5,27.8,27.0,22.6,22.0;LC-MS(阴离子模式):m/z405,407(M-H)-　。
实施例13
[5-(叔-丁基)硒吩并[3,2-e]嘧啶-4-基](3-氯-4-氟苯基)胺(化合物No.13)的 合成
步骤a：
2-氨基-4-(叔-丁基)硒吩-3-腈：在室温向2-氰基-3,4,4-三甲基-2-戊烯腈(2g,13.5mmol;Prout,F.S.J.Org.Chem.,1953,18,928-933)的THF溶液(20mL)中连续地加入硒粉(1.06g,13.5mmol)和二乙胺(14mL,135mmol)。将反应混合物回流6h并使至室温。将反应混合物倒入到冰冷的水中并搅拌15min。将溶液用氯仿(3×100mL)萃取并将合并的有机层用水、盐水洗涤，并利用硫酸钠干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用己烷:乙酸乙酯(90:10)作为洗脱剂色谱纯化以得到产物，为灰白色固体(1.5g,50%)，mp90-94℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.50(1H,s),5.11(2H,br s),1.35(9H,s)。
步骤b：
[5-(叔-丁基)硒吩并[3,2-e]嘧啶-4-基](3-氯-4-氟苯基)胺：向步骤a的化合物(1.0g,4.4mmol)的甲苯溶液(20mL)中连续地加入乙酸(0.1mL)和DMF-DMA(1.16mL,8.8mol)。将反应混合物在105°C搅拌3h并用3-氯-4-氟苯胺处理。如实施例12所述处理反应混合物，以得到产物，为灰白色固体，mp170-172℃。IR(KBr)νmax3477,2965,1558,1490,1250,1189,1128,1041,965,888,784cm　1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(1H,s),7.86(1H,dd,J=6.6,2.6Hz),7.75(1H,s),7.44-7.48(2H,m),7.16(1H,t,J=8.8Hz),1.65(9H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ175.4,155.0,154.8(d,J=245Hz),151.8,145.1,135.1(d,J=3.0Hz),123.8,118.5,116.7(d,J=22Hz),121.2(d,J=18Hz),121.2(d,J=7Hz),121.2,35.2,32.1;LC-MS(阳离子模式):m/z382,384,386(M+H)+。
步骤c：
HCl盐：向步骤b化合物(100mg)的二噁烷溶液(5mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为灰白色固体(80mg)，mp256-260℃;LC-MS(阴离子模式):m/z380,382,383(M-H-HCl)-。
实施例14
(3-氯-4-氟苯基)(5-苯基硒吩并[3,2-e]嘧啶-4-基]胺(化合物No.14)的合成
步骤a：
2-氨基-4-苯基硒吩-3-腈：在室温向2-[1-(苯基)亚乙基]-丙二腈(1g,5.95mmol;Barnes,D.M.;Haight,A.R.;Hameury,T.;McLaughlin,M.A.;Mei,J.;Tedrow,J.S.;Toma,J.D.R.Tetrahedron,2006,62,11311-11319)的THF溶液(20mL)中连续地加入硒粉(0.47g,5.95mmol)和二乙胺(6.2mL,59.5mmol)。将反应混合物回流3h并使到室温。如实施例13所述处理反应混合物，以得到产物，为红色固体(700mg,47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.55(2H,m),7.33-7.42(3H,m),6.86(1H,s),5.26(2H,br s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.0,141.7,135.8,128.6,128.1,127.5,116.6,109.6。
步骤b：
(3-氯-4-氟苯基)(5-苯基硒吩并[3,2-e]嘧啶-4-基]胺：向步骤a的化合物(0.5g,2.02mmol)的甲苯溶液(20mL)中连续地加入乙酸(0.1mL)和DMF-DMA(0.6mL,4.23mol)。将反应混合物在105℃搅拌2h，并如实施例12所述用3-氯-4-氟苯胺(351mg,2.45mmol)处理，以得到产物，为灰白色固体，mp198-200℃。IR(KBr)νmax3480,3381,3058,1609,1495,1427,1254,1193,1129,966cm　1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(1H,s),7.76(1H,s),7.64(1H,dd,J=6.6,2.6Hz),7.57-7.60(3H,m),7.51-7.53(2H,m),6.98(1H,t,J=8.8Hz),6.87-6.91(1H,m),6.71(1H,br s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.6,155.5,154.2(d,J=244Hz),152.8,137.5,136.5,135.1(d,J=3.0Hz),129.5,129.3,129.2,125.6,122.2,120.9(d,J=18Hz),119.6(d,J=7Hz),117.2,116.4(d,J=22Hz);LC-MS(阳离子模式):m/z402,404,406(M+H)+。
实施例15
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(化合物No.15) 的合成
步骤a：
5-氨基-4-氰基-3-甲基硒吩-2-甲酸乙酯：在室温向乙酸乙酯(5g,38.46mmol)的乙醇溶液(100mL)中连续地加入丙二腈(2.53g,38.46mmol)、硒粉(3.07g,38.46mmol)和二乙胺(28mL,384mmol)。将反应混合物回流4h并如实施例1所述处理，以得到产物，为浅黄色固体，mp208-210℃。IR(KBr)νmax3381,3203,2203,1666,1643,1489,1382,1263,1182,1100cm　1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.47(2H,br s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),2.49(3H,s),1.33(3H,t,J=7.1Hz);LC-MS(阴离子模式):m/z255,257(M-H)-　。
步骤b：
4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯：向步骤a的化合物(2.0g,7.75mmol)的甲苯溶液(200mL)中连续地加入乙酸(0.3mL)和DMF-DMA(1.93g,16.27mmol)。将反应混合物在105℃搅拌2h，并如实施例12所述用3-氯-4-氟苯胺(2.3g,15.5mmol)处理以得到产物，为灰白色固体(2.1g,65%)，mp152-154℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(1H,s),7.82(1H,dd,J=6.4,2.8Hz),7.41-7.45(2H,m),7.17(1H,t,J=8.6Hz),4.37(2H,q,J=7.2Hz),3.09(3H,s),1.41(3H,t,J=7.2Hz);LC-MS(阴离子模式):m/z410,412,414(M-H)-。
步骤c：
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸：向步骤b的化合物(1.0g,2.42mmol)的甲醇溶液(100mL)中加入氢氧化钠的水(10mL)溶液(200mg,4.84mmol)，并在室温搅拌16h。将混合物倒入到冰冷的水中并用氯仿(3×50mL)萃取以除去杂质。将水溶液用稀盐酸酸化并搅拌15min。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥以得到产物，为灰白色固体(670mg,73%)，mp300-302℃。IR(KBr)νmax3433,2360,1680,1603,1555,1494,1446,1260,1173,1056,996,818,745cm　1;1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.55(1H,br s),8.67(1H,s),8.49(1H,s),7.90-7.92(1H,m),7.62-7.64(1H,m),7.45(1H,t,J=9.0Hz),3.02(3H,s);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.9,164.9,157.5,153.9,153.8(d,J=242.0Hz),140.9,135.9(d,J=3.0Hz),127.6,124.7,123.6(d,J=7.0Hz),121.0,118.9(d,J=18.0Hz),116.5(d,J=22.0Hz),16.8;LC-MS(阴离子模式):m/z382,384,386(M-H)-　。
步骤d：
钠盐：在室温向步骤c的化合物(50mg,0.125mmol)的THF-甲醇(4mL,1:1)溶液中加入氢氧化钠的甲醇溶液(6mg,甲醇中含0.155mmol,0.6mL)，并搅拌30min。将溶液在减压下蒸发并在高真空下干燥以得到产物，为浅黄色固体(46mg)，mp350-352℃。LC-MS(阴离子模式):m/z382,384,386(M-Na)-。
实施例16
[(3-氯-4-氟苯基)(6-甲基-5-苯基硒吩并[3,2-e]嘧啶-4-基]胺(化合物No.16) 的合成
步骤a：
2-氨基-5-甲基-4-苯基硒吩-3-腈：在室温向2-(1-苯基亚丙基)丙二腈(5.0g,27.47mmol;Karlsen,H.;Songe,P.H.;Sunsby,L.K.;Hagen,L.C.;Kolsaker,P.;Romming,C.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2001,497-507)的THF溶液(160mL)中连续地加入硒粉(2.19g,27.47mmol)和二乙胺(28.64mL,274.72mmol)。将反应混合物回流8h并使到室温。如实施例13所述处理反应混合物，以得到产物(3.0g,41%)。IR(KBr)νmax3403,3323,2972,2194,1611,1511,1439,1365,1302,1122,906,770cm　1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.44(2H,m),7.31-7.37(3H,m),4.99(2H,br s),2.30(3H,s);LC-MS(阴离子模式):m/z261(M-H)-　。
步骤b：
