JP5898689B2 - 置換4−(アリールアミノ)セレノフェノピリミジン化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Description
次に、本発明を、その種々の態様がより充分に理解され、認識され得るように、特定の好ましい任意の実施形態に関して詳細に説明する。
(式中、
Xは、セレンであり、YおよびZは、炭素であり;
または
Yは、セレンであり、XおよびZは、炭素であり;
または
Zは、セレンであり、XおよびYは、炭素であり;
R1およびR2は、独立して、以下の式;
R1およびR2は結合して、それらが結合する原子と一緒に、場合により置換される5〜7員の炭素環またはペルヒドロ複素環を形成し、式;
R1およびR2は結合して、それらが結合する原子と一緒に、セレノフェンと縮合した場合により置換されるアリール環または場合により置換されるヘテロアリール環を形成し;アリールは、ベンゼン環であり、ヘテロアリールは、1個、2個または3個の窒素原子を含有する6員芳香環であり;または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子が1個しか存在しないという条件で硫黄、酸素および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5員芳香環であり;このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられる)によって表される置換4−(アリールアミノ)セレノフェノピリミジン化合物およびその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
YおよびZが炭素である場合、Xはセレンであり;
または
XおよびZが炭素である場合、Yはセレンであり;
または
XおよびYが炭素である場合、Zはセレンである)によって表される置換4−(アリールアミノ)セレノフェノピリミジン化合物であって、以下;
から選択される置換4−(アリールアミノ)セレノフェノピリミジン化合物を提供する。
*は、式(I)のBへの結合位置を示す)に示される置換または非置換のベンゼンであり、以下;
R1およびR2は結合して、それらが結合する原子と一緒に、セレノフェンと縮合した場合により置換されるアリール環または場合により置換されるヘテロアリール環を形成し、これは以下から選択される)によって表される置換4−(アリールアミノ)セレノフェノピリミジン化合物を提供する;
R1およびR2は結合して、それらが結合する原子と一緒に、セレノフェンと縮合した場合により置換されるシクロアルキル環または場合により置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これは以下から選択される)によって表される置換4−(アリールアミノ)セレノフェノピリミジン化合物を提供する;
*は、式I中のR1およびR2への結合位置を示し、Lは、NR8から選択され;R16、R17、R18およびR8は、独立して、上で特定した基から選択される);
(R3、R8、R16、R17およびR18は、独立して、上で特定した基から選択される)。
(d)場合により置換される5員縮合ヘテロシクロアルキル;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号1);
(5−ブロモ(3−ピリジル))−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号2);
(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号3);
(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号4);
ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号5);
(2,5−ジブロモ(3−チエニル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号6);
(5−tert−ブチル)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物番号7);
5−(tert−ブチル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)フラン−3−カルボニトリル(化合物番号8);
5−フェニル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)フラン−3−カルボニトリル(化合物番号9);
2−メチルチオ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル(化合物番号10);
(2−メチルチオ−5−ニトロ(1,3−チアゾール−4−イル))−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号11);
4−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)ベンゼン−スルホンアミド(化合物番号12);
[5−(tert−ブチル)セレノフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル](3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミン(化合物番号13);
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(5−フェニルセレノフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル]アミン(化合物番号14);
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(化合物番号15);
[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(6−メチル−5−フェニルセレノフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル]アミン(化合物番号16);
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(化合物番号17);
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン(化合物番号18);
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−(メチルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリミジノ[5’,4’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号19);
(3−ブロモフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン(化合物番号20);
(3−エチニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン(化合物番号21);
(3,4−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン(化合物番号22);
メチル5−メチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン4−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキシラート(化合物番号23);
{4−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−N−(2−ヒドロキシエチル)カルボキサミド(化合物番号24);
N−(2−クロロエチル){4−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}カルボキサミド(化合物番号25);
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,6,8−トリヒドロベンゾ[2,1−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン−7−オン(化合物番号26);
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[1,2−d]ピリミジノ[5,6−b]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号27);
[6−(tert−ブチル)セレノフェノ[2,3−e]ピリミジン−4−イル](3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミン(化合物番号28);
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(6−フェニルセレノフェノ[2,3−e]ピリミジン−4−イル)アミン(化合物番号29);
ベンゾ[d]ピリミジノ[5,6−b]セレノフェン−4−イル(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミン(化合物番号30);
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミジノ[4’,5’−5,4]セレノフェノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミン(化合物番号31);
エチル4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルチオセレノフェノ[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシラート(化合物番号32);
(4−クロロフェニル)メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン(化合物番号33);および
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−メチル(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イル)アミン(化合物番号34)。
4−(アリールアミノ)セレノフェノピリミジンの合成
式(I)(式中、結果物が縮合セレノフェン環になるように、XまたはYまたはZのうちの1個はセレンであり、その他のものは炭素であり、AはNであり;BはNR5である)の化合物は、スキームAに示されるように製造され得る:
別の態様において、本発明は、式(I)(式中、すべての基は、先に定義した通りである)の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、製薬学的に許容し得る賦形剤または担体または希釈剤とを一緒に含有する医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、特にHER1(EGFR)、HER2およびVEGFを含むチロシンキナーゼの活性を阻害するか、または癌細胞を殺傷するのに使用され得る。したがって、式(I)の化合物は、治療剤として価値があると期待される。したがって、本発明は、細胞増殖性疾患の処置を必要とする患者における細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御する方法であって、式(I)
Xは、セレンであり、YおよびZは、炭素であり;
または
Yは、セレンであり、XおよびZは、炭素であり;
または
Zは、セレンであり、XおよびYは、炭素であり;
Arは、アリール環またはヘテロアリール環であり;アリールは、ベンゼン環またはナフタレン環であり、ヘテロアリールは、1個、2個または3個の窒素原子を含有する6員芳香環であり;または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子が1個しか存在しないという条件で硫黄、酸素および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5員芳香環であり;このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられ;
R1およびR2は、独立して、以下の式;
R1およびR2は結合して、それらが結合する原子と一緒に、場合により置換される5〜7員の炭素環またはペルヒドロ複素環を形成し、式;
R1およびR2は結合して、それらが結合する原子と一緒に、セレノフェンと縮合した場合により置換されるアリール環または場合により置換されるヘテロアリール環を形成し;アリールは、ベンゼン環であり、ヘテロアリールは、1個、2個または3個の窒素原子を含有する6員芳香環であり;または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子が1個しか存在しないという条件で硫黄、酸素および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5員芳香環であり;このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられる)の化合物もしくはその製薬学的な塩;またはそれらの異性体もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号1)の合成
3,5,6,7,8−ペンタヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン−4−オン:2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]セレノフェン−3−カルボニトリル(5.4g、Abdel−Hafez,Sh.H.Russian J.Org.Chem.,2005年,第41巻,p.396−401)を ギ酸(50mL)に溶解させた溶液に、濃硫酸(20mL)を一滴ずつ15分間かけて添加した。反応混合物を80〜90℃で2時間撹拌し、室温にした。反応混合物を氷冷水に入れ、15分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、薄茶色の固形物として生成物を得た(4.5g、75%)。mp250〜260℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.32(1H,s),7.97(1H,s),2.89(2H,m),2.82(2H,m),1.77(4H,m);LC−MS(陰イオンモード):m/z251,253(M−H)−。
4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン:工程aの化合物(500mg)、塩化チオニル(5mL)および触媒量のDMF(0.5mL)の混合物を3時間還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物を氷冷水で希釈した。この溶液をクロロホルム(3x100mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(98:2)を溶出液として使用して、灰色の固形物として生成物を得た(450mg、84%)。mp100〜102℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(1H,s),3.09−3.12(2H,m),2.94−2.98(2H,m),1.88−1.94(4H,m)。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン:工程bの化合物(300mg、1.10mmol)をイソプロピルアルコール(10mL)に溶解させた溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(640mg、4.4mmol)を室温で添加し、混合物を7時間還流した。混合物を室温にし、内容物を氷冷水に入れた。この溶液をクロロホルム(3x100mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(95:5)を溶出液として使用して、生成物を得た(370mg、88%)。粗生成物をクロロホルム−ヘキサンからさらに再結晶化して、薄ピンク色の固形物として純粋な生成物を得た。mp146〜148℃。IR(neat)νmax3458,2931,1605,1564,1254,1195,1121,1041,965cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.36(1H,s),8.20(1H,s),7.89(1H,dd,J=6.8,2.8Hz),7.58−7.62(1H,m),7.39(1H,t,J=9.0Hz),3.10(2H,br s),2.91(2H,br s),1.84(4H,br s);LC−MS(陰イオンモード):m/z380,382(M−H)−。
HCl塩:pH紙が室温で赤色を示すまで、工程cの化合物(100mg)をジオキサン(5mL)に溶解させた溶液に、ジオキサン(0.1mL)に溶解させたHClを添加した。この溶液を15分間撹拌し、分離した塩をろ過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た(100mg)。LC−MS(陰イオンモード):m/z378,380,381(M−HCl+H)−。
(5−ブロモ(3−ピリジル))−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号2)の合成
