TW201629071A - 稠合雜環化合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種具有CDK8及/或CDK19抑制活性之稠合雜環化合物。本發明提供一種如式代表之化合物(其中各代號均如本文之定義)或其鹽。

Description

稠合雜環化合物

本發明係有關一種具有對抗周期蛋白依賴型激酶(下文中簡稱為CDK)8及/或CDK19之抑制活性之新穎化合物或其鹽。本發明進一步有關一種包含該化合物或其鹽之醫藥，用於預防或治療與CDK8及/或CDK19相關之疾病，如：癌症。

周期蛋白依賴型激酶(CDK)為會透過與周期蛋白之蛋白質形成複合物而活化之磷酸化酵素，並發現其為調節細胞週期之因子。已知人類之至少21種CDK(CDK1至10、11A、11B、與12至20)。

已發現人類CDK8(GenBank登錄號：NM_001260)為會與周期蛋白C形成複合物之酵素，進而磷酸化該RNA聚合酶C-末端功能域等等，且視為涉及轉錄調節作用之因子。人類CDK19(GenBank登錄號：NM_015076)為具有與人類CDK8約80%同一性之胺基酸序列之蛋白質。

專利文獻1暗示CDK8及/或CDK19抑制性化合物適用於治療或預防癌症之可能性。

專利文獻2揭示適用於抑制骨疾病、骨肉瘤 等等之稠合噻吩衍生物化合物。

(文獻列表) 專利文獻

[專利文獻1]美國專利公告案案號US2012/0071477

[專利文獻2]國際公告案案號WO2001/074823

本發明之目的係提供一種具有強力CDK8及/或CDK19抑制活性且適用為醫藥之化合物。

本發明者已深入研究解決上述問題，並發現如下式代表之化合物具有CDK8及/或CDK19抑制活性，因而完成本發明。因此本發明如下：

[1]一種如下式代表之化合物： 其中R¹代表取代基；R²代表取代基或氫原子；R^3a與R^4a分別獨立代表氫原子或取代基； R^3b與R^4b分別獨立代表氫原子或取代基，或(i)共同形成雙鍵或(ii)與此等共同鍵結之碳原子共同形成視需要經取代之C_3-4環烷基；X代表CR⁵或N；R⁵代表氫原子或取代基；及L代表間隔基或鍵結，或其鹽(本說明書中，該化合物或其鹽亦稱為“化合物(I)”)。

[2]根據上述[1]之化合物或其鹽，其中R¹為胺甲醯基。

[3]根據上述[1]或[2]之化合物或其鹽，其中R²為(I)5或6員含氮芳香族雜環基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子，(2)氰基，(3)C_1-6烷基，(4)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基，(5)C_3-10環烷基-胺甲醯基，(6)羧基，(7)C_1-6烷氧基-羰基，(8)3至14員非芳香族雜環基-羰基，其視需要經選自 下列者之1至5個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基，(9)脒基，及(10)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)C_1-6烷基，(ii)C_1-6烷基-羰基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基，(iii)C_3-10環烷基-羰基，其視需要經1至3個羥基取代，(iv)C_1-6烷氧基-羰基，及(v)氧雜環丁烷基-羰基，其視需要經1至3個C_1-6烷基取代；(II)C_6-14芳基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子，(2)氰基，(3)C_1-6烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代，(4)1至3個3至14員非芳香族雜環基-羰基，(5)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代， (6)C_1-6烷基-磺醯基，及(7)氫硫基，其視需要經1至5個鹵原子取代；或(III)C_1-6烷基，其視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代。

[4]根據上述[1]至[3]中任一項之化合物或其鹽，其中R^3a、R^4a、R^3b與R^4b均為氫原子。

[5]根據上述[1]至[4]中任一項之化合物或其鹽，其中X為CH。

[6]根據上述[1]至[5]中任一項之化合物或其鹽，其中L為-O-。

[7]根據上述[1]之化合物或其鹽，其中R¹為(1)胺甲醯基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)羥基，(ii)C_1-6烷基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，(b)C_1-6烷氧基，(c)氰基，(d)視需要經鹵化之C_3-10環烷基，(e)5或6員單環芳香族雜環基，(f)3至8員單環非芳香族雜環基，及(g)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代： (A)C_1-6烷基，及(B)C_1-6烷基-羰基，(iii)C_1-6烷氧基，(iv)視需要經鹵化之C_3-10環烷基，(v)C_6-14芳基，其視需要具有1至7個鹵原子，(vi)5或6員單環芳香族雜環基，其視需要經1至3個C_1-6烷基取代，(vii)3至8員單環非芳香族雜環基，(viii)C_7-16芳烷基，及(ix)C_7-16芳烷基氧基，(2)C_1-6烷基-羰基，(3)羧基，(4)C_1-6烷氧基-羰基，或(5)氰基；R²為(I)5或6員含氮芳香族雜環基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子，(2)氰基，(3)C_1-6烷基，(4)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基單取代或二取代，該C_1-6烷基烷基視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及 (b)C_1-6烷氧基，(5)C_3-10環烷基-胺甲醯基，(6)羧基，(7)C_1-6烷氧基-羰基，(8)3至14員非芳香族雜環基-羰基，其視需要經選自下列者之1至5個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基，(9)脒基，及(10)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)C_1-6烷基，(ii)C_1-6烷基-羰基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基，(iii)C_3-10環烷基-羰基，其視需要經1至3個羥基取代，(iv)C_1-6烷氧基-羰基，及(v)氧雜環丁烷基-羰基，其視需要經1至3個C_1-6烷基取代；(II)C_6-14芳基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子， (2)氰基，(3)C_1-6烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代，(4)3至14員非芳香族雜環基-羰基，(5)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代，(6)C_1-6烷基-磺醯基，及(7)氫硫基，其視需要經1至5個鹵原子取代；或(III)C_1-6烷基，其視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代；R^3a為氫原子或C_1-6烷基；R^4a為氫原子；R^3b為氫原子或C_1-6烷基，及R^4b為氫原子，或R^3b與R^4b共同形成雙鍵；X為N或CH；及L為-O-、-S-、-SO-、-SO₂-或鍵結。

[8]8-((2-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺或其鹽。

[9]8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺或其鹽。

[10]8-((6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺或其鹽。

[11]8-((6-((環丙基羰基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺或其鹽。

[12]8-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-4,5-二氫噻 吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺或其鹽。

[13]一種醫藥，其包含根據上述[1]至[12]中任一項之化合物或其鹽。

[14]根據上述[13]之醫藥，其中該醫藥為CDK8及/或CDK19之抑制劑。

[15]根據上述[13]或[14]之醫藥，其中該醫藥係癌症之預防劑或治療劑。

[16]一種抑制哺乳動物之CDK8及/或CDK19之方法，其包括對該哺乳動物投與有效量之根據上述[1]至[12]中任一項之化合物或其鹽。

[17]一種預防或治療哺乳動物之癌症之方法，其包括對該哺乳動物投與有效量之根據上述[1]至[12]中任一項之化合物或其鹽。

[18]根據上述[1]至[12]中任一項之化合物或其鹽，其係用於預防或治療癌症。

[19]一種根據上述[1]至[12]中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用於製造癌症之預防或治療劑。

本發明化合物或醫藥具有對抗CDK8及/或CDK19酵素活性之強力抑制活性。因此本發明化合物或醫藥可用為CDK8及/或CDK19抑制劑，適用於對抗可能受CDK8及/或CDK19影響之疾病，例如，作為癌症之預防或治療劑。

本發明化合物、其製法及其用途將詳細說明於下文中。

本說明書所使用各取代基之定義詳細說明如下。除非另有說明，否則各取代基之定義如下。

本說明書中，“鹵原子”實例包括氟、氯、溴與碘。

本說明書中，“C_1-6烷基”實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基與2-乙基丁基。

本說明書中，“視需要經鹵化之C_1-6烷基”實例包括視需要具有1至7個(較佳為1至5個)鹵原子之C_1-6烷基。其明確實例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基與6,6,6-三氟己基。

本說明書中，“C_2-6烯基”實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基與5-己烯基。

本說明書中，“C_2-6炔基”實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基與4-甲基-2-戊炔基。

本說明書中，“C_3-10環烷基”實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基與金剛烷基。

本說明書中，“視需要經鹵化之C_3-10環烷基”實例包括視需要具有1至7個(較佳為1至5個)鹵原子之C_3-10環烷基。其明確實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基與環辛基。

本說明書中，“C_3-10環烯基”實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、與環辛烯基。

本說明書中，“C_6-14芳基”實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、與9-蒽基。

本說明書中，“C_7-16芳烷基”實例包括苯甲基、苯乙基、萘基甲基與苯基丙基。

本說明書中，“C_1-6烷氧基”實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基與己基氧基。

本說明書中，“視需要經鹵化之C_1-6烷氧基”實例包括視需要具有1至7個(較佳為1至5個)鹵原子之C_1-6烷氧基。其明確實例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊基氧基與己基氧基。

本說明書中，“C_3-10環烷基氧基”實例包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基與環辛基氧基。

本說明書中，“C_1-6烷硫基”實例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基、戊基硫基與己基硫基。

本說明書中，“視需要經鹵化之C_1-6烷硫基”實例包括視需要具有1至7個(較佳為1至5個)鹵原子之C_1-6烷硫基。其明確實例包括甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、4,4,4-三氟丁基硫基、戊基硫基與己基硫基。

本說明書中，“C_1-6烷基-羰基”實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基、與庚醯基。

本說明書中，“視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基”實例包括視需要具有1至7個(較佳為1至5個)鹵原子之C_1-6烷基-羰基。其明確實例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、與己醯基。

本說明書中，“C_1-6烷氧基-羰基”實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、 戊基氧基羰基與己基氧基羰基。

本說明書中，“C_6-14芳基-羰基”實例包括苯甲醯基、1-萘甲醯基、與2-萘甲醯基。

本說明書中，“C_7-16芳烷基-羰基”實例包括苯基乙醯基與苯基丙醯基。

本說明書中，“5至14員芳香族雜環基-羰基”實例包括菸醯基、異菸醯基、噻吩甲醯基與呋喃甲醯基。

本說明書中，“3至14員非芳香族雜環基-羰基”實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基與吡咯啶基羰基。

本說明書中，“單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基”實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基與N-乙基-N-甲基胺甲醯基。

本說明書中，“單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基”實例包括苯甲基胺甲醯基與苯乙基胺甲醯基。

本說明書中，“C_1-6烷基-磺醯基”實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基與第三丁基磺醯基。

本說明書中，“視需要鹵化之C_1-6烷基-磺醯基”實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵原子之C_1-6烷基-磺醯基。其明確實例包括甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基與己基磺醯基。

本說明書中，“C_6-14芳基-磺醯基”實例包括苯基磺醯 基、1-萘基磺醯基與2-萘基磺醯基。

本說明書中，“取代基”實例包括鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)、與視需要經取代之矽基。

本說明書中，“烴基”(包括“視需要經取代之烴基”中之“烴基”)實例包括C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、與C_7-16芳烷基。

本說明書中，“視需要經取代之烴基”實例包括視需要具有選自下列取代基群組A之取代基(群)之烴基。

[取代基群組A]

(1)鹵原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)視需要經鹵化之C_1-6烷氧基，(7)C_6-14芳基氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，(8)C_7-16芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基)，(9)5至14員芳香族雜環基氧基(例如，吡啶基氧基)，(10)3至14員非芳香族雜環基氧基(例如，嗎啉基氧基、哌 啶基氧基)，(11)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基、丙醯基氧基)，(12)C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲醯基氧基、1-萘甲醯基氧基、2-萘甲醯基氧基)，(13)C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，(14)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基、二甲基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基)，(15)C_6-14芳基-胺甲醯基氧基(例如，苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基)，(16)5至14員芳香族雜環基-羰基氧基(例如，菸醯基氧基)，(17)3至14員非芳香族雜環基-羰基氧基(例如，嗎啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，(18)視需要經鹵化之C_1-6烷基-磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)，(19)C_6-14芳基-磺醯基氧基，其視需要經C_1-6烷基取代(例如，苯基磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基)，(20)視需要經鹵化之C_1-6烷基硫基，(21)5至14員芳香族雜環基，(22)3至14員非芳香族雜環基，(23)甲醯基，(24)羧基，(25)視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基， (26)C_6-14芳基-羰基，(27)5至14員芳香族雜環基-羰基，(28)3至14員非芳香族雜環基-羰基，(29)C_1-6烷氧基-羰基，(30)C_6-14芳基氧基-羰基(例如，苯基氧羰基、1-萘基氧羰基、2-萘基氧羰基)，(31)C_7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苯甲基氧羰基、苯乙基氧羰基),(32)胺甲醯基，(33)硫代胺甲醯基，(34)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基，(35)C_6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，(36)5至14員芳香族雜環基-胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，(37)3至14員非芳香族雜環基-胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)，(38)視需要經鹵化之C_1-6烷基-磺醯基，(39)C_6-14芳基-磺醯基，(40)5至14員芳香族雜環基-磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)，(41)視需要經鹵化之C_1-6烷基-亞磺醯基，(42)C_6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，(43)5至14員芳香族雜環基-亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺 醯基、噻吩基亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單-或二-C_1-6烷基胺基(例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，(46)單-或二-C_6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)，(47)5至14員芳香族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)，(48)C_7-16芳烷基胺基(例如，苯甲基胺基)，(49)甲醯基胺基，(50)C_1-6烷基-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)，(51)(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)，(52)C_6-14芳基-羰基胺基(例如，苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)，(53)C_1-6烷氧基-羰基胺基(例如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)，(54)C_7-16芳烷基氧基-羰基胺基(例如，苯甲基氧羰基胺基)，(55)C_1-6烷基-磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)，(56)C_6-14芳基-磺醯基胺基，其視需要經C_1-6烷基取代(例如，苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)，(57)視需要經鹵化之C_1-6烷基， (58)C_2-6烯基，(59)C_2-6炔基，(60)C_3-10環烷基，(61)C_3-10環烯基，及(62)C_6-14芳基。

“視需要經取代之烴基”中上述取代基之數目為例如，1至5個，較佳為1至3個。當取代基之數目為2個或更多個時，各取代基可相同或相異。

本說明書中，“雜環基”(包括“視需要經取代之雜環基”之“雜環基”)實例包括(i)芳香族雜環基，(ii)非芳香族雜環基，與(iii)7至10員橋連雜環基，除了碳原子外，各包含選自氮、硫、與氧原子之1至4個雜原子作為環組成原子。

本說明書中，“芳香族雜環基”(包括“5至14員芳香族雜環基”)實例包括5至14員(較佳為5至10員)芳香族雜環基，除了碳原子外，包含選自氮、硫、與氧原子之1至4個雜原子作為環組成原子。

“芳香族雜環基”之較佳實例包括5或6員單環芳香族雜環基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基，吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基，1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三基，及類似物；及8-至14-員稠合多環(較佳為雙環或三環)芳香族雜環基，如 苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞基、萘啶基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基，及類似物。

本說明書中，“非芳香族雜環基”(包括“3至14員非芳香族雜環基”)實例包括3至14員(較佳為4-至10-員)非芳香族雜環基，除了碳原子外，包含選自氮、硫、與氧原子之1至4個雜原子作為環組成原子。

“非芳香族雜環基”之較佳實例包括3至8員單環非芳香族雜環基，如：氮丙環基、環氧乙烷基、環硫乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、唑啉基、唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫唑基、四氫異唑基、哌啶基、哌基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫硫哌喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚烷 基、二氮雜環庚烷基、氮雜環庚烯基、氧雜環庚烷基、氧雜環辛烷基、二氧雜環辛烷基，及類似物；及9-至14-員稠合多環(較佳為雙環或三環)非芳香族雜環基，如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹唑啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環庚烯基、四氫喹啉基、四氫菲啶基、六氫啡噻基、六氫啡基、四氫酞基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡基、四氫硫呫噸基、八氫異喹啉基，及類似物。

本說明書中，“7至10員橋連雜環基”之較佳實例包括奎寧環基與7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基。

本說明書中，“含氮雜環基”實例包括包含至少一個氮原子作為環組成原子之“雜環基”。

本說明書中，“視需要經取代之雜環基”實例包括視需要具有選自上述取代基群組A之取代基(群)之雜環基。

該“視需要經取代之雜環基”中之取代基數目為例如，1至3個。當取代基數目為2個或更多個時，各取代基可相同或相異。

本說明書中，“醯基”實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基與膦醯基，分別視需要具有“選自下列者之1或2個取代基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、 C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、5至14員芳香族雜環基與3至14員非芳香族雜環基，其分別視需要具有下列之1至3個取代基：鹵原子、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基、與胺甲醯基”。

“醯基”實例亦包括烴-磺醯基、雜環基-磺醯基、烴-亞磺醯基、與雜環基-亞磺醯基。

此時，烴-磺醯基意指經烴基鍵結之磺醯基，雜環基-磺醯基意指經雜環基鍵結之磺醯基，烴-亞磺醯基意指經烴基鍵結之亞磺醯基，及雜環基-亞磺醯基意指經雜環基鍵結之亞磺醯基。

“醯基”之較佳實例包括甲醯基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C_3-10環烷基-羰基(例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C_3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基-羰基、3至14員非芳香族雜環基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳基氧基-羰基(例如，苯基氧羰基、萘基氧羰基)、C_7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苯甲基氧羰基、苯乙基氧羰基)、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基、5至14員芳香族雜環基-胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、硫代胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-硫代胺甲醯基(例如，甲基硫 代胺甲醯基、N-乙基-N-甲基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_2-6烯基-硫代胺甲醯基(例如，二烯丙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-硫代胺甲醯基(例如，環丙基硫代胺甲醯基、環己基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-硫代胺甲醯基(例如，苯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-硫代胺甲醯基(例如，苯甲基硫代胺甲醯基、苯乙基硫代胺甲醯基)、5至14員芳香族雜環基-硫代胺甲醯基(例如，吡啶基硫代胺甲醯基)、亞磺醯基、C_1-6烷基-亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺酸基、C_1-6烷基-磺醯基、C_6-14芳基-磺醯基、膦醯基與單-或二-C_1-6烷基膦醯基(例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。

本說明書中，“視需要經取代之胺基”實例包括胺基，其視需要具有“選自下列者之1或2個取代基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基-羰基、3至14員非芳香族雜環基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基、C_1-6烷基-磺醯基、與C_6-14芳基-磺醯基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”。

視需要經取代之胺基之較佳實例包括胺基、單-或二-(視需要鹵化之C_1-6烷基)胺基(例如，甲基胺基、三氟甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、丙基胺基、 二丁基胺基)、單-或二-C_2-6烯基胺基(例如，二烯丙基胺基)、單-或二-C_3-10環烷基胺基(例如，環丙基胺基，環己基胺基)、單-或二-C_6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)、單-或二-C_7-16芳烷基胺基(例如，苯甲基胺基、二苯甲基胺基)、單-或二-(視需要經鹵化之C_1-6烷基)-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單-或二-C_6-14芳基-羰基胺基(例如，苯甲醯基胺基)、單-或二-C_7-16芳烷基-羰基胺基(例如，苯甲基羰基胺基)、單-或二-5至14員芳香族雜環基-羰基胺基(例如，菸醯基胺基、異菸醯基胺基)、單-或二-3至14員非芳香族雜環基-羰基胺基(例如，哌啶基羰基胺基)、單-或二-C_1-6烷氧基-羰基胺基(例如，第三丁氧基羰基胺基)、5至14員芳香族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苯甲基胺甲醯基胺基)、C_1-6烷基-磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、C_6-14芳基-磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基)、(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)與(C_1-6烷基)(C_6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苯甲醯基-N-甲基胺基)。

本說明書中，“視需要經取代之胺甲醯基”實例包括胺甲醯基，其視需要具有“選自下列者之1或2個取代基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基-羰基、3至14員非芳 香族雜環基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、與單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”。

視需要經取代之胺甲醯基之較佳實例包括胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苯甲醯基胺甲醯基)、與5至14員芳香族雜環基-胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。

本說明書中，“視需要經取代之硫代胺甲醯基”實例包括硫代胺甲醯基，其視需要具有“選自下列者之1或2個取代基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基-羰基、3至14員非芳香族雜環基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、與單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”。

視需要經取代之硫代胺甲醯基之較佳實例包括硫代胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-硫代胺甲醯基(例如，甲基硫代 胺甲醯基、乙基硫代胺甲醯基、二甲基硫代胺甲醯基、二乙基硫代胺甲醯基、N-乙基-N-甲基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_2-6烯基-硫代胺甲醯基(例如，二烯丙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-硫代胺甲醯基(例如，環丙基硫代胺甲醯基、環己基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-硫代胺甲醯基(例如，苯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-硫代胺甲醯基(例如，苯甲基硫代胺甲醯基、苯乙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_1-6烷基-羰基-硫代胺甲醯基(例如，乙醯基硫代胺甲醯基、丙醯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-羰基-硫代胺甲醯基(例如，苯甲醯基硫代胺甲醯基)、與5至14員芳香族雜環基-硫代胺甲醯基(例如，吡啶基硫代胺甲醯基)。

本說明書中，“視需要經取代之胺磺醯基”實例包括胺磺醯基，其視需要具有“選自下列者之1或2個取代基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基-羰基、3至14員非芳香族雜環基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、與單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”。

視需要經取代之胺磺醯基之較佳實例包括胺磺醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N- 甲基胺磺醯基)、單-或二-C_2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基，環己基胺磺醯基)、單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苯甲基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C_1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C_6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苯甲醯基胺磺醯基)、與5至14員芳香族雜環基-胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。

本說明書中，“視需要經取代之羥基”實例包括羥基，其視需要具有“選自下列者之取代基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基-羰基、3至14員非芳香族雜環基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基、C_1-6烷基-磺醯基、與C_6-14芳基-磺醯基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”。

視需要經取代之羥基之較佳實例包括羥基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基氧基(例如，烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C_3-10環烷基氧基(例如，環己基氧基)、C_6-14芳基氧基(例如，苯氧基、萘基氧基)、C_7-16芳烷基氧基(例如，苯甲基氧基、苯乙基氧基)、C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、 異丁醯基氧基、特戊醯基氧基)、C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲醯基氧基)、C_7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苯甲基羰基氧基)、5至14員芳香族雜環基-羰基氧基(例如，菸醯基氧基)、3至14員非芳香族雜環基-羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，第三丁氧基羰基氧基)、5至14員芳香族雜環基氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯基氧基、C_1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基)、C_7-16芳烷基-胺甲醯基氧基(例如，苯甲基胺甲醯基氧基)、C_1-6烷基-磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基)與C_6-14芳基-磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基)。

本說明書中，“視需要經取代之氫硫基”實例包括氫硫基，其視需要具有“選自下列者之取代基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、與5至14員芳香族雜環基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”與鹵化氫硫基。

視需要經取代之氫硫基之較佳實例包括氫硫基(-SH)、C_1-6烷基硫基、C_2-6烯硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C_3-10環烷硫基(例如，環己基硫基)、C_6-14芳硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)、C_7-16芳烷硫基(例如，苯甲基硫基、苯乙基硫基)、C_1-6烷基-羰硫基(例如，乙醯基硫基、丙醯基硫基、丁醯基硫基、異丁醯基硫基、特戊醯基硫基)、C_6-14芳基-羰硫基(例 如，苯甲醯基硫基)、5至14員芳香族雜環硫基(例如，吡啶基硫基)與鹵化硫基(例如，五氟硫基)。

