JP6521387B2 - 縮合複素環化合物 - Google Patents
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Description
サイクリン依存キナーゼ(CDK)は、サイクリンタンパク質と複合体を形成して活性化されるリン酸化酵素であり、細胞周期を調節する因子として発見された。CDKは、ヒトにおいては少なくとも21種類(CDK1〜10、11A、11B、12〜20)が知られている。
ヒトCDK8(GenBank Accession No.:NM_001260)は、サイクリンCと複合体を形成してRNAポリメラーゼC末端ドメインなどをリン酸化する酵素として見出され、転写調節に関与する因子であると考えられている。ヒトCDK19(GenBank Accession No.:NM_015076)は、ヒトCDK8と約80%の同一性を有するアミノ酸配列を有するタンパク質である。
[式中、
R1は、置換基を示し;
R2は、置換基または水素原子を示し;
R3aおよびR4aは、独立して、水素原子または置換基を示し;
R3bおよびR4bは、独立して、水素原子若しくは置換基を示すか、または一緒になって(i)二重結合を形成するか、若しくは(ii)それらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいC3−4シクロアルキルを形成し;
Xは、CR5またはNを示し;
R5は、水素原子または置換基を示し;
Lは、スペーサーまたは結合手を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
[2] R1が、カルバモイル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[3] R2が、
(I)(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1−6アルキル基、
(4)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C1−6アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカ
ルバモイル基、
(5)C3−10シクロアルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(8)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい
3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(9)カルバムイミドイル基、および
(10)(i)C1−6アルキル基、
(ii)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換され
ていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい
C3−10シクロアルキル−カルボニル基、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(v)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていて
もよいオキセタニル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いアミノ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5
ないし6員含窒素芳香族複素環基;
(II)(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい
C1−6アルキル基、
(4)1ないし3個の3ないし14員非芳香族複素環−カルボニル
基、
(5)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい
C1−6アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカ
ルバモイル基、
(6)C1−6アルキル−スルホニル基、および
(7)1ないし5個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルフ
ァニル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C6−14アリール基;または
(III)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
である、上記[1]または[2]記載の化合物またはその塩。
[4] R3a、R4a、R3bおよびR4bが、いずれも水素原子である、上記[1]ないし[3]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[5] Xが、CHである、上記[1]ないし[4]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[6] Lが、−O−である、上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[7] R1が、
(1)(i)ヒドロキシ基、
(ii)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)シアノ基、
(d)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(e)5ないし6員単環式芳香族複素環基、
(f)3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および
(g)(A)C1−6アルキル基、および
(B)C1−6アルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていても
よいアミノ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルコキシ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(v)1ないし7個のハロゲン原子を有していてもよいC6−14アリール基、
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし
6員単環式芳香族複素環基、
(vii)3ないし8員単環式非芳香族複素環基、
(viii)C7−16アラルキル基、および
(ix)C7−16アラルキルオキシ基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
(2)C1−6アルキル−カルボニル基、
(3)カルボキシ基、
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基、または
(5)シアノ基
であり;
R2が、
(I)(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1−6アルキル基、
(4)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C1−6アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカ
ルバモイル基、
(5)C3−10シクロアルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(8)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3
ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(9)カルバムイミドイル基、および
(10)(i)C1−6アルキル基、
(ii)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されてい
てもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい
C3−10シクロアルキル−カルボニル基、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(v)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていても
よいオキセタニル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよい
アミノ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ない
し6員含窒素芳香族複素環基;
(II)(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい
C1−6アルキル基、
(4)3ないし14員非芳香族複素環−カルボニル基、
(5)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい
C1−6アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよい
カルバモイル基、
(6)C1−6アルキル−スルホニル基、および
(7)1ないし5個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルフ
ァニル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C6−14アリール基;または
(III)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
であり;
R3aが、水素原子またはC1−6アルキル基であり;
R4aが、水素原子であり;
R3bが、水素原子またはC1−6アルキル基であり、かつ、R4bが、水素原子であるか、または
R3bおよびR4bが、一緒になって二重結合を形成し;
Xが、NまたはCHであり;
Lが、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または結合手
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[8] 8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
[9] 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
[10] 8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
[11] 8-((6-((シクロプロピルカルボニル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
[12] 8-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
[13] 上記[1]ないし[12]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[14] CDK8および/またはCDK19の阻害薬である、上記[13]記載の医薬。
[15] 癌の予防または治療剤である、上記[13]または[14]記載の医薬。
[16] 哺乳動物に対し、上記[1]ないし[12]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるCDK8および/またはCDK19の阻害方法。
[17] 哺乳動物に対し、上記[1]ないし[12]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
[18] 癌の予防・治療に使用するための、上記[1]ないし[12]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[19] 癌の予防・治療剤を製造するための、上記[1]ないし[12]のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
以下、本発明化合物、これらの製造方法および用途について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基 、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基 、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキレン基」としては、例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(C2H5)−、−CH(C3H7)−、−CH(CH(CH3)2)−、−(CH(CH3))2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−CH2−CH2−が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニレン基」としては、例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH=CH−C(CH3)2−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH=CH−が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニレン基」としては、例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−、−C(CH3)2−C≡C−、−C≡C−C(CH3)2−、−CH2−C≡C−CH2−、−CH2−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−、−C≡C−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C≡C−が挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
R1は、好ましくは、
(1)(i)ヒドロキシ基、
(ii)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(c)シアノ基、
(d)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル
基(特に、シクロブチル)、
(e)5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、ピリジル)、
(f)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、モルホリ
ニル)、
および
(g)(A)C1−6アルキル基(特に、メチル)、および
(B)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチ
ル)
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていても
よいアミノ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、プロピル、tert−
ブチル、2,2−ジメチルプロピル、3,3−ジメチルブチル)、
(iii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル)、
(v)1ないし7個、好ましくは1ないし5個、さらに好ましくは1ない
し3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)を有していてもよい
C6−14アリール基(特に、フェニル)
(vi)1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルキル基(特に、メチ
ル)で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基
(特に、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、ピリジル、チアジアゾリル)、
(vii)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、オキセタニル)、
(viii)C7−16アラルキル基(特に、ベンジル、フェネチル)、
および
(ix)C7−16アラルキルオキシ基(特に、ベンジルオキシ)
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
(2)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(3)カルボキシ基、
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、または
(5)シアノ基
である。
R1は、より好ましくは、カルバモイル基である。
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(4)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2−メチルプロピル
)でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(特に、シクロプ
ロピルカルバモイル)、
(6)カルボキシ基、
(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニ
ル)、
(8)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個、より
好ましくは1個の置換基で置換されていてもよい3ないし14
員非芳香族複素環カルボニル基(特に、3ないし8員単環式含
窒素非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、アゼチジニル
カルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニ
ル、モルホリニルカルボニル))、
(9)カルバムイミドイル基(アミジノ基)、および
(10)(i)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(ii)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換され
ていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(特に、
アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル)、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい
C3−10シクロアルキル−カルボニル基(特に、シクロ
プロピルカルボニル)、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシ
カルボニル)、および
(v)1ないし3個のC1−6アルキル基(特に、メチル)
で置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いアミノ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5
ないし6員含窒素芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単
環式含窒素芳香族複素環(特に、ピラゾリル、ピリジル、N−オ
キシド−ピリジル、チアゾリル))、
(II)(1)ハロゲン原子(特に、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換さ
れていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル)、
(4)3ないし14員非芳香族複素環−カルボニル基(特に、モル
ホリニルカルボニル)、
(5)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エ
トキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に
、メチル、エチル)でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いカルバモイル基、
(6)C1−6アルキル−スルホニル基(特に、メチルスルホニル
、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、および
(7)1ないし5個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換さ
れていてもよいスルファニル基(特に、ペンタフルオロチオ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C6−14アリール基(特に、フェニル);または
(III)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(特に、エトキシ)で置換
されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、
プロピル)
である。
R2は、より好ましくは、
(I)(1)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(2)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選択される1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換さ
れていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、
2−メチルプロピル)でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いカルバモイル基、および
(3)(i)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(ii)1ないし3個(特に、1個)のヒドロキシ基で置換され
ていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(特に、
アセチル、2−メチルプロパノイル)、
(iii)1ないし3個(特に、1個)のヒドロキシ基で置換され
ていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基
(特に、シクロプロピルカルボニル)、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基(特に、メチル)で
置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基
から選択される置換基でモノ−またはジ−置換されてもよいアミ
ノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし
6員含窒素芳香族複素環基(特に、ピラゾリル、ピリジル、N−オキ
シド−ピリジル)、または
(II)3ないし14員非芳香族複素環−カルボニル基(特に、モルホリニ
ルカルボニル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特
に、フェニル)
である。
R2は、さらに好ましくは、
(1)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(2)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C1−6アルキル基(特に、2-メチルプロピル、エチル)でモノ−
またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、および
(3)C3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(特に、シクロ
プロピルカルボニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、5ないし6員単環式含窒素芳香族複素環基(特に、ピラゾリル、ピリジル、N−オキシド−ピリジル)
である。
R3aは、より好ましくは、水素原子である。
R3bは、より好ましくは、水素原子である。
Lは、好ましくは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または結合手であり、より好ましくは−O−、−S−または−SO2−であり、さらに好ましくは−O−である。
化合物(A−p):
R1が、
(1)(i)ヒドロキシ基、
(ii)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(c)シアノ基、