(5−ブロモ(3−ピリジル))−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン(500mg、1.84mmol、実施例1の工程bのもの)をDMF(10mL)に溶解させた溶液に、3−アミノ−5−ブロモピリジン(380mg、2.19mmol)およびNaOH粉末(220mg、5.5mmol)を室温で順次添加し、混合物を室温で36時間撹拌した。混合物を氷冷水に入れ、10分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗固形物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−EtOAc(70:30)を溶出液として使用し、灰色の固形物として生成物を得て(500mg、67%)、これをアセトニトリルから再結晶化した。mp170〜172℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,t,J=2.0Hz),8.56(1H,d,J=2.4Hz),8.49(1H,s),8.39(1H,d,J=1.6Hz),7.24(1H,s,D2Oとの交換可能),3.08(2H,t,J=6.2Hz),2.96(2H,t,J=6.0Hz),2.00−2.06(2H,m),1.92−1.98(2H,m);13C NMR(l00MHz,CDCl3):δ171.7,154.7,151.6,145.3,140.8,140.0,136.4,130.3,126.4,120.5,120.0,28.4,28.1,22.7,22.3;LC−MS(陽イオンモード):m/z407,409,411(M+H)+。
HCl塩:実施例1に記載したように、工程aの化合物(100mg)をジオキサン(10mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加して、灰色の固形物として生成物を得た。mp254〜256℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z405,407,409(M−HCl−H)−。
(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号3)の合成
(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン(470mg、1.72mmol、実施例1の工程bのもの)をDMF(10mL)に溶解させた溶液に、4−アミノ−2,6−ジクロロピリジン(420mg、2.58mmol)およびNaOH粉末(210mg、5.16mmol)を室温で順次添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。実施例2に記載したように混合物を処理(Work−up)して、淡黄色の固形物として生成物を得た(500mg、73%)。mp238〜242℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.00(1H,s,D2Oとの交換可能),8.62(1H,s),7.76(2H,s),3.07(2H,br s),2.94(2H,br s),1.84(4H,br s);13C NMR(l00MHz,DMSO−d6):δ172.3,153.1,151.3,151.0,149.2,140.5,128.3,122.3,112.1,27.7,26.7,22.6,21.9;LC−MS(陰イオンモード):m/z395,397,399(M−H)−。
HCl塩:工程aの化合物(90mg)をジオキサン(10mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、淡黄色の固形物として生成物を得た。mp286〜290℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z395,397,399,401(M−HCl−H)−。
(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号4)の合成
(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン(500mg、1.83mmol、実施例1の工程bのもの)をDMF(10mL)に溶解させた溶液に、4−アミノ−2,6−ジクロロピリミジン(450mg、2.75mmol)およびNaOH粉末(220mg、5.50mmol)を室温で順次添加した。実施例2に記載したように混合物を処理して、灰色の固形物として生成物を得た(500mg、68%)。mp268〜270℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(1H,s),8.64(1H,s),8.23(1H,s,D2Oとの交換可能),3.11(2H,t,J=6.1Hz),2.97(2H,t,J=6.1Hz),2.01−2.06(2H,m),1.92−1.98(2H,m);I3C NMR(l00MHz,CDCl3):δ172.9,162.7,160.0,159.2,152.4,151.0,142.7,126.3,121.3,107.8,28.3,28.2,22.7,22.4;LC−MS(陰イオンモード):m/z396,398,400,402(M−H)−。
HCl塩:工程aの化合物(90mg)をジオキサン(20mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、白色の固形物として生成物を得た。mp282〜284℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z396,398,400,402(M−HCl−H)−。
ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号5)の合成
ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン(600mg、2.20mmol、実施例1の工程bのもの)をDMF(10mL)に溶解させた溶液に、4−アミノピラジン(310mg、3.30mmol)およびNaOH粉末(260mg、6.60mmol)を室温で順次添加した。実施例2に記載したように処理をして、淡黄色の固形物として生成物を得た(470mg、65%)。mp192〜194℃。1H NMR(400MHz,CDC13):δ9.94(1H,s),8.56(1H,s),8.29(1H,s),8.23(1H,s),7.93(1H,s,D2Oとの交換可能),3.14(2H,s),2.96(2H,s),2.01(2H,s),1.95(2H,s);l3C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.9,153.4,151.5,149.1,141.9,138.8,137.7,126.7,120.1,28.2,28.1,22.7,22.5;LC−MS(陰イオンモード):m/z328,330(M−H)−。
HCl塩:工程aの化合物(70mg)をクロロホルム(5mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た(70mg、91%)。mp222〜224℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z330,332(M−HCl+H)+。
(2,5−ジブロモ(3−チエニル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号6)の合成
N−(2,5−ジブロモチオフェン−3−イル)アセトアミド:2,5−ジブロモ−3−ニトロチオフェン(5.0g、17.4mmol、DellErba,C.;Spinelli,D.Tetrahedron,1965年,第21巻,p.1061−1066)を酢酸−無水酢酸(1:1,50mL)に溶解させた氷冷溶液に、鉄粉(5.8g、104.5mmol)をゆっくりと15分間かけて添加し、室温で4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水(500mL)に入れ、15分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−EtOAc(95:5)を溶出液として使用して、白色の固形物として生成物を得た(3.0g、58%)。mp114〜116℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(1H,s),7.21(1H,s),2.20(3H,s)。
2,5−ジブロモチオフェン−3−アミンヒドロクロリド:工程aの化合物(3.0g)およびHClをメタノール(2N、30mL)に溶解させた混合物を室温で3時間撹拌した。分離した固形物をろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、白色の固形物として生成物を得た(2.0g、67%)。mp150〜160℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.32(1H,s),6.76−7.17(3H,m);LC−MS(陽イオンモード):m/z256,258,260(M−HCl+H)+。
(2,5−ジブロモ(3−チエニル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン(500mg、1.82mmol、実施例1の工程bのもの)をDMF(10mL)に溶解させた溶液に、2,5−ジブロモチオフェン−3−アミン(700mg、2.75mmol、工程bから得られた上記塩を塩基性にした後のもの)およびNaOH粉末(220mg、5.5mmol)を室温で順次添加した。実施例2に記載したように混合物を処理して、茶色の固形物として生成物を得た。mp184〜186℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(1H,s),8.09(1H,s),7.49(1H,s,D2Oとの交換可能),3.14(2H,t,J=6.0Hz),2.94(2H,t,J=6.0Hz),1.98−2.04(2H,m),1.90−1.96(2H,m);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.5,154.0,151.8,140.0,136.4,126.8,126.7,119.6;110.4,94.8,28.5,28.1,22.7,22.7;LC−MS(陽イオンモード):m/z490,492,494,496(M+H)+。
HCl塩:工程cの化合物(80mg)をジオキサン(10mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、茶色の固形物として生成物を得た(80mg)。mp240℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z490,492,494,496(M−HCl+H)+。
(5−tert−ブチル)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド(化合物番号7)の合成
5−tert−ブチル−3−アミノチオフェン−2−カルボニトリル:硫化ナトリウム(3.26g、41.8mmol)をDMF(42mL)に溶解させた懸濁液に、3−クロロ−4,4−ジメチルペント−2−エンニトリル(6.0g、41.8mmol、Ohta,H.;Ishizaka,T.;Tatsuzuki,M.;Yoshinaga,M.;Iida,I.;Yamaguchi,T.;Tomishima,Y.;Futaki,N.;Toda,Y.;Saito,S.Bioorg.Med.Chem.,2008年,第16巻,p.1111−1124)をDMF(21mL)に溶解させた溶液を室温で5分間かけて添加し、混合物を70〜80℃で2時間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル(5.3mL、83.6mmol)を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度70〜80℃で2時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド(2.26g、41.8mmol)を乾燥メタノール(42mL)に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、同じ温度で2時間撹拌し続けた。混合物を室温にし、冷水に入れ、30分間撹拌した。この溶液をクロロホルム(3x100mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−EtOAc(90:10)を溶出液として使用して、薄茶色の固形物として生成物を得た(4.9g、65%)。mp118〜122℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.32(1H,s),4.37(2H,br s),1.33(9H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z179(M−H)−。
5−tert−ブチル−3−アミノチオフェン−2−カルボキサミド:工程aの化合物(3.8g)をエタノール(100mL)に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(38mL、10%)を添加し、混合物を1時間還流した。エタノールを真空下で蒸留して除去し、混合物を氷冷水に入れ、15分間撹拌した。分離した結晶をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固形物として生成物を得た(3.2g、77%)。mp152〜156℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.67(2H,s),6.38(1H,s),6.32(2H,s),1.28(9H,s);LC−MS(陽イオンモード):m/z199(M+H)+。
(5−tert−ブチル)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン(700mg、2.57mmol、実施例1の工程bのもの)をDMF(10mL)に溶解させた溶液に、5−tert−ブチル−3−アミノチオフェン−2−カルボキサミド(700mg、3.6mmol)およびNaOH粉末(310mg、7.7mmol)を室温で順次添加した。実施例2に記載したように混合物を処理して、黄色の固形物として生成物を得た。mp240〜244℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.38(1H,s,D2Oとの交換可能),8.45(1H,s),8.27(1H,s),7.53(2H,s,D2Oとの交換可能),3.15(2H,br s),2.90(2H,br s),1.84−1.85(4H,m),1.39(9H,s);l3C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ170.9,166.1,158.0,153.1,151.4,143.4,138.2,128.2,119.5,119.2,109.2,34.5,31.7,27.7,27.4,22.4,22.1;LC−MS(陽イオンモード):m/z433,435(M+H)+。
5−(tert−ブチル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)フラン−3−カルボニトリル(化合物番号8)の合成
4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン(500mg、1.83mmol、実施例1の工程bのもの)をDMF(15mL)に溶解させた溶液に、2−アミノ−5−tert−ブチルフラン−3−カルボニトリル(300mg、1.83mmol)およびNaOH粉末(210mg、5.49mmol)を室温で順次添加した。実施例2に記載したように処理をして、黄色の固形物として生成物を得た(400mg、55%)。mp230〜232℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.78(1H,s,H−2),6.94(1H,br s,D2Oとの交換可能,−NH),6.35(1H,s,H−4‘),3.30−3.31(2H,m,H−8),2.95(2H,br s,H−5),1.90−1.92(4H,m,H−6,7),1.38(9H,s,tert−butyl);l3C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.2,161.7,158.0,154.0,144.7,142.9,137.1,133.8,125.9,101.4,97.8,33.0,29.0,28.8,28.4,23.1,22.5;LC−MS(陽イオンモード):m/z399,401(M+H)+。
5−フェニル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)フラン−3−カルボニトリル(化合物番号9)の合成
4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン(250mg、0.917mmol、実施例1の工程bのもの)をDMF(10mL)に溶解させた溶液に、2−アミノ−5−フェニルフラン−3−カルボニトリル(160mg、0.917mmol;Matsuda,T.;Yamagata,K.;Tomioka,Y.;Yamazaki,M.Chem.Pharm.Bull.,1985年,第33巻,p.937−943)およびNaOH粉末(110mg、2.751mmol)を室温で順次添加した。実施例2に記載したように処理をして、黄色の固形物として生成物を得た(300mg、78%)。mp252〜256℃(デコンプ)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.82(1H,s,H−2),7.78−7.81(2H,m,Ph),7.41−7.45(2H,m,Ph),7.31−7.35(1H,m,Ph),7.16(1H,br s,D2Oとの交換可能,−NH),7.01(1H,s,H−4‘),3.35(2H,br s,H−8),2.98(2H,br s,H−5),1.93−1.95(4H,m,H−6,7);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.3,158.6,153.7,151.9,145.3,143.3,137.0,133.9,129.5,128.9,128.4,126.1,124.3,102.7,100.1,29.1,28.4,23.1,22.5;LC−MS(陽イオンモード):m/z419,421(M+H)+。