(3-氯-4-氟苯基)(6-甲基-5-苯基硒吩并[3,2-e]嘧啶-4-基]胺：向2-氨基-5-甲基-4-苯基硒吩-3-腈(1.0g,3.81mmol)的甲苯溶液(30mL)中连续地加入乙酸(0.2mL)和DMF-DMA(1.14mL,8.01mol)。将反应混合物在105℃搅拌2h，并如实施例12所述用3-氯-4-氟苯胺(670mg,4.57mmol)处理，以得到产物，为灰白色固体，mp166-168℃。IR(KBr)νmax3397,3020,1614,1563,1498,1433,1263,1196,1145,967,904,868,774cm　1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(1H,s),7.59　7.62(3H,m),7.55(1H,dd,J=6.4,2.8Hz),7.42-7.45(2H,m),6.94(1H,t,J=8.8Hz),6.76-6.96(1H,m),6.45(1H,br s),2.40(3H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.2,154.4,154.0(d,J=244.0Hz),152.0,139.4,136.4(d,J=3.0Hz),131.9,130.0,130.0,129.6,129.2,121.8,120.8(d,J=18.0Hz),119.3(d,J=7.0Hz),118.9,116.3(d,J=22.0Hz),16.3;LC-MS(阳离子模式):m/z416,418,420(M+H)+。
步骤c：
HCl盐：向步骤b的化合物(100mg)的二噁烷溶液(10mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为灰白色固体(80mg)，mp248-250℃。LC-MS(阳离子模式):m/z416,418,420(M-HCl+H)+。
实施例17
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-氨甲酰(化合物No.17) 的合成
向冰冷的(0-5℃)氢氧化铵(20mL)溶液中加入4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.0g,来自实施例15的步骤b)的THF溶液(10mL)达5min，并在室温加入催化量的PEG-400，搅拌48h。将溶液倒入到冰冷的水中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并利用硫酸钠干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用氯仿-甲醇(95:5)作为洗脱剂色谱纯化以得到未反应的起始原料(600mg)。进一步用相同的溶剂体系洗脱柱子以得到产物，为灰白色固体(600mg,65%)，mp276-278℃。IR(KBr)νmax3440,3378,3161,1655,1556,1499,1384,1339,1260,1214cm　1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(1H,s,可用D2O替代),8.45(1H,s),7.89(1H,dd,J=6.4,2.0Hz),7.71(2H,br s,可用D2O替代),7.59-7.62(1H,m),7.42(1H,t,J=9.2Hz),2.84(3H,s);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.2,165.4,157.1,153.7(d,J=241.0Hz),153.1,136.1(d,J=3.0Hz),133.4,133.3,124.7,123.6(d,J=7.0Hz),120.5,118.8(d,J=18.0Hz),116.4(d,J=22.0Hz),17.3;LC-MS(阴离子模式):m/z381,383,385(M-H)-　。
实施例18
(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺 (化合物No.18)的合成
步骤a：
2-氨基-3-氰基-4,5,6,7-四氢硒吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔-丁酯：在室温向4-(二氰基甲烯基)哌啶甲酸叔-丁酯(10g,40.48mmol;Wang,X.　S.;Wu,J.R.;Zhou,J.;Tu,S.　J.J.Comb.Chem.,2009,11,1011-1022)的THF溶液(500mL)中连续地加入硒粉(3.23g,40.48mmol)和二乙胺(42.2mL,404.8mmol)。将反应混合物回流7h并使到室温。如实施例13所述处理反应混合物，以得到产物，为黄色固体(5.93g,45%)，mp190-192℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.05(2H,s),4.41(2H,br s),3.66(2H,t,J=5.6Hz),2.58(2H,br s),1.48(9H,s);LC-MS(阴离子模式):m/z326(M-H)-　。
步骤b：
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',4'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶 -7-甲酸叔-丁酯：在室温向步骤a的化合物(1.0g,3.05mmol)的甲苯溶液(30mL)中连续地加入乙酸(0.3mL)和DMF-DMA(0.92mL,6.422mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2h，并如实施例12所述用3-氯-4-氟苯胺(0.98g,6.116mmol)处理以得到产物，为白色固体，mp202-204℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,s),7.80(1H,br s),7.41(1H,br s),7.15(1H,t,J=8.6Hz),6.94(1H,br s,可用D2O替代),4.75(2H,br s),3.84(2H,t,J=5.6Hz),3.13(2H,m),1.51(9H,s);LC-MS(阴离子模式):m/z479,481,483(M-H)-　。
步骤c：
(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺：在室温向步骤b的化合物(500mg)的甲醇溶液(10mL)中加入浓HCl(8mL)，并将混合物搅拌30min。将混合物倒入到冰冷的水中并用用氢氧化铵溶液碱化。过滤沉淀的固体，用冰冷的水洗涤并干燥以得到粗产物(250mg,65%)。将粗产物从己烷-氯仿中重结晶以得到产物，为白色固体，mp188-190℃。IR(KBr)νmax3449,1605,1562,1494,1425,1264,1206,1106,988,961,796cm　1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(1H,s),7.80(1H,dd,J=6.6,2.6Hz),7.40-7.44(1H,m),7.14(1H,t,J=8.8Hz),7.02(1H,br s),4.17-4.18(2H,m),3.31(2H,t,J=5.6Hz),3.06-3.09(2H,m);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.5,155.5,154.5(d,J=188Hz),152.0,139.1,135.1,125.5,123.8,121.3(d,J=6.0Hz),121.2(d,J=19.0Hz),119.4,116.6(d,J=22.0Hz),47.3,43.0,29.5;LC-MS(阴离子模式):m/z379,381,383(M-H)-。
步骤d：
HCl盐：向步骤c的化合物(100mg)的二噁烷溶液中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为灰白色固体，mp340℃。LC-MS(阴离子模式):m/z379,381,383(M-H-HCl)-　。
实施例19
4[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-嘧啶并[5',4'-5,4]硒 吩并[2,3-c]吡啶(化合物No.19)的合成
步骤a：
4[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-嘧啶并[5',4'-5,4]硒 吩并[2,3-c]吡啶：向冰冷的(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺(100mg,0.26mmol,来源自实施例18)的二氯乙烷(10mL)的悬浮液中加入碳酸钾(70mg,0.52mmol)，接着加入甲磺酰氯(0.04g,0.314mmol)达10min，并在室温搅4h。将反应混合物倒入到冰冷的水中并搅拌15min。分离EDC层并将水层用氯仿(2×100mL)萃取，将合并的有机层用水、盐水洗涤并利用硫酸钠干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物从甲醇-氯仿-己烷中重结晶以得到产物，为灰白色固体(50mg,41%)，mp220-222℃。IR(KBr)νmax3435,1607,1563,1494,1429,1331,1260,1156,964,928,778cm　1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(1H,s),8.28(1H,br s,可用D2O替代),7.89(1H,dd,J=6.6,2.6Hz),7.61-7.64(1H,m),7.41(1H,t,J=9.0Hz),4.61(3H,s),3.55　3.57(2H,m),3.35(2H,br s),3.02(2H,br s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.5,155.4,153.3(d,J=241Hz),151.9,136.5(d,J=3.0Hz),132.6,127.2,123.6,122.5(d,J=7.0Hz),119.2,118.7(d,J=18.0Hz),116.4(d,J=21.0Hz),46.7,42.4,36.0,27.2;LC-MS(阴离子模式):m/z457,459,461(M-H)-　。
步骤b：
HCl盐：向步骤a的化合物(50mg)的二噁烷溶液(3mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为灰白色固体(40mg)，mp260-262℃。LC-MS(阴离子模式):m/z457,459,461(M□-HCl-H)-。
实施例20
(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]嘧啶-4-基胺(化合 物No.20)的合成
步骤a：
(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]嘧啶4-基胺：向N-Boc-2-氨基-4,5,6,7-四氢硒吩并[2,3-c]吡啶-3-腈(1.5g,4.587mmol,实施例18的步骤a)的甲苯溶液(30mL)中连续地加入乙酸(0.1mL)和DMF-DMA(1.3mL,9.63mmol)。将反应混合物在105℃搅拌3h，并如实施例12所述用3-溴苯胺(780mg,4.587mmol)处理以得到产物，为棕色固体，mp148-150℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(1H,s),7.91(1H,s),7.54(1H,d,J=6.8Hz),7.20-7.26(2H,m),7.09(1H,s,可用D2O替代),4.16(2H,s),3.31(2H,t,J=5.7Hz),3.07(2H,t,J=5.7Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.4,155.3,152.0,139.9,139.0,130.3,126.8,125.5,123.9,122.7,119.6,119.5,47.3,42.9,29.4;LC-MS(阳离子模式):m/z407,409,411(M+H)+。
步骤b：
HCl盐：向步骤a的化合物(150mg)的二噁烷溶液(10mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为灰白色固体(140mg,86%)，mp308-310℃。LC-MS(阴离子模式):m/z405,407,409(M-H)-　。