本說明書中，“視需要經取代之矽基”實例包括矽基，其視需要具有“選自下列者之1至3個取代基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、與C_7-16芳烷基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”。

視需要經取代之矽基之較佳實例包括三-C_1-6烷基矽基(例如，三甲基矽基、第三丁基(二甲基)矽基)。

本說明書中，“C_1-6伸烷基”實例包括-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(C₂H₅)-、-CH(C₃H₇)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-(CH(CH₃))₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-與-C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-CH₂-。

本說明書中，“C_2-6伸烯基”實例包括-CH=CH-、-CH₂-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-、-C(CH₃)₂-CH=CH-、-CH=CH-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-與-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-。

本說明書中，“C_2-6伸炔基”實例包括-C≡C-、-CH₂-C≡C-、-C≡C-CH₂-、-C(CH₃)₂-C≡C-、-C≡C-C(CH₃)₂-、-CH₂-C≡C-CH₂-、-CH₂-CH₂-C≡C-、-C≡C-CH₂-CH₂-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-與-CH₂-CH₂-CH₂-C≡C-。

本說明書中，“烴環”實例包括C_6-14芳香 族烴環、C_3-10環烷與C_3-10環烯。

本說明書中，“C_6-14芳香族烴環”實例包括苯與萘。

本說明書中，“C_3-10環烷”實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷與環辛烷。

本說明書中，“C_3-10環烯”實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、與環辛烯。

本說明書中，“雜環”實例包括芳香族雜環、與非芳香族雜環，除了碳原子外，另分別包含選自氮、硫、與氧原子之1至4個雜原子作為環組成原子。

本說明書中，“芳香族雜環”實例包括5至14員(較佳為5至10員)芳香族雜環，除了碳原子外，另分別包含選自氮、硫、與氧原子之1至4個雜原子作為環組成原子。“芳香族雜環”之較佳實例包括5或6員單環芳香族雜環，如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、1,2,4-二唑、1,3,4-二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三，及類似物；及8-至14-員稠合多環(較佳為雙環或三環)芳香族雜環，如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三、萘并[2,3-b]噻吩、 啡噻、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、酞、萘啶、喹啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、啡、啡噻、啡，及類似物。

本說明書中，“非芳香族雜環”實例包括3至14員(較佳為4-至10-員)非芳香族雜環，除了碳原子外，另分別包含選自氮、硫、與氧原子之1至4個雜原子作為環組成原子。“非芳香族雜環”之較佳實例包括3至8員單環非芳香族雜環，如：氮丙環、環氧乙烷、環硫乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、唑啉、唑啶、吡唑啉、吡唑啶、噻唑啉、噻唑啶、四氫異噻唑、四氫唑、四氫異唑、哌啶、哌、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫硫哌喃、四氫嘧啶、四氫嗒、二氫哌喃、四氫哌喃、四氫硫哌喃、嗎啉、硫嗎啉、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環庚烯、氮雜環辛烷、二氮雜環辛烷、氧雜環庚烷，及類似物；及9-至14-員稠合多環(較佳為雙環或三環)非芳香族雜環，如二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑、二氫苯并唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫萘并[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹唑啉、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶、四氫苯并氮雜環庚烯、四氫喹啉、四氫菲啶、六氫啡噻、六氫啡、四氫酞、四氫萘啶、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶、四氫啡、四氫硫呫噸、八氫異喹啉，及類似物。

本說明書中，“含氮雜環”實例包括包含至少一個氮原子作為環組成原子之“雜環”。

本說明書中，“含氮芳香族雜環基”實例進一步包括N-氧離子基-吡啶。

式(I)中R¹、R²、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、X與L之較佳實例係如下所示。

R¹較佳為(1)胺甲醯基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)羥基，(ii)C_1-6烷基(特定言之，甲基、乙基、丙基、第三丁基、2,2-二甲基丙基或3,3-二甲基丁基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，(b)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，(c)氰基，(d)視需要經鹵化之C_3-10環烷基(特定言之，環丁基),(e)5或6員單環芳香族雜環基(特定言之，吡啶基),(f)3至8員單環非芳香族雜環基(特定言之，嗎啉基)，及(g)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代： (A)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，及(B)C_1-6烷基-羰基(特定言之，乙醯基)，(iii)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，(iv)視需要經鹵化之C_3-10環烷基(特定言之，環丙基、環丁基或環己基)，(v)C_6-14芳基(特定言之，苯基)，其視需要具有1至7個，較佳為1至5個，更佳為1至3個鹵原子(特定言之，氯原子)，(vi)5或6員單環芳香族雜環基(特定言之，吡咯基、吡唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基或噻二唑基)，其視需要經1至3個(特定言之，1個)C_1-6烷基(特定言之，甲基)取代，(vii)3至8員單環非芳香族雜環基(特定言之，氧雜環丁烷基)，(viii)C_7-16芳烷基(特定言之，苯甲基或苯乙基)，及(ix)C_7-16芳烷基氧基(特定言之，苯甲基氧基)，(2)C_1-6烷基-羰基(特定言之，乙醯基)，(3)羧基，(4)C_1-6烷氧基-羰基(特定言之，乙氧基羰基)，或(5)氰基。

R¹更佳為胺甲醯基。

R²較佳為(I)5或6員含氮芳香族雜環基(較佳為5或6員單環含氮芳香族雜環(特定言之，吡唑基、吡啶基、N-氧離子基-吡啶 基或噻唑基))，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子(特定言之，氯原子或溴原子)，(2)氰基，(3)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，(4)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基(特定言之，甲基、乙基或2-甲基丙基)單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基或乙氧基)，(5)C_3-10環烷基-胺甲醯基(特定言之，環丙基胺甲醯基)，(6)羧基，(7)C_1-6烷氧基-羰基(特定言之，乙氧基羰基)，(8)3至14員非芳香族雜環基-羰基(特定言之，3至8員單環含氮非芳香族雜環基-羰基(較佳為氮雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、哌啶基羰基或嗎啉基羰基))，其視需要經選自下列者之1至5個，較佳為1至3個，更佳為1個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，(9)脒基(carbamimidoyl或amidino group)，及(10)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代： (i)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，(ii)C_1-6烷基-羰基(特定言之，乙醯基、丙醯基或2-甲基丙醯基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，(iii)C_3-10環烷基-羰基(特定言之，環丙基羰基)，其視需要經1至3個羥基取代，(iv)C_1-6烷氧基-羰基(特定言之，乙氧基羰基)，及(v)氧雜環丁烷基-羰基，其視需要經1至3個C_1-6烷基(特定言之，甲基)取代，(II)C_6-14芳基(特定言之，苯基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子(特定言之，溴原子)，(2)氰基，(3)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，其視需要經1至3個鹵原子(特定言之，氟原子)取代，(4)3至14員非芳香族雜環基-羰基(特定言之，嗎啉基羰基)，(5)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基(特定言之，甲基或乙基)單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經1至3個C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基或乙氧基)取代，(6)C_1-6烷基-磺醯基(特定言之，甲基磺醯基、丙基磺醯基或異丙基磺醯基)，及 (7)視需要經1至5個鹵原子(特定言之，氟原子)取代之氫硫基(特定言之，五氟硫基)；或(III)C_1-6烷基(特定言之，甲基、乙基、或丙基)，其視需要經1至3個C_1-6烷氧基(特定言之，乙氧基)取代。

R²更佳為(I)5或6員含氮芳香族雜環基(特定言之，吡唑基、吡啶基或N-氧離子基-吡啶基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，(2)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基(特定言之，甲基、乙基或2-甲基丙基)單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經選自下列者之1至3個(特定言之，1個)取代基取代：(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，及(3)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，(ii)C_1-6烷基-羰基(特定言之，乙醯基或2-甲基丙醯基)，其視需要經1至3個(特定言之，1個)羥基取代，(iii)C_3-10環烷基-羰基(特定言之，環丙基羰基)，其視需要經1至3個(特定言之，1個)羥基取代，及(iv)氧雜環丁烷基-羰基，其視需要經1至3個C_1-6烷基(特定言之，甲基)取代，或(II)C_6-14芳基(特定言之，苯基)，其視需要經3至14員非芳 香族雜環基-羰基(特定言之，嗎啉基羰基)取代，R²進一步較佳為5或6員單環含氮芳香族雜環基(特定言之，吡唑基、吡啶基或N-氧離子基-吡啶基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，(2)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基(特定言之，2-甲基丙基或乙基)單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，及(3)C_3-10環烷基-羰基胺基(特定言之，環丙基羰基胺基)。

R^3a較佳為氫原子或C_1-6烷基(特定言之，甲基)。

R^3a更佳為氫原子。

R^4a較佳為氫原子。

R^3b較佳為氫原子或C_1-6烷基(特定言之，甲基)。

R^3b更佳為氫原子。

R^4b較佳為氫原子。

或者，R^3b與R^4b較佳為共同形成雙鍵。

特別佳為R^3a、R^4a、R^3b與R^4b分別為氫原子。

X較佳為N或CH，更佳為CH。

由L代表之“間隔基”較佳為類似鏈之原子基團，其具有由選自由碳、氧、氮、或硫之原子所組成群中之1至3個原子所形成之主幹；更佳為-O-、-S-、-SO-或-SO₂-；進一步更佳為-O-、-S-或-SO₂-。

L較佳為-O-、-S-、-SO-、-SO₂-或鍵結；更佳為-O-、-S-或-SO₂-；進一步更佳為-O-。

化合物(I)之較佳明確實例包括下列：化合物(A-p)：化合物(I)，其中R¹為(1)胺甲醯基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)羥基，(ii)C_1-6烷基(特定言之，甲基、乙基、丙基、第三丁基、2,2-二甲基丙基或3,3-二甲基丁基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，(b)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，(c)氰基，(d)視需要經鹵化之C_3-10環烷基(特定言之，二氟環丁基)，(e)5或6員單環芳香族雜環基(特定言之，吡啶基)，(f)3至8員單環非芳香族雜環基(特定言之，嗎啉 基)，及(g)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(A)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，及(B)C_1-6烷基-羰基(特定言之，乙醯基)，(iii)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，(iv)視需要經鹵化之C_3-10環烷基(特定言之，環丙基、二氟環丁基或環己基)，(v)C_6-14芳基(特定言之，苯基)，其視需要具有1至7個，較佳為1至5個，進一步更佳為1至3個鹵原子(特定言之，氯原子)，(vi)5或6員單環芳香族雜環基(特定言之，吡咯基、吡唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基或噻二唑基)，其視需要經1至3個(特定言之，1個)C_1-6烷基(特定言之，甲基)取代，(vii)3至8員單環非芳香族雜環基(特定言之，氧雜環丁烷基)，(viii)C_7-16芳烷基(特定言之，苯甲基或苯乙基)，及(ix)C_7-16芳烷基氧基(特定言之，苯甲基氧基)，(2)C_1-6烷基-羰基(特定言之，乙醯基)(3)羧基，(4)C_1-6烷氧基-羰基(特定言之，乙氧基羰基)，或(5)氰基；R²為 (I)5或6員含氮芳香族雜環基(較佳為5或6員單環含氮芳香族雜環(特定言之，吡唑基、吡啶基、N-氧離子基-吡啶基或噻唑基))，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子(特定言之，氯原子或溴原子)，(2)氰基，(3)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，(4)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基(特定言之，甲基、乙基或2-甲基丙基)單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基或乙氧基)，(5)C_3-10環烷基-胺甲醯基(特定言之，環丙基胺甲醯基)，(6)羧基，(7)C_1-6烷氧基-羰基(特定言之，乙氧基羰基)，(8)3至14員非芳香族雜環基-羰基(特定言之，3至8員單環含氮非芳香族雜環基-羰基(較佳為氮雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、哌啶基羰基或嗎啉基羰基))，其視需要經選自下列者之1至5個，較佳為1至3個，更佳為1個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，(9)脒基(carbamimidoyl或amidino group)，及 (10)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，(ii)C_1-6烷基-羰基(特定言之，乙醯基、丙醯基或2-甲基丙醯基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，(iii)C_3-10環烷基-羰基(特定言之，環丙基羰基)，其視需要經1至3個羥基取代，(iv)C_1-6烷氧基-羰基(特定言之，乙氧基羰基)，及(v)氧雜環丁烷基-羰基，其視需要經1至3個C_1-6烷基(特定言之，甲基)取代，(II)C_6-14芳基(特定言之，苯基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子(特定言之，溴原子)，(2)氰基，(3)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，其視需要經1至3個鹵原子(特定言之，氟原子)取代，(4)3至14員非芳香族雜環基-羰基(特定言之，嗎啉基羰基)，(5)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基(特定言之，甲基或乙基)單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經1至3個C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基或乙氧基)取代， (6)C_1-6烷基-磺醯基(特定言之，甲基磺醯基、丙基磺醯基或異丙基磺醯基)，及(7)視需要經1至5個鹵原子(特定言之，氟原子)取代之氫硫基(特定言之，五氟硫基)；或(III)C_1-6烷基(特定言之，甲基、乙基或丙基)，其視需要經1至3個C_1-6烷氧基(特定言之，乙氧基)取代；R^3a為氫原子或C_1-6烷基(特定言之，甲基)；R^4a為氫原子；R^3b為氫原子或C_1-6烷基(特定言之，甲基)，及R^4b為氫原子，或R^3b與R^4b共同形成雙鍵；X為N或CH；及L為-O-、-S-、-SO-、-SO₂-或鍵結。

化合物(A)：化合物(I)中R¹為(1)胺甲醯基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)羥基，(ii)C_1-6烷基(特定言之，甲基、乙基、丙基、第三丁基、2,2-二甲基丙基或3,3-二甲基丁基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，(b)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)， (c)氰基，(d)視需要經鹵化之C_3-10環烷基(特定言之，二氟環丁基)，(e)5或6員單環芳香族雜環基(特定言之，吡啶基)，(f)3至8員單環非芳香族雜環基(特定言之，嗎啉基)，及(g)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(A)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，及(B)C_1-6烷基-羰基(特定言之，乙醯基)，(iii)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，(iv)視需要經鹵化之C_3-10環烷基(特定言之，環丙基、二氟環丁基或環己基)，(v)C_6-14芳基(特定言之，苯基)，其視需要具有1至7個，較佳為1至5個，更佳為1至3個鹵原子(特定言之，氯原子)，(vi)5或6員單環芳香族雜環基(特定言之，吡咯基、吡唑基、唑基、吡啶基或噻二唑基)，其視需要經1至3個(特定言之，1個)C_1-6烷基(特定言之，甲基)取代，(vii)3至8員單環非芳香族雜環基(特定言之，氧雜環丁烷基)，(viii)C_7-16芳烷基(特定言之，苯甲基或苯乙基)，及(ix)C_7-16芳烷基氧基(特定言之，苯甲基氧基)， (2)C_1-6烷基-羰基(特定言之，乙醯基)，(3)羧基，(4)C_1-6烷氧基-羰基(特定言之，乙氧基羰基)，或(5)氰基；R²為(I)5或6員含氮芳香族雜環基(較佳為5或6員單環含氮芳香族雜環(特定言之，吡唑基、吡啶基、N-氧離子基-吡啶基或噻唑基))，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子(特定言之，氯原子或溴原子)，(2)氰基，(3)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，(4)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基(特定言之，甲基、乙基或2-甲基丙基)單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基或乙氧基)，(5)C_3-10環烷基-胺甲醯基(特定言之，環丙基胺甲醯基)，(6)羧基，(7)C_1-6烷氧基-羰基(特定言之，乙氧基羰基)，(8)3至14員非芳香族雜環基-羰基(特定言之，3至8員單環含氮非芳香族雜環基-羰基(較佳為氮雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、哌啶基羰基或嗎啉基羰基))，其視需 要經選自下列者之1至5個，較佳為1至3個，更佳為1個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，(9)脒基(carbamimidoyl或amidino group)，及(10)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，(ii)C_1-6烷基-羰基(特定言之，乙醯基、丙醯基或2-甲基丙醯基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，(iii)C_3-10環烷基-羰基(特定言之，環丙基羰基)，其視需要經1至3個羥基取代，(iv)C_1-6烷氧基-羰基(特定言之，乙氧基羰基)，及(v)氧雜環丁烷基-羰基，其視需要經1至3個C_1-6烷基(特定言之，甲基)取代，(II)C_6-14芳基(特定言之，苯基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子(特定言之，溴原子)，(2)氰基，(3)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，其視需要經1至3個鹵原子(特定言之，氟原子)取代， (4)3至14員非芳香族雜環基-羰基(特定言之，嗎啉基羰基)，(5)胺甲醯基，其視需要經C₁-₆烷基(特定言之，甲基_或乙基)單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經1至3個C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基或乙氧基)取代，(6)C_1-6烷基-磺醯基(特定言之，甲基磺醯基、丙基磺醯基或異丙基磺醯基)，及(7)視需要經1至5個鹵原子(特定言之，氟原子)取代之氫硫基(特定言之，五氟硫基)；或(III)C_1-6烷基(特定言之，甲基、乙基或丙基)，其視需要經1至3個C_1-6烷氧基(特定言之，乙氧基)取代；R^3a、R^3b、R^4a與R^4b分別為氫原子；X為N或CH；及L為-O-、-S-或-SO₂-。

化合物(B)：化合物(A)中R¹為胺甲醯基；R²為(I)5或6員含氮芳香族雜環基(特定言之，吡唑基、吡啶基或N-氧離子基-吡啶基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，(2)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基(特定言之，甲基、乙基或2-甲基丙基)單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經 選自下列者之1至3個(特定言之，1個)取代基取代：(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，及(3)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，(ii)C_1-6烷基-羰基(特定言之，乙醯基或2-甲基丙醯基)，其視需要經1至3個(特定言之，1個)羥基取代，(iii)C_3-10環烷基-羰基(特定言之，環丙基羰基)，其視需要經1至3個(特定言之，1個)羥基取代，及(iv)氧雜環丁烷基-羰基，其視需要經1至3個C_1-6烷基(特定言之，甲基)取代，或(II)C_6-14芳基(特定言之，苯基)，其視需要經3至14員非芳香族雜環基-羰基(特定言之，嗎啉基羰基)取代；X為CH；及L為-O-。

化合物(C)：化合物(B)中R²為5或6員單環含氮芳香族雜環基(特定言之，吡唑基、吡啶基或N-氧離子基-吡啶基)，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)C_1-6烷基(特定言之，甲基)，(2)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基(特定言之，2-甲基 丙基或乙基)單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(特定言之，甲氧基)，及(3)C_3-10環烷基-羰基胺基(特定言之，環丙基羰基胺基)。

化合物(I)之鹽較佳為醫藥上可接受之鹽。此等鹽之實例包括與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽類、與無機酸之鹽類、與有機酸之鹽類、及與鹼性或酸性胺基酸之鹽類。

與無機鹼之鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽類，如鈉鹽、鉀鹽等等；鹼土金屬鹽類，如鈣鹽、鎂鹽等等；鋁鹽；及銨鹽。

與有機鹼之鹽類之較佳實例包括：與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇[參(羥基甲基)甲基胺]、第三丁基胺、環己基胺、苯甲基胺、二環己基胺、或N,N’-二苯甲基乙二胺之鹽類。

與無機酸之鹽類之較佳實例包括：與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸之鹽類。

與有機酸之鹽類之較佳實例包括：與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸之鹽類。

與鹼性胺基酸之鹽類之較佳實例包括：與精胺酸、離胺酸或鳥胺酸之鹽類。

與酸性胺基酸之鹽類之較佳實例包括：與天冬胺酸或麩胺酸之鹽類。

製造本發明化合物之方法說明如下。

下列製法中各步驟所使用之起始物或試劑，及所得化合物均可分別形成鹽。此等鹽視為所指定化合物(如上文所說明本發明化合物之上述鹽類)之等效物。

當各步驟所得化合物為游離化合物時，此化合物可採用相關技藝本身已知之方法轉化成所需鹽。反之，當各步驟所得之化合物呈鹽型時，此鹽可藉由相關技藝中本身已知之方法轉化成游離型或另一種所需鹽。

各步驟所得之化合物可呈其反應溶液形式或得到粗產物後用於下一個反應。或者，所得化合物可依據例行方法，採用分離方法，如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾或層析，從反應混合物中單離及/純化。

若各步驟之起始物或試劑化合物可自商品取得時，該等自商品取得之產品即可直接使用。

各步驟之反應中，反應時間可隨所使用之試劑或溶劑變化，且通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時，除非另有說明。

各步驟之反應中，反應溫度可隨所使用之試劑或溶劑變化，且通常為-78℃至300℃，較佳為-78℃至150℃，除非另有說明。

各步驟之反應中，壓力可隨所使用之試劑或溶劑變化，且通常為1atm至20atm，較佳為1atm至3 atm，除非另有說明。

各步驟之反應中，例如，可使用微波合成設備，如Biotage Initiator。反應溫度可隨所使用之試劑或溶劑變化，且通常為室溫至300℃，較佳為50℃至250℃，除非另有說明。反應時間可隨所使用之試劑或溶劑變化，且通常為1分鐘至48小時，較佳為1分鐘至8小時，除非另有說明。

各步驟之反應中，試劑之用量為受質之0.5當量至20當量，較佳為0.8當量至5當量，除非另有說明。若使用試劑作為觸媒時，試劑之用量為受質之0.001當量至1當量，較佳為0.01當量至0.2當量。當試劑亦作為反應溶劑使用時，試劑之用量即為溶劑量。

在各反應步驟中，反應係不使用溶劑進行或溶解或懸浮於適當溶劑中進行，除非另有說明。可使用之溶劑之明確實例包括實施例中所說明之溶劑及下列溶劑：醇類，如甲醇、乙醇、第三丁醇與2-甲氧基乙醇；醚類，如乙醚、二苯基醚、四氫呋喃與1,2-二甲氧基乙烷；芳香族烴類，如氯苯、甲苯與二甲苯；飽和烴類，如環己烷與己烷；醯胺類，如N,N-二甲基甲醯胺與N-甲基吡咯啶酮；鹵化烴類，如二氯甲烷與四氯化碳；腈類，如乙腈；亞碸類，如二甲亞碸； 芳香族有機酸類，如吡啶；酸酐類，如乙酸酐；有機酸類，如甲酸、乙酸與三氟乙酸；無機酸類，如鹽酸與硫酸；酯類，如乙酸乙酯；酮類，如丙酮與甲基乙基酮；及水。

可使用適當比例之其中兩種或更多種溶劑混合物。

使用鹼之各反應步驟中，可使用之鹼類實例為實例中說明者及下列者：無機鹼類，如氫氧化鈉與氫氧化鎂；鹼性鹽類，如碳酸鈉、碳酸鉀與碳酸氫鈉；有機鹼類，如三乙基胺、二乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑與哌啶；金屬醇鹽類，如乙醇鈉與第三丁醇鉀；鹼金屬氫化物，如氫化鈉；金屬胺化物，如胺化鈉、二異丙基胺化鋰、與六甲基二矽烷胺化鋰；及有機鋰試劑，如正丁基鋰。

使用酸或酸觸媒之各反應步驟中，可使用之酸或酸觸媒實例為實施例中所說明者及下列者：無機酸類，如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸與磷酸；有機酸類，如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、與 10-樟腦磺酸；及路易士酸類，如三氟化硼-乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、與無水氯化鐵。