2−メチルチオ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル(化合物番号10)の合成
2−メチルチオ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4イルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン(250mg、0.917mmol)をDMF(8mL)に溶解させた溶液に、4−アミノ−2−メチルチオ−チアゾール−5−カルボニトリル(235mg、1.376mmol;Thomae,D.;Perspicace,E.;Hesse,S.;Kirsch,G.;Seck,P.Tetrahedron,2008年,第64巻,p.9309−9314)およびNaOH粉末(110mg、2.751mmol)を室温で順次添加した。実施例2に記載したように処理をして、黄色の固形物として生成物を得た(300mg、81%)。mp264〜266℃(デコンプ)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.72(1H,s,H−2),6.75(1H,s,D2Oとの交換可能,−NH),3.38(2H,br s,H−8),2.98(2H,br s,H−5),2.82(3H,s,−SCH3),1.91(4H,br s,H−6,7);LC−MS(陽イオンモード):m/z406,408(M+H)+。
HCl塩:工程aの化合物(80mg)をジオキサン(20mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、淡黄色の固形物として生成物を得た(60mg)。mp>340℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z406,408(M−HCl+H)+。
(2−メチルチオ−5−ニトロ(1,3−チアゾール−4−イル))−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号11)の合成
4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン(420mg、1.57mmol)をDMF(8mL)に溶解させた溶液に、2−(メチルチオ)−5−ニトロチアゾール−4−アミン(300mg、1.57mmol)およびNaOH粉末(180mg、4.71mmol)を室温で順次添加した。実施例2に記載したように処理をして、黄色の固形物として生成物を得た。mp204〜206℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.52(1H,s,D2Oとの交換可能,−NH),8.73(1H,s,H−2),3.11(2H,t,J=5.2Hz,H−8),2.98(2H,t,J=5.0Hz,H−5),2.75(3H,s,−SCH3),1.92−1.98(4H,m,H−6,7);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ176.9,173.7,152.2,151.6,151.1,150.9,142.7,127.4,124.1,28.4,28.0,22.8,22.5,16.1;LC−MS(陽イオンモード):m/z426,428(M+H)+。
4−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(化合物番号12)の合成
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]セレノフェン−3−カルボニトリル(1.5g、6.637mmol、Abdel−Hafez,Sh.H.Russian J.Org.Chem.,2005年,第41巻,p.396−101)をトルエン(20mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.1mL)およびジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(DMF−DMA)(1.65g、13.93mmol)を順次添加した。反応混合物を105℃で3時間撹拌した。撹拌しながら、Dean−Stark装置を使用してメタノールを回収した。トルエンを真空下で蒸発させて、茶色の液体として得た。残留物を酢酸(15mL)に溶解させ、スルホンアミド(1.14g、6.637mmol)を添加した。反応混合物を6時間還流した。反応混合物を室温にした。分離した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た(1.8g、66%)。mp298〜302℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.46(1H,s,D2Oとの交換可能),8.42(1H,s),7.78(4H,s),7.23(2H,s,D2Oとの交換可能),3.12(2H,s),2.92(2H,s),1.85(4H,m);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.2,154.8,151.3,142.7,138.7,137.7,128.6,126.3,120.8,120.5,27.8,27.0,22.6,22.0;LC−MS(陰イオンモード):m/z405,407(M−H)−。
[5−(tert−ブチル)セレノフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル](3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミン(化合物番号13)の合成
2−アミノ−4−(tert−ブチル)セレノフェン−3−カルボニトリル:2−シアノ−3,4,4−トリメチル−2−ペンテンニトリル(2g、13.5mmol;Prout,F.S.J.Org.Chem.,1953年,第18巻,p.928−933)をTHF(20mL)に溶解させた溶液に、粉末セレン(1.06g、13.5mmol)およびジエチルアミン(14mL、135mmol)を室温で順次添加した。反応混合物を6時間還流し、室温にした。反応混合物を氷冷水に入れ、15分間撹拌した。この溶液をクロロホルム(3x100mL)で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(90:10)を溶出液として使用して、灰色の固形物として生成物を得た(1.5g、50%)。mp90〜94℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.50(1H,s),5.11(2H,br s),1.35(9H,s)。
[5−(tert−ブチル)セレノフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル](3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミン:工程aの化合物(1.0g、4.4mmol)をトルエン(20mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.1mL)およびDMF−DMA(1.16mL、8.8mol)を順次添加した。反応混合物を105℃で3時間撹拌し、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理した。実施例12に記載したように反応混合物を処理して、灰色の固形物として生成物を得た。mp170〜172℃。IR(KBr)νmax3477,2965,1558,1490,1250,1189,1128,1041,965,888,784cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(1H,s),7.86(JH,dd,J=6.6,2.6Hz),7.75(1H,s),7.44−7.48(2H,m),7.16(1H,t,J=8.8Hz),1.65(9H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ175.4,155.0,154.8(d,J=245Hz),151.8,145.1,135.1(d,J=3.0Hz),123.8,118.5,116.7(d,J=22Hz),121.2(d,J=18Hz),121.2(d,J=7Hz),121.2,35.2,32.1;LC−MS(陽イオンモード):m/z382,384,386(M+H)+。
HCl塩:工程bの化合物(100mg)をジオキサン(5mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た(80mg)。mp256〜260℃;LC−MS(陰イオンモード):m/z380,382,383(M−H−HC1)−。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(5−フェニルセレノフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル]アミン(化合物番号14)の合成
2−アミノ−4−フェニルセレノフェン−3−カルボニトリル:2−[1−(フェニル)エチリデン]−マロノニトリル(malononirile)(1g、5.95mmol;Barnes,D.M.;Haight,A.R.;Hameury,T.;McLaughlin,M.A.;Mei,J.;Tedrow,J.S.;Toma,J.D.R.Tetrahedron,2006年,第62巻,p.11311−11319)をTHF(20mL)に溶解させた溶液に、粉末セレン(0.47g、5.95mmol)およびジエチルアミン(6.2mL、59.5mmol)を室温で順次添加した。反応混合物を3時間還流し、室温にした。実施例13に記載したように反応混合物を処理して、赤色の固形物として生成物を得た(700mg、47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53−7.55(2H,m),7.33−7.42(3H,m),6.86(1H,s),5.26(2H,br s);13C NMR(l00MHz,CDCl3):δ168.0,141.7,135.8,128.6,128.1,127.5,116.6,109.6。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(5−フェニルセレノフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル]アミン:工程aの化合物(0.5g、2.02mmol)をトルエン(20mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.1mL)およびDMF−DMA(0.6mL、4.23mol)を順次添加した。反応混合物を105℃で2時間撹拌し、実施例12に記載したように3−クロロ−4−フルオロアニリン(351mg、2.45mmol)で処理して、灰色の固形物として生成物を得た。mp198〜200℃。IR(KBr)νmax3480,3381,3058,1609,1495,1427,1254,1193,1129,966cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(1H,s),7.76(1H,s),7.64(1H,dd,J=6.6,2.6Hz),7.57−7.60(3H,m),7.51−7.53(2H,m),6.98(1H,t,J=8.8Hz),6.87−6.91(1H,m),6.71(1H,br s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.6,155.5,154.2(d,J=244Hz),152.8,137.5,136.5,135.1(d,J=3.0Hz),129.5,129.3,129.2,125.6,122.2,120.9(d,J=18Hz),119.6(d,J=7Hz),117.2,116.4(d,J=22Hz);LC−MS(陽イオンモード):m/z402,404,406(M+H)+。
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(化合物番号15)の合成
エチル5−アミノ−4−シアノ−3−メチルセレノフェン−2−カルボキシラート:アセト酢酸エチル(5g、38.46mmol)をエタノール(100mL)に溶解させた溶液に、マロノニトリル(2.53g、38.46mmol)、粉末セレン(3.07g、38.46mmol)およびジエチルアミン(28mL、384mmol)を室温で順次添加した。反応混合物を4時間還流し、実施例1に記載したように処理をして、淡黄色の固形物として生成物を得た。mp208〜210℃。IR(KBr)νmax3381,3203,2203,1666,1643,1489,1382,1263,1182,1100cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.47(2H,br s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),2.49(3H,s),1.33(3H,t,J=7.1Hz);LC−MS(陰イオンモード):m/z255,257(M−H)−。
エチル4−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシラート:工程aの化合物(2.0g、7.75mmol)をトルエン(200mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.3mL)およびDMF−DMA(1.93g、16.27mmol)を順次添加した。反応混合物を105℃で2時間撹拌し、実施例12に記載したように3−クロロ−4−フルオロアニリン(2.3g、15.5mmol)で処理して、灰色の固形物として生成物を得た(2.1g、65%)。mp152〜154℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(1H,s),7.82(1H,dd,J=6.4,2.8Hz),7.41−7.45(2H,m),7.17(1H,t,J=8.6Hz),4.37(2H,q,J=7.2Hz),3.09(3H,s),1.41(3H,t,J=7.2Hz);LC−MS(陰イオンモード):m/z410,412,414.(M−H)−。
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸:工程bの化合物(1.0g、2.42mmol)をメタノール(100mL)に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム(200mg、4.84mmol)を水(10mL)に溶解させた溶液を添加し、室温で16時間撹拌した。混合物を氷冷水に入れ、クロロホルム(3x50mL)で抽出して、不純物を除去した。この水溶液をdil.HClで酸性にし、15分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た(670mg、73%)。mp300〜302℃。IR(KBr)νmax3433,2360,1680,1603,1555,1494,1446,1260,1173,1056,996,818,745cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.55(1H,br s),8.67(1H,s),8.49(1H,s),7.90−7.92(1H,m),7.62−7.64(1H,m),7.45(1H,t,J=9.0Hz),3.02(3H,s);l3C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ171.9,164.9,157.5,153.9,153.8(d,J=242.0Hz),140.9,135.9(d,J=3.0Hz),127.6,124.7,123.6(d,J=7.0Hz),121.0,118.9(d,J=18.0Hz),116.5(d,J=22.0Hz),16.8;LC−MS(陰イオンモード):m/z382,384,386(M−H)−。
ナトリウム塩:工程cの化合物(50mg、0.125mmol)をTHF−メタノール(4mL、1:1)に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム(6mg、0.155mmol)をメタノール(0.6mL)に溶解させたメタノール溶液を室温で添加し、30分間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させて、淡黄色の固形物として生成物を得た(46mg)。mp350〜352℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z382,384,386(M−Na)−。
[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(6−メチル−5−フェニルセレノフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル]アミン(化合物番号16)の合成