(d)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基
(特に、ジフルオロシクロブチル)、
(e)5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、ピリジル)、
(f)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、モルホリニ
ル)、および
(g)(A)C1−6アルキル基(特に、メチル)、および
(B)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていても
よいアミノ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されて
いてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、プロピ
ル、tert−ブチル、2,2−ジメチルプロピル、3,3−ジ
メチルブチル)、
(iii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に
、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロヘキシル)、
(v)1ないし7個、好ましくは1ないし5個、さらに好ましくは1ない
し3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)を有していてもよい
C6−14アリール基(特に、フェニル)
(vi)1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルキル基(特に、メチ
ル)で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(
特に、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、ピリジル、チアジアゾリル)、
(vii)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、オキセタニル)、
(viii)C7−16アラルキル基(特に、ベンジル、フェネチル)、および
(ix)C7−16アラルキルオキシ基(特に、ベンジルオキシ)
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイ
ル基、
(2)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(3)カルボキシ基、
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、または
(5)シアノ基
であり;
R2が、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(4)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2−メチルプロピル
)でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(特に、シクロプ
ロピルカルバモイル)、
(6)カルボキシ基、
(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニ
ル)、
(8)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個、より
好ましくは1個の置換基で置換されていてもよい3ないし14
員非芳香族複素環カルボニル基(特に、3ないし8員単環式含
窒素非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、アゼチジニル
カルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニ
ル、モルホリニルカルボニル))、
(9)カルバムイミドイル基(アミジノ基)、および
(10)(i)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(ii)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換され
ていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(特
に、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノ
イル)、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい
C3−10シクロアルキル−カルボニル基(特に、シク
ロプロピルカルボニル)、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカ
ルボニル)、および
(v)1ないし3個のC1−6アルキル基(特に、メチル)で
置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いアミノ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5
ないし6員含窒素芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環
式含窒素芳香族複素環(特に、ピラゾリル、ピリジル、N−オキシ
ド−ピリジル、チアゾリル))、
(II)(1)ハロゲン原子(特に、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換さ
れていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル)、
(4)3ないし14員非芳香族複素環−カルボニル基(特に、モル
ホリニルカルボニル)、
(5)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エ
トキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、
メチル、エチル)でモノ−またはジ−置換されていてもよいカ
ルバモイル基、
(6)C1−6アルキル−スルホニル基(特に、メチルスルホニル
、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、および
(7)1ないし5個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換さ
れていてもよいスルファニル基(特に、ペンタフルオロチオ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C6−14アリール基(特に、フェニル);または
(III)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(特に、エトキシ)で置換
されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、プ
ロピル)
であり;
R3aが、水素原子またはC1−6アルキル基(特に、メチル)であり;
R4aが、水素原子であり;
R3bが、水素原子またはC1−6アルキル基(特に、メチル)であり、かつ、R4bが、水素原子であるか、または
R3bおよびR4bが、一緒になって二重結合を形成し;
Xが、NまたはCHであり;
Lが、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または結合手である、
化合物(I)。
R1が、
(1)(i)ヒドロキシ基、
(ii)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(c)シアノ基、
(d)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基
(特に、ジフルオロシクロブチル)、
(e)5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、ピリジル)、
(f)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、モルホリニ
ル)、および
(g)(A)C1−6アルキル基(特に、メチル)、および
(B)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていても
よいアミノ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、プロピル、tert−
ブチル、2,2−ジメチルプロピル、3,3−ジメチルブチル)、
(iii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に
、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロヘキシル)、
(v)1ないし7個、好ましくは1ないし5個、さらに好ましくは1ない
し3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)を有していてもよい
C6−14アリール基(特に、フェニル)
(vi)1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルキル基(特に、メチ
ル)で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(
特に、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、チアジア
ゾリル)、
(vii)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、オキセタニル)、
(viii)C7−16アラルキル基(特に、ベンジル、フェネチル)、
および
(ix)C7−16アラルキルオキシ基(特に、ベンジルオキシ)
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
(2)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(3)カルボキシ基、
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、または
(5)シアノ基
であり;
R2が、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(4)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2−メチルプロピ
ル)でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(特に、シクロプ
ロピルカルバモイル)、
(6)カルボキシ基、
(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニ
ル)、
(8)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個、より
好ましくは1個の置換基で置換されていてもよい3ないし14
員非芳香族複素環カルボニル基(特に、3ないし8員単環式含
窒素非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、アゼチジニル
カルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニ
ル、モルホリニルカルボニル))、
(9)カルバムイミドイル基(アミジノ基)、および
(10)(i)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(ii)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換され
ていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(特
に、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノ
イル)、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい
C3−10シクロアルキル−カルボニル基(特に、シク
ロプロピルカルボニル)、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカ
ルボニル)、および
(v)1ないし3個のC1−6アルキル基(特に、メチル)で
置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いアミノ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5
ないし6員含窒素芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環
式含窒素芳香族複素環(特に、ピラゾリル、ピリジル、N−オキシ
ド−ピリジル、チアゾリル))、
(II)(1)ハロゲン原子(特に、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換さ
れていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル)、
(4)3ないし14員非芳香族複素環−カルボニル基(特に、モル
ホリニルカルボニル)、
(5)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エ
トキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、
メチル、エチル)でモノ−またはジ−置換されていてもよいカ
ルバモイル基、
(6)C1−6アルキル−スルホニル基(特に、メチルスルホニル
、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、および
(7)1ないし5個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換さ
れていてもよいスルファニル基(特に、ペンタフルオロチオ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい
C6−14アリール基(特に、フェニル);または
(III)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(特に、エトキシ)で置換
されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、プ
ロピル)
であり;
R3a、R3b、R4aおよびR4bが、水素原子であり;
Xが、NまたはCHであり;
Lが、−O−、−S−または−SO2−である、
化合物(I)。
R1が、カルバモイル基であり;
R2が、
(I)(1)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(2)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選択される1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換さ
れていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、
2−メチルプロピル)でモノ−またはジ−置換されていてもよ
いカルバモイル基、および
(3)(i)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(ii)1ないし3個(特に、1個)のヒドロキシ基で置換され
ていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(特に、ア
セチル、2−メチルプロパノイル)、
(iii)1ないし3個(特に、1個)のヒドロキシ基で置換され
ていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基(
特に、シクロプロピルカルボニル)、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基(特に、メチル)で
置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基
から選択される置換基でモノ−またはジ−置換されてもよいアミ
ノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし
6員含窒素芳香族複素環基(特に、ピラゾリル、ピリジル、N−オキ
シド−ピリジル)、または
(II)3ないし14員非芳香族複素環−カルボニル基(特に、モルホリニ
ルカルボニル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特
に、フェニル)
であり;
Xが、CHであり;
Lが、−O−である、化合物(A)。
R2が、
(1)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(2)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6
アルキル基(特に、2-メチルプロピル、エチル)でモノ−またはジ−置
換されていてもよいカルバモイル基、および
(3)C3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(特に、シクロプロ
ピルカルボニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、5ないし6員単環式含窒素芳香族複素環基(特に、ピラゾリル、ピリジル、N−オキシド−ピリジル)である、化合物(B)。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど;
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、t−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;環状1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;環状1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。原料化合物は、その具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
[製造法 1]
化合物(I)のうち、XがCR5 であり、かつ、R3bおよびR4bが、独立して、水素原子若しくは置換基である化合物 (Ia) は、化合物 (II) より下記製造法、またはこれに準ずる方法により製造することができる。
式中、Y1 および Y2 は前述した脱離基を示す。
式中、M1 は、水素原子、またはアルカリ金属原子 (例、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、ルビジウム原子、セシウム原子、フランシウム原子) を示す。
式中、Y3 は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基 (例、ベンジル基、tert-ブチル基、等) を示す。
式中、R3b’およびR4b’は、独立して、水素原子若しくは置換基を示す。
その他の記号は前記と同意義を示す。
化合物 (IVa)、化合物 (IVb)、またはそれらの混合物は、化合物 (II) と化合物 (III) のカルボニル化反応により製造することができる。カルボニル化反応は、酸、または塩基存在下で行うこともできる。
化合物 (V) は、化合物 (IVa)、化合物 (IVb)、またはそれらの混合物を脱離基へ変換する反応により製造することができる。脱離基への変換反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience 社 2007 年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著); Thieme 社 2004 年刊「Protecting Groups, 3rd Ed.」 (P.J. Kocienski 著) などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。脱離基としてハロゲン原子に変換する反応は、前述したヒドロキシ基のハロゲン化反応によっても行うことができる。
化合物 (V) のうち、R5 = H でかつ、Y2がハロゲン原子である化合物は、化合物 (II) をVilsmeier-Haack 反応に付して製造することができる。Vilsmeier-Haack 反応に用いる試薬としては、前述で例示した試薬に加え、フッ化ホスホリル、臭化ホスホリル、ヨウ化ホスホリル、三フッ化リン、三塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リン等が挙げられる。
化合物 (Ia) は、化合物 (V) のイソチアゾール環形成反応 (1) により製造することができる。イソチアゾール環形成反応 (1) に用いる試薬としては、アンモニウムチオシアナート、ナトリウムチオシアナートと尿素、硫黄とアンモニア等が挙げられる。
化合物 (Ia) は、化合物 (V) と化合物 (VI) の求核置換反応により製造される化合物 (VII) を経由し、化合物 (VII) のイソチアゾール環形成反応 (2) によっても製造することができる。求核置換反応は、塩基存在下で行うこともできる。イソチアゾール環形成反応 (2) は、化合物 (VII) に対して、アンモニア、またはヒドロキシアミン等を作用させることにより行うことができる。イソチアゾール環形成反応 (2) は、前述した酸性触媒、または塩基に加え、塩化スルフリル、ポリリン酸、五酸化二リン、次亜塩素酸ナトリム、次亜塩素酸カリウム等の試薬存在下で行うこともできる。
化合物(I)のうち、 XがNである化合物 (Ib) は、化合物 (VIII) より下記製造法またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
式中、P1、P2 はケトンのカルボニル基の保護基を示し、P1、P2 は環を形成してもよい。P3は置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC6−14アリール基を示す。
式中、Y4、Y5 は置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示す。
式中、Y6 は、前述した脱離基を示す。
式中、Y7 は、前述した脱離基、または M3-S- を示す。
式中、M2、および前述したM3 は、水素原子、またはアルカリ金属原子 (例、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、ルビジウム原子、セシウム原子、フランシウム原子) を示す。
式中、R1’は、置換されていてもよいエステル基、置換されていてもよいアミド基、置換されていてもよいケトン基、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基を示す。
その他の記号は前記と同意義を示す。
化合物 (XIa)あるいは化合物 (XIb) は、化合物 (VIII) のカルボニル基を保護した化合物 (IX) に対して、それぞれ、化合物 (Xa) あるいは化合物 (Xb) を用いたシクロヘキシリデンヒドラジン形成反応により製造することができる。シクロヘキシリデンヒドラジン形成反応は、塩基存在下で行うこともできる。
化合物 (XII)、化合物 (XIII)、またはそれらの混合物は、化合物 (XIa)、あるいは化合物 (XIb) のチアジアゾール環形成反応により製造することができる。チアジアゾール環形成反応は、スルホニル化試薬 (例えば塩化チオニル等) 等を用いて行うことができる。
化合物 (XV) は、化合物 (XIII) の二硫化炭素の付加反応により製造することができる。二硫化炭素の付加反応は、二硫化炭素、および化合物 (XIV) を用いて行うことができ、塩基存在下で行うこともできる。
化合物 (XVII) は、化合物 (XV) と化合物 (XVI) のチオフェン環形成反応により製造することができる。チオフェン環形成反応は、塩基存在下で行うこともできる。
化合物 (Ib) は、化合物 (XVIII) と化合物 (XIX) の芳香族求核置換反応により製造される。芳香族求核置換反応は、塩基存在下で行うこともできる。
R3bとR4bが、一緒になって二重結合を形成する化合物 (Ic) は、製造法1に記載の化合物 (Ia)を酸化反応に付すことによっても製造することができる。酸化反応は、前述した試薬等を用いて行うことができる。
