CN107207444B - 二环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有乙酰辅酶A羧化酶抑制作用的二环化合物。下式所代表的化合物或其盐，其中，每个符号如说明书所述，具有乙酰辅酶A羧化酶抑制作用，可用于预防或治疗癌症、炎性疾病，等等，并且具有优良效果。

Description

二环化合物
[技术领域]
本发明涉及具有乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase，在本说明书中，有时缩写为ACC)抑制作用的二环化合物，可用于预防或治疗癌症、炎性疾病，等等。
[本发明的背景]
ACC与乙酰辅酶A至丙二酰基辅酶A的ATP依赖性羧化有关，这在脂肪酸合成中是限速步骤。这个反应分为两个半反应进行，即，生物素羧化酶反应和羧基转移酶反应。在长链脂肪酸的合成与延长反应中，丙二酰基辅酶A是碳供体，并且还是参与长链脂肪酸的线粒体氧化的棕榈酰辅酶A肉毒碱穿梭系统的调节剂。
ACC以两种同功酶形态存在，即，存在于脂肪形成组织(例如，肝脏和脂肪)中的ACC1以及存在于氧化组织(例如，肝脏、心脏和骨骼肌)中的 ACC2。ACC1和ACC2是由不同基因编码的。
ACC1丰富地存在于细胞质中，并且控制脂肪酸的从头合成。作为其产物的丙二酰基辅酶A，充当脂肪酸合酶(FASN)的底物，并且用于长链脂肪酸、磷脂、甘油三酯(TG)等等的生物合成。另一方面，ACC2丰富地存在于线粒体外膜中，并且控制脂肪酸氧化。作为其产物的丙二酰基辅酶A，基于肉毒碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)的反馈抑制，能够抑制线粒体吸收脂肪酸，并且抑制在线粒体中的脂肪酸氧化。
与正常细胞相比，在许多癌细胞中，新生的脂肪酸合成活跃，与外原性的脂肪酸量无关。已知的是，一些脂质代谢酶，例如，FASN，能够促进癌症的发展和恶性生长，并且预计这些会变成癌症治疗的新的靶向分子。还已知的是，ACC1在各种各样的癌细胞中高度表达。因此，通过抑制ACC1来抑制脂肪酸在癌细胞中的生物合成，对于预防和治疗癌症非常有用。事实上，作为具有ACC1抑制活性和癌细胞增殖抑制活性的化合物，专利文献1所描述的化合物是已知的化合物。
Figure BDA0001359986660000021
其中，每个符号如文献所定义。
另一方面，ACC1存在于脂肪生成组织中，例如，肝脏和脂肪，并且控制脂肪酸合成。因此，抑制ACC1可以减少脂肪酸的合成，并且极其可用于预防或治疗代谢综合征、肥胖症、高血压症、糖尿病、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(在本说明书中，有时缩写为NASH)、与动脉粥样硬化相关的非酒精性血管(nonalcardiovascular)疾病，等等。
专利文献2公开了具有GPR119调节作用并且可用于预防或治疗糖尿病等等的下列化合物。
Figure BDA0001359986660000022
其中，每个符号如文献所定义。
专利文献3公开了具有SMO拮抗作用并且可用于预防或治疗癌症等等的下列化合物。
Figure BDA0001359986660000023
其中，每个符号如文献所定义。
专利文献4公开了具有ACC2抑制作用并且可用于预防或治疗肥胖症、肝炎(包括NASH)、癌症等等的下列化合物。
Figure BDA0001359986660000031
其中，每个符号如文献所定义。
专利文献5公开了具有PI3K抑制作用并且可用于预防或治疗呼吸系统疾病、癌症等等的下列化合物。
Figure BDA0001359986660000032
其中，每个符号如文献所定义。
专利文献6公开了具有ACC抑制作用并且可用于预防或治疗癌症、 NASH等等的下列化合物。
Figure BDA0001359986660000033
其中，每个符号如文献所定义。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1∶WO 2013/017600
专利文献2∶WO 2012/069917
专利文献3∶WO 2010/082044
专利文献4∶WO 2013/061962
专利文献5∶WO 2012/146666
专利文献6∶WO 2014/182945
[本发明概述]
[本发明解决的问题]
还需要开发具有ACC抑制作用、用于预防或治疗癌症、炎性疾病等等并且具有优良效果的化合物。
[解决问题的方法]
本发明人首次发现，下列式(I)所代表的化合物或其盐[在下文中，有时称为化合物(I)]具有优良的ACC抑制作用，可用于预防或治疗癌症、炎性疾病，等等，并且具有优良的效果。基于这个发现，本发明人进行了深入的研究，完成了本发明。
相应地，本发明涉及
[1]下式所代表的化合物∶
Figure BDA0001359986660000041
其中
环P是任选进一步取代的、任选交联的4至8元环；
环Q是任选进一步取代的5或6元环；
环R是任选进一步取代的5或6元环；
环S是任选进一步取代的4至7元环；
X是-O-、-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；
R1是任选被任选取代的C1-6烷基单或二取代的氨基、任选被卤素原子取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的C1-6烷氧基；
R2是任选被卤素原子取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；
R3、R4和R5相同或不同，并且各自是氢原子或取代基；
m和n相同或不同，各自是1或2，并且m+n是2或3，
或其盐；
[2][1]的化合物，其中，环P是
(1)环丁烷环，
(2)环己烷环，
(3)任选进一步被1-4个选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代的苯环，
(4)任选进一步被1-4个选自C1-6烷基的取代基取代的氮杂环丁烷环，
(5)吡咯烷环，
(6)哌啶环，
(7)六氢环戊二烯并[c]吡咯环(hexahydrocyclopenta[c]pyrrole ring)，
(8)任选进一步被1-4个选自C1-6烷基的取代基取代的吡唑环，
(9)任选进一步被1-4个选自C1-6烷基的取代基取代的吡啶环，
(10)哒嗪环，或
(11)吡嗪环，
环Q是
(1)苯环，
(2)二氢呋喃环，
(3)呋喃环，
(4)噻吩环，
(5)吡唑环，
(6)任选进一步被1-4个选自C1-6烷基的取代基取代的咪唑环，
(7)噁唑环，
(8)噻唑环，或
(9)嘧啶环；
环R是
(1)环己烯环，
(2)任选进一步被1-4个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯环，
(3)呋喃环，或
(4)吡啶环；
环S是
(1)任选进一步被1-4个选自下列的取代基取代的苯环：
(i)任选进一步被1-4个选自C1-6烷氧基和卤素原子的取代基取代的C1-6烷基，
(ii)任选被1-5个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(a)卤素原子，
(b)任选被1-4个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的C3-6环烷基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)任选被C1-6烷基取代的4至7元非芳香杂环基团，和
(e)C6-14芳基，
(iii)C3-6环烷基氧基，和
(iv)二-C1-6烷基氨基，或
(2)任选进一步被1-4个选自下列的取代基取代的吡啶环：
(i)任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(ii)氧代，和
(iii)C1-6烷基；
X是-CH2-、-NH-、-N(CH3)-或-O-；
R1是
(1)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(2)C1-6烷氧基，或
(3)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基；
R2是C1-6烷基；
m和n相同或不同，各自是1或2，并且m+n是2或3；
或其盐；
[3]上述[1]或[2]的化合物，其中，环Q和环R构成的稠环，即，下列部分结构∶
Figure BDA0001359986660000061
是
Figure BDA0001359986660000062
或其盐；
[4]N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺，或其盐；
[5]1-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲，或其盐；
[6]N-(1-(2-(6-((6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺，或其盐；
[7]含有上述[1]至[6]的任一项的化合物或其盐的药物；
[8]上述[7]的药物，其是ACC1抑制剂；
[9]上述[7]或[8]的药物，其是癌症的预防或治疗剂；
[10]上述[7]或[8]的药物，其是非酒精性脂肪性肝炎的预防或治疗剂；
[11]抑制哺乳动物的ACC1的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]至[6]的任一项的化合物或其盐；
[12]预防或治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]至[6]的任一项的化合物或其盐；
[13]预防或治疗哺乳动物的非酒精性脂肪性肝炎的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]至[6]的任一项的化合物或其盐；
[14]上述[1]至[6]的任一项的化合物或其盐，用于预防或治疗癌症；
[15]上述[1]至[6]的任一项的化合物或其盐，用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎；
[16]上述[1]至[6]的任一项的化合物或其盐，用于制备预防或治疗癌症的药物的用途；
[17]上述[1]至[6]的任一项的化合物或其盐，用于制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途；
等等。
[本发明的效果]
化合物(I)具有ACC抑制作用，可用于预防或治疗癌症、炎性疾病，等等，并且具有优良的效果。
[附图的简要说明]
图1说明了本发明的化合物对于非酒精性脂肪性肝炎所引起的肝脏纤维化的效果(非酒精性脂肪性肝炎模型的肝脏胶原I基因表达水平)。
[本发明的详细说明]
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”的例子包括任选具有1至7 个卤素原子的C1-6烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、 4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5- 三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、 1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3- 己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1] 辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的例子包括任选具有1至 7个卤素原子的C3-10环烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1- 蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7 个卤素原子的C1-6烷氧基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7 个卤素原子的C1-6烷硫基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4- 三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1 至7个卤素原子的C1-6烷基-羰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和 2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1 至7个卤素原子的C1-6烷基磺酰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”) 的例子包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的取代基的烃基团。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香性杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂杂环基羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)，