2−アミノ−5−メチル−4−フェニルセレノフェン−3−カルボニトリル:2−(1−フェニルプロピリデン)マロノニトリル(5.0g、27.47mmol;Karlsen,H.;Songe,P.H.;Sunsby,L.K.;Hagen,L.C.;Kolsaker,P.;Romming,C.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2001年,p.497−507)をTHF(160mL)に溶解させた溶液に、粉末セレン(2.19g、27.47mmol)およびジエチルアミン(28.64mL、274.72mmol)を室温で順次添加した。反応混合物を8時間還流し、室温にした。実施例13に記載したように反応混合物を処理して、生成物を得た(3.0g、41%)。IR(KBr)νmax3403,3323,2972,2194,1611,1511,1439,1365,1302,1122,906,770cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40−7.44(2H,m),7.31−7.37(3H,m),4.99(2H,br s),2.30(3H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z261(M−H)−。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(6−メチル−5−フェニルセレノフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル]アミン:2−アミノ−5−メチル−4−フェニルセレノフェン−3−カルボニトリル(1.0g、3.81mmol)をトルエン(30mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.2mL)およびDMF−DMA(1.14mL、8.01mol)を順次添加した。反応混合物を105℃で2時間撹拌し、実施例12に記載したように3−クロロ−4−フルオロアニリン(670mg、4.57mmol)で処理して、灰色の固形物として生成物を得た。mp166〜168℃。IR(KBr)νmax3397,3020,1614,1563,1498,1433,1263,1196,1145,967,904,868,774cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(1H,s),7.59−7.62(3H,m),7.55(1H,dd,J=6.4,2.8Hz),7.42−7.45(2H,m),6.94(1H,t,J=8.8Hz),6.76−6.96(1H,m),6.45(1H,br s),2.40(3H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.2,154.4,154.0(d,J=244.0Hz),152.0,139.4,136.4(d,J=3.0Hz),131.9,130.0,130.0,129.6,129.2,121.8,120.8(d,J=18.0Hz),119.3(d,J=7.0Hz),118.9,116.3(d,J=22.0Hz),16.3;LC−MS(陽イオンモード):m/z416,418,420(M+H)+。
HCl塩:工程bの化合物(100mg)をジオキサン(10mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た(80mg)。mp248〜250℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z416,418,420(M−HCl+H)+。
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(化合物番号17)の合成
水酸化アンモニウムの氷冷(0〜5℃)溶液(20mL)に、エチル4−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(1.0g、実施例15の工程bのもの)をTHF(10mL)に溶解させた溶液を5分間かけて添加し、触媒量のPEG−400を室温で添加し、48時間撹拌した。この溶液を氷冷水に入れ、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール(95:5)を溶出液として使用して、未反応の出発材料を得た(600mg)。カラムを同じ溶媒系でさらに溶出して、灰色の固形物として生成物を得た(600mg、65%)。mp276〜278℃。IR(KBr)νmax3440,3378,3161,1655,1556,1499,1384,1339,1260,1214cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.57(1H,s,D2Oとの交換可能),8.45(1H,s),7.89(1H,dd,J=6.4,2.0Hz),7.71(2H,br s,D2Oとの交換可能),7.59−7.62(1H,m),7.42(1H,t,J=9.2Hz),2.84(3H,s);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ171.2,165.4,157.1,153.7(d,J=241.0Hz),153.1,136.1(d,J=3.0Hz),133.4,133.3,124.7,123.6(d、J=7.0Hz),120.5,118.8(d,J=18.0Hz),116.4(d,J=22.0Hz),17.3;LC−MS(陰イオンモード):m/z381,383,385(M−H)−。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン(化合物番号18)の合成
tert−ブチル2−アミノ−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロセレノフェノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボキシラート:tert−ブチル4−(ジシアノメチレン)ピペリジンカルボキシラート(10g、40.48mmol;Wang,X.−S.;Wu,J.−R.;Zhou,J.;Tu,S.−J.J.Comb.Chem.,2009年,第11巻,p.1011−1022)をTHF(500mL)に溶解させた溶液に、粉末セレン(3.23g、40.48mmol)およびジエチルアミン(42.2.mL、404.8mmol)を室温で順次添加した。反応混合物を7時間還流し、室温にした。実施例13に記載したように反応混合物を処理して、黄色の固形物として生成物を得た(5.93g、45%)。mp190〜192℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.05(2H,s),4.41(2H,br s),3.66(2H,t,J=5.6Hz),2.58(2H,br s),1.48(9H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z326(M−H)−。
tert−ブチル4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,4’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシラート:工程aの化合物(1.0g、3.05mmol)をトルエン(30mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.3mL)およびDMF−DMA(0.92mL、6.422mmol)を室温で順次添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、実施例12に記載したように3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.98g、6.116mmol)で処理して、白色の固形物として生成物を得た。mp202〜204℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,s),7.80(1H,br s),7.41(1H,br s),7.15(1H,t,J=8.6Hz),6.94(1H,br s,D2Oとの交換可能),4.75(2H,br s),3.84(2H,t,J=5.6Hz),3.13(2H,m),1.51(9H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z479,481,483(M−H)−。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン:工程bの化合物(500mg)をメタノール(10mL)に溶解させた溶液に、濃HCl(8mL)を室温で添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を氷冷水に入れ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にした。沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、粗生成物を得た(250mg、65%)。粗生成物をヘキサン−クロロホルムから再結晶化して、白色の固形物として生成物を得た。mp188〜190℃。IR(KBr)νmax3449,1605,1562,1494,1425,1264,1206,1106,988,961,796cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(1H,s),7.80(1H,dd,J=6.6,2.6Hz),7.40−7.44(tH,m),7.14(1H,t,J=8.8Hz),7.02(1H,br s),4.17−4.18(2H,m),3.31(2H,t,J=5.6Hz),3.06−3.09(2H,m);l3C NMR(l00MHz,CDCl3):δ171.5,155.5,154.5(d,J=188Hz),152.0,139.1,135.1,125.5,123.8,121.3(d,J=6.0Hz),121.2(d,J=19.0Hz),119.4,116.6(d,J=22.0Hz),47.3,43.0,29.5;LC−MS(陰イオンモード):m/z379,381,383(M−H)−。
HCl塩:工程cの化合物(100mg)をジオキサンに溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た。mp340℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z379,381,383(M−H−HCl)−。
4[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−(メチルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリミジノ[5’,4’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン(化合物番号19)の合成
4[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−(メチルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリミジノ[5’,4’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン:(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン(100mg、0.26mmol、実施例18のもの)をジクロロエタン(10mL)に溶解させた氷冷懸濁液に、炭酸カリウム(70mg、0.52mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.04g、0.314mmol)を10分間かけて添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に入れ、15分間撹拌した。EDC層を分離し、水層をクロロホルム(2x100mL)で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール−クロロホルム−ヘキサンから再結晶化して、灰色の固形物として生成物を得た(50mg、41%)。mp220〜222℃。IR(KBr)νmax3435,1607,1563,1494,1429,1331,1260,1156,964,928,778cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.42(1H,s),8.28(1H,br s,D2Oとの交換可能),7.89(1H,dd,J=6.6,2.6Hz),7.61−7.64(1H,m),7.41(1H,t,J=9.0Hz),4.61(3H,s),3.55−3.57(2H,m),3.35(2H,br s),3.02(2H,br s);13C NMR(l00MHz,CDCl3):δ171.5,155.4,153.3(d,J=241Hz),151.9,136.5(d,J=3.0Hz),132.6,127.2,123.6,122.5(d,J=7.0Hz),119.2,118.7(d,J=18.0Hz),116.4(d,J=21.0Hz),46.7,42.4,36.0,27.2;LC−MS(陰イオンモード):m/z457,459,461(M−H)−。
HCl塩:工程aの化合物(50mg)をジオキサン(3mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た(40mg)。mp260〜262℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z457,459,461(M−HCl−H)−。
(3−ブロモフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン(化合物番号20)の合成
(3−ブロモフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン4−イルアミン:N−Boc−2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロセレノフェノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニトリル(1.5g、4.587mmol、実施例18の工程a)をトルエン(30mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.1mL)およびDMF−DMA(1.3mL、9.63mmol)を順次添加した。実施例12に記載したように、反応混合物を105℃で3時間撹拌し、3−ブロモアニリン(780mg、4.587mmol)で処理して、茶色の固形物として生成物を得た。mp148〜150℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(1H,s),7.91(1H,s),7.54(1H,d,J=6.8Hz),7.20−7.26(2H,m),7.09(1H,s,D2Oとの交換可能),4.16(2H,s),3.31(2H,t,J=5.7Hz),3.07(2H,t,J=5.7Hz);l3C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.4,155.3,152.0,139.9,139.0,130.3,126.8,125.5,123.9,122.7,119.6,119.5,47.3,42.9,29.4;LC−MS(陽イオンモード):m/z407,409,411(M+H)+。
HCl塩:工程aの化合物(150mg)をジオキサン(10mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た(140mg、86%)。mp308〜310℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z405,407,409(M−H)−・
(3−エチニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン(化合物番号21)の合成
(3−エチニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン:N−Boc−2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロセレノフェノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニトリル(2.0g、6.13mmol、実施例18の工程a)をトルエン(40mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.2mL)およびDMF−DMA(1.0mL、7.35mmol)を順次添加した。実施例12に記載したように、反応混合物を105℃で3時間撹拌し、3−エチニルアニリン(0.8mL、7.3mmol)で処理して、茶色の固形物として生成物を得た。mp164〜166℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,s),7.74(1H,s),7.68(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.32(1H,t,J=7.8Hz),7.24(1H,br s),7.09(1H,s,D2Oとの交換可能),4.16(2H,s),3.30(2H,t,J=5.7Hz),3.10(1H,s),3.06(2H,t,J=5.7Hz);l3C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.9,155.2,151.4,139.6,138.2,128.9,127.6,126.3,124.6,122.5,121.8,120.0,83.4,80.4,46.8,42.4,28.4;LC−MS(陽イオンモード):m/z353,355(M+H)+。
HCl塩:工程aの化合物(50mg)をジオキサン(5mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、薄茶色の固形物として生成物を得た(50mg)。mp306〜310℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z353,355(M−HCl+H)+。
(3,4−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン(化合物番号22)の合成
