JP2017222626A - 複素環化合物 - Google Patents
複素環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017222626A JP2017222626A JP2016121276A JP2016121276A JP2017222626A JP 2017222626 A JP2017222626 A JP 2017222626A JP 2016121276 A JP2016121276 A JP 2016121276A JP 2016121276 A JP2016121276 A JP 2016121276A JP 2017222626 A JP2017222626 A JP 2017222626A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbonyl
- optionally substituted
- mixture
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 250
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 183
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 134
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 107
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 46
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 41
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 24
- 101001044466 Homo sapiens Eukaryotic initiation factor 4A-III Proteins 0.000 claims description 16
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 102100022461 Eukaryotic initiation factor 4A-III Human genes 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 3
- -1 1,1-dimethylbutyl Chemical group 0.000 description 463
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 420
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 197
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 103
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 86
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 72
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 69
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 61
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 59
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 58
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 47
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 47
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 35
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 35
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 33
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 32
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 32
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 31
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 28
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 27
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 26
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 25
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 23
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 17
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 12
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 12
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 12
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 11
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 10
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 10
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 7
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 6
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 5
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 5
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 4
- 101000947115 Homo sapiens Protein CASC3 Proteins 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 4
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 3
- FMBOJXDAZYNIQN-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C(C(=O)O)C=NN21 FMBOJXDAZYNIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 3
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 3
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 3
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 101000587430 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 102100029666 Serine/arginine-rich splicing factor 2 Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- CDNGZMNVXBBLCE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-bromobenzoyl)-3-(4-chlorophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C(C(=O)N2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=C(C=C2)Cl)C=C1 CDNGZMNVXBBLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- JAWJATDKHUNWHH-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-[2-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]methanone hydrochloride Chemical compound C1CN(C(CN1)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)C3=CC=C(C=C3)Br.Cl JAWJATDKHUNWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 2,4-disulfido-1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-diium Chemical group S=P1SP(=S)S1 DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIYQGQYVZVLZPF-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-(4-bromobenzoyl)-3-(4-chlorophenyl)piperazine-1-carbonyl]-1,3-oxazol-2-yl]benzonitrile Chemical compound Clc1ccc(cc1)C2CN(CCN2C(=O)c3ccc(Br)cc3)C(=O)c4oc(nc4)c5cccc(c5)C#N HIYQGQYVZVLZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNNQIBXLAHVDDL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=N1 MNNQIBXLAHVDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEKUCJYTPZSTAW-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C(C=O)C=NN21 NEKUCJYTPZSTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFXPVNUCYNQFSJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(C(O)=O)C=C1C(F)(F)F RFXPVNUCYNQFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPCAYMYQVTZZKH-MRXNPFEDSA-N BrC1=CC=C(C(=O)N2[C@H](CNCC2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C=C1 Chemical compound BrC1=CC=C(C(=O)N2[C@H](CNCC2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C=C1 UPCAYMYQVTZZKH-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- DSSICHHIRPJSLF-AREMUKBSSA-N C1CN([C@H](CN1C(=O)C2=CNC(=O)C(=C2)C3=CC=CC(=C3)C#N)C4=CC=C(C=C4)Cl)C(=O)C5=NC=C(C=C5)Br Chemical compound C1CN([C@H](CN1C(=O)C2=CNC(=O)C(=C2)C3=CC=CC(=C3)C#N)C4=CC=C(C=C4)Cl)C(=O)C5=NC=C(C=C5)Br DSSICHHIRPJSLF-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical group [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010056472 Eukaryotic Initiation Factor-4A Proteins 0.000 description 2
- 102000005289 Eukaryotic Initiation Factor-4A Human genes 0.000 description 2
- 102100039950 Eukaryotic initiation factor 4A-I Human genes 0.000 description 2
- 102100022462 Eukaryotic initiation factor 4A-II Human genes 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 101000959666 Homo sapiens Eukaryotic initiation factor 4A-I Proteins 0.000 description 2
- 101001044475 Homo sapiens Eukaryotic initiation factor 4A-II Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100035601 Protein CASC3 Human genes 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010034546 Serratia marcescens nuclease Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002078 anthracen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([*])=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 102000046423 human CASC3 Human genes 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 125000000213 sulfino group Chemical group [H]OS(*)=O 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- WWWIVVADARKSAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-chlorophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCNC1C1=CC=C(Cl)C=C1 WWWIVVADARKSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFPCMXTASDZKM-YFKPBYRVSA-N (1s)-2-methylidene-3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- IBTSWKLSEOGJGJ-UHFFFAOYSA-N (3-acetamidophenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 IBTSWKLSEOGJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCAYMYQVTZZKH-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-[2-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound BrC1=CC=C(C(=O)N2C(CNCC2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C=C1 UPCAYMYQVTZZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUFJAORCNFWOF-UHFFFAOYSA-N (5-formylthiophen-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CSC(C=O)=C1 ZCUFJAORCNFWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSFIELZISOJDT-XRZFDKQNSA-N (6r,7r)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-[[1-[2-(dimethylamino)ethyl]tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 SVSFIELZISOJDT-XRZFDKQNSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- ZPHYPKKFSHAVOE-YZIXBPQXSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-6-methyl-5-[(2r)-oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1CCCCO1 ZPHYPKKFSHAVOE-YZIXBPQXSA-N 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- HQKDFKRGDIWHLX-CLFYSBASSA-N (z)-2-acetylsulfanylethoxyimino-(dimethylamino)-oxidoazanium Chemical group CN(C)[N+](\[O-])=N\OCCSC(C)=O HQKDFKRGDIWHLX-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSTAITCRSVOCTK-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane;trimethylalumane Chemical compound C[Al](C)C.C[Al](C)C.C1CN2CCN1CC2 WSTAITCRSVOCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUOVOJHLRFQQNS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-methylsulfonylethyl)-1-nitrosourea Chemical compound CS(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl IUOVOJHLRFQQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUCDZGQETVONG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound S1C(C(=O)C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 LIUCDZGQETVONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- IMEDZEDITFIMAK-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2h-isoquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC(=O)C2=C1 IMEDZEDITFIMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIRBAVAYPRSMRH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC=NC(OC)=N1 RIRBAVAYPRSMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGSGFEHHESDKJU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyanophenyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 DGSGFEHHESDKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSLKRUJMFJILD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-3-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CSC(Cl)=C1 DOSLKRUJMFJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDGKKHWJYBQRIE-HHHXNRCGSA-N 3-[4-[(3S)-4-(4-bromobenzoyl)-3-(4-chlorophenyl)piperazine-1-carbonyl]-5-methylpyrazol-1-yl]benzonitrile Chemical compound Cc1c(cnn1c2cccc(c2)C#N)C(=O)N3CCN([C@H](C3)c4ccc(Cl)cc4)C(=O)c5ccc(Br)cc5 BDGKKHWJYBQRIE-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- HFRVEDSVNLUWFD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrazolo[1,5-a]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CN2N=CC(Br)=C21 HFRVEDSVNLUWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBOSIWQIJOMACM-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylbenzonitrile Chemical compound NNC1=CC=CC(C#N)=C1 SBOSIWQIJOMACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)pyridin-2-yl]pyridine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=NC(C=2N=CC=C(CP(=O)(OCC)OCC)C=2)=C1 OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DYSLRNROALTKNA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(C(O)=O)C=C1Br DYSLRNROALTKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDLYKZCJBGXPQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(=O)C(Br)=C1 PQDLYKZCJBGXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-n,2-n,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127512 Androgen Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940123200 Angiopoietin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000156724 Antirhea Species 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010082340 Arginine deiminase Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124204 C-kit inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFEHRVHTPYQIGG-HHHXNRCGSA-N CN1C=C(C=C(C1=O)C2=CC=CC(=C2)C#N)C(=O)N3CCN([C@H](C3)C4=CC=C(C=C4)Cl)C(=O)C5=NC=C(C=C5)Br Chemical compound CN1C=C(C=C(C1=O)C2=CC=CC(=C2)C#N)C(=O)N3CCN([C@H](C3)C4=CC=C(C=C4)Cl)C(=O)C5=NC=C(C=C5)Br BFEHRVHTPYQIGG-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 101000708016 Caenorhabditis elegans Sentrin-specific protease Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical class [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N Chromomycin A3 Natural products COC(C1Cc2cc3cc(OC4CC(OC(=O)C)C(OC5CC(O)C(OC)C(C)O5)C(C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)C1OC6CC(OC7CC(C)(O)C(OC(=O)C)C(C)O7)C(O)C(C)O6)C(=O)C(O)C(C)O RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021994 Diffuse astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090001047 Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 102100028412 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N Gestrinone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CC)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001066129 Homo sapiens Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101001037191 Homo sapiens Hyaluronan synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101001090860 Homo sapiens Myeloblastin Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 102100040203 Hyaluronan synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000038460 IGF Type 2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010031792 IGF Type 2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 102100031911 NEDD8 Human genes 0.000 description 1
- 108700004934 NEDD8 Proteins 0.000 description 1
- 101150107958 NEDD8 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100532088 Oryza sativa subsp. japonica RUB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100532090 Oryza sativa subsp. japonica RUB3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- SUDAHWBOROXANE-VIFPVBQESA-N PD 0325901-Cl Chemical compound OC[C@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000008900 Pancreatic Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010044843 Peptide Initiation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005877 Peptide Initiation Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076818 TEV protease Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000581 Triticum monococcum Species 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006734 Wohl-Ziegler bromination reaction Methods 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005130 alkyl carbonyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010949 ambamustine Drugs 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N arachidonylcyclopropylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NC1CC1 GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- GRHLMSBCOPRFNA-UHFFFAOYSA-M azanide 2-oxidoacetate platinum(4+) Chemical compound N[Pt]1(N)OCC(=O)O1 GRHLMSBCOPRFNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical class C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical group NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SQMFULTZZQBFBM-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)silyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)[SiH]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SQMFULTZZQBFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-RNFDNDRNSA-N calcium-44 Chemical compound [44Ca] OYPRJOBELJOOCE-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical class OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004700 cobalt complex Chemical class 0.000 description 1
- 150000001869 cobalt compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004410 cyclooctyloxy group Chemical group C1(CCCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LOPINJUVMVOQSS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-2,4-dien-1-yl(phenyl)phosphane;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1PC1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1PC1=CC=CC=C1 LOPINJUVMVOQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- KWZWNVAHEQHCTQ-UHFFFAOYSA-N diacetyloxyboranyl acetate Chemical class CC(=O)OB(OC(C)=O)OC(C)=O KWZWNVAHEQHCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical group CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical group C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N diphenylsilylidene(diphenyl)silane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)=[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 229950005450 emitefur Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001766 estramustine phosphate sodium Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N ethinylestradiol sulfonate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C3[C@H]21 KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N 0.000 description 1
- 229950001118 ethinylestradiol sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZGWPHUWNWRTEP-UHFFFAOYSA-N ethynyl-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C#C)(C(C)C)C(C)C KZGWPHUWNWRTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 208000020603 familial colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001169 fibrillary astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229950004410 galocitabine Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 201000008822 gestational choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004761 gestrinone Drugs 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000045653 human EIF4A3 Human genes 0.000 description 1
- 102000047486 human GAPDH Human genes 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- CHPBYIAWGOLSSP-UHFFFAOYSA-N hydron;methoxycyclopentane;chloride Chemical compound Cl.COC1CCCC1 CHPBYIAWGOLSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FMFIFGLHVOZDEL-UHFFFAOYSA-N indotecan Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=2C(=O)C3=CC=4OCOC=4C=C3C=2N1CCCN1CCOCC1 FMFIFGLHVOZDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010045851 interleukin 2 inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 230000035777 life prolongation Effects 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000667 mepartricin Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical group CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical group COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-17-[5-hydroxy-7-[4-(methylamino)phenyl]-7-oxoheptan-2-yl]-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate Chemical compound CC1\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)OC1C(C)CCC(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.C1=CC(NC)=CC=C1C(=O)CC(O)CCC(C)C1C(C)/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)O1 ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAZJHDKMMWVUHC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1-cyclopentyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C(Br)C(=O)N1C1CCCC1 LAZJHDKMMWVUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 190000032366 miboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002777 miboplatin Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- TVYPSLDUBVTDIS-FUOMVGGVSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NC=2C(=CN(C(=O)N=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)O2)O)F)=C1 TVYPSLDUBVTDIS-FUOMVGGVSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011330 nonpapillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010588 pevonedistat Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical group CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 201000007315 pineal gland astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N procodazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC(=O)O)=NC2=C1 XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000989 procodazole Drugs 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229950007401 pumitepa Drugs 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010639 renal pelvis urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- FCQRKDSALKMOGU-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triphenylphosphane;trichloride Chemical compound Cl[Rh](Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FCQRKDSALKMOGU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M rigosertib sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC([O-])=O)=C1 VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 101150024074 rub1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- ILFPCMXTASDZKM-UHFFFAOYSA-N sarkomycin Natural products OC(=O)C1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetate Chemical compound [Na+].NCC([O-])=O WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000270 spindle cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N sulfamic acid [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]-7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl ester Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](COS(=O)(=O)N)C[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3C4=CC=CC=C4CC3)=C2C=C1 MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- KJFFPNCTSYAOCU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(dimethylaminomethylidene)-3-oxobutanoate Chemical compound CN(C)C=C(C(C)=O)C(=O)OC(C)(C)C KJFFPNCTSYAOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006337 tetrafluoro ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
【課題】癌の治療又は予防に有用であり得る化合物及びそれを含有する医薬を提供する。【解決手段】本発明は、式(I):[式中、各記号は明細書中で定義した通りである。]で表される化合物またはその塩に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、癌の予防または治療に有用であり得る複素環化合物に関する。
(発明の背景)
EIF4A(eukaryotic initiation factor 4A)は、ATP依存型RNAヘリカーゼで、3つのアイソザイム、すなわちEIF4A1、EIF4A2およびEIF4A3として存在する。DNAが持つ遺伝情報のコピーであるメッセンジャーRNA(mRNA)上の遺伝暗号は、生物のタンパク質合成装置であるリボソーム上で解読されることでタンパク質へと変換される。この段階を「翻訳」と呼び、EIF4A1およびEIF4A2は、この翻訳の開始因子として働く(非特許文献1)。一方EIF4A3は、タンパク質合成の初期段階であるmRNA前駆体(pre−mRNA)からイントロンが除去されエクソン同士が結合してmRNAが生成する過程(スプライシング)において、エクソンとエクソンのつなぎ目に構成されるエクソン接合部複合体(exon junction complex)の中心的な構成要素である(非特許文献2)。
EIF4A(eukaryotic initiation factor 4A)は、ATP依存型RNAヘリカーゼで、3つのアイソザイム、すなわちEIF4A1、EIF4A2およびEIF4A3として存在する。DNAが持つ遺伝情報のコピーであるメッセンジャーRNA(mRNA)上の遺伝暗号は、生物のタンパク質合成装置であるリボソーム上で解読されることでタンパク質へと変換される。この段階を「翻訳」と呼び、EIF4A1およびEIF4A2は、この翻訳の開始因子として働く(非特許文献1)。一方EIF4A3は、タンパク質合成の初期段階であるmRNA前駆体(pre−mRNA)からイントロンが除去されエクソン同士が結合してmRNAが生成する過程(スプライシング)において、エクソンとエクソンのつなぎ目に構成されるエクソン接合部複合体(exon junction complex)の中心的な構成要素である(非特許文献2)。
スプライシングにより生成されたmRNAの読み枠の途中で終止コドンを生むナンセンス変異を持つmRNAは、生体防御機構の1つであるナンセンスmRNA分解(nonsense−mediated mRNA decay:NMD)機構により選択的に分解され、遺伝情報のノイズ排除や品質管理が行われている。この機構は、NMD関連因子がエクソン接合部複合体を介してmRNA上に集結し、翻訳の途中でリボソームがナンセンス変異で停止すると、変異の3’側に結合するNMD関連因子と相互作用して変異mRNAだけを選択的に分解に導く。そのため、エクソン接合部複合体は、NMDの過程において重要な役割を有している(非特許文献3)。
特にがん細胞ではナンセンス変異が頻繁に起こるため、生存や増殖を維持するために、NMD機構によって変異mRNAや異常タンパク質の蓄積を排除している。そのため、EIF4A3の阻害によってエクソン接合部複合体が構成されなければ、NMD関連因子が変異mRNAを認識できず(NMD阻害)、リボソーム上での翻訳を経て変異mRNAや異常タンパク質が蓄積し、がん細胞の生存や増殖が抑制されると考えられることから、癌の予防および治療に極めて有用であり得る。
特許文献1〜4及び非特許文献4には、置換されたピペラジン環を有する化合物が開示されている。
Gingras AC.ら、Annu. Rev. Biochem., 1999, 68, 913−963
Barbosa I.ら、Nat. Struct. Mol. Biol., 2012, 19, 983−990
Shibuya T.ら、Nat. Struct. Mol. Biol., 2004, 11, 346−351
Cornforth, J. W.; Clarke, H. T.; et al.,Chemistry of Penicillin(Ryoyal Pharmaceutical Society of Great Britain) (1949) 688−848
本願発明の目的は、癌の予防または治療に有用であり得る化合物及びそれを含有する医薬を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式(I)で表される化合物が、癌の予防または治療に有用であり得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下に関する。
[1] 下記式(I):
(式中、環Aは、ハロゲン原子および置換されていてもよいC1−6アルキル基、から選ばれる基によってさらに置換されていてもよいピペラジン環を示し;
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換されていてもよい不飽和環基を示し;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−OR9、−NR10R11、−SR12、−SOR13、−SO2R14、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の基でさらに置換されていてもよい単環式不飽和環基を示し;
R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し;
Lは、結合手、−X−、−Y−X−、または−Y−Z−X−を示し;
Xは、O、CR4R5、S、SO、またはSO2を示し;
Yは、O、CR4R5、NR6、S、SO、またはSO2を示し;
Zは、O、CR7R8、NR6、S、SO、またはSO2を示し;
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し;
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−OR15、−SR16、−SOR17、−SO2R18、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R15、R16、R17およびR18は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。)で表される化合物またはその塩(本明細書中、化合物(I)と称することがある)。
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換されていてもよい不飽和環基を示し;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−OR9、−NR10R11、−SR12、−SOR13、−SO2R14、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の基でさらに置換されていてもよい単環式不飽和環基を示し;
R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し;
Lは、結合手、−X−、−Y−X−、または−Y−Z−X−を示し;
Xは、O、CR4R5、S、SO、またはSO2を示し;
Yは、O、CR4R5、NR6、S、SO、またはSO2を示し;
Zは、O、CR7R8、NR6、S、SO、またはSO2を示し;
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し;
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−OR15、−SR16、−SOR17、−SO2R18、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R15、R16、R17およびR18は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。)で表される化合物またはその塩(本明細書中、化合物(I)と称することがある)。
[2] 上記[1]に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[3] EIF4A3阻害薬である、上記[2]に記載の医薬。
[4] 癌の予防または治療薬である、上記[2]に記載の医薬。
本発明によれば、EIF4A3阻害活性を有し得、癌の予防または治療剤として有用であることが期待される化合物を提供できる。
(発明の詳細な説明)
以下に、本発明を詳細に説明する。
以下に、本発明を詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル(SH)基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基 、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基 、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基 、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基 、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」(「5ないし14員芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」(「3ないし14員非芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「7ないし10員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員芳香族複素環基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基およびC7−16アラルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本発明は、式(I)で表される化合物またはその塩を提供する。
以下、式(I)の各記号について説明する。
環Aは、ハロゲン原子および置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる基によってさらに置換されていてもよいピペラジン環を示す。
本明細書中、「置換されていてもよいC1−6アルキル基」の「C1−6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、特に指定されていない限り、例えば、上記の置換基群Aから選ばれるものが挙げられる。
環Aは、好ましくは、置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の基によってさらに置換されていてもよいピペラジン環であり、より好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の基によってさらに置換されていてもよいピペラジン環であり、さらに好ましくは、さらに置換されていないピペラジン環である。
環Aがさらに置換されていないピペラジン環である場合、式(I)は下式
環Aがさらに置換されていないピペラジン環である場合、式(I)は下式
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
のように表される。
のように表される。
R1は、置換されていてもよい不飽和環基を示す。
R1で示される「置換されていてもよい不飽和環基」の「不飽和環基」としては、例えば、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、不飽和の3ないし14員非芳香族複素環基、及び5ないし14員芳香族複素環基が挙げられ、好ましくは、C6−14アリール基、不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基、不飽和の9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基、5ないし6員単環式芳香族複素環基、又は8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基である。