除非另有說明，否則各反應步驟係依據實施例中指示之方法或相關技藝上本身已知方法進行，如說明於Jikken Kagaku Koza(Encyclopedia of Experimental Chemistry in English)，第5版，第13至19冊(日本化學會(Chemical Society of Japan)編輯)；Shin Jikken Kagaku Koza(New Encyclopedia of Experimental Chemistry in English)，第14至15冊(日本化學會(Chemical Society of Japan)編輯)；Reactions and Syntheses：In the Organic Chemistry Laboratory，第2修正版(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions；The Reaction Mechanism and Essence，修正版(Hideo Togo,Kodansha)；Organic Syntheses Collective Volume I-VII(John Wiley & Sons,Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory：A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,Oxford University Press)；Comprehensive Heterocycle Chemistry III，第1至14冊(Elsevier Japan KK)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(譯者：Kiyoshi Tomioka,Kagaku-Dojin Publishing)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers,Inc.),1989等等之方法。

各步驟中，官能基之保護或脫除保護反應均可依據實施例中說明之方法或相關技藝上本身已知方法 進行，例如，說明於“Protective Groups in Organic Synthesis，第4版”(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts),Wiley-Interscience,2007；“Protecting Groups，第3版”(P.J.Kocienski)Thieme,2004)；等等之方法。

醇類或類似物中之羥基或苯酚系羥基之保護基實例包括：醚型保護基，如甲氧基甲基醚、苯甲基醚、第三丁基二甲基矽基醚、與四氫哌喃基醚；羧酸酯型保護基，如乙酸酯；磺酸酯型保護基，如甲磺酸酯；與碳酸酯型保護基，如碳酸第三丁基酯。

醛類中羰基之保護基實例包括：縮醛型保護基，如二甲基縮醛；與環狀縮醛型保護基，如環狀1,3-二烷。

酮類中羰基之保護基實例包括：縮酮型保護基，如二甲基縮酮；環狀縮酮型保護基，如環狀1,3-二烷；肟型保護基，如O-甲基肟；與腙型保護基，如N,N-二甲基腙。

羧基之保護基實例包括：酯型保護基，如甲基酯；與胺型保護基，如N,N-二甲基胺。

硫醇之保護基實例包括：醚型保護基，如苯甲基硫醚；與酯型保護基如硫乙酸酯、硫碳酸酯與硫胺甲酸酯。

胺基或芳香族雜環(如咪唑、吡咯或吲哚)之保護基實例包括：胺甲酸酯型保護基，如胺甲酸苯甲基酯；醯胺型保護基，如乙醯胺；烷基胺型保護基，如：N-三苯基甲基胺；與磺醯胺型保護基，如甲磺醯胺。

此等保護基可採用相關技藝上本身已知方法脫除，例如，使用酸、鹼、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二硫代胺 甲酸鈉、四丁基銨化氟、乙酸鈀、或三烷基矽基鹵化物(例如，三甲基矽基碘化物或三甲基矽基溴化物)之方法、或還原法。

採用還原反應之各步驟中，可使用之還原劑實例包括：金屬氫化物如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)、硼氫化鈉，與四甲基銨三乙醯氧基硼氫化物；硼烷，如硼烷-四氫呋喃複合物；阮來鎳；阮來鈷；氫；與甲酸。若還原碳-碳雙鍵或參鍵時，可使用如鈀-碳或林達氏(Lindlar's)觸媒等觸媒。

採用氧化反應之各步驟中，可使用之氧化劑實例包括：過酸類，如間氯過苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、與第三丁基過氧化氫；過氯酸鹽，如過氯酸四丁基銨；氯酸鹽類，如氯酸鈉、亞氯酸鹽，如亞氯酸鈉；過碘酸鹽，如過碘酸鈉；高價碘試劑，如碘氧苯(iodosylbenzene)；錳試劑，如二氧化錳與過錳酸鉀；鉛試劑，如四乙酸鉛；鉻試劑，如氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)、二鉻酸吡啶鎓鹽(PDC)與強氏(Jones')試劑；鹵素試劑，如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；與2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)。

採用自由基環化反應之各步驟中，可使用之自由基引發劑實例包括：偶氮化合物，如偶氮雙異丁腈(AIBN)；水溶性自由基引發劑，如：4-4'-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)；於空氣或氧存在下之三乙基硼；與苯甲醯基過 氧化物。可使用之自由基引發劑實例包括三丁基錫烷、參(三甲基矽基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷與二碘化釤。

採用威特(Wittig)反應之各步驟中，可使用之威特試劑實例包括亞烷基正膦(alkylidene phosphorane)。該亞烷基正膦可採用相關技藝上本身已知方法製造，例如，由鏻鹽與強鹼反應。

採用豪尼-艾蒙斯(Horner-Emmons)反應之各步驟中，可使用之試劑實例包括膦醯基乙酸酯，如二甲基膦醯基乙酸甲基酯與二乙基膦醯基乙酸乙基酯，與鹼類，如鹼金屬氫化物與有機鋰化物。

採用弗立德-克拉弗特(Friedel-Crafts)反應之各步驟中，可使用之試劑實例包括路易士酸與醯基氯或烷化劑(例如，烷基鹵化物、醇類與烯烴)。或者，可改用有機酸或無機酸替代路易士酸，並可改用酸酐，如乙酸酐，替代醯基氯。

採用芳香族親核性取代反應之各步驟中，可使用親核物(例如，胺或咪唑)與鹼(例如，鹼性鹽或有機鹼)作為試劑。

使用碳陰離子之親核性加成反應、使用碳陰離子之親核性1,4-加成反應(麥克爾(Michael)加成反應)、或使用碳陰離子之親核性取代反應之各步驟中，可用於產生碳陰離子之鹼類實例包括有機鋰試劑、金屬烷醇鹽、無機鹼類與有機鹼類。

採用格林納(Grignard)反應之各步驟中，可使用之格林納試劑實例包括芳基鎂鹵化物，如苯基鎂溴化物，與烷基鎂鹵化物，如甲基鎂溴化物。格林納試劑可採用相關技藝上本身已知方法製備，例如，由烷基鹵化物或芳基鹵化物與鎂金屬於作為溶劑之醚或四氫呋喃中反應。

採用柯諾瓦諾格(Knoevenagel)縮合反應之各步驟中，可使用側接2個吸電子基團之活性亞甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙基酯或丙二腈)與鹼(例如，有機鹼類、金屬烷醇鹽或無機鹼類)作為試劑。

採用菲斯邁爾-哈克(Vilsmeier-Haack)反應之各步驟中，可使用磷醯氯與醯胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲醯胺)作為試劑。

採用醇類、烷基鹵化物或磺酸酯之疊氮化反應之各步驟中，可使用之疊氮化劑實例包括二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物與疊氮化鈉。例如，醇類進行疊氮化反應時，可採用使用二苯基磷醯基疊氮化物與1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)之方法、使用三甲基矽基疊氮化物與路易士酸之方法，或類似方法。

採用還原性胺化反應之各步驟中，可使用之還原劑實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫與甲酸。當受質為胺化合物時，可使用之羰基化合物實例包括對甲醛及如乙縮醛之醛類，與如環己酮之酮類。當受質為羰基化合物時，可使用之胺類實例包括一級胺類， 如氨與甲基胺，及二級胺類，如二甲基胺。

採用光延(Mitsunobu)反應之各步驟中，可使用偶氮二羧酸酯(例如，偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)與偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD))與三苯基膦作為試劑。

採用酯化、醯胺化或脲化反應之各步驟中，可使用之試劑實例包括醯基鹵化物，如醯基氯或醯基溴，與活化羧酸類，如酸酐、活性酯類或硫酸酯。羧酸之活化劑實例包括：碳化二亞胺縮合劑，如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCD)；三縮合劑，如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物-n-水合物(DMT-MM)；碳酸酯縮合劑，如1,1-羰基二咪唑(CDI)；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧-參二甲基胺基鏻鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(向山(Mukaiyama)試劑)；亞硫醯氯；鹵甲酸低碳數烷基酯，如氯甲酸乙基酯；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；及其組合。若使用碳化二亞胺縮合劑時，宜在反應中添加如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)或二甲基胺基吡啶(DMAP)之添加劑。

採用偶合反應之各步驟中，可使用之金屬觸媒實例包括鈀化合物，如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物與乙酸鈀(II)；鎳化合物，如肆(三苯基膦)鎳(0)； 銠化合物，如參(三苯基膦)銠(III)氯化物；鈷化合物；銅化合物，如氧化銅與碘化亞銅(I)；及鉑化合物。亦宜在反應中添加鹼。此等鹼類實例包括無機鹼類與鹼性鹽類。

採用硫羰基化反應之各步驟中，典型係使用五硫化二磷作為硫羰基化劑。可使用具有1,3,2,4-二硫雜磷雜環丁烷-2,4-二硫醚結構，如2,4-雙(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫醚(勞森(Lawesson)試劑)之試劑替代五硫化二磷。

採用沃爾-奇格(Wohl-Ziegler)反應之各步驟中，可使用之鹵化劑實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴與硫醯氯。可進一步添加自由基引發劑(如熱、光、苯甲醯基過氧化物或偶氮雙異丁腈)加速反應。

採用羥基之鹵化反應之各步驟中，可使用之鹵化劑實例包括氫鹵酸或無機酸之酸鹵化物；其實例包括用於氯化反應之鹽酸、亞硫醯氯、及氧氯化磷，及用於溴化反應之48%氫溴酸。此外，亦可採用三苯基膦與四氯化碳或四溴化碳等等之反應，從醇中得到烷基鹵化物之方法。或者，亦可採用一種透過兩步驟反應合成烷基鹵化物之方法，其涉及轉化醇形成磺酸酯，然後與鋰溴化物、鋰氯化物或碘化鈉反應。

採用阿布索夫(Arbuzov)反應之各步驟中，可使用之試劑實例包括烷基鹵化物如乙酸溴乙酯，與亞磷酸酯類，如亞磷酸三乙基酯與亞磷酸三(異丙基)酯。

採用碸-酯化反應之各步驟中，可使用之磺醯化劑實例包括甲磺醯基氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐與對甲苯磺酸酐。

採用水解反應之各步驟中，可使用酸或鹼作為試劑。若進行第三丁基酯之酸水解反應時，可添加如甲酸、三乙基矽烷或類似之試劑，以還原性捕捉成為副產物之第三丁基陽離子。

採用脫水反應之各步驟中，可使用之脫水劑實例包括硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N'-二環己基碳化二亞胺、氧化鋁與聚磷酸。

各步驟中可使用之脫離基實例包括鹵原子(例如，氟、氯、溴或碘原子)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、C_6-14芳基氧基(例如，苯氧基)、視需要經取代之醯基-氧基(例如，乙醯基氧基與苯甲醯基氧基)、視需要經取代之C_1-6烷氧基磺醯基氧基(例如，甲氧基磺醯基氧基)、視需要經鹵化之C_1-6烷基磺醯基-氧基(例如，甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基、三氯甲磺醯基氧基與三氟甲磺醯基氧基(三氟甲磺酸根))與視需要經取代之C_6-14芳基-磺醯基氧基[其實例包括C_6-14芳基-磺醯基氧基，其分別視需要具有選自C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基與己基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊基氧基與己基氧基)、與硝基之1至3個取代基，明確言之包括苯磺醯基氧基、間硝基苯磺醯基氧基、 對甲苯磺醯基氧基與萘基磺醯基氧基]。

製造化合物(I)之方法說明如下。

下列反應方案(scheme)中各代號代表與上述相同之定義，除非另有說明。各起始化合物很容易從市售商品得到或可採用相關技藝上本身已知之方法或其等效方法製得，除非另外提出明確製法。

[製法1]

化合物(Ia)(式(I)中X為CR⁵，及各R^3b與R^4b分別為氫原子或取代基)之化合物可由化合物(II)依據下列製法或其等效方法製得。

於該反應方案中，Y¹與Y²分別代表上述脫離基。

於該反應方案中，M¹代表氫原子或鹼金屬原子(例如，鋰、鈉、鉀、銣、銫原子或鍅)。

於該反應方案中，Y³代表氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基(例如，苯甲基、第三丁基)。

於該反應方案中，R^3b'與R^4b'分別獨立代表氫原子或取代基。

其他代號如上述定義。

化合物(II)可自商品取得或可採用相關技藝上本身已知之方法[例如，專利文獻(國際公告案案號2001/074823)等等中說明之方法]或其等效方法製造。

化合物(IVa)、化合物(IVb)或其混合物可透過化合物(II)與化合物(III)之間之羰基化反應製得。該羰基化反應亦可在酸或鹼之存在下進行。

化合物(V)可透過化合物(IVa)、化合物(IVb)或其混合物轉化成脫離基之反應製得。該形成脫離基之轉化反應係依據相關技藝上本身已知之方法進行，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis，第4版”(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts),Wiley-Interscience(2007)；“Protecting Groups，第3版”(P.J.Kocienski),Thieme Medical Publishers(2004)等等中說明之方法，或實施例中說明之方法。形成鹵原子作為脫離基之轉化反應亦可透過上述羥基之鹵化反應進行。

式(V)中R⁵為H及Y²為鹵原子之化合物可由化合物(II) 進行菲斯邁爾-哈克(Vilsmeier-Haack)反應製得。該菲斯邁爾-哈克反應中使用之試劑實例包括上列試劑及磷醯氟、磷醯溴、磷醯碘、三氟化磷、三溴化磷與三碘化磷。

化合物(Ia)可透過化合物(V)之異噻唑環形成反應(1)製得。該異噻唑環形成反應(1)所使用之試劑實例包括硫代氰酸銨、硫代氰酸鈉與尿素、及硫與氨。

化合物(Ia)亦可利用由化合物(V)與化合物(VI)之間之親核性取代反應產生之化合物(VII)，接著由化合物(VII)的異噻唑環形成反應(2)而製得。該親核性取代反應亦可在鹼之存在下進行。進行該異噻唑環形成反應(2)時，可使用氨、羥基胺等等處理化合物(VII)。該異噻唑環形成反應(2)亦可於上述酸性觸媒或鹼及如硫醯氯、聚磷酸、五氧化二磷、次氯酸鈉或次氯酸鉀等試劑之存在下進行。

[製法2]

化合物(Ib)(式(I)中X為N之化合物)亦可由化合物(VIII)依據下列製法或其等效製法製得。

於該反應方案中，P¹與P²分別代表酮中羰基之保護基，或P¹與P²可形成環。P³代表視需要經取代之C_1-6烷基或視需要經取代之C_6-14芳基。

於該反應方案中，Y⁴與Y⁵分別代表視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_6-14芳基、視需要經取代之C_1-6烷氧基或視需要經取代之胺基。

於該反應方案中，Y⁶代表上述脫離基。

於該反應方案中，Y⁷代表上述脫離基或M³-S-。

於該反應方案中，M²與上述M³分別代表氫原子或鹼金屬原子(例如，鋰、鈉、鉀、銣、銫或鍅)。

於該反應方案中，R^1'代表視需要經取代之酯基、視需要經取代之醯胺基、視需要經取代之酮基、醛基、羧基、氰基或硝基。

其他代號如上述定義。

化合物(VIII)可自商品取得或可採用相關技藝上本身已知之方法或其等效製法製得。

化合物(XIa)或化合物(XIb)可透過化合物(IX)(其係具有受保護之羰基之式(VIII)化合物)與化合物(Xa)或化合物(Xb)之環亞己基肼形成反應製得。該環亞己基肼形成反應亦可於鹼之存在下進行。

化合物(XII)、化合物(XIII)或其混合物可透過化合物(XIa)或化合物(XIb)之噻二唑環形成反應製得。該噻二唑環形成反應可使用磺醯化試劑(例如，亞硫醯氯)等等進行。

化合物(XV)可透過二硫化碳對化合物(XIII)之加成反 應製得。該二硫化碳之加成反應可使用二硫化碳與化合物(XIV)進行，亦可在鹼之存在下進行。

化合物(XVII)可透過化合物(XV)與化合物(XVI)之間之噻吩環形成反應製得。該噻吩環形成反應亦可在鹼之存在下進行。

化合物(Ib)係透過化合物(XVIII)與化合物(XIX)之間之芳香族親核性取代反應製得。該芳香族親核性取代反應亦可在鹼之存在下進行。

[製法3]

化合物(Ic)(其中R^3b與R^4b共同形成雙鍵)亦可由製法1所述之化合物(Ia)進行氧化反應製得。該氧化反應可使用上述試劑等等進行。

其他與化合物(I)相關之化合物亦可由依上述方法製得之化合物(Ia)、化合物(Ib)或化合物(Ic)，使其取代基依相關技藝上本身已知方法進行轉化反應製得。

例如，式(Ia)、(Ib)或(Ic)中L為-SO-或-SO₂-且R²為視需要經取代之C_1-6烷基或視需要經取代之C_6-14芳基等等之化合物，可使用任意之親核性試劑進行芳香族親核性取代反應，以產生不同的式(I)化合物。

此外，式(Ia)、(Ib)或(Ic)中L為鍵結且R²為上述之脫離基或烷基硼酸基(boronic acid group)、烷基硼酸酯基、腈基、視需要經取代之胺甲酸根基團、視需要經取代之碳酸根基團、視需要經取代之胺基磺醯基氧基、視需要經取代之C_1-6烷基-羰基氧基、視需要經取代之C_6-14芳基-羰基氧基、視需要經取代之C_6-14芳基-磷酸酯基團或類似基團之化合物，亦可依相關技藝上本身已知方法進行偶合反應，以產生不同的式(I)化合物。該偶合反應實例包括鈴木(Suzuki)偶合法、史迪爾(Stille)偶合法、布赫瓦德(Buchwald)偶合法、根岸(Negishi)偶合法、與赫克(Heck)反應。此等偶合反應所使用之試劑，如金屬觸媒、膦配體與鹼，可為上述試劑或用於相關技藝上本身已知方法[例如，J.F.Hartwig,S.Shekhar,Q.Shen,F.Barrios-Landeros說明於The Chemistry of Anilines,Z.Rappoport編輯，Wiley-Interscience,New York(2007)；L.Jiang,S.L.Buchwald說明於Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，第2版，A.de Meijere,F.Diederich編輯，Wiley-VCH,Weinheim,Germany(2004)；J.F.Hartwig說明於Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis,A.de Meijere,F.Diederich編輯，Wiley,New York(2002)；及J.F.Hartwig說明於Modern Amination Methods,A.Ricci編輯，Wiley-VCH,Weinheim,(2000)中說明之方法]或其等效製法中之試劑。

此外，例如，式(Ia)、(Ib)或(Ic)中L為-O-、-S-或-N-且R²為氫原子之化合物亦可依相關技藝上本身已知方法 進行烷基化反應、依相關技藝上本身已知方法進行芳香族親核性取代反應、依相關技藝上本身已知方法進醯化反應、或依相關技藝上本身已知方法進行偶合反應，以產生不同的式(I)化合物。相關技藝上本身已知之偶合反應實例包括上述者。

依起始化合物中取代基型態而定，上述製法製得之化合物可在相關技藝上本身已知方法中作為起始物，產生具有不同取代基之起始化合物。

此等反應所得產物化合物(I)可呈單一化合物或呈混合物製得。

當化合物(I)由異構物(如光學異構物、立體異構物、位置異構物或旋轉異構物)組成時，各異構物與其混合物均包括在化合物(I)定義內。

例如，當化合物(I)由光學異構物組成時，由消旋物解析得到之光學異構物亦包括在化合物(I)之定義內。可依相關技藝上本身已知方法採用合成或分離法(例如，濃縮、溶劑萃取、管柱層析法與再結晶法)，得到此等各異構物。

此外，當化合物(I)由立體異構物組成時，此等個別異構物或其混合物均包括在本發明範圍內。

化合物(I)可呈結晶，且單一結晶型及結晶型混合物均包括在化合物(I)之定義中。該等結晶可採用相關技藝上本身已知之結晶方法結晶製得。

此外，化合物(I)可為醫藥上可接受之共結 晶或共結晶鹽。此時，該共結晶及共結晶鹽係指在室溫由兩種或更多種分別具有不同物理性質(例如，結構、熔點、熔解熱、吸濕性、與安定性)之特定物質所組成之結晶物質。該共結晶及共結晶鹽可依相關技藝上本身已知之共結晶法製得。

化合物(I)之共結晶或共結晶鹽中之抗衡分子實例可包括酸類(例如，羧酸、磷酸、糖酸與磺酸類)、醯胺類、脲類、鹼類、麥芽酚類與胺基酸類。

上述羧酸之較佳實例包括富馬酸、檸檬酸、戊二酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、乳酸、葡糖酸、乙酸、苯甲酸、龍膽酸、水楊酸與馬尿酸。

上述糖酸之較佳實例包括抗壞血酸。

上述磺酸之佳實例包括2-萘磺酸、10-樟腦磺酸與甲磺酸。

上述醯胺類之較佳實例包括菸醯胺、苯甲醯胺、乳醯胺、甘醇醯胺與糖精。

上述鹼類之較佳實例包括三羥甲基甲胺與甲基葡胺。

上述麥芽酚類之較佳實例包括乙基麥芽酚。

上述胺基酸之較佳實例包括酪胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、白胺酸、精胺酸、離胺酸、脯胺酸、色胺酸、纈胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、甘胺酸、天冬醯胺、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯基丙胺酸、麩醯胺與組胺酸。

化合物(I)可為水合物、非水合物、溶劑合物或非溶劑合物。

化合物(I)可以同位素(例如，²H、³H、¹¹C、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I)等等予以標記。可採用經同位素標記或取代之化合物(I)，例如，作為發射正子之電腦斷層攝影術(PET)之示蹤劑(PET示蹤劑)，且適用於醫學診斷領域等等。

化合物(I)可為前藥。

化合物(I)之前藥係指一種可於活體內生理條件下，受到酵素、胃酸等等反應轉化成化合物(I)之化合物，亦即可藉由酵素之氧化、還原、水解等等反應轉化成化合物(I)之化合物；或可經胃酸等等水解轉化成化合物(I)之化合物。化合物(I)之前藥包括：由化合物(I)中之胺基經醯化、烷基化或磷酸化得到之化合物(例如，由化合物(I)中之胺基經二十碳烷醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯基氧甲基化或第三丁基化等等製得之化合物)；由化合物(I)中之羥基經醯基化、烷基化、磷酸化或二羥硼酸化製得之化合物(例如，由化合物(I)中之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、特戊醯基化、琥珀醯化基、富馬醯基化、丙胺醯基化與二甲基胺基甲基羰基化等等製得之化合物)；由化合物(I)中之羧基經過酯化或醯胺化製得之化合物(例如，化合物(I)中之羧基經過乙酯化、苯基酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、特戊醯基氧甲酯化、乙氧基羰基氧乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己基氧羰基乙酯化或甲基醯胺化等等製得之化合物)。任何此等化 合物均可由化合物(I)依相關技藝上本身已知之方法製得。

化合物(I)之前藥亦可於IYAKUHIN no KAIHATSU(英文名Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Molecular Design,p.163-198,Hirokawa Shoten Ltd.(1990)中說明之生理條件下轉化成化合物(I)。

化合物(I)或其前藥(本說明書中，有時候簡稱“本發明化合物”)具有CDK8及/或CDK19抑制活性，適用為癌症之預防或治療劑、癌症生長抑制劑、癌症轉移抑制劑、細胞凋亡促進劑，及類似物。

本發明化合物可用於預防或治療哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、牛、羊、猴子與人類)中與CDK8及/或CDK19相關之疾病。

本發明化合物具有優異之膜通透性，可以低劑量提供效力，因此成為癌症等等之優異預防或治療劑，並降低不良反應。本發明化合物在效力、藥物動力學(例如，吸收性、分佈性、代謝性與排泄性)、溶解性(例如，水溶解性)、與其他醫藥之交互作用(例如，會代謝藥物之酵素之抑制作用)、安全性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性、與中樞毒性)、與安定性(例如，化學安定性與對抗酵素之安定性)上展現優異性質，因此適用為醫藥。