(3,4−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン:N−Boc−2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロセレノフェノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニトリル(1.5g、4.60mmol、実施例18の工程a)をトルエン(40mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.2mL)およびDMF−DMA(1.43mL、9.66mmol)を順次添加した。実施例12に記載したように、反応混合物を105℃で3時間撹拌し、3,4−ジクロロアニリン(0.89mL、5.52mmol)で処理して、黄色の固形物として生成物を得た。mp192〜194℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(1H,s),7.91(1H,s),7.39−7.46(2H,m),7.08(1H,s),4.17(2H,s),3.31(2H,s),3.06(2H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.6,155.1,151.9,139.3,138.1,132.8,130.5,127.1,125.4,122,7,120.4,119.6,47.3,42.9,29.4;LC−MS(陰イオンモード):m/z395,397,399,401(M−H)−。
HCl塩:工程aの化合物(100mg)をクロロホルム(10mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た(100mg、92%)。mp308〜310℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z395,397,399,401(M−HCl−H)−。
メチル5−メチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキシラート(化合物番号23)の合成
メチル5−メチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキシラート:N−Boc−2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロセレノフェノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニトリル(2.0g、6.13mmol、実施例18の工程a)をトルエン(30mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.1mL)およびDMF−DMA(1.7mL、12.84mmol)を順次添加した。実施例12に記載したように、反応混合物を105℃で3時間撹拌し、メチル4−アミノ−5−メチルチオフェン−2−カルボキシラート(1.04g、6.116mmol;Tsubou,S.;Mimura,S.;Ono,S.−I.;Watanabe,K.;Takeda,A.Bull.Chem.Soc.Jpn.,1987年,第60巻,p.1807−1812)で処理して、黄色の固形物として生成物を得た。mp224〜226℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(1H,s),8.08(1H,s),6.73(1H,s,D2Oとの交換可能),4.17(2H,s),3.88(3H,s),3.31(2H,t,J=5.6Hz),3.08(2H,t,J=5.4Hz),2.40(3H,s);13C NMR(l00MHz,CDCl3):δ171.2,162.4,155.8,152.5,138.5,135.1,133.0,131.5,128.1,125.6,119.0,52.1,47.3,43.0,29.4,13.0;LC−MS(陰イオンモード):m/z405,407(M−H)−。
HCl塩:工程aの化合物(70mg)をジオキサン(5mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、黄色の固形物として生成物を得た(65mg、85%)。mp262〜264℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z405,407(M−HCl−H)−。
{4−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−N−(2−ヒドロキシエチル)カルボキサミド(化合物番号24)の合成
エチル4−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシラート(2.0g、実施例15の工程bのもの)をエタノール(50mL)に溶解させた溶液に、エタノールアミン(20mL)を5分間かけて添加し、室温で16時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を氷冷水で希釈した。この溶液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール(90:10)を溶出液として使用して、灰色の固形物として生成物を得た(1.2g、60%)。mp198〜200℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.55(1H,br s),8.45(1H,s),8.32(1H,br s),7.88−7.90(1H,m),7.60−7.63(1H,m),7.44(1H,t,J=9.0Hz),4.77(1H,m),3.52−3.55(2H,m),3.34−3.36(2H,m),2.81(3H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z425,427,429(M−H)−。
N−(2−クロロエチル){4−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}カルボキサミド(化合物番号25)の合成
N−(2−クロロエチル){4−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}カルボキサミド:{4−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−N−(2−ヒドロキシエチル)カルボキサミド(1.0g、実施例24のもの)および塩化チオニル(30mL)の混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水に入れ、10分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗固形物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール(90:10)を溶出液として使用して、黄色の固形物として生成物を得た(600mg、57%)。mp178〜180℃。IR(KBr)νmax3456,3239,2919,1540,1612,1548,1492,1458,1426,1386,1266,1188,1124,1052,976,879,807cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.59−8.62(1H,m,D2Oとの交換可能),8.57(1H,s,D2Oとの交換可能),8.45(1H,s),7.90(1H,dd,J=6.8,2.4Hz),7.59−7.64(1H,m),7.42(1H,t,J=9.2Hz),3.78(2H,t,J=6.0Hz),3.60(2H,q,J=5.9Hz),2.83(3H,s);13C NMR(l00MHz,DMSO−d6):δ171.1,163.9,157.1,153.7(d,J=242.0Hz),153.1,136.1(d,J=3.0Hz),133.4,132.4,124.8,123.7(d,J=7.0Hz),120.7,118.8(d,J=19.0Hz),116.4(d,J=22.0Hz),43.0,41.6,17.4;LC−MS(陰イオンモード):m/z443,445,447(M−H)−。
HCl塩:工程aの化合物(70mg)をアセトニトリル(5mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、淡黄色の固形物として生成物を得た(60mg)。mp226〜228℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z443,445,447(M−HCl−H)−。
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,6,8−トリヒドロベンゾ[2,1−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン−7−オン(化合物番号26)の合成
7−アミノスピロ[1,3−ジオキソラン−2,6’−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[2,1−b]セレノフェン]−8−カルボニトリル:1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(3g、19.23mmol;Sigma−Aldrich)をエタノール(30mL)に溶解させた溶液に、マロノニトリル(1.2mL、19.23mmol)、粉末セレン(1.5g、19.23mmol)およびジエチルアミン(10mL、96.15mmol)を室温で順次添加した。反応混合物を5時間還流し、実施例1に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た。mp192〜194℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.98(2H,br s),4.02(4H,s),2.82(2H,s),2.66−2.70(2H,m),1.92(2H,t,J=6.6Hz);LCMS(陽イオンモード):m/z283,285(M+H)+。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スピロ[1,3−ジオキソラン−2,7’−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[2,1−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン]−9−イルアミン:工程aの化合物(1.2g、4.22mmol)をトルエン(20mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.2mL)およびDMF−DMA(0.7mL、5.08mmol)を順次添加した。実施例12に記載したように、反応混合物を105℃で2時間撹拌し、3−クロロ−4−フルオロアニリン(740mg、5.08mmol)で処理して、淡黄色の油として生成物を得た(1.0g、53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(1H,s),7.77(1H,dd,J=6.4,2.4Hz),7.39−7.43(1H,m),7.14(1H,t,J=8.8Hz),7.07(1H,s),4.07(4H,s),3.26(2H,t,J=6.3Hz),3.15(2H,s),2.12(2H,t,J=6.3Hz);LC−MS(陽イオンモード):m/z438,440,442(M+H)+。
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,6,8−トリヒドロベンゾ[2,1−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン−7−オン:工程bの化合物(0.8g)をTHF(10mL)に溶解させた溶液に、30%水性HCl(10mL)を室温で添加し、同じ温度で16時間撹拌した(固体を分離した)。反応混合物を氷冷水に入れ、30分間撹拌した。この溶液をアンモニア水溶液で塩基性にし、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン:酢酸エチル(70:30)を溶出液として使用して、淡黄色の固形物として生成物を得た(500mg、70%)。mp228〜230℃。IR(KBr)νmax3460,1713,1605,1563,1497,1430,1379,1305,1262,1198,1127,1053,964,892,801cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.46(1H,br s,D2Oとの交換可能),8.41(1H,s),7.86(1H,dd,J=6.4,2.4Hz),7.56−7.61(1H,m),7.41(1H,t,J=9.0Hz),3.83(2H,s),3.48(2H,t,J=6.8Hz),2.70(2H,t,J=6.8Hz);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ206.6,171.8,155.4,153.3(d,J=241Hz),151.7,136.6(d,J=3.0Hz),134.1,128.5,123.7,122.6(d,J=6.0Hz),119.1,118.8(d,J=18Hz),116.4(d,J=22Hz),42.0,37.7,26.0;LC−MS(陰イオンモード):m/z392,394,396(M−H)−。
HCl塩:実施例1に記載したように、上で得られた遊離塩基をジオキサンに溶解させ、HClをジオキサンに溶解させた溶液で処理して、塩を得た。mp236〜240℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z392,394,396(M−HCl−H)−。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[1,2−d]ピリミジノ[5,6−b]セレノフェン−4−イルアミン(化合物番号27)の合成
セレン化ナトリウムの製造:水酸化ナトリウム(4.2g、105mmol)およびホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム(6.93g、45mmol)を水(18mL)に溶解させた溶液に、セレン(1.5g、18.75mmol)を添加した。50℃で1時間撹拌した後、白色の沈殿物を窒素雰囲気下でろ過し、次の工程に速やかに使用した。
3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]セレノフェン−2−カルボニトリル:セレン化ナトリウム(2.35g、18.65mmol)をDMF(18mL)に溶解させた懸濁液に、2−クロロシクロヘクス−1−エンカルボニトリル(2.63g、18.65mmol;Gunes,Y.;Polat,M.F.;Sahin,E.;Fleming,F.F.;Altundas,R.J.Org.Chem.,2010年,第75巻,p.7092−7098)をDMF(9mL)に溶解させた溶液を室温で5分間かけて添加し、混合物を60℃で45分間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル(1.18mL、18.65mmol)を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度60℃で3時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド(1.0g、18.65mmol)を乾燥メタノール(18mL)に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、同じ温度で2時間撹拌し続けた。混合物を室温にし、冷水に入れ、30分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄して、暗褐色の固形物として生成物を得た(2.4g、57%)。mp86〜88℃。
3,6,7,8,9−ペンタヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[4,5−d]セレノフェン−4−オン:工程aの化合物(3.2g)をギ酸(32mL)に溶解させた溶液に、濃硫酸(12mL)を一滴ずつ15分間かけて添加した。反応混合物を90〜100℃で1時間撹拌し、室温にした。反応混合物を氷冷水に入れ、15分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、薄茶色の固形物として生成物を得た(1.8g、50%)。mp316〜318℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.36(1H,s),8.14(1H,s),2.90(2H,t,J=6.0Hz),2.64(2H,t,J=6.0Hz),1.78−1.86(4H,m);LC−MS(陰イオンモード):m/z251,253(M−H)−。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[1,2−d]ピリミジノ[5,4−b]セレノフェン:工程bの化合物(1.1g)、塩化チオニル(11mL)および触媒量のDMF(1mL)の混合物を1時間還流した。実施例1に記載したように混合物を処理して、淡黄色の固形物として生成物を得た(700mg、59%)。mp114〜116℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.98(1H,s),3.02−3.05(2H,m),2.75−2.78(2H,m),1.82−1.94(4H,m)。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[1,2−d]ピリミジノ[5,6−b]セレノフェン−イルアミン:工程cの化合物(700mg、2.57mmol)をイソプロパノール(15mL)に溶解させた溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(1.6g、11.56mmol)を室温で添加し、混合物を1.5時間還流した。実施例1に記載したように混合物を処理して、灰色の固形物として生成物を得た。mp238〜240℃。IR(KBr)νmaxcm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(1H,s),7.70(1H,dd,J=6.4,2.8Hz),7.37−7.41(1H,m),7.16(1H,t,J=8.8Hz),6.53(1H,br s,D2Oとの交換可能),2.92(2H,t,J=6.0Hz),2.82(2H,t,J=6.0Hz),1.86−1.99(4H,m);13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ162.5,156.2,153.8,153.0(d,J=241Hz),148.6,136.9(d,J=3.0Hz),133.1,122.7,121.6(d,J=7.0Hz),118.8(d,J=19Hz),116.5(d,J=21.0Hz),115.6,27.6,24.4,23.5,21.3;LC−MS(陰イオンモード):m/z378,380,382(M−H)−。