实施例21
(3-乙炔基苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺 (化合物No.21)的合成
步骤a:
(3-乙炔基苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺：向N-Boc-2-氨基-4,5,6,7-四氢硒吩并[2,3-c]吡啶-3-腈(2.0g,6.13mmol,实施例18的步骤a)的甲苯溶液(40mL)中连续地加入乙酸(0.2mL)和DMF-DMA(1.0mL,7.35mmol)。将反应混合物在105℃搅拌3h，并如实施例12所述用3-乙炔基苯胺(0.8mL,7.3mmol)处理以得到产物，为棕色固体，mp164-166℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,s),7.74(1H,s),7.68(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.32(1H,t,J=7.8Hz),7.24(1H,br s),7.09(1H,s,可用D2O替代),4.16(2H,s),3.30(2H,t,J=5.7Hz),3.10(1H,s),3.06(2H,t,J=5.7Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.9,155.2,151.4,139.6,138.2,128.9,127.6,126.3,124.6,122.5,121.8,120.0,83.4,80.4,46.8,42.4,28.4;LC-MS(阳离子模式):m/z353,355(M+H)+。
步骤b：
HCl盐：向步骤a的化合物(50mg)的二噁烷溶液(5mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为浅棕色固体(50mg)，mp306-310℃。LC-MS(阳离子模式):m/z353,355(M-HCl+H)+。
实施例22
(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]嘧啶-4-基胺 (化合物No.22)的合成
步骤a：
(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]嘧啶-4-基胺：向N-Boc-2-氨基-4,5,6,7-四氢硒吩并[2,3-c]吡啶-3-腈(1.5g,4.60mmol,实施例18的步骤a)的甲苯溶液(40mL)中连续地加入乙酸(0.2mL)和DMF-DMA(1.43mL,9.66mmol)。将反应混合物在105℃搅拌3h，并如实施例12所述用3,4-二氯苯胺(0.89mL,5.52mmol)处理以得到产物，为黄色固体，mp192-194℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(1H,s),7.91(1H,s),7.39-7.46(2H,m),7.08(1H,s),4.17(2H,s),3.31(2H,s),3.06(2H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.6,155.1,151.9,139.3,138.1,132.8,130.5,127.1,125.4,122,7,120.4,119.6,47.3,42.9,29.4;LC-MS(阴离子模式):m/z395,397,399,401(M-H)-。
步骤b：
HCl盐：向步骤a的化合物(100mg)的氯仿溶液(10mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为灰白色固体(100mg,92%)，mp308-310℃。LC-MS(阴离子模式):m/z395,397,399,401(M-HCl-H)-。
实施例23
5-甲基-4-(5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]嘧啶-4-基氨基)噻吩 -2-甲酸甲酯(化合物No.23)的合成
步骤a：
5-甲基-4-(5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]嘧啶-4-基氨基)噻吩 -2-甲酸甲酯：向N-Boc-2-氨基-4,5,6,7-四氢硒吩并[2,3-c]吡啶-3-腈(2.0g,6.13mmol,实施例18的步骤a)的甲苯溶液(30mL)中连续地加入乙酸(0.1mL)和DMF-DMA(1.7mL,12.84mmol)。将反应混合物在105℃搅拌3h，并如实施例12所述用甲基4-氨基-5-甲基噻吩-2-甲酸酯(1.04g,6.116mmol;Tsubou,S.;Mimura,S.;Ono,S.-I.;Watanabe,K.;Takeda,A.Bull.Chem.Soc.Jpn.,1987,60,1807-1812)处理以得到产物，为黄色固体，mp224-226℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(1H,s),8.08(1H,s),6.73(1H,s,可用D2O替代),4.17(2H,s),3.88(3H,s),3.31(2H,t,J=5.6Hz),3.08(2H,t,J=5.4Hz),2.40(3H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.2,162.4,155.8,152.5,138.5,135.1,133.0,131.5,128.1,125.6,119.0,52.1,47.3,43.0,29.4,13.0;LC-MS(阴离子模式):m/z405,407(M-H)-。
步骤b：
HCl盐：向步骤a的化合物(70mg)的二噁烷溶液(5mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为黄色固体(65mg,85%)，mp262-264℃。LC-MS(阴离子模式):m/z405,407(M-HCl-H)-　。
实施例24
{4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}-N-(2-羟基乙基) 氨甲酰(化合物No.24)的合成
向4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0g,来自实施例15的步骤b)的乙醇溶液(50mL)中加入乙醇胺(20mL)达5min，并在室温搅拌16h。在减压下蒸发乙醇并将残留物用冰冷的水稀释。将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并利用硫酸钠干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用氯仿-甲醇(90:10)作为洗脱剂色谱纯化以得到产物，为灰白色固体(1.2g,60%)，mp198-200℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(1H,brs),8.45(1H,s),8.32(1H,br s),7.88-7.90(1H,m),7.60-7.63(1H,m),7.44(1H,t,J=9.0Hz),4.77(1H,m),3.52　3.55(2H,m),3.34　3.36(2H,m),2.81(3H,s);LC-MS(阴离子模式):m/z425,427,429(M-H)-　。
实施例25
N-(2-氯乙基){4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}氨甲 酰(化合物No.25)的合成
步骤a：
N-(2-氯乙基){4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}氨甲 酰：将{4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}-N-(2-羟基乙基)氨甲酰(1.0g,来源自实施例24)和亚硫酰氯(30mL)的混合物回流2h。将反应混合物冷却到室温并倒入到冰冷的水中，并搅拌10min。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥。将粗固体在硅胶柱上用氯仿-甲醇(90:10)作为洗脱剂色谱纯化以得到产物，为黄色固体(600mg,57%)，mp178-180℃.IR(KBr)νmax3456,3239,2919,1540,1612,1548,1492,1458,1426,1386,1266,1188,1124,1052,976,879,807cm1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59　8.62(1H,m,可用D2O替代),8.57(1H,s,可用D2O替代),8.45(1H,s),7.90(1H,dd,J=6.8,2.4Hz),7.59-7.64(1H,m),7.42(1H,t,J=9.2Hz),3.78(2H,t,J=6.0Hz),3.60(2H,q,J=5.9Hz),2.83(3H,s);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.1,163.9,157.1,153.7(d,J=242.0Hz),153.1,136.1(d,J=3.0Hz),133.4,132.4,124.8,123.7(d,J=7.0Hz),120.7,118.8(d,J=19.0Hz),116.4(d,J=22.0Hz),43.0,41.6,17.4;LC-MS(阴离子模式):m/z443,445,447(M-H)-。
步骤b：
HCl盐：向步骤a的化合物(70mg)的乙腈(5mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为浅黄色固体(60mg)，mp226-228℃。LC-MS(阴离子模式):m/z443,445,447(M-HCl-H)-。
实施例26
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5,6,8-三氢苯并[2,1-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩-7-酮(化 合物No.26)的合成
步骤a:
7-氨基螺旋[1,3-二氧戊烷-2,6’-4,5,6,7-四氢苯并[2,1-b]硒吩]-8-碳-腈：在室温向1,4-环己烷二酮单乙烯乙缩醛(3g,19.23mmol;Sigma-Aldrich)的乙醇溶液(30mL)中连续地加入丙二腈(1.2mL,19.23mmol)、硒粉(1.5g,19.23mmol)和二乙胺(10mL,96.15mmol)。将反应混合物回流5h，并如实施例1所述处理，以得到产物，为灰白色固体，mp192-194℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.98(2H,br s),4.02(4H,s),2.82(2H,s),2.66-2.70(2H,m),1.92(2H,t,J=6.6Hz);LC-MS(阳离子模式):m/z283,285(M+H)+。
步骤b：
(3-氯-4-氟苯基)螺旋[1,3-二氧戊环-2,7’-5,6,7,8-四氢苯并[2,1-b]嘧啶并 [5,6-d]硒吩]-9-基胺：向步骤a的化合物(1.2g,4.22mmol)的甲苯溶液(20mL)中连续地加入乙酸(0.2mL)和DMF-DMA(0.7mL,5.08mmol)。将反应混合物在105°C搅拌2h，并如实施例12所述用3-氯-4-氟苯胺(740mg,5.08mmol)处理以得到产物，为浅黄色油(1.0g,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(1H,s),7.77(1H,dd,J=6.4,2.4Hz),7.39-7.43(1H,m),7.14(1H,t,J=8.8Hz),7.07(1H,s),4.07(4H,s),3.26(2H,t,J=6.3Hz),3.15(2H,s),2.12(2H,t,J=6.3Hz);LC-MS(阳离子模式):m/z438,440,442(M+H)+。