例えば、化合物(Ia)、化合物 (Ib)、および化合物 (Ic) のうち、L が −SO− もしくは、−SO2−であり、 R2が置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC6−14アリール基等である化合物を、任意の求核試薬を用いた芳香族求核置換反応に付すことにより、別の化合物(I)を製造することもできる。
また、例えば、化合物(Ia)、化合物 (Ib)、および化合物 (Ic) のうち、L が結合手で、R2 が前述した脱離基に加え、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ニトリル基、置換されていてもよいカルバメート基、置換されていてもよいカルボネート基、置換されていてもよいアミノスルホニルオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルオキシ基、置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ基、置換されていてもよいC6−14アリール−リン酸エステル基、等である化合物を、自体公知のカップリング反応に付すことにより、化合物(I)に属する別の化合物を製造することもできる。カップリング反応としては、鈴木カップリング、スティルカップリング、ブッフバルトカップリング、根岸カップリング、ヘック反応等が挙げられる。カップリング反応で使用される金属触媒、ホスフィン配位子、および塩基などの試薬は、前述した試薬に加え、自体公知の方法 [例えば、J. F. Hartwig, S. Shekhar, Q. Shen, F. Barrios-Landeros, in The Chemistry of Anilines, Z. Rappoport, Ed., Wiley-Intersicence, New York (2007); L. Jiang, S. L. Buchwald, in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2ndEd., A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2004); J. F. Hartwig, in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley, New York (2002); J. F. Hartwig, in Modern Amination Methods, A. Ricci, Ed., Wiley-VCH, Weinheim, (2000) に記載の方法]、またはこれらに準ずる方法で使用することができる。
さらに、例えば、化合物(Ia)、化合物 (Ib)、および化合物 (Ic) のうち、L が −O−、 −S−、もしくは −N−で、R2 が水素原子である化合物を、自体公知のアルキル化反応、自体公知の芳香族求核置換反応、自体公知のアシル化反応または自体公知のカップリング反応に付すことにより、化合物(I)に属する別の化合物を製造することもできる。自体公知のカップリング反応としては前述したものが挙げられる。
上記カルボン酸の好適な例としては、フマル酸、クエン酸、グルタル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、グルコン酸、酢酸、安息香酸、ゲンチシン酸、サリチル酸、馬尿酸が挙げられる。
上記糖酸の好適な例としては、アスコルビン酸が挙げられる。
上記スルホン酸の好適な例としては、2-ナフタレンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、メタンスルホン酸が挙げられる。
上記アミドの好適な例としては、ニコチンアミド、ベンズアミド、ラクトアミド、 グリコールアミド、サッカリンが挙げられる。
上記塩基の好適な例としては、トロメタミン、メグルミンが挙げられる。
上記マルトールの好適な例としては、エチルマルトールが挙げられる。
上記アミノ酸の好適な例としては、チロシン、アラニン、セリン、トレオニン、イソロイシン、ロイシン、アルギニン、リジン、プロリン、トリプトファン、バリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、アスパラギン、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン、ヒスチジンが挙げられる。
化合物(I)のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグの例としては、化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物); 化合物(I)のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物); 化合物(I)のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物) が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
また、本発明化合物は、哺乳動物(例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)におけるCDK8および/またはCDK19関連疾患の予防または治療に用いることができる。
本発明化合物は、膜透過性に優れており、低用量で薬効を得ることが可能となるため、副作用が低下した優れた癌等の予防・治療剤となる。本発明化合物は、薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安全性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れているので、医薬として有用である。
なかでも、本発明化合物は、大腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、および血液癌(例、多発性骨髄腫、白血病(例、急性骨髄性白血病))に対して有効である。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤(徐放性マイクロカプセルを含む)などの放出制御製剤であってもよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、(1)手術、(2)アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、(3)遺伝子療法、(4)温熱療法、(5)凍結療法、(6)レーザー焼灼法、(7)放射線療法の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DCM: ジクロロメタン
DIEA: N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP: N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPF: 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
mCPBA: m-クロロ過安息香酸
HATU: o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
NMP: 1-メチルピロリジン-2-オン
THF: テトラヒドロフラン
TFA: トリフルオロ酢酸
TFAA: 無水トリフルオロ酢酸
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
WSC: N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド
WSCD: N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
X-Phos: ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 3-(メチルスルファニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
シクロヘキサン-1,3-ジオン (38.9 g) と DMF (300 mL) の混合物に炭酸カリウム (125 g) を室温で加え、同温度で 10 分間撹拌した。反応混合物に二硫化炭素 (22.1 mL) を加え、室温で 15 分間撹拌した。反応混合物にエチル クロロアセタート (37.5 g) と DMF (300 mL) の混合物を 40 ℃ 以下で 2 時間かけて滴下した後、室温で 20 分間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、ヨードメタン (20.6 mL) を 10 ℃ 以下で 20 分間かけて滴下した。反応混合物を 50 ℃ で 4 時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物に水 (1.5 L) を 20 ℃ 以下で45 分間かけて滴下した後、室温で終夜撹拌した。析出物をろ別した後、水で洗浄し、60 ℃ で 1 日間乾燥して標題化合物 (63.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 270.8.
シクロヘキサン-1,3-ジオン (64.9 g) と DMF (500 mL) の混合物に炭酸カリウム (208 g) を室温で加え、同温度で 10 分間撹拌した。反応混合物に二硫化炭素 (46.6 g) を加え、室温で 15 分間撹拌した。反応混合物にエチル クロロアセタート (62.5 g) と DMF (500 mL) の混合物を 40 ℃ 以下で 1.5 時間かけて滴下した後、室温で 20 分間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、ヨードメタン (78.4 g) を 10 ℃ 以下で 30 分間かけて滴下した。反応混合物を 50-54 ℃ で 4 時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物に水 (2.5 L) を 20 ℃ 以下で45 分間かけて滴下した後、室温で終夜撹拌した。析出物をろ別した後、水で洗浄し、60 ℃ で減圧下 5 時間乾燥して標題化合物 (101 g) を得た。
MS: [M+H]+ 271.1.
エチル 3-(メチルスルファニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (21.3 g) と DMF (220 mL) の混合物に 69-75% mCPBA (48.6 g) を氷冷下加えた後、室温で 48 時間、40 ℃ で 16 時間 撹拌した。反応混合物に水 (1 L) を室温で加え、析出物をろ別した後、飽和重曹水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄して標題化合物 (21.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 302.9.
エチル 3-(メチルスルファニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (97.2 g) とエタノール (1.0 L)/水 (1.0 L) の混合物にカリウム ペルオキシモノスルファート スルファート (729 g) を 60-64 ℃ で 40 分間かけて滴下した後、同温度で 17 時間撹拌した。反応混合物に水 (2.0 L) を 50-64 ℃ で30 分間かけて滴下した。氷冷した水浴を用いて 15 ℃ まで冷却し、析出物をろ別した後、水 (7.0 L) で洗浄し、60 ℃ で減圧下 5 時間乾燥して標題化合物 (98.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 303.1.
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (9.87 g) と酢酸エチル (80 mL)/トルエン (80 mL) の混合物に 4-ブロモフェノール (6.34 g) および 炭酸カリウム (6.80 g) を室温で加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物を水 (200 mL) に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (11.4 g) を得た。
MS: [M+H]+ 394.9.
氷冷した DMF (100 mL) に亜リン酸トリブロミド (6.0 mL) を滴下して加えた後、80 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物に エチル 3-(4-ブロモフェノキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (11.4 g) と DMF (50 mL) の混合物を加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (120 mL) の混合物にアンモニウムチオシアナート (6.71 g) を室温で加えた後、55 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (3.38 g) を得た。
MS: [M+H]+ 435.8.
エチル 8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (2.37 g) と THF (20 mL)/メタノール (20 mL) の混合物に、8 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.39 mL) を室温で加え、同温度で 4 時間撹拌した。反応混合物に 6 N 塩酸水溶液 (4.30 mL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (100 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を 1 つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (2.17 g) を得た。
MS: [M+H]+ 407.8.
8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (759 mg) と DMF (10 mL) の混合物に HOBt (389 mg)、WSC (494 μL)、DIEA (986 μL)、および塩化アンモニウム (500 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (598 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.98-3.09 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 5.61 (2H, brs), 7.05-7.16 (2H, m), 7.47-7.58 (2H, m), 8.33 (1H, s).
8-(4-シアノフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (100 mg)、NMP (1.5 mL)、およびシアン化銅 (I) (34 mg) の混合物をマイクロ波照射下、180 ℃ で 2 時間撹拌した。飽和重曹水溶液に反応混合物を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらに HPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒して標題化合物 (5.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.02 (2H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.58 (2H, s), 7.91-7.98 (2H, m), 8.50 (1H, s).
8-(4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (100 mg)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II) (24 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート (15 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン (68 mg)、モルホリン (44 μL)、DBU (424 μL)、および THF (3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、125 ℃ で 1 時間撹拌した。酢酸エチル/THF/水の混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (17 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.02 (2H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.38-3.70 (8H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.48-7.58 (4H, m), 8.50 (1H, s).
8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
8-(4-ブロモフェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (300 mg)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II) (67 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート (41 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン (189 mg)、2.0 M ジメチルアミンの THF 溶液 (688 μL)、DBU (1.19 mL)、および THF (3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、125 ℃ で 1 時間撹拌した。酢酸エチル/水の混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、およびNH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(125 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 428.9.
エチル 8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (110 mg) と THF (8 mL)/メタノール (8 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (642 μL) を加え、室温で 5 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (610 μL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 と DMF (5 mL) の混合物に HOBt (52 mg)、WSC (68 μL)、DIEA (136 μL)、および塩化アンモニウム (69.0 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (39 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.87-3.05 (8H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.46-7.56 (4H, m), 8.50 (1H, s).
8-(4-(プロピルスルホニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 4-(プロピルスルファニル)フェノール
4-スルファニルフェノール (500 mg) とアセトン (10 mL) の混合物に 1-ブロモプロパン (401 μL)、および炭酸カリウム (594 mg) を室温で加えた後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (436 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60 (2H, tq, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.95 (1H, brs), 6.72-6.82 (2H, m), 7.23-7.34 (2H, m).
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (500 mg) と酢酸エチル (5 mL)/トルエン (5 mL) の混合物に 4-(プロピルスルファニル)フェノール(306 mg)、および炭酸カリウム (345 mg) を室温で加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (508 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 390.9.
エチル 4-オキソ-3-(4-(プロピルスルファニル)フェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (500 mg) と DMF (5 mL) の混合物に、69-75% mCPBA (789 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムに加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水溶液、水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (461 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 422.9.
DMF (3 mL) に亜リン酸トリブロミド(326 μL) を室温で加えた後、80 ℃ で 15 分間撹拌した。反応混合物に エチル 4-オキソ-3-(4-(プロピルスルホニル)フェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (440 mg) を加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (10 mL) の混合物に アンモニウムチオシアナート (242 mg) を室温で加えた後、55 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (279 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 463.9.
エチル 8-(4-(プロピルスルホニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (270 mg) と THF (3 mL)/メタノール (3 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (874 μL) を加え、室温で 5 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (850 μL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣と DMF (5 mL) の混合物に HOBt (118 mg)、WSC (155 μL)、DIEA (309 μL)、および塩化アンモニウム (157 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (119 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.68-1.84 (2H, m), 3.00-3.12 (4H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 5.63 (2H, brs), 7.29-7.38 (2H, m), 7.89-7.98 (2H, m), 8.34 (1H, s).