HCl塩:工程dの化合物(70mg)をジオキサン(5mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、淡緑色の固形物として生成物を得た(70mg)。mp290〜292℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z380,382,384(M−HCl+H)+。
[6−(tert−ブチル)セレノフェノ[2,3−e]ピリミジン−4−イル](3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミン(化合物番号28)の合成
3−アミノ−5−(tert−ブチル)セレノフェン−2−カルボニトリル:セレン化ナトリウム(3.51g、27.87mmol)をDMF(28mL)に溶解させた懸濁液に、3−クロロ−4,4−ジメチルペント−2−エンニトリル(4.0g、27.87mmol;Ohta,H.;Ishizaka,T.;Tatsuzuki,M.;Yoshinaga,M.;Iida,I.;Yamaguchi,T.;Tomishima,Y.;Futaki,N.;Toda,Y.;Saito,S.Bioorg.Med.Chem.,2008年,第16巻,p.1111−1124)をDMF(10mL)に溶解させた溶液を室温で5分間かけて添加し、混合物を60〜70℃で2時間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル(1.76mL、27.87mmol)を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度60〜70℃で2時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド(1.5g、27.87mmol)を乾燥メタノール(18mL)に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、同じ温度で1時間撹拌し続けた。混合物を室温にし、冷水に入れ、30分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄した。固形物をクロロホルム−ヘキサンから再結晶化して、茶色の固形物として生成物を得た(3.8g、60%)。mp110〜112℃(Thomae,D.;Kirsch,G.;Seck,P.Synthesis,2008年,p.1600−1606)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.59(1H,s),4.46(2H,br s),1.33(9H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z225,227(M−H)−。
3−アミノ−5−(tert−ブチル)セレノフェン−2−カルボキサミド:3−アミノ−5−(tert−ブチル)セレノフェン−2−カルボニトリル(2.0g)を水酸化ナトリウム水溶液(50mL、10%)に溶解させた懸濁液に、エタノール(50mL)を添加し、混合物を1時間還流した。エタノールを真空下で蒸留して除去し、混合物を5〜10℃に冷却した。分離した結晶をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た(1.8g、83%)。mp160〜162℃(Hesse,S.;Chenet,C.;Thomae,D.;Kirsch,G.Synthesis,2009年,p.1204−1208)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.58(1H,s),5.75(2H,br s),5.13(2H,br s),1.34(9H,s)。
6−(tert−ブチル)−3−ヒドロセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン:3−アミノ−5−(tert−ブチル)セレノフェン−2−カルボキサミド(1g)をギ酸(10mL)に溶解させた溶液に、濃硫酸(5mL)を室温でゆっくりと10分間かけて添加した。混合物を1.5時間還流し、室温にした。混合物を氷冷水に入れ、アンモニア溶液で塩基性にした。この溶液をクロロホルム(3x200mL)で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、黄色の固形物として生成物を得た(550mg、53%)。mp240〜242℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.61(1H,br s),8.16(1H,s),7.34(1H,s),1.46(9H,s);LC−MS(陰イオンモード):m/z253,255(M−H)−。
6−(tert−ブチル)−4−クロロセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン:6−(tert−ブチル)−3−ヒドロセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(550mg)、塩化チオニル(6mL)および触媒量のDMF(0.5mL)の混合物を2時間還流した。実施例1に記載したように混合物を処理して、淡黄色の固形物として生成物を得た(400mg、68%)。mp78〜80℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(1H,s),7.51(1H,s),1.49(9H,s)。
[6−(tert−ブチル)セレノフェノ[2,3−e]ピリミジン−4−イル](3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミン:6−(tert−ブチル)−4−クロロセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン(0.4g、1.45mmol)をイソプロパノール(20mL)に溶解させた溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.83g、5.8mmol)を室温で添加し、混合物を2時間還流した。実施例1に記載したように混合物を処理して、白色の固形物として生成物を得た(0.52g、94%)。mp204〜206℃。IR(KBr)νmax3440,3270,3095,2958,1621,1596,1260,1207,1044,808cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,s),7.68(1H,dd,J=6.4,2.8Hz),7.35−7.39(1H,m),7.34(1H,s),7.24(1H,br s,D2Oとの交換可能),7.16(1H,t,J=8.8Hz),1.42(9H,s);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.1,164.9,157.1,155.7(d,J=246Hz),154.8,134.4(d,J=3.0Hz),126.2,123.7(d,J=6.0Hz),122.6,121.3(d,J=22Hz),115.5,37.2,32.4;LC−MS(陰イオンモード):m/z380,382,384(M−H)−。
HCl塩:工程fの化合物(120mg)をジオキサン(10mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、白色の固形物として生成物を得た(100mg)。LC−MS(陰イオンモード):m/z380,382(M−H−HCl)−。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(6−フェニルセレノフェノ[2,3−e]ピリミジン−4−イル)アミン(化合物番号29)の合成
6−フェニル−3−ヒドロセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン:3−アミノ−5−フェニルセレノフェン−2−カルボキサミド(1.5g;Hesse,S.;Chenet,C.;Thomae,D.;Kirsch,G.Synthesis,2009年,p.1204−1208)をギ酸(30mL)に溶解させた溶液に、濃硫酸(10mL)を室温でゆっくりと10分間かけて添加した。混合物を3時間還流し、室温にした。混合物を氷冷水に入れ、アンモニア溶液で塩基性にした。この溶液を10分間撹拌し、沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をメタノール−クロロホルム−ヘキサンからさらに再結晶化して、白色の結晶固形物として生成物を得た(1.0g、53%)。mp266〜268℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.50(1H,br s),8.19(1H,s),8.01(1H,s),7.80−7.82(2H,m),7.47−7.49(3H,m);LC−MS(陽イオンモード):m/z297,299(M+Na)+。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(6−フェニルセレノフェノ[2,3−e]ピリミジン−4−イル)アミン:6−フェニル−3−ヒドロセレノフェノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(1.0g)、塩化チオニル(20mL)および少量のDMF(1.0mL)の混合物を2時間還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物をクロロホルムで希釈した。再度、溶媒を真空下で除去し、この手順を2回繰り返した(緑色の固形物)。この固形物(1.0g、3.395mmol)をイソプロパノール(50mL)に溶解させ、3−クロロ−4−フルオロアニリン(1.97g、13.58mmol)を室温で添加した。混合物を4時間還流し、室温にした。実施例1に記載したように混合物を処理して、白色の固形物として生成物を得た(500mg、36%)。mp244〜246℃。IR(KBr)νmax3430,2928,1623,1563,1482,1451,1411,1384,1257,1208,1033,870cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO−d6):δ9.10(1H,s,D2Oとの交換可能),8.65(1H,s),7.94(1H,dd,J=6.8,2.8Hz),7.78(1H,s),7.65−7.69(3H,m),7.40−7.48(3H,m),7.14(1H,t,J=8.8Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3+DMSO−d6):δ164.2,156.8,154.9,154.7,154.3(d,J=244Hz),135.9(d,J=3.0Hz),134.9,129.4,129.1,126.7,124.2,123.6,122.1(d,J=6.0Hz),120.2(d,J=18Hz),117.5,116.1(d,J=22Hz);LC−MS(陽イオンモード):m/z402,404,406(M+H)+。
HCl塩:工程bの化合物(150mg)をジオキサン(10mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、黄色の固形物として生成物を得た(130mg)。mp296〜306℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z402,404,406(M−HCl+H)+。
ベンゾ[d]ピリミジノ[5,6−b]セレノフェン−4−イル(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミンの合成(化合物番号30)
3−アミノベンゾ[b]セレノフェン−2−カルボニトリル:セレン化ナトリウム(9.14g、72.6mmol)をDMF(72mL)に溶解させた懸濁液に、2−クロロベンゾニトリル(10g、72.6mmol)をDMF(25mL)に溶解させた溶液を室温で5分間かけて添加し、混合物を100〜110℃で24時間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル(5.48mL、72.6mmol)を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度60〜70℃で2時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド(3.9g、72.6mmol)を乾燥メタノール(24mL)に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、同じ温度で2時間撹拌し続けた。混合物を室温にし、冷水に入れ、30分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た(9.5g、59%)。mp157〜159℃。
ベンゾ[d]ピリミジノ[5,6−b]セレノフェン−4−イル(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミン:工程aの化合物(2。0g、9.0mmol)をトルエン(50mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.4mL)およびDMF−DMA(2.72mL、18.9mmol)を順次添加した。実施例12に記載したように、反応混合物を105℃で3時間撹拌し、3−クロロ−4−フルオロアニリン(740mg、5.08mmol)で処理して、灰色の固形物として生成物を得た(1.4g、41%)。mp210〜212℃。IR(KBr)νmax3430,3272,3123,1613,1568,1494,1444,1397,1264,1203,1034,961,810,747cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.74(1H,s,D2Oとの交換可能),8.78(1H,s),8.39(1H,d,J=7.6Hz),8.28(1H,d,J=7.6Hz),8.14−8.16(1H,m),7.77−7.79(1H,m),7.59−7.67(2H,m),7.45(1H,t,J=9.2Hz);13C NMR(l00MHz,DMSO−d6):δ159.4,157.2,154.5,153.3(d,J=241.0Hz),140.4,136.5(d,J=3.0Hz),136.3,129.9,126.7,125.6,124.7,123.3,122.1(d,J=7.0Hz),118.9(d,J=18.0Hz),116.6(d,J=22.0Hz),116.1;LC−MS(陰イオンモード):m/z374,376,378(M−H)−。
HCl塩:工程bの化合物(300mg)をジオキサン(10mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加し、実施例1に記載したように処理をして、淡黄色の固形物として生成物を得た(250mg)。mp278〜280℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z374,376,378(M−HCl−H)−。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミジノ[4’,5’−5,4]セレノフェノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミン(化合物番号31)の合成