可採用本發明化合物之癌症實例包括結腸直腸癌(例如，結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺傳性非息肉性結腸直腸癌與胃腸基質腫瘤)、肺癌(例 如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌與惡性間皮瘤)、間皮瘤、胰臟癌(例如，胰管癌與胰臟內分泌腫瘤)、喉癌、喉頭之癌症、食道癌、胃癌(例如，乳頭狀腺癌、黏液性腺癌與腺鱗狀癌)、十二指腸癌症、小腸癌症、乳癌(例如，侵入性乳管癌、非侵入性乳管癌與發炎性乳癌)、卵巢癌(例如，上皮卵巢癌、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤與卵巢低度潛在惡性腫瘤)、睪丸腫瘤、攝護腺癌(例如，激素依存性攝護腺癌症、非激素依存性攝護腺癌與去勢療法無效之攝護腺癌)、肝癌(例如，肝細胞癌、原發性肝癌與肝外膽管癌)、甲狀腺癌(例如，髓質甲狀腺癌)、腎癌(例如，腎細胞癌與腎盂與尿管之移形細胞癌)、子宮癌(例如，子宮內膜癌、子宮頸癌、子宮體癌與子宮肉瘤)、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤(例如，髓母細胞瘤、膠質瘤、松果體星狀細胞瘤、毛髮狀星狀細胞瘤、彌漫性星狀細胞瘤、退行性星狀細胞與垂體腺瘤)、視網膜母細胞瘤、皮膚癌(例如，基底細胞瘤與惡性黑色素瘤)、肉瘤(例如，橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤與梭細胞肉瘤)、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血癌(例如，多發性骨髓瘤、白血病(例如，急性骨髓性白血病)、惡性淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin)症與慢性骨髓增生性疾病)及未知原因之原發性癌症。

此等癌症中，本發明化合物特別有效對抗結腸直腸癌、胰臟癌、攝護腺癌、肉瘤與血癌(例如，多發性骨髓瘤與白血病(例如，急性骨髓性白血病))。

本發明化合物可作為醫藥經口或非經腸式 投與哺乳動物(較佳為人類)，其可單獨投藥或與醫藥上可接受之載劑形成混合物投藥。

包含本發明化合物之醫藥(亦稱為“本發明醫藥”)詳細說明如下。本發明醫藥之劑型實例包括口服製劑，如錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口含錠、口中崩解錠)、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊(包括軟膠囊與微膠囊)、糖漿、乳液、懸浮液與膜劑(例如，口服崩解膜劑與口腔黏膜黏著性膜劑)。本發明醫藥之其他劑型實例包括非經腸式製劑，如注射、輸液、穿皮式製劑(例如，離子電滲療法皮膚製劑)、栓劑、油膏、經鼻式製劑、經肺式製劑與滴眼劑。或者，本發明醫藥可為控制釋放製劑，如快速釋放製劑或持續釋放製劑(包括持續釋放微膠囊)。

本發明醫藥可採用製藥技術領域常用之相關技藝上已知製法製造(例如，日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)說明之方法)。若必要時，本發明醫藥可包含適量製藥技術領域常用之添加劑，如賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、表面活性劑、懸浮劑、乳化劑、著色劑、防腐劑、香料、調味劑、安定劑與黏度改質劑。

上述醫藥上可接受之載劑實例包括此等添加劑。

例如，錠劑可使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑，及類似物而製造。丸劑與粒劑可使用賦形劑、結合劑與崩解劑而製造。粉劑與膠囊可使用賦形劑，及類似物而製造。漿物可使用甜味劑，及類似物而製造。乳液或懸浮液可使用懸浮劑、表面活性劑、乳化劑，及類似物 而製造。

賦形劑實例包括乳糖、蔗糖(saccharose)、葡萄糖、澱粉、蔗糖(sucrose)、微晶纖維素、甘草粉、甘露糖醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣與硫酸鈣。

結合劑實例包括含5至10wt%(重量%)澱粉糊、10至20wt%阿拉伯膠或明膠、1至5wt%黃蓍膠、羧甲基纖維素、藻酸鈉溶液或甘油之溶液。

崩解劑實例包括澱粉與碳酸鈣。

潤滑劑實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣與純滑石。

甜味劑實例包括葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油與單純糖漿。

表面活性劑實例包括月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、山梨糖醇酐單脂肪酸酯與聚乙二醇40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)。

懸浮劑實例包括阿拉伯膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素與皂土。

乳化劑實例包括阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠與聚山梨酸酯80。

當本發明醫藥呈例如錠劑型時，該等錠劑可依據相關技藝上本身已知之方法製造，其係在本發明化合物中添加例如，賦形劑(例如，乳糖、蔗糖(saccharose)、澱粉)、崩解劑(例如，澱粉、碳酸鈣)、結合劑(例如，澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羥基丙基纖 維素)、或潤滑劑(例如，滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000)，並採用壓縮膜塑混合物後，若需要時，可以為了遮蔽味道、腸溶性質或持久性等目的，採用相關技藝上本身已知之方法包覆包衣。例如，可使用羥基丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、纖維素乙酸酯酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羥基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、Eudragit(製造商德國Rohm GmbH，甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)與染劑(例如，紅色氧化鐵、二氧化鈦)作為包衣劑進行包覆。

上述可注射調配物包括靜脈內注射及皮下注射、皮內注射、肌內注射、腹膜內注射、點滴注射，及類似物。

此等注射劑可採用相關技藝上本身已知之方法製備，亦即將本發明化合物於無菌水溶液或油性液體中溶解、懸浮或乳化。水溶液實例包括含有葡萄糖或外加輔劑(例如，D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、氯化鈉)之生理食鹽水與等滲性溶液。水溶液可包含適當溶解劑，例如，醇類(例如，乙醇)、多元醇類(例如，丙二醇、聚乙二醇)，或非離子性表面活性劑(例如，聚山梨酸酯80、HCO-50)。油性液體實例包括芝麻油與大豆油。該油性液體可包含適當溶解劑。溶解劑實例包括苯甲酸苯甲基酯與苯甲基醇。該注射劑可進一步補充緩衝劑(例如，磷酸鹽緩衝溶液、乙酸鈉緩衝溶液)、舒緩劑(例如，氯化苯二甲烴銨 (benzylammonium chloride)、普魯卡因鹽酸鹽(procaine hydrochloride))、安定劑(例如，人類血清白蛋白質、聚乙二醇)、防腐劑(例如，苯甲基醇、苯酚)等等。製備好之注射液通常填裝在安瓿中。

本發明醫藥中之本發明化合物含量隨製劑型式而異，且通常佔總製劑之約0.01至約100wt%，較佳為約2至約85wt%，更佳為約5至約70wt%。

本發明醫藥中之添加劑含量隨製劑型式而異，且通常佔總製劑之約1至約99.9wt%，較佳為約10至約90wt%。

本發明化合物安定且具有低毒性，因此可以安全使用。本發明化合物之日劑量隨患者之病症與體重、化合物型態、投藥途徑等等而異。例如，於經口投藥給患者供治療癌症之目的時，成人(體重：約60kg)之日劑量為約1至約1000mg，較佳為約3至約300mg，更佳為約10至約200mg之本發明化合物，其可以全部一次投藥或分成2或3份投藥。

於非經腸式投藥時，本發明化合物通常呈溶液型式投藥(例如，注射液)。本發明化合物之單一劑量將隨接受者、目標器官、適應症、投藥方法等等而異，例如，通常為每公斤體重約0.01至約100mg，較佳為約0.01至約50mg，更佳為約0.01至約20mg之本發明化合物，較佳為經靜脈內注射投藥。

本發明化合物可與其他藥物組合使用。明 確言之，本發明化合物可與諸如激素療法、化療法、免疫療法或細胞生長因子及其受體之效用之抑制劑等藥物組合使用。下文中，可與本發明化合物組合使用之藥物稱為併用藥物。

可使用之“激素治療劑”實例包括：磷雌酚(fosfestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、達那唑(danazol)、烯丙基雌烯醇(ailylestrenol)、孕三烯酮(gestrinone)、甲帕黴素(mepartricin)、洛希吩(raloxifene)、歐希吩(ormeloxifene)、左旋美希吩(levornieloxifene)、抗雌激素劑(例如，塔莫希吩(tamoxifen)檸檬酸鹽、特美吩(toremifene)檸檬酸鹽)、避孕丸、美斯丹(mepitiostane)、睪內酯(testrolactone)、胺基苯乙哌啶酮(aminoglutethimide)、LH-RH促效劑(例如，乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、丁瑞林(buserelin)、乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate))、朵希吩(droloxifene)、抑普斯丹(epitiostanol)、乙炔基雌二醇磺酸鹽(ethinyl estradiol sulfonate)、芳構酶抑制劑(例如，弗達唑(fadrozole)鹽酸鹽、安斯唑(anastrozole)、利特唑(letrozole)、抑美丹(exemestane)、弗洛唑(vorozole)、弗美丹(formestane))、抗雄激素劑(例如，氟硝丁醯胺(flutamide)、必卡醯胺(bicartamide)、尼魯米特醯胺(nilutamide))、5α-還原酶抑 制劑(例如，非那利得(finasteride)、依那司提(epristeride))、腎上腺皮質激素劑(例如，地塞美松(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、貝他美松(betamethasone)、氟羥脫皮固醇(triamcinolone))、雄激素合成抑制劑(例如，阿必特酮(abiraterone))、類視黃素及延緩類視黃素代謝之藥物(例如，利唑(liarozole))、甲狀腺激素與其DDS(藥物傳送系統)製劑。

可使用之“化療劑”實例包括烷化劑、抗代謝物、抗癌抗生素、與植物衍生之抗癌劑。

可使用之“烷化劑”實例包括氮芥、氮芥-N-氧化物鹽酸鹽、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、硫替派(thiotepa)、卡布醌(carboquone)、抑普速芬(improsulfan)甲苯磺酸鹽、白消安(busulfan)、尼莫司汀(nimustine)鹽酸鹽、米特普(mitobronitol)、左旋苯丙胺酸氮芥(melphalan)、達卡巴(dacarbazine)、雷米司汀(ranimustine)、抑特司汀(estramustine)磷酸鈉鹽、三伸乙基蜜胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈佐星(streptozocin)、派普溴滿(pipobroman)、抑格喜(etoglucid)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、米鉑(miboplatin)、尼鉑(nedaplatin)、草鉑(oxaliplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、安布司汀(ambamustine)、迪普斯定(dibrospidium)鹽酸鹽、弗特司汀(fotemustine)、得尼司汀(prednimustine)、普替派(pumitepa)、洛普司汀(ribomustin)、特莫醯胺 (temozolomide)、特舒芬(treosulphan)、參磷醯胺(trophosphamide)、辛諾抑制素(zinostatin stimalamer)、阿朵辛(adozelesin)、希莫司汀(cystemustine)、必利辛(bizelesin)與其DDS製劑。

可使用之“抗代謝物”實例包括：氫硫基嘌呤、6-氫硫基嘌呤核糖苷、硫肌苷、胺甲喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、抑塔本(enocitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)、安希塔本(ancitabine)鹽酸鹽、5-FU相關藥物(例如，氟尿嘧啶、特加弗(tegafur)、UFT、朵西弗定(doxifluridine)、卡莫弗(carmofur)、加弗希本(galocitabine)、安米特弗(emitefur)、截瘤達(capecitabine))、胺基喋呤、奈拉濱(nelarabine)、甲醯四氫葉酸鈣(leucovorin calcium)、塔布得(tabloid)、布克辛(butocine)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左旋亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、克奇本(cladribine)、安米特弗(emitefur)、氟達拉本(fludarabine)、真希達本(gemcitabine)、羥基胺甲醯胺、噴司它汀(pentostatin)、吡特辛(piritrexim)、碘苷(idoxuridine)、米格松(mitoguazone)、噻唑靈(tiazoplirine)、安莫司汀(ambamustine)、苯達莫司汀(bendamustine)與其DDS製劑。

可使用之“抗癌抗生素”實例包括放射黴素D(actinomycin D)、放射黴素C(actinomycin C)、絲裂黴素C(mitomycin C)、色黴素A3(chromomycin A3)、博萊黴素 (bleomycin)鹽酸鹽、博萊黴素硫酸鹽、普洛黴素(peplomycin)硫酸鹽、柔紅黴素(daunorubicin)鹽酸鹽、道紅黴素(doxorubicin)鹽酸鹽、阿克拉紅黴素(aclarubicin)鹽酸鹽、皮洛紅黴素(pirarubicin)鹽酸鹽、表紅黴素(epirubicin)鹽酸鹽、新卡抑制素(neocarzinostatin)、米拉黴素(mithramycin)、賽克黴素(sarcomycin)、卡辛諾吩(carzinophilin)、米特丹(mitotane)、索紅黴素(zorubicin)鹽酸鹽、米托恩醌(mitoxantrone)鹽酸鹽、抑達紅黴素(idarubicin)鹽酸鹽、與其DDS製劑。

可使用之“植物衍生之抗癌劑”實例包括依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸鹽、長春花鹼硫酸鹽(vinblastine sulfate)、長春新鹼硫酸鹽(vincristine sulfate)、長春地新硫酸鹽(vindesine sulfate)、鬼臼毒苷(teniposide)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、朵賽醇(docetaxel)、長春瑞賓(vinorelbine)、與其DDS製劑。

可使用之“免疫治療劑”實例包括溶鏈菌製劑(picibanil)、雲芝多醣(krestin)、裂褶菌多醣(schizophyllan)、香菇多醣(lentinan)、烏苯美司(ubenimex)、干擾素、間白素、巨噬細胞群落刺激因子、粒細胞群落刺激因子、促紅血球生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、單核細胞增多性李斯德菌(Corynebacterium parvum)、佐旋咪唑(levamisole)、多醣K、普達唑(procodazole)與抗-CTLA4抗體。

“細胞生長因子與其受體之效用之抑制 劑”中之“細胞生長因子”可為任何促進細胞生長之物質。此等因子之典型實例包括分子量小於或等於20,000之肽，其等在低濃度仍可透過與其受體結合而產生效用。此等細胞生長因子之明確實例為(1)EGF(上皮生長因子)或與其具有實質上相同活性之物質[例如，TGFα]，(2)胰島素或與其具有實質上相同活性之物質[例如，胰島素、IGF類胰島素生長因子)-1與IGF-2]，(3)FGF(纖維母細胞生長因子)或與其具有實質上相同活性之物質[例如，酸性FGF、鹼性FGF、KGF(角質細胞生長因子)與FGF-10]，及(4)其他細胞生長因子[例如，CSF(群落刺激因子)、EPO(促紅血球生成素)、IL-2(介白素-2)、NGF(神經生長因子)、PDGF(血小板衍生之生長因子)、TGFβ(轉形生長因子β)、HGF(肝細胞生長因子)、VEGF(血管內皮生長因子)、調蛋白(heregulin)與血管生成素(angiopoietin)]。

“細胞生長因子之受體”可為任何可與上述細胞生長因子結合之受體。可使用之受體之明確實例為EGF受體、調蛋白(heregulin)受體(例如，HER3)、胰島素受體、IGF受體-1、IGF受體-2、FGF受體-1或FGF受體-2、VEGF受體、血管生成素(angiopoietin)受體(例如，Tie2)與PDGF受體。

可使用之“細胞生長因子及其受體之效用之抑制劑”實例包括EGF抑制劑、TGFα抑制劑、調蛋白(heregulin)抑制劑、胰島素抑制劑、IGF抑制劑、FGF抑制劑、KGF抑制劑、CSF抑制劑、EPO抑制劑、IL-2抑制劑、 NGF抑制劑、PDGF抑制劑、TGFβ抑制劑、HGF抑制劑、VEGF抑制劑、血管生成素抑制劑、EGF受體抑制劑、HER2抑制劑、HER4抑制劑、胰島素受體抑制劑、IGF-1受體抑制劑、IGF-2受體抑制劑、FGF受體-1抑制劑、FGF受體-2抑制劑、FGF受體-3抑制劑、FGF受體-4抑制劑、VEGF受體抑制劑、Tie-2抑制劑、PDGF受體抑制劑、Abl抑制劑、Raf抑制劑、FLT3抑制劑、c-Kit抑制劑、Src抑制劑、PKC抑制劑、Trk抑制劑、Ret抑制劑、mTOR抑制劑、極光(Aurora)抑制劑、PLK抑制劑、MEK(MEK1/2)抑制劑、MET抑制劑、CDK抑制劑、Akt抑制劑與ERK抑制劑。可使用藥劑之更明確實例包括抗-VEGF抗體(例如，巴瓦希單抗(bevacizumab))、抗-HER2抗體(例如，曲妥珠單抗(trastuzumab)與帕妥珠單抗(pertuzumab))、抗-EGFR抗體(例如，西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、邁昔單抗(matuzumab)與尼妥珠單抗(nimotuzumab))、抗-VEGFR抗體、抗-HGF抗體、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、埃羅替尼(erlotinib)、金菲尼(gefitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、瓦他拉尼(vatalanib)、4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯啶基)丙氧基]喹唑啉(AZD-2171)、來妥替尼(lestaurtinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、卡奈替尼(canertinib)、坦度替尼(tandutinib)、3-(4-溴-2,6-二氟苯甲基氧基)-5-[3-[4-(1-吡咯啶基)丁基]脲基]異噻唑-4-羧醯胺(CP-547632)、阿西替尼(axitinib)、 N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲基胺基)吡啶-3-羧醯胺(AMG-706)、尼洛替尼(nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(vandetanib)、特西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、安史塔靈(enzastaurin)、N-[4-[4-(4-甲基哌-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)嘧啶-2-基氫硫基]苯基1環丙烷羧醯胺(VX-680)、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)胺甲醯基甲基]-1H-吡唑-3-基胺基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基胺基]乙基酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮雜環庚烯-2-基胺基]苯甲酸(MLN-8054)、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺醯基甲基]苯基]甘胺酸鈉鹽(ON-1910Na)、4-[8-環戊基-7(R)-乙基-5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫蝶啶-2-基胺基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(B1-2536)、5-(4-溴-2-氯苯基胺基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羥胺甲酸2-羥基乙基酯(AZD-6244)、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-0325901)及依維莫司(everolimus)(RAD001)。

除了上述藥物外，亦可使用L-天冬醯胺酶、醋葡醛內酯(aceglatone)、甲基芐肼(procarbazine)鹽酸鹽、前血紫質-鈷錯化鹽、血紫質汞-鈉、拓樸異構酶I抑制劑(例如，依利替康(irinotecan)、特替康(topotecan))、拓樸異構酶II抑制劑(例如，索布佐生(sobzoxane))、分化誘 導劑(例如，類視黃素與維生素D相關化合物)、其他血管生成抑制劑(例如，煙曲黴素(fumagillin)、鲨鱼提取物、COX-2抑制劑)、α-阻斷劑(例如，坦索羅辛(tamsulosin)鹽酸鹽)、雙膦酸類(例如，帕忍卓酸鹽(pamidronate)、索忍卓酸鹽(zoledronate))、沙利竇邁(thalidomide)、5-氮雜胞苷、地西他濱(decitabine)、蛋白酶體抑制劑(例如，伯特美(bortezomib)、抗腫瘤抗體如抗-CD20抗體、標記毒素之抗體或類似物作為併用藥物。

組合本發明化合物與併用藥物時，可產生顯著效益，如：(1)其劑量可比單獨投與本發明化合物或併用藥物時降低，(2)可依據患者之症狀(中度症狀、嚴重症狀等等)，選擇本發明化合物與併用藥物，(3)可延長治療時間期；(4)可以得到持續之醫療效果，及(5)藉由組合使用本發明化合物與併用藥物，可達到增效性效果。

下文中，本發明化合物與併用藥物之組合用法稱為“本發明之組合藥物”。

當使用本發明之組合藥物時，本發明化合物之投藥時間與併用藥物之投藥時間沒有限制，且本發明化合物與併用藥物可同時投與至個體，或可依交錯方式投與至個體。若依交錯方式投藥時，劑量之間之延遲時間隨所投與之活性成份、劑型與投藥方法而異。例如，當先投與併用藥物時，可在投與併用藥物後1分鐘至3天內，較佳在10分鐘至1天內，更佳在15分鐘至1小時內投與本發明化合物。若先投與本發明化合物時，可在投與本發明化合物後1分 鐘至1天內，較佳在10分鐘至6小時內，更佳在15分鐘至1小時內，投與併用藥物。併用藥物之劑量可依據臨床上之使用劑量決定，且可依據接受者、投藥途徑、適應症、組合等等適當選擇。

組合使用本發明化合物與併用藥物之投藥模式實例包括：(1)由本發明化合物及併用藥物同時調配製成單一製劑後投藥，(2)由本發明化合物及併用藥物分開調配製成之兩種製劑依相同投藥途徑同時投藥，(3)由本發明化合物及併用藥物分開調配製成之兩種製劑依相同投藥途徑在不同時間投藥，(4)由本發明化合物及併用藥物分開調配製成之兩種製劑依不同投藥途徑同時投藥，(5)由本發明化合物及併用藥物分開調配製成之兩種製劑依不同投藥途徑在不同時間投藥(例如，先投與本發明化合物後再投與併用藥物，或依相反順序投藥)。

併用藥物之劑量可依據臨床採用之劑量適當決定。此外，本發明化合物與併用藥物之比例可依據接受者、投藥途徑、目標疾病、適應症、組合等等適當決定。例如，當接受者為人類時，每1重量份本發明化合物可使用0.01至100重量份之併用藥物。

本發明化合物或本發明併用藥物可進一步與非藥物療法組合使用。

明確言之，本發明化合物或本發明併用藥物亦可組合使用非藥物療法，如(1)手術；(2)使用血管加壓素II或類似物之高血壓化療法；(3)基因療法；(4)溫熱療法；(5)冷 凍療法；(6)雷射消融法或(7)放射療法。

本發明化合物或本發明併用藥物可在例如，手術之前或之後等等，如上述使用，或可在涉及組合其中兩種或三種療法以產生如預防發展出抗性、延長無病存活期、抑制癌症轉移或復發、及延長存活期等效果之治療法之前或之後使用。

此外，本發明化合物或本發明併用藥物之治療法可組合使用支持照護法[例如，(i)投與抗生素(例如，β-內醯胺抗生素，如頭孢替安(Pansporin)或大環內酯抗生素，如克拉黴素(clarithromycin))以對抗各種不同併發感染，(ii)投與高熱量輸液、胺基酸製劑或多種維生素，以治療營養不良，(iii)投與嗎啡供解除疼痛，(iv投與可治療不良反應(如噁心、嘔吐、厭食、下痢、白血球減少症、血小板減少症、血紅素蛋白濃度下降、禿髮、肝損傷、腎損傷、DIC或發燒)之藥物，及(v)投與供預防癌症多重抗藥性之藥物]。

本發明進一步於下列實施例、調配實例與試驗實例中詳細說明。然而，本發明並無意受其等之限制，且可在不偏離本發明之範圍內進行各種不同變化或修飾。

實施例

下列實施例中，術語“室溫”通常指約10℃至約35℃。用於混合溶劑之比值代表體積比，除非另有說明。除非另有說明，否則%代表wt%。

矽膠管柱層析法中之術語“NH”代表使用 與胺基丙基矽烷結合之矽膠。HPLC(高效液相層析法)中之術語“C18”代表使用與十八烷基結合之矽膠。用於溶離溶劑之比值代表體積比，除非另有說明。