R1で示される「置換されていてもよい不飽和環基」の「不飽和環基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の「置換基」が挙げられる。ある実施形態では、中でも、下記の置換基群Bから選ばれるものが好ましい。
[置換基群B]
(1) オキソ基、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) ニトロ基、
(5) ヒドロキシ基、
(6)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、及び
(e) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチル)、
(7) C2−6アルケニル基(例、1−メチルエテニル、1−プロぺニル)、
(8) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2−6アルキニル基(例、エチニル、1−プロピニル)、
(9) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(10) C3−10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(11)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(b) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、
(12) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ)、
(13)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) ホルミル基、
(d) シアノ基、
(e) ニトロ基、
(f)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、及び
(iv) カルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(g) C2−6アルキニル基(例、エチニル、1−プロピニル)、
(h) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(i) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(j) C1−6アルキルチオ基(例、エチルチオ)、
(k) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(l) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(m) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、
(n) C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、
(o) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(p)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(iii) 5ないし6員単環式芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(iv) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、及び
(v) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(q) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ピロリジニル)、
(r) カルボキシ基、
(s) カルバモイル基、
(t) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル)、及び
(u) アミノスルホニル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(14) シアノ基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(15) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(16) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(17) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(18) カルバモイル基、
(19)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ホルミル基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
(g) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、及び
(h) カルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル)、及び
(20)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、及び
(e) C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、アゼパニル、ジヒドロピラニル(例、3,6−ジヒドロピラニル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、テトラヒドロフリル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)。
[置換基群B]
(1) オキソ基、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(3) シアノ基、
(4) ニトロ基、
(5) ヒドロキシ基、
(6)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、及び
(e) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチル)、
(7) C2−6アルケニル基(例、1−メチルエテニル、1−プロぺニル)、
(8) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2−6アルキニル基(例、エチニル、1−プロピニル)、
(9) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(10) C3−10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(11)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(b) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、
(12) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ)、
(13)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) ホルミル基、
(d) シアノ基、
(e) ニトロ基、
(f)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、及び
(iv) カルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(g) C2−6アルキニル基(例、エチニル、1−プロピニル)、
(h) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(i) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(j) C1−6アルキルチオ基(例、エチルチオ)、
(k) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(l) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(m) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、
(n) C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、
(o) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(p)(i) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(iii) 5ないし6員単環式芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(iv) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、及び
(v) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(q) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ピロリジニル)、
(r) カルボキシ基、
(s) カルバモイル基、
(t) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル)、及び
(u) アミノスルホニル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(14) シアノ基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(15) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(16) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(17) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(18) カルバモイル基、
(19)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ホルミル基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
(g) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、及び
(h) カルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル)、及び
(20)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、及び
(e) C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、アゼパニル、ジヒドロピラニル(例、3,6−ジヒドロピラニル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、テトラヒドロフリル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)。
ある実施形態では、R1は、好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ニトロ基、
(c) ヒドロキシ基、及び
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(c) シアノ基、
(d) ニトロ基、
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(ii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(f) C2−6アルケニル基(例、1−メチルエテニル)、
(g) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2−6アルキニル基(例、エチニル)、
(h) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(i) C3−10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(j)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) ホルミル基、
(iv) シアノ基、
(v) ニトロ基、
(vi)(A) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(B) シアノ基、
(C) ヒドロキシ基、及び
(D) カルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(vii) C2−6アルキニル基(例、エチニル)、
(viii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(ix) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(x) C1−6アルキルチオ基(例、エチルチオ)、
(xi) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(xii) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、
(xiii) C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、
(xiv) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(xv)(A) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(B) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、及び
(C) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(xvi) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ピロリジニル)、
(xvii) カルバモイル基、
(xviii) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル)、及び
(xix) アミノスルホニル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(k) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(l) C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル(例、3,6−ジヒドロピラニル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、テトラヒドロフリル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、及び
(m)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ホルミル基、
(iii) シアノ基、
(iv) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(v) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(vi) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、及び
(vii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)、
(3)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子(例、臭素原子)、及び
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラゾロピリジニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,2−ジヒドロフタラジニル)、ジヒドロピラゾロキノリニル(例、4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キノリニル)、ジヒドロイソキノリル(例、1,2−ジヒドロイソキノリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、及び
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert−ブチル、ネオペンチル)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2−6アルキニル基(例、エチニル、1−プロピニル)、
(f) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(g)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(ii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、
(h)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ニトロ基、
(iv) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(v) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(vi) C2−6アルキニル基(例、1−プロピニル)、
(vii)(A) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(B) 5ないし6員単環式芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(C) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、及び
(D) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(viii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(ix) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(x) カルボキシ基、
(xi) カルバモイル基、及び
(xii) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(i) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(j) シアノ基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(k) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(l)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(iv) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、及び
(v) カルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル)、
(m)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(iv) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ジヒドロピラニル(例、3,6−ジヒドロピラニル)、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、アゼパニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル)、又は
(5)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、及び
(iii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、プロピル、イソプロピル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C2−6アルケニル基(例、1−メチルエテニル、1−プロぺニル)、
(g) C2−6アルキニル基(例、1−プロピニル)、
(h) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(i) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ)、
(j) アミノ基、
(k) カルバモイル基、及び
(l) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、1H−インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、ピロロピリジニル(例、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、インドリジニル)、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジニル(例、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)、ベンゾフラニル、シンノリニル)
である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ニトロ基、
(c) ヒドロキシ基、及び
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(c) シアノ基、
(d) ニトロ基、
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(ii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(f) C2−6アルケニル基(例、1−メチルエテニル)、
(g) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2−6アルキニル基(例、エチニル)、
(h) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(i) C3−10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(j)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) ホルミル基、
(iv) シアノ基、
(v) ニトロ基、
(vi)(A) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(B) シアノ基、
(C) ヒドロキシ基、及び
(D) カルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(vii) C2−6アルキニル基(例、エチニル)、
(viii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(ix) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(x) C1−6アルキルチオ基(例、エチルチオ)、
(xi) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(xii) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、
(xiii) C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、
(xiv) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(xv)(A) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(B) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、及び
(C) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(xvi) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ピロリジニル)、
(xvii) カルバモイル基、
(xviii) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル)、及び
(xix) アミノスルホニル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(k) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(l) C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル(例、3,6−ジヒドロピラニル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、テトラヒドロフリル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、及び
(m)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ホルミル基、
(iii) シアノ基、
(iv) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(v) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(vi) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、及び
(vii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)、
(3)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子(例、臭素原子)、及び
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラゾロピリジニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,2−ジヒドロフタラジニル)、ジヒドロピラゾロキノリニル(例、4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キノリニル)、ジヒドロイソキノリル(例、1,2−ジヒドロイソキノリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、及び
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert−ブチル、ネオペンチル)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2−6アルキニル基(例、エチニル、1−プロピニル)、
(f) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(g)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(ii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、
(h)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ニトロ基、
(iv) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(v) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(vi) C2−6アルキニル基(例、1−プロピニル)、
(vii)(A) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(B) 5ないし6員単環式芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(C) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、及び
(D) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(viii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(ix) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(x) カルボキシ基、
(xi) カルバモイル基、及び
(xii) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(i) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(j) シアノ基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(k) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(l)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(iv) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、及び
(v) カルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル)、
(m)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(iv) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ジヒドロピラニル(例、3,6−ジヒドロピラニル)、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、アゼパニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル)、又は
(5)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、及び
(iii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、プロピル、イソプロピル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C2−6アルケニル基(例、1−メチルエテニル、1−プロぺニル)、
(g) C2−6アルキニル基(例、1−プロピニル)、
(h) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(i) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ)、
(j) アミノ基、
(k) カルバモイル基、及び
(l) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、1H−インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、ピロロピリジニル(例、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、インドリジニル)、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジニル(例、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)、ベンゾフラニル、シンノリニル)
である。
R1は、より好ましくは、
(1)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子(例、臭素原子)、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル)、
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) ホルミル基、
(iii) シアノ基、
(iv) ニトロ基、及び
(v) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、及び
(f)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ホルミル基、及び
(iii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル、ピリジル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)、
(2) 1〜3個のオキソ基で置換されていてもよい不飽和の9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロイソキノリル(例、1,2−ジヒドロイソキノリル))、
(3)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C2−6アルキニル基(例、エチニル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、及び
(f) 1〜3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル)、又は
(4)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)、及び
(b) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピラゾロピリジニル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル))
である。
(1)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子(例、臭素原子)、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル)、
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) ホルミル基、
(iii) シアノ基、
(iv) ニトロ基、及び
(v) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、及び
(f)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ホルミル基、及び
(iii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル、ピリジル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)、
(2) 1〜3個のオキソ基で置換されていてもよい不飽和の9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロイソキノリル(例、1,2−ジヒドロイソキノリル))、
(3)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C2−6アルキニル基(例、エチニル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、及び
(f) 1〜3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル)、又は
(4)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)、及び
(b) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピラゾロピリジニル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル))
である。
R1は、さらに好ましくは、
(1) オキソ基、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(3) 1〜3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)
である。
(1) オキソ基、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(3) 1〜3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)
である。
他の実施形態では、R1は、好ましくは、置換されていてもよい環状基で置換されており且つさらに置換されていてもよい不飽和環基である。より好ましくは、上記置換基群Bのうち(13)、(19)及び(20)から選ばれる1個の置換基で置換されており且つさらに上記置換基群Bから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよい不飽和環基である。
本明細書中、「環状基」としては、例えば、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、5ないし14員芳香族複素環基、3ないし14員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Aが挙げられる。
他の実施形態では、R1は、好ましくは、置換されていてもよい不飽和縮合環基である。
本明細書中、「不飽和縮合環基」としては、例えば、C10−14アリール基(例えば、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリル)、不飽和の9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基、及び8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
他の実施形態では、R1は、好ましくは、(A)置換されていてもよい環状基で置換されており且つさらに置換されていてもよい単環式不飽和環基、又は(B)置換されていてもよい不飽和縮合環基である。より好ましくは、(A)上記置換基群Bのうち(13)、(19)及び(20)から選ばれる1個の置換基で置換されており且つさらに上記置換基群Bから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよい単環式不飽和環基、又は(B)上記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和縮合環基である。
本明細書中、「単環式不飽和環基」としては、例えば、フェニル基、不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基、及び5ないし6員単環式芳香族複素環基が挙げられる。
R2は、置換されていてもよい不飽和環基を示す。
R2で示される「置換されていてもよい不飽和環基」の「不飽和環基」としては、例えば、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、不飽和の3ないし14員非芳香族複素環基、及び5ないし14員芳香族複素環基が挙げられ、好ましくは、C6−14アリール基、5ないし6員単環式芳香族複素環基、又は8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基である。
R2で示される「置換されていてもよい不飽和環基」の「不飽和環基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の「置換基」が挙げられる。ある実施形態では、中でも、下記の置換基群Cから選ばれるものが好ましい。
[置換基群C]
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(2) ニトロ原子、
(3) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(4) C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基。
[置換基群C]
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(2) ニトロ原子、
(3) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(4) C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基。
R2は、好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(b) ニトロ原子、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(d) C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、及び
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル)、又は
(3) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジニル(例、インドリジニル)、ピラゾロピリジニル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、イミダゾピリジニル(例、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル))
である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(b) ニトロ原子、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(d) C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、及び
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル)、又は
(3) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジニル(例、インドリジニル)、ピラゾロピリジニル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、イミダゾピリジニル(例、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル))
である。
R2は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、又は
(2)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、又は
(2)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
である。
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−OR9、−NR10R11、−SR12、−SOR13、−SO2R14、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の基でさらに置換されていてもよい単環式不飽和環基を示す。R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。
本明細書中、「非芳香族炭化水素環基」としては、例えば、C3−10シクロアルキル基、及びC3−10シクロアルケニル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」の「非芳香族炭化水素環基」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の「非芳香族複素環基」、および「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」は、それぞれ、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Aから選ばれるものが挙げられる。
R3は、好ましくは、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(2) シアノ基、
(3) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(4) −OR9(R9は、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよい単環式不飽和環基(特に好ましくは、フェニル基、又は5ないし6員単環式芳香族複素環基)である。
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(2) シアノ基、
(3) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(4) −OR9(R9は、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよい単環式不飽和環基(特に好ましくは、フェニル基、又は5ないし6員単環式芳香族複素環基)である。
R3は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(d) −OR9(R9は、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基)、又は
(2) ハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(d) −OR9(R9は、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基)、又は
(2) ハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
である。
R3は、さらに好ましくは、ハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、好ましくは、それぞれ独立して、置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、より好ましくは、それぞれ独立して、C1−6アルキル基(例、メチル)である。
Lは、結合手、−X−、−Y−X−、または−Y−Z−X−を示す。本明細書中、−X−、−Y−X−及び−Y−Z−X−で表される各式は、左側がR1との結合点、右側が環A−カルボニルとの結合点を示す。
Xは、O、CR4R5、S、SO、またはSO2を示す。Yは、O、CR4R5、NR6、S、SO、またはSO2を示す。Zは、O、CR7R8、NR6、S、SO、またはSO2を示す。
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。R7およびR8は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、OR15、SR16、SOR17、SO2R18、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す。R15、R16、R17およびR18は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。
本明細書中、「芳香族炭化水素環基」としては、例えば、C6−14アリール基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい芳香族炭化水素環基」の「芳香族炭化水素環基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Aから選ばれるものが挙げられる。
Lは、好ましくは、結合手、−X−、−Y−X−、または−Y−Z−X−(Xは、CR4R5を示し、Yは、CR4R5を示し、Zは、Oを示す。)であり、より好ましくは、結合手、−CH2−、−CH2−CH2−、又は−CH2−O−CH2−であり、さらに好ましくは、結合手である。ある実施形態では、R4、R5、R6、R7およびR8は、好ましくは、水素原子である。
化合物(I)の好適な具体例としては、以下が挙げられる:
[化合物A]
環Aが、C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の基によってさらに置換されていてもよいピペラジン環であり;
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ニトロ基、
(c) ヒドロキシ基、及び
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(c) シアノ基、
(d) ニトロ基、
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(ii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(f) C2−6アルケニル基(例、1−メチルエテニル)、
(g) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2−6アルキニル基(例、エチニル)、
(h) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(i) C3−10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(j)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) ホルミル基、
(iv) シアノ基、
(v) ニトロ基、
(vi)(A) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(B) シアノ基、
(C) ヒドロキシ基、及び
(D) カルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(vii) C2−6アルキニル基(例、エチニル)、
(viii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(ix) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(x) C1−6アルキルチオ基(例、エチルチオ)、
(xi) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(xii) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、
(xiii) C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、
(xiv) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(xv)(A) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(B) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、及び
(C) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(xvi) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ピロリジニル)、
(xvii) カルバモイル基、
(xviii) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル)、及び
(xix) アミノスルホニル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(k) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(l) C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル(例、3,6−ジヒドロピラニル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、テトラヒドロフリル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、及び
(m)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ホルミル基、
(iii) シアノ基、
(iv) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(v) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(vi) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、及び
(vii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)、
(3)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子(例、臭素原子)、及び
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラゾロピリジニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,2−ジヒドロフタラジニル)、ジヒドロピラゾロキノリニル(例、4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キノリニル)、ジヒドロイソキノリル(例、1,2−ジヒドロイソキノリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、及び
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert−ブチル、ネオペンチル)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2−6アルキニル基(例、エチニル、1−プロピニル)、
(f) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(g)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(ii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、
(h)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ニトロ基、
(iv) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(v) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(vi) C2−6アルキニル基(例、1−プロピニル)、
(vii)(A) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(B) 5ないし6員単環式芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(C) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、及び
(D) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(viii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(ix) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(x) カルボキシ基、
(xi) カルバモイル基、及び
(xii) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(i) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(j) シアノ基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(k) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(l)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(iv) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、及び
(v) カルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル)、
(m)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(iv) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ジヒドロピラニル(例、3,6−ジヒドロピラニル)、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、アゼパニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル)、又は
(5)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、及び