3−アミノセレノフェノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニトリル:セレン化ナトリウム(0.9g、7.2mmol)をDMF(7mL)に溶解させた懸濁液に、2−クロロピリジン−3−カルボニトリル(1g、7.2mmol)をDMF(3mL)に溶解させた溶液を室温で5分間かけて添加し、混合物を60〜70℃で2時間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル(0.46mL、7.22mmol)を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度60〜70℃で2時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド(0.39g、7.2mmol)をメタノール(7mL)に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、同じ温度で1時間撹拌し続けた。混合物を室温にし、冷水に入れ、15分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色の固形物として生成物を得た(1.2g、75%)。mp208〜210℃。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミジノ[4’,5’−5,4]セレノフェノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミン:3−アミノセレノフェノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニトリル(0.5g、2.24mmol)をトルエン(10mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.1mL)およびDMF−DMA(0.65mL、4.84mmol)を順次添加した。実施例12に記載したように、反応混合物を105℃で3時間撹拌し、3−クロロ−4−フルオロアニリン(740mg、5.08mmol)で処理して、灰色の固形物として生成物を得た。mp262〜266℃。IR(KBr)νmax3436,3257,1618,1571,1493,1448,1389,1265,1034,963,864,813,772cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.79(1H,s,D2Oとの交換可能),8.80(1H,dd,J=4.6,1.8Hz),8.77(1H,s),8.61(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),8.14(1H,dd,J=6.8,2.4Hz),7.73−7.77(1H,m),7.64(1H,dd,J=7.8,4.6Hz),7.43(1H,t,J=9.2Hz);13C NMR(l00MHz,DMSO−d6):δ163.6,156.9,156.8,154.8,153.4(d,J=242Hz),151.7,136.3(d,J=3.0Hz),132.6,130.7,123.6,122.1(d,J=6.0Hz),121.2,118.9(d,J=19.0Hz),116.6(d,J=22.0Hz),115.8;LC−MS(陰イオンモード):m/z375,377,379(M−H)−。
HCl塩:pH紙が室温で赤色(1mL)を示すまで、工程bの化合物(200mg)をメタノール(10mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加した。実施例1に記載したように反応混合物を処理して、灰色の固形物として生成物を得た。mp294〜298℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z375,377,379(M−HCl−H)−。
エチル4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルチオセレノフェノ[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシラート(化合物番号32)の合成
エチル3−アミノ−4−シアノ−5−メチルチオセレノフェン−2−カルボキシラート:セレン化ナトリウム(4.6g、37.5mmol)をDMF(37mL)に溶解させた懸濁液に、2−[ビス(メチルスルファニル)メチレン]マロノニトリル(6.37g、37.5mmol;Baraldi,P.G.;Fruttarolo,F.;Tabrizi,M.A.;Preti,D.;Romagnoli,R.;El−Kashef,H.;Moorman,A.;Varani,K.;Gessi,S.;Merighi,S.;Borea,P.A.J.Med.Chem.,2003年,第46巻,p.1229−1241;Thomae,D.;Perspicace,E.;Henryon,D.;Xu,Z.;Schneider,S.;Hesse,S.;Kirsch,G.;Seck,P.Tetrahedron,2009年,第65巻,p.10453−10458)をDMF(18mL)に溶解させた溶液を室温で5分間かけて添加し、混合物を70〜80℃で2時間撹拌した。次いで、エチルクロロアセテート(6.38mL、75mmol)を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度70〜80℃で2時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド(2.0g、37.5mmol)をメタノール(37mL)に溶解させた懸濁液を添加し、同じ温度で1.5時間撹拌し続けた。混合物を室温にし、冷水に入れ、15分間撹拌した。この溶液をクロロホルム(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル(90:10)を溶出液として使用して、茶色の固形物として生成物を得た(2.2g、21%)。mp128〜130℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.86(2H,br s),4.27(2H,q,J=7.06Hz),2.67(3H,s),1.32(3H,t,J=7.0Hz);LC−MS(陽イオンモード):m/z289,291(M+H)+。
エチル4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルチオセレノフェノ[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシラート:エチル3−アミノ−4−シアノ−5−メチルチオセレノフェン−2−カルボキシラート(1.0g、3.45mmol)をトルエン(30mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.2mL)およびDMF−DMA(1.0mL、7.45mmol)を順次添加した。実施例12に記載したように、反応混合物を105℃で3時間撹拌し、3−クロロ−4−フルオロアニリン(740mg、5.08mmol)で処理して、薄ピンク色の固形物として生成物を得た(1.1g、72%)。mp176〜178℃。IR(KBr)νmax3344,1643,1609,1568,1487,1425,1401,1292,1259,1237,1201,1099,1048cm−1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.34(1H,s,D2Oとの交換可能),7.74(1H,d,J=3.6Hz),7.26−7.31(2H,m),7.03−7.07(1H,m),4.32(2H,q,J=7.06Hz),2.63(3H,s),1.32(3H,t,J=7.0Hz);LC−MS(陽イオンモード):m/z444,446,448(M+H)+。
HCl塩:pH紙が室温で赤色(0.5mL)を示すまで、工程bの化合物(100mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加した。実施例1に記載したように反応混合物を処理して、黄色の固形物として生成物を得た(70mg)。mp200〜202℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z442,444,446(M−HCl−H)−.
(4−クロロフェニル)メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン(化合物番号33)の合成
(4−クロロフェニル)メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン:N−Boc−2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロセレノフェノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボニトリル(3.0g、9.24mmol、実施例18の工程bのもの)をトルエン(30mL)に溶解させた溶液に、酢酸(0.3mL)およびDMF−DMA(2.80mL、19.325mmol)を順次添加した。実施例12に記載したように、反応混合物を105℃で3時間撹拌し、4−クロロ−N−メチルアニリン(0.92mL、11.04mmol)で処理して、淡黄色の固形物として生成物を得た。mp186〜188℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(1H,s),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),3.91(2H,s),3.54(3H,s),3.16(2H,t,J=5.7Hz),2.62(2H,t,J=5.7Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.6,152.0,142.7,133.2,131.4,130.0,129.8,122.2,116.0,102.8,46.6,42.9,35.5,27.1;LC−MS(陽イオンモード):m/z377,379,381(M+H)+。
HCl塩:pH紙が室温で赤色(0.5mL)を示すまで、工程aの化合物(80mg)をジオキサン(8mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加した。実施例1に記載したように反応混合物を処理して、黄色の固形物として生成物を得た(60mg)。mp274〜276℃。LC−MS(陽イオンモード):m/z377,379,381(M−HCl+H)+。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−メチル(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イル)アミン(化合物番号34)の合成
2−メチル−3,5,6,7,8−ペンタヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン−4−オン:エチル2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]セレノフェン−3−カルボキシラート(4.0g、14.65mmol;Aumann,K.M.;Scammells,P.J.;White,J.M.;Schiesser,C.H.Org.Biomol.Chem.,2007年,第5巻,p.1276−1281)をアセトニトリル(100mL)に溶解させた溶液に、乾燥HClガスを室温で30分間通した(透明な溶液が観察されるまで)。反応混合物を5時間還流し、室温にした。沈殿した固形物をろ過し、固形物を水に溶解させた。この溶液を10%含水NaHCO3で中性にし、沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た(1.4g、36%)。mp284〜286℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.36(1H,br s,−NH),3.02(2H,br s,H−8),2.85(2H,br s,H−5),2.50(3H,s,−CH3),1.87(4H,br s,H−6,7);LC−MS(陰イオンモード):m/z265,267(M−H)−。
4−クロロ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ(pyrimidno)[5,4−d]セレノフェン:2−メチル−3,5,6,7,8−ペンタヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン−4−オン(1.4g)およびオキシ塩化リン(15mL)の混合物を2時間還流した。反応混合物を室温にし、氷冷水に入れ、10分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、茶色の固形物として生成物を得た(1.3g、87%)。mp106〜108℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.05−3.08(2H,m,H−8),2.92−2.93(2H,m,H−5),2.73(3H,s,−CH3),1.89−1.93(4H,m,H−6,7)。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−メチル(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イル)アミン:4−クロロ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ(pyrimidno)[5,4−d]セレノフェン(500mg、3.496mmol)をIPA(12mL)に溶解させた溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(1.5g、10.489mmol)を室温で添加し、混合物を6時間還流した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、先に記載したように精製して、灰色の固形物として生成物を得た(450mg、65%)。136〜138℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85−7.86(1H,m,H−5‘),7.45−7.47(1H,m,H−2’),7.09−7.12(1H,m,H−6‘),7.09(1H,s,D2Oとの交換可能,−NH),3.00(2H,br s,H−8),2.90(2H,br s,H−5),2.59(3H,s,−CH3),1.97−1.98(2H,br s,H−6),1.91−1.92(2H,br s,H−7);13C NMR(l00MHz,CDCl3):δ171.8,161.3,154.9,154.2(d,J=244.0Hz),138.4,135.6(d,J=4.0Hz),126.4,122.8,120.8(d,J=18.0Hz),120.3(d,J=7.0Hz),117.0,116.4(d,J=22.0Hz),28.3,27.9,25.5,22.8,22.6;LC−MS(陽イオンモード):m/z394,396,398(M+H)+。
HCl塩:pH紙が室温で赤色(0.5mL)を示すまで、工程cの化合物(100mg)をジオキサン(5mL)に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたHClを添加した。実施例1に記載したように反応混合物を処理して、白色の固形物として生成物を得た(80mg)。mp266〜268℃。LC−MS(陰イオンモード):m/z392,394,396(M−HCl−H)−。
MTT系細胞増殖アッセイを使用した、抗癌活性の測定:MTT[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド組込み系細胞増殖アッセイは、標準的な手順を使用して行った。試験化合物(化合物番号1〜34)の細胞毒性効果を、ヒト肺癌A549細胞またはヒト結腸直腸癌HT29細胞またはヒト前立腺DU145細胞またはヒト乳癌(エストロゲン受容体陰性)MDA−MB−231細胞またはヒト肝細胞癌HepG2細胞またはヒト子宮頸癌HeLa細胞のいずれかにおいて、MTT細胞増殖アッセイキット(Roche Applied Sciences,Germany)により評価した。アッセイは、販売元より提供された使用説明書にしたがって行った。簡単に言えば、同数の細胞を96ウェル平底プレートにプレーティングし、異なる濃度の式(I)の4−セレノフェニルアミノピリミジン化合物またはゲフィチニブ(イレッサ)と一緒に3日間インキュベートした。ビヒクル対照培養ウェルには、最高0.5%のDMSOのみを与えた。その後、0.5mg/mlのMTT試薬を各ウェルに添加し、マイクロプレートを、5%CO2の存在下、37℃でさらに4時間インキュベートした。最後に、可溶化液を添加することにより細胞を可溶化させ、37℃で一晩インキュベートした。ホルマザン結晶が完全に可溶化した後、吸光度をマイクロプレートリーダー(BioRad,USA)にて540nmで読み取った。4連のウェルで得られた結果(平均OD±SD)を、試験化合物の細胞増殖阻害(50%阻害濃度、IC50)を測定するための計算に使用した。
Claims (25)
- 式(I)
(式中、
Xは、セレンであり、YおよびZは、炭素であり;
または
Yは、セレンであり、XおよびZは、炭素であり;
または
Zは、セレンであり、XおよびYは、炭素であり;
Aは、NまたはC−R4であり、R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級アルキル、C1−6第3級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルから選択され;
Bは、S、S(O)、S(O2)またはNR5から選択され;R5は、水素、アルキル、アルコキシまたはハロアルキルから選択され;
Arは、アリール環またはヘテロアリール環であり;アリールは、ベンゼン環またはナフタレン環であり、ヘテロアリールは、1個、2個または3個の窒素原子を含有する6員芳香環であり;または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子が1個しか存在しないという条件で硫黄、酸素および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5員芳香環であり;このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられ;
Ar環は、場合により、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級アルキル、C1−6第3級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択される1個、2個またはそれ以上の基で置換され;アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで置換され;
R1、R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級アルキル、C1−6第3級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から選択され;アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで置換され;
または
R1およびR2は、独立して、以下の式;