下列實施例與試驗實例中，採用下列縮寫：

mp：熔點

MS：質譜

M：體積莫耳濃度

CDCl₃：氘化氯仿

DMSO-d₆：氘化二甲亞碸

¹H NMR：質子核磁共振

LC/MS：液相層析法-質譜儀

HPLC：高效液相層析法

ESI：電噴灑電離化

APCI：常壓化學游離法

DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯

DCM：二氯甲烷

DIEA：N-乙基-N-異丙基丙-2-胺

DMA：N,N-二甲基乙醯胺

DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶

DME：1,2-二甲氧基乙烷

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DMSO：二甲亞碸

DPPF：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵

mCPBA：間氯過苯甲酸

HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽

HOBt：1-羥基苯并三唑

NMP：1-甲基吡咯啶-2-酮

THF：四氫呋喃

TFA：三氟乙酸

TFAA：三氟乙酸酐

Pd₂(dba)₃：參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)

WSC：N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N'-乙基碳化二亞胺

WSCD：N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽

X-Phos：二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦

¹H NMR光譜係採用傅立葉變換NMR(Fourier transform NMR)測定。該分析法採用ACD/SpecManager(商品名稱)或類似物。沒有提及羥基、胺基、及類似物之質子之極寬峰。

MS係採用LC/MS測定。採用ESI或APCI作為電離化法。所呈現之數據為實驗測得之數值(實測值)。通常係觀察分子態離子峰([M+H]⁺、[M-H]^-等等)。例如，於具有第三丁氧基羰基之化合物的情況，可觀察到因消去第三丁氧基羰基或第三丁基所衍生之片段離子峰。於具有羥基之化合物之情況，可觀察到因消去H₂O所衍生之片段離子峰。於鹽之情況，通常可觀察到游離型之分子態離子峰或片段離子峰。

旋光度([α]_D)測定值中之樣本濃度(c)單位為g/100 mL。

元素分析值(Anal.)出示計算值(Calcd)與實驗測定值(Found)。

實施例1

8-(4-溴苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)3-(甲基硫基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在環己烷-1,3-二酮(38.9g)與DMF(300mL)之混合物中，於室溫添加碳酸鉀(125g)，所得混合物於相同溫度攪拌10分鐘。添加二硫化碳(22.1mL)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌15分鐘。以2小時時間，滴加含氯乙酸乙基酯(37.5g)與DMF(300mL)之混合物至40℃或更低溫之反應混合物中，所得混合物隨後於室溫攪拌20分鐘。反應混合物經冰冷卻後，於10℃或更低溫，以20分鐘時間滴加碘甲烷(20.6mL)。反應混合物於50℃攪拌4小時後，冷卻至室溫。以45分鐘時間於20℃或更低溫滴加水(1.5L)至反應混合物中，所得混合物隨後於室溫攪拌一夜。過濾收集沉澱後，使用水洗滌，及於60℃乾燥一天，得到標題化合物(63.0g)。

MS：[M+H]⁺ 270.8。

(A')3-(甲基硫基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在環己烷-1,3-二酮(64.9g)與DMF(500mL)之混合物 中，於室溫添加碳酸鉀(208g)，所得混合物於相同溫度攪拌10分鐘。添加二硫化碳(46.6g)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌15分鐘。以1.5小時時間，滴加含氯乙酸乙基酯(62.5g)與DMF(500mL)之混合物至40℃或更低溫之反應混合物中，所得混合物隨後於室溫攪拌20分鐘。反應混合物經冰冷卻後，以30分鐘時間，於10℃或更低溫滴加碘甲烷(78.4g)。反應混合物於50至54℃攪拌4小時後，冷卻至室溫。以45分鐘滴加水(2.5L)至20℃或更低溫之反應混合物中，所得混合物隨後於室溫攪拌一夜。過濾收集沉澱後，使用水洗滌，於60℃減壓乾燥5小時，得到標題化合物(101g)。

MS：[M+H]⁺ 271.1。

(B)3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

於冰冷卻下，在3-(甲基硫基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(21.3g)與DMF(220mL)之混合物中添加69至75% mCPBA(48.6g)，所得混合物隨後於室溫攪拌48小時，然後於40℃ 16小時。於室溫添加水(1L)至反應混合物中後，過濾收集沉澱，然後使用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、與水洗滌，得到標題化合物(21.3g)。

MS：[M+H]⁺ 302.9。

(B')3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在3-(甲基硫基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(97.2g)與乙醇(1.0L)/水(1.0L)之混合物中，於60至64℃，以40分鐘時間滴加過氧單硫酸鉀(729g)，所得混合物隨後於相同溫度攪拌17小時。於50至64℃，以30分鐘時間滴加水(2.0L)至反應混合物中。所得混合物利用冰-冷水浴冷卻至15℃後，過濾收集沉澱，然後使用水(7.0L)洗滌，於60℃減壓乾燥5小時，得到標題化合物(98.0g)。

MS：[M+H]⁺ 303.1。

(C)3-(4-溴苯氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(9.87g)與乙酸乙酯(80mL)/甲苯(80mL)之混合物中，於室溫添加4-溴苯酚(6.34g)與碳酸鉀(6.80g)後，反應混合物於80℃攪拌3小時。於室溫反應混合物加至水(200mL)中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(11.4g)。

MS：[M+H]⁺ 394.9。

(D)8-(4-溴苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

滴加三溴化磷(6.0mL)至冰冷卻之DMF(100mL)中，所得混合物隨後於80℃攪拌30分鐘。添加3-(4-溴苯氧基)-4- 側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(11.4g)與DMF(50mL)之混合物至反應混合物中，所得混合物隨後於80℃攪拌1小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。於室溫，在殘質與丙酮(120mL)之混合物中添加硫代氰酸銨(6.71g)，所得混合物隨後於55℃攪拌1小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)後，自乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(3.38g)。

MS：[M+H]⁺ 435.8。

(E)8-(4-溴苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

於室溫，在8-(4-溴苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(2.37g)與THF(20mL)/甲醇(20mL)之混合物中，添加8N氫氧化鈉水溶液(3.39mL)。所得混合物於相同溫度攪拌4小時。於室溫添加6N鹽酸水溶液(4.30mL)與飽和氯化銨水溶液(100mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯/THF之混合物萃取。水層使用乙酸乙酯萃取後，合併萃液，及經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質使用二異丙基醚洗滌，得到標題化合物(2.17g)。

MS：[M+H]⁺ 407.8。

(F)8-(4-溴苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

於室溫，在8-(4-溴苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(759mg)與DMF(10mL)之混合物中添加HOBt(389mg)、WSC(494μL)、DIEA(986μL)、與氯化銨(500mg)，所得混合物於相同溫度攪拌一夜。於室溫添加水至反應混合物中，所得混合物使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質自乙酸乙酯/庚烷中再結晶，得到標題化合物(598mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.98-3.09(2H,m),3.30-3.40(2H,m),5.61(2H,brs),7.05-7.16(2H,m),7.47-7.58(2H,m),8.33(1H,s)。

實施例2

8-(4-氰基苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取8-(4-溴苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(100mg)、NMP(1.5mL)、與氰化亞銅(I)(34mg)之混合物於180℃之微波照射下攪拌2小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)後，再進一步經HPLC分離(C18，移動相：水/乙腈(含0.1% TFA))。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，所得混合物 使用乙酸乙酯萃取。萃液經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑，得到標題化合物(5.9mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.94-3.02(2H,m),3.22-3.29(2H,m),7.39-7.47(2H,m),7.58(2H,s),7.91-7.98(2H,m),8.50(1H,s)。

實施例3

8-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取8-(4-溴苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(100mg)、反式-雙(乙醯基)雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)(24mg)、三(第三丁基鏻)四氟硼酸鹽(15mg)、六羰基鉬(68mg)、嗎啉(44μL)、DBU(424μL)、與THF(3mL)之混合物於125℃之微波照射下攪拌1小時。反應混合物添加至乙酸乙酯/THF/水混合物中。分離有機層，使用飽和氯化銨水溶液與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，乙酸乙酯/己烷)，然後自乙酸乙酯/庚烷中再結晶，得到標題化合物(17mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.94-3.02(2H,m),3.21-3.29(2H,m),3.38-3.70(8H,m),7.30-7.39(2H,m),7.48-7.58(4H,m),8.50(1H,s)。

實施例4

8-(4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)8-(4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

取8-(4-溴苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(300mg)、反式-雙(乙醯基)雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)(67mg)、三(第三丁基鏻)四氟硼酸鹽(41mg)、六羰基鉬(189mg)、2.0M二甲基胺之THF溶液(688μL)、DBU(1.19mL)、與THF(3mL)之混合物於125℃之微波照射下攪拌1小時。添加反應混合物至乙酸乙酯/水混合物中。分離有機層，使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷，及NH，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(125mg)。

MS：[M+H]⁺ 428.9。

(B)8-(4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-(4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(110mg)與THF(8mL)/甲醇(8mL)之混合物中添加2N氫氧化鈉水溶液(642μL)，所得混合物於室溫攪拌5小時。於室溫添加2N鹽酸水溶液(610μL)與飽和氯化銨水溶液(50mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯/THF之混合物萃取。萃液經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。於室溫，在含殘質與DMF(5mL)混合物中，添加HOBt(52mg)、WSC(68μL)、DIEA(136μL)、與氯化銨(69.0mg)，所得混合物 於相同溫度攪拌一夜。於室溫添加反應混合物至水中，然後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，然後自乙酸乙酯/庚烷中再結晶，得到標題化合物(39mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.87-3.05(8H,m),3.21-3.29(2H,m),7.28-7.37(2H,m),7.46-7.56(4H,m),8.50(1H,s)。

實施例5

8-(4-(丙基磺醯基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)4-(丙基硫基)酚

於室溫，在4-氫硫基酚(500mg)與丙酮(10mL)之混合物中添加1-溴丙烷(401μL)與碳酸鉀(594mg)後，反應混合物於室溫攪拌一夜。於室溫添加反應混合物至水中，然後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(436mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.60(2H,tq,J=7.3,7.3Hz),2.79(2H,t,J=7,3Hz),4.95(1H,brs),6.72-6.82(2H,m),7.23-7.34(2H,m)。

(B)4-側氧基-3-(4-(丙基硫基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(500mg)與乙酸乙酯(5mL)/甲苯(5mL)之混 合物中，於室溫添加4-(丙基硫基)酚(306mg)與碳酸鉀(345mg)後，反應混合物於80℃攪拌3小時。於室溫添加反應混合物至水中，然後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(508mg)。

MS：[M+H]⁺ 390.9。

(C)4-側氧基-3-(4-(丙基磺醯基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在4-側氧基-3-(4-(丙基硫基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(500mg)與DMF(5mL)之混合物中，於室溫添加69至75% mCPBA(789mg)，所得混合物於相同溫度攪拌一夜。添加反應混合物至飽和硫代硫酸鈉中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(461mg)。

MS：[M+H]⁺ 422.9。

(D)8-(4-(丙基磺醯基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

於室溫添加三溴化磷(326μL)至DMF(3mL)中，所得混合物隨後於80℃攪拌15分鐘。添加4-側氧基-3-(4-(丙基磺醯基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(440mg)至反應混合物中，所得混合物隨後於80℃攪拌1 小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。於室溫添加硫代氰酸銨(242mg)至殘質與丙酮(10mL)之混合物中，所得混合物隨後於55℃攪拌1小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(279mg)。

MS：[M+H]⁺ 463.9。

(E)8-(4-(丙基磺醯基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-(4-(丙基磺醯基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(270mg)與THF(3mL)/甲醇(3mL)之混合物中添加2N氫氧化鈉水溶液(874μL)，所得混合物於室溫攪拌5小時。於室溫添加2N鹽酸水溶液(850μL)與飽和氯化銨水溶液(50mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。在含殘質與DMF(5mL)之混合物中，於室溫添加HOBt(118mg)、WSC(155μL)、DIEA(309μL)、與氯化銨(157mg)，所得混合物於相同溫度攪拌一夜。於室溫添加反應混合物至水中，然後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱 層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，然後自乙酸乙酯/庚烷中再結晶，得到標題化合物(119mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.02(3H,t,J=7.5Hz),1.68-1.84(2H,m),3.00-3.12(4H,m),3.32-3.42(2H,m),5.63(2H,brs),7.29-7.38(2H,m),7.89-7.98(2H,m),8.34(1H,s)。

實施例6

8-(4-氰基-3-(甲基磺醯基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)4-(苯甲基氧基)-2-氟苯甲腈

在2-氟-4-羥基苯甲腈(1.00g)與DMF(30mL)之混合物中，於室溫添加(溴甲基)苯(963μL)與碳酸鉀(1.50g)後，反應混合物於相同溫度攪拌一夜。添加反應混合物至室溫之水中，然後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(1.21g)。

MS：[M+H]⁺ 227.9。

(B)4-(苯甲基氧基)-2-(甲基硫基)苯甲腈

在4-(苯甲基氧基)-2-氟苯甲腈(500mg)與DMF(10mL)之混合物中，於室溫添加甲硫醇鈉(325mg)後，反應混合物於相同溫度攪拌一夜。於室溫添加反應混合物至飽和氯化銨水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化 合物(442mg)。

MS：[M+H]⁺ 255.9。

(C)4-羥基-2-(甲基硫基)苯甲腈

在4-(苯甲基氧基)-2-(甲基硫基)苯甲腈(430mg)與乙腈(10mL)之混合物中，於室溫添加氯三甲基矽烷(653μL)與碘化鈉(761mg)後，反應混合物於氮蒙氣與室溫攪拌3天。於室溫添加反應混合物至飽和硫代硫酸鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(257mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.53(3H,s),6.66(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),6.76(1H,d,J=2.2Hz),7.58(1H,d,J=8.5Hz),10.74(1H,brs)。

(D)3-(4-氰基-3-(甲基硫基)苯氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(399mg)與乙酸乙酯(3mL)/甲苯(3mL)之混合物中，於室溫添加4-羥基-2-(甲基氫硫基)苯甲腈(240mg)與碳酸鉀(275mg)後，反應混合物於80℃攪拌5小時。於室溫添加反應混合物至水中，然後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(317mg)。

MS：[M+H]⁺ 388.0。

(E)3-(4-氰基-3-(甲基磺醯基)苯氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在3-(4-氰基-3-(甲基硫基)苯氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(315mg)與DMF(5mL)之混合物中，於室溫添加69至75% mCPBA(601mg)，所得混合物於相同溫度攪拌一夜。於室溫添加反應混合物至飽和硫代硫酸鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用飽和碳酸氫鈉水溶液、水溶液、與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(221mg)。

MS：[M+H]⁺ 419.9。

(F)8-(4-氰基-3-(甲基磺醯基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

於室溫添加三溴化磷(157μL)至DMF(3mL)中，所得混合物隨後於80℃攪拌15分鐘。添加3-(4-氰基-3-(甲基磺醯基)苯氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(210mg)與DMF(3mL)之混合物至反應混合物中，所得混合物隨後於80℃攪拌1小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。於室溫添加硫代氰酸銨(117mg)至殘質與丙酮(10mL)之混合物中，所得混合物隨後於55℃攪拌1小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫 水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(117mg)。

MS：[M+H]⁺ 460.9。

(G)8-(4-氰基-3-(甲基磺醯基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-(4-氰基-3-(甲基磺醯基)苯氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(105mg)與THF(3mL)/甲醇(3mL)之混合物中添加2N氫氧化鈉水溶液(342μL)，所得混合物於室溫攪拌5小時。於室溫添加2N鹽酸水溶液(300μL)與飽和氯化銨水溶液(50mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯/THF混合物萃取3次。合併萃液，及經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。於室溫，在殘質與DMF(5mL)之混合物中添加HOBt(45mg)、WSC(59μL)、DIEA(118μL)、與氯化銨(60mg)，所得混合物於相同溫度攪拌一夜。於室溫添加反應混合物至水中，然後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，然後自乙酸乙酯/庚烷中再結晶，得到標題化合物(8mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.95-3.04(2H,m),3.22-3.30(2H,m),3.45(3H,s),7.65(2H,s),7.75(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),7.90(1H,d,J=2.6Hz),8.26(1H,d,J=8.6Hz),8.52(1H,s)。

實施例7

8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

取3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(2.00g)、2-甲基吡啶-3-醇(0.794g)、碳酸鉀(2.74g)、乙酸乙酯(20mL)、與甲苯(20mL)之混合物於80℃攪拌一夜。經矽藻土(Celite)過濾排除不可溶物，濾液減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(1.96g)。

MS：[M+H]⁺ 331.9。

(B)4-溴-5-甲醯基-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-6,7-二氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在冰冷卻之DMF(25mL)中，於氮蒙氣下添加三溴化磷(1.7mL)，所得混合物隨後於80℃攪拌10分鐘。於80℃添加3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(1.94g)與DMF(5mL)至反應混合物中，所得混合物隨後於80℃攪拌1.5小時。反應混合物冷卻至室溫後，使用乙酸乙酯稀釋，添加冰冷水，所得混合物經飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。分離水層，使用乙酸乙酯萃取。合併之萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑，得到含標題化合物之粗產物(2.20g)。

MS：[M+H]⁺ 421.8。

(C)8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

取粗製4-溴-5-甲醯基-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-6,7-二氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(3.24g)、硫代氰酸銨(1.75g)、與丙酮(60mL)之混合物於回流下加熱3小時。反應混合物減壓濃縮。添加殘質至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(2.08g)。

MS：[M+H]⁺ 372.9。

(D)8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

在8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(85mg)與THF(2mL)/乙醇(2mL)之混合物中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(1mL)，所得混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸餾排除溶劑後，添加2N鹽酸水溶液(1mL)。所得混合物加水稀釋，然後過濾收集沉澱，及使用水洗滌，得到標題化合物(76mg)。

MS：[M+H]⁺ 344.8。

(E)8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g] [1,2]苯并噻唑-6-羧酸(72mg)與THF(5mL)之混合物中，於室溫添加草醯氯(0.10mL)與DMF(觸媒量)，所得混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物使用甲苯稀釋後，減壓濃縮。殘質使用THF(5mL)稀釋後，於冰冷卻下添加28%氨水溶液(0.50mL)，所得混合物於冰冷卻下攪拌30分鐘。反應混合物減壓濃縮後，添加殘質至水中，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯)。過濾收集所得產物，使用乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(57mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.51(3H,s),2.94-3.03(2H,m),3.20-3.29(2H,m),7.35(1H,dd,J=8.2,4.7Hz),7.46(2H,s),7.69(1H,dd,J=8.3,1.3Hz),8.41(1H,dd,J=4.7,1.3Hz),8.51(1H,s)。

實施例8

8-((2-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

(A)8-((2-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

於室溫，在8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(300mg)與DMA(6mL)/乙腈(12mL)之混合物中添加69至75% mCPBA(306mg)，所得混合物隨後於相同溫度攪拌1小時後，於40℃攪拌28小時。反應混合物減壓濃縮後，添加乙酸乙酯與飽和碳酸 氫鈉水溶液至殘質中。水層使用乙酸乙酯萃取，合併有機層，使用鹽水洗滌後，經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(270mg)。

MS：[M+H]⁺ 388.9。

(B)8-((2-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(1.61mL)至8-((2-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(250mg)與THF(6.4mL)/乙醇(3.2mL)混合物中，所得混合物於40℃攪拌14小時。添加2N鹽酸水溶液(1.6mL)至反應混合物中，然後過濾收集沉澱，得到標題化合物(233mg)。

MS：[M+H]⁺ 360.9。

實施例9

8-((2-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)8-((2-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

於室溫添加HOBt(73mg)、WSC(96μL)、DIEA(188μL)、與氯化銨(96mg)至8-((2-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(130mg)與DMA(12mL)混合物中，所得混合物於40℃攪拌60小時。於室溫添加水至反應混合物中，所得混合物使用 乙酸乙酯萃取。取水層濃縮後，添加乙酸乙酯，然後過濾收集沉澱。共同合併萃液與濾液，所得混合物使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到標題化合物(49mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.42(3H,s),2.91-3.05(2H,m),3.20-3.29(2H,m),7.18-7.28(1H,m),7.29-7.38(1H,m),7.53(2H,s),8.26(1H,d,J=6.3Hz),8.52(1H,s)。

(B)8-((2-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

於室溫添加m-CPBA(70%水溶液，646mg)至8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(600mg)與DMF(6mL)混合物中，所得混合物隨後於室溫攪拌一夜。添加m-CPBA(70%水溶液，215mg)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌一夜。反應混合物使用乙酸乙酯(30mL)稀釋，然後過濾收集沉澱，使用乙酸乙酯洗滌，得到粗產物(598mg)。粗產物(550mg)自80%乙醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(395mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.42(3H,s),2.94-3.03(2H,m),3.21-3.29(2H,m),7.21-7.28(1H,m),7.29-7.38(1H,m),7.54(2H,s),8.26(1H,d,J=6.3Hz),8.52(1H,s)。

實施例10

8-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

取3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(500mg)、6-氯吡啶-3-醇(321mg)、碳酸鉀(686mg)、乙酸乙酯(5mL)、與甲苯(5mL)之混合物於80℃攪拌3小時。經矽藻土(Celite)過濾排除不可溶物，濾液減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(487mg)。

MS：[M+H]⁺ 351.8。

(B)8-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

在冰冷卻之DMF(12mL)中添加三溴化磷(0.54mL)，所得混合物隨後於80℃攪拌15分鐘。於80℃添加3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(1.00g)與DMF(2mL)至反應混合物中，所得混合物隨後於80℃攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫後，使用乙酸乙酯稀釋，添加冰冷水，所得混合物使用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。分離水層，使用乙酸乙酯萃取。合併之萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。添加硫代氰酸銨(433mg)至殘質與丙酮(20mL)之混合物中，所得混合物於60℃攪拌6小時。添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得 到標題化合物(764mg)。

MS：[M+H]⁺ 392.9。

(C)8-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)至8-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(60mg)與THF(2mL)/乙醇(2mL)混合物中，所得混合物於室溫攪拌一夜。添加2N鹽酸水溶液(0.5mL)至反應混合物中。於減壓下蒸餾排除溶劑後，殘質加水稀釋，然後過濾收集沉澱，及使用水洗滌，得到標題化合物(50mg)。

MS：[M+H]⁺ 364.8。

(D)8-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

於室溫添加草醯氯(0.10mL)與DMF(觸媒量)至8-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(45mg)與THF(5mL)混合物中，所得混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物使用甲苯稀釋後，減壓濃縮。殘質使用THF(5mL)稀釋後，於冰冷卻下添加28%氨水溶液(0.50mL)，所得混合物於0℃攪拌1小時後，於室溫攪拌一夜。添加反應混合物至水中，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，乙酸乙酯/己烷)。過濾收集所得產物，使用乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(40mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.93-3.03(2H,m),3.20-3.29(2H,m),7.54(2H,s),7.63(1H,dd,J=8.8,0.5Hz),7.87(1H,dd,J=8.8,3.1Hz),8.51(1H,s),8.52(1H,dd,J=3.1,0.5Hz)。