步骤c：
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5,6,8-三氢苯并[2,1-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩-7-酮：在室温向步骤b的化合物(0.8g)的THF溶液(10mL)中加入30%的HCl水溶液(10mL)，并在同一温度搅拌16h(分离的固体)。将反应混合物倒入到冰冷的水中并搅拌30min。将溶液用氨水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并利用硫酸钠干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用己烷:乙酸乙酯(70:30)作为洗脱剂色谱纯化以得到产物，为浅黄色固体(500mg,70%)，mp228-230℃。IR(KBr)νmax3460,1713,1605,1563,1497,1430,1379,1305,1262,1198,1127,1053,964,892,801cm　1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(1H,br s,可用D2O替代),8.41(1H,s),7.86(1H,dd,J=6.4,2.4Hz),7.56-7.61(1H,m),7.41(1H,t,J=9.0Hz),3.83(2H,s),3.48(2H,t,J=6.8Hz),2.70(2H,t,J=6.8Hz);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ206.6,171.8,155.4,153.3(d,J=241Hz),151.7,136.6(d,J=3.0Hz),134.1,128.5,123.7,122.6(d,J=6.0Hz),119.1,118.8(d,J=18Hz),116.4(d,J=22Hz),42.0,37.7,26.0;LC-MS(阴离子模式):m/z392,394,396(M-H)-。
步骤d：
HCl盐：将上述得到的游离碱溶解在二噁烷中，并如实施例1所述用HCl的二噁烷溶液处理，以得到盐，mp236-240℃。LC-MS(阴离子模式):m/z392,394,396(M-HCl-H)-。
实施例27
(3-氯-4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[1,2-d]嘧啶并[5,6-b]硒吩-4-基胺(化合物 No.27)的合成
步骤a：
硒化钠的制备：将硒(1.5g,18.75mmol)加入到氢氧化钠(4.2g,105mmol)和甲醛次硫酸钠(6.93g,45mmol)钠的水溶液(18mL)中。在50℃搅拌1h后，在氮气气氛下过滤白色沉淀物并迅速用于下面的步骤。
3-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[1,2-b]硒吩-2-腈：在室温向硒化钠(2.35g,18.65mmol)的DMF的悬浮液(18mL)中加入2-氯环己烷-1-烯腈(2.63g,18.65mmol;Gunes,Y.;Polat,M.F.;Sahin,E.;Fleming,F.F.;Altundas,R.J.Org.Chem.,2010,75,7092-7098)的DMF溶液(9mL)达5min，并在60℃搅拌混合物45min。然后将氯乙腈(1.18mL,18.65mmol)逐滴加入到反应混合物中，并再次在60℃搅拌3h。然后逐滴加入甲醇钠(1.0g,18.65mmol)的无水甲醇(18mL)溶液，并在同样的温度持续搅拌2h。使混合物至室温并倒入到冷水中，并搅拌30min。过滤沉淀的固体，并用水洗涤以得到产物，为暗棕色固体(2.4g,57%)，mp86-88℃。
步骤b：
3，6,7,8,9-五氢苯并[1,2-b]嘧啶并[4,5-d]硒吩-4-酮：向步骤a的化合物(3.2g)的甲酸溶液(32mL)中逐滴加入浓硫酸(12mL)达15min。将反应混合物在90-100℃搅拌1h并使到室温。将反应混合物倒入到冰冷的水中，并搅拌15min。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥以得到产物，为浅棕色固体(1.8g,50%)，mp316-318℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.36(1H,s),8.14(1H,s),2.90(2H,t,J=6.0Hz),2.64(2H,t,J=6.0Hz),1.78-1.86(4H,m);LC-MS(阴离子模式):m/z251,253(M-H)-
。
步骤c：
4-氯-6,7,8,9-四氢苯并[1,2-d]嘧啶并[5,4-b]硒吩：将步骤b的化合物(1.1g)、亚硫酰氯(11mL)和催化量的DMF(1mL)的混合物回流1h。如实施例1所述处理混合物，以得到产物，为浅黄色固体(700mg,59%)。mp114-116°C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(1H,s),3.02-3.05(2H,m),2.75-2.78(2H,m),1.82-1.94(4H,m)。
步骤d：
(3-氯-4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[1,2-d]嘧啶并[5,6-b]硒吩-基胺：在室温向步骤c的化合物(700mg,2.57mmol)的异丙醇溶液(15mL)中加入3-氯-4-氟苯胺(1.6g,11.56mmol)，并将混合物回流1.5h。如实施例1所述处理混合物，以得到产物，为灰白色固体，mp238-240℃。IR(KBr)νmax cm　1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(1H,s),7.70(1H,dd,J=6.4,2.8Hz),7.37-7.41(1H,m),7.16(1H,t,J=8.8Hz),6.53(1H,br s,可用D2O替代),2.92(2H,t,J=6.0Hz),2.82(2H,t,J=6.0Hz),1.86-1.99(4H,m);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ162.5,156.2,153.8,153.0(d,J=241Hz),148.6,136.9(d,J=3.0Hz),133.1,122.7,121.6(d,J=7.0Hz),118.8(d,J=19Hz),116.5(d,J=21.0Hz),115.6,27.6,24.4,23.5,21.3;LC-MS(阴离子模式):m/z378,380,382(M-H)-　。
步骤e：
HCl盐：向步骤d的化合物(70mg)的二噁烷溶液(5mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为浅绿色固体(70mg)，mp290-292℃。LC-MS(阳离子模式):m/z380,382,384(M-HCl+H)+。
实施例28
[6-(叔-丁基)硒吩并[2,3-e]嘧啶-4-基](3-氯-4-氟苯基)胺(化合物No.28)的 合成
步骤a：
3-氨基-5-(叔-丁基)硒吩-2-腈：在室温向硒化钠(3.51g,27.87mmol)的DMF溶液(28mL)中加入3-氯-4,4-二甲基戊烷-2-烯腈(4.0g,27.87mmol;Ohta,H.;Ishizaka,T.;Tatsuzuki,M.;Yoshinaga,M.;Iida,I.;Yamaguchi,T.;Tomishima,Y.;Futaki,N.;Toda,Y.;Saito,S.Bioorg.Med.Chem.,2008,16,1111-1124)的DMF溶液(10mL)达5min，并在60-70℃搅拌混合物2h。然后将氯乙腈(1.76mL,27.87mmol)逐滴加入到反应混合物中，并再次在60-70℃搅拌2h。然后逐滴加入甲醇钠(1.5g,27.87mmol)的无水甲醇(18mL)溶液，并在同样的温度持续搅拌1h。使混合物至室温并倒入到冷水中，并搅拌30min。过滤沉淀的固体并用水洗涤。将固体从氯仿-己烷中重结晶以得到产物，为棕色固体(3.8g,60%)，mp110-112℃(Thomae,D.;Kirsch,G.;Seck,P.Synthesis,2008,1600-1606).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.59(1H,s),4.46(2H,br s),1.33(9H,s);LC-MS(阴离子模式):m/z225,227(M-H)-。
步骤c：
3-氨基-5-(叔-丁基)硒吩-2-氨甲酰：向3-氨基-5-(叔-丁基)硒吩-2-腈(2.0g)的氢氧化钠水溶液的悬浮液(50mL,10%)加入乙醇(50mL)，并将混合物回流1h。在真空下蒸去乙醇并使混合物冷却至5-10°C。滤去分离的固体，用冷水洗涤并干燥以得到产物，为灰白色固体(1.8g,83%)，mp160-162℃(Hesse,S.;Chenet,C.;Thomae,D.;Kirsch,G.Synthesis,2009,1204-1208)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.58(1H,s),5.75(2H,br s),5.13(2H,br s),1.34(9H,s)。
步骤d：
6-(叔-丁基)-3-氢硒吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮：在室温向3-氨基-5-(叔-丁基)硒吩-2-氨甲酰(1g)的甲酸溶液(10mL)中缓慢地加入浓硫酸(5mL)达10min。将混合物回流1.5h并使到室温。将混合物倒入到冰冷的水中并用氨溶液碱化。将溶液用氯仿(3×200mL)萃取并将合并的氯仿层用水、氯仿洗涤并利用硫酸钠干燥。过滤溶液并蒸发溶剂以得到产物，为黄色固体(550mg,53%)，mp240-242℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.61(1H,br s),8.16(1H,s),7.34(1H,s),1.46(9H,s);LC-MS(阴离子模式):m/z253,255(M-H)-。
步骤e：
6-(叔-丁基)-4-氯硒吩并[3,2-d]嘧啶：将6-(叔-丁基)-3-氢硒吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮(550mg)、亚硫酰氯(6mL)和催化量的DMF(0.5mL)的混合物回流2h。如实施例1所述处理混合物，以得到产物，为浅黄色固体(400mg,68%)，mp78-80℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(1H,s),7.51(1H,s),1.49(9H,s)。
步骤f：