(iii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、プロピル、イソプロピル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C2−6アルケニル基(例、1−メチルエテニル、1−プロぺニル)、
(g) C2−6アルキニル基(例、1−プロピニル)、
(h) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(i) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ)、
(j) アミノ基、
(k) カルバモイル基、及び
(l) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、1H−インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、ピロロピリジニル(例、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、インドリジニル)、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジニル(例、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)、ベンゾフラニル、シンノリニル)
であり;
R2が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(b) ニトロ原子、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(d) C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、及び
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル)、又は
(3) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジニル(例、インドリジニル)、ピラゾロピリジニル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、イミダゾピリジニル(例、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル))
であり;
R3が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(d) −OR9(R9は、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基、又は
(2) ハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり;
Lが、結合手、−CH2−、−CH2−CH2−、又は−CH2−O−CH2−である化合物(I)。
環Aが、C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の基によってさらに置換されていてもよいピペラジン環であり;
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) ニトロ基、
(c) ヒドロキシ基、及び
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(c) シアノ基、
(d) ニトロ基、
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(ii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(f) C2−6アルケニル基(例、1−メチルエテニル)、
(g) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2−6アルキニル基(例、エチニル)、
(h) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(i) C3−10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(j)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) ホルミル基、
(iv) シアノ基、
(v) ニトロ基、
(vi)(A) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(B) シアノ基、
(C) ヒドロキシ基、及び
(D) カルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(vii) C2−6アルキニル基(例、エチニル)、
(viii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(ix) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(x) C1−6アルキルチオ基(例、エチルチオ)、
(xi) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(xii) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、
(xiii) C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル)、
(xiv) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(xv)(A) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(B) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、及び
(C) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(xvi) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ピロリジニル)、
(xvii) カルバモイル基、
(xviii) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル)、及び
(xix) アミノスルホニル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(k) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(l) C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピラニル(例、3,6−ジヒドロピラニル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、テトラヒドロフリル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、及び
(m)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ホルミル基、
(iii) シアノ基、
(iv) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(v) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(vi) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、及び
(vii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)、
(3)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子(例、臭素原子)、及び
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラゾロピリジニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,2−ジヒドロフタラジニル)、ジヒドロピラゾロキノリニル(例、4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キノリニル)、ジヒドロイソキノリル(例、1,2−ジヒドロイソキノリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、及び
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜7個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、tert−ブチル、ネオペンチル)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2−6アルキニル基(例、エチニル、1−プロピニル)、
(f) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(g)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(ii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、
(h)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ニトロ基、
(iv) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(v) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(vi) C2−6アルキニル基(例、1−プロピニル)、
(vii)(A) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(B) 5ないし6員単環式芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(C) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、及び
(D) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(viii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(ix) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(x) カルボキシ基、
(xi) カルバモイル基、及び
(xii) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(i) C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(j) シアノ基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(k) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(l)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(iv) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、及び
(v) カルバモイル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル)、
(m)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(iv) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ジヒドロピラニル(例、3,6−ジヒドロピラニル)、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、アゼパニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル)、又は
(5)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) ヒドロキシ基、及び
(iii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、プロピル、イソプロピル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(f) C2−6アルケニル基(例、1−メチルエテニル、1−プロぺニル)、
(g) C2−6アルキニル基(例、1−プロピニル)、
(h) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(i) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ)、
(j) アミノ基、
(k) カルバモイル基、及び
(l) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、1H−インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、ピロロピリジニル(例、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、インドリジニル)、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジニル(例、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)、ベンゾフラニル、シンノリニル)
であり;
R2が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(b) ニトロ原子、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(d) C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、及び
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル)、又は
(3) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピロロピリジニル(例、インドリジニル)、ピラゾロピリジニル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、イミダゾピリジニル(例、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル))
であり;
R3が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(d) −OR9(R9は、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)
から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基、又は
(2) ハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり;
Lが、結合手、−CH2−、−CH2−CH2−、又は−CH2−O−CH2−である化合物(I)。
[化合物B]
環Aが、さらに置換されていないピペラジン環であり;
R1が、
(1)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子(例、臭素原子)、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル)、
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) ホルミル基、
(iii) シアノ基、
(iv) ニトロ基、及び
(v) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、及び
(f)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ホルミル基、及び
(iii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル、ピリジル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)、
(2) 1〜3個のオキソ基で置換されていてもよい不飽和の9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロイソキノリル(例、1,2−ジヒドロイソキノリル))、
(3)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C2−6アルキニル基(例、エチニル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、及び
(f) 1〜3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル)、又は
(4)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)、及び
(b) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピラゾロピリジニル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル))
であり;
R2が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、又は
(2)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり;
R3が、ハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
Lが、結合手である化合物(I)。
環Aが、さらに置換されていないピペラジン環であり;
R1が、
(1)(a) オキソ基、
(b) ハロゲン原子(例、臭素原子)、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル)、
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) ホルミル基、
(iii) シアノ基、
(iv) ニトロ基、及び
(v) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、及び
(f)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ホルミル基、及び
(iii) C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル、ピリジル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)、
(2) 1〜3個のオキソ基で置換されていてもよい不飽和の9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロイソキノリル(例、1,2−ジヒドロイソキノリル))、
(3)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル)、
(d) C2−6アルキニル基(例、エチニル)、
(e) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、及び
(f) 1〜3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル)、又は
(4)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)、及び
(b) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ピラゾロピリジニル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル))
であり;
R2が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、又は
(2)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり;
R3が、ハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
Lが、結合手である化合物(I)。
[化合物C]
環Aが、さらに置換されていないピペラジン環であり;
R1が、
(1) オキソ基、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(3) 1〜3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)
であり;
R2が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、又は
(2)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり;
R3が、ハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
Lが、結合手である化合物(I)。
環Aが、さらに置換されていないピペラジン環であり;
R1が、
(1) オキソ基、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、及び
(3) 1〜3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい不飽和の3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)
であり;
R2が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、又は
(2)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり;
R3が、ハロゲン原子(例、塩素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは、1又は2個)の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
Lが、結合手である化合物(I)。
式(I)で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
化合物(I)はプロドラッグであってもよい。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物(I)に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物(I)に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物);化合物(I)のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);化合物(I)のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシがC1−6アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物);などが挙げられ、なかでも化合物(I)のカルボキシがメチル、エチル、tert−ブチルなどのC1−6アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および/または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分〜48時間、好ましくは10分〜8時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−78℃〜300℃、好ましくは−78℃〜150℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常1気圧〜20気圧、好ましくは1気圧〜3気圧である。
各工程の反応において、例えば、Biotage社製InitiatorなどのMicrowave合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜300℃、好ましくは50℃〜250℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分〜48時間、好ましくは1分〜8時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して0.5当量〜20当量、好ましくは0.8当量〜5当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して0.001当量〜1当量、好ましくは0.01当量〜0.2当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第5版実験化学講座、13巻〜19巻(日本化学会編);新実験化学講座、14巻〜15巻(日本化学会編);精密有機化学 改訂第2版(L. F. Tietze,Th. Eicher、南江堂);改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント(東郷秀雄著、講談社);ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I〜VII(John Wiley & SonsInc);Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著、OXFORD UNIVERSITY出版);Comprehensive Heterocyclic Chemistry III、Vol.1〜Vol.14(エルゼビア・ジャパン株式会社);人名反応に学ぶ有機合成戦略(富岡清監訳、化学同人発行);コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社2007年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著);Thieme社2004年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski著)などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類;ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類;ラネーニッケル;ラネーコバルト;水素;ギ酸;トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやLindlar触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、m−クロロ過安息香酸(mCPBA)、過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類;過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類;塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類;亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類;過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類;ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬;二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬;四酢酸鉛などの鉛類;クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬;N−ブロモスクシンイミド(NBS)などのハロゲン化合物類;酸素;オゾン;三酸化硫黄・ピリジン錯体;四酸化オスミウム;二酸化セレン;2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)などのアゾ化合物;4−4’−アゾビス−4−シアノペンタン酸(ACPA)などの水溶性ラジカル開始剤;空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素;過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、1,1,2,2−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Wittig反応を行う場合、使用されるWittig試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Horner−Emmons反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類;アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Friedel−Crafts反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤(例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など)との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤(例、アミン類、イミダゾールなど)と塩基(例、有機塩基類など)が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核1,4−付加反応(Michael付加反応)、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Grignard反応を行う場合、Grignard試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類;メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Grignard試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Knoevenagel縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物(例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど)および塩基(例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類)が用いられる。
各工程において、Vilsmeier−Haack反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体(例、N,N−ジメチルホルムアミドなど)が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの1級アミン;ジメチルアミンなどの2級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類(例、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)など)およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体;酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド−n−ハイドレート(DMT−MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤;ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)などのパラジウム化合物;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル化合物;塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム化合物;コバルト化合物;酸化銅、ヨウ化銅(I)などの銅化合物;白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson試薬)などの1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Wohl−Ziegler反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、N−ヨードコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド(NBS)、N−クロロコハク酸イミド(NCS)、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、48%臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような2段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Arbuzov反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類;トリエチルホスファイトやトリ(イソプロピル)ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、tert−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するtert−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
式中の各記号は、特に断らない限り、前記と同意義を示す。
化合物(I)は化合物(2)より以下の方法で製造することができる。
(式中、M1はアミノ基の保護基を示す。その他の記号は前記と同意義を示す。)
化合物(I)は化合物(5)より以下の方法で製造することができる。
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
化合物(I)に含まれる化合物(1−2)は、化合物(I)に含まれる化合物(1−1)および化合物(7)より以下の方法で製造することができる。
(式中、PおよびQは置換されていてもよい不飽和環基を示し、M2は水素原子、ハロゲン原子またはスルホナート基を示し、M3はハロゲン原子、スルホナート基またはホウ素誘導体を示す。その他の記号は上記の前記と同意義を示す。)
化合物(I)に含まれる化合物(1−5)は、化合物(I)に含まれる化合物(1−3)より以下の方法で製造することができる。
(式中、Rはさらに置換されていてもよい不飽和環基を示し、Wは置換基を示し、Mは水酸基の保護基を示す。その他の記号は前記と同意義を示す。)
化合物(I)に含まれる化合物(1−6)は、化合物(I)に含まれる化合物(1−4)および化合物(7)より以下の方法で製造することができる。
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
化合物(I)が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶)、光学分割手法(例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法)等によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
さらに、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型またはBuchi、B−545型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO、EXSTAR6000)を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れることが期待され、医薬として有用であり得る。
化合物(I)は、溶媒和物(例、水和物)であっても、無溶媒和物(例、非水和物)であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H、13C、14C、18F、35S、125I)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
さらに、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型またはBuchi、B−545型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO、EXSTAR6000)を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れることが期待され、医薬として有用であり得る。
化合物(I)は、溶媒和物(例、水和物)であっても、無溶媒和物(例、非水和物)であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H、13C、14C、18F、35S、125I)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
化合物(I)またはそのプロドラッグ(以下、これらをまとめて本発明化合物と略記することがある)は、EIF4A3により影響される可能性のある疾患、例えば、癌[例、大腸癌(例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌、膵内分泌腫瘍)、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺・平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌)、肝臓癌(例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌(例、淡明細胞型腎細胞癌)、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌(例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫)、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍(例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫、皮膚癌(例、基底細胞腫、悪性黒色腫)、肉腫(例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫)、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌(例、多発性骨髄腫、白血病(例、急性骨髄性白血病)、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌]の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変(例、骨髄異型性症候群)の治療剤等の医薬として用いられ得る。
本発明化合物は、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に対して投与し得る。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法)に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤(例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤(例、肛門坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤として、哺乳動物に対して、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与)に安全に投与することができる。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕等のアクリル酸系高分子;セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素(例:食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号などの食用色素)、水不溶性レーキ色素(例:前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例:β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素(例:食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号などの食用色素)、水不溶性レーキ色素(例:前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例:β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約0.01ないし約100重量%、好ましくは約2ないし約85重量%、さらに好ましくは約5ないし約70重量%である。
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約1ないし約99.9重量%、好ましくは約10ないし約90重量%である。
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本発明化合物の1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人(体重約60kg)1日当りの投与量は、本発明化合物として約1ないし約1000mg、好ましくは約3ないし約300mg、さらに好ましくは約10ないし約200mgであり、これらを1回または2ないし3回に分けて投与し得る。
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤(例、注射剤)の形で投与する。本発明化合物の1回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重1kgあたり約0.01ないし約100mg、好ましくは約0.01ないし約50mg、より好ましくは約0.01ないし約20mgの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いられ得る。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いられ得る。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン(例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン)、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン)、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬(例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン)、抗アンドロゲン(例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド)、5α−レダクターゼ阻害薬(例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド)、副腎皮質ホルモン系薬剤(例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン)、アンドロゲン合成阻害薬(例、アビラテロン)、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤(例、リアロゾール)、甲状腺ホルモン、およびそれらのDDS(Drug Delivery System)製剤が用いられ得る。
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられ得る。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのDDS製剤が用いられ得る。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5−FU系薬剤(例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン)、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのDDS製剤が用いられ得る。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのDDS製剤(例、ドキソルビシン内包PEGリボゾーム)が用いられ得る。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのDDS製剤が用いられ得る。
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾール、抗CTLA4抗体(例、イピリムマブ、トレメリムマブ)、抗PD-1抗体(例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ)、抗PD−L1抗体が用いられ得る。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、(1)EGF(epidermal growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、TGFα〕、(2)インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IGF(insulin−like growth factor)−1、IGF−2〕、(3)FGF(fibroblast growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(keratinocyte growth factor)、FGF−10〕、(4)その他の細胞増殖因子〔例、CSF(colony stimulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL−2(interleukin−2)、NGF(nerve growth factor)、PDGF(platelet−derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factor β)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascularendothelial growth factor)、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられ得る。
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ヘレグリン受容体(例、HER3)、インシュリン受容体、IGF受容体−1、IGF受容体−2、FGF受容体−1またはFGF受容体−2、VEGF受容体、アンジオポエチン受容体(例、Tie2)、PDGF受容体等が用いられ得る。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、EGF阻害剤、TGFα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、IGF阻害剤、FGF阻害剤、KGF阻害剤、CSF阻害剤、EPO阻害剤、IL−2阻害剤、NGF阻害剤、PDGF阻害剤、TGFβ阻害剤、HGF阻害剤、VEGF阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、EGF受容体阻害剤、HER2阻害剤、HER4阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、IGF−1受容体阻害剤、IGF−2受容体阻害剤、FGF受容体−1阻害剤、FGF受容体−2阻害剤、FGF受容体−3阻害剤、FGF受容体−4阻害剤、VEGF受容体阻害剤、Tie−2阻害剤、PDGF受容体阻害剤、Abl阻害剤、Raf阻害剤、FLT3阻害剤、c−Kit阻害剤、Src阻害剤、PKC阻害剤、Smo阻害薬、ALK阻害薬、ROR1阻害薬、Trk阻害剤、Ret阻害剤、mTOR阻害剤、Aurora阻害剤、PLK阻害剤、MEK(MEK1/2)阻害剤、MET阻害剤、CDK阻害剤、Akt阻害剤、ERK阻害剤、PI3K阻害剤等が用いられ得る。より具体的には、抗VEGF抗体(例、Bevacizumab、Ramucurumab)、抗HER2抗体(例、Trastuzumab、Pertuzumab)、抗EGFR抗体(例、Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab)、抗HGF抗体、Imatinib、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、Ibrutinib、Bosutinib、Cabozantinib、Crizotinib、Alectinib、Vismodegib、Axitinib、Motesanib、Nilotinib、6−[4−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−N−[1(R)−フェニルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(AEE−788)、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、Tozasertib、リン酸 2−[N−[3−[4−[5−[N−(3−フルオロフェニル)カルバモイルメチル]−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]キナゾリン−7−イルオキシ]プロピル]−N−エチルアミノ]エチル エステル(AZD−1152)、4−[9−クロロ−7−(2,6−ジフルオロフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イルアミノ]安息香酸、N−[2−メトキシ−5−[(E)−2−(2,4,6−トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン ナトリウム塩(ON−1910Na)、Volasertib、Selumetinib、Trametinib、N−[2(R),3−ジヒドロキシプロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド(PD−0325901)、Bosutinib、Regorafenib、Afatinib、Idelalisib、Ceritinib、Dabrafenib等が用いられ得る。
上記の薬物の他に、L−アスパラギナーゼ、L−アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼI阻害薬(例、イリノテカン、トポテカン、indotecan,Indimitecan)、トポイソメラーゼII阻害薬(例、ソブゾキサン)、分化誘導剤(例、レチノイド、ビタミンD類)、他の血管新生阻害薬(例、フマギリン、さめ抽出物、COX−2阻害薬)、α−ブロッカー(例、塩酸タムスロシン)、ビスホスホン酸(例、パミドロネート、ゾレドロネート)、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、5アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬(例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ)、NEDD8阻害薬(例、Pevonedistat)、UAE阻害薬、PARP阻害薬(例、Olaparib、Niraparib,Veliparib)、抗CD20抗体(例、Rituximab,Obinutuzumab)、抗CCR4抗体(例、Mogamulizumab)等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体(例、トラスツマブ エムタンシン、ブレンキシマブ ベドチン)等も併用薬物として用いられ得る。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、(3)治療期間を長く設定し得る、(4)治療効果の持続を図ることができる、(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用し得る。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、(1)手術、(2)アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、(3)遺伝子療法、(4)温熱療法、(5)凍結療法、(6)レーザー焼灼法、(7)放射線療法の非薬剤療法と組み合わせ得る。
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら2、3種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期(Disease−Free Survival)の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔(i)各種感染病の併発に対する抗生物質(例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系)の投与、(ii)栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、(iii) .痛緩和のためのモルヒネ投与、(iv)悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、DIC、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および(v)癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI:大気圧化学イオン化
SFC:超臨界流体液体クロマトグラフィー
THF: テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
WSCD:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU:2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI:大気圧化学イオン化
SFC:超臨界流体液体クロマトグラフィー
THF: テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
WSCD:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU:2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl3 : 重クロロホルム
DMSO-d6 : d6-ジメチルスルホキシド
1H NMR : プロトン核磁気共鳴
TFA : トリフルオロ酢酸
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl3 : 重クロロホルム
DMSO-d6 : d6-ジメチルスルホキシド
1H NMR : プロトン核磁気共鳴
TFA : トリフルオロ酢酸
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
本願明細書における配列表の各配列番号は、以下の配列を示す。
(配列番号:1)試験例1(1)で使用したフォワードプライマーの塩基配列
(配列番号:2)試験例1(1)で使用したリバースプライマーの塩基配列
(配列番号:3)試験例1(2)で使用したフォワードプライマーの塩基配列
(配列番号:4)試験例1(2)で使用したリバースプライマーの塩基配列
(配列番号:5)試験例2で使用したフォワードプライマーの塩基配列
(配列番号:6)試験例2で使用したリバースプライマーの塩基配列
(配列番号:7)試験例2で使用したMGBプローブに使用した塩基配列
(配列番号:1)試験例1(1)で使用したフォワードプライマーの塩基配列
(配列番号:2)試験例1(1)で使用したリバースプライマーの塩基配列
(配列番号:3)試験例1(2)で使用したフォワードプライマーの塩基配列
(配列番号:4)試験例1(2)で使用したリバースプライマーの塩基配列
(配列番号:5)試験例2で使用したフォワードプライマーの塩基配列
(配列番号:6)試験例2で使用したリバースプライマーの塩基配列
(配列番号:7)試験例2で使用したMGBプローブに使用した塩基配列
実施例92
((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノン
A) tert-ブチル (3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (3S)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100 mg)、4-ブロモベンゾイル クロリド(100 mg)、トリエチルアミン(0.1 ml)およびTHF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(176 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (9H, s), 3.00 (2H, brs), 3.32-3.48 (3H, m), 3.75 (1H, brs), 4.45 (1H, d, J = 14.1 Hz), 7.22-7.54 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.3 Hz).