實施例11

8-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

於室溫，在8-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(150mg)與DMA(5mL)之混合物中添加氰化鋅(37mg)、DPPF(48mg)、鋅(6mg)、與Pd₂(dba)₃(39mg)，所得混合物隨後於氮蒙氣與100℃攪拌4小時。反應混合物使用乙酸乙酯與水稀釋後，經矽藻土(Celite)過濾排除不可溶物。濾液分層，水層使用乙酸乙酯萃取。合併之萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，甲醇/乙酸乙酯)。過濾收集所得產物，使用乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(124mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.94-3.04(2H,m),3.21-3.30(2H,m),7.61(2H,s),7.89(1H,dd,J=8.7,2.9Hz),8.13(1H,dd,J=8.7,0.6Hz),8.51(1H,s),8.82(1H,dd,J=2.9,0.5Hz)。

實施例12

5-((6-胺甲醯基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-8-基)氧基)吡啶-2-羧酸

取8-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(80mg)、20%乙醇鈉/乙醇溶液(388mg)、乙醇(2mL)、與THF(2mL)之混合物於室溫攪拌5天。添加6N鹽酸水溶液(2mL)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物使用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。於減壓下蒸餾排除溶劑後，殘質加水稀釋。過濾收集沉澱，使用水洗滌，然後經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯)。於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)至所得產物與THF(3mL)/乙醇(3mL)混合物中，所得混合物於室溫攪拌5分鐘。添加水(2mL)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌2小時。添加2N鹽酸水溶液(0.5mL)至反應混合物中。反應混合物以水稀釋後，過濾收集沉澱，及使用水與THF洗滌，得到標題化合物(17mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.95-3.04(2H,m),3.26(2H,t,J=7.4Hz),7.58(2H,s),7.80(1H,dd,J=8.7,2.9Hz),8.11(1H,d,J=8.9Hz),8.51(1H,s),8.73(1H,d,J=2.6Hz),13.28(1H,brs)。

實施例13

8-((6-胺甲醯基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)8-((6-胺甲醯基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(70mg)與DMSO(1mL)之混合物 中，於冰冷卻下添加碳酸鉀(28mg)與30%過氧化氫水溶液(0.10mL)，所得混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物加水(10mL)稀釋，然後過濾收集沉澱，及使用水洗滌，得到標題化合物(68mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.94-3.04(2H,m),3.21-3.31(2H,m),7.57(2H,s),7.67(1H,brs),7.83(1H,dd,J=8.7,2.9Hz),8.06-8.14(2H,m),8.51(1H,s),8.67(1H,dd,J=2.8,0.5Hz)。

(B)8-((6-胺甲醯基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取5-((6-胺甲醯基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-8-基)氧基)吡啶-2-羧酸(200mg)、WSCD(159mg)、HOBt(110mg)、與DMF(5mL)之混合物於室溫攪拌1.5小時。於冰冷卻下添加28%氨水溶液(0.20mL)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌30分鐘。於減壓下蒸餾排除溶劑後，殘質使用碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後過濾收集沉澱，及使用水洗滌。所得產物經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯)，及使用水洗滌，得到標題化合物(148mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.93-3.04(2H,m),3.21-3.30(2H,m),7.58(2H,s),7.68(1H,brs),7.83(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),8.06-8.15(2H,m),8.51(1H,s),8.68(1H,dd,J=2.9,0.5Hz)。

實施例14

8-((6-脒基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并 噻唑-6-羧醯胺

實施例15

5-((6-胺甲醯基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-8-基)氧基)吡啶-2-羧酸乙基酯

(A)8-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

於室溫，在8-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(150mg)與DMA(5mL)之混合物中添加氰化鋅(34mg)、DPPF(42mg)、鋅(5mg)、與Pd₂(dba)₃(35mg)，所得混合物隨後於氮蒙氣與100℃攪拌3小時。反應混合物使用乙酸乙酯與水稀釋後，經矽藻土過濾排除不可溶物。分離濾液，水層使用乙酸乙酯萃取。合併之萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(156mg)。

MS：[M+H]⁺ 383.9。

(B)8-((6-脒基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(實施例14)與5-((6-胺甲醯基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-8-基)氧基)吡啶-2-羧酸乙基酯(實施例15)

在8-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(148mg)與THF(2mL)/乙醇(2mL)之混合物中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(1mL)，所得混合物於室溫攪拌3小時。添加2N鹽酸水溶液(1mL) 至反應混合物中。減壓蒸餾排除不可溶物後，殘質以水稀釋，然後過濾收集沉澱，及使用水洗滌。取所得產物、WSCD(148mg)、HOBt(104mg)、與DMF(2mL)之混合物於室溫攪拌1小時。於室溫添加28%氨水溶液(0.073mL)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌30分鐘。添加水(2mL)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌3天。於減壓下蒸餾排除溶劑後，殘質以水稀釋。過濾收集沉澱，使用水洗滌後，經矽膠管柱層析法純化(NH，甲醇/乙酸乙酯)。合併含目標化合物之溶出份，減壓濃縮後，過濾收集殘質，使用乙酸乙酯洗滌，得到8-((6-脒基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(16mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.94-3.03(2H,m),3.22-3.30(2H,m),7.06-7.47(2H,m),7.54(2H,s),7.83(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),8.22(1H,d,J=8.9Hz),8.51(1H,s),8.65(1H,d,J=2.5Hz)。

同樣地，合併含目標化合物之溶出份，減壓濃縮後，過濾收集殘質，使用乙酸乙酯/己烷洗滌，得到5-((6-胺甲醯基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-8-基)氧基)吡啶-2-羧酸乙基酯(25mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.93-3.05(2H,m),3.26(2H,t,J=7.3Hz),4.35(2H,q,J=7.1Hz),7.59(2H,s),7.81(1H,dd,J=8.7,2.9Hz),8.12(1H,d,J=8.7Hz),8.51(1H,s),8.76(1H,d,J=2.7Hz)。

實施例16

8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(38.3g)與乙酸乙酯(300mL)/甲苯(300mL)之混合物中，於室溫添加6-溴吡啶-3-醇(25.0g)與碳酸鉀(26.4g)後，反應混合物於80℃攪拌5小時。於室溫添加反應混合物至水中，然後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)後，自乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(33.2g)。

MS：[M+H]⁺ 395.8。

(A')3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(97.8g)與乙酸乙酯(600mL)/甲苯(600mL)混合物中，於室溫添加6-溴吡啶-3-醇(61.9g)與碳酸鉀細粉末(67.4g)後，反應混合物於81至83℃攪拌5小時。反應混合物利用冰-冷水浴冷卻至15℃後，於15至21℃，以20分鐘時間滴加水(1.0L)。反應混合物使用乙酸乙酯萃取，萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到粗產物。於58至61℃將所得粗產物溶於乙酸乙 酯(115mL)。於相同溫度滴加己烷(465mL)至所得溶液中，所得混合物隨後於室溫攪拌一夜。過濾收集沉澱後，使用己烷洗滌，得到標題化合物(88.0g)。

MS：[M+H]⁺ 396.1。

(B)8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

以40分鐘時間，滴加三溴化磷(15.8mL)至冰冷卻之DMF(300mL)中，所得混合物隨後於80℃攪拌30分鐘。滴加含3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(20.0g)與DMF(80mL)之混合物至反應混合物中，所得混合物隨後於80℃攪拌1小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。於室溫添加硫代氰酸銨(11.8g)至殘質與丙酮(150mL)混合物中，所得混合物隨後於55℃攪拌1小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，乙酸乙酯/己烷)後，自乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(15.0g)。

MS：[M+H]⁺ 436.8。

(B'-1)4-溴-5-甲醯基-3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二氫苯并[c]噻吩-1-羧酸乙基酯

於氮蒙氣與2℃，以10分鐘時間，滴加三溴化磷(38.0 mL)至冰冷卻之DMF(37.8mL)之乙腈(500mL)溶液中，所得混合物隨後於20℃攪拌20分鐘。反應混合物以30分鐘時間加熱至76℃。於氮蒙氣與73至78℃，以40分鐘時間滴加3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(48.1g)與乙腈(480mL)/DMF(48mL)之混合物至所得反應混合物中，所得混合物隨後於相同溫度攪拌10分鐘。反應混合物經冰冷卻後，於3至7℃，以20分鐘時間，滴加水(480mL)至反應混合物中。於3至12℃，以5分鐘時間，滴加乙酸鈉(30.3g)與水(480mL)之混合物至反應溶液中，所得混合物隨後於室溫攪拌1小時。過濾收集沉澱後，添加水，於室溫減壓乾燥3小時，得到標題化合物(49.1g)。

MS：[M+H]⁺ 488.0。

(B'-2)8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

在4-溴-5-甲醯基-3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二氫苯并[c]噻吩-1-羧酸乙基酯(49.1g)與乙腈(1.0L)之混合物中，於室溫添加硫代氰酸銨(39.1g)，所得混合物隨後於55至60℃攪拌1.5小時。於2至8℃，以20分鐘時間滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0L)至反應混台物中，所得混合物隨後於室溫攪拌1.5小時。過濾收集沉澱後，於60℃將所得固體溶於乙酸乙酯(1.0L)中，所得溶液經矽膠管柱層析法純化(NH，乙酸乙酯)，得到粗產物。於60至63℃將所得粗產物溶於乙酸乙酯(900mL)中。以40分鐘時間滴加己烷 (1.2L)至所得溶液中，該所得混合物隨後於35至40℃攪拌2小時，然後於室溫攪拌一夜。所得混合物經冰冷卻後，於相同溫度攪拌2小時。過濾收集沉澱，得到標題化合物(37.4g)。

MS：[M+H]⁺ 436.8。

(C)8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

在8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(10.0g)與THF(100mL)/甲醇(50mL)之混合物中，於室溫添加8N氫氧化鈉水溶液(14.3mL)，所得混合物於相同溫度攪拌4小時。於室溫添加6N鹽酸水溶液(18.5mL)與飽和氯化銨水溶液(150mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯/THF之混合物萃取。水層使用乙酸乙酯萃取後，合併萃液，及經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質自乙酸乙酯/己烷中再結晶，得到標題化合物(7.39g)。

MS：[M+H]⁺ 408.8。

(D)8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(1.93g)與DMF(20mL)之混合物中，於室溫添加HOBt(955mg)、WSC(1.25mL)、DIEA(2.50mL)、與氯化銨(1.27g)，所得混合物於相同溫度攪拌一夜。於室溫添加反應混合物至水中，然後過濾收集沉澱，使用飽和碳 酸氫鈉水溶液與水洗滌，得到標題化合物(1.58g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.93-3.04(2H,m),3.21-3.29(2H,m),7.55(2H,s),7.71-7.81(2H,m),8.49-8.56(2H,m)。

實施例17

8-((6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(150mg)、反式-雙(乙醯基)雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)(36mg)、三(第三丁基鏻)四氟硼酸鹽(22mg)、六羰基鉬(101mg)、2.0M甲基胺之THF溶液(367μL)、DBU(635μL)、與THF(2mL)之混合物於125℃之微波照射下攪拌1小時。反應混合物添加至乙酸乙酯/THF/水混合物中。分離有機層，使用飽和氯化銨與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)後，自THF/庚烷再結晶，得到標題化合物(70mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.82(3H,d,J=4.8Hz),2.94-3.04(2H,m),3.21-3.30(2H,m),7.58(2H,s),7.84(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),8.09(1H,dd,J=8.7,0.6Hz),8.51(1H,s),8.69(1H,dd,J=2.8,0.6Hz),8.75(1H,q,J=4.8Hz)。

實施例18

8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5- 二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

取8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(506mg)、乙酸鈀(II)(28mg)、DPPF(68mg)、三乙基胺(490μL)、2-甲氧基乙胺(154μL)、與DMF(5mL)之混合物於4大氣壓的一氧化碳蒙氣與120℃攪拌400分鐘。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷，NH，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(230mg)。

MS：[M+H]⁺ 460.0。

(A'-1)8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

取8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(19.7g)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(1.58g)、三乙基胺(18.8mL)、2-甲氧基乙胺(7.82mL)、與DMA(440mL)之混合物於一氧化碳蒙氣1大氣壓與80℃攪拌4.0小時。於室溫添加反應混合物至水(400mL)/THF(200mL)混合溶液中。過濾收集沉澱後，使用THF(200mL)洗滌，濾液使用乙酸乙酯(400mL)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(15.6g)。

(A'-2)8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

添加NH矽膠(179g)至依實施例18(A'-1)之方法得到之8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(25.6g)與THF(500mL)之混合物中，所得混合物於室溫攪拌一夜。過濾排除NH矽膠後，使用乙酸乙酯洗滌，濾液經過減壓蒸餾排除，得到標題化合物(25.3g)。

MS：[M+H]⁺ 460.2。

(B)8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

在8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(215mg)與THF(2mL)/甲醇(2mL)之混合物中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(1.17mL)，所得混合物於相同溫度攪拌3小時。於室溫添加2N鹽酸水溶液(1.15mL)與飽和氯化銨水溶液至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯/THF之混合物萃取。水層使用乙酸乙酯萃取後，合併萃液，及經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑，得到標題化合物(192mg)。

MS：[M+H]⁺ 432.0。

(B')8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

於60℃取8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(110g)溶於THF(900mL)中後，添加乙醇(900mL)。所得混合物冷卻至22℃後，於26℃或更低溫度，以20分鐘時間滴加2N氫氧化鈉水溶液(240mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物經冰冷卻後，以40分鐘時間滴加水(1.8L)。於3至4℃，以30分鐘時間滴加2N鹽酸水溶液(240mL)，所得混合物隨後於相同溫度攪拌2小時。過濾收集沉澱後，使用水(2.0L)洗滌，於70℃減壓乾燥2天，得到標題化合物(100g)。

MS：[M+H]⁺ 432.2。

(C)8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(182mg)與DMF(5mL)之混合物中，於室溫添加HOBt(87mg)與WSCD(138mg)，所得混合物於相同溫度攪拌1小時。於冰冷卻下添加28%氨水溶液(264μL)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌1小時。添加反應混合物至室溫之飽和碳酸氫鈉水溶液中，使用乙酸乙酯/THF混合物萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯)後，自含5%水之乙醇/水中再結晶，得到標題化合物(104mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.95-3.04(2H,m),3.22-3.31(5H,m),3.44-3.53(4H,m),7.58(2H,s),7.85(1H,dd,J=8.7,2.9Hz),8.10(1H,d,J=8.7Hz),8.51(1H,s),8.63-8.70(1H,m),8.71(1H,dd,J=2.9,0.5Hz)。

(C'-1)1-羥基苯并三唑銨鹽

在1-羥基苯并三唑單水合物(153g)與丙酮(1.5L)之混合物中，於室溫添加28%氨水溶液(60.8g)，所得混合物於相同溫度攪拌4.0小時。過濾收集沉澱後，使用丙酮(300mL)與乙醚(500mL)洗滌，得到標題化合物(145g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 7.05-7.13(2H,m),7.21(1H,brs),7.39-7.49(1H,m),7.59-7.70(1H,m)。

(C'-2)8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(151g)、1-羥基苯并三唑銨鹽(69.0g)、與DMF(1.4L)之混合物中，於室溫添加WSCD(80.0g)，所得混合物於相同溫度攪拌1.5小時。反應混合物經冰冷卻後，於10℃或更低溫度，以50分鐘時間滴加水(2.8L)，所得混合物於2至4℃攪拌1.5小時。過濾收集沉澱後，使用水(2.8L)洗滌，於70℃減壓乾燥2天，得到標題化合物(149g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.94-3.04(2H,m),3.22-3.32(5H,m),3.44-3.52(4H,m),7.58(2H,s),7.85(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),8.11(1H,d,J=8.7Hz),8.51(1H,s),8.63-8.70(1H, m),8.71(1H,d,J=2.6Hz)。

(C'-3)8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取依實施例18(C'-2)之方法所得之8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(380g)溶於60℃之DMSO(1140mL)/乙醇(1140mL)混合溶液中後，所得溶液過濾。於60至62℃，以2.0小時時間，滴加水(4560mL)至濾液中，所得混合物隨後於相同溫度攪拌1小時。於57至60℃，以1.5小時時間，滴加水(2280mL)至混合物中，所得混合物隨後冷卻至25℃，攪拌5小時。過濾收集沉澱後，使用水(7.5L)洗滌，於60℃減壓乾燥2天，得到標題化合物(374g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.94-3.05(2H,m),3.22-3.32(5H,m),3.44-3.52(4H,m),7.58(2H,s),7.85(1H,dd,J=8.7,3.0Hz),8.11(1H,d,J=8.7Hz),8.51(1H,s),8.63-8.70(1H,m),8.71(1H,d,J=3.0Hz)。

(D)8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(150mg)、反式-雙(乙醯基)雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)(36mg)、三(第三丁基鏻)四氟硼酸鹽(22mg)、六羰基鉬(101mg)、2-甲氧基乙胺(65μL)、DBU(635μL)、與THF(2mL)之混合物於125℃之微波照射下攪拌1小時。反應混合物添加至乙酸乙酯/THF/ 水混合物中。分離有機層，使用飽和氯化銨水溶液與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯)，然後自乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(47mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.94-3.03(2H,m),3.22-3.30(5H,m),3.43-3.51(4H,m),7.58(2H,s),7.85(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),8.10(1H,dd,J=8.7,0.5Hz),8.51(1H,s),8.63-8.69(1H,m),8.71(1H,dd,J=2.8,0.5Hz)。

實施例19

8-((6-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)5-((6-胺甲醯基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-8-基)氧基)吡啶-2-羧酸甲基酯

取8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(1.57g)、乙酸鈀(II)(192mg)、DPPF(218mg)、三乙基胺(1.07mL)、與甲醇(20mL)/DMF(10mL)之混合物於3大氣壓的一氧化碳蒙氣與70℃攪拌7小時。添加乙酸乙酯/THF與飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中後，分離有機層。有機層使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(592mg)。

MS：[M+H]⁺ 387.9。

(B)5-((6-胺甲醯基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-8-基)氧基)吡啶-2-羧酸

在5-((6-胺甲醯基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-8-基)氧基)吡啶-2-羧酸甲基酯(650mg)與THF(3mL)/甲醇(3mL)之混合物中添加2N氫氧化鈉水溶液(4.19mL)，所得混合物於室溫攪拌2小時。於室溫添加2N鹽酸水溶液(4.10mL)與飽和氯化銨水溶液(50mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑，得到標題化合物(516mg)。

MS：[M+H]⁺ 373.9。

(C)8-((6-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在5-((6-胺甲醯基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-8-基)氧基)吡啶-2-羧酸(100mg)與DMF(2mL)之混合物中，於室溫添加HOBt(54mg)、WSC(71μL)、DIEA(142μL)、與嗎啉(36μL)，所得混合物於相同溫度攪拌一夜。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯)後，自THF/庚烷再結晶，得到標題化合物(51mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.94-3.03(2H,m),3.21-3.30(2H,m),3.43-3.71(8H,m),7.56(2H,s),7.73(1H,dd,J=8.6,0.5Hz),7.86(1H,dd,J=8.6,2.9Hz),8.52(1H,s),8.65(1H,dd,J=2.9,0.5Hz)。

實施例20

8-((6-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)羰基)胺基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)8-((6-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

取8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(3.98g)、1,1-二苯基-甲亞胺(2.28mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(581mg)、Pd₂(dba)₃(512m)、第三丁醇鈉(1.31g)、與甲苯(80mL)之混合物於氮蒙氣與60℃攪拌1小時。反應混合物使用乙酸乙酯稀釋後，經矽藻土(Celite)過濾排除不可溶物，濾液減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(2.3g)。

MS：[M+H]⁺ 538.1。

(B)8-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

在8-((6-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(2.30g)與THF(15mL)/乙醇(10mL)之混合物中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(5mL)，所得混合物於室溫攪拌一夜。添加2N鹽酸水溶液(5mL)至反應混合物中。於減壓下蒸餾排除溶劑後，殘質以水稀釋，然後過濾收集沉澱，及使用水洗滌。於室溫添加1N鹽酸水溶液(2mL)至所得產物與THF(30mL)混合物中，所得混合物於室溫攪拌1小時後，於60℃攪拌 1小時。添加1N氫氧化鈉水溶液(2mL)至反應混合物中，所得混合物使用乙酸乙酯與水稀釋。過濾收集沉澱，使用乙酸乙酯與水洗滌，得到標題化合物(1.17g)。

MS：[M+H]⁺ 345.9。

(C)8-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取8-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(1.16g)、WSCD(974mg)、HOBt(690mg)、與DMF(10mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。於冰冷卻下添加28%氨水溶液(0.40mL)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下蒸餾排除溶劑後，殘質使用碳酸氫鈉水溶液稀釋。過濾收集沉澱，及使用水洗滌，得到標題化合物(1.16g)。

MS：[M+H]⁺ 344.9。

(D)8-((6-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)羰基)胺基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在3-甲基氧雜環丁烷-3-羧酸(82mg)與THF(1mL)之混合物中，於冰冷卻下添加草醯氯(61μL)與DMF(3μL)，所得混合物於冰冷卻下攪拌30分鐘。於室溫將所得反應混合物添加至8-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(80mg)與吡啶(1mL)之混合物中，所得混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物加水稀釋，使用1N鹽酸水溶液酸化後，使用乙酸乙酯萃取2次。 合併之萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，甲醇/乙酸乙酯)。過濾收集所得產物，使用乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(38mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.62(3H,s),2.92-3.03(2H,m),3.19-3.29(2H,m),4.34(2H,d,J=6.2Hz),4.82(2H,d,J=6.2Hz),7.48(2H,s),7.87(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),8.19(1H,d,J=9.2Hz),8.45(1H,dd,J=3.0,0.5Hz),8.51(1H,s),10.75(1H,s)。

實施例21

8-((6-(((1-羥基環丙基)羰基)胺基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)1-乙醯氧基環丙烷羧酸

取1-羥基環丙烷羧酸(600mg)與乙酸酐(2mL)之混合物於回流下加熱2小時。反應混合物使用水(5mL)稀釋後，減壓濃縮。殘質使用甲苯稀釋後，減壓濃縮，得到標題化合物(796mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.17-1.36(2H,m),1.51-1.70(2H,m),2.10(3H,s),3.33-6.83(1H,m)。

(B)8-((6-(((1-羥基環丙基)羰基)胺基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在1-乙醯氧基環丙烷羧酸(136mg)與THF(1mL)之混合物中，於冰冷卻下添加草醯氯(83μL)與DMF(4μL)，所得混合物於冰冷卻下攪拌30分鐘。於室溫將所得反應混合 物添加至8-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(100mg)與吡啶(1mL)之混合物中，所得混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以水稀釋，使用1N鹽酸水溶液酸化後，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，甲醇/乙酸乙酯)。在所得產物與乙醇(2mL)之混合物中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.3mL)，所得混合物於室溫攪拌30分鐘。添加2N鹽酸水溶液(0.3mL)至反應混合物中，所得混合物隨後加至水中，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。過濾收集殘質，使用乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(79mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.01-1.09(2H,m),1.17-1.25(2H,m),2.92-3.03(2H,m),3.20-3.29(2H,m),6.83(1H,s),7.48(2H,s),7.89(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),8.15(1H,dd,J=9.1,0.6Hz),8.45(1H,dd,J=3.1,0.5Hz),8.51(1H,s),9.62(1H,s)。

實施例22

8-((6-((2-羥基-2-甲基丙醯基)胺基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)2-乙醯氧基-2-甲基丙酸

取含2-羥基-2-甲基丙酸(3.00g)與乙酸酐(6mL)之混合物於回流下加熱2小時。反應混合物使用水(10mL)稀釋 後，減壓濃縮。殘質使用甲苯稀釋後，減壓濃縮，得到標題化合物(3.93g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.58(6H,s),2.07(3H,s),5.69-7.12(1H,m)。