[6-(叔-丁基)硒吩并[2,3-e]嘧啶-4-基](3-氯-4-氟苯基)胺：在室温向6-(叔-丁基)-4-氯硒吩并[3,2-d]嘧啶(0.4g,1.45mmol)的异丙醇溶液(20mL)中加入3-氯-4-氟苯胺(0.83g,5.8mmol)并将混合物回流2h。如实施例1所述处理混合物，以得到产物，为白色固体(0.52g,94%)，mp204-206℃。IR(KBr)νmax3440,3270,3095,2958,1621,1596,1260,1207,1044,808cm　1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,s),7.68(1H,dd,J=6.4,2.8Hz),7.35-7.39(1H,m),7.34(1H,s),7.24(1H,br s,可用D2O替代),7.16(1H,t,J=8.8Hz),1.42(9H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.1,164.9,157.1,155.7(d,J=246Hz),154.8,134.4(d,J=3.0Hz),126.2,123.7(d,J=6.0Hz),122.6,121.3(d,J=22Hz),115.5,37.2,32.4;LC-MS(阴离子模式):m/z380,382,384(M-H)-　。
步骤g：
HCl盐：向步骤f的化合物(120mg)的二噁烷溶液(10mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为白色固体(100mg)。LC-MS(阴离子模式):m/z380,382(M--H-HCl)-。
实施例29
(3-氯-4-氟苯基)(6-苯基硒吩并[2,3-e]嘧啶-4-基)胺(化合物No.29)的合成
步骤a：
6-苯基-3-氢硒吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮：在室温向3-氨基-5-苯基硒吩-2-氨甲酰(1.5g;Hesse,S.;Chenet,C.;Thomae,D.;Kirsch,G.Synthesis,2009,1204-1208)的甲酸溶液(30mL)中缓慢地加入加入浓硫酸(10mL)达10min。将混合物回流3h并使到室温。将混合物倒入到冰冷的水中并用氨溶液碱化。将溶液搅拌10min并过滤沉淀的固体，用冰冷的水洗涤并干燥。将粗产物进一步从甲醇-氯仿-己烷中重结晶以得到产物，为白色晶状固体(1.0g,53%)，mp266-268℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.50(1H,br s),8.19(1H,s),8.01(1H,s),7.80-7.82(2H,m),7.47-7.49(3H,m);LC-MS(阳离子模式):m/z297,299(M+Na)+。
步骤b：
(3-氯-4-氟苯基)(6-苯基硒吩并[2,3-e]嘧啶-4-基)胺：将6-苯基-3-氢硒吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮(1.0g)、亚硫酰氯(20mL)和少量的DMF(1.0mL)的混合物回流2h。在真空下除去溶剂并用氯仿稀释混合物。再次在真空下除去溶剂并重复这一步骤两次(绿色固体)。将这一固体(1.0g,3.395mmol)溶解在异丙醇(50mL)中，并在室温加入3-氯-4-氟苯胺(1.97g,13.58mmol)。将混合物回流4h并使到室温。如实施例1所述处理混合物，以得到产物，为白色固体(500mg,36%)，mp244-246℃。IR(KBr)νmax3430,2928,1623,1563,1482,1451,1411,1384,1257,1208,1033,870cm　1;1H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6):δ9.10(1H,s,可用D2O替代),8.65(1H,s),7.94(1H,dd,J=6.8,2.8Hz),7.78(1H,s),7.65-7.69(3H,m),7.40-7.48(3H,m),7.14(1H,t,J=8.8Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3+DMSO-d6):δ164.2,156.8,154.9,154.7,154.3(d,J=244Hz),135.9(d,J=3.0Hz),134.9,129.4,129.1,126.7,124.2,123.6,122.1(d,J=6.0Hz),120.2(d,J=18Hz),117.5,116.1(d,J=22Hz);LC-MS(阳离子模式):m/z402,404,406(M+H)+。
步骤c：
HCl盐：向步骤b的化合物(150mg)的二噁烷溶液(10mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为黄色固体(130mg)，mp296-306℃。LC-MS(阳离子模式):m/z402,404,406(M-HCl+H)+。
实施例30
苯并[d]嘧啶并[5,6-b]硒吩-4-基(3-氯-4-氟苯基)胺(化合物No.30)的合成
步骤a：
3-氨基苯并[b]硒吩-2-腈：在室温向硒化钠(9.14g,72.6mmol)的DMF溶液(72mL)中加入2-氯苯并腈(10g,72.6mmol)的DMF溶液(25mL)达5min，并在100-110℃搅拌混合物24h。然后将氯乙腈(5.48mL,72.6mmol)逐滴加入到反应混合物中，并再次在60-70℃搅拌2h。然后逐滴加入甲醇钠(3.9g,72.6mmol)的干甲醇(24mL)溶液,并在同一温度持续搅拌2h。使混合物至室温并倒入到冷水中，并搅拌30min。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥以得到产物，为灰白色固体(9.5g,59%)，mp157-159℃。
步骤b：
苯并[d]嘧啶并[5,6-b]硒吩-4-基(3-氯-4-氟苯基)胺：向步骤a的化合物(2.0g,9.0mmol)的甲苯溶液(50mL)中连续地加入乙酸(0.4mL)和DMF-DMA(2.72mL,18.9mmol)。将反应混合物在105℃搅拌3h，并如实施例12所述用3-氯-4-氟苯胺(740mg,5.08mmol)处理以得到产物，为灰白色固体(1.4g,41%)，mp210-212℃。IR(KBr)νmax3430,3272,3123,1613,1568,1494,1444,1397,1264,1203,1034,961,810,747cm　1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.74(1H,s,可用D2O替代),8.78(1H,s),8.39(1H,d,J=7.6Hz),8.28(1H,d,J=7.6Hz),8.14-8.16(1H,m),7.77-7.79(1H,m),7.59-7.67(2H,m),7.45(1H,t,J=9.2Hz);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ159.4,157.2,154.5,153.3(d,J=241.0Hz),140.4,136.5(d,J=3.0Hz),136.3,129.9,126.7,125.6,124.7,123.3,122.1(d,J=7.0Hz),118.9(d,J=18.0Hz),116.6(d,J=22.0Hz),116.1;LC-MS(阴离子模式):m/z374,376,378(M-H)-。
步骤c：
HCl盐：向步骤b的化合物(300mg)的二噁烷溶液(10mL)中加入HCl的二噁烷溶液，并如实施例1所述处理，以得到产物，为浅黄色固体(250mg)，mp278-280°C。LC-MS(阴离子模式):m/z374,376,378(M-HCl-H)-　。
实施例31
(3-氯-4-氟苯基)嘧啶并[4',5'-5,4]硒吩并[2,3-b]嘧啶-4-基胺(化合物No.31) 的合成
步骤a：
3-氨基硒吩并[2,3-b]吡啶-2-腈：在室温向硒化钠(0.9g,7.2mmol)的DMF(7mL)的悬浮液中加入2-氯吡啶-3-腈(1g,7.2mmol)的DMF溶液(3mL)达5min，并在60-70℃搅拌混合物2h。然后将氯乙腈(0.46mL,7.22mmol)逐滴加到反应混合物中并再次在60　70℃搅拌2h。然后逐滴加入甲醇钠(0.39g,7.2mmol)的甲醇溶液(7mL)，并在同样的温度持续搅拌1h。使混合物至室温并倒入到冷水中，并搅拌15min。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥以得到产物，为黄色固体(1.2g,75%)，mp208-210℃。
步骤b：
(3-氯-4-氟苯基)嘧啶并[4',5'-5,4]硒吩并[2,3-b]嘧啶-4-基胺：向3-氨基硒吩并[2,3-b]吡啶-2-腈(0.5g,2.24mmol)的甲苯溶液(10mL)中连续地加入乙酸(0.1mL)和DMF-DMA(0.65mL,4.84mmol)。将反应混合物在105℃搅拌3h，并如实施例12所述用3-氯-4-氟苯胺(740mg,5.08mmol)处理以得到产物，为灰白色固体，mp262-266℃。IR(KBr)νmax3436,3257,1618,1571,1493,1448,1389,1265,1034,963,864,813,772cm　-1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.79(1H,s,可用D2O替代),8.80(1H,dd,J=4.6,1.8Hz),8.77(1H,s),8.61(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),8.14(1H,dd,J=6.8,2.4Hz),7.73-7.77(1H,m),7.64(1H,dd,J=7.8,4.6Hz),7.43(1H,t,J=9.2Hz);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.6,156.9,156.8,154.8,153.4(d,J=242Hz),151.7,136.3(d,J=3.0Hz),132.6,130.7,123.6,122.1(d,J=6.0Hz),121.2,118.9(d,J=19.0Hz),116.6(d,J=22.0Hz),115.8;LC-MS(阴离子模式):m/z375,377,379(M-H)-。
步骤c：
HCl盐：在室温向步骤b的化合物(200mg)的甲醇溶液(10mL)中加入HCl的二噁烷溶液，直到pH试纸显示红色(1mL)。如实施例1所述处理反应混合物，以得到产物，为灰白色固体，mp294-298℃。LC-MS(阴离子模式):m/z375,377,379(M-HCl-H)-
。
实施例32
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硫代硒吩并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(化合物 No.32)的合成
步骤a：
3-氨基-4-氰基-5-甲基硫代硒吩-2-甲酸乙酯：在室温向硒化钠(4.6g,37.5mmol)的DMF溶液(37mL)中加入2-[双(甲基硫烷基)亚甲基]丙二腈(6.37g,37.5mmol;Baraldi,P.G.;Fruttarolo,F.;Tabrizi,M.A.;Preti,D.;Romagnoli,R.;El-Kashef,H.;Moorman,A.;Varani,K.;Gessi,S.;Merighi,S.;Borea,P.A.J.Med.Chem.,2003,46,1229　1241;Thomae,D.;Perspicace,E.;Henryon,D.;Xu,Z.;Schneider,S.;Hesse,S.;Kirsch,G.;Seck,P.Tetrahedron,2009,65,10453-10458)的DMF溶液(18mL)达5，并在70-80℃搅拌混合物2h。然后将氯乙酸乙酯(6.38mL,75mmol)逐滴加入到反应混合物中，并再次在70-80℃搅拌2h。然后加入甲醇钠(2.0g,37.5mmol)的甲醇(37mL)悬浮液，并在同样的温度持续搅拌1.5h。使混合物至室温并倒入到冷水中，并搅拌15min。将溶液用氯仿(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并利用硫酸钠干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用己烷-乙酸乙酯(90:10)作为洗脱剂色谱纯化以得到产物，为棕色固体(2.2g,21%)，mp128-130℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.86(2H,br s),4.27(2H,q,J=7.06Hz),2.67(3H,s),1.32(3H,t,J=7.0Hz);LC-MS(阳离子模式):m/z289,291(M+H)+。