((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノン
A) tert-ブチル (3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (3S)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100 mg)、4-ブロモベンゾイル クロリド(100 mg)、トリエチルアミン(0.1 ml)およびTHF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(176 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (9H, s), 3.00 (2H, brs), 3.32-3.48 (3H, m), 3.75 (1H, brs), 4.45 (1H, d, J = 14.1 Hz), 7.22-7.54 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.3 Hz).
B) ((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノン
tert-ブチル (3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(176 mg)および4M塩化水素 酢酸エチル溶液(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(100 mg)、HATU(160 mg)、トリエチルアミン(0.15 ml)およびDMF(2 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(176 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.31 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 3.73 (1H, brs), 4.07 (1H, brs), 4.68 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.26-7.50 (6H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.4, 1.6 Hz), 7.68 (3H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (1H, s), 9.19 (1H, dd, J = 1.6, 0.9 Hz).
tert-ブチル (3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(176 mg)および4M塩化水素 酢酸エチル溶液(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(100 mg)、HATU(160 mg)、トリエチルアミン(0.15 ml)およびDMF(2 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(176 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.31 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 3.73 (1H, brs), 4.07 (1H, brs), 4.68 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.26-7.50 (6H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.4, 1.6 Hz), 7.68 (3H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (1H, s), 9.19 (1H, dd, J = 1.6, 0.9 Hz).
実施例134
3-(5-((4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ベンゾニトリル(光学異性体)
A) tert-ブチル 4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6 g)およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下で4-ブロモベンゾイル クロリド(4.66 g)およびトリエチルアミン(8.43 ml)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(5.94 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, brs), 2.58-3.43 (3H, m), 3.49-4.25 (2H, m), 4.50-4.85 (1H, m), 7.27-7.38 (6H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47-7.64 (2H, m).
3-(5-((4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ベンゾニトリル(光学異性体)
A) tert-ブチル 4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6 g)およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下で4-ブロモベンゾイル クロリド(4.66 g)およびトリエチルアミン(8.43 ml)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(5.94 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, brs), 2.58-3.43 (3H, m), 3.49-4.25 (2H, m), 4.50-4.85 (1H, m), 7.27-7.38 (6H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47-7.64 (2H, m).
B) (4-ブロモフェニル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.6 g)および14%塩化水素 シクロペンチルメチルエーテル溶液(100 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルを用いてろ取して標題化合物(2.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.67 (1H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 3.52 (1H, dd, J = 13.7, 4.7 Hz), 3.88-4.12 (1H, m), 5.59 (1H, brs), 7.38-7.55 (6H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.75 (1H, brs), 9.91 (1H, brs).
tert-ブチル 4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.6 g)および14%塩化水素 シクロペンチルメチルエーテル溶液(100 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルを用いてろ取して標題化合物(2.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.67 (1H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 3.52 (1H, dd, J = 13.7, 4.7 Hz), 3.88-4.12 (1H, m), 5.59 (1H, brs), 7.38-7.55 (6H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.75 (1H, brs), 9.91 (1H, brs).
C) 3-(5-((4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ベンゾニトリル(光学異性体)
(4-ブロモフェニル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(200 mg)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣、エチル 2-(3-シアノフェニル)-1,3-オキサゾール-5-カルボキシラート(116 mg)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-ビストリメチルアルミニウム (99 mg)およびTHF(4 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で1時間撹拌した。混合物にTHF(10 ml)を加え、硫酸ナトリウム10水和物(155 mg)を加えて室温で終夜撹拌した。固体をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して3-(5-((4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ体(130 mg)を得た。ラセミ体(130 mg)をSFC(カラム:CHIRALPAK ASH(商品名)、46 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業、移動相:二酸化炭素/メタノール = 770/230(v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(51 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.00-3.80 (3H, m), 3.97-4.56 (2H, m), 4.85-5.25 (1H, m), 5.50-6.05 (1H, m), 7.27-7.42 (6H, m), 7.55-7.69 (4H, m), 7.74-7.83 (1H, m), 8.20-8.32 (2H, m).
保持時間(ASH) 6.156分
(4-ブロモフェニル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(200 mg)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣、エチル 2-(3-シアノフェニル)-1,3-オキサゾール-5-カルボキシラート(116 mg)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-ビストリメチルアルミニウム (99 mg)およびTHF(4 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で1時間撹拌した。混合物にTHF(10 ml)を加え、硫酸ナトリウム10水和物(155 mg)を加えて室温で終夜撹拌した。固体をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して3-(5-((4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ体(130 mg)を得た。ラセミ体(130 mg)をSFC(カラム:CHIRALPAK ASH(商品名)、46 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業、移動相:二酸化炭素/メタノール = 770/230(v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(51 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.00-3.80 (3H, m), 3.97-4.56 (2H, m), 4.85-5.25 (1H, m), 5.50-6.05 (1H, m), 7.27-7.42 (6H, m), 7.55-7.69 (4H, m), 7.74-7.83 (1H, m), 8.20-8.32 (2H, m).
保持時間(ASH) 6.156分
実施例188
((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノン
A) tert-ブチル 6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート
6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(2 g)、1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(24.87 ml)およびトルエン(30 ml)の混合物を、加熱還流下1時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.04 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62 (9H, s), 7.44 (1H, dd, J = 9.4, 1.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.4, 0.7 Hz), 8.30 (1H, s), 8.66 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz).
((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノン
A) tert-ブチル 6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート
6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(2 g)、1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(24.87 ml)およびトルエン(30 ml)の混合物を、加熱還流下1時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.04 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62 (9H, s), 7.44 (1H, dd, J = 9.4, 1.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.4, 0.7 Hz), 8.30 (1H, s), 8.66 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz).
B) tert-ブチル 6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート
tert-ブチル 6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート(200 mg)、ナトリウムメタンチオラート(189 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.352 ml)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(15.58 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(123 mg)およびトルエン(5 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流下5時間撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(165 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62 (9H, s), 2.52 (3H, s), 7.34 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.39 (1H, s).
tert-ブチル 6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート(200 mg)、ナトリウムメタンチオラート(189 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.352 ml)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(15.58 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(123 mg)およびトルエン(5 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流下5時間撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(165 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62 (9H, s), 2.52 (3H, s), 7.34 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.39 (1H, s).
C) 6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
tert-ブチル 6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート(500 mg)およびトリフルオロ酢酸(7.286 ml)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンで共沸して標題化合物(394 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 7.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 12.49 (1H, brs).
tert-ブチル 6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート(500 mg)およびトリフルオロ酢酸(7.286 ml)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンで共沸して標題化合物(394 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 7.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 12.49 (1H, brs).
D) (4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
tert-ブチル 4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.4 g)およびTHF(30 ml)の混合物に、氷冷下で4M塩化水素 酢酸エチル溶液 (53.1 ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して(4-ブロモフェニル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノンのラセミ体(2.6 g)を得た。得られたラセミ体(2.6 g)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(商品名)、46 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(1.13 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.70-2.99 (2H, m), 3.01-3.28 (2H, m), 3.62 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.61-6.25 (1H, m), 7.27-7.45 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz).
保持時間(AD) 14.195分
tert-ブチル 4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(3.4 g)およびTHF(30 ml)の混合物に、氷冷下で4M塩化水素 酢酸エチル溶液 (53.1 ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して(4-ブロモフェニル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノンのラセミ体(2.6 g)を得た。得られたラセミ体(2.6 g)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(商品名)、46 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン = 400/600/1(v/v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(1.13 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.70-2.99 (2H, m), 3.01-3.28 (2H, m), 3.62 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.61-6.25 (1H, m), 7.27-7.45 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz).
保持時間(AD) 14.195分
E) ((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノン
6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(100 mg)、(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(182 mg)、WSCD(138 mg)、HOBt一水和物(110 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.418 ml)およびDMF(8 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(243 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 3.13-3.48 (2H, m), 3.63 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.83-4.52 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.96 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.18-6.22 (1H, m), 7.27-7.36 (7H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.87 (1H, s), 8.35 (1H, s).
6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(100 mg)、(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(182 mg)、WSCD(138 mg)、HOBt一水和物(110 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.418 ml)およびDMF(8 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(243 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 3.13-3.48 (2H, m), 3.63 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.83-4.52 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.96 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.18-6.22 (1H, m), 7.27-7.36 (7H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.87 (1H, s), 8.35 (1H, s).
実施例189
3-(4-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
A) tert-ブチル 1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
tert-ブチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノアート(5.0 g)、3-ヒドラジノベンゾニトリル(3.28 g)およびエタノール(50 ml)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59 (9H, s), 2.59 (3H, s), 7.59-7.81 (4H, m), 7.99 (1H, s).
3-(4-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
A) tert-ブチル 1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
tert-ブチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノアート(5.0 g)、3-ヒドラジノベンゾニトリル(3.28 g)およびエタノール(50 ml)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59 (9H, s), 2.59 (3H, s), 7.59-7.81 (4H, m), 7.99 (1H, s).
B) 1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
tert-ブチル 1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(5.75 g)およびトリフルオロ酢酸(30 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、エタノールで結晶化して標題化合物(1.83 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.65 (3H, s), 7.62-7.85 (4H, m), 8.14 (1H, s).
tert-ブチル 1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(5.75 g)およびトリフルオロ酢酸(30 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、エタノールで結晶化して標題化合物(1.83 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.65 (3H, s), 7.62-7.85 (4H, m), 8.14 (1H, s).
C) 3-(4-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(200 mg)、1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(156 mg)、WSCD(131 mg)、HOBt一水和物(93 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (3H, brs), 3.36-3.52 (2H, m), 3.92 (2H, brs), 4.91 (1H, brs), 5.72 (1H, brs), 7.42 (6H, d, J = 7.2 Hz), 7.63-7.83 (4H, m), 7.93 (2H, dd, J = 14.3, 8.0 Hz), 8.08 (1H, s).
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(200 mg)、1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(156 mg)、WSCD(131 mg)、HOBt一水和物(93 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (3H, brs), 3.36-3.52 (2H, m), 3.92 (2H, brs), 4.91 (1H, brs), 5.72 (1H, brs), 7.42 (6H, d, J = 7.2 Hz), 7.63-7.83 (4H, m), 7.93 (2H, dd, J = 14.3, 8.0 Hz), 8.08 (1H, s).
実施例196
(6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
A) tert-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(7.38 g)、DMF(0.14 ml)およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下オギザリルクロリド(5 ml)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(150 ml)を加え、tert-ブチル 3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10.84 g)およびトリエチルアミン(15 ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチルと水を加え、得られた固体をろ取した。ろ液を分離して、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノールを用いてろ取して固体を得た。得られた固体を合わせて、標題化合物(18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (9H, s), 2.80-3.23 (2H, m), 3.36-3.49 (1H, m), 3.53-4.07 (2H, m), 4.30-4.56 (1H, m), 5.07-5.77 (1H, m), 7.27-7.52 (4H, m), 7.55-7.71 (1H, m), 8.11-8.32 (1H, m), 8.58-8.89 (1H, m).
(6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
A) tert-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(7.38 g)、DMF(0.14 ml)およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下オギザリルクロリド(5 ml)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(150 ml)を加え、tert-ブチル 3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10.84 g)およびトリエチルアミン(15 ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチルと水を加え、得られた固体をろ取した。ろ液を分離して、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノールを用いてろ取して固体を得た。得られた固体を合わせて、標題化合物(18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (9H, s), 2.80-3.23 (2H, m), 3.36-3.49 (1H, m), 3.53-4.07 (2H, m), 4.30-4.56 (1H, m), 5.07-5.77 (1H, m), 7.27-7.52 (4H, m), 7.55-7.71 (1H, m), 8.11-8.32 (1H, m), 8.58-8.89 (1H, m).
B) (5-ブロモピリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
tert-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6.9 g)およびジクロロメタン(50 ml)の混合物に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(15 ml)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物にジクロロメタンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮して標題化合物(14.9 g)を得た。
LCMS (M+H): 380.12.
tert-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6.9 g)およびジクロロメタン(50 ml)の混合物に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(15 ml)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物にジクロロメタンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮して標題化合物(14.9 g)を得た。
LCMS (M+H): 380.12.
C) (6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(1.04 g)およびDMF(15 ml)の混合物に、室温でWSCD(0.81 g)およびHOBt一水和物(0.58 g)を加え15分撹拌した。混合物に(5-ブロモピリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(1 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.26 ml)を加え、室温で8時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を冷水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して(6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)(4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノンのラセミ体(1 g)を得た。ラセミ体(1 g)をSFC(カラム:CHIRALPAK ASH(商品名)、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相:二酸化炭素/メタノール = 600/400(v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(405 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.46-3.49 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J = 14.31, 4.40 Hz), 4.03-4.07 (2H, m), 4.61 (1H, dd, J = 13.75, 3.12 Hz), 5.60 (1H, brs), 7.30 (4H, s), 7.49 (1H, dd, J = 9.35, 1.65 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.44 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.54 Hz), 8.14-8.16 (2H, m), 8.69 (1H, s), 9.02 (1H, s).
保持時間(ASH) 3.46分
6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(1.04 g)およびDMF(15 ml)の混合物に、室温でWSCD(0.81 g)およびHOBt一水和物(0.58 g)を加え15分撹拌した。混合物に(5-ブロモピリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(1 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.26 ml)を加え、室温で8時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を冷水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して(6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)(4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノンのラセミ体(1 g)を得た。ラセミ体(1 g)をSFC(カラム:CHIRALPAK ASH(商品名)、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相:二酸化炭素/メタノール = 600/400(v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(405 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.46-3.49 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J = 14.31, 4.40 Hz), 4.03-4.07 (2H, m), 4.61 (1H, dd, J = 13.75, 3.12 Hz), 5.60 (1H, brs), 7.30 (4H, s), 7.49 (1H, dd, J = 9.35, 1.65 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.44 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.54 Hz), 8.14-8.16 (2H, m), 8.69 (1H, s), 9.02 (1H, s).
保持時間(ASH) 3.46分
実施例224
3-(4-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.99 g)およびDMF(30 ml)の混合物に、室温でWSCD(1.1 g)、HOBt一水和物(0.78 g)および(5-ブロモピリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(1.5 g)を加え10分撹拌した。混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.37 ml)を加え、室温で12時間撹拌した。混合物に水を加え、得られた固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して3-(4-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリルのラセミ体(1.5 g)を得た。ラセミ体(1.5 g)をSFC(カラム:CHIRALPAK ASH(商品名)、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相:二酸化炭素/メタノール = 600/400(v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(300 mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 3.34-3.37 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 12.23 Hz), 3.92-3.98 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 14.67 Hz), 5.63-5.68 (1H, m), 7.33-7.38 (4H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.85-7.89 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.34 Hz), 8.70 (1H, brs).
保持時間(ASH) 2.72分
3-(4-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1-(3-シアノフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.99 g)およびDMF(30 ml)の混合物に、室温でWSCD(1.1 g)、HOBt一水和物(0.78 g)および(5-ブロモピリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(1.5 g)を加え10分撹拌した。混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.37 ml)を加え、室温で12時間撹拌した。混合物に水を加え、得られた固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して3-(4-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリルのラセミ体(1.5 g)を得た。ラセミ体(1.5 g)をSFC(カラム:CHIRALPAK ASH(商品名)、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相:二酸化炭素/メタノール = 600/400(v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(300 mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 3.34-3.37 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 12.23 Hz), 3.92-3.98 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 14.67 Hz), 5.63-5.68 (1H, m), 7.33-7.38 (4H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.85-7.89 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.34 Hz), 8.70 (1H, brs).
保持時間(ASH) 2.72分
実施例267
4-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)イソキノリン-1(2H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(0.31 g)、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-カルボン酸(0.18 g)、HATU(0.4 g)およびDMF(5 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(140 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.49 (2H, m), 3.30 (2H, brs), 3.48 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.05-4.47 (1H, m), 5.08 (1H, brs), 7.07 (3H, brs), 7.28-7.79 (9H, m), 8.08-8.34 (1H, m), 11.46 (1H, brs).
4-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)イソキノリン-1(2H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(0.31 g)、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-カルボン酸(0.18 g)、HATU(0.4 g)およびDMF(5 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(140 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.49 (2H, m), 3.30 (2H, brs), 3.48 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.05-4.47 (1H, m), 5.08 (1H, brs), 7.07 (3H, brs), 7.28-7.79 (9H, m), 8.08-8.34 (1H, m), 11.46 (1H, brs).
実施例321
(3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸(2 g)およびジクロロメタン(100 ml)の混合物に、室温で(5-ブロモピリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(1.52 g)、4-ジメチルアミノピリジン(964 mg)およびHOBt(711 mg)を加え、続いてWSCD(1.01 g)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、(3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノンのラセミ体(1 g)を得た。ラセミ体(1 g)をSFC(カラム:CHIRALPAK ASH(商品名)、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相:二酸化炭素/メタノール = 650/350(v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(160 mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 (2H, d, J = 9.78 Hz), 3.73 (1H, d, J = 13.69 Hz), 3.84 (1H, brs), 4.03 (1H, brs), 4.47 (1H, brs), 5.61 (1H, brs), 6.76 (1H, d, J = 7.34 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.31 Hz), 8.14-8.15 (2H, m), 8.67-8.68 (2H, m).
保持時間(ASH) 3.54分
(3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸(2 g)およびジクロロメタン(100 ml)の混合物に、室温で(5-ブロモピリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(1.52 g)、4-ジメチルアミノピリジン(964 mg)およびHOBt(711 mg)を加え、続いてWSCD(1.01 g)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、(3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノンのラセミ体(1 g)を得た。ラセミ体(1 g)をSFC(カラム:CHIRALPAK ASH(商品名)、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相:二酸化炭素/メタノール = 650/350(v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(160 mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 (2H, d, J = 9.78 Hz), 3.73 (1H, d, J = 13.69 Hz), 3.84 (1H, brs), 4.03 (1H, brs), 4.47 (1H, brs), 5.61 (1H, brs), 6.76 (1H, d, J = 7.34 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.31 Hz), 8.14-8.15 (2H, m), 8.67-8.68 (2H, m).