(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环基-磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙胺基、丙氨基、异丙胺基、丁胺基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N- 甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
在“任选取代的烃基团”中，上述取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的实例包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10 元桥接杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4 个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”) 的实例包括：5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的优选实例包括：5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4- 噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；和
8至14元元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”) 的实例包括：3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香杂环基团”的优选实例包括：3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；和
9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂卓基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，“7至10元桥联杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
在“任选取代的杂环基团”中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的实例包括：甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，各自任选具有“1或2 个选自下列的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团，它们各自任选具有1至3个选自下列的取代基：卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基”。
“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
本文中，烃磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基 -羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基 -羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、 C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲酰基、单或二 -C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5 至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的实例包括氨基，其任选具有“1 或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、 3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、 C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙胺基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5 至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基- 氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基) 氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基- 羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的实例包括氨基甲酰基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、 C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14 元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A 的取代基”。
任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的实例包括硫代氨甲酰基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至 14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5 至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：硫代氨甲酰基、单或二 -C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的实例包括氨磺酰基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基- 氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基 -羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基胺磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基 (例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的实例包括羟基，其任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14 元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、 C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的硫烷基”的实例包括硫烷基，其任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”，以及卤代硫烷基。
任选取代的硫烷基的优选例子包括：硫烷基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、 C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、 C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代的硫基团(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1 至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“烃环”的例子包括C6-14芳香烃环、C3-10环烷和C3-10环烯。
在本说明书中，“C6-14芳香烃环”的例子包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷”的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯”的例子包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的实例包括芳香杂环和非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环”的例子包括5至14元(优选5至10元) 芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳香杂环”的优选实例包括5或6元单环芳香杂环，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪，等等；和
8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、氧硫杂蒽、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环”的实例包括：3至14元(优选4至10 元)非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“非芳香杂环”的优选实例包括：3 至8元单环非芳香杂环，例如，氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氢吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫吡喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环庚三烯、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷，等等；和
9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环，例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并 [2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂卓、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉，等等。
在本说明书中，“含氮杂环”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环”。
在本说明书中，“C3-6环烷基”的实例包括具有3-6个碳原子的上述“C3-10环烷基”。
在本说明书中，“任选进一步取代的、任选交联的4至8元环”的“4 至8元环”包括上述“烃环”和“杂环”的4至8元环，其取代基是，例如，上述“取代基”。
在本说明书中，“任选进一步取代的、任选交联的4至8元环”的“4 至8元环”可以交联，形成交联的环。这种交联的环的实例包括氮杂双环[3.1.1] 庚烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环”的实例包括六氢环戊二烯并[c]吡咯环，等等。
在本说明书中，“任选进一步取代的5或6元环”的“5或6元环”包括上述“烃环”和“杂环”的5或6元环，其取代基是，例如，上述“取代基”。
在本说明书中，“任选进一步取代的4至7元环”的“4至7元环”包括上述“烃环”和“杂环”的4至7元环，其取代基是，例如，上述“取代基”。
下面详细说明式(I)中的每个符号的定义。
环P是任选进一步取代的、任选交联的4至8元环。
环P的“任选进一步取代的、任选交联的4至8元环”的“4至8元环”的实例包括：4至8元非芳香烃环(例如，环丁烷环、环己烷环)、4至8 元芳香烃环(例如，苯环)、4至8元非芳香杂环(例如，氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、六氢环戊二烯并[c]吡咯环(hexahydrocyclopenta[c]pyrrole
ring))、4至8元芳香杂环(例如，吡唑环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环)，等等。
环P的“任选进一步取代的、任选交联的4至8元环”的“4至8元环”，在可取代的位置任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)取代基取代，所述取代基不同于环S-X基团和R1-C(＝O)-NH-CH(R2)-环R环
Q-基团。这种取代基的实例包括上述“取代基”，优选卤素原子(例如，氟、氯、溴)、氰基、C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，等等。
在本说明书中，环P的“任选进一步取代的、任选交联的4至8元环”的“4至8元环”可以交联，形成交联的环。这种交联的环的实例包括：氮杂双环[3.1.1]庚烷和氮杂双环[3.2.1]辛烷，等等。
优选，环P是环丁烷环、环己烷环、苯环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、六氢环戊二烯并[c]吡咯环、吡唑环、吡啶环、哒嗪环或吡嗪环，它们各自是任选进一步取代的环。
更优选，环P是
(1)环丁烷环，
(2)环己烷环，
(3)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自卤素原子(例如，氟、氯、溴)、氰基和C1-6烷基(例如，甲基、乙基)的取代基取代的苯环，
(4)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的氮杂环丁烷环，
(5)吡咯烷环，
(6)哌啶环，
(7)六氢环戊二烯并[c]吡咯环，
(8)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的吡唑环，
(9)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的吡啶环，
(10)哒嗪环，或
(11)吡嗪环。
进一步优选，环P是
(1)苯环，
(2)氮杂环丁烷环，
(3)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的吡啶环，
(4)哒嗪环，或
(5)吡嗪环。
更加优选，环P是吡啶环。
环Q是任选进一步取代的5或6元环。
环Q的“任选进一步取代的5或6元环”的“5或6元环”的实例包括：5或6元非芳香烃环(例如，环己烯环)、5或6元芳香烃环(例如，苯环)、 5或6元非芳香杂环(例如，二氢呋喃环)、5或6元芳香杂环(例如，呋喃环、吡啶环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、嘧啶环)，等等。优选，上述“5或6元环”是5或6元芳香烃环(例如，苯环)、5或6元非芳香杂环(例如，二氢呋喃环)或5或6元芳香杂环(例如，呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、嘧啶环)。
环Q的“任选进一步取代的5或6元环”的“5或6元环”，在可取代的位置任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)取代基取代，所述取代基不同于环S-X-环P-基团。这种取代基的实例包括上述“取代基”，优选C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，等等。
优选，环Q是苯环、二氢呋喃环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环或嘧啶环，它们各自任选进一步被取代。
更优选，环Q是
(1)苯环，
(2)二氢呋喃环，
(3)呋喃环，
(4)噻吩环，
(5)吡唑环，
(6)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自C1-6烷基(例如，甲基、乙基)的取代基取代的咪唑环，
(7)噁唑环，
(8)噻唑环，或
(9)嘧啶环。
进一步优选，环Q是
(1)苯环，
(2)二氢呋喃环，
(3)呋喃环，
(4)噻吩环，
(5)吡唑环，
(6)噁唑环，或
(7)噻唑环。
更加优选，环Q是噁唑环。
环R是任选进一步取代的5或6元环。
环R的“任选进一步取代的5或6元环”的“5或6元环”的实例包括：5或6元非芳香烃环(例如，环己烯环)、5或6元芳香烃环(例如，苯环)、 5或6元非芳香杂环(例如，二氢呋喃环)、5或6元芳香杂环(例如，呋喃环、吡啶环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、嘧啶环)，等等。优选，上述“5或6元环”是5或6元非芳香烃环(例如，环己烯环)、5或6 元芳香烃环(例如，苯环)或5或6元芳香杂环(例如，呋喃环、吡啶环)。
环R的“任选进一步取代的5或6元环”的“5或6元环”，在可取代的位置任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)取代基取代，所述取代基不同于环R1-C(＝O)-NH-CH(R2)-基团。这种取代基的实例包括上述“取代基”，优选卤素原子(例如，氟)、C1-6烷基(例如，甲基)，等等。
优选，环R是环己烯环、苯环、呋喃环或吡啶环，它们各自任选进一步被取代。
更优选，环R是
(1)环己烯环，
(2)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自卤素原子(例如，氟)和C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的苯环，
(3)呋喃环，或
(4)吡啶环。
进一步优选，环R是任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2 个)选自卤素原子(例如，氟)的取代基取代的苯环，尤其优选苯环。
在本发明的另一个实施方案中，作为环Q和环R构成的稠环，即，下列部分结构∶
Figure BDA0001359986660000241
优选是，四氢苯并噁唑环(例如，4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑环)、苯并噁唑环(例如，1,3-苯并噁唑环)、二氢苯并呋喃环(例如，2,3-二氢-1-苯并呋喃环)、苯并呋喃环(例如，1-苯并呋喃环)、苯并噻吩环(例如，1-苯并噻吩环)、苯并咪唑环(例如，1H-苯并咪唑环)、苯并噻唑环(例如，1,3-苯并噻唑环)、吲唑环(例如，2H-吲唑环)、咪唑并吡啶环(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶环)、吡唑并吡啶环(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶环)、噁唑并吡啶环(例如，[1,3]噁唑并 [5,4-b]吡啶环)或喹唑啉环，更优选，四氢苯并噁唑环(例如，4,5,6,7-四氢-1,3- 苯并噁唑环)、苯并噁唑环(例如，1,3-苯并噁唑环)、二氢苯并呋喃环(例如， 2,3-二氢-1-苯并呋喃环)、苯并呋喃环(例如，1-苯并呋喃环)、苯并噻吩环(例如，1-苯并噻吩环)、苯并噻唑环(例如，1,3-苯并噻唑环)、吲唑环(例如，2H- 吲唑环)、噁唑并吡啶环(例如，[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶环)或吡唑并吡啶环(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶环)，尤其优选，苯并噁唑环(例如，1,3-苯并噁唑环)。
在本发明的尤其优选的实施方案中，环Q和环R构成的稠环，即，下列部分结构∶
Figure BDA0001359986660000251
是
Figure BDA0001359986660000252
环S是任选进一步取代的4至7元环。
环S的“任选进一步取代的4至7元环”的“4至7元环”的实例包括：4至7元芳香烃环(例如，苯环)、4至7元芳香杂环(例如，吡啶环)，等等。
作为环S的“任选进一步取代的4至7元环”的“4至7元环”，优选5或6元环。
环S的“任选进一步取代的4至7元环”的“4至7元环”，在可取代的位置任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)取代基取代，所述取代基不同于R1-C(＝O)-NH-CH(R2)-环R环Q-环P-X-基团。这种取代基的实例包括上述“取代基”，优选氧代、任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、丙基、丁基、戊基)、任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、新戊氧基)、C3-6环烷基氧基(例如，环丁基氧基)、二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)，等等。
优选，环S是苯环或吡啶环，它们各自任选进一步被取代。
更优选，环S是
(1)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯环：
(i)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自C1-6烷氧基(例如，甲氧基)和卤素原子(例如，氟)的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、丙基、戊基)，
(ii)任选被1-5个(优选1-4个，更优选1-3个，进一步优选1或2个) 选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、新戊氧基)：
(a)卤素原子(例如，氟)，
(b)任选被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自卤素原子(例如，氟)和C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，
(d)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的4至7元非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基)，和
(e)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-6环烷基氧基(例如，环丁基氧基)，和
(iv)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)，或
(2)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的吡啶环：
(i)任选被C3-6环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(ii)氧代，和
(iii)C1-6烷基(例如，丙基、丁基)。
进一步优选，环S是
(1)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯环：
(i)任选被1-5个(优选1-4个，更优选1-3个，进一步优选1或2个) 选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、丙氧基、丁氧基)：卤素原子(例如，氟)和任选被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)卤素原子(例如，氟)取代的C3-6环烷基(例如，环丙基)，和
(ii)C1-6烷基(例如，戊基)，或
(2)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的吡啶环：任选被C3-6环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、氧代和C1-6烷基(例如，丙基、丁基)。
进一步更优选，环S是
(1)进一步被1或2个选自下列的取代基取代的苯环：被1或2个选自 C3-6环烷基(例如，环丙基)的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(2)进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自氧代和C1-6烷基(例如，丙基)的取代基取代的吡啶环。
X是-C(R3)(R4)-、-N(R5)-或-O-，其中，R3、R4和R5相同或不同，并且各自是氢原子或取代基。
对于R3、R4或R5的“取代基”，可以提及上述“取代基”，优选C1-6烷基(例如，甲基)。
优选，X是-C(R3)(R4)-(R3和R4各自是氢原子)、-N(R5)-(R5是氢原子或 C1-6烷基(例如，甲基))或-O-，更优选-CH2-、-NH-、-N(CH3)-或-O-，进一步优选-O-。
R1是任选被卤素原子取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选被任选取代的C1-6烷基单或二取代的氨基。
优选，R1的“任选被卤素原子取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”是甲基或乙基。
优选，R1的“任选取代的C3-6环烷基”的“C3-6环烷基”是环丙基。对于R1的“任选取代的C3-6环烷基”的“取代基”，可以提及上述“取代基”。
优选，R1的“任选取代的C1-6烷氧基”的“C1-6烷氧基”是甲氧基。对于R1的“任选取代的C1-6烷氧基”的“取代基”，可以提及上述“取代基”。
优选，R1的“任选被任选取代的C1-6烷基单或二取代的氨基”的“C1-6烷基”是甲基。对于R1的“任选取代的C1-6烷基”的“取代基”，可以提及上述“取代基”。
优选，R1是
(1)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(3)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，更优选，C1-6烷基(例如，甲基)，或任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，尤其优选C1-6烷基(例如，甲基)或氨基。
尤其优选，R1是氨基。
R2是任选被卤素原子取代的C1-6烷基，或任选取代的C3-6环烷基。
优选，R2的“任选被卤素原子取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”是甲基或乙基。
优选，R2的“任选取代的C3-6环烷基”的“C3-6环烷基”是环丙基。对于R2的“任选取代的C3-6环烷基”的“取代基”，可以提及上述“取代基”。
优选，R2是任选被卤素原子取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，更优选C1-6烷基(例如，甲基)，尤其优选甲基。
m和n相同或不同，各自是1或2，并且m+n是2或3。优选，m、n 的组合(m，n)是(1，1)、(2，1)和(1，2)，更优选(1，1)。
化合物(I)的优选例子包括下列化合物。
[化合物A]
化合物(I)，其中
环P是环丁烷环、环己烷环、苯环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、六氢环戊二烯并[c]吡咯环、吡唑环、吡啶环、哒嗪环或吡嗪环，它们各自任选进一步被取代；
环Q是苯环、二氢呋喃环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环或嘧啶环，它们各自任选进一步被取代；
环R是环己烯环、苯环、呋喃环或吡啶环，它们各自任选进一步被取代；
环S是苯环或吡啶环，它们各自任选进一步被取代；
X是-C(R3)(R4)-(R3和R4各自是氢原子)、-N(R5)-(R5是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基))或-O-；
R1是
(1)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(3)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基；
R2是任选被卤素原子取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)；
m和n相同或不同，各自是1或2，并且m+n是2或3。
[化合物B]
化合物(I)，其中
环P是
(1)环丁烷环，
(2)环己烷环，
(3)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自卤素原子(例如，氟、氯、溴)、氰基和C1-6烷基(例如，甲基、乙基)的取代基取代的苯环，
(4)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的氮杂环丁烷环，
(5)吡咯烷环，
(6)哌啶环，
(7)六氢环戊二烯并[c]吡咯环，
(8)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的吡唑环，
(9)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的吡啶环，
(10)哒嗪环，或
(11)吡嗪环，
环Q是
(1)苯环，
(2)二氢呋喃环，
(3)呋喃环，
(4)噻吩环，
(5)吡唑环，
(6)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自C1-6烷基(例如，甲基、乙基)的取代基取代的咪唑环，
(7)噁唑环，
(8)噻唑环，或
(9)嘧啶环；
环R是
(1)环己烯环，
(2)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自卤素原子(例如，氟)和C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的苯环，
(3)呋喃环，或
(4)吡啶环；
环S是
(1)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯环：
(i)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自C1-6烷氧基 (例如，甲氧基)和卤素原子(例如，氟)的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、丙基、戊基)，
(ii)任选被1-5个(优选1-4个，更优选1-3个，进一步优选1或2个) 选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、新戊氧基)：
(a)卤素原子(例如，氟)，
(b)任选被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自卤素原子(例如，氟)和C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，
(d)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的4至7元非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基)，和
(e)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-6环烷基氧基(例如，环丁基氧基)，和
(iv)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)，或
(2)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的吡啶环：
(i)任选被C3-6环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(ii)氧代，和
(iii)C1-6烷基(例如，丙基、丁基)；
X是-CH2-、-NH-、-N(CH3)-或-O-；
R1是
(1)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(3)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基；
R2是C1-6烷基(例如，甲基、乙基)；
m和n相同或不同，各自是1或2，并且m+n是2或3。
[化合物C]
化合物(I)，其中
环P是
(1)苯环，
(2)氮杂环丁烷环，
(3)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的吡啶环，
(4)哒嗪环，或
(5)吡嗪环，
环Q是
(1)苯环，
(2)二氢呋喃环，
(3)呋喃环，
(4)噻吩环，
(5)吡唑环，
(6)噁唑环，或
(7)噻唑环；
环R是
(1)环己烯环，
(2)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自卤素原子(例如，氟)和C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的苯环，
(3)呋喃环，或
(4)吡啶环；
环S是
(1)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的苯环：
(i)任选被1-5个(优选1-4个，更优选1-3个，进一步优选1或2个) 选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、丙氧基、丁氧基)：卤素原子(例如，氟)和任选被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)卤素原子(例如，氟)取代的C3-6环烷基(例如，环丙基)，和
(ii)C1-6烷基(例如，戊基)，或
(2)任选进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的吡啶环：
(i)任选被C3-6环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(ii)氧代，和
(iii)C1-6烷基(例如，丙基、丁基)；
X是-O-；
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
m和n相同或不同，各自是1或2，并且m+n是2或3。
[化合物D]
化合物(I)，其中
环P是吡啶环；
环Q是噁唑环；
环R是苯环；
环S是
(1)进一步被1或2个选自下列的取代基取代的苯环：被1或2个选自 C3-6环烷基(例如，环丙基)的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(2)进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自氧代和C1-6烷基(例如，丙基)的取代基取代的吡啶环；
X是-O-；
R1是C1-6烷基(例如，甲基)或氨基；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
m和n各自是1。
[化合物D(1)]
化合物D，其中
环S是
(1)进一步被1或2个选自下列的取代基取代的苯环：被1或2个选自 C3-6环烷基(例如，环丙基)的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
[化合物D(2)]
化合物D，其中
环S是
(2)进一步被1-4个(优选1-3个，更优选1或2个)选自氧代和C1-6烷基(例如，丙基)的取代基取代的吡啶环。
优选，化合物(I)的具体实例包括下述实施例1-110的化合物。
N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(实施例37)；
1-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲(实施例98)；和
N-(1-(2-(6-((6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(实施例102)。
本发明还涉及下式所代表的化合物∶
Figure BDA0001359986660000331
其中
X'是-S-；其它符号如上所述，
或其盐。
优选，式(I)所代表的化合物的盐是可药用盐。这种盐的实例包括：与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐。
与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐，等等；铝盐；铵盐。
与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、苄胺、二环己基胺、N,N-二苄基乙二胺。
与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸。
与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸。
化合物(I)可以以前体药物形式使用。
化合物(I)的前体药物是指：在生物体中、在生理条件下由于酶、胃酸等等的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，即，由于酶而通过氧化、还原、水解等等而能够转变为化合物(I)的化合物；以及由于胃酸而能够通过水解等等转变为化合物(I)的化合物，等等。
化合物(I)的前体药物的例子包括：
使化合物(I)中的氨基酰基化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化所获得的化合物)；
使化合物(I)中的羟基酰基化、烷基化、磷酰化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化所获得的化合物)；
使化合物(I)中的羧基酯化或酰胺化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化等等获得的化合物)，等等。这些化合物可以按照本来已知的方法、由化合物(I)来制备。
化合物(I)的前体药物也可以是在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，例如，描述在下列文献中的那些：IYAKUHIN no KAIHATSU,Development of Pharmaceuticals,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN,1990。
在本说明书中，前体药物可以是盐形式。盐的例子包括上述式(I)所代表的化合物的盐中所举例说明的那些盐。
可以用同位素(例如，3H、13C、14C、18F、35S、125I)等等标记化合物(I)。
例如，同位素标记或取代的化合物(I)可以用作正电子发射层析成象 (PET)所使用的示踪剂(PET示踪剂)，并可用于医疗诊断等等领域。
化合物(I)可以是水合物或非水合物、非溶剂化物或溶剂化物。
化合物(I)还包括氘转化形式，在这种形式中，1H转变为2H(D)。
化合物(I)可以是可药用共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指由两种或多种具体物质构成的晶体物质，在室温下，它们是固体，各自具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔融热、吸湿性、溶解度、稳定性)。共晶体和共晶体盐可以利用本来已知的共结晶方法来制备。
化合物(I)或其前体药物(在下文中，有时简单地缩写为本发明的化合物)具有低毒性，并且可以直接用作预防或治疗哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴子)的下面所提到的各种疾病的药物，或与可药用载体等等混合，形成药物组合物形式(在下文中，有时缩写为本发明的药物)。
药理学可接受的载体的例子包括：通常用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，对于固体制剂，作为赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂加入；对于液体药物，作为溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂或抚慰剂加入。在必要时，还可以使用制剂添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，等等。
赋形剂的优选例子包括乳糖，蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、预凝淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝和硅酸铝镁。
润滑剂的优选例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶态硅石。
粘结剂的优选例子包括预凝淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的优选例子包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代的羟丙基纤维素。
溶剂的优选例子包括：注射用水、生理盐水、Ringer's溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉子油。
增溶剂的优选例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
悬浮剂的优选实例包括表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基丙氨酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等；聚山梨酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选例子包括：氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇和葡萄糖，等等。
缓冲剂的优选例子包括缓冲液，例如、磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
抚慰剂的优选例子包括苯甲醇。
防腐剂的优选例子包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选例子包括亚硫酸盐、抗坏血酸盐。
着色剂的优选例子包括：水溶性的食用焦油着色剂(例如，食用色素，例如，食品红2号和3号、食品黄4号和5号、食品蓝1号和2号，等等)、不溶于水的色淀颜料(例如，上述水溶性食用焦油着色剂的铝盐)和天然着色剂(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)。
甜味剂的优选例子包括糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜和蛇菊。
本发明的药物的实例包括；片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、颊含片，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、气雾剂、膜剂(例如，口腔崩解膜剂、口腔粘膜-粘附膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉输液、透皮吸收式的制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、药粒、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂，并且它们是口服或胃肠外制剂(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴剂、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和瘤体内给药、给予至肿瘤近端，以及直接给药至病变处)。
这些制剂可以是控制释放制剂，例如，立即释放制剂、缓释制剂，等等(例如，缓释微囊)。
本发明的药物可以利用药物制剂的技术领域通常使用的方法来制备，例如，Japanese Pharmacopoeia所描述的方法。
同时，本发明化合物在本发明的药物中的含量根据剂型、本发明化合物的剂量等等而变化，例如，大约0.1至100wt％。
在制备口服制剂期间，为了屏蔽味道、肠溶性能或持久性，根据需要，可以使用包衣。
包衣基料的实例包括：糖衣基料、水溶性的薄膜包衣基料、肠溶性的薄膜包衣基料和缓释薄膜包衣基料。
对于糖衣基料，可以使用蔗糖。此外，在组合物中可以使用一或多种选自下列的材料：沉淀碳酸钙、凝胶、阿拉伯胶、支链淀粉、加洛巴蜡。
水溶性的薄膜包衣基料的实例包括纤维素聚合物，例如，羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素；；合成聚合物，例如，聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物 E[Eudragit E(商标名)]、聚乙烯吡咯烷酮；以及多糖，例如，支链淀粉，等等。
肠溶性薄膜包衣基料的实例包括纤维素聚合物，例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素，等等；丙烯酸类聚合物，例如，甲基丙烯酸共聚物 L[Eudragit L(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30d55(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标名)]等等；以及天然存在的物质，例如，片胶。
缓释薄膜包衣基料的实例包括纤维素聚合物，例如，乙基纤维素，等等；以及丙烯酸类聚合物，例如，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商标名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商标名)]。
上述包衣基料可以在其两种或多种基料以合适的比例混合之后使用。对于包衣，例如，可以使用光屏试剂，例如，二氧化钛、氧化铁。
本发明的化合物的毒性低(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、肺中毒、致癌性，等等)，副作用小。因此，它可以用作预防或治疗或诊断哺乳动物的各种疾病的药物。
本发明的化合物具有ACC(尤其是ACC1)抑制活性，并且可以用作癌症的预防或治疗剂、癌症生长抑制剂、癌症转移抑制剂，等等。另外，本发明的化合物可以用作ACC(尤其是ACC1)依赖性疾病的预防或治疗剂。
本发明的化合物(尤其是上述化合物B、化合物C、化合物D、化合物D(1)和化合物D(2))用作ACC1的选择性的抑制剂。
本发明的化合物用作药物，例如，ACC(尤其是ACC1)相关的疾病是预防或治疗剂(例如，增殖疾病、炎性疾病、具体癌症[例如，结肠直肠癌(例如，家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉病性结肠直肠癌、胃肠基质肿瘤)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰管癌症)、胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌)、乳腺癌(例如，入侵性导管癌、导管原位癌、炎性乳腺癌)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性的潜在肿瘤)、前列腺癌(例如，激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌)、肝癌(例如，原发性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌)、肾癌(例如，肾细胞癌、肾脏和泌尿导管的转移细胞癌)、子宫癌、脑肿瘤(例如，松果体的星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、扩散星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、结肠直肠癌、血癌，包括多发性骨髓瘤]、血管生成、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、再狭窄、心力衰竭、卡波济氏肉瘤、COPD(慢性阻塞的肺疾病)、囊性纤维化、疼痛、哮喘、子宫内膜异位、囊肾、炎症，例如，肾炎、肝炎、皮炎、骨关节炎，等等，高血压症，等等；癌的生长抑制剂；癌的转移病变抑制剂；细胞程序死亡促进剂；等等。
在这些之中，本发明的化合物对于结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、甲状腺癌、肾癌、脑肿瘤、黑素瘤、膀胱癌和血癌是有效的。尤其是，本发明的化合物对于黑素瘤、甲状腺癌、肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和结肠直肠癌是有效的。
另外，本发明的化合物可以用作肥胖症、糖尿病(例如，I型糖尿病、II 型糖尿病、妊娠期的糖尿病、肥胖性糖尿病)、高脂质血症(例如，高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高LDL胆醇血症、高HDL血症、饭后高血脂症)、高血压症、心力衰竭、糖尿病性的并发症[例如，神经病、肾病、视网膜病、糖尿病性的心肌病、白内障、巨血管病、骨质减少、高渗性糖尿病性昏迷、感染(例如，呼吸道感染、尿路感染、肠胃感染、表皮软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口干症、听觉减退、脑血管病症、周围血液循环病症]、代谢性综合征(具有三种或更多种选自高甘油三酯血症(TG)、低HDL胆固醇 (HDL-C)、高血压症、腹部肥胖症和葡糖耐量减弱的病变)、肌肉减少等等的预防或治疗药物。
此外，本发明的化合物还可以用作体重增加抑制剂，或预防或治疗哺乳动物的代谢性综合征的药物。
此外，本发明的化合物还可以用作预防或治疗下列疾病的药物：例如，骨质疏松症、恶病体质(例如，癌性恶病体质、结核病恶病体质、糖尿病性的恶病体质、血液病性恶病体质、内分泌病性恶病体质、感染性恶病体质或爱滋病诱导的恶病体质)、脂肪肝、多囊卵巢综合症、肾疾病(例如，糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合症、高血压性肾硬化、终端阶段肾病症)、肌肉营养不良、心肌梗塞、心绞痛、脑血管病症(例如，脑梗塞、脑中风)、阿尔海默氏疾病、帕金森氏症、焦虑症、痴呆、胰岛素耐受性综合症、综合症X、高胰岛素血症、高胰岛素血症引起的感觉异常、急性或慢性腹泻、炎性疾病(例如，慢性类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、骨关节炎、腰痛、痛风、手术后或外伤后的炎症、肿胀、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、胰腺炎、肠炎、炎症性肠病(包括炎性结肠炎)、溃疡性结肠炎、胃粘膜损伤(包括由阿司匹林所引起的胃粘膜损伤))、小肠粘膜损伤、吸收障碍、睾丸功能障碍、内脏肥胖症综合征、肌肉减少、脂肪肝疾病(例如，非酒精脂肪肝疾病、简单的脂肪变性)以及由于非酒精脂肪性肝炎的发展所引起的肝硬化或肝癌。尤其是，本发明的化合物对于非酒精脂肪性肝炎是有效的。
同时，本发明化合物的剂量根据给予患者、给药途径、靶向疾病、症状等等而变化，例如，对于口服给予成年癌症患者本发明的化合物，一个剂量通常是大约0.01至100mg/kg体重，优选0.1至30mg/kg体重，进一步优选 0.5至10mg/kg体重，优选，每天给予1至3次。
为了增强本发明化合物的作用或降低该化合物的剂量，等等，所述化合物可以与其它药物联用。具体地说，本发明的化合物可以与药物例如激素治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂或抑制细胞生长因子或其受体的作用的药物等等联用。在下文中，可以与本发明的化合物联用的药物缩写为“伴随药物”。
作为“激素治疗剂”，例如，使用磷雌酚、己烯雌酚(diethylstylbestrol)、氯烯雌醚、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮、乙酸赛普龙、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮(gestrinone)、美帕曲星、雷诺昔酚、奥美昔芬(ormeloxifene)、左美洛昔芬、抗雌激素(例如，枸橼酸它莫西芬、枸橼酸托瑞米芬柠檬酸盐)、丸剂、美雄烷、睾内酯(testrolactone)、氨鲁米特、LH-RH激动剂(例如，醋酸性瑞林、布舍瑞林、醋酸亮丙瑞林)、屈洛昔芬、环硫雄醇、炔雌醇磺酸酯、芳香酶抑制剂(例如，盐酸法屈唑、阿那曲唑、来曲唑(retrozole)、依西美坦、伏氯唑、福美坦)、抗雄激素(例如，氟他胺、比卡鲁胺(bicartamide)、尼鲁米特)、5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺、依立雄胺)、肾上腺皮质激素药物(例如，地塞米松、泼尼松龙(predonisolone)、倍他米松、氟羟脱氢皮醇)、雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙)、类视黄醇和抑制类视黄醇代谢的药物(例如，利阿唑)。
作为“化学治疗剂”，例如，使用烷基化剂、代谢拮抗剂、抗肿瘤抗生素和植物衍生的抗瘤药。
作为“烷基化剂”，例如，使用氮芥、氮芥-N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡(Improsulfan)、白消安、盐酸嘧啶亚硝脲、二溴甘露醇、苯丙氨酸氮芥、达卡巴嗪、雷莫司汀(Ranimustine)、雌莫司汀磷酸钠、曲他胺、卡莫司汀、环己亚硝脲、链脲霉素、双溴丙基哌嗪、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、二溴螺氯铵(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀、松龙苯芥、嘌嘧替派(Pumitepa)、苯达莫司汀(ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡(treosulphan)、氯乙环磷酰胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲(cystemustine)、比折来新和其DDS制剂。
作为“代谢拮抗剂”，例如，使用巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、硫肌苷、氨甲喋呤、培美曲唑(Pemetrexed)、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、盐酸安西他滨、5-FU药物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、gallocitabine、乙嘧替氟、卡培他滨)、氨基蝶呤、奈拉滨(nelzarabine)、甲酰四氢叶酸钙、tabloid、甘氨硫嘌呤(butocine)、亚叶酸钙、左旋亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、丙脒腙、噻唑呋啉、氨莫司汀、苯达莫司汀和其 DDS制剂。
作为“抗肿瘤抗生素”，例如，使用放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星和其DDS制剂。
作为“植物衍生的抗肿瘤剂”，例如，使用依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸醛基长春碱、硫酸去乙酰长春酰胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、太平洋紫杉醇、多西他赛、长春瑞宾以及其DDS制剂。
作为“免疫治疗剂药物”，使用生物反应调节剂(例如，溶链菌制剂 (picibanil)、云芝多糖K(krestin)、裂裥菌素、蘑菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG介苗、小棒状杆菌、左旋四咪唑、多糖K、苯咪唑丙酸 (procodazole)和抗CTLA4抗体)。
在“抑制细胞生长因子和其受体作用的药物”中，“细胞生长因子”可以是能够促进细胞增殖的任何物质，其通常是能够在低浓度下通过与受体结合而显示出活性的、分子量不超过20,000的肽，具体地说，使用：
(1)EGF(表皮生长因子)或活性与EGF基本上相同的物质(例如，TGFα)；
(2)胰岛素或活性与胰岛素基本上相同的物质(例如，胰岛素，IGF(胰岛素样生长因子)-1，IGF-2)，
(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或活性基本上与FGF相同的物质(例如，酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质形成细胞生长因子)、FGF-10)，和
(4)其它细胞生长因子[例如，CSF(克隆刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、 IL-2(白细胞介素－2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板生长因子)、 TGFβ(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)、 heregulin、血管生成素(angiopoietin))；等等。
“细胞生长因子受体”可以是能够与上述细胞生长因子结合的任何受体，具体地说，使用EGF受体、heregulin受体(例如，HER3)、胰岛素受体、 IGF受体-1、IGF受体-2、FGF受体-1或FGF受体-2、VEGF受体、血管生成素(angiopoietin)受体(例如，Tie2)、PDGF受体，等等。
作为“抑制细胞生长因子和其受体的作用的药物”，例如，使用EGF抑制剂、TGFα抑制剂、heregulin抑制剂、胰岛素抑制剂、IGF抑制剂、FGF 抑制剂、KGF抑制剂、CSF抑制剂、EPO抑制剂、IL-2抑制剂、NGF抑制剂、PDGF抑制剂、TGFβ抑制剂、HGF抑制剂、VEGF抑制剂、血管生成素(angiopoietin)抑制剂、EGF受体抑制剂、HER2抑制剂、HER4抑制剂、胰岛素受体抑制剂、IGF-1受体抑制剂、IGF-2受体抑制剂、FGF受体-1抑制剂、FGF受体-2抑制剂、FGF受体-3抑制剂、FGF受体-4抑制剂、VEGF 受体抑制剂、Tie-2抑制剂、PDGF受体抑制剂、Abl抑制剂、Raf抑制剂、 FLT3抑制剂、c-Kit抑制剂、Src抑制剂、PKC抑制剂、Trk抑制剂、Ret抑制剂、mTOR抑制剂、Aurora抑制剂、PLK抑制剂、MEK(MEK1/2)抑制剂、 MET抑制剂、CDK抑制剂、Akt抑制剂和ERK抑制剂。作为这种药物，更具体地说，使用抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗(Bevacizumab))、抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗(Trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab))、抗EGFR抗体(例如，西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、马妥珠单抗 (Matuzumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab))、抗VEGFR抗体、伊马替尼、埃洛替尼、吉非替尼、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼、拉帕替尼(lapatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹唑啉(AZD-2171)、来他替尼 (Lestaurtinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡拉替尼(Canertinib)、坦度替尼 (Tandutinib)、3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基)-5-[3-[4-(1-吡咯烷基)丁基]脲基]异噻唑 -4-甲酰胺(CP-547632)、阿西替尼(Axitinib)、N-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚 -6-基)-2-(吡啶-4-基甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺(AMG-706)、尼洛替尼 (Nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯乙基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(Vandetanib)、西罗莫司(Temsirolimus)、依维莫司、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基硫基]苯基]环丙酰胺(VX-680)、2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲酰胺基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙胺基]乙基磷酸酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并(primido)[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基氨基]苯甲酸(MLN-8054)、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸钠盐(ON-1910Na)、4-[8-环戊基-7(R)- 乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4- 基)苯甲酰胺(BI-2536)、5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6- 碳氧肟酸(carbohydroxamic acid)2-羟乙基酯(AZD-6244)、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)，等等。
除了之外上述药物，还可以使用L-门冬酰胺酶、醋葡醛内酯、盐酸甲基苄肼、原卟啉-钴络合盐、汞血卟啉-钠、拓扑异构酶I抑制剂(例如，依立替康、托泊替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，索布佐生)、分化诱导因子(例如，类视黄醇、维生素D)、其它血管生成抑制剂(例如，烟曲霉素、鲨鱼提取物、COX-2抑制剂)、α-阻断剂(例如，盐酸坦洛新)、二膦酸(例如，帕米膦酸盐、唑来膦酸盐)、反应停、5-氮胞苷、地西他滨、硼替佐米(Bortezomib)、抗肿瘤抗体(例如，抗CD20抗体)、毒素标记的抗体，等等。
另外，本发明的化合物还可以与药物联用，例如，NAFLD的治疗或预防药物、糖尿病的治疗剂、糖尿病的并发症的治疗剂、高脂质血症的治疗剂、抗高血压药、抗肥胖药物、利尿剂、抗血栓形成的药物、肝脏疾病的治疗剂，等等。
作为NAFLD的治疗或预防药物，使用奥贝胆酸(obeticholic acid)、 Oltipraz、GFT-505、Cenicriviroc、Aramchol、Tipelukast、GR-MD-02、Px-102、 Simtuzumab、GS-4997、ZYH-1、利拉鲁肽(Liraglutide)、瑞格列净 (Remogliflozin)、MB12066、Emricasan、半胱胺、ND-L02-s0201、GWP-42003、 RO-5093151、TM-38837、F-652、NDI-010976、十一烷酸睾酮，等等。
作为“糖尿病的治疗剂”，使用胰岛素制剂(例如，从牛或猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、美他格列森(Metaglidasen)、AMG-131、巴格列酮、 MBX-2044、利格列酮、Aleglitazar、西格列羧(Chiglitazar)、洛贝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO 2007/013694、 WO 2007/018314、WO 2008/093639或WO 2008/099794描述的化合物)、α- 葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双缩胍(例如，二甲双胍、丁福明或其盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素促泌剂[例如，磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列甲嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列萘、米格列奈或其钙盐水合物]、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，阿格列汀(Alogliptin)或其盐(优选，苯甲酸盐)、曲格列汀(trelagliptin) 或其盐(优选，琥珀酸盐)、维格列汀(vildagliptin)、西他列汀、沙格列汀 (Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、 ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、β3激动剂(例如，N-5984)、GPR40 激动剂(例如，fasiglifam、WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO2005/063729、WO 2005/063725、WO 2005/087710、WO 2005/095338、WO 2007/013689或WO2008/001931描述的化合物)、GLP-1受体激动剂(例如， GLP-1、GLP-1MR制剂、利拉鲁肽(Liraglutide)、艾塞那肽(Exenatide)、 AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿必鲁泰 (Albiglutide))、糊精激动剂(例如，普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)、糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、FBP酶抑制剂)、SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂(例如，达格列净(Depagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、 TA-7284、瑞格列净(Remogliflozin)、ASP1941)、SGLT1抑制剂、11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498、INCB-13739)、脂联素或其激动剂、IKK抑制剂(例如，AS-2868)、瘦素耐受性改善药物、生长抑素受体激动剂、葡糖激酶活化剂(例如，匹瑞格汀(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、 WO 2006/112549、WO 2007/028135、WO 2008/047821、WO 2008/050821、 WO 2008/136428或WO 2008/156757描述的化合物)、GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)、GPR119激动剂(例如，PSN821、MBX-2982、APD597)、FGF21、 FGF类似物，等等。
对于“糖尿病并发症的治疗剂”，使用醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他、依帕司他、唑泊司他、法地司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201)、利多司他(lidorestat))、神经营养因子和其增强药物(例如，NGF、NT-3、BDNF、嗜中性粒细胞(neutrophin)产生-其分泌促进剂(例如，WO 01/14372描述的 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑、WO 2004/039365描述的化合物))、PKC抑制剂(例如，甲磺酸鲁伯斯塔)、AGE 抑制剂(例如，ALT946、N-苯甲酰基噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、 Pyridorin，吡哆胺)、GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁、普加巴林)、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如，度洛西汀)、钠通道抑制剂(例如，拉科酰胺(lacosamide))、活性氧清除剂(例如，硫辛酸)、大脑血管扩张剂(例如，硫利达嗪(tiapuride)、慢心律)、生长抑素受体激动剂(例如，BIM23190)、细胞程序死亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂，等等。
作为“高脂质血症的治疗剂”，使用HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或其盐(例如，钠盐、钙盐))、鲨烯合成酶抑制剂(例如，WO 97/10224 描述的化合物，例如，N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲丙基)-7-氯-5-(2,3- 二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特、氯贝特、双贝特(Simfibrate)、克利贝特)、阴离子交换树脂(例如，考来烯胺(cohlestyramine))、普罗布考、烟酸药物(例如，烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯、niaspan)、廿六烷五烯酸乙酯、植物甾醇(例如，黃豆固醇、γ-谷维素)、胆固醇吸收抑制剂(例如，Zetia)、 CETP抑制剂(例如，达塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib))、ω-3脂肪酸制剂(例如，ω-3-酸乙酯90)，等等。
“抗高血压药”的实例包括：血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利，等等)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙坦、丙戊沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平、氨氯地平、西尼地平，等等)、β阻断剂(例如，美托洛尔、阿替洛尔、普奈洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔)、可乐定，等等。
“抗肥胖药物”的实例包括：一元胺吸收抑制剂(例如，苯丁胺、西布曲明、氯苯咪吲哚、氟西汀、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受体激动剂 (例如，氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体调节剂、 GABA调节剂(例如，托吡酯)、神经肽Y拮抗剂(例如，韦利贝特(velneperit))、大麻素受体拮抗剂(例如，利莫那班、它拉那班(taranabant))、生长素释放肽拮抗剂、生长素释放肽受体拮抗剂、生长素释放肽酰化的酶抑制剂、阿片样物质受体拮抗剂(例如，GSK-1521498)、食欲素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017)、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他、赛利司他(cetilistat))、β3激动剂(例如，N-5984)、甘油二酯酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰基 -CoA脱氢酶抑制剂、微粒体的甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如，R-256918)、钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(例如，JNJ-28431754、瑞格列净(remogliflozin))、NFκ抑制剂(例如，HE-3286)、PPAR激动剂(例如，GFT-505、 DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠、trodusquemin)、GPR119 激动剂(例如，PSN-821、MBX-2982、APD597)、葡糖激酶活化剂(例如， AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫状神经营养因子)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、缩胆囊肽激动剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物GLP-1制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人类GLP-1制剂；GLP-1的片段或衍生物(例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)))、糊精制剂(例如，普兰林肽、 AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36、PYY3-36的衍生物、obineptide、 TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)制剂∶FGF21制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人类FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物))、减食欲药药物(例如，P-57)，等等。
“利尿剂”的实例包括：黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙，等等)、噻嗪制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、双氢氯噻嗪、双氢氟噻嗪、苄基双氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、氯甲噻嗪，等等)、抗醛甾酮制剂(例如，螺甾内酯、三氨蝶啶，等等)、碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺，等等)、氯苯磺酰胺药物(例如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺，等等)、阿佐寒米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、利尿磺胺，等等。
“抗血栓形成的药物”的实例包括：肝素(例如，肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠)、华法林(例如，华法林钾)、抗凝血酶药物(例如，阿加曲班、达比加群(dabigatran))、FXa抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、伊多塞班(edoxaban)、YM150、WO 02/06234、WO 2004/048363、WO 2005/030740、WO 2005/058823或WO 2005/113504描述的化合物)、溶解血栓剂(例如，尿激酶、替来激酶(tisokinase)、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制剂(例如，盐酸噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯)，等等。
“肝脏疾病的治疗剂”的实例包括：病毒性肝炎药物(例如，干扰素制剂(例如，干扰素α-2a、PEG化的干扰素α-2a、干扰素alfacon-1、天然干扰素、干扰素β-1a、Ω干扰素)、利巴韦林、特拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦 (sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、恩替卡韦(entecavir)，等等)、抗氧化剂(维生素E制剂，等等)、肝脏保护剂(乌索脱氧胆酸、甘草甜素、葡糖醛酸，等等)、肝癌的治疗药物(索拉非尼(sorafenib)，等等)、免疫抑制剂(类固醇，例如，泼尼松龙(predonisolone)，等等，硫唑嘌呤，等等)、治疗药物失代偿性的肝硬化的治疗药物(螺甾内酯、利尿磺胺、氨基酸制剂、维生素K制剂，等等)，等等。
对上述伴随药物的给药时间没有限制，可以将本发明的化合物和伴随药物同时给予给药患者，或可以在不同时间给予。伴随药物的剂量可以按照临床使用的剂量来确定，并且可以适当地根据给药患者、给药途径、疾病、其组合等等来选择。
对伴随药物的给药模式没有特别限制，只要在给药时联合给予本发明的化合物和伴随药物即可。这种给药模式的例子包括下列∶
(1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时加工本发明的化合物和伴随药物所获得的，
(2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，
(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，
(4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，
(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂(例如，按照本发明的化合物和伴随药物的次序给药，或按照反顺序给药)，等等。
根据给药患者、给药途径、疾病等等，可以恰当地选择本发明化合物与伴随药物的配比。
另外，本发明的化合物还可以与非药物治疗联用。非药物治疗的具体实例包括：(1)手术；(2)使用血管紧张素II等等的高血压化学治疗；(3)基因治疗；(4)超热治疗；(5)冷疗；(6)激光消蚀方法；和(7)放射治疗。
下面解释本发明化合物的制备方法。
在下面的制备方法中，每个步骤使用的起始原料和试剂、以及所获得的化合物可以各自形成盐。盐的例子包括与上述本发明化合物的盐相似的那些盐，等等。
当每个步骤所获得的化合物是游离化合物时，可以按照本来已知的方法，将它转变为目标盐。反之，当每个步骤所获得的化合物是盐时，可以按照本领域本来已知的方法，将这种盐转变为游离形式或另一种目标盐。
每个步骤所获得的化合物还可以以其反应混合物形式或获得其粗品之后的形式用于下一个反应。或者，可以按照常规方法，利用分离方法，例如，浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂提取、分馏、色谱，等等，将每个步骤所获得的化合物从反应混合物中分离和/或纯化出来。
当每个步骤的起始原料和试剂化合物是商购化合物时，可以直接使用商购产品。
在每个步骤的反应中，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是1分钟-48小时，优选10分钟-8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，反应温度根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是-78℃至300℃，优选-78℃至150℃，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，压力根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是 1atm-20atm，优选1atm-3atm，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，有时使用微波合成器，例如Biotage制造的 Initiator，等等。反应温度根据所使用的试剂和溶剂的而变化，通常为室温 -300℃，优选50℃-250℃，除非另作说明。反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是1分钟-48小时，优选1分钟-8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，相对于底物，使用0.5当量-20当量的试剂，优选0.8当量-5当量，除非另作说明。当试剂用作催化剂时，相对于底物，使用0.001当量-1当量的试剂，优选0.01当量-0.2当量。当试剂也是反应溶剂时，使用溶剂量的试剂。
在每个步骤的反应中，可以不使用溶剂，或溶解或悬浮在合适的溶剂中，除非另作说明。溶剂的具体例子包括实施例和下面所描述的那些溶剂。
醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等；
醚∶乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；
芳香烃∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等；
饱和烃∶环己烷、己烷，等等；
酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等；
卤代烃∶二氯甲烷、四氯化碳，等等；
腈∶乙腈，等等；
亚砜∶二甲亚砜，等等；
芳香有机碱∶吡啶，等等；
酸酐∶乙酸酐，等等；
有机酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；
无机酸∶盐酸、硫酸，等等；
酯∶乙酸乙酯，等等；
酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等；和水。
可以使用上述溶剂的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
当每个步骤的反应使用碱时，例如，使用如下所示的碱，或实施例所描述的那些碱。
无机碱∶氢氧化钠、氢氧化镁，等等；
碱式盐∶碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠，等等；
有机碱∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；
金属醇化物∶乙醇钠、叔丁醇钾，等等；
碱金属氢化物∶氢化钠，等等；
金属酰胺∶氨基钠、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅胺化锂，等等；和
有机锂∶正丁基锂，等等。
当每个步骤的反应使用酸或酸性催化剂时，例如，使用如下所示的酸和酸性催化剂，或实施例所描述的那些酸和酸性催化剂。
无机酸∶盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等；
有机酸∶乙酸、三氟乙酸、枸橼酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等；和
路易斯酸∶三氟化硼-乙醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁，等等。
除非另作说明，否则，按照本来已知的方法进行每个步骤的反应，例如，下列文献所描述的方法：Jikken Kagaku Kouza 5th edition,vol.13-vol.19(The ChemicalSociety of Japan ed.)；Shinjikken Kagaku Kouza(Courses in ExperimentalChemistry),vol.14-vol.15(The Chemical Society of Japan ed.)； Fine OrganicChemistry rev.2nd edition(L.F.Tietze,Th..Eicher,NANKODO)；rev.Organic NameReactions,Their Mechanism and Essence(Hideo Togo, Kodansha)；ORGANIC SYNTHESESCollective Volume I-VII(John Wiley& Sons Inc)；Modern Organic Synthesis in theLaboratory,A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan KK)；Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis(translation supervisor Kiyoshi Tomioka,KAGAKUDOJIN)；ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.),1989，等等，或实施例所描述的方法。
在每个步骤中，按照本来已知的方法进行官能团的保护或脱保护反应，例如，下列文献所描述的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.”(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts)Wiley-Interscience,2007；“Protecting Groups 3rd Ed.”(P.J.Kocienski)Thieme,2004，等等，或实施例所描述的方法。
醇等等的羟基和酚羟基的保护基的例子包括：醚保护基，例如，甲氧基甲基醚、二苄醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚，等等；羧酸型保护基，例如，乙酸酯，等等；磺酸酯保护基，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯保护基，例如，碳酸叔丁基酯，等等。
醛的羰基的保护基的例子包括：缩醛保护基，例如，二甲基缩醛，等等；环缩醛保护基，例如，环1,3-二噁烷，等等；等等。
酮的羰基的保护基的例子包括：缩酮保护基，例如，二甲基缩酮，等等；环缩酮保护基，例如，环1,3-二噁烷，等等；肟保护基，例如，O-甲基肟，等等；腙保护基，例如，N,N-二甲基腙，等等；等等。
羧基的保护基的例子包括：酯保护基，例如，甲酯，等等；酰胺保护基，例如，N,N-二甲酰胺，等等；等等。
硫醇的保护基的例子包括：醚保护基，例如，二苄硫醚，等等；酯保护基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯，等等；等等。
氨基和芳香杂环(例如，咪唑、吡咯、吲哚，等等)的保护基的例子包括：氨基甲酸酯保护基，例如，氨基甲酸苄酯，等等；酰胺保护基，例如，乙酰胺，等等；烷基胺保护基，例如，N-三苯基甲胺，等等；磺酰胺保护基，例如，甲磺酰胺，等等；等等。
可以利用本来已知的方法，除去保护基，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)的方法或还原法。
当每个步骤进行还原反应时，所使用的还原剂的例子包括：金属氢化物，例如，氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝 (DIBAL-H)、硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，等等；硼烷，例如，硼烷四氢呋喃复合物，等等；Raney镍；Raney钴；氢气；甲酸；三乙硅烷，等等。当还原碳-碳双键或三键时，可以采用使用催化剂的方法，例如，钯- 碳、Lindlar催化剂，等等。
当每个步骤进行氧化反应时，所使用的氧化剂的例子包括：过酸，例如，间氯过苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢，等等；高氯酸盐，例如，四丁基高氯酸铵，等等；氯酸盐，例如，氯酸钠，等等；亚氯酸盐，例如，亚氯酸钠，等等；高碘酸，例如，高碘酸钠，等等；高价碘试剂，例如，亚碘酰苯，等等；含有锰的试剂，例如，二氧化锰、高锰酸钾，等等；铅，例如，四乙酸铅，等等；含有铬的试剂，例如，氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、琼斯试剂，等等；卤素化合物，例如，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，等等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6- 二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，等等。
当每个步骤进行自由基环化反应时，所使用的自由基引发剂的例子包括：偶氮化合物，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)，等等；水溶性的自由基引发剂，例如，4,4'-氮杂双-4-氰基戊酸(ACPA)，等等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧苯甲酰，等等。另外，所使用的游离基反应试剂的例子包括：三丁基锡烷、三(三甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等等。
当每个步骤进行Wittig反应时，所使用的Wittig试剂的例子包括亚烷基膦，等等。可以利用本来已知的方法，制备亚烷基膦，例如，膦盐与强碱反应。
当每个步骤进行Horner-Emmons反应时，所使用的试剂的例子包括∶膦酰乙酸酯，例如，甲基二甲基膦酰基乙酸酯、乙基二乙基膦酰基乙酸酯，等等；以及碱，例如，碱金属氢化物、有机锂，等等。
当每个步骤进行Friedel-Crafts反应时，所使用的试剂的例子包括：路易斯酸和酰氯的组合物，或路易斯酸和烷基化剂(例如，卤化烃、醇、烯烃，等等)的组合物。或者，还可以使用有机酸或无机酸来代替路易斯酸，还可以使用酸酐(例如，乙酸酐，等等)来代替酰氯。
当每个步骤进行亲核取代反应时，亲核试剂(例如，胺、咪唑，等等)和碱(例如，碱式盐、有机碱，等等)用作试剂。
当每个步骤进行与阴碳离子的亲核加成反应、与阴碳离子的亲核1,4- 加成反应(迈克尔加成反应)或与阴碳离子的亲核取代反应时，形成阴碳离子所使用的碱的例子包括有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。
当每个步骤进行格氏反应时，格氏试剂的例子包括：芳基卤化镁，例如，苯基溴化镁，等等；以及烷基卤化镁，例如，甲基溴化镁，等等。可以按照本来已知的方法制备格氏试剂，例如，在作为溶剂的醚或四氢呋喃中，烷基卤或芳基卤与