8-(4-シアノ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (1.00 g) とDMF (30 mL) の混合物に(ブロモメチル)ベンゼン (963 μL)、および炭酸カリウム (1.50 g) を室温で加えた後、反応混合物を同温度で終夜撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.21 g) を得た。
MS: [M+H]+ 227.9.
4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロベンゾニトリル (500 mg) とDMF (10 mL) の混合物にナトリウム メタンチオラート (325 mg) を室温で加えた後、反応混合物を同温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (442 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 255.9.
4-(ベンジルオキシ)-2-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル (430 mg) とアセトニトリル (10 mL) の混合物にクロロトリメチルシラン (653 μL)、およびヨウ化ナトリウム (761 mg) を室温で加えた後、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で 3 日間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (257 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 6.66 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.74 (1H, brs).
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (399 mg) と酢酸エチル (3 mL)/トルエン (3 mL) の混合物に 4-ヒドロキシ-2-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル (240 mg)、および炭酸カリウム (275 mg) を室温で加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 5 時間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (317 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 388.0.
エチル 3-(4-シアノ-3-(メチルスルファニル)フェノキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (315 mg) と DMF (5 mL) の混合物に、69-75% mCPBA (601 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水溶液、水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (221 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 419.9.
DMF (3 mL) に亜リン酸トリブロミド(157 μL) を室温で加えた後、80 ℃ で 15 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-(4-シアノ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (210 mg) と DMF (3 mL) の混合物を加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (10 mL) の混合物にアンモニウムチオシアナート (117 mg) を室温で加えた後、55 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (117 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 460.9.
エチル 8-(4-シアノ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (105 mg) と THF (3 mL)/メタノール (3 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (342 μL) を加え、室温で 5 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (300 μL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で 3 回抽出した。抽出液を一つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣と DMF (5 mL) の混合物に HOBt (45 mg)、WSC (59 μL)、DIEA (118 μL)、および塩化アンモニウム (60 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.04 (2H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.45 (3H, s), 7.65 (2H, s), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, s).
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 3-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (2.00 g)、2-メチルピリジン-3-オール (0.794 g)、炭酸カリウム (2.74 g)、酢酸エチル (20 mL) およびトルエン (20 mL) の混合物を 80 ℃ で 終夜撹拌した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (1.96 g) を得た。
MS: [M+H]+ 331.9.
氷冷した DMF (25 mL) に窒素雰囲気下、亜リン酸トリブロミド (1.7 mL) を加えた後、80 ℃ で 10 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (1.94 g) および DMF (5 mL) を 80 ℃ で加えた後、80 ℃ で1.5 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、氷冷水を加え、飽和重曹水溶液で塩基性にした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物を含む粗生成物 (2.20 g) を得た。
MS: [M+H]+ 421.8.
エチル 4-ブロモ-5-ホルミル-3-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラートを含む粗生成物 (3.24 g)、アンモニウムチオシアナート (1.75 g) およびアセトン (60 mL) の混合物を 3 時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和重曹水溶液に加えた後、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (2.08 g) を得た。
MS: [M+H]+ 372.9.
エチル 8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (85 mg) と THF (2 mL)/エタノール (2 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を室温で加え、室温で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、2 N 塩酸水溶液 (1 mL) を加えた。水で希釈して析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物 (76 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 344.8.
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (72 mg) と THF (5 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (0.10 mL) および DMF (触媒量) を室温で加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈した後、減圧下濃縮した。残渣を THF (5 mL) で希釈した後、氷冷下、28% アンモニア水溶液(0.50 mL) を加え、氷冷下、30 分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を水に加え、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた生成物をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (57 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (3H, s), 2.94-3.03 (2H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 4.7 Hz), 7.46 (2H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 8.51 (1H, s).
8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
(A) エチル 8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (300 mg) と DMA (6 mL)/アセトニトリル (12 mL) の混合物に、69-75% mCPBA (306 mg) を室温で加えた後、同温度で 1 時間、40 度で 28 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチル、飽和重曹水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を一つにまとめ、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (270 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 388.9.
エチル 8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (250 mg) と THF (6.4 mL) /エタノール (3.2 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.61 mL) を室温で加え、40 度で 14 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (1.6 mL) を加えた後、析出物をろ別して標題化合物 (233 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 360.9.
8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (130 mg) と DMA (12 mL) の混合物に HOBt (73 mg)、WSC (96 μL)、DIEA (188 μL)、および塩化アンモニウム (96 mg) を室温で加え、40 度で60 時間撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。水層を濃縮した後、酢酸エチルを加え、析出物をろ別した。抽出液とろ液を一つにまとめ、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (49 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 2.91-3.05 (2H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 7.18-7.28 (1H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 7.53 (2H, s), 8.26 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.52 (1H, s).
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (600 mg) と DMF (6 mL) の混合物に m-CPBA (70% 含水品、646 mg) を室温で加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に m-CPBA (70% 含水品、215 mg) を追加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (30 mL) で希釈した後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、粗生成物 (598 mg) を得た。粗生成物 (550 mg) を 80% エタノール/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (395 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 2.94-3.03 (2H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 7.54 (2H, s), 8.26 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.52 (1H, s).
8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 3-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (500 mg)、6-クロロピリジン-3-オール (321 mg)、炭酸カリウム (686 mg)、酢酸エチル (5 mL) およびトルエン (5 mL) の混合物を 80 ℃ で 3 時間撹拌した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (487 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 351.8.
氷冷した DMF (12 mL) に、亜リン酸トリブロミド (0.54 mL) を加えた後、80 ℃ で 15 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (1.00 g) および DMF (2 mL) を 80 ℃ で加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、氷冷水を加え、飽和重曹水溶液で塩基性にした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (20 mL) の混合物に、アンモニウムチオシアナート (433 mg) を加えて、60 ℃ で 6 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (764 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 392.9.
エチル 8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (60 mg) と THF (2 mL)/エタノール (2 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (0.5 mL) を加えた。溶媒を減圧下留去した後、水で希釈し、析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物 (50 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 364.8.
8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (45 mg) と THF (5 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (0.10 mL) および DMF (触媒量) を室温で加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈した後、減圧下濃縮した。残渣を THF (5 mL) で希釈した後、氷冷下、28% アンモニア水溶液(0.50 mL) を加えて 0 ℃ で 1 時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた生成物をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93-3.03 (2H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 7.54 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 0.5 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 8.51 (1H, s), 8.52 (1H, dd, J = 3.1, 0.5 Hz).
8-((6-シアノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (150 mg) とDMA (5 mL) の混合物に、シアン化亜鉛 (37 mg)、 DPPF (48 mg)、亜鉛 (6 mg)および Pd2(dba)3 (39 mg) を室温で加えた後、窒素雰囲気下、100 ℃ で 4 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した後、不溶物をセライトでろ別した。ろ液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた生成物をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (124 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.04 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 7.61 (2H, s), 7.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.82 (1H, dd, J = 2.9, 0.5 Hz).
5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボン酸
8-((6-シアノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (80 mg)、20 % ナトリウムエトキシド/エタノール溶液 (388 mg)、エタノール (2 mL) および THF (2 mL) の混合物を室温で 5 日間撹拌した。反応混合物に 6 N 塩酸水溶液 (2 mL) を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液で塩基性にした。溶媒を減圧下留去した後、水で希釈した。析出物をろ取し、水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた生成物と THF (3 mL) / エタノール (3 mL) の混合物に2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を室温で加え、室温で 5 分間撹拌した。反応混合物に水 (2 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (0.5 mL) を加えた。反応混合物を水で希釈し、析出物をろ取し、水および THFで洗浄して、標題化合物 (17 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.04 (2H, m), 3.26 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.58 (2H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.51 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 13.28 (1H, brs).
8-((6-カルバモイルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 8-((6-カルバモイルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-シアノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド(70 mg) と DMSO (1 mL) の混合物に、氷冷下、炭酸カリウム(28 mg) および 30% 過酸化水素水溶液 (0.10 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を水 (10 mL) で希釈した後、析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物 (68 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.04 (2H, m), 3.21-3.31 (2H, m), 7.57 (2H, s), 7.67 (1H, brs), 7.83 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.06-8.14 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.67 (1H, dd, J = 2.8, 0.5 Hz).
5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボン酸 (200 mg)、WSCD (159 mg)、HOBt (110 mg) および DMF (5 mL) の混合物を室温で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、28% アンモニア水溶液 (0.20 mL) を加え、室温で 30 分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を重曹水溶液で希釈して析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、水で洗浄して標題化合物 (148 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93-3.04 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 7.58 (2H, s), 7.68 (1H, brs), 7.83 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 8.06-8.15 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.68 (1H, dd, J = 2.9, 0.5 Hz).
8-((6-カルバムイミドイルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
実施例 15
エチル 5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート
(A) エチル 8-((6-シアノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (150 mg) と DMA (5 mL) の混合物に、シアン化亜鉛 (34 mg)、DPPF (42 mg)、亜鉛 (5 mg)および Pd2(dba)3 (35 mg) を室温で加えた後、窒素雰囲気下、100 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した後、不溶物をセライトでろ別した。ろ液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (156 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 383.9.
エチル 8-((6-シアノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (148 mg) と THF (2 mL)/エタノール (2 mL) の混合物に 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を室温で加え、室温で 3 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (1 mL) を加えた。溶媒を減圧下留去した後、水で希釈し、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた生成物と、WSCD (148 mg)、HOBt (104 mg) および DMF (2 mL) の混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応混合物に室温で 28% アンモニア水溶液 (0.073 mL) を加え、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に水 (2 mL) を加え、室温で 3 日間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を水で希釈した。析出物をろ取し、水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した。目的物を含む画分を合わせて減圧下で濃縮た後、残渣をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、8-((6-カルバムイミドイルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (16 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.03 (2H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 7.06-7.47 (2H, m), 7.54 (2H, s), 7.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.51 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 2.5 Hz).
同様に目的物を含む画分を合わせて減圧下で濃縮た後、残渣をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、エチル 5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート (25 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.93-3.05 (2H, m), 3.26 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.59 (2H, s), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 2.7 Hz).
8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 3-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (38.3 g) と酢酸エチル (300 mL)/トルエン (300 mL) の混合物に 6-ブロモピリジン-3-オール(25.0 g)、および炭酸カリウム (26.4 g) を室温で加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 5 時間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (33.2 g) を得た。
MS: [M+H]+ 395.8.
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (97.8 g) と酢酸エチル (600 mL)/トルエン (600 mL) の混合物に 6-ブロモピリジン-3-オール(61.9 g)、および微粉末化された炭酸カリウム (67.4 g) を室温で加えた後、反応混合物を 81-83 ℃ で 5 時間撹拌した。反応混合物を氷冷した水浴を用いて 15 ℃ まで冷却した後、水 (1.0 L) を 15-21 ℃ で 20 分間かけて滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル (115 mL) に 58-61 ℃ で溶解させた。得られた溶液にヘキサン (465 mL) を同温度で滴下した後、室温で終夜撹拌した。析出物をろ別した後、ヘキサンで洗浄して標題化合物 (88.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 396.1.