保持時間(ASH) 3.54分
実施例324
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
A) tert-ブチル(3S)-4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(4.4 g)、DMF(0.15 ml)およびTHF(60 ml)の混合物に、氷冷下オギザリルクロリド(2.5 ml)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(60 ml)を加え、tert-ブチル (3S)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6 g)およびトリエチルアミン(7 ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.64 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (9H, s), 2.87-3.22 (2H, m), 3.38-3.78 (2H, m), 3.80-4.58 (2H, m), 5.12-5.77 (1H, m), 7.26-7.54 (4H, m), 7.57-7.73 (1H, m), 8.12-8.29 (1H, m), 8.61-8.84 (1H, m).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
A) tert-ブチル(3S)-4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(4.4 g)、DMF(0.15 ml)およびTHF(60 ml)の混合物に、氷冷下オギザリルクロリド(2.5 ml)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(60 ml)を加え、tert-ブチル (3S)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6 g)およびトリエチルアミン(7 ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.64 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (9H, s), 2.87-3.22 (2H, m), 3.38-3.78 (2H, m), 3.80-4.58 (2H, m), 5.12-5.77 (1H, m), 7.26-7.54 (4H, m), 7.57-7.73 (1H, m), 8.12-8.29 (1H, m), 8.61-8.84 (1H, m).
B) (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル(3S)-4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(8.64 g)および2M塩化水素 メタノール溶液(50 ml)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル(50 ml)および4M塩化水素 酢酸エチル溶液(10 ml)を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、得られた固体をろ取して標題化合物(7.81 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75-4.03 (6H, m), 5.37-6.06 (1H, m), 7.38-7.58 (4H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.28 (1H, brs), 8.44-9.02 (2H, m), 9.39 (1H, brs).
tert-ブチル(3S)-4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(8.64 g)および2M塩化水素 メタノール溶液(50 ml)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル(50 ml)および4M塩化水素 酢酸エチル溶液(10 ml)を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、得られた固体をろ取して標題化合物(7.81 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75-4.03 (6H, m), 5.37-6.06 (1H, m), 7.38-7.58 (4H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.28 (1H, brs), 8.44-9.02 (2H, m), 9.39 (1H, brs).
C) (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(200 mg)、6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(110 mg)、HATU(250 mg)、トリエチルアミン(0.15 ml)およびDMF(3 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(144 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 3.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.79 (1H, brs), 3.95-4.50 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.24-5.80 (1H, m), 7.20-7.43 (5H, m), 7.52-7.81 (2H, m), 8.11-8.29 (2H, m), 8.60-8.86 (2H, m).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(200 mg)、6-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(110 mg)、HATU(250 mg)、トリエチルアミン(0.15 ml)およびDMF(3 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(144 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 3.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.79 (1H, brs), 3.95-4.50 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.24-5.80 (1H, m), 7.20-7.43 (5H, m), 7.52-7.81 (2H, m), 8.11-8.29 (2H, m), 8.60-8.86 (2H, m).
実施例325
(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(200 mg)、5-ブロモ-6-メトキシニコチン酸(130 mg)、HATU(250 mg)、トリエチルアミン(0.15 ml)およびDMF(3 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(223 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.17-3.32 (2H, m), 3.43-3.90 (3H, m), 3.96 (3H, s), 4.27-5.03 (1H, m), 5.22-5.94 (1H, m), 7.15-7.52 (4H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93-8.35 (3H, m), 8.60-8.85 (1H, m).
(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(200 mg)、5-ブロモ-6-メトキシニコチン酸(130 mg)、HATU(250 mg)、トリエチルアミン(0.15 ml)およびDMF(3 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(223 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.17-3.32 (2H, m), 3.43-3.90 (3H, m), 3.96 (3H, s), 4.27-5.03 (1H, m), 5.22-5.94 (1H, m), 7.15-7.52 (4H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93-8.35 (3H, m), 8.60-8.85 (1H, m).
実施例326
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル
A) 6-(3-シアノフェニル)ピリダジン-4-カルボン酸
メチル 6-クロロピリダジン-4-カルボキシラート (1.0 g)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(1.02 g)、炭酸カリウム(2.4 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (670 mg)、1,4-ジオキサン(20.0 ml) および水(5.0 ml)の混合物を脱気して窒素置換した。混合物を100℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノールで処理して標題化合物 (540 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.71 (1H, s), 9.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 14.31 (1H, brs).
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル
A) 6-(3-シアノフェニル)ピリダジン-4-カルボン酸
メチル 6-クロロピリダジン-4-カルボキシラート (1.0 g)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(1.02 g)、炭酸カリウム(2.4 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (670 mg)、1,4-ジオキサン(20.0 ml) および水(5.0 ml)の混合物を脱気して窒素置換した。混合物を100℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノールで処理して標題化合物 (540 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.71 (1H, s), 9.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 14.31 (1H, brs).
B) 3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(300 mg)、6-(3-シアノフェニル)ピリダジン-4-カルボン酸(194 mg)、HATU(356 mg)およびDMF(4 ml)の混合物に、室温でトリエチルアミン(0.221 ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物(313 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.06-4.20 (6H, m) 4.90-6.10 (1H, m) 7.12-7.58 (4H, m) 7.70 (1H, d, J = 8.31 Hz) 7.74-7.88 (1H, m) 7.97-8.36 (3H, m) 8.46-9.28 (4H, m).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(300 mg)、6-(3-シアノフェニル)ピリダジン-4-カルボン酸(194 mg)、HATU(356 mg)およびDMF(4 ml)の混合物に、室温でトリエチルアミン(0.221 ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物(313 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.06-4.20 (6H, m) 4.90-6.10 (1H, m) 7.12-7.58 (4H, m) 7.70 (1H, d, J = 8.31 Hz) 7.74-7.88 (1H, m) 7.97-8.36 (3H, m) 8.46-9.28 (4H, m).
実施例327
3-(4-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(300 mg)、2-(3-シアノフェニル)イソニコチン酸(220 mg)、HATU(400 mg)、トリエチルアミン(0.2 ml)およびDMF(4 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(130 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.75 (3H, m), 3.82-4.21 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.36-6.01 (1H, m), 7.11-7.36 (3H, m), 7.49 (2H, brs), 7.72 (2H, dd, J = 19.5, 8.0 Hz), 7.88-8.05 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.42 (1H, brs), 8.51 (1H, brs), 8.68-8.85 (2H, m).
3-(4-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(300 mg)、2-(3-シアノフェニル)イソニコチン酸(220 mg)、HATU(400 mg)、トリエチルアミン(0.2 ml)およびDMF(4 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(130 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.75 (3H, m), 3.82-4.21 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.36-6.01 (1H, m), 7.11-7.36 (3H, m), 7.49 (2H, brs), 7.72 (2H, dd, J = 19.5, 8.0 Hz), 7.88-8.05 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.42 (1H, brs), 8.51 (1H, brs), 8.68-8.85 (2H, m).
実施例342
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
A) メチル 5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチナート
メチル 5-ブロモ-6-メトキシニコチナート(500 mg)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(400 mg)、酢酸パラジウム(II)(10 mg)、トリフェニルホスフィン(35 mg)、トリエチルアミン(0.9 ml)およびDMF(6 ml)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(308 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.64-7.71 (1H, m), 7.88 (1H, dt, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz).
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
A) メチル 5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチナート
メチル 5-ブロモ-6-メトキシニコチナート(500 mg)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(400 mg)、酢酸パラジウム(II)(10 mg)、トリフェニルホスフィン(35 mg)、トリエチルアミン(0.9 ml)およびDMF(6 ml)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(308 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.64-7.71 (1H, m), 7.88 (1H, dt, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz).
B) 5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチン酸
メチル 5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチナート(307.5 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)、THF(4 ml)およびメタノール(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にした。混合物を室温で30分撹拌し、得られた固体をろ取して標題化合物(259 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (3H, s), 7.63-7.75 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 7.92-7.98 (1H, m), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.70-8.87 (1H, m), 13.21 (1H, brs).
メチル 5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチナート(307.5 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)、THF(4 ml)およびメタノール(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にした。混合物を室温で30分撹拌し、得られた固体をろ取して標題化合物(259 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (3H, s), 7.63-7.75 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 7.92-7.98 (1H, m), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.70-8.87 (1H, m), 13.21 (1H, brs).
C) 3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(425 mg)、5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチン酸(259.3 mg)、HATU(500 mg)、トリエチルアミン(0.3 ml)およびDMF(4 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(424 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (2H, brs), 3.33-3.85 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.15-4.52 (1H, m), 5.18-5.90 (1H, m), 7.36 (4H, brs), 7.58-7.83 (3H, m), 7.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.97-8.04 (1H, m), 8.07-8.29 (2H, m), 8.63-8.85 (1H, m).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(425 mg)、5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチン酸(259.3 mg)、HATU(500 mg)、トリエチルアミン(0.3 ml)およびDMF(4 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(424 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (2H, brs), 3.33-3.85 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.15-4.52 (1H, m), 5.18-5.90 (1H, m), 7.36 (4H, brs), 7.58-7.83 (3H, m), 7.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.97-8.04 (1H, m), 8.07-8.29 (2H, m), 8.63-8.85 (1H, m).
D) 3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(423.5 mg)、クロロトリメチルシラン(0.45 ml)、ヨウ化ナトリウム(250 mg)およびアセトニトリル(4 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、エタノールで結晶化して標題化合物(297 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.46 (2H, m), 3.63-3.91 (2H, m), 3.98-4.69 (2H, m), 5.23-5.79 (1H, m), 7.24-7.44 (4H, m), 7.50-7.71 (4H, m), 7.81 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 8.03 (1H, dt, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.17 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55-8.86 (1H, m), 12.27 (1H, brs).
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(423.5 mg)、クロロトリメチルシラン(0.45 ml)、ヨウ化ナトリウム(250 mg)およびアセトニトリル(4 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、エタノールで結晶化して標題化合物(297 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.46 (2H, m), 3.63-3.91 (2H, m), 3.98-4.69 (2H, m), 5.23-5.79 (1H, m), 7.24-7.44 (4H, m), 7.50-7.71 (4H, m), 7.81 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 8.03 (1H, dt, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.17 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55-8.86 (1H, m), 12.27 (1H, brs).
実施例343
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3,3'-ビピリジン-2(1H)-オン
A) (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((2-メトキシ-3,3'-ビピリジン-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(40 mg)、2-メトキシ-3,3'-ビピリジン-5-カルボン酸(20 mg)、HATU(50 mg)、トリエチルアミン(0.03 ml)およびDMF(1 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(50 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.18-3.30 (2H, m), 3.48-3.89 (3H, m), 3.93 (3H, s), 4.14-5.01 (1H, m), 5.18-5.88 (1H, m), 7.30-7.54 (5H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.07-8.30 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.65-8.88 (2H, m).
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3,3'-ビピリジン-2(1H)-オン
A) (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((2-メトキシ-3,3'-ビピリジン-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(40 mg)、2-メトキシ-3,3'-ビピリジン-5-カルボン酸(20 mg)、HATU(50 mg)、トリエチルアミン(0.03 ml)およびDMF(1 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(50 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.18-3.30 (2H, m), 3.48-3.89 (3H, m), 3.93 (3H, s), 4.14-5.01 (1H, m), 5.18-5.88 (1H, m), 7.30-7.54 (5H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.07-8.30 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.65-8.88 (2H, m).
B) 5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3,3'-ビピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((2-メトキシ-3,3'-ビピリジン-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(50 mg)、クロロトリメチルシラン(0.06 ml)、ヨウ化ナトリウム(30 mg)およびアセトニトリル(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、エタノールで結晶化して標題化合物(30 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.48 (3H, m), 3.62-4.14 (2H, m), 4.28-4.69 (1H, m), 5.20-5.77 (1H, m), 7.28-7.47 (5H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 7.69 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, s), 8.48-8.55 (1H, m), 8.79 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.19 (1H, s).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((2-メトキシ-3,3'-ビピリジン-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(50 mg)、クロロトリメチルシラン(0.06 ml)、ヨウ化ナトリウム(30 mg)およびアセトニトリル(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、エタノールで結晶化して標題化合物(30 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.48 (3H, m), 3.62-4.14 (2H, m), 4.28-4.69 (1H, m), 5.20-5.77 (1H, m), 7.28-7.47 (5H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 7.69 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, s), 8.48-8.55 (1H, m), 8.79 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.19 (1H, s).
実施例358
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
A) (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(300 mg)、6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(180 mg)、HATU(0.4 g)、トリエチルアミン(0.2 ml)およびDMF(3 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(338 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42-2.49 (2H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.04-4.07 (2H, m), 4.75-5.41 (1H, m), 7.41 (4H, brs), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00-8.46 (3H, m), 8.60-8.86 (1H, m).
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
A) (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(300 mg)、6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(180 mg)、HATU(0.4 g)、トリエチルアミン(0.2 ml)およびDMF(3 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(338 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42-2.49 (2H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.04-4.07 (2H, m), 4.75-5.41 (1H, m), 7.41 (4H, brs), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00-8.46 (3H, m), 8.60-8.86 (1H, m).
B) 5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(300 mg)、クロロトリメチルシラン(0.3 ml)、ヨウ化ナトリウム(200 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物を、80℃で30分撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(66.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (2H, brs), 3.78 (3H, brs), 4.27-4.79 (1H, m), 5.14-5.85 (1H, m), 7.15-7.51 (4H, m), 7.53-7.87 (3H, m), 8.08-8.34 (1H, m), 8.56-8.94 (1H, m), 12.64 (1H, brs).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(300 mg)、クロロトリメチルシラン(0.3 ml)、ヨウ化ナトリウム(200 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物を、80℃で30分撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(66.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (2H, brs), 3.78 (3H, brs), 4.27-4.79 (1H, m), 5.14-5.85 (1H, m), 7.15-7.51 (4H, m), 7.53-7.87 (3H, m), 8.08-8.34 (1H, m), 8.56-8.94 (1H, m), 12.64 (1H, brs).
実施例361
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシニコチノニトリル
メチル 5-シアノ-6-メトキシニコチナート(100 mg)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)、メタノール(2 ml)およびTHF(2 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF(4 ml)を加えた。混合物に (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(220 mg)、HATU(300 mg)およびトリエチルアミン(0.25 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(140 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.09-3.32 (2H, m), 3.41-3.92 (3H, m), 4.01-4.04 (3H, m), 4.27 (1H, s), 4.76-6.02 (1H, m), 7.09-7.56 (4H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (3H, d, J = 8.3 Hz), 8.79 (1H, brs).
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシニコチノニトリル
メチル 5-シアノ-6-メトキシニコチナート(100 mg)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)、メタノール(2 ml)およびTHF(2 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF(4 ml)を加えた。混合物に (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(220 mg)、HATU(300 mg)およびトリエチルアミン(0.25 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(140 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.09-3.32 (2H, m), 3.41-3.92 (3H, m), 4.01-4.04 (3H, m), 4.27 (1H, s), 4.76-6.02 (1H, m), 7.09-7.56 (4H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (3H, d, J = 8.3 Hz), 8.79 (1H, brs).
実施例397
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((5-エチニル-6-メトキシピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
A) メチル 5-エチニル-6-メトキシニコチナート
メチル 5-ブロモ-6-メトキシニコチナート(1 g)、エチニルトリイソプロピルシラン(1.5 ml)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(280 mg)、ヨウ化銅(I)(80 mg)、トリエチルアミン(1.6 ml)およびアセトニトリル(15 ml)の混合物を、窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(15 ml)および1M テトラブチルアンモニウム フルオリド THF溶液(8 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.54 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((5-エチニル-6-メトキシピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
A) メチル 5-エチニル-6-メトキシニコチナート
メチル 5-ブロモ-6-メトキシニコチナート(1 g)、エチニルトリイソプロピルシラン(1.5 ml)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(280 mg)、ヨウ化銅(I)(80 mg)、トリエチルアミン(1.6 ml)およびアセトニトリル(15 ml)の混合物を、窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(15 ml)および1M テトラブチルアンモニウム フルオリド THF溶液(8 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.54 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz).
B) 5-エチニル-6-メトキシニコチン酸
メチル 5-エチニル-6-メトキシニコチナート(549.8 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)、THF(10 ml)およびメタノール(10 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、室温で30分撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物(318 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (3H, s), 4.51 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 13.26 (1H, s).
メチル 5-エチニル-6-メトキシニコチナート(549.8 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)、THF(10 ml)およびメタノール(10 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、室温で30分撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物(318 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (3H, s), 4.51 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 13.26 (1H, s).
C) (5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)-4-((5-エチニル-6-メトキシピリジン-3-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(50 mg)、5-エチニル-6-メトキシニコチン酸(30 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.04 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(61.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.23-3.31 (2H, m), 3.49-3.90 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.41 (1H, brs), 4.49 (1H, s), 4.87 (1H, s), 5.23-5.88 (1H, m), 7.42 (4H, brs), 7.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.62-8.86 (1H, m).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(50 mg)、5-エチニル-6-メトキシニコチン酸(30 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.04 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(61.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.23-3.31 (2H, m), 3.49-3.90 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.41 (1H, brs), 4.49 (1H, s), 4.87 (1H, s), 5.23-5.88 (1H, m), 7.42 (4H, brs), 7.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.62-8.86 (1H, m).
実施例398
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンゾニトリル
A) メチル 2-(3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート
メチル 2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート(659 mg)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(600 mg)、(1,1'-ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム(200 mg)、2M炭酸カリウム水溶液(3 ml)、トルエン(10 ml)およびエタノール(3 ml)の混合物を、80℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(239 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.70-7.79 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.03 (2H, ddt, J = 14.9, 7.9, 1.4 Hz), 8.18 (1H, t, J = 1.5 Hz).
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンゾニトリル
A) メチル 2-(3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート
メチル 2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート(659 mg)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(600 mg)、(1,1'-ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム(200 mg)、2M炭酸カリウム水溶液(3 ml)、トルエン(10 ml)およびエタノール(3 ml)の混合物を、80℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(239 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.70-7.79 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.03 (2H, ddt, J = 14.9, 7.9, 1.4 Hz), 8.18 (1H, t, J = 1.5 Hz).
B) 2-(3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
メチル 2-(3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート(238.8 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(5 ml)、THF(5 ml)およびメタノール(5 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮して標題化合物(132 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 7.71-7.78 (2H, m), 7.96-8.08 (2H, m), 8.17 (1H, s), 12.94 (1H, brs).
メチル 2-(3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート(238.8 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(5 ml)、THF(5 ml)およびメタノール(5 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮して標題化合物(132 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 7.71-7.78 (2H, m), 7.96-8.08 (2H, m), 8.17 (1H, s), 12.94 (1H, brs).
C) 3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンゾニトリル
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(50 mg)、2-(3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(40 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.04 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(73.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.87 (7H, m), 4.12-4.54 (1H, m), 4.80 (1H, brs), 5.22-5.88 (1H, m), 7.20-7.49 (5H, m), 7.57-7.78 (2H, m), 7.93-8.00 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 8.11-8.32 (2H, m), 8.62-8.85 (1H, m).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(50 mg)、2-(3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(40 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.04 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(73.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.87 (7H, m), 4.12-4.54 (1H, m), 4.80 (1H, brs), 5.22-5.88 (1H, m), 7.20-7.49 (5H, m), 7.57-7.78 (2H, m), 7.93-8.00 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 8.11-8.32 (2H, m), 8.62-8.85 (1H, m).