步骤b：
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硫代硒吩并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯：向3-氨基-4-氰基-5-甲基硫代硒吩-2-甲酸乙酯(1.0g,3.45mmol)的甲苯溶液(30mL)中连续地加入乙酸(0.2mL)和DMF-DMA(1.0mL,7.45mmol)。将反应混合物在105℃搅拌3h，并如实施例1、2所述用3-氯-4-氟苯胺处理(740mg,5.08mmol)以得到产物，为浅粉红色固体(1.1g,72%)，mp176-178℃。IR(KBr)νmax3344,1643,1609,1568,1487,1425,1401,1292,1259,1237,1201,1099,1048cm　1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(1H,s,可用D2O替代),7.74(1H,d,J=3.6Hz),7.26-7.31(2H,m),7.03-7.07(1H,m),4.32(2H,q,J=7.06Hz),2.63(3H,s),1.32(3H,t,J=7.0Hz);LC-MS(阳离子模式):m/z444,446,448(M+H)+。
步骤c：
HCl盐：在室温向步骤b的化合物(100mg)的二氯甲烷(5mL)的溶液中加入HCl的二噁烷溶液，直到pH试纸显示红色(0.5mL)。如实施例1所述处理反应混合物，以得到产物，为黄色固体(70mg)，mp200-202℃。LC-MS(阴离子模式):m/z442,444,446(M-HCl-H)-　。
实施例33
(4-氯苯基)甲基-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]嘧啶-4-基胺 (化合物No.33)的合成
步骤a：
(4-氯苯基)甲基-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]嘧啶-4-基胺：向N-Boc-2-氨基-4,5,6,7-四氢硒吩并[2,3-c]吡啶-3-腈(3.0g,9.24mmol,来自实施例18的步骤b)的甲苯溶液(30mL)中连续地加入乙酸(0.3mL)和DMF-DMA(2.80mL,19.325mmol)。将反应混合物在105℃搅拌3h，并如实施例12所述用4-氯-N-甲基苯胺(0.92mL,11.04mmol)处理，以得到产物，为浅黄色固体，mp186-188℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(1H,s),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),3.91(2H,s),3.54(3H,s),3.16(2H,t,J=5.7Hz),2.62(2H,t,J=5.7Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.6,152.0,142.7,133.2,131.4,130.0,129.8,122.2,116.0,102.8,46.6,42.9,35.5,27.1;LC-MS(阳离子模式):m/z377,379,381(M+H)+。
步骤b：
HCl盐：在室温向步骤a的化合物(80mg)的二噁烷溶液(8mL)中加入HCl的二噁烷溶液，直到pH试纸显示红色(0.5mL)。如实施例1所述处理反应混合物，以得到产物，为黄色固体(60mg)，mp274-276℃。LC-MS(阳离子模式):m/z377,379,381(M-HCl+H)+。
实施例34
(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基) 胺(化合物No.34)的合成
步骤a：
2-甲基-3,5,6,7,8-五氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩-4-酮：在室温将无水HCl气体通入(直到观察到澄清的溶液)到2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[1,2-b]硒吩-3-甲酸乙酯(4.0g,14.65mmol;Aumann,K.M.;Scammells,P.J.;White,J.M.;Schiesser,C.H.Org.Biomol.Chem.,2007,5,1276-1281)的乙腈(100mL)溶液中达30min。将反应混合物回流5h并使到室温。过滤固体沉淀物并将固体溶解在水中。将溶液用10%NaHCO3水溶液中和，并过滤沉淀的固体，用冰冷的水洗涤并干燥以得到产物，为灰白色固体(1.4g,36%)，mp284-286℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.36(1H,br s,-NH),3.02(2H,br s,H-8),2.85(2H,br s,H-5),2.50(3H,s,-CH3),1.87(4H,br s,H-6,7);LC-MS(阴离子模式):m/z265,267(M-H)-。
步骤b：
4-氯-2-甲基-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩：将2-甲基-3,5,6,7,8-五氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩-4-酮(1.4g)和磷氯氧化物(15mL)的混合物回流2h。使反应混合物至室温并倒入到冰冷的水中，并搅拌10min。过滤沉淀的固体，用冰冷的水洗涤并干燥以得到产物，为棕色固体(1.3g,87%)，mp106-108℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.05　3.08(2H,m,H-8),2.92-2.93(2H,m,H-5),2.73(3H,s,-CH3),1.89-1.93(4H,m,H-6,7)。
步骤c：
(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基) 胺：在室温向4-氯-2-甲基-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩(500mg,3.496mmol)的IPA(12mL)溶液中加入3-氯-4-氟苯胺(1.5g,10.489mmol)并将混合物回流6h。过滤沉淀的固体，用水洗涤并如前所述纯化以得到产物，为灰白色固体(450mg,65%)，136-138℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85-7.86(1H,m,H-5'),7.45-7.47(1H,m,H-2'),7.09-7.12(1H,m,H-6'),7.09(1H,s,可用D2O替代,-NH),3.00(2H,br s,H-8),2.90(2H,br s,H-5),2.59(3H,s,-CH3),1.97-1.98(2H,br s,H-6),1.91-1.92(2H,br s,H-7);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.8,161.3,154.9,154.2(d,J=244.0Hz),138.4,135.6(d,J=4.0Hz),126.4,122.8,120.8(d,J=18.0Hz),120.3(d,J=7.0Hz),117.0,116.4(d,J=22.0Hz),28.3,27.9,25.5,22.8,22.6;LC-MS(阳离子模式):m/z394,396,398(M+H)+。
步骤d：
HCl盐：在室温向步骤c的化合物(100mg)的二噁烷溶液(5mL)中加入HCl的二噁烷溶液，直到pH试纸显示红色(0.5mL)。如实施例1所述处理反应混合物，以得到产物，为白色固体(80mg),mp266-268℃。LC-MS(阴离子模式):m/z392,394,396(M-HCl-H)-。
实施例35
使用基于MTT的细胞增殖试验测定抗癌活性：按标准步骤进行基于MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基-2,5-二苯基四唑溴化物]结合的细胞增殖试验。通过MTT细胞增殖试验试剂盒(Roche Applied Sciences,Germany)，在人肺癌A549细胞或人结肠癌HT29细胞或人前列腺DU145细胞或人乳腺癌(雌激素受体阴性)MDA-MB-231细胞或人肝细胞癌HepG2细胞或人宫颈癌HeLa细胞中评价试验化合物(化合物No.1至34)的细胞毒性效力。按照卖家提供的说明书进行试验。简而言之，把相等数量的细胞加入96孔平底板中，并用式(I)的4-硒吩苯基氨基嘧啶化合物或吉非替尼(易瑞沙)在不同的浓度培育三天的时间。媒介对照培养孔（Vehicle control culture wells）仅允许加入最大浓度0.5%的DMSO。此后将0.5mg/ml的MTT试剂加入到每孔中，并在5%CO2存在下将微量培养板再在37℃培养4h。最后，通过加入溶解溶液，使细胞溶解，并使在37℃培育过夜。在甲臜晶体完全溶解后，在微量培养板读数器(BioRad,USA)上读取540nm的吸收值。从四倍孔得到的结果(平均值OD±SD)用于计算确定试验化合物的细胞增殖抑制作用(50%抑制浓度,IC50)。
化合物的细胞增殖抑制活性评价两个阶段进行-(1)筛选，和(2)半-最大抑制浓度(IC50)测定。在筛选阶段，用三种浓度处理细胞。其后，选择最大活性的试验化合物用于IC50测定。试验化合物(1至34)在不同细胞系上的细胞增殖抑制潜力（potential）概括在表1中。结果以试验化合物微摩尔浓度显示。吉非替尼(易瑞沙)的细胞增殖抑制活性也列为对照。
表1化合物1至34的肿瘤细胞增殖抑制活性
Figure BDA00003489544200681
接下来，基于在A549、DU145和HT-29细胞中的一致性和最高的抗细胞增殖活性，进一步选择化合物33，用于评价它在诸如乳腺癌(雌激素受体阴性)MDA-MB-231细胞或肝癌HepG2细胞或宫颈癌HeLa细胞的一些其他人癌细胞中的细胞增殖抑制活性。吉非替尼(易瑞沙)的细胞增殖抑制活性也列为对照(表2)。
表2化合物33的肿瘤细胞增殖抑制活性
Figure BDA00003489544200691

Claims (27)

1.式(I)的硒吩化合物
Figure FDA00003489544100011
(I)
其中：
X是硒，Y和Z是碳;或Y是硒，X和Z是碳;或Z是硒，X和Y是碳;
A是N或C-R4，其中R4选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基；
B选自S、S(O)、S(O2)或NR5；其中R5选自氢、烷基、烷氧基或卤代烷基；
Ar是芳基或杂芳基环；芳基是苯环或萘环且杂芳基是含有一个、两个或三个氮原子的6元芳香族环；或者杂芳基是含有一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子的且不多于一个氧或硫原子存在的5元芳香族环；这样的环包括吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑；