氷冷した DMF (300 mL) に亜リン酸トリブロミド (15.8 mL) を 40 分間かけ滴下して加えた後、80 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (20.0 g) と DMF (80 mL) の混合物を滴下して加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (150 mL) の混合物に、アンモニウムチオシアナート (11.8 g) を室温で加えた後、55 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (15.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 436.8.
氷冷した DMF (37.8 mL) のアセトニトリル (500 mL) 溶液に亜リン酸トリブロミド (38.0 mL) を窒素雰囲気下、2 ℃ で 10 分間かけて滴下した後、20 ℃ で 20 分間撹拌した。反応混合物を 30 分間かけて 76 ℃ に加熱した。得られた反応混合物にエチル 3-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (48.1 g) とアセトニトリル (480 mL)/DMF (48 mL) の混合物を窒素雰囲気下、 73-78 ℃ で 40 分間かけて滴下した後、同温度で 10 分間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、反応混合物に水 (480 mL) を 3-7 ℃ で20 分間かけて滴下した。酢酸ナトリム (30.3 g) と水(480 mL) の混合物を反応溶液に 3-12 ℃ で 5 分間かけて滴下した後、室温で 1 時間撹拌した。析出物をろ別した後、水で洗浄し、室温で減圧下 3 時間乾燥して標題化合物 (49.1 g) を得た。
MS: [M+H]+ 488.0.
エチル 4-ブロモ-5-ホルミル-3-((6-ブロモピリジン3-イル)オキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-カルボキシラート (49.1 g) とアセトニトリル (1.0 L) の混合物に、アンモニウムチオシアナート (39.1 g) を室温で加えた後、55-60 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液 (1.0 L) を 2-8 ℃ で20 分間かけて滴下した後、室温で 1.5 時間撹拌した。析出物をろ別した後、得られた固体を酢酸エチル (1.0 L) に 60 ℃ で溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製して粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル (900 mL) に 60-63 ℃ で溶解させた。得られた溶液にヘキサン (1.2 L) を 40 分間かけて滴下した後、35-40 ℃ で 2 時間、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を氷冷し、同温度で 2 時間撹拌した。析出物をろ別して標題化合物 (37.4 g) を得た。
MS: [M+H]+ 436.8.
エチル 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (10.0 g) と THF (100 mL)/メタノール (50 mL) の混合物に、8 N 水酸化ナトリウム水溶液 (14.3 mL) を室温で加え、同温度で 4 時間撹拌した。反応混合物に 6 N 塩酸水溶液 (18.5 mL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (150 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を一つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (7.39 g) を得た。
MS: [M+H]+ 408.8.
8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (1.93 g) とDMF (20 mL) の混合物に HOBt (955 mg)、WSC (1.25 mL)、DIEA (2.50 mL)、および塩化アンモニウム (1.27 g) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を水に室温で加え、析出物をろ別し、飽和重曹水溶液、水で洗浄して標題化合物 (1.58 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93-3.04 (2H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 7.55 (2H, s), 7.71-7.81 (2H, m), 8.49-8.56 (2H, m).
8-((6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (150 mg)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II) (36 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート (22 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン (101 mg)、2.0 M メチルアミンの THF 溶液(367 μL)、DBU (635 μL)、および THF (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、125 ℃ で 1 時間撹拌した。酢酸エチル/THF/水の混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、THF /ヘプタンから再結晶して標題化合物 (70 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.94-3.04 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 7.58 (2H, s), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.69 (1H, dd, J = 2.8, 0.6 Hz), 8.75 (1H, q, J = 4.8 Hz).
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (506 mg)、酢酸パラジウム (II) (28 mg)、DPPF (68 mg)、トリエチルアミン (490 μL)、2-メトキシエタンアミン (154 μL)、 および DMF (5 mL) の混合物を一酸化炭素雰囲気下、4 気圧、120 ℃ で 400 分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、 NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(230 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 460.0.
エチル 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (19.7 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (1.58 g)、トリエチルアミン (18.8 mL)、2-メトキシエタンアミン (7.82 mL)、および DMA (440 mL) の混合物を一酸化炭素雰囲気下 、1 気圧、80 ℃ で4.0 時間撹拌した。反応混合物を水 (400 mL)/THF (200 mL) の混合溶液に室温で加えた。析出物をろ別した後、THF (200 mL) で洗浄し、ろ液を酢酸エチル (400 mL) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (15.6 g) を得た。
実施例 18 (A'-1) の方法により得られたエチル 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (25.6 g) と THF (500 mL) の混合物に NH シリカゲル (179 g) を加え、室温で終夜撹拌した。NH シリカゲルをろ別した後、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下留去して標題化合物 (25.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 460.2.
エチル 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (215 mg) と THF (2 mL)/メタノール (2 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.17 mL) を室温で加え、同温度で 3 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (1.15 mL) と飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を一つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (192 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 432.0.
エチル 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (110 g) を THF (900 mL) に 60 ℃ で溶解させた後、エタノール (900 mL) を加えた。混合物を 22 ℃ に冷却した後、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (240 mL) を 26 ℃ 以下で 20 分間かけて滴下した。反応混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、水 (1.8 L) を 40 分かけて滴下した。2 N 塩酸水溶液 (240 mL) を 3-4 ℃ で30 分間かけて滴下した後、同温度で 2 時間撹拌した。析出物をろ別した後、水 (2.0 L) で洗浄し、70 ℃ で減圧下 2 日間乾燥して標題化合物 (100 g) を得た。
MS: [M+H]+ 432.2.
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (182 mg) とDMF (5 mL) の混合物に HOBt (87 mg)、WSCD (138 mg) を室温で加え、同温度で 1 時間撹拌した。反応混合物に 28% アンモニア水溶液 (264 μL) を氷冷下加え、室温で 1 時間撹拌した。飽和重曹水溶液に反応混合物を室温で加え、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、5% 含水エタノール/水から再結晶して標題化合物 (104 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.04 (2H, m), 3.22-3.31 (5H, m), 3.44-3.53 (4H, m), 7.58 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.63-8.70 (1H, m), 8.71 (1H, dd, J = 2.9, 0.5 Hz).
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1 水和物 (153 g) およびアセトン (1.5 L) の混合物に、28% アンモニア水溶液 (60.8 g) を室温で加え、同温度で 4.0 時間撹拌した。析出物をろ別した後、アセトン (300 mL) およびジエチルエーテル (500 mL) で洗浄して標題化合物 (145 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.13 (2H, m), 7.21 (1H, brs), 7.39-7.49 (1H, m), 7.59-7.70 (1H, m).
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (151 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (69.0 g)、および DMF (1.4 L) の混合物に、WSCD (80.0 g) を室温で加え、同温度で 1.5 時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、水 (2.8 L) を 10 ℃ 以下 で50 分間かけて滴下し、2-4 ℃ で 1.5 時間撹拌した。析出物をろ別した後、水 (2.8 L) で洗浄し、70 ℃ で減圧下 2 日間乾燥して標題化合物 (149 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.04 (2H, m), 3.22-3.32 (5H, m), 3.44-3.52 (4H, m), 7.58 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.63-8.70 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = 2.6 Hz).
実施例 18 (C'-2) の方法により得られた8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (380 g) を DMSO (1140 mL)/ エタノール (1140 mL) の混合液に 60 ℃ で溶解させた後、得られた溶液をろ過した。ろ液に水 (4560 mL) を 60-62 ℃ で 2.0 時間かけて滴下した後、同温度で 1 時間撹拌した。水 (2280 mL) を混合物に 57-60 ℃ で 1.5 時間かけて滴下した後、混合物を 25 ℃ に冷却し、5 時間撹拌した。析出物をろ別した後、水 (7.5 L) で洗浄し、60 ℃ で減圧下 2 日間乾燥して標題化合物 (374 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.94-3.05 (2H, m), 3.22-3.32 (5H, m), 3.44-3.52 (4H, m), 7.58 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.63-8.70 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = 3.0 Hz).
8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (150 mg)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II) (36 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート (22 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン (101 mg)、2-メトキシエタンアミン (65 μL)、DBU (635 μL)、および THF (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、125 ℃ で 1 時間撹拌した。酢酸エチル/THF/水の混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (47 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.03 (2H, m), 3.22-3.30 (5H, m), 3.43-3.51 (4H, m), 7.58 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.7, 0.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.63-8.69 (1H, m), 8.71 (1H, dd, J = 2.8, 0.5 Hz).
8-((6-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) メチル 5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート
8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (1.57 g)、酢酸パラジウム (II) (192 mg)、DPPF (218 mg)、トリエチルアミン (1.07 mL) およびメタノール (20 mL)/DMF (10 mL) の混合物を一酸化炭素雰囲気下、3気圧、70 ℃ で 7 時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル/THF、飽和重曹水溶液を加えた後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (592 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 387.9.
メチル 5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート (650 mg) と THF (3 mL)/メタノール (3 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (4.19 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (4.10 mL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (516 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 373.9.
5-((6-カルバモイル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-8-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボン酸 (100 mg) と DMF (2 mL) の混合物に HOBt (54 mg)、WSC (71 μL)、DIEA (142 μL)、およびモルホリン (36 μL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重層水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、THFヘプタンから再結晶して標題化合物 (51 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.03 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 3.43-3.71 (8H, m), 7.56 (2H, s), 7.73 (1H, dd, J = 8.6, 0.5 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 8.52 (1H, s), 8.65 (1H, dd, J = 2.9, 0.5 Hz).
8-((6-(((3-メチルオキセタン-3-イル)カルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 8-((6-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (3.98 g)、1,1-ジフェニルメタンイミン (2.28 mL)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (581 mg)、Pd2(dba)3 (512 mg)、ナトリウム tert-ブチラート (1.31 g) およびトルエン (80 mL) の混合物を窒素雰囲気下、60 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (2.32 g) を得た。
MS: [M+H]+ 538.1.
エチル 8-((6-((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (2.30 g) と THF (15 mL) / エタノール (10 mL) の混合物に2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (5 mL) を加えた。溶媒を減圧下留去した後、水で希釈し、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた生成物と THF (30 mL) の混合物に1 N 塩酸水溶液 (2 mL) を室温で加え、室温で 1 時間、60 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、酢酸エチルと水で希釈した。析出物をろ取し、酢酸エチルと水で洗浄して、標題化合物 (1.17 g) を得た。
MS: [M+H]+ 345.9.
8-((6-アミノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (1.16 g)、WSCD (974 mg)、HOBt (690 mg) および DMF (10 mL) の混合物を室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、 28% アンモニア水溶液 (0.40 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を重曹水溶液で希釈した。析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物 (1.16 g) を得た。
MS: [M+H]+ 344.9.