実施例400
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(2.24 g)、ヨウ化メチル(0.4 ml)、炭酸カリウム(1 g)およびDMF(15 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.45 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.68-4.03 (3H, m), 4.34-4.70 (1H, m), 5.24-5.82 (1H, m), 7.39 (4H, brs), 7.62 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.93-8.04 (2H, m), 8.14 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.23-8.33 (1H, m), 8.62-8.83 (1H, m).
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-(5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(2.24 g)、ヨウ化メチル(0.4 ml)、炭酸カリウム(1 g)およびDMF(15 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.45 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.68-4.03 (3H, m), 4.34-4.70 (1H, m), 5.24-5.82 (1H, m), 7.39 (4H, brs), 7.62 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.93-8.04 (2H, m), 8.14 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.23-8.33 (1H, m), 8.62-8.83 (1H, m).
実施例415
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
A) (4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル (3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5 g)および2M塩化水素 メタノール溶液(30 ml)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル(30 ml)および4M塩化水素 酢酸エチル溶液(8 ml)を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、得られた固体をろ取して標題化合物(3.82 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.53 (2H, m), 2.99-3.29 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J = 13.6, 4.5 Hz), 3.90-4.06 (2H, m), 5.46-6.03 (1H, m), 7.39-7.56 (6H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz).
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
A) (4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル (3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(5 g)および2M塩化水素 メタノール溶液(30 ml)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル(30 ml)および4M塩化水素 酢酸エチル溶液(8 ml)を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、得られた固体をろ取して標題化合物(3.82 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.53 (2H, m), 2.99-3.29 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J = 13.6, 4.5 Hz), 3.90-4.06 (2H, m), 5.46-6.03 (1H, m), 7.39-7.56 (6H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz).
B) 3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(200 mg)、5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチン酸(140 mg)、HATU(250 mg)、トリエチルアミン(0.2 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(262 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42-2.48 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.00-4.41 (2H, m), 4.90 (1H, s), 7.14-7.51 (7H, m), 7.61-7.72 (3H, m), 7.83-7.92 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.06-8.17 (1H, m).
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(200 mg)、5-(3-シアノフェニル)-6-メトキシニコチン酸(140 mg)、HATU(250 mg)、トリエチルアミン(0.2 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(262 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42-2.48 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.00-4.41 (2H, m), 4.90 (1H, s), 7.14-7.51 (7H, m), 7.61-7.72 (3H, m), 7.83-7.92 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.06-8.17 (1H, m).
C) 3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(261.7 mg)、クロロトリメチルシラン(0.15 ml)、ヨウ化ナトリウム(150 mg)およびアセトニトリル(2 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(231 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.41 (2H, m), 3.63-4.02 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.63 (1H, s), 7.25-7.47 (6H, m), 7.51 (1H, brs), 7.55-7.74 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, s), 12.26 (1H, brs).
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(261.7 mg)、クロロトリメチルシラン(0.15 ml)、ヨウ化ナトリウム(150 mg)およびアセトニトリル(2 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(231 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.41 (2H, m), 3.63-4.02 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.63 (1H, s), 7.25-7.47 (6H, m), 7.51 (1H, brs), 7.55-7.74 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, s), 12.26 (1H, brs).
実施例420
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(120 mg)、ヨウ化メチル(0.02 ml)、炭酸カリウム(60 mg)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(127 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.42 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.63-4.01 (3H, m), 4.48-4.75 (1H, m), 5.66 (1H, brs), 7.25-7.50 (6H, m), 7.53-7.74 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.95-8.08 (2H, m), 8.13 (1H, s).
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(120 mg)、ヨウ化メチル(0.02 ml)、炭酸カリウム(60 mg)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(127 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.42 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.63-4.01 (3H, m), 4.48-4.75 (1H, m), 5.66 (1H, brs), 7.25-7.50 (6H, m), 7.53-7.74 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.95-8.08 (2H, m), 8.13 (1H, s).
実施例425
((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(5-エチニル-6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(50 mg)、5-エチニル-6-メトキシニコチン酸(25 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.04 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(50.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.45 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.99-4.05 (3H, m), 4.49 (1H, s), 4.91 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.42 (6H, brs), 7.67 (3H, d, J = 7.4 Hz), 8.05 (1H, brs).
((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(5-エチニル-6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(50 mg)、5-エチニル-6-メトキシニコチン酸(25 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.04 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(50.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.45 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.99-4.05 (3H, m), 4.49 (1H, s), 4.91 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.42 (6H, brs), 7.67 (3H, d, J = 7.4 Hz), 8.05 (1H, brs).
実施例426
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(500 mg)、6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(300 mg)、HATU(700 mg)、トリエチルアミン(0.4 ml)およびDMF(5 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(679 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.32 (3H, m), 3.54-3.94 (2H, m), 4.47 (1H, brs), 5.35-5.83 (1H, m), 7.23-7.49 (6H, m), 7.58-7.82 (4H, m), 12.63 (1H, brs).
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(500 mg)、6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(300 mg)、HATU(700 mg)、トリエチルアミン(0.4 ml)およびDMF(5 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(679 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.32 (3H, m), 3.54-3.94 (2H, m), 4.47 (1H, brs), 5.35-5.83 (1H, m), 7.23-7.49 (6H, m), 7.58-7.82 (4H, m), 12.63 (1H, brs).
実施例429
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
A) ((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(2 g)、6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(1.2 g)、HATU(3 g)、トリエチルアミン(2 ml)およびDMF(15 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (3H, s), 3.93-4.09 (5H, m), 4.89 (1H, brs), 5.55 (1H, s), 7.43 (6H, brs), 7.67 (3H, d, J = 7.7 Hz), 8.34 (1H, brs).
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
A) ((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(2 g)、6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(1.2 g)、HATU(3 g)、トリエチルアミン(2 ml)およびDMF(15 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (3H, s), 3.93-4.09 (5H, m), 4.89 (1H, brs), 5.55 (1H, s), 7.43 (6H, brs), 7.67 (3H, d, J = 7.7 Hz), 8.34 (1H, brs).
B) 5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノン(2.9 g)、クロロトリメチルシラン(1.2 ml)、ヨウ化ナトリウム(1.3 g)およびアセトニトリル(15 ml)の混合物を、80℃で30分撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣にピリジン(15 ml)を加え、フェニルボロン酸(0.9 g)および酢酸銅(II)(0.9 g)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.32 (2H, m), 3.62-4.03 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.58 (1H, brs), 7.33-7.61 (11H, m), 7.63-7.83 (3H, m), 8.03 (1H, brs).
((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノン(2.9 g)、クロロトリメチルシラン(1.2 ml)、ヨウ化ナトリウム(1.3 g)およびアセトニトリル(15 ml)の混合物を、80℃で30分撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣にピリジン(15 ml)を加え、フェニルボロン酸(0.9 g)および酢酸銅(II)(0.9 g)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.32 (2H, m), 3.62-4.03 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.58 (1H, brs), 7.33-7.61 (11H, m), 7.63-7.83 (3H, m), 8.03 (1H, brs).
実施例430
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ベンゾニトリル
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(300 mg)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(100 mg)、酢酸銅(II)(100 mg)、ピリジン(0.12 ml)およびDMA(3 ml)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(98 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 (2H, s), 3.63-4.03 (3H, m), 4.55 (1H, brs), 5.62 (1H, brs), 7.15-7.48 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.73-7.82 (2H, m), 7.85-7.93 (1H, m), 8.01 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 8.06-8.17 (2H, m).
3-(5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)ベンゾニトリル
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(300 mg)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(100 mg)、酢酸銅(II)(100 mg)、ピリジン(0.12 ml)およびDMA(3 ml)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(98 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 (2H, s), 3.63-4.03 (3H, m), 4.55 (1H, brs), 5.62 (1H, brs), 7.15-7.48 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.73-7.82 (2H, m), 7.85-7.93 (1H, m), 8.01 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 8.06-8.17 (2H, m).
実施例433
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)-2H-1,3'-ビピリジン-2-オン
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(200 mg)、ピリジン-3-イルボロン酸(60 mg)、酢酸銅(II)(70 mg)およびピリジン(3 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(83 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.38 (2H, m), 3.65-4.03 (3H, m), 4.56 (1H, brs), 5.41-5.83 (1H, m), 7.30-7.48 (6H, m), 7.56-7.71 (3H, m), 7.78 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, s), 8.66-8.74 (2H, m).
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)-2H-1,3'-ビピリジン-2-オン
5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(200 mg)、ピリジン-3-イルボロン酸(60 mg)、酢酸銅(II)(70 mg)およびピリジン(3 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(83 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.38 (2H, m), 3.65-4.03 (3H, m), 4.56 (1H, brs), 5.41-5.83 (1H, m), 7.30-7.48 (6H, m), 7.56-7.71 (3H, m), 7.78 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, s), 8.66-8.74 (2H, m).
実施例435
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(60 mg)、フェニルボロン酸(20 mg)、酢酸銅(II)(20 mg)およびピリジン(2 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(57.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.43 (2H, m), 3.68-4.03 (3H, m), 4.61 (1H, s), 5.25-5.78 (1H, m), 7.38 (4H, brs), 7.46-7.55 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, brs), 8.06 (1H, brs), 8.13-8.30 (1H, m), 8.59-8.84 (1H, m).
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(60 mg)、フェニルボロン酸(20 mg)、酢酸銅(II)(20 mg)およびピリジン(2 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(57.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.43 (2H, m), 3.68-4.03 (3H, m), 4.61 (1H, s), 5.25-5.78 (1H, m), 7.38 (4H, brs), 7.46-7.55 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, brs), 8.06 (1H, brs), 8.13-8.30 (1H, m), 8.59-8.84 (1H, m).
実施例489
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン
A) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(726 mg)、5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(500 mg)、HATU(1 g)、トリエチルアミン(0.5 ml)およびDMF(7 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(720 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.43 (2H, m), 3.60-4.06 (3H, m), 4.31-4.66 (1H, m), 5.22-5.78 (1H, m), 7.16-7.46 (5H, m), 7.53 (1H, brs), 7.63-7.80 (2H, m), 8.09-8.31 (1H, m), 8.60-8.85 (1H, m), 12.38 (1H, brs).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン
A) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(726 mg)、5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(500 mg)、HATU(1 g)、トリエチルアミン(0.5 ml)およびDMF(7 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(720 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.43 (2H, m), 3.60-4.06 (3H, m), 4.31-4.66 (1H, m), 5.22-5.78 (1H, m), 7.16-7.46 (5H, m), 7.53 (1H, brs), 7.63-7.80 (2H, m), 8.09-8.31 (1H, m), 8.60-8.85 (1H, m), 12.38 (1H, brs).
B) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、フェニルボロン酸(30 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(78 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.40 (2H, m), 3.59-4.02 (3H, m), 4.31-4.68 (1H, m), 5.18-5.76 (1H, m), 7.38 (3H, brs), 7.42-7.70 (7H, m), 7.72-7.89 (2H, m), 8.23 (1H, brs), 8.60-8.84 (1H, m).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、フェニルボロン酸(30 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(78 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.40 (2H, m), 3.59-4.02 (3H, m), 4.31-4.68 (1H, m), 5.18-5.76 (1H, m), 7.38 (3H, brs), 7.42-7.70 (7H, m), 7.72-7.89 (2H, m), 8.23 (1H, brs), 8.60-8.84 (1H, m).
実施例490
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン
A) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(400 mg)、5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(300 mg)、HATU(0.6 g)、トリエチルアミン(0.4 ml)およびDMF(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(450 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.31 (2H, m), 3.57-4.01 (3H, m), 4.48 (1H, brs), 5.62 (1H, brs), 7.29-7.56 (7H, m), 7.67 (3H, d, J = 7.2 Hz), 12.39 (1H, brs).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン
A) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(400 mg)、5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(300 mg)、HATU(0.6 g)、トリエチルアミン(0.4 ml)およびDMF(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(450 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.31 (2H, m), 3.57-4.01 (3H, m), 4.48 (1H, brs), 5.62 (1H, brs), 7.29-7.56 (7H, m), 7.67 (3H, d, J = 7.2 Hz), 12.39 (1H, brs).
B) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、フェニルボロン酸(30 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(78 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.30 (2H, m), 3.61-4.01 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.30-5.58 (1H, m), 7.35 (3H, brs), 7.45 (4H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.49-7.59 (4H, m), 7.63-7.74 (3H, m), 7.80 (1H, brs).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、フェニルボロン酸(30 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(78 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.30 (2H, m), 3.61-4.01 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.30-5.58 (1H, m), 7.35 (3H, brs), 7.45 (4H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.49-7.59 (4H, m), 7.63-7.74 (3H, m), 7.80 (1H, brs).
実施例491
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(40 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(66.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.43 (2H, m), 3.69-4.03 (3H, m), 4.31-4.69 (1H, m), 5.23-5.83 (1H, m), 7.28-7.50 (7H, m), 7.53-7.72 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 13.1 Hz), 8.13-8.30 (1H, m), 8.62-8.83 (1H, m).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(40 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(66.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.43 (2H, m), 3.69-4.03 (3H, m), 4.31-4.69 (1H, m), 5.23-5.83 (1H, m), 7.28-7.50 (7H, m), 7.53-7.72 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 13.1 Hz), 8.13-8.30 (1H, m), 8.62-8.83 (1H, m).
実施例492
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(40 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(65.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.31 (2H, m), 3.64-4.03 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.40-5.74 (1H, m), 7.32-7.49 (9H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.72-7.83 (2H, m).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(40 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(65.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.31 (2H, m), 3.64-4.03 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.40-5.74 (1H, m), 7.32-7.49 (9H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.72-7.83 (2H, m).
実施例494
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-チエニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、3-チエニルボロン酸(30 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物に3-チエニルボロン酸(30 mg)および酢酸銅(II)(40 mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物に、さらに3-チエニルボロン酸(30 mg)および酢酸銅(II)(40 mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(70.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.40 (2H, m), 3.67-4.04 (3H, m), 4.29-4.67 (1H, m), 5.26-5.78 (1H, m), 7.25-7.44 (5H, m), 7.54-7.72 (2H, m), 7.81 (3H, d, J = 3.1 Hz), 8.12-8.29 (1H, m), 8.61-8.84 (1H, m).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-チエニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、3-チエニルボロン酸(30 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物に3-チエニルボロン酸(30 mg)および酢酸銅(II)(40 mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物に、さらに3-チエニルボロン酸(30 mg)および酢酸銅(II)(40 mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(70.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.40 (2H, m), 3.67-4.04 (3H, m), 4.29-4.67 (1H, m), 5.26-5.78 (1H, m), 7.25-7.44 (5H, m), 7.54-7.72 (2H, m), 7.81 (3H, d, J = 3.1 Hz), 8.12-8.29 (1H, m), 8.61-8.84 (1H, m).
実施例495
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-チエニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、3-チエニルボロン酸(30 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物に3-チエニルボロン酸(30 mg)および酢酸銅(II)(40 mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物に、さらに3-チエニルボロン酸(30 mg)および酢酸銅(II)(40 mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(59.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.31 (2H, m), 3.60-4.01 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.63 (1H, brs), 7.29-7.48 (7H, m), 7.63-7.71 (3H, m), 7.73-7.84 (3H, m).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-チエニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、3-チエニルボロン酸(30 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物に3-チエニルボロン酸(30 mg)および酢酸銅(II)(40 mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物に、さらに3-チエニルボロン酸(30 mg)および酢酸銅(II)(40 mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(59.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.31 (2H, m), 3.60-4.01 (3H, m), 4.53 (1H, brs), 5.63 (1H, brs), 7.29-7.48 (7H, m), 7.63-7.71 (3H, m), 7.73-7.84 (3H, m).
実施例496
N-(3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)アセトアミド
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(3-アセトアミドフェニル)ボロン酸(40 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(85 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, s), 3.32-3.45 (2H, m), 3.64-4.07 (3H, m), 4.33-4.68 (1H, m), 5.23-5.79 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.49 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64-7.78 (3H, m), 7.85 (1H, brs), 8.13-8.30 (1H, m), 8.59-8.81 (1H, m), 10.18 (1H, s).
N-(3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)アセトアミド
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(3-アセトアミドフェニル)ボロン酸(40 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(85 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, s), 3.32-3.45 (2H, m), 3.64-4.07 (3H, m), 4.33-4.68 (1H, m), 5.23-5.79 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.49 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64-7.78 (3H, m), 7.85 (1H, brs), 8.13-8.30 (1H, m), 8.59-8.81 (1H, m), 10.18 (1H, s).
実施例497
N-(3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)アセトアミド
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(3-アセトアミドフェニル)ボロン酸(40 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(69.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, s), 3.27-3.31 (2H, m), 3.64-4.08 (3H, m), 4.53 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.47-5.70 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.39 (4H, m), 7.40-7.49 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (3H, d, J = 7.1 Hz), 7.75 (1H, s), 7.80 (1H, brs), 10.18 (1H, s).
N-(3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)アセトアミド
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(3-アセトアミドフェニル)ボロン酸(40 mg)、酢酸銅(II)(40 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(69.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, s), 3.27-3.31 (2H, m), 3.64-4.08 (3H, m), 4.53 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.47-5.70 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.39 (4H, m), 7.40-7.49 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (3H, d, J = 7.1 Hz), 7.75 (1H, s), 7.80 (1H, brs), 10.18 (1H, s).
実施例498
4-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)チオフェン-2-カルバルデヒド
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(5-ホルミル-3-チエニル)ボロン酸(80 mg)、酢酸銅(II)(80 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(17.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.43 (2H, m), 3.60-4.12 (3H, m), 4.29-4.75 (1H, m), 5.22-5.79 (1H, m), 7.40 (4H, brs), 7.52-7.72 (1H, m), 7.86 (2H, d, J = 13.3 Hz), 8.23 (2H, d, J = 1.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.62-8.84 (1H, m), 9.97 (1H, d, J = 1.1 Hz).
4-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)チオフェン-2-カルバルデヒド
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、(5-ホルミル-3-チエニル)ボロン酸(80 mg)、酢酸銅(II)(80 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(17.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.43 (2H, m), 3.60-4.12 (3H, m), 4.29-4.75 (1H, m), 5.22-5.79 (1H, m), 7.40 (4H, brs), 7.52-7.72 (1H, m), 7.86 (2H, d, J = 13.3 Hz), 8.23 (2H, d, J = 1.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.62-8.84 (1H, m), 9.97 (1H, d, J = 1.1 Hz).
実施例499
1-(5-アセチル-3-チエニル)-3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-チエニル)エタノン(120 mg)、酢酸銅(II)(80 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(68.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 3.32-3.43 (2H, m), 3.73-3.92 (3H, m), 4.32-4.72 (1H, m), 5.23-5.80 (1H, m), 7.21-7.46 (4H, m), 7.53-7.73 (1H, m), 7.86 (2H, brs), 8.11-8.30 (3H, m), 8.61-8.83 (1H, m).