(式中、nは、0、1〜5から選択される整数であり;*は、式I中のセレノフェン環への結合位置を示し;Wは、CH2、O、SまたはNHから選択され;R6およびR7は、独立して、水素、アミノ、トリハロメチル、C1−6アルキル、C1−6第2級アルキル、C1−6第3級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルから選択される)から選択され;
または
R1およびR2は結合して、それらが結合する原子と一緒に、場合により置換される5〜7員の炭素環またはペルヒドロ複素環を形成し、式;
(式中、nは、0〜4から選択される整数であり;mは、0〜4から選択される整数であり;*は、式I中のR1およびR2への結合位置を示し;Lは、CH2、O、SおよびNR8から選択され;式中、R8は、水素、アミノ、トリハロメチル、C1−6アルキル、C1−6第2級アルキル、C1−6第3級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルから選択される)から選択され;
またはR8は、以下の式;
(*は、NR8中のNへの結合位置を示し;式中、Dは、C1−6アルキレン、−C(=O)、−S(=O)、−S(=O)2から選択され;R9およびR10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級アルキル、C1−6第3級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルから選択され;または
R6およびR7は結合して、それらが結合する原子と一緒に、場合により置換される5〜7員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成する)から選択され;
または
R1およびR2は結合して、それらが結合する原子と一緒に、セレノフェンと縮合した場合により置換されるアリール環または場合により置換されるヘテロアリール環を形成し;アリールは、ベンゼン環であり、ヘテロアリールは、1個、2個または3個の窒素原子を含有する6員芳香環であり;または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子が1個しか存在しないという条件で硫黄、酸素および窒素から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5員芳香環であり;このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられる)のセレノフェン化合物。 - AがNであり;BがNR5であり;Arがベンゼンであり;以下;
(式中、R11、R12、R13、R14およびR15は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C1−6第2級アルキル、C1−6第3級アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、およびフェニル、ベンジル、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が1個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する5員芳香族複素環から選択され;フェニルまたは5員芳香族複素環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、アミノC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルで置換され;R1、R2、R3およびR5は、上に定義した通りである)から選択される、請求項1に記載の式(I)のセレノフェン化合物。 - (3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン;
(5−ブロモ(3−ピリジル))−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン;
(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン;
(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン;
ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン;
(2,5−ジブロモ(3−チエニル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン;
(5−tert−ブチル)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(tert−ブチル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)フラン−3−カルボニトリル;
5−フェニル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)フラン−3−カルボニトリル;
2−メチルチオ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル;
(2−メチルチオ−5−ニトロ(1,3−チアゾール−4−イル))−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミン;
4−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イルアミノ)ベンゼン−スルホンアミド;
[5−(tert−ブチル)セレノフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル](3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミン;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(5−フェニルセレノフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル]アミン;
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸;
[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(6−メチル−5−フェニルセレノフェノ[3,2−e]ピリミジン−4−イル]アミン;
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン;
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−(メチルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリミジノ[5’,4’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン;
(3−ブロモフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン;
(3−エチニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン;
(3,4−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン;
メチル5−メチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン4−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキシラート;
{4−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−N−(2−ヒドロキシエチル)カルボキサミド;
N−(2−クロロエチル){4−[3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルセレノフェノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}カルボキサミド;
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,6,8−トリヒドロベンゾ[2,1−b]ピリミジノ[5,4−d]セレノフェン−7−オン;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[1,2−d]ピリミジノ[5,6−b]セレノフェン−4−イルアミン;
[6−(tert−ブチル)セレノフェノ[2,3−e]ピリミジン−4−イル](3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミン;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(6−フェニルセレノフェノ[2,3−e]ピリミジン−4−イル)アミン;
ベンゾ[d]ピリミジノ[5,6−b]セレノフェン−4−イル(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミン;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリミジノ[4’,5’−5,4]セレノフェノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミン;
エチル4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5−メチルチオセレノフェノ[3,4−d]ピリミジン−7−カルボキシラート;
(4−クロロフェニル)メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリミジノ[5’,6’−5,4]セレノフェノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミン;および
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−メチル(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[1,2−b]ピリミジノ[5,6−d]セレノフェン−4−イル)アミン
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(I);
(式中、すべての基は、請求項1に定義した通りである)のセレノフェン化合物の製造方法であって、以下;
[A]式IIの化合物またはその誘導体をギ酸および硫酸と反応させて式IIIの化合物を得ること;DMFまたは塩基の存在下で、式IIIを塩素化剤と反応させて式IVを得ること;プロトン性溶媒中、および場合により塩基の存在下で、式IVを非置換または置換の芳香族アミノ化合物と反応させて式Iの化合物を得ること;この場合、塩基は有機でもよいし無機でもよく、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される;
[B]溶媒の存在下で、式IIの化合物をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(DMF−DMA)と反応させて式Vの化合物を得て、これを非置換または置換の芳香族アミノ化合物とさらに反応させて式Iの化合物を得ること;
または
[C]溶媒の存在下で、式IIの化合物をオルトギ酸トリエチル/トリメチルと反応させて式VIの化合物を得て、これを、場合により置換される芳香族アミノ化合物とさらに反応させて式Iの化合物を得ること;
からなる群より選択される反応を含む、製造方法。 - アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン療法剤、抗血管新生化合物、抗体、VEGF阻害剤、EGFR(HER1)阻害剤、HER2阻害剤、CDK阻害剤、プロテアソーム阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼ(Raf阻害剤)、チロシンキナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体拮抗薬およびアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの抗腫瘍剤をさらに含有する、請求項19に記載の医薬組成物。
- 賦形剤、希釈剤および担体が、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、黄色デキストリン、白色デキストリン、エアロゾル、微結晶性セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、ステビオシド、コーンシロップ、ラクトース、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、L−アスコルビン酸、dl−アルファ−トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アカシア、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンB群、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸、カルシウム塩、顔料、香料、防腐剤、蒸留水、生理食塩水、グルコース水溶液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、種々の動物油および植物油、白色軟パラフィン、パラフィンならびにワックスからなる群より選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マフォスファミド、ベンダムスチン、ミトラクトール、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンから選択され;代謝拮抗物質が、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択され;ホルモン療法剤が、エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、酢酸アビラテロン、フィナステリド、エプリステリド、クエン酸タモキシフェン、フルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、サゴピロン、イキサベピロン、エポチロンB、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセルから選択され;抗血管新生化合物が、アシトレチン、アフリベルセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレンギチド、コンブレタスタチン、DAST、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンから選択され;抗体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブおよびアレムツズマブから選択され;VEGF阻害剤が、ソラフェニブ、DAST、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニネート、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブから選択され;EGFR(HER1)阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクティマから選択され;HER2阻害剤が、ラパチニブ、トラスツズマブ(tratuzumab)およびペルツズマブから選択され;CDK阻害剤が、ロスコビチンおよびフラボピリドールから選択され;プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブから選択され;セリン/トレオニンキナーゼ(Raf)阻害剤がソラフェニブであり;チロシンキナーゼ阻害剤が、ダサチニブ、ニロチニブ、DAST、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、AZD2171、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、イマチニブメシレート、ブリバニブアラニネート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ(tratuzumab)およびペルツズマブから選択され;アンドロゲン受容体拮抗薬が、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロストエイド、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポシプロテロン、アポフルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクール、タビ、酢酸シプロテロンおよびニルタミドから選択され;アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびフォルメスタンから選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記細胞増殖性疾患が、乾癬、ケロイドおよび皮膚を侵すその他の過形成、子宮内膜症、骨格疾患、血管新生または血管増殖性疾患、肺高血圧、線維症性疾患、メサンギウム細胞増殖性疾患、結腸ポリープ、多のう胞性腎疾患、良性前立腺肥大症(BPH)および固形腫瘍、癌、およびリンパ腫、肉腫ならびに白血病から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記投与が、腹腔内(IP)、静脈内(IV)、経口(PO)、筋肉内(IM)、皮内(IC)、真皮内(ID)、子宮内、腫瘍内および直腸内からなる群より選択される経路を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
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