3-メチルオキセタン-3-カルボン酸 (82 mg) と THF (1 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (61 μL) および DMF (3 μL) を氷冷下で加え、氷冷下、30 分間撹拌した。得られた反応混合物を、8-((6-アミノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (80 mg) とピリジン (1 mL) の混合物に室温で加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1 N 塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた生成物をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (38 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (3H, s), 2.92-3.03 (2H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 4.34 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.82 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.48 (2H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 3.0, 0.5 Hz), 8.51 (1H, s), 10.75 (1H, s).
8-((6-(((1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 1-アセトキシシクロプロパンカルボン酸
1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸 (600 mg) および無水酢酸 (2 mL) の混合物を 2 時間還流した。反応混合物を水 (5 mL) で希釈した後、減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈した後、減圧下濃縮して、標題化合物 (796 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.36 (2H, m), 1.51-1.70 (2H, m), 2.10 (3H, s), 3.33-6.83 (1H, m).
1-アセトキシシクロプロパンカルボン酸 (136 mg) と THF (1 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (83 μL) および DMF (4 μL) を氷冷下で加え、氷冷下、30 分間撹拌した。得られた反応混合物を、8-((6-アミノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (100 mg) とピリジン (1 mL) の混合物に室温で加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1 N 塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた生成物とエタノール (2 mL) の混合物に 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.3 mL) を室温で加え、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (0.3 mL) を加えた後、水に加え、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (79 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.09 (2H, m), 1.17-1.25 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 6.83 (1H, s), 7.48 (2H, s), 7.89 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 9.1, 0.6 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 3.1, 0.5 Hz), 8.51 (1H, s), 9.62 (1H, s).
8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)アミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 2-アセトキシ-2-メチルプロパン酸
2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(3.00 g) および無水酢酸 (6 mL) の混合物を 2 時間還流した。反応混合物を水 (10 mL) で希釈した後、減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈した後、減圧下濃縮して、標題化合物 (3.93 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58 (6H, s), 2.07 (3H, s), 5.69-7.12 (1H, m).
2-アセトキシ-2-メチルプロパン酸 (323 mg) と THF (2 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (0.19 mL) および DMF (17 μL) を室温で加え、室温で 30 分間撹拌した。得られた反応混合物 (0.50 mL) を、8-((6-アミノピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (100 mg) とピリジン (1 mL) の混合物に室温で加え、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1 N 塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した。得られた生成物とエタノール (2 mL) の混合物に2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.3 mL) を室温で加え、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (0.3 mL) を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (74 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (6H, s), 2.92-3.03 (2H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 6.03 (1H, s), 7.48 (2H, s), 7.89 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 9.1, 0.5 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 3.0, 0.5 Hz), 8.51 (1H, s), 9.58 (1H, s).
8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 3-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (13.2 g) と酢酸エチル (100 mL)/トルエン (100 mL) の混合物に 6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール (9.00 g)、および炭酸カリウム (9.07 g) を室温で加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (15.9 g) を得た。
MS: [M+H]+ 409.8.
氷冷した DMF (100 mL) に 亜リン酸トリブロミド (12.1 mL) を滴下して加えた後、80 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (15.9 g) と DMF (100 mL) の混合物を加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (150 mL) の混合物にアンモニウムチオシアナート (9.01 g) を室温で加えた後、55 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (8.95 g) を得た。
MS: [M+H]+ 450.9.
エチル 8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (2.55 g) と THF (20 mL)/メタノール (20 mL) の混合物に、8 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.53 mL) を室温で加え、同温度で 4 時間撹拌した。反応混合物に 6 N 塩酸水溶液 (4.65 mL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (100 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を一つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (1.52 g) を得た。
MS: [M+H]+ 422.8.
8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (1.52 g) と DMF (15 mL) の混合物に HOBt (730 mg)、および WSCD (1.05 g) を室温で加え、同温度で 1 時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、28% アンモニア水溶液 (2.25 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に加え、析出物をろ別した後、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (932 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (3H, s), 2.94-3.03 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 7.51 (2H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, s).
8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (996 mg)、酢酸パラジウム (II) (28 mg)、DPPF (66 mg)、トリエチルアミン (935 μL)、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール (320 μL)、 およびDMF (10 mL) の混合物を一酸化炭素雰囲気下、4 気圧、125 ℃ で 400 分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチル/THF で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、 NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(636 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 488.0.
エチル 8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (632 mg) と THF (3 mL)/メタノール (3 mL)の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.24 mL) を室温で加え、同温度で 3 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (3.20 mL) と飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を一つにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (687 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 460.0.
8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (597 mg) とDMF (10 mL) の混合物に HOBt (270 mg)、WSCD (395 mg) を室温で加え、同温度で 1 時間撹拌した。反応混合物に 28% アンモニア水溶液 (814 μL) を氷冷下加え、室温で 1 時間撹拌した。飽和重曹水溶液に反応混合物を室温で加え、酢酸エチル/THF の混合物で抽出した。有機層を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、5% 含水エタノール/水から再結晶して標題化合物 (214 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 2.64 (3H, s), 2.96-3.03 (2H, m), 3.23-3.32 (4H, m), 4.73 (1H, s), 7.55 (2H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.52 (1H, s).
8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (152 mg)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II) (37 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート (23 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン (101 mg)、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール (70 μL)、DBU (621 μL) および THF (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、125 ℃ で 1 時間撹拌した。酢酸エチル/THF/水の混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (58 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 2.64 (3H, s), 2.95-3.03 (2H, m), 3.21-3.38 (4H, m), 4.72 (1H, s), 7.55 (2H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.38 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.52 (1H, s).
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (154 mg)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II) (37 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート (22 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン (104 mg)、2-メトキシエタンアミン (65 μL)、DBU (629 μL) および THF (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、125 ℃ で 1 時間撹拌した。酢酸エチル/THF/水の混合物に反応混合物を加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル、およびNH、メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (31 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 2.95-3.03 (2H, m), 3.28 (5H, s), 3.45-3.52 (4H, m), 7.55 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.55-8.67 (1H, m).
8-((6-((シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 8-((6-((シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (2.5 g) とPd2(dba)3 (0.362 g)、ナトリウム tert-ブチラート (1.065 g)、N-メチルシクロプロパンカルボキサミド (2.196 g)、X-Phos (0.396 g)、およびトルエン (35 mL) の混合物を 80 ℃ で 2 時間加熱した後、反応混合物を水に室温で加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (0.786 g) を得た。
MS: [M+H]+ 470.0.
エチル 8-((6-((シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (785 mg) と THF (6.5 mL)/メタノール (6.5 mL) の混合液に室温で 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (4.2 mL) を加えた後、室温で 3.5 時間撹拌した。反応混合物に室温で 2 N 塩酸水溶液 (10 mL) を加えた後、酢酸エチル/THF で 2 回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とWSCD (481 mg)、HOBt(339 mg)、および DMF (8 mL) の混合液を室温で 2 時間撹拌した後、反応混合物に 28% アンモニア水溶液 (1.130 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水を加えた。析出物をろ別して標題化合物 (640 mg) を粗結晶として得た。32 mg の粗結晶を HPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA 含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチル/へキサンから再結晶して標題化合物 (4.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74-0.82 (2H, m), 1.06-1.17 (2H, m), 1.63-1.69 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 (3H, s), 5.59 (2H, brs), 7.23-7.29 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.36 (1H, s).
8-((2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド 1 塩酸塩
8-((6-((シクロプロピルカルボニル)(メチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (607.5 mg) と THF (4.5 mL)/メタノール (4.5 mL) の混合物に 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.5 mL) を室温で加えた後、反応混合物を 50 ℃ で 2 時間、60 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物を室温で 1 N 水酸化ナトリウム水溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製した後、得られた固体に THF (5.0 mL) と 4 N 塩酸/酢酸エチル溶液 (5.0 mL) を順次加えた。析出物をろ別し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (283 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.41 (3H, d, J = 2.8 Hz), 4.20 (2H, s), 5.54 (2H, brs), 7.60 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 8.36 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 3.0 Hz).
8-((6-(アセチル(メチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド 1 塩酸塩 (40.7 mg) とピリジン (1.0 mL) の混合物にアセチルクロリド (0.071 mL) を室温で加えた後、反応混合物を室温で 20 分間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/へキサンから再結晶して標題化合物 (18.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.14 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.40 (3H, s), 5.56 (2H, brs), 7.18-7.29 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.36 (1H, s).
8-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 8-((6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート
エチル 8-((6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (2.5 g) と Pd2(dba)3 (0.362 g)、 ナトリウム tert-ブチラート (0.745 g)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (0.353 g)、1,1-ジフェニルメタンイミン (1.110 mL)、およびトルエン (19 mL) の混合物を 60 ℃ で 40 分間撹拌した。固体をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、 酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (1.580 g) を得た。
MS: [M+H]+ 552.2
エチル 8-((6-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (1580 mg) と THF (10 mL)/メタノール (10 mL) の混合物に 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (7.0 mL) を室温で加えた後、反応混合物を室温で 3.5 時間撹拌した。反応混合物に室温で 2 N 塩酸水溶液 (9.0 mL) と酢酸エチル/THF を順次加えた後、固体をろ取した。得られた固体と WSCD (521 mg)、HOBt (367 mg)、および DMF (9 mL) の混合物を室温で 3 時間撹拌した後、反応混合物に 28% アンモニア水溶液 (1.2 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、室温で水を加えた。析出物をろ別し、酢酸エチル/THF で洗浄して標題化合物 (159.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.18 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.23 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.12 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.34 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, s).
8-((6-((シクロプロピルカルボニル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (532.8 mg) とピリジン (14.0 mL) の混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド (0.270 mL) を氷冷下加えた後、反応混合物を室温で 20 分間撹拌した。反応混合物に水を加え析出物をろ別し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン)、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン、メタノール/酢酸エチル) で精製した後、エタノール/水から再結晶した。得られた個体と酢酸エチルの混合物を室温で 30 分間撹拌した後、固体をろ取して標題化合物 (202 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78-0.86 (4H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.23 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, brs), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.46-8.54 (1H, m), 10.98 (1H, s).
8-((6-(((1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
1-アセトキシシクロプロパンカルボン酸 (126 mg) と THF (1 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (77 μL) および DMF (3 μL) を氷冷下で加え、氷冷下、30 分間撹拌した。得られた反応混合物を、8-((6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (55 mg) とピリジン (1 mL) の混合物に室温で加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1 N 塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した。得られた生成物とエタノール (2 mL)/THF (2 mL) の混合物に 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.2 mL) を室温で加え、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (0.2 mL) を加えた後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をろ取し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (41 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.09 (2H, m), 1.16-1.25 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.92-3.04 (2H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.44 (2H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1H, s), 9.52 (1H, s).
8-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 4-オキソ-3-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (1.0 g) と酢酸エチル (5.0 mL)/トルエン (5.0 mL) の混合液に 1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-オール(0.459 g) と炭酸カリウム (2.297 g) を室温で加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 2 時間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (0.969 g) を得た。
MS: [M+H]+ 349.0.