1-(5-アセチル-3-チエニル)-3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-チエニル)エタノン(120 mg)、酢酸銅(II)(80 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(68.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 3.32-3.43 (2H, m), 3.73-3.92 (3H, m), 4.32-4.72 (1H, m), 5.23-5.80 (1H, m), 7.21-7.46 (4H, m), 7.53-7.73 (1H, m), 7.86 (2H, brs), 8.11-8.30 (3H, m), 8.61-8.83 (1H, m).
実施例500
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(5-クロロ-3-チエニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、2-(5-クロロ-3-チエニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(120 mg)、酢酸銅(II)(80 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(25.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.36 (2H, m), 3.75 (3H, brs), 4.34-4.66 (1H, m), 5.22-5.75 (1H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.80 (2H, brs), 8.09-8.30 (1H, m), 8.62-8.83 (1H, m).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(5-クロロ-3-チエニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(100 mg)、2-(5-クロロ-3-チエニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(120 mg)、酢酸銅(II)(80 mg)およびピリジン(1 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(25.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.36 (2H, m), 3.75 (3H, brs), 4.34-4.66 (1H, m), 5.22-5.75 (1H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.80 (2H, brs), 8.09-8.30 (1H, m), 8.62-8.83 (1H, m).
実施例526
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロブチルピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
シクロブタンアミン(0.15 ml)、メチル プロピオラート(376 mg)およびメタノール(2 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で30分撹拌した。混合物にメタノール(2 ml)を加え、水素化ナトリウム(60%油状、70 mg)およびN-ブロモスクシンイミド(350 mg)を順次加えた。混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で30分撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(145 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.88 (2H, m), 2.25-2.45 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.80-4.99 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロブチルピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
シクロブタンアミン(0.15 ml)、メチル プロピオラート(376 mg)およびメタノール(2 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で30分撹拌した。混合物にメタノール(2 ml)を加え、水素化ナトリウム(60%油状、70 mg)およびN-ブロモスクシンイミド(350 mg)を順次加えた。混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で30分撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(145 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.88 (2H, m), 2.25-2.45 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.80-4.99 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) 5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メチル 5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(145 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)、THF(2 ml)およびメタノール(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、得られた固体をろ取して標題化合物(121 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.85 (2H, m), 2.21-2.42 (4H, m), 4.80-4.96 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 13.14 (1H, brs).
メチル 5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(145 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)、THF(2 ml)およびメタノール(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、得られた固体をろ取して標題化合物(121 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.85 (2H, m), 2.21-2.42 (4H, m), 4.80-4.96 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 13.14 (1H, brs).
C) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロブチルピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(60 mg)、5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(40 mg)、HATU(80 mg)、トリエチルアミン(0.06 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(83 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.86 (2H, m), 2.13-2.40 (4H, m), 2.95-3.32 (2H, m), 3.50-3.95 (3H, m), 4.32-4.60 (1H, m), 4.79-5.03 (1H, m), 5.19-5.82 (1H, m), 7.12-7.49 (4H, m), 7.56-7.83 (3H, m), 8.07-8.33 (1H, m), 8.57-8.92 (1H, m).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(60 mg)、5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(40 mg)、HATU(80 mg)、トリエチルアミン(0.06 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(83 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.86 (2H, m), 2.13-2.40 (4H, m), 2.95-3.32 (2H, m), 3.50-3.95 (3H, m), 4.32-4.60 (1H, m), 4.79-5.03 (1H, m), 5.19-5.82 (1H, m), 7.12-7.49 (4H, m), 7.56-7.83 (3H, m), 8.07-8.33 (1H, m), 8.57-8.92 (1H, m).
実施例527
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロブチルピリジン-2(1H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(60 mg)、5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(40 mg)、HATU(80 mg)、トリエチルアミン(0.06 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(92 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.85 (2H, m), 2.10-2.34 (4H, m), 3.30 (2H, brs), 3.36-4.13 (3H, m), 4.33-4.58 (1H, m), 4.80-5.01 (1H, m), 5.24-5.81 (1H, m), 7.20-7.47 (6H, m), 7.58-7.81 (4H, m).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロブチルピリジン-2(1H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(60 mg)、5-ブロモ-1-シクロブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(40 mg)、HATU(80 mg)、トリエチルアミン(0.06 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(92 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.85 (2H, m), 2.10-2.34 (4H, m), 3.30 (2H, brs), 3.36-4.13 (3H, m), 4.33-4.58 (1H, m), 4.80-5.01 (1H, m), 5.24-5.81 (1H, m), 7.20-7.47 (6H, m), 7.58-7.81 (4H, m).
実施例528
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロペンチルピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 5-ブロモ-1-シクロペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(500 mg)、ヨードシクロペンタン(0.5 ml)、炭酸カリウム(600 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(234 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.88 (6H, m), 2.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.80 (3H, s), 5.02 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロペンチルピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 5-ブロモ-1-シクロペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(500 mg)、ヨードシクロペンタン(0.5 ml)、炭酸カリウム(600 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(234 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.88 (6H, m), 2.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.80 (3H, s), 5.02 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) 5-ブロモ-1-シクロペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メチル 5-ブロモ-1-シクロペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(234 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)、THF(4 ml)およびメタノール(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮して標題化合物(221 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.89 (6H, m), 1.99-2.13 (2H, m), 5.02 (1H, quin, J = 7.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 13.15 (1H, brs).
メチル 5-ブロモ-1-シクロペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(234 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)、THF(4 ml)およびメタノール(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮して標題化合物(221 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.89 (6H, m), 1.99-2.13 (2H, m), 5.02 (1H, quin, J = 7.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 13.15 (1H, brs).
C) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-シクロペンチルピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)、5-ブロモ-1-シクロペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(70 mg)、HATU(150 mg)、トリエチルアミン(0.1 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(135 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.78 (6H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.55-3.92 (3H, m), 4.50 (1H, brs), 5.04 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.23-5.78 (1H, m), 7.18-7.50 (4H, m), 7.56-7.78 (3H, m), 8.12-8.30 (1H, m), 8.61-8.84 (1H, m).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)、5-ブロモ-1-シクロペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(70 mg)、HATU(150 mg)、トリエチルアミン(0.1 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(135 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.78 (6H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.55-3.92 (3H, m), 4.50 (1H, brs), 5.04 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.23-5.78 (1H, m), 7.18-7.50 (4H, m), 7.56-7.78 (3H, m), 8.12-8.30 (1H, m), 8.61-8.84 (1H, m).
実施例532
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(450 mg)、(3-ニトロフェニル)ボロン酸(400 mg)、酢酸銅(II)(400 mg)およびピリジン(10 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(168 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 7.79-7.88 (1H, m), 7.97-8.05 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 8.45-8.52 (2H, m).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(450 mg)、(3-ニトロフェニル)ボロン酸(400 mg)、酢酸銅(II)(400 mg)およびピリジン(10 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(168 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 7.79-7.88 (1H, m), 7.97-8.05 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 8.45-8.52 (2H, m).
B) 5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メチル 5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(167 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)、THF(4 ml)およびメタノール(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、得られた固体をろ取して標題化合物(142 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.90 (1H, m), 7.97-8.06 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33-8.41 (2H, m), 8.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 13.23 (1H, brs).
メチル 5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(167 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)、THF(4 ml)およびメタノール(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、得られた固体をろ取して標題化合物(142 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.90 (1H, m), 7.97-8.06 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33-8.41 (2H, m), 8.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 13.23 (1H, brs).
C) 3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(80 mg)、5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(70 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.08 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(116 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.41 (2H, m), 3.58-4.02 (3H, m), 4.30-4.72 (1H, m), 5.24-5.79 (1H, m), 7.27-7.44 (4H, m), 7.55-7.71 (1H, m), 7.79-7.92 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12-8.30 (1H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 8.43-8.49 (1H, m), 8.61-8.84 (1H, m).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(80 mg)、5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(70 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.08 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(116 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.41 (2H, m), 3.58-4.02 (3H, m), 4.30-4.72 (1H, m), 5.24-5.79 (1H, m), 7.27-7.44 (4H, m), 7.55-7.71 (1H, m), 7.79-7.92 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12-8.30 (1H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 8.43-8.49 (1H, m), 8.61-8.84 (1H, m).
実施例533
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(80 mg)、5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(70 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.08 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(139 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.34 (2H, m), 3.61-4.04 (3H, m), 4.56 (1H, brs), 5.64 (1H, brs), 7.27-7.49 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.78-8.01 (4H, m), 8.36 (1H, dt, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.45 (1H, t, J = 2.0 Hz).
3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-1-(3-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(80 mg)、5-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(70 mg)、HATU(100 mg)、トリエチルアミン(0.08 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(139 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.34 (2H, m), 3.61-4.04 (3H, m), 4.56 (1H, brs), 5.64 (1H, brs), 7.27-7.49 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.78-8.01 (4H, m), 8.36 (1H, dt, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.45 (1H, t, J = 2.0 Hz).
実施例534
3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアルデヒド
A) メチル 5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(450 mg)、(3-ホルミルフェニル)ボロン酸(400 mg)、酢酸銅(II)(400 mg)およびピリジン(10 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(297 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 7.73-7.82 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.01-8.10 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.07 (1H, s).
3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアルデヒド
A) メチル 5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(450 mg)、(3-ホルミルフェニル)ボロン酸(400 mg)、酢酸銅(II)(400 mg)およびピリジン(10 ml)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(297 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 7.73-7.82 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.01-8.10 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.07 (1H, s).
B) 5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メチル 5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(296 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)、THF(4 ml)およびメタノール(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、得られた固体をろ取して標題化合物(246 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.82 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.01-8.10 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.07 (1H, s), 13.24 (1H, brs).
メチル 5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート(296 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)、THF(4 ml)およびメタノール(4 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にし、得られた固体をろ取して標題化合物(246 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.82 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.01-8.10 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.07 (1H, s), 13.24 (1H, brs).
C) 3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアルデヒド
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)、5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(80 mg)、HATU(120 mg)、トリエチルアミン(0.1 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(143 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.35-3.42 (2H, m), 3.63-4.06 (3H, m), 4.30-4.71 (1H, m), 5.25-5.78 (1H, m), 7.27-7.44 (4H, m), 7.51-7.72 (1H, m), 7.74-7.91 (4H, m), 8.01-8.08 (2H, m), 8.12-8.28 (1H, m), 8.60-8.84 (1H, m), 10.08 (1H, s).
(5-ブロモピリジン-2-イル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)、5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(80 mg)、HATU(120 mg)、トリエチルアミン(0.1 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(143 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.35-3.42 (2H, m), 3.63-4.06 (3H, m), 4.30-4.71 (1H, m), 5.25-5.78 (1H, m), 7.27-7.44 (4H, m), 7.51-7.72 (1H, m), 7.74-7.91 (4H, m), 8.01-8.08 (2H, m), 8.12-8.28 (1H, m), 8.60-8.84 (1H, m), 10.08 (1H, s).
実施例535
3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアルデヒド
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)、5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(80 mg)、HATU(120 mg)、トリエチルアミン(0.1 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(148 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.33 (2H, m), 3.57-4.03 (3H, m), 4.55 (1H, brs), 5.44-5.77 (1H, m), 7.29-7.53 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.74-7.86 (4H, m), 8.00-8.08 (2H, m), 10.05-10.12 (1H, m).