(B)8-((6-((2-羥基-2-甲基丙醯基)胺基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在2-乙醯氧基-2-甲基丙酸(323mg)與THF(2mL)之混合物中，於室溫添加草醯氯(0.19mL)與DMF(17μL)，所得混合物於室溫攪拌30分鐘。於室溫將所得反應混合物(0.50mL)添加至8-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(100mg)與吡啶(1mL)之混合物中，所得混合物於室溫攪拌30分鐘。反應混合物以水稀釋，使用1N鹽酸水溶液酸化後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，乙酸乙酯)。在所得產物與乙醇(2mL)之混合物中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.3mL)，所得混合物於室溫攪拌30分鐘。添加2N鹽酸水溶液(0.3mL)至反應混合物中後，於減壓下蒸餾排除溶劑。添加殘質至水中，及使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。過濾收集殘質，使用乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(74mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.37(6H,s),2.92-3.03(2H,m),3.19-3.29(2H,m),6.03(1H,s),7.48(2H,s),7.89(1H,dd, J=9.1,3.0Hz),8.19(1H,dd,J=9.1,0.5Hz),8.45(1H,dd,J=3.0,0.5Hz),8.51(1H,s),9.58(1H,s)。

實施例23

8-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在含3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(13.2g)與乙酸乙酯(100mL)/甲苯(100mL)之混合物中，於室溫添加6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(9.00g)與碳酸鉀(9.07g)後，反應混合物於80℃攪拌3小時。於室溫添加反應混合物至水中，然後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(15.9g)。

MS：[M+H]⁺ 409.8。

(B)8-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

滴加三溴化磷(12.1mL)至冰冷卻之DMF(100mL)中，所得混合物隨後於80℃攪拌30分鐘。添加含3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(15.9g)與DMF(100mL)之混合物至反應混合物中，所得混合物隨後於80℃攪拌1小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。 萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。於室溫添加硫代氰酸銨(9.01g)至殘質與丙酮(150mL)之混合物中，所得混合物隨後於55℃攪拌1小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)後，自乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(8.95g)。

MS：[M+H]⁺ 450.9。

(C)8-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

在含8-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(2.55g)與THF(20mL)/甲醇(20mL)之混合物中，於室溫添加8N氫氧化鈉水溶液(3.53mL)，所得混合物於相同溫度攪拌4小時。於室溫添加6N鹽酸水溶液(4.65mL)與飽和氯化銨水溶液(100mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯/THF之混合物萃取。水層使用乙酸乙酯萃取後，合併萃液，及經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質使用二異丙基醚洗滌，得到標題化合物(1.52g)。

MS：[M+H]⁺ 422.8。

(D)8-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在含8-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并 [3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(1.52g)與DMF(15mL)之混合物中，於室溫添加HOBt(730mg)與WSCD(1.05g)，所得混合物於相同溫度攪拌1小時。反應混合物經冰冷卻後，添加28%氨水溶液(2.25mL)，所得混合物於室溫攪拌1小時。添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中，然後過濾收集沉澱後，使用水與二異丙基醚洗滌，得到標題化合物(932mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.50(3H,s),2.94-3.03(2H,m),3.20-3.30(2H,m),7.51(2H,s),7.57(1H,dd,J=8.6,0.6Hz),7.66(1H,d,J=8.6Hz),8.52(1H,s)。

實施例24

8-((6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)8-((6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

取8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(996mg)、乙酸鈀(II)(28mg)、DPPF(66mg)、三乙基胺(935μL)、1-胺基-2-甲基丙-2-醇(320μL)、與DMF(10mL)之混合物於4大氣壓的一氧化碳蒙氣與125℃攪拌400分鐘。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯/THF萃取。萃液使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷，NH，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(636mg)。

MS：[M+H]⁺ 488.0。

(B)8-((6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

在8-((6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(632mg)與THF(3mL)/甲醇(3mL)之混合物中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(3.24mL)，所得混合物於相同溫度攪拌3小時。於室溫添加2N鹽酸水溶液(3.20mL)與飽和氯化銨水溶液(50mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯/THF之混合物萃取。水層使用乙酸乙酯萃取後，合併萃液，及經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑，得到標題化合物(687mg)。

MS：[M+H]⁺ 460.0。

(C)8-((6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(597mg)與DMF(10mL)之混合物中，於室溫添加HOBt(270mg)與WSCD(395mg)，所得混合物於相同溫度攪拌1小時。於冰冷卻下添加28%氨水溶液(814μL)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌1小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中，使用乙酸乙酯/THF混合物萃取。 有機層使用水與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯)後，自5%含水乙醇/水再結晶，得到標題化合物(214mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.12(6H,s),2.64(3H,s),2.96-3.03(2H,m),3.23-3.32(4H,m),4.73(1H,s),7.55(2H,s),7.73(1H,d,J=8.5Hz),7.95(1H,d,J=8.4Hz),8.39(1H,t,J=6.1Hz),8.52(1H,s)。

(D)8-((6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取8-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(152mg)、反式-雙(乙醯基)雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)(37mg)、三(第三丁基鏻)四氟硼酸鹽(23mg)、六羰基鉬(101mg)、1-胺基-2-甲基丙-2-醇(70μL)、DBU(621μL)、與THF(2mL)之混合物於125℃之微波照射下攪拌1小時。反應混合物添加至乙酸乙酯/THF/水混合物中。分離有機層，使用飽和氯化銨水溶液與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯)，然後自乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(58mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.12(6H,s),2.64(3H,s),2.95-3.03(2H,m),3.21-3.38(4H,m),4.72(1H,s),7.55(2H, s),7.73(1H,d,J=8.5Hz),7.95(1H,d,J=8.5Hz),8.38(1H,t,J=6.1Hz),8.52(1H,s)。

實施例25

8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取8-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(154mg)、反式-雙(乙醯基)雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)(37mg)、三(第三丁基鏻)四氟硼酸鹽(22mg)、六羰基鉬(104mg)、2-甲氧基乙胺(65μL)、DBU(629μL)、與THF(2mL)之混合物於125℃之微波照射下攪拌1小時。反應混合物添加至乙酸乙酯/THF/水的混合物中。分離有機層，使用飽和氯化銨水溶液與鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯，與NH，甲醇/乙酸乙酯)後，使用乙酸乙酯/庚烷再結晶，得到標題化合物(31mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.63(3H,s),2.95-3.03(2H,m),3.28(5H,s),3.45-3.52(4H,m),7.55(2H,s),7.72(1H,d,J=8.5Hz),7.93(1H,d,J=8.5Hz),8.51(1H,s),8.55-8.67(1H,m)。

實施例26

8-((6-((環丙基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)8-((6-((環丙基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氧 基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

取8-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(2.5g)、Pd₂(dba)₃(0.362g)、第三丁醇鈉(1.065g)、N-甲基環丙烷羧醯胺(2.196g)、X-Phos(0.396g)、與甲苯(35mL)之混合物於80℃加熱2小時後，於室溫添加反應混合物至水中，及使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(0.786g)。

MS：[M+H]⁺ 470.0。

(B)8-((6-((環丙基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((6-((環丙基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(785mg)與THF(6.5mL)/甲醇(6.5mL)之混合溶液中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(4.2mL)，所得混合物隨後於室溫攪拌3.5小時。於室溫添加2N鹽酸水溶液(10mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯/THF萃取2次。合併之萃液使用水與鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。取殘質、WSCD(481mg)、HOBt(339mg)、與DMF(8mL)之混合溶液於室溫攪拌2小時後，於室溫添加28%氨水溶液(1.130mL)至反應混合物中。反應混合物於室溫攪拌一夜後，添加水。過濾收集沉澱，得到標題 化合物(640mg)之粗製晶體。取一份32mg粗製晶體經HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(含0.1% TFA))，取合併之溶出份減壓濃縮。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至殘質中，所得混合物使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。所得固體自乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(4.3mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.74-0.82(2H,m),1.06-1.17(2H,m),1.63-1.69(1H,m),2.60(3H,s),3.06(2H,t,J=7.2Hz),3.35(2H,t,J=7.2Hz),3.45(3H,s),5.59(2H,brs),7.23-7.29(1H,m),7.49(1H,d,J=8.5Hz),8.36(1H,s)。

實施例27

8-((2-甲基-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺單鹽酸鹽

在8-((6-((環丙基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(607.5mg)與THF(4.5mL)/甲醇(4.5mL)之混合物中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(3.5mL)後，反應混合物於50℃攪拌2小時，然後於60℃攪拌3小時。於室溫添加反應混合物至1N氫氧化鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)後，依序添加THF(5.0mL)、與4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(5.0mL)至所得固體中。過濾收集沉澱，使用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(283mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.13(3H,d,J=6.0Hz),3.05(2H,t,J=7.4Hz),3.36(2H,t,J=7.4Hz),3.41(3H,d,J=2.8Hz),4.20(2H,s),5.54(2H,brs),7.60(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),8.36(1H,s),8.41(1H,d,J=3.0Hz)。

實施例28

8-((6-(乙醯基(甲基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((2-甲基-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺單鹽酸鹽(40.7mg)與吡啶(1.0mL)之混合物中，於室溫添加乙醯氯(0.071mL)後，反應混合物於室溫攪拌20分鐘。於室溫添加反應混合物至水中，然後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯)後，自乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(18.0mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.14(3H,s),2.58(3H,s),3.05(2H,t,J=7.5Hz),3.35(2H,t,J=7.3Hz),3.40(3H,s),5.56(2H,brs),7.18-7.29(1H,m),7.49(1H,d,J=8.7Hz),8.36(1H,s)。

實施例29

8-((6-胺基-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)8-((6-((二苯基亞甲基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

取8-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(2.5g)、Pd₂(dba)₃(0.362g)、第三丁醇鈉(0.745g)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(0.353g)、1,1-二苯基-甲亞胺(1.110mL)、與甲苯(19mL)之混合物於60℃攪拌40分鐘。過濾排除固體後，濾液減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(1.580g)。

MS：[M+H]⁺ 552.2。

(B)8-((6-胺基-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((6-((二苯基亞甲基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(1580mg)與THF(10mL)/甲醇(10mL)之混合物中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(7.0mL)後，反應混合物於室溫攪拌3.5小時。於室溫依序添加2N鹽酸水溶液(9.0mL)與乙酸乙酯/THF至反應混合物中後，過濾收集固體。取含所得固體、WSCD(521mg)、HOBt(367mg)、與DMF(9mL)之混合物於室溫攪拌3小時後，於室溫添加28%氨水溶液(1.2mL)至反應混合物中。反應混合物於室溫攪拌一夜後，於室溫添加水。過濾收集沉澱，使用乙酸乙酯/THF洗滌，得到標題化合物(159.7mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ 2.18(3H,s),2.97(2H,t,J=7.7Hz),3.23(2H,t,J=7.3Hz),6.12(2H,s),6.35(1H,d,J=8.9Hz),7.34(2H,s),7.40(1H,d,J=8.7Hz),8.49(1H,s)。

實施例30

8-((6-((環丙基羰基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((6-胺基-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(532.8mg)與吡啶(14.0mL)之混合物中，於冰冷卻下添加環丙烷羰基氯(0.270mL)後，反應混合物於室溫攪拌20分鐘。添加水至反應混合物中，過濾收集沉澱，所得固體經矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)與矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷，甲醇/乙酸乙酯)純化後，自乙醇/水再結晶。取所得固體與乙酸乙酯之混合物於室溫攪拌30分鐘後，過濾收集固體，得到標題化合物(202mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.78-0.86(4H,m),1.96-2.07(1H,m),2.41(3H,s),2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.23(2H,t,J=7.9Hz),7.42(2H,brs),7.76(1H,d,J=9.0Hz),8.00(1H,d,J=8.9Hz),8.46-8.54(1H,m),10.98(1H,s)。

實施例31

8-((6-(((1-羥基環丙基)羰基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在1-乙醯氧基環丙烷羧酸(126mg)與THF(1mL)之混合物中，於冰冷卻下添加草醯氯(77μL)與DMF(3μL)，所得混合物於冰冷卻下攪拌30分鐘。於室溫將所得反應混合物添加至8-((6-胺基-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(55mg)與吡啶(1mL)之混 合物中，所得混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以水稀釋，使用1N鹽酸水溶液酸化，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，乙酸乙酯)。於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.2mL)至所得產物與乙醇(2mL)/THF(2mL)之混合物中，所得混合物於室溫攪拌30分鐘。添加2N鹽酸水溶液(0.2mL)至反應混合物中後，添加反應混合物至水中，使用乙酸乙酯萃取2次。合併之萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。過濾收集殘質，使用乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(41mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.01-1.09(2H,m),1.16-1.25(2H,m),2.42(3H,s),2.92-3.04(2H,m),3.19-3.29(2H,m),6.82(1H,s),7.44(2H,s),7.82(1H,d,J=9.0Hz),7.99(1H,d,J=8.8Hz),8.51(1H,s),9.52(1H,s)。

實施例32

8-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)4-側氧基-3-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(1.0g)與乙酸乙酯(5.0mL)/甲苯(5.0mL)之混合溶液中，於室溫添加1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-醇(0.459g)與碳酸鉀(2.297g)後，反應混合物於80℃攪拌2小時。 於室溫添加反應混合物至水中，然後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(0.969g)。

MS：[M+H]⁺ 349.0。

(B)8-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

於冰冷卻下添加三溴化磷(0.258mL)至DMF(5.0mL)中後，反應混合物於80℃攪拌25分鐘。添加含4-側氧基-3-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(476mg)與DMF(3.0mL)之混合溶液至反應混合物中，所得混合物隨後於80℃攪拌1小時。於室溫添加乙酸乙酯至反應混合物中後，添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中，並使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。於室溫添加硫代氰酸銨(208mg)至含殘質與丙酮(9.0mL)之混合溶液中，所得混合物於50℃攪拌2.5小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯/己烷混合溶液萃取2次。合併之萃液使用鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(330mg)。

MS：[M+H]⁺ 390.0。

(C)8-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(323mg)與THF(3.0mL)/甲醇(3.0mL)之混合物中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(2.0mL)後，反應混合物於室溫攪拌4小時。於室溫添加2N鹽酸水溶液(5.0mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯/THF萃取。萃液使用水與鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。取含殘質、WSCD(239mg)、HOBt(168mg)、與DMF(5.0mL)之混合物於室溫攪拌40分鐘後，於室溫添加28%氨水溶液(0.561mL)至反應混合物中。反應混合物於室溫攪拌1小時後，添加反應混合物至水中。過濾收集沉澱，自乙酸乙酯/己烷中再結晶，得到標題化合物(181mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ 2.04(3H,s),2.16(3H,s),2.96(2H,t,J=7.3Hz),3.20(2H,dd,J=7.5,6.8Hz),3.69(3H,s),7.36(2H,s),8.49(1H,s)。

實施例33

8-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取8-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(100mg)、乙酸鈉(113mg)、與乙酸(2mL)之混合物於微波照射下，於200℃攪拌2小時。於減壓下蒸餾排除溶劑後，殘質使用乙酸乙酯與水洗滌後，經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯)。合併含標的物之溶出份，減壓濃縮，殘質使用THF及使用鹽水分離。分離有機 層，減壓濃縮。過濾收集殘質，使用乙酸乙酯與水洗滌，得到標題化合物(3.2mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.90-3.00(2H,m),3.17-3.27(2H,m),6.47(1H,d,J=9.6Hz),7.41(2H,s),7.63(1H,dd,J=9.7,3.2Hz),7.74-7.89(1H,m),8.49(1H,s),11.70(1H,brs)。

實施例34

N-甲氧基-N-甲基-8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(83mg)與DMA(1mL)之混合物中，於室溫添加DMAP(88mg)、WSC(64μL)與N,O-二甲基羥基胺單鹽酸鹽(70mg)，所得混合物於40℃攪拌14小時。於室溫添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中，所得混合物使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，乙酸乙酯/己烷，與矽膠，乙酸乙酯)，得到標題化合物(56mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.64(3H,s),3.00(2H,t,J=7.4Hz),3.32(3H,s),3.49(2H,t,J=7.4Hz),3.67(3H,s),7.17(1H,dd,J=8.3,4.8Hz),7.43(1H,dd,J=8.2,1.1Hz),8.34(1H,s),8.41(1H,dd,J=4.8,1.3Hz)。

實施例35

N-第三丁基-8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并 [3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(17.0mg)、第三丁基胺(8.8mg)、HATU(29.0mg)、與二異丙基乙基胺(0.013mL)之DMF(1.0mL)懸浮液於室溫攪拌1.5小時。添加乙酸乙酯與水至反應混合物中，攪拌所得混合物後，萃取有機層，使用空氣吹風裝置蒸發。殘質經HPLC純化(C18，移動相：乙腈/10mM碳氫銨水溶液)，使用空氣吹風裝置蒸發溶劑，得到標題化合物(13.3mg)。

實施例36

8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-N-苯基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(17.0mg)、苯胺(11.2mg)、HATU(29.0mg)、與二異丙基乙基胺(0.013mL)之DMF(1.0mL)懸浮液於70℃攪拌1.5小時。添加乙酸乙酯與水至反應混合物中，攪拌所得混合物後，萃取有機層，使用空氣流吹風蒸發乾燥。殘質經HPLC純化(C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)，使用空氣流吹風蒸發乾燥溶劑，得到標題化合物(25.3mg)。

實施例37

8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-N-(1,3-唑-2-基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g] [1,2]苯并噻唑-6-羧酸(17.0mg)、唑-2-胺(10.1mg)、HATU(29.0mg)、與二異丙基乙基胺(0.013mL)之DMF(1.0mL)懸浮液於70℃攪拌1.5小時。添加乙酸乙酯與水至反應混合物中，攪拌所得混合物後，萃取有機層，使用空氣流吹風蒸發乾燥。殘質經HPLC純化(C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)，使用空氣流吹風蒸發乾燥溶劑。殘質再度經HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(含0.1% TFA))，溶液使用StratoSpheres SPE(PL-HCO3 MP-樹脂)過濾，排除鹽後，使用空氣流吹風蒸發乾燥溶劑，得到標題化合物(3.2mg)。

實施例38

N-羥基-8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(206mg)、羥基胺單鹽酸鹽(68mg)、4-甲基嗎啉(72μL)、DMAP(9.7mg)、DMF(3mL)之混合物中，於室溫添加2,4,6-三氯-1,3,5-三(35mg)，所得混合物於相同溫度攪拌4小時。反應混合物經冰冷卻後，添加羥基胺單鹽酸鹽(82mg)、4-甲基嗎啉(72μL)、與2,4,6-三氯-1,3,5-三(45mg)，所得混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物經冰冷卻後，以1小時時間添加羥基胺單鹽酸鹽(253mg)、4-甲基嗎啉(40μL)、與2,4,6-三氯-1,3,5-三(106mg)，所得混合物於室溫攪拌24小時。添加HATU(337mg)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌19小時，然後於 80℃攪拌31小時後，添加羥基胺單鹽酸鹽(636mg)，所得混合物於80℃攪拌13小時，然後於室溫攪拌4天。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中，所得混合物使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經HPLC分離(C18，移動相：水/乙腈(含0.1%碳酸銨))，收集之溶出份減壓濃縮後，殘質使用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(5.7mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.90-3.02(2H,m),3.11-3.25(2H,m,J=10.9Hz),7.34(1H,dd,J=8.3,4.7Hz),7.67(1H,d,J=8.1Hz),8.40(1H,d,J=3.8Hz),8.50(1H,s),9.17(1H,brs),10.74(1H,brs)。

實施例39

1-(8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-基)乙酮

在N-甲氧基-N-甲基-8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(50mg)與THF(2mL)之混合物中，於冰冷卻下添加3M甲基鎂化溴之醚溶液(0.5mL)，所得混合物隨後於室溫攪拌3小時，然後於50℃攪拌12小時。添加1M甲基鎂化溴之THF溶液(0.5mL)至冰冷卻下之反應混合物中，所得混合物隨後於室溫攪拌5小時。添加1N鹽酸水溶液(1mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/ 己烷)後，自乙酸乙酯/己烷中再結晶，得到標題化合物(12mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.45(3H,s),2.61(3H,s),2.89-3.15(2H,m),3.29-3.58(2H,m),7.12-7.32(1H,m),7.51(1H,d,J=8.2Hz),8.36(1H,s),8.48(1H,d,J=4.7Hz)。

實施例40

8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-甲腈

在8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(82mg)與THF(2mL)之混合物中，於冰冷卻下添加吡啶(97μL)與TFAA(102μL)，所得混合物隨後於冰冷卻下攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)後，使用乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(51mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.52-2.69(3H,m),2.94-3.30(4H,m),7.20-7.25(1H,m),7.47(1H,dd,J=8.2,1.3Hz),8.38(1H,s),8.48(1H,dd,J=4.8,1.4Hz)。

實施例41

8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧醯胺

(A)2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)肼羧醯胺

在1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(139g)、乙酸鈉(146 g)、與甲醇(2.5L)之混合物中，於室溫添加肼羧醯胺單鹽酸鹽(150g)，所得混合物於相同溫度攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮，添加水至殘質，然後過濾收集沉澱，得到標題化合物(158g)。

MS：[M+H]⁺ 214.0。

(B)4,7-二氫-1,2,3-苯并噻二唑-6(5H)-酮

在亞硫醯二氯(300mL)與DCM(1.5L)之混合物中，於冰冷卻下添加2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)肼羧醯胺(64g)，所得混合物於相同溫度攪拌2小時。添加冰(500g)至反應混合物中，中止反應，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取3次。合併萃液，使用水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/石油醚)，得到標題化合物(5g)。

MS：[M+H]⁺ 154.9。

(C)7-(雙(甲基硫基)亞甲基)-4,7-二氫-1,2,3-苯并噻二唑-6(5H)-酮

取碳酸鉀(23.29g)、4,7-二氫-1,2,3-苯并噻二唑-6(5H)-酮(13.0g)、與DMF(200mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。反應混合物冷卻至0至5℃後，添加二硫化碳(7.64mL)，所得混合物於相同溫度攪拌30分鐘。於相同溫度添加碘甲烷(13.2mL)至反應混合物中，攪拌所得混合物一夜，同時升溫至室溫。添加水(200mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用DCM萃取3次。合併萃液，使用水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱 層析法純化(乙酸乙酯/石油醚)，得到標題化合物(5g)。

MS：[M+H]⁺ 258.9。

(D)8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧酸乙基酯

取7-(雙(甲基硫基)亞甲基)-4,7-二氫-1,2,3-苯并噻二唑-6(5H)-酮(5.0g)、氫硫基乙酸乙酯(2.08mL)、碳酸鉀(2.66g)、與乙醇(100mL)之混合物於回流下加熱攪拌一夜。於減壓下蒸餾排除溶劑，添加水(30mL)至殘質中，然後過濾收集沉澱，得到標題化合物(3.0g)。

MS：[M+H]⁺ 313.0。

(E)8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧酸

在8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧酸乙基酯(1.81g)、THF(20mL)、與乙醇(20mL)之混合物中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(20mL)，所得混合物於相同溫度攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮，添加水(20mL)至殘質中，調整pH至3-4。過濾收集沉澱，得到標題化合物(1.35g)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 2.72(3H,s),3.39-3.46(4H,m),13.49(1H,s)。

(F)8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧醯胺

取8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧酸(350mg)、DIEA(477mg)、HATU(702mg)、與 DMF(15mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。於室溫添加氯化銨(200mg)至反應混合物中，所得混合物於相同溫度攪拌3小時。反應混合物使用水(50mL)稀釋，然後過濾收集沉澱，得到標題化合物(300mg)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 2.64(3H,s),3.34-3.41(4H,m),7.65(2H,s)。