氷冷した DMF (5.0 mL) に亜リン酸トリブロミド (0.258 mL) を加えた後、反応混合物を 80 ℃ で 25 分間撹拌した。反応混合物にエチル 4-オキソ-3-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (476 mg) とDMF (3.0 mL) の混合液を加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物に室温で酢酸エチルを加えた後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とアセトン (9.0 mL) の混合液に室温でアンモニウム チオシアナート (208 mg) を加え 50 ℃ で 2.5 時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で加えた後、酢酸エチル/ヘキサンの混合液で 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (330 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 390.0.
エチル 8-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (323 mg) と THF (3.0 mL)/メタノール (3.0 mL) の混合物に 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を室温で加えた後、反応混合物を室温で 4 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸水溶液 (5.0 mL) を室温で加えた後、酢酸エチル/THF で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣と WSCD (239 mg)、HOBt (168 mg)、および DMF (5.0 mL) の混合物を室温で 40 分間撹拌した後、反応混合物に 28% アンモニア水溶液 (0.561 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で 1 時間撹拌した後、反応混合物を水に加えた。析出物をろ別し、酢酸エチル/へキサンから再結晶して標題化合物 (181 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.04 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, dd, J = 7.5, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 7.36 (2H, s), 8.49 (1H, s).
8-((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((6-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (100 mg)、酢酸ナトリウム (113 mg) および酢酸 (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、200 ℃ で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルおよび水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。目的物を含む画分を合わせて減圧下で濃縮し、残渣を THF と飽和食塩水溶液で分液した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をろ取し、酢酸エチルおよび水で洗浄して、標題化合物 (3.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.90-3.00 (2H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.41 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 9.7, 3.2 Hz), 7.74-7.89 (1H, m), 8.49 (1H, s), 11.70 (1H, brs).
N-メトキシ-N-メチル-8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (83 mg) とDMA (1 mL) の混合物に DMAP (88 mg)、WSC (64 μL)、および N,O-ジメチルヒドロキシアミン 1 塩酸塩 (70 mg) を室温で加え、40 度で 14 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン、およびシリカゲル、酢酸エチル) で精製して標題化合物 (56 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.64 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.32 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.67 (3H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 4.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 8.34 (1H, s), 8.41 (1H, dd, J = 4.8, 1.3 Hz).
N-tert-ブチル-8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (17.0 mg)、tert-ブチルアミン (8.8 mg)、HATU (29.0 mg) およびジイソプロピルエチルアミン (0.013 mL) のDMF (1.0 mL) 懸濁液を室温で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣を HPLC (C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させて標題化合物 (13.3 mg) を得た。
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-N-フェニル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (17.0 mg)、アニリン (11.2 mg)、HATU (29.0 mg) およびジイソプロピルエチルアミン (0.013 mL) の DMF (1.0 mL) 懸濁液を 70 ℃で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させて標題化合物 (25.3 mg) を得た。
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-N-(1,3-オキサゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (17.0 mg)、オキサゾール-2-アミン (10.1 mg)、HATU (29.0 mg) およびジイソプロピルエチルアミン (0.013 mL) の DMF (1.0 mL) 懸濁液を 70 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣を HPLC (C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で再度精製し、溶液をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin) を用いてろ過し、脱塩処理をした後、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させて標題化合物(3.2 mg) を得た。
N-ヒドロキシ-8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (206 mg)、ヒドロキシルアミン 1 塩酸塩 (68 mg)、4-メチルモルホリン (72 μL)、DMAP (9.7 mg)、および DMF (3 mL) の混合物に、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン (35 mg) を室温で加え、同温度で 4 時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、ヒドロキシルアミン 1 塩酸塩 (82 mg)、4-メチルモルホリン(72 μL)、および 2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン (45 mg) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、ヒドロキシルアミン 1 塩酸塩 (253 mg)、4-メチルモルホリン (40 μL) および 2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン (106 mg) を 1 時間かけて加え、室温で 24 時間撹拌した。反応混合物に HATU (337 mg) を加え、室温で 19 時間、80 度で 31 時間撹拌した後、ヒドロキシルアミン 1 塩酸塩 (636 mg) を加え、80 度で 13 時間、室温で 4 日間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を HPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% 炭酸アンモシウム含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (5.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.90-3.02 (2H, m), 3.11-3.25 (2H, m, J = 10.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 4.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.50 (1H, s), 9.17 (1H, brs), 10.74 (1H, brs).
1-(8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン
N-メトキシ-N-メチル-8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (50 mg)、とTHF (2 mL) の混合物に 3 M のメチルマグネシウムブロミド/エーテル溶液を (0.5 mL) を氷冷下加えた後、室温で 3 時間、50 ℃ で 12 時間撹拌した。反応混合物に 1 M のメチルマグネシウムブロミド/THF 溶液を (0.5 mL) を氷冷下加えた後、室温で 5 時間撹拌した。反応混合物に 1 N 塩酸水溶液 (1 mL)、および飽和重曹水溶液 (20 mL) を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製してた後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶て標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.89-3.15 (2H, m), 3.29-3.58 (2H, m), 7.12-7.32 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.36 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 4.7 Hz).
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボニトリル
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (82 mg)、とTHF (2 mL) の混合物にピリジン (97 μL)、および TFAA (102 μL) を氷冷下加えた後、氷冷下 2 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (51 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.69 (3H, m), 2.94-3.30 (4H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 8.38 (1H, s), 8.48 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz).
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド
(A) 2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イリデン)ヒドラジンカルボキサミド
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン (139 g)、酢酸ナトリウム (146 g) およびメタノール (2.5 L) の混合物に、ヒドラジンカルボキサミド 1 塩酸塩 (150 g) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、析出物をろ別して標題化合物 (158 g) を得た。
MS: [M+H]+ 214.0.
チオニル ジクロリド (300 mL) と DCM (1.5 L) の混合物に、2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イリデン)ヒドラジンカルボキサミド(64 g) を氷冷下加え、同温度で 2 時間撹拌した。反応混合物に氷 (500 g) を加え反応を停止させた後、酢酸エチルで 3 回抽出した。抽出液を一つにまとめ、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し標題化合物 (5 g) を得た。
MS: [M+H]+ 154.9.
炭酸カリウム (23.29 g)、4,7-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-6(5H)-オン(13.0 g) および DMF (200 mL) の混合物を、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物を 0-5 ℃ に冷却した後、二硫化炭素 (7.64 mL) を加え、同温度で 30 分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン (13.2 mL) を同温度で加え、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に、水(200 mL) を加えた後、DCM で 3 回抽出した。抽出液を一つにまとめ、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し標題化合物 (5 g) を得た。
MS: [M+H]+ 258.9.
7-(ビス(メチルスルファニル)メチレン)-4,7-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-6(5H)-オン (5.0 g)、エチル スルファニルアセタート (2.08 mL)、炭酸カリウム (2.66 g) およびエタノール (100 mL) の混合物を、終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水 (30 mL) を加え、析出物をろ別して標題化合物 (3.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 313.0.
エチル 8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキシラート (1.81 g)、THF (20 mL) およびエタノール (20 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL) を室温で加え、同温度で 2 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水 (20 mL) を加え、pH を 3-4 に調整した。析出物をろ別して標題化合物 (1.35 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 3.39-3.46 (4H, m), 13.49 (1H, s).
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボン酸 (350 mg)、DIEA (477 mg)、HATU (702 mg) および DMF (15 mL) の混合物を室温で 30分間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム (200 mg) を室温で加え、同温度で 3 時間撹拌した。反応混合物を水 (50 mL) で希釈し、析出物をろ別して標題化合物 (300 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (3H, s), 3.34-3.41 (4H, m), 7.65 (2H, s).
8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド (710 mg) と DMF (25 mL) の混合物に 85 % m-CPBA (2 g) を氷冷下加え、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物を HPLC (C18、移動相:水 (0.01 % TFA 含有)/アセトニトリル (0.01 % TFA 含有)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (360 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.40-3.43 (5H, m), 7.95 (1H, brs). 8.07 (1H, brs).
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド
2-メチルピリジン-3-オール (292 mg)、tert-ブトキシカリウム (326 mg) および DMA (8 mL) の混合物を室温で 10 分間撹拌した。反応混合物に 8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド (380 mg) を室温で加えた後、75 ℃ まで昇温し、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を HPLC (C18、移動相:水 (0.01 % TFA 含有)/アセトニトリル (0.01 % TFA 含有)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (85 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 3.43 (4H, t, J = 4.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.0, 4.5 Hz), 7.52 (2H, brs), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 4.5 Hz).
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボニトリル
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド (90 mg) と DMF (4 mL) の混合物に、塩化チオニル (0.15 mL) を室温で加え、反応混合物を同温度で 2 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を HPLC (C18、移動相:水 (0.01 % TFA 含有)/アセトニトリル (0.01 % TFA 含有)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (52 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (3H, s), 3.26 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.53 (2H, t, J = 7.5 Hz).
8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボニトリル
8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド (120 mg) と DMF (5 mL) の混合物に、塩化チオニル (0.2 mL) を室温で加え、反応混合物を同温度で 2 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を HPLC (C18、移動相:水 (10 mM 炭酸アンモニウム含有)/アセトニトリル (10 mM 炭酸アンモニウム含有)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (93 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (3H, s), 3.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.5 Hz).
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボニトリル
8-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2,3]ベンゾチアジアゾール-6-カルボキサミド (40 mg) と DMF (5 mL) の混合物に、塩化チオニル (0.2 mL) を室温で加え、反応混合物を同温度で 2 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を HPLC (C18、移動相:水 (0.01 % TFA 含有)/アセトニトリル (0.01 % TFA 含有)) にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物 (9.6 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.0 Hz).
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (435 mg) およびトルエン (10 mL)/THF (10 mL) の混合物に塩化オキサリル (0.40 mL)、DMF (触媒量) を室温で加え、同温度で 1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に THF (10 mL) を加えた。反応混合物を氷冷した後、28% アンモニア水溶液 (2 mL)を加え、同温度で 30 分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水を加えた。析出物をろ別した後、水で洗浄して標題化合物 (426 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 2.89-2.98 (2H, m), 3.14-3.23 (2H, m), 7.59 (2H, brs), 8.51 (1H, s).
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド フマル酸 (1:1)
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (10 g) をTHF (200 mL)/メタノール (40 mL) の混合物に、70 ℃ で溶解させた。混合物に、同温でフマル酸 (5.43 g) を加え、60 ℃ まで冷却し、同温度で 15 分間撹拌した。反応混合物にヘプタン (30 mL) を、ゆっくりと滴下して加えた後、同温度で 1 時間撹拌した。反応混合物にヘプタン (30 mL) を、ゆっくりと滴下して加えた後、同温度で 30 分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、同温度で 19 時間撹拌し、析出物をろ取し、ヘプタン (90 mL)/ 2-ブタノン (30 mL) で洗浄して、標題化合物 (10.84 g) (共結晶)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93-3.05 (2H, m), 3.23-3.29 (5H, m), 3.43-3.51 (4H, m), 6.63 (2H, s), 7.56 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.62-8.72 (2H, m), 13.12 (2H, brs).