3-(3-ブロモ-5-(((3S)-4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアルデヒド
(4-ブロモフェニル)((2S)-2-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(100 mg)、5-ブロモ-1-(3-ホルミルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(80 mg)、HATU(120 mg)、トリエチルアミン(0.1 ml)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(148 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.33 (2H, m), 3.57-4.03 (3H, m), 4.55 (1H, brs), 5.44-5.77 (1H, m), 7.29-7.53 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.74-7.86 (4H, m), 8.00-8.08 (2H, m), 10.05-10.12 (1H, m).
上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例1〜91、93〜133、135〜187、190〜195、197〜223、225〜266、268〜320、322、323、328〜341、344〜357、359、360、362〜396、399、401〜414、416〜419、421〜424、427、428、431、432、434、436〜488、493、501〜525および529〜531の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
試験例1
(1)ヒトEIF4A3の大腸菌発現プラスミドの構築
ヒト EIF4A3 cDNAは、ヒト小腸cDNA Library(タカラバイオ)を鋳型として2種類のPrimer 5’−ATAATGGATCCATGGCGACCACGGCCACGAT−3’(hEIF4A3−BamHI−F)(配列番号:1)及び5’−ATAATAGCGGCCGCTCAGATAAGATCAGCAACGTTCATCGGC−3’(hEIF4A3−St−NotI−R)(配列番号:2)を用いたPCRを行なって取得した。PCRはPrimeStar GXL(タカラバイオ)を用いて、(1)98℃、1分の後、(2)98℃、10秒・68℃、70秒を35回行ない、(3)72℃、1分反応した。これをBam HI及びNot I(タカラバイオ)で切断後、Ligation High(東洋紡)を用いてpET21HH(V)(pET21a(Novagen)にHis−Tag及びTEV認識配列を挿入したベクター)のBam HI/Not I部位に挿入し、ECOS JM109(ニッポンジーン)に導入してpET21HH(V)/His−hEIF4A3を構築した。
(1)ヒトEIF4A3の大腸菌発現プラスミドの構築
ヒト EIF4A3 cDNAは、ヒト小腸cDNA Library(タカラバイオ)を鋳型として2種類のPrimer 5’−ATAATGGATCCATGGCGACCACGGCCACGAT−3’(hEIF4A3−BamHI−F)(配列番号:1)及び5’−ATAATAGCGGCCGCTCAGATAAGATCAGCAACGTTCATCGGC−3’(hEIF4A3−St−NotI−R)(配列番号:2)を用いたPCRを行なって取得した。PCRはPrimeStar GXL(タカラバイオ)を用いて、(1)98℃、1分の後、(2)98℃、10秒・68℃、70秒を35回行ない、(3)72℃、1分反応した。これをBam HI及びNot I(タカラバイオ)で切断後、Ligation High(東洋紡)を用いてpET21HH(V)(pET21a(Novagen)にHis−Tag及びTEV認識配列を挿入したベクター)のBam HI/Not I部位に挿入し、ECOS JM109(ニッポンジーン)に導入してpET21HH(V)/His−hEIF4A3を構築した。
さらに、pET21HH(V)/His−hEIF4A3を制限酵素BamH I及びNot I(タカラバイオ)で切断後、アガロースゲル(1%)電気泳動し、hEIF4A3遺伝子を含む約 1.2kbpのDNA断片をゲルから回収した。回収した断片をpET15SM3(pET15b (Novagen)にSUMO−Tagを挿入したベクター)のBam HI/Not I部位に挿入することにより発現プラスミド pET15SM3/SUMO−hEIF4A3を作製した。
(2)ヒトCASC3(137−283)の大腸菌発現プラスミドの構築
ヒトCASC3cDNA(137−283aa)は、ヒト肝臓cDNA Library(タカラバイオ)を鋳型として2種類のPrimer 5’−ATAATAGGATCCGACACCAAAAGCACTGTGACTGGAG−3’ (hCASC3(137aa)−BamHI−F)(配列番号:3)及び5’−ATAATAGCGGCCGCTTAGCGATGAGACTTGTTTAGCCGCTCA−3’(hCASC3(283aa)−st−NotI−R) (配列番号:4)を用いたPCRを行なって取得した。PCRはPyrobest DNA Polymerase(タカラバイオ)を用いて、(1)98℃、1分の後、(2)98℃、10秒・65℃、5秒・72℃、0.5分を35回行ない、(3)72℃、1分反応した。これをBam HI及びNot Iで切断後、Ligation Highを用いてpET21HH(V)のBam HI/Not I部位に挿入し、ECOS JM109に導入してpET21HH(V)/His−hCASC3(137−283)を構築した。
ヒトCASC3cDNA(137−283aa)は、ヒト肝臓cDNA Library(タカラバイオ)を鋳型として2種類のPrimer 5’−ATAATAGGATCCGACACCAAAAGCACTGTGACTGGAG−3’ (hCASC3(137aa)−BamHI−F)(配列番号:3)及び5’−ATAATAGCGGCCGCTTAGCGATGAGACTTGTTTAGCCGCTCA−3’(hCASC3(283aa)−st−NotI−R) (配列番号:4)を用いたPCRを行なって取得した。PCRはPyrobest DNA Polymerase(タカラバイオ)を用いて、(1)98℃、1分の後、(2)98℃、10秒・65℃、5秒・72℃、0.5分を35回行ない、(3)72℃、1分反応した。これをBam HI及びNot Iで切断後、Ligation Highを用いてpET21HH(V)のBam HI/Not I部位に挿入し、ECOS JM109に導入してpET21HH(V)/His−hCASC3(137−283)を構築した。
(3)EIF4A3の調製
(1)で調製した発現プラスミドpET15SM3/SUMO−hEIF4A3を用いて大腸菌BL21(DE3)を形質転換した。得られた組換え大腸菌を100mg/Lアンピシリンを添加したM9SYM培地(リン酸水素二ナトリウム6.0g、リン酸二水素カリウム 3.0g、塩化ナトリウム 0.5g、塩化アンモニウム1.0g、硫酸マグネシウム 0.23g、カザミノ酸 15g、D−ソルビトール 15g、酵母エキス 5.0g/L)に接種し、37℃で培養を行った。培養開始2.5時間後に培養温度を16℃に変更し、終濃度0.5mMのIPTGを加え発現誘導を行い、さらに16時間培養を行った。培養液を9,000g、10分間遠心分離し、大腸菌ペレットを回収した。
(1)で調製した発現プラスミドpET15SM3/SUMO−hEIF4A3を用いて大腸菌BL21(DE3)を形質転換した。得られた組換え大腸菌を100mg/Lアンピシリンを添加したM9SYM培地(リン酸水素二ナトリウム6.0g、リン酸二水素カリウム 3.0g、塩化ナトリウム 0.5g、塩化アンモニウム1.0g、硫酸マグネシウム 0.23g、カザミノ酸 15g、D−ソルビトール 15g、酵母エキス 5.0g/L)に接種し、37℃で培養を行った。培養開始2.5時間後に培養温度を16℃に変更し、終濃度0.5mMのIPTGを加え発現誘導を行い、さらに16時間培養を行った。培養液を9,000g、10分間遠心分離し、大腸菌ペレットを回収した。
培養液量6L分の大腸菌ペレットを350mLの抽出バッファー(20mM Tris(pH7.5), 10%(V/V) Glycerol, 1mM DTT)に懸濁し、1750unitsのBenzonase(メルク社)を添加した。ブランソン社超音波破砕機を用いて3分間超音波破砕を行った後に33,000g、20分間遠心分離を行い、上清を回収した。上清に終濃度0.3Mとなるように5M NaCl溶液を加え、終濃度10mMとなるように5M イミダゾール溶液を加えた。予め平衡化バッファー(20mM Tris(pH7.5), 10%(V/V) Glycerol, 1mM DTT, 0.3M NaCl, 20mM Imidazole)で平衡化したNiNTA Superflow Cartridge 5mL (キアゲン社)に負荷し、カラムを50mLの平衡化バッファーで洗浄した。カラムより14mLの溶出バッファー(20mM Tris(pH7.5), 10%(V/V) Glycerol, 1mM DTT, 0.3M NaCl, 250mM Imidazole)でHis−SUMO−hEIF4A3を溶出した。溶出液を予めゲル濾過バッファー(20mM Tris(pH7.5), 10%(V/V) Glycerol, 1mM DTT, 0.3M NaCl)で平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pgカラム(GEヘルスケア社)に負荷し、300mLのBuffer Aを用いて溶出を行ない、His−SUMO−hEIF4A3を含む画分を回収しアミコンウルトラ15(分画分子量10K、日本ミリポア社)で濃縮を行った。上記の操作を2回行い、計6L分の培養液から約80mgのHis−SUMO−hEIF4A3を取得した。His−SUMO−hEIF4A3にSUMOプロテアーゼ 0.8mgを加え室温で4時間反応を行い、His−SUMOタグの切断を行った。反応液に終濃度10mMとなるように5M イミダゾール溶液を加えた。予め平衡化バッファーで平衡化したNiNTA Superflow Cartridge 5mLに負荷し、カラムを40mLの平衡化バッファーで洗浄した。タグが切断されたhEIF4A3を含む画分を回収し、アミコンウルトラ15を用いて約8mLまで濃縮を行った。この濃縮液を予めゲル濾過バッファーで平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pgカラムに負荷し、300mLのゲル濾過バッファーを用いて溶出を行ない、hEIF4A3を含む画分を回収しアミコンウルトラ15(分画分子量10K、日本ミリポア社)で濃縮を行ない、hEIF4A3精製品を得た。たん白質濃度はウシ血清アルブミンをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit(サーモサイエンテフィック社)により測定した。
(4)CASC3(137−283)の調製
(2)で調製した発現プラスミドpET21HH(V)/His−hCASC3(137−283)を用いて大腸菌BL21(DE3)を形質転換した。得られた組換え大腸菌を100mg/Lアンピシリンを添加したM9SYM培地に接種し、37℃で培養を行った。培養開始2.5時間後に培養温度を16℃に変更し、終濃度1mMのIPTGを加え発現誘導を行い、さらに16時間培養を行った。培養液を9,000g、10分間遠心分離し、大腸菌ペレットを回収した。
(2)で調製した発現プラスミドpET21HH(V)/His−hCASC3(137−283)を用いて大腸菌BL21(DE3)を形質転換した。得られた組換え大腸菌を100mg/Lアンピシリンを添加したM9SYM培地に接種し、37℃で培養を行った。培養開始2.5時間後に培養温度を16℃に変更し、終濃度1mMのIPTGを加え発現誘導を行い、さらに16時間培養を行った。培養液を9,000g、10分間遠心分離し、大腸菌ペレットを回収した。
培養液量6L分の大腸菌ペレットを300mLの抽出バッファーに懸濁し、15000unitsのBenzonaseを添加した。ブランソン社超音波破砕機を用いて3分間超音波破砕を行った後に33,000g、20分間遠心分離を行い、上清を回収した。上清に終濃度0.3Mとなるように5M NaCl溶液を加え、終濃度10mMとなるように5M イミダゾール溶液を加えた。予め平衡化バッファーで平衡化したNiNTA Superflow Cartridge 5mLに負荷し、カラムを50mLの平衡化バッファーで洗浄した。カラムより14mLの溶出バッファーでHis− CASC3(137−283)を溶出した。溶出液を予めゲル濾過バッファーで平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pgカラム(GEヘルスケア社)に負荷し、300mLのBuffer Aを用いて溶出を行ない、His−SUMO−hEIF4A3を含む画分を回収しアミコンウルトラ15(分画分子量10K、日本ミリポア社)で濃縮を行った。6L分の培養液から約66mgのHis− CASC3(137−283)を取得した。His− CASC3(137−283)にTEVプロテアーゼ 0.6mgを加え室温で4時間反応を行い、Hisタグの切断を行った。反応液に終濃度10mMとなるように5M イミダゾール溶液を加えた。予め平衡化バッファーで平衡化したNiNTA Superflow Cartridge 5mLに負荷し、カラムを40mLの平衡化バッファーで洗浄した。タグが切断されたhCASC3(137−283)を含む画分を回収し、アミコンウルトラ15を用いて約8mLまで濃縮を行った。この濃縮液を予めゲル濾過バッファーで平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pgカラムに負荷し、300mLのゲル濾過バッファーを用いて溶出を行ない、hCASC3(137−283)を含む画分を回収しアミコンウルトラ15(分画分子量10K)で濃縮を行ない、hCASC3(137−283)精製品を得た。たん白質濃度はウシ血清アルブミンをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kitにより測定した。
(5)EIF4A3阻害活性の測定
DMSOに溶解した試験化合物に、最終濃度35μM ATP及び1.5μg/mL poly−U(MP biomedicals)を含む反応溶液(20 mM Tris−HCl (pH 7.5), 2.5mM MgCl2, 100mM KCl, 1 mM DTT, 0.01% Tween 20)を添加し、さらにEIF4A3酵素及びCASC3(137−283)蛋白質の混合溶液を添加して酵素反応を開始させた。室温で45分間静置後、ADP−Glo Reagent (プロメガ)を添加し反応を停止させた。Detection Reagent (プロメガ)をさらに添加し、室温にて40分静置した後、Envision(パーキンエルマー)で発光値を測定した。試験化合物のEIF4A3に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
DMSOに溶解した試験化合物に、最終濃度35μM ATP及び1.5μg/mL poly−U(MP biomedicals)を含む反応溶液(20 mM Tris−HCl (pH 7.5), 2.5mM MgCl2, 100mM KCl, 1 mM DTT, 0.01% Tween 20)を添加し、さらにEIF4A3酵素及びCASC3(137−283)蛋白質の混合溶液を添加して酵素反応を開始させた。室温で45分間静置後、ADP−Glo Reagent (プロメガ)を添加し反応を停止させた。Detection Reagent (プロメガ)をさらに添加し、室温にて40分静置した後、Envision(パーキンエルマー)で発光値を測定した。試験化合物のEIF4A3に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1−(試験化合物のカウント−ブランク) ÷ (コントロール−ブランク) )×100
化合物非添加条件のEIF4A3酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにEIF4A3/CASC(137−283)非添加条件でのカウントをブランクと表記した。
表Aに、試験化合物10μMにおけるEIF4A3に対する阻害率(%)を示す。
表Aに、試験化合物10μMにおけるEIF4A3に対する阻害率(%)を示す。
試験例1より、本発明化合物がEIF4A3阻害活性を有することが示された。
試験例2
In vitro薬力学試験
HCT 116細胞における薬力学活性は以下の方法により評価した。
ヒト結腸腺癌細胞株HCT 116(American Type Culture Collection)は、アッセイ培地(10%ウシ胎仔血清を含むMcCoy’s 5A (Modified) 培地(サーモフィッシャーサイエンティフィック社))を用いて5,000 cells/100 μL/wellの細胞密度で96−wellプレートに播種し、37℃、5% CO2中でインキュベートした。
In vitro薬力学試験
HCT 116細胞における薬力学活性は以下の方法により評価した。
ヒト結腸腺癌細胞株HCT 116(American Type Culture Collection)は、アッセイ培地(10%ウシ胎仔血清を含むMcCoy’s 5A (Modified) 培地(サーモフィッシャーサイエンティフィック社))を用いて5,000 cells/100 μL/wellの細胞密度で96−wellプレートに播種し、37℃、5% CO2中でインキュベートした。
2日後、ジメチルスルホキシド (DMSO) に溶解した試験化合物をアッセイ培地で希釈し、得られた化合物溶液を100 μL/wellずつHCT 116細胞を含むプレートの各ウェルに添加し、インキュベートした(試験化合物添加群)。また、試験化合物を添加せずに同様の反応を行った(試験化合物非添加群)。
6時間後、プレートの各ウェルから培地を除去し、PBSで1回洗浄した後、TaqMan(登録商標) Gene Expression Cells−to−CTTM Kit(製品番号AM1728、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)を用いて細胞の溶解、逆転写反応および定量的PCR反応を行った。NMDによって分解制御を受けるSRSF2_1.6 kb遺伝子発現の検出にはフォワードプライマー(5’−GAAAATGATGTATCGGCAAGCA−3’)(配列番号:5)、リバースプライマー(5’−TACACAACTGCGCCTTTTCAA−3’)(配列番号:6)、TaqMan(登録商標) MGBプローブ(5’−FAM−TGTAAACGGAGGACTTG−MGB−3’)(配列番号:7)を用いた。内部標準としてGAPDH遺伝子発現検出にはHuman GAPD (GAPDH) Endogenous Control(製品番号4326317E)を用いた。定量的PCRはViiATM 7リアルタイムPCRシステム(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)を用いてCt値を測定した。
6時間後、プレートの各ウェルから培地を除去し、PBSで1回洗浄した後、TaqMan(登録商標) Gene Expression Cells−to−CTTM Kit(製品番号AM1728、サーモフィッシャーサイエンティフィック社)を用いて細胞の溶解、逆転写反応および定量的PCR反応を行った。NMDによって分解制御を受けるSRSF2_1.6 kb遺伝子発現の検出にはフォワードプライマー(5’−GAAAATGATGTATCGGCAAGCA−3’)(配列番号:5)、リバースプライマー(5’−TACACAACTGCGCCTTTTCAA−3’)(配列番号:6)、TaqMan(登録商標) MGBプローブ(5’−FAM−TGTAAACGGAGGACTTG−MGB−3’)(配列番号:7)を用いた。内部標準としてGAPDH遺伝子発現検出にはHuman GAPD (GAPDH) Endogenous Control(製品番号4326317E)を用いた。定量的PCRはViiATM 7リアルタイムPCRシステム(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)を用いてCt値を測定した。
各試験化合物のHCT 116細胞におけるSRSF2_1.6 kb遺伝子発現作用は以下の計算式により算出した。
SRSF2_1.6 kb遺伝子発現作用(fold change)=2^(−((試験化合物非添加群のGAPDHのCt値−試験化合物非添加群のSRSF2_1.6 kbのCt値)−(試験化合物添加群のGAPDHのCt値−試験化合物添加群のSRSF2_1.6 kbのCt値)))
SRSF2_1.6 kb遺伝子発現作用(fold change)=2^(−((試験化合物非添加群のGAPDHのCt値−試験化合物非添加群のSRSF2_1.6 kbのCt値)−(試験化合物添加群のGAPDHのCt値−試験化合物添加群のSRSF2_1.6 kbのCt値)))
表Bに試験化合物10 μMのSRSF2_1.6 kb遺伝子発現作用(fold change)を示す。
試験例2より、本発明化合物がNMD阻害活性を有することが示された。
試験例3
In vitro増殖抑制試験
HCT 116細胞における増殖抑制活性は以下の方法により評価した。
HCT 116は、アッセイ培地(10%ウシ胎仔血清を含むMcCoy’s 5A (Modified) 培地(サーモフィッシャーサイエンティフィック社))を用いて1,500 cells/100 μL/wellの細胞密度で96−well白色プレートに播種し、37℃、5% CO2中でインキュベートした。
翌日、ジメチルスルホキシド (DMSO) に溶解した試験化合物をアッセイ培地で希釈し、得られた化合物溶液を100 μL/wellずつHCT 116細胞を含むプレートの各ウェルに添加し、インキュベートした(試験化合物添加群)。また、試験化合物を添加せずに同様の反応を行った(試験化合物非添加群)。
3日後、プレートの各ウェルから100 μL/wellずつアッセイ培地を除去した後、100 μLのCellTiter−Glo試薬(プロメガ社)を添加し、12分間攪拌した。その後、各ウェルの発光値をARVO−MXマルチラベルカウンター(パーキンエルマー社)で測定した。
各試験化合物のHCT 116細胞に対する増殖阻害率(%)は以下の計算式により算出した。
増殖阻害率(%)=(1−試験化合物添加群の発光値÷試験化合物非添加群の発光値)×100
表Cに試験化合物10 μMのHCT 116細胞増殖阻害率(%)を示す。
In vitro増殖抑制試験
HCT 116細胞における増殖抑制活性は以下の方法により評価した。
HCT 116は、アッセイ培地(10%ウシ胎仔血清を含むMcCoy’s 5A (Modified) 培地(サーモフィッシャーサイエンティフィック社))を用いて1,500 cells/100 μL/wellの細胞密度で96−well白色プレートに播種し、37℃、5% CO2中でインキュベートした。
翌日、ジメチルスルホキシド (DMSO) に溶解した試験化合物をアッセイ培地で希釈し、得られた化合物溶液を100 μL/wellずつHCT 116細胞を含むプレートの各ウェルに添加し、インキュベートした(試験化合物添加群)。また、試験化合物を添加せずに同様の反応を行った(試験化合物非添加群)。
3日後、プレートの各ウェルから100 μL/wellずつアッセイ培地を除去した後、100 μLのCellTiter−Glo試薬(プロメガ社)を添加し、12分間攪拌した。その後、各ウェルの発光値をARVO−MXマルチラベルカウンター(パーキンエルマー社)で測定した。
各試験化合物のHCT 116細胞に対する増殖阻害率(%)は以下の計算式により算出した。
増殖阻害率(%)=(1−試験化合物添加群の発光値÷試験化合物非添加群の発光値)×100
表Cに試験化合物10 μMのHCT 116細胞増殖阻害率(%)を示す。
試験例3から、本発明化合物が結腸腺癌細胞の増殖を阻害することが示された。
試験例4
In vivo抗腫瘍試験
化合物のヒト大腸癌細胞株HCT 116担癌マウスに対する抗腫瘍作用は、以下の方法により評価した。
ヒト大腸癌細胞株HCT 116 (American Type Culture Collection) をHank’s Balanced Salt Solution(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)とMatrigel(コーニング社)を1:1で混合した溶液に懸濁し、6週齢BALB/c系雌ヌードマウス(日本クレア)に1.0×106個ずつ皮下に注入移植した。移植後から生着した腫瘍を観察して移植後11日目に腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積 = 長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が320 mm3までの大きさに生着した個体を選び 1 群あたり6匹を実験に使用した。試験化合物を10% DMSO(和光純薬工業)、10% Cremophor EL(シグマ社)、30% PEG400(日本薬局方マクロゴール400、丸石製薬)、20% Propylene Glycol(和光純薬工業)、30% 0.4 mol/Lクエン酸水溶液(和光純薬工業)の組成から成る溶液に溶解して、100 mg/kgの投与量で1日2回14日間経口投与を行った。最終的に薬物効果測定のため、投与開始前日と投与終了日の腫瘍径から腫瘍体積を算出し、対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖を T/C とし以下の式で算出した。
T/C (%) = (試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積−試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積−対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積))×100
In vivo抗腫瘍試験
化合物のヒト大腸癌細胞株HCT 116担癌マウスに対する抗腫瘍作用は、以下の方法により評価した。
ヒト大腸癌細胞株HCT 116 (American Type Culture Collection) をHank’s Balanced Salt Solution(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)とMatrigel(コーニング社)を1:1で混合した溶液に懸濁し、6週齢BALB/c系雌ヌードマウス(日本クレア)に1.0×106個ずつ皮下に注入移植した。移植後から生着した腫瘍を観察して移植後11日目に腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積 = 長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が320 mm3までの大きさに生着した個体を選び 1 群あたり6匹を実験に使用した。試験化合物を10% DMSO(和光純薬工業)、10% Cremophor EL(シグマ社)、30% PEG400(日本薬局方マクロゴール400、丸石製薬)、20% Propylene Glycol(和光純薬工業)、30% 0.4 mol/Lクエン酸水溶液(和光純薬工業)の組成から成る溶液に溶解して、100 mg/kgの投与量で1日2回14日間経口投与を行った。最終的に薬物効果測定のため、投与開始前日と投与終了日の腫瘍径から腫瘍体積を算出し、対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖を T/C とし以下の式で算出した。
T/C (%) = (試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積−試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積−対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積))×100
表Dに試験化合物のヒト大腸癌細胞株HCT 116担癌マウスに対する T/C (%) を示す。
試験例4から、本発明化合物がin vivoにおいてヒト大腸癌細胞の増殖を阻害することが示された。
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
本発明化合物は、癌の治療又は予防に有用であり得る。
Claims (4)
- 下記式(I):
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換されていてもよい不飽和環基を示し;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−OR9、−NR10R11、−SR12、−SOR13、−SO2R14、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の基でさらに置換されていてもよい単環式不飽和環基を示し;
R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し;
Lは、結合手、−X−、−Y−X−、または−Y−Z−X−を示し;
Xは、O、CR4R5、S、SO、またはSO2を示し;
Yは、O、CR4R5、NR6、S、SO、またはSO2を示し;
Zは、O、CR7R8、NR6、S、SO、またはSO2を示し;
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し;
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−OR15、−SR16、−SOR17、−SO2R18、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R15、R16、R17およびR18は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。)で表される化合物またはその塩。 - 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- EIF4A3阻害薬である、請求項2記載の医薬。
- 癌の予防または治療薬である、請求項2記載の医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016121276A JP2017222626A (ja) | 2016-06-17 | 2016-06-17 | 複素環化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016121276A JP2017222626A (ja) | 2016-06-17 | 2016-06-17 | 複素環化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017222626A true JP2017222626A (ja) | 2017-12-21 |
Family
ID=60687670
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016121276A Pending JP2017222626A (ja) | 2016-06-17 | 2016-06-17 | 複素環化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2017222626A (ja) |
-
2016
- 2016-06-17 JP JP2016121276A patent/JP2017222626A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109790122B (zh) | 杂环化合物 | |
JP6529085B2 (ja) | 複素環化合物 | |
US9745325B2 (en) | Fused heterocyclic compound | |
US20230117295A1 (en) | Nitrogen containing heterocycles as cdk12 inhibitors | |
AU2019241765B2 (en) | Heterocyclic compound and use thereof | |
US10519110B2 (en) | Heterocyclic compound | |
CN107207444B (zh) | 二环化合物 | |
JP6785223B2 (ja) | 単環式化合物 | |
US10774083B2 (en) | Heterocyclic amide compound | |
JP2017222626A (ja) | 複素環化合物 | |
US10800754B2 (en) | Heterocyclic amide compound | |
EP4046688A1 (en) | Heterocyclic compound |