Ar环是任选的被一个、两个或多个独立地选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基及芳基、杂芳基和杂环烷基环的基团取代的；芳基、杂芳基和杂环烷基环被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基-C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基任选的取代；
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基,C2-6炔基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基及芳基、杂芳基和杂环烷基环；芳基、杂芳基和杂环烷基环被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基-氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基任选的取代；
或R1和R2独立地选自下式；
其中n是选自0、1至5的整数；优选2；*标明连接到式I中的硒吩环的点；W选自CH2、O、S或NH；R6和R7独立地选自氢、氨基、三卤代甲基、C1-6烷基,C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或R1和R2是结合的并与它们连接的原子一起形成5-至7-元任意取代的碳环形或全氢化杂环形的环并选自下式；
Figure FDA00003489544100022
其中n是选自0至4的整数；m是选自0至4的整数；*标明连接到式I中的R1和R2的点；L选自CH2、O、S和NR8；其中R8选自氢、氨基、三卤代甲基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或R8选自下式;
Figure FDA00003489544100031
*标明连接到NR8中的N的点；其中D选自C1-6烷基、-C(=O)、-S(=O)、-S(=O)2；R9和R10选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基-氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基；或R6和R7是结合的并与它们连接的原子一起形成5-至7-元任意取代的环烷基环或环杂烷基环；
或R1和R2是结合的并与它们连接的原子一起形成与硒吩稠合的任意取代的芳基环或任意取代的杂芳基环；芳基是苯环且杂芳基是含有一个、两个或三个氮原子的6元芳香族环；或杂芳基是含有一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子的5元芳香族环，只要不存在多于一个的氧或硫原子；这样的环包括吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑。
2.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中当Y和Z是碳时X是硒；或当X和Z是碳时Y是硒；或当X和Y是碳时Z是硒；并选自下面的；
Figure FDA00003489544100032
且其中R1、R2和R3如上定义。
3.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是苯并选自下面的；
Figure FDA00003489544100033
其中，R11、R12、R13、R14和R15独立地选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和苯基、苄基、含有一个或多个选自硫、氧、氮和硒的杂原子的且不多于一个氧或硫或硒原子存在的五元杂芳香族环；苯基和五元杂芳香族环被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基任选地取代；
且其中R1、R2、R3和R5如上定义。
4.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是吡啶且选自下面的；
且其中R1、R2、R3、R5、R11、R12、R13和R14如上定义。
5.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是哒嗪并选自下面的；
Figure FDA00003489544100051
且其中R1、R2、R3、R5、R11、R12和R13如上定义。
6.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是嘧啶并选自下面的；
Figure FDA00003489544100052
且其中R1、R2、R3、R5、R11、R12和R13如上定义。
7.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是吡嗪并选自下面的；
Figure FDA00003489544100061
且其中R1、R2、R3、R5、R11、R12和R13如上定义。
8.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是噻吩并选自下面的；
且其中R1、R2、R3、R5、R11、R12和R13如上定义。
9.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是呋喃并选自下面的；
Figure FDA00003489544100063
且其中R1、R2、R3、R5、R11、R12和R13如上定义。
10.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是吡咯并选自下面的；
Figure FDA00003489544100072
且其中R1、R2、R3、R5、R11、R12和R13如上定义。
11.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是吡唑并选自下面的；
Figure FDA00003489544100073
且其中R1、R2、R3、R5、R11和R12如上定义。
13.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是咪唑并选自下面的；
Figure FDA00003489544100081
且其中R1、R2、R3、R5、R11和R12如上定义。
14.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5;Ar是噁唑并选自下面的；
Figure FDA00003489544100082
且其中R1、R2、R3、R5、R11和R12如上定义。
15.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是异噁唑并选自下面的；
且其中R1、R2、R3、R5、R11和R12如上定义。
16.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是噻唑并选自下面的；
Figure FDA00003489544100092
Figure FDA00003489544100101
且其中R1、R2、R3、R5、R11和R12如上定义。
17.根据权利要求1的式(I)的硒吩化合物，其中A是N；B是NR5；Ar是异噻唑并选自下面的；
Figure FDA00003489544100102
且其中R1、R2、R3、R5、R11和R12如上定义。
18.根据权利要求1的化合物，选自：
(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺；
(5-溴(3-吡啶基))-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺；
(2,6-二氯吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺；
(2,6-二氯嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺；
吡嗪-2-基-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺；
(2,5-二溴(3-噻吩基)-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺；
(5-叔-丁基)-3-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)噻吩-2-氨甲酰；
5-(叔-丁基)-2-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)呋喃-3-腈；
5-苯基-2-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)呋喃-3-腈；
2-甲基硫代-4-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)-1,3-噻唑-5-腈；
(2-甲基硫代-5-硝基(1,3-噻唑-4-基))-5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基胺；
4-(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基氨基)苯-磺胺；
[5-(叔-丁基)硒吩并[3,2-e]嘧啶-4-基](3-氯-4-氟苯基)胺；
(3-氯-4-氟苯基)(5-苯基硒吩并[3,2-e]嘧啶-4-基]胺；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸；
[(3-氯-4-氟苯基)(6-甲基-5-苯基硒吩并[3,2-e]嘧啶-4-基]胺；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-氨甲酰；
(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-嘧啶并[5',4'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶；
(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺；
(3-乙炔基苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺；
(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺；
5-甲基-4-(5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]嘧啶4-基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯；
{4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}-N-(2-羟基乙基)氨甲酰；
N-(2-氯乙基){4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硒吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}氨甲酰；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5,6,8-三氢苯并[2,1-b]嘧啶并[5,4-d]硒吩-7-酮；
(3-氯-4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[1,2-d]嘧啶并[5,6-b]硒吩-4-基胺；
[6-(叔-丁基)硒吩并[2,3-e]嘧啶-4-基](3-氯-4-氟苯基)胺；
(3-氯-4-氟苯基)(6-苯基硒吩并[2,3-e]嘧啶-4-基)胺；
苯并[d]嘧啶并[5,6-b]硒吩-4-基(3-氯-4-氟苯基)胺；