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド コハク酸 (1:1)
8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (1.5 g) をTHF (30 mL)/メタノール (6 mL) の混合物に、70 ℃ で溶解させた。混合物に同温でコハク酸 (1.65 g) を加え、60 ℃まで冷却し、同温度で 15 分間撹拌した。反応混合物を 50 ℃ まで冷却し、同温度で 1.5 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、同温度で 1.5 時間撹拌した。反応混合物にヘプタン (9 mL) を、ゆっくりと滴下して加えた後、室温で 16 時間撹拌し、析出物をろ取し、ヘプタン (15 mL)/ THF (5 mL) で洗浄して、標題化合物 (1.75 g)(共結晶) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (4H, s), 2.92-3.06 (2H, m), 3.23-3.30 (5H, m), 3.47 (4H, d, J = 2.7 Hz), 7.57 (2H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.62-8.68 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 12.17 (2H, brs).
8-フェノキシ-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (150 mg) および NMP (2 mL) の混合物に炭酸セシウム (233 mg) とフェノール (0.05 mL) を室温で加えた後、140 ℃で 48 時間撹拌した。反応混合物に水 (5 mL)、1 N 塩酸水溶液(20 mL) を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (15 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.02 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.46 (2H, brs), 7.23-7.27 (3H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.8 Hz), 8.32 (1H, s).
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
(A) エチル 4-クロロ-5-ホルミル-3-(メチルスルファニル)-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
氷冷した DMF (92.4 mL) にリン酸トリクロリド (9.8 mL) を滴下して加え、80 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-(メチルスルファニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (9.5 g) と DMF (50 mL) の混合物を室温で加えた後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.9 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.56-2.59 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 10.26 (1H, s).
エチル 4-クロロ-5-ホルミル-3-(メチルスルファニル)-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (6.9 g) とアセトン (50 mL) の混合物にアンモニウムチオシアナート (4.98 g) を室温で加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加えた。得らた有機層を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.5 g) を得た。
MS: [M+H]+ 312.
エチル 8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (3.5 g) および THF (65 mL) の混合物にカリウム トリメチルシラノラート (4.3 g) を室温で加え、同温度で 16 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.9 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.28 (2H, t, J = 7.4 Hz), 8.52 (1H, s), 13.37 (1H, brs).
8-(メチルスルフィニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (90 mg) および DMF (5 mL) の混合物に 70% mCPBA (52 mg) を氷冷下加えた後、室温で 20 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (52 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.04 (3H, s), 3.11-3.25 (2H, m), 7.81 (1H, brs), 7.88 (1H, brs), 8.58 (1H, s).
8-(メチルスルファニル)-N-(1,2-チアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) 8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボニル クロリド
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (300 mg) とトルエン (10 mL) の混合物に塩化チオニル (0.46 mL) を加え、4 時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にトルエンを加え、再び減圧下濃縮して標題化合物 (300 mg) を得た。
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボニル クロリド (100 mg)、1,2-オキサゾール-3-アミン塩酸塩 (68 mg)、および THF (5 mL) の混合物に 1M の リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド/ THF 溶液 (1.3 mL) を -20 ℃で加え、同温度で 0.5 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (23 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.53 (1H, s), 9.06 (1H, d, J = 4.7 Hz), 11.38 (1H, s).
8-(メチルスルホニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (350 mg) および DMF (10 mL) の混合物に 70% mCPBA (917 mg) を室温で加えた後、同温度で 3 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を 5% チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン (1/1) で洗浄して標題化合物 (368 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.91-3.00 (2H, m), 3.14-3.23 (2H, m), 3.38 (3H, s), 7.94 (2H, brs), 8.59 (1H, s).
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボニトリル
8-(メチルスルファニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (80 mg) およびジクロロメタン (10 mL) の混合物にイミダゾール (39 mg)、およびピリジン (0.51 mL) を室温で加え、同温度で 5分間撹拌した。反応混合物にリン酸トリクロリド (0.18 mL) を滴下した後、反応混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応混合物に水を氷冷下加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (50 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 3.00-3.09 (4H, m), 8.56 (1H, s).
8-(メチルスルフィニル)チエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
8-(メチルスルフィニル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド (40 mg)、二酸化マンガン (233 mg)、およびジクロロメタン (15 mL) の混合物を封管し、3 日間加熱還流した。反応混合物をセライトを用いてろ別した後、THF/メタノール (1/1) の混合溶液で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、ヘキサンで洗浄して標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, at 100 ℃) δ 3.17 (3H, s), 7.72 (2H, brs), 7.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.3 Hz), 9.12 (1H, s).
8-エチル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
(A) エチル 3-エチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート
エチル 3-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (1.0 g) および THF (10 mL) の混合物に、3M の臭化エチルマグネシウム/エーテル溶液 (1.1 mL) を氷冷下滴下した後、反応混合物を室温まで徐々に昇温しながら 16 時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (300 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 253.
カルボキシラート
DMF (9.3 mL) に亜リン酸トリブロミド(0.45 mL) を氷冷下滴下した後、80 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-エチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (400 mg) および DMF (10 mL) の混合物を室温で加え、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (500 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 343.
エチル 4-ブロモ-3-エチル-5-ホルミル-6,7-ジヒドロ-2-ベンゾチオフェン-1-カルボキシラート (500 mg) およびアセトン (5 mL) の混合物にアンモニウムチオシアナート (332 mg) を室温で加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (180 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 294.
エチル 8-エチル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキシラート (200 mg) および THF (4 mL) の混合物にカリウム トリメチルシラノラート (262 mg) を室温で加え、同温度で 16 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (150 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.89-2.97 (4H, m), 3.25 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.53 (1H, s).
8-エチル-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 (150 mg) およびDMF (3 mL) の混合物に HOBt (114 mg)、WSCI (163 mg) を室温で加え、同温度で 30 分間撹拌した。反応混合物に 28% アンモニア水溶液 (0.39 mL) を氷冷下加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取 TLC (1% メタノール/ジクロロメタン) で精製して表題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.87-2.95 (4H, m), 3.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.49 (2H, brs), 8.52 (1H, s).
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mLに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
以下の方法により、本発明化合物の CDK8 阻害活性およびCDK19阻害活性を評価した。
阻害率 (%) = (1−(試験化合物の蛍光強度−ブランク) ÷ (コントロール−ブランク) )×100
本発明化合物のヒト多発性骨髄腫 RPMI8226 細胞増殖阻害活性を以下の方法により評価した。
阻害率 (%) = (1−(試験化合物の発光量)÷(100%コントロール))×100
試験化合物 1 μM における阻害率 (%) を表3に示す。
表3より、本発明化合物がCDK8およびCDK19を強く阻害すること、及びヒト多発性骨髄腫の増殖を抑制することが示された。
本発明化合物のヒト結腸直腸癌細胞 SW480 担癌マウスに対する抗腫瘍作用を以下の方法により評価した。
腫瘍体積 = 長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が 100 mm3 前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び 1 群あたり 6 匹を実験に使用した。試験化合物の 0.5 % メチルセルロース溶液 (和光純薬) 懸濁液を表4に示す投与量(mg/kg、一回あたりの投与量を示す)、投与回数で、14 日間経口投与を行った。投与開始前日と投与終了前日に腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した。
対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖率 (T/C (%)) は以下の式で算出した。
T/C (%) = (試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積−試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積−対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積))×100
各試験化合物を投与した場合の T/C (%) を表4に示す。
表4から、本発明化合物が結腸直腸癌細胞の増殖を強く抑制することが示された。
本出願は、日本で出願された特願2014−086924および特願2014−008108を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含される。
Claims (15)
- 式:
[式中、
R 1 は、
(1)(i)ヒドロキシ基、
(ii)(a)ヒドロキシ基、
(b)C 1−6 アルコキシ基、
(c)シアノ基、
(d)ハロゲン化されていてもよいC 3−10 シクロアルキル基、
(e)5ないし6員単環式芳香族複素環基、
(f)3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および
(g)(A)C 1−6 アルキル基、および
(B)C 1−6 アルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、
(iii)C 1−6 アルコキシ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC 3−10 シクロアルキル基、
(v)1ないし7個のハロゲン原子を有していてもよいC 6−14 アリール基、
(vi)1ないし3個のC 1−6 アルキル基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基、
(vii)3ないし8員単環式非芳香族複素環基、
(viii)C 7−16 アラルキル基、および
(ix)C 7−16 アラルキルオキシ基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
(2)C 1−6 アルキル−カルボニル基、
(3)カルボキシ基、
(4)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基、または
(5)シアノ基
であり;
R 2 は、水素原子、あるいは
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C 1−6 アルキル基、
(4)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C 1−6 アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)C 3−10 シクロアルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基、
(8)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C 1−6 アルコキシ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(9)カルバムイミドイル基、および
(10)(i)C 1−6 アルキル基、
(ii)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C 1−6 アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル−カルボニル基、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC 3−10 シクロアルキル−カルボニル基、
(iv)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基、および
(v)1ないし3個のC 1−6 アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素芳香族複素環基であり;
R 3a は、水素原子またはC 1−6 アルキル基を示し;
R 4a は、水素原子を示し;
R 3b は、水素原子またはC 1−6 アルキル基を示し;
R 4b は、水素原子を示し;あるいは
R 3b およびR 4b は一緒になって(i)二重結合を形成するか、若しくは(ii)それらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいC 3−4 シクロアルキルを形成し;
Xは、NまたはCHを示し;
Lは、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1ないし3個の原子から形成された主鎖を有する鎖状原子団または結合手を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R1が、カルバモイル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R3a、R4a、R3bおよびR4bが、いずれも水素原子である、請求項1又は2記載の化合物またはその塩。
- Xが、CHである、請求項1から3の何れか1項記載の化合物またはその塩。
- Lが、−O−である、請求項1から4の何れか1項記載の化合物またはその塩。
- R 2 は、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)C1−6アルキル基、
(4)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
(5)C3−10シクロアルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(8)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(9)カルバムイミドイル基、および
(10)(i)C1−6アルキル基、
(ii)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(v)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素芳香族複素環基であり;
R3aが、水素原子またはC1−6アルキル基であり;
R4aが、水素原子であり;
R3bが、水素原子またはC1−6アルキル基であり、かつ、R4bが、水素原子であるか、または
R3bおよびR4bが、一緒になって二重結合を形成し;
Xが、NまたはCHであり;
Lが、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または結合手である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 8-((2-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
- 8-((6-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
- 8-((6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
- 8-((6-((シクロプロピルカルボニル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
- 8-((1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,4-g][1,2]ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド、またはその塩。
- 請求項1から11の何れか1項記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- CDK8および/またはCDK19の阻害薬である、請求項12記載の医薬。
- 癌の予防または治療剤である、請求項12記載の医薬。
- 癌の予防・治療剤を製造するための、請求項1から11の何れか1項記載の化合物またはその塩の使用。
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