實施例42

8-(甲基磺醯基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧醯胺

在8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧醯胺(710mg)與DMF(25mL)之混合物中，於冰冷卻下添加85% m-CPBA(2g)，攪拌所得混合物一夜，同時回溫至室溫。反應混合物經HPLC分離(C18，移動相：水(含0.01% TFA)/乙腈(含0.01% TFA))，收集之溶出份減壓濃縮，得到標題化合物(360mg)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 3.35(2H,d,J=7.0Hz),3.40-3.43(5H,m),7.95(1H,brs).8.07(1H,brs)。

實施例43

8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧醯胺

取2-甲基吡啶-3-醇(292mg)、第三丁醇鉀(326mg)、與DMA(8mL)之混合物於室溫攪拌10分鐘。於室溫添加8-(甲基磺醯基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧醯胺(380mg)至反應混合物中，所得混合物隨後加熱至 75℃，於相同溫度攪拌一夜。反應混合物經HPLC分離(C18，移動相：水(含0.01% TFA)/乙腈(含0.01% TFA))，收集之溶出份減壓濃縮，得到標題化合物(85mg)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 2.49(3H,s),3.43(4H,t,J=4.0Hz),7.39(1H,dd,J=8.0,4.5Hz),7.52(2H,brs),7.77(1H,d,J=8.0Hz),8.45(1H,d,J=4.5Hz)。

實施例44

8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-甲腈

在含8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧醯胺(90mg)與DMF(4mL)之混合物中，於室溫添加亞硫醯氯(0.15mL)，反應混合物於相同溫度攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮後，殘質經HPLC分離(C18，移動相：水(含0.01% TFA)/乙腈(含0.01% TFA))，收集之溶出份減壓濃縮，得到標題化合物(52mg)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 2.65(3H,s),3.26(2H,t,J=7.5Hz),3.53(2H,t,J=7.5Hz)。

實施例45

8-(甲基磺醯基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-甲腈

在8-(甲基磺醯基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧醯胺(120mg)與DMF(5mL)之混合物中，於室溫添加亞硫醯氯(0.2mL)，反應混合物於相同溫度攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮後，殘質經HPLC分離(C18， 移動相：水(含10mM碳酸銨)/乙腈(含10mM碳酸銨))，收集之溶出份減壓濃縮，得到標題化合物(93mg)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 3.22(3H,s),3.29(2H,t,J=7.5Hz),3.58(2H,t,J=7.5Hz)。

實施例46

8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-甲腈

在8-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2,3]苯并噻二唑-6-羧醯胺(40mg)與DMF(5mL)之混合物中，於室溫添加亞硫醯氯(0.2mL)，反應混合物於相同溫度攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮後，殘質經HPLC分離(C18，移動相：水(含0.01% TFA)/乙腈(含0.01% TFA))，取所得溶出份減壓濃縮，得到標題化合物(9.6mg)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 2.65(3H,s),3.28(2H,t,J=7.5Hz),3.58(2H,t,J=7.5Hz),7.33(1H,d,J=4.0Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),8.55(1H,d,J=4.0Hz)。

實施例88

8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(435mg)與甲苯(10mL)/THF(10mL)之混合物中，於室溫添加草醯氯(0.40mL)與DMF(觸媒量)，所得混合物於相同溫度攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮後，添加THF(10mL)至殘質中。反應混合物經冰冷卻後，添加28%氨水溶 液(2mL)，所得混合物於相同溫度攪拌30分鐘。反應混合物減壓濃縮後，添加水至殘質中。過濾收集沉澱後，使用水洗滌，得到標題化合物(426mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.61(3H,s),2.89-2.98(2H,m),3.14-3.23(2H,m),7.59(2H,brs),8.51(1H,s)。

實施例138

8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺富馬酸(1：1)

於70℃取8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(10g)溶於THF(200mL)/甲醇(40mL)混合物中。於相同溫度添加富馬酸(5.43g)至所得混合物中，所得混合物冷卻至60℃，於相同溫度攪拌15分鐘。慢慢滴加庚烷(30mL)至反應混合物中，所得混合物隨後於相同溫度攪拌1小時。慢慢滴加庚烷(30mL)至反應混合物中，所得混合物隨後於相同溫度攪拌30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，並於相同溫度攪拌19小時，然後過濾收集沉澱，使用庚烷(90mL)/2-丁酮(30mL)洗滌，得到標題化合物(10.84g)(共結晶)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.93-3.05(2H,m),3.23-3.29(5H,m),3.43-3.51(4H,m),6.63(2H,s),7.56(2H,s),7.85(1H,dd,J=8.7,2.9Hz),8.10(1H,d,J=8.5Hz),8.51(1H,s),8.62-8.72(2H,m),13.12(2H,brs)。

實施例139

8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫 噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺琥珀酸(1：1)

於70℃取8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(1.5g)溶於THF(30mL)/甲醇(6mL)混合物中。於相同溫度添加琥珀酸(1.65g)至所得混合物中，所得混合物冷卻至60℃，並於相同溫度攪拌15分鐘。反應混合物冷卻至50℃，並於相同溫度攪拌1.5小時。反應混合物冷卻至室溫，並於相同溫度攪拌1.5小時。慢慢滴加庚烷(9mL)至反應混合物中，所得混合物隨後於室溫攪拌16小時，然後過濾收集沉澱，使用庚烷(15mL)/THF(5mL)洗滌，得到標題化合物(1.75g)(共結晶)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.42(4H,s),2.92-3.06(2H,m),3.23-3.30(5H,m),3.47(4H,d,J=2.7Hz),7.57(2H,s),7.85(1H,dd,J=8.7,2.9Hz),8.10(1H,d,J=8.7Hz),8.51(1H,s),8.62-8.68(1H,m),8.71(1H,d,J=2.8Hz),12.17(2H,brs)。

實施例140

8-苯氧基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-(甲基磺醯基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(150mg)與NMP(2mL)之混合物中，於室溫添加碳酸銫(233mg)與苯酚(0.05mL)，所得混合物隨後於140℃攪拌48小時。於室溫添加水(5mL)與1N鹽酸水溶液(20mL)至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於 減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(15mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.02(2H,t,J=7.4Hz),3.34(2H,t,J=7.2Hz),5.46(2H,brs),7.23-7.27(3H,m),7.41(2H,t,J=7.8Hz),8.32(1H,s)。

實施例141

8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

(A)4-氯-5-甲醯基-3-(甲基硫基)-6,7-二氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

滴加三氯氧磷(9.8mL)至冰冷卻之DMF(92.4mL)中，所得混合物於80℃攪拌30分鐘。於室溫添加3-(甲基硫基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(9.5g)與DMF(50mL)之混合物至反應混合物中，所得混合物隨後於80℃攪拌1小時。於室溫添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中後，使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(6.9g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 1.36(3H,t,J=7.0Hz),2.56-2.59(2H,m),2.67(3H,s),3.12(2H,t,J=7.3Hz),4.32(2H,q,J=7.1Hz),10.26(1H,s)。

(B)8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

在4-氯-5-甲醯基-3-(甲基硫基)-6,7-二氫-2-苯并噻吩 -1-羧酸乙基酯(6.9g)與丙酮(50mL)之混合物中，於室溫添加硫代氰酸銨(4.98g)，所得混合物於50℃攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮後，添加乙酸乙酯。所得有機層使用水與鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(3.5g)。

MS：[M+H]⁺ 312。

(C)8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

在8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(3.5g)與THF(65mL)之混合物中，於室溫添加三甲基矽烷醇鉀(4.3g)，所得混合物於相同溫度攪拌16小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑，得到標題化合物(2.9g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 2.68(3H,s),2.95(2H,t,J=7.4Hz),3.28(2H,t,J=7.4Hz),8.52(1H,s),13.37(1H,brs)。

實施例142

8-(甲基亞磺醯基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(90mg)與DMF(5mL)之混合物中，於冰冷卻下添 加70% mCPBA(52mg)，所得混合物隨後於室溫攪拌20小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(52mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 2.96(2H,t,J=7.2Hz),3.04(3H,s),3.11-3.25(2H,m),7.81(1H,brs),7.88(1H,brs),8.58(1H,s)。

實施例143

8-(甲基硫基)-N-(1,2-噻唑-3-基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羰基氯

在8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(300mg)與甲苯(10mL)之混合物中，添加亞硫醯氯(0.46mL)，所得混合物加熱至回流4小時。反應混合物減壓濃縮後，添加甲苯至殘質中，所得混合物再度減壓濃縮，得到標題化合物(300mg)。

(B)8-(甲基硫基)-N-(1,2-噻唑-3-基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羰基氯(100mg)、1,2-唑-3-胺鹽酸鹽(68mg)、與THF(5mL)之混合物中，於-20℃添加1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF(1.3mL)溶液，所得混合物於相同溫度攪拌0.5小 時。添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(23mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 2.66(3H,s),2.97(2H,t,J=7.3Hz),3.22(2H,t,J=7.2Hz),7.78(1H,d,J=4.8Hz),8.53(1H,s),9.06(1H,d,J=4.7Hz),11.38(1H,s)。

實施例146

8-(甲基磺醯基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(350mg)與DMF(10mL)之混合物中，於室溫添加70% mCPBA(917mg)，所得混合物隨後於相同溫度攪拌3小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用5%硫代硫酸鈉水溶液與鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質使用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗滌，得到標題化合物(368mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.91-3.00(2H,m),3.14-3.23(2H,m),3.38(3H,s),7.94(2H,brs),8.59(1H,s)。

實施例151

8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-甲腈

在8-(甲基硫基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(80mg)與二氯甲烷(10mL)混合物中，於室溫添 加咪唑(39mg)與吡啶(0.51mL)，所得混合物於相同溫度攪拌5分鐘。添加三氯氧磷(0.18mL)至反應混合物中後，反應混合物於室溫攪拌2小時。於冰冷卻下添加水至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(50mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 2.72(3H,s),3.00-3.09(4H,m),8.56(1H,s)。

實施例154

8-(甲基亞磺醯基)噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

取8-(甲基亞磺醯基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺(40mg)、二氧化錳(233mg)、與二氯甲烷(15mL)之混合物於試管中密封，加熱至回流3天。反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾後，使用THF/甲醇(1/1)混合溶液洗滌。濾液減壓濃縮後，使用己烷洗滌，得到標題化合物(12mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,at 100℃)δ 3.17(3H,s),7.72(2H,brs),7.94(1H,d,J=9.2Hz),8.27(1H,d,J=9.3Hz),9.12(1H,s)。

實施例159

8-乙基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

(A)3-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

在3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(1.0g)與THF(10mL)之混合物中，於冰冷卻下滴加3M乙基溴化鎂之醚溶液(1.1mL)後，攪拌反應混合物16小時，同時慢慢回溫至室溫。添加檸檬酸水溶液至反應混合物中，所得混合物減壓濃縮。添加水至殘質中，所得混合物使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(300mg)。

MS：[M+H]⁺ 253。

(B)4-溴-3-乙基-5-甲醯基-6,7-二氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯

於冰冷卻下滴加三溴化磷(0.45mL)至DMF(9.3mL)中，所得混合物隨後於80℃攪拌30分鐘。於室溫添加3-乙基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(400mg)與DMF(10mL)之混合物至反應混合物中，所得混合物於80℃攪拌1小時。於冰冷卻下添加飽和碳酸鈉水溶液至反應混合物中，所得混合物使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑，得到標題化合物(500mg)。

MS：[M+H]⁺ 343。

(C)8-乙基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯

在4-溴-3-乙基-5-甲醯基-6,7-二氫-2-苯并噻吩-1-羧酸乙基酯(500mg)與丙酮(5mL)之混合物中，於室溫添加硫代 氰酸銨(332mg)，所得混合物於50℃攪拌1小時。於室溫添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(180mg)。

MS：[M+H]⁺ 294。

(D)8-乙基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸

在8-乙基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(200mg)與THF(4mL)之混合物中，於室溫添加三甲基矽烷醇鉀(262mg)，所得混合物於相同溫度攪拌16小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物中，所得混合物隨後使用乙酸乙酯萃取。萃液使用鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑，得到標題化合物(150mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.32(3H,t,J=7.3Hz),2.89-2.97(4H,m),3.25(2H,t,J=7.3Hz),8.53(1H,s)。

(E)8-乙基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺

在8-乙基-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧酸(150mg)與DMF(3mL)之混合物中，於室溫添加HOBt(114mg)與WSCI(163mg)，所得混合物於相同溫度攪拌30分鐘。於冰冷卻下添加28%氨水溶液(0.39mL)至反應混合物中，所得混合物於室溫攪拌2小時。添加反應混合物至飽 和碳酸氫鈉水溶液中，及使用乙酸乙酯萃取。萃液使用水與鹽水洗滌後，經無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸餾排除溶劑。殘質經分離性TLC純化(1%甲醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(46mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.32(3H,t,J=7.4Hz),2.87-2.95(4H,m),3.17(2H,t,J=7.1Hz),7.49(2H,brs),8.52(1H,s)。

實施例47至87、89至137、144、145、147至150、152、153、155至158、及160至167係依據上述實施例所示之方法或其等效製法製得。

實施例中之化合物示於下表中。此等表中，MS代表確實測得之數值(實測值)。

調配實例1

例如，可依據下列調配物，製造包含本發明化合物作為活性成份之醫藥。

[配方1]

1. 膠囊

取成份(1)、(2)、與(3)、與1/2量之成份(4)混合後，造粒。添加其餘量之成份(4)，全部囊封於明膠囊殼中。

[配方2]

2. 錠劑

取成份(1)、(2)與(3)、與2/3量之成份(4)及1/2量之成份(5)混合後，造粒。添加其餘量之成份(4)與(5)至顆粒中，混合物壓縮模製成錠劑。

調配物實例2

在50mL日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)注射用蒸餾水中，溶解50mg實施例1所得化合物後，添加日本藥典注射用蒸餾水，調整溶液量至100mL。此溶液於無菌條件下過濾。然後於無菌條件下，在每個注射瓶中填充1mL此溶液，冷凍乾燥，並密封。

試驗實例1

採用下列方法評估本發明化合物之CDK8抑制活性與CDK19抑制活性。

取試驗化合物溶於DMSO中，使用分析緩衝液(25mM HEPES，10mM MgCl₂，2mM DL-二硫蘇糖醇，與0.01% Tween-20)稀釋，得到DMSO濃度為3%之初次稀釋液。取該初次稀釋液分配於384-孔板中，2μL/孔，然後添加經過分析緩衝液稀釋267倍之Eu³⁺穴合物共軛之小鼠 單株抗體抗穀胱甘肽S-轉化酶(Cisbio)與60nM Kinase Tracer-236(Life technologies)之混合溶液，2μL/孔。添加後，再添加各激酶溶液(經過分析緩衝液稀釋之84ng/mL CDK8/CycC(Carna Biosciences)，供測定CDK8抑制活性；及經過分析緩衝液稀釋之87ng/mL CDC2L6/CycC(Carna Biosciences Inc.)，供測定CDK19抑制活性)，2μL/孔。添加後，分析板靜置於室溫1小時後，採用EnVision分析板偵測儀(PerkinElmer)，測定螢光強度(激發光波長320nm，螢光波長615nm、665nm，延滯時間50μsec)。

依據下列公式計算試驗化合物對CDK8或CDK19活性之抑制百分比，其中以沒有化合物存在下之反應溶液螢光強度定義為對照值，有10μM對照化合物存在下之反應溶液螢光強度定義為空白值。

抑制百分比(%)=(1-(試驗化合物之螢光強度-空白值)÷(對照值-空白值))×100

使用市售商品4-(4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1H-吡唑-3-基)苯-1,3-二醇作為對照化合物。以對照化合物對CDK8或CDK19達50%抑制作用時之所需濃度(IC₅₀值)作為參考，其示於表2。

1μM試驗化合物對CDK8之抑制作用(%)及對CDK19之抑制作用(%)示於表3。

試驗實例2

採用下列方法評估本發明化合物對抗人類多發性骨髓瘤RPMI8226細胞生長之抑制活性。

取人類多發性骨髓瘤RPMI8226細胞(購自Health Protection Agency)之懸浮液，接種40μL(300個細胞/孔)至384-孔板中，於37℃與5% CO₂培養箱中培養下一天。培養後，使用TECAN D300添加1μM試驗濃度之各試驗化合物溶液，進一步培養細胞8天。培養後，添加40μL/孔之CellTiter-Glo^TM發光細胞活性分析試劑(Luminescent Cell Viability Assay reagent)(Promega)至384-孔板中，採用光度計測定發光度。基於ATP之殘留量可以反映細胞數之假設，依據下列公式計算試驗化合物對抗人類多發性骨髓瘤RPMI8226細胞生長之抑制活性(抑制百分比(%))。此公式中，對照組之100%代表來自僅添加0.1% DMSO之孔中之發光度。

抑制百分比(%)=(1-(試驗化合物之發光度)÷(對照組之100%))×100

1μM試驗化合物之抑制百分比(%)示於表3。

如表3所示，本發明化合物強力抑制CDK8與CDK19，並抑制人類多發性骨髓瘤生長。

試驗實例3

採用下列方法，於帶有來自SW480人類結腸直腸癌細胞之小鼠中評估本發明化合物之抗腫瘤效力。

取SW480人類結腸直腸癌細胞採用皮下注射法，移植入6-至7-週齡BALB/c雌性裸小鼠(日本CLEA)，每隻小鼠2.0×10⁶個細胞。移植後7至14天，測量所植入腫瘤之大小，依據下列公式計算腫瘤體積。

腫瘤體積=長軸×短軸×短軸×(1/2)

選出帶有腫瘤體積約100mm³之移植腫瘤之受試者用於實驗(每組6隻)。取含在0.5%甲基纖維素溶液(Wako Pure Chemical Industries)中之各試驗化合物懸浮液依表4所示之劑量(mg/kg，表示每劑之用量)與投藥次數，經口投與小鼠14天。開始投藥前一天及完成投藥前一天，測量腫瘤大小，計算腫瘤體積。

依據下列公式計算試驗化合物投藥組相對於對照化合物投藥組之腫瘤生長百分比(T/C(%))。

T/C(%)=(試驗化合物投藥組完成投藥後之腫瘤體積-試驗化合物投藥組開始投藥前之腫瘤體積腫瘤)/(對照化合物投藥組完成投藥後之腫瘤體積-對照化合物投藥組開始投藥前之腫瘤體積))×100

所投與各試驗化合物之T/C(%)示於表4。

如表4所示，本發明化合物強力抑制結腸直腸癌細胞生長。

工業用途

本發明化合物具有對抗CDK8/19之優異抑制活性。因此，本發明化合物可用為CDK8/19抑制劑，適用為與CDK8/19有關之疾病(包括癌症等等)之預防劑或治療劑。

本申請案係依據在日本申請之日本專利申請案案號2014-086924與2014-008108，其揭示內容已以引用之方式完整併入本文中。

Claims (18)

1. 一種下式代表之化合物或其鹽， 其中R¹代表取代基；R²代表取代基或氫原子；R^3a與R^4a分別獨立代表氫原子或取代基；R^3b與R^4b分別獨立代表氫原子或取代基，或(i)共同地形成雙鍵或(ii)與此等共同鍵結之碳原子共同形成視需要經取代之C_3-4環烷基；X代表CR⁵或N；R⁵代表氫原子或取代基；及L代表間隔基或鍵結。
2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R¹為胺甲醯基。
3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R²為(I)5或6員含氮芳香族雜環基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子，(2)氰基， (3)C_1-6烷基，(4)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基，(5)C_3-10環烷基-胺甲醯基，(6)羧基，(7)C_1-6烷氧基-羰基，(8)3至14員非芳香族雜環基-羰基，其視需要經選自下列者之1至5個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基，(9)脒基，及(10)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)C_1-6烷基，(ii)C_1-6烷基-羰基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基，(iii)C_3-10環烷基-羰基，其視需要經1至3個羥基取代，(iv)C_1-6烷氧基-羰基，及 (v)氧雜環丁烷基-羰基，其視需要經1至3個C_1-6烷基取代；(II)C_6-14芳基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子，(2)氰基，(3)C_1-6烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代，(4)1至3個之3至14員非芳香族雜環基-羰基，(5)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代，(6)C_1-6烷基-磺醯基，及(7)氫硫基，其視需要經1至5個鹵原子取代；或(III)C_1-6烷基，其視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代。
4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R^3a、R^4a、R^3b、與R^4b均為氫原子。
5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中X為CH。
6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中L為-O-。
7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R¹為(1)胺甲醯基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)羥基， (ii)C_1-6烷基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，(b)C_1-6烷氧基，(c)氰基，(d)視需要經鹵化之C_3-10環烷基，(e)5或6員單環芳香族雜環基，(f)3至8員單環非芳香族雜環基，及(g)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(A)C_1-6烷基，及(B)C_1-6烷基-羰基，(iii)C_1-6烷氧基，(iv)視需要經鹵化之C_3-10環烷基，(v)C_6-14芳基，其視需要具有1至7個鹵原子，(vi)5或6員單環芳香族雜環基，其視需要經1至3個C_1-6烷基取代，(vii)3至8員單環非芳香族雜環基，(viii)C_7-16芳烷基，及(ix)C_7-16芳烷基氧基，(2)C_1-6烷基-羰基，(3)羧基，(4)C_1-6烷氧基-羰基，或(5)氰基； R²為(I)5或6員含氮芳香族雜環基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子，(2)氰基，(3)C_1-6烷基，(4)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基，(5)C_3-10環烷基-胺甲醯基，(6)羧基，(7)C_1-6烷氧基-羰基，(8)3至14員非芳香族雜環基-羰基，其視需要經選自下列者之1至5個取代基取代：(a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基，(9)脒基，及(10)胺基，其視需要經選自下列者之取代基單取代或二取代：(i)C_1-6烷基，(ii)C_1-6烷基-羰基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代： (a)羥基，及(b)C_1-6烷氧基，(iii)C_3-10環烷基-羰基，其視需要經1至3個羥基取代，(iv)C_1-6烷氧基-羰基，及(v)氧雜環丁烷基-羰基，其視需要經1至3個C_1-6烷基取代；(II)C_6-14芳基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子，(2)氰基，(3)C_1-6烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代，(4)3至14員非芳香族雜環基-羰基，(5)胺甲醯基，其視需要經C_1-6烷基單取代或二取代，該C_1-6烷基視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代，(6)C_1-6烷基-磺醯基，及(7)氫硫基，其視需要經1至5個鹵原子取代；或(III)C_1-6烷基，其視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代；R^3a為氫原子或C_1-6烷基；R^4a為氫原子；R^3b為氫原子或C_1-6烷基，及R^4b為氫原子，或R^3b與R^4b共同形成雙鍵；X為N或CH；及L為-O-、-S-、-SO-、-SO₂-或鍵結。
8. 一種8-((2-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺或其鹽。
9. 一種8-((6-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺或其鹽。
10. 一種8-((6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺或其鹽。
11. 一種8-((6-((環丙基羰基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺或其鹽。
12. 一種8-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,4-g][1,2]苯并噻唑-6-羧醯胺或其鹽。
13. 一種醫藥，其包含如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥，其中該醫藥為CDK8及/或CDK19之抑制劑。
15. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥，其中該醫藥為癌症之預防或治療劑。
16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其係用於預防或治療癌症。
17. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造癌症之預防劑或治療劑。
18. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造CDK8及/或CDK19之抑制劑。