(3-氯-4-氟苯基)嘧啶并[4',5'-5,4]硒吩并[2,3-b]嘧啶-4-基胺；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基硫代硒吩并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯；
(4-氯苯基)甲基-5,6,7,8-四氢嘧啶并[5',6'-5,4]硒吩并[2,3-c]吡啶-4-基胺；和
(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基(5,6,7,8-四氢苯并[1,2-b]嘧啶并[5,6-d]硒吩-4-基)胺。
19.式(I)的硒吩化合物的制备方法；
Figure FDA00003489544100111
(I)
其中所有的基团如上定义，其中所述的方法包含选自下面的反应；
[A]将式II的化合物或它们的衍生物与甲酸和硫酸反应以得到式III的化合物；在DMF或碱的存在下，将式III与诸如亚硫酰氯或磷氯氧化物的氯化剂反应以得到式IV；在诸如异丙醇、乙醇、二甲基甲酰胺的质子溶剂中和可选地在碱的存在下，将式IV与未取代的或取代的芳香族氨基化合物反应以得到式I的化合物；其中，碱可以是有机的或无机的，并选自吡啶、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾；
Figure FDA00003489544100121
[B]在诸如甲苯或乙腈或乙酸或其混合物的溶剂的存在下，将式II的化合物与二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(DMF-DMA)反应以得到式V的化合物，将其进一步与未取代的或取代的芳香族氨基化合物反应得到式I的化合物；
Figure FDA00003489544100122
或者
[C]在诸如甲苯或乙腈或乙酸或其混合物的溶剂的存在下，将式II的化合物与原甲酸三乙/三甲酯反应以得到式VI的化合物，将其进一步与任意取代的芳香族氨基化合物反应得到式I的化合物
20.药物组合物，其包含至少一种式(I)的硒吩化合物，或其可药用盐，或其溶剂合物，或其水合物，或其立体异构体和选自可药用赋形剂、可药用稀释剂和可药用载体中的至0少一种；
(I)
其中所有的基团如上定义。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述的组合物进一步包含至少一种抗肿瘤剂，所述的抗肿瘤剂选自烷基化试剂、抗代谢药、激素治疗剂、细胞毒性拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成化合物、抗体、VEGF抑制剂、EGFR(HERl)抑制剂、HER2抑制剂、CDK抑制剂、蛋白酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶(Raf抑制剂)、酪氨酸激酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂和芳香酶抑制剂所组成的组。
22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中赋形剂、稀释剂和载体选自葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、黄糊精、白糊精、气雾剂、微晶纤维素、硬脂酸钙、硬脂酸镁、山梨醇、蛇菊苷、玉米糖浆、乳糖、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、L-抗坏血酸、消旋-α-维生素E、甘油、丙二醇、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、阿拉伯胶、角叉菜胶、酪蛋白、明胶、果胶、琼脂、维生素B类、烟酰胺、泛酸钙、氨基酸、钙盐、色素、香料、防腐剂、蒸馏水、盐水、葡萄糖水溶液、醇(例如乙醇)、丙二醇、聚乙二醇、各种动物和植物油、白凡士林、石蜡和蜡所组成的组。
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中烷基化试剂选自氮芥N-氧化物（mustardN-oxide）、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿帕兹曲（apaziquone）、布洛斯特利星（brostallicin）、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀、二溴卫矛醇、顺铂、卡铂、依他铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和沙铂；抗代谢物选自甲氨蝶呤、6-巯嘌呤苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、喃氟啶、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷基磷酸酯、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞苷、阿糖胞苷、羟基尿、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、烷基磷酸酯（ocfosf[iota]te）、培美曲塞二钠（disodium premetrexed）、喷司他丁、皮利曲松（pelitrexol）、雷替曲塞、曲阿平（triapine）、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨；激素治疗剂选自依西美坦、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑、度骨化醇、法倔唑、福美坦、阿比特龙乙酸酯、非那雄胺、爱普列特、他莫昔芬柠檬酸酯、氟维司群、曲普瑞林（Trelstar）、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑、沙戈匹隆（sagopilone）、伊沙匹隆、埃博霉素B、长春碱、长春氟宁、多西紫杉醇和紫杉酚；细胞毒性拓扑异构酶抑制剂选自阿柔比星、多柔比星、氨萘非特、贝洛替康（belotecan）、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康（diflomotecan）、伊立替康、托泊替康、埃都替卡因（edotecarin）、表柔比星（epimbicin）、依托泊甙、依沙替康、吉美替康（gimatecan）、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星（pirambicin）、匹杉琼（pixantrone）、卢比替康、索布佐生、特卢普塞（tafluposide）；抗血管生成化合物选自阿维A、阿柏西普(aflibercept)、血管抑素、阿普利汀（aplidine）、阿斯拓（asentar）、阿西替尼、瑞斯汀（recentin）、贝伐单抗、丙氨酸布立尼布（brivanib alaninat）、斯冷替（cilengtide）、考布他汀、DAST、内皮抑素、芬维A铵、卤夫酮、帕唑帕尼、雷珠单抗（ranibizumab）、瑞比玛斯特（rebimastat）、瑞莫伐（removab）、来那度胺（revlimid）、索拉非尼、瓦他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼（telatinib）、沙利度胺、乌可兰（ukrain）和维他命（vitaxin）；抗体选自曲妥珠单抗（trastuzumab）、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、替斯利单抗（ticilimumab）、易普利单抗（ipilimumab）、鲁西单抗（lumiliximab）、卡图玛素单抗（catumaxomab）、阿塞西普（atacicept）、奥戈伏单抗（oregovomab）和阿仑单抗（alemtuzumab）；VEGF抑制剂选自索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、瑞斯汀(recentin)、阿西替尼、阿柏西普（aflibercept）、替拉替尼（telatinib）、丙氨酸布立尼布(brivanib alaninate)、瓦他拉尼、帕唑帕尼和雷珠单抗（ranibizumab）；EGFR（HERl）抑制剂选自西妥昔单抗、帕尼单抗（panitumumab）、帕尼单抗（vectibix）、吉非替尼、埃罗替尼和扎西替尼（Zactima）；HER2抑制剂选自拉帕替尼、曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗；CDK抑制剂选自若索非汀（roscovitine）和夫拉平度；蛋白酶抑制剂选自硼替佐米和卡伐祖美（carfilzomib）；丝氨酸/苏氨酸激酶(Raf)抑制剂是索拉非尼；酪氨酸激酶抑制剂选自达沙替尼、尼鲁替比（nilotibib）、DAST、博舒替尼（bosutinib）、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普（aflibercept）、替拉替尼（telatinib）、伊马替尼甲磺酸酯、丙氨酸布立尼布（brivanibalaninate）、帕唑帕尼、雷珠单抗（ranibizumab）、瓦他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗（panitumumab）、帕尼单抗（vectibix）、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗；雄激素受体拮抗剂选自诺龙癸酸酯、氟甲睾酮、甲睾酮、普鲁斯泰德（Prostaid）、安卓姆斯汀（andromustine）、比卡鲁胺、氟他胺、载脂蛋白环丙孕酮（apocyproterone）、载脂蛋白托氟他胺（apoflutamide）、氯地孕酮乙酸酯、色普龙、他比劳肽（Tabi）、环丙孕酮乙酸酯和尼鲁米特；芳香酶抑制剂选自阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨基格鲁米特和福美坦。
24.一种在需要其的温血动物中治疗或抑制或控制细胞增殖性疾病的方法，其中所述的方法包括给予所述的温血动物治疗有效量的至少一种式(I)的硒吩化合物或其可药用盐，或其同分异构体，或其水合物，或其溶剂合物，其中所有的基团如上定义；
Figure FDA00003489544100141
(I)。
25.一种在需要其的温血动物中治疗或抑制或控制细胞增殖性疾病的方法，其中所述的方法包括给予所述的温血动物治疗有效量的至少一种根据权利要求20所述的组合物。
26.一种在需要其的温血动物中治疗或抑制或控制细胞增殖性疾病的方法，其中所述的方法包括给予所述的温血动物治疗有效量的至少一种根据权利要求21所述的组合物。
27.根据权利要求24所述的一种在需要其的温血动物中治疗或抑制或控制细胞增殖性疾病的方法，其中细胞增殖性疾病选自银屑病、瘢痕瘤和其他影响皮肤的增生、子宫内膜异位症、骨疾病、血管原（性）的或血管增殖疾病、肺性高血压、纤维化疾病、肾小球系膜细胞增殖性疾病、结肠息肉、多囊性肾病、良性前列腺增生(BPH)，和例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道、眼癌、肝癌、皮肤癌、头部和颈部癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌的实体瘤，以及淋巴瘤、肉瘤和白血病。
28.根据权利要求24所述的一种治疗或抑制或控制细胞增殖性疾病的方法，其中所述的给药的途径包括：腹膜内(IP)、静脉(IV)、口服(PO)、肌肉注射(IM)、皮下(IC)、真皮(ID)、子宫、瘤内和直肠的给药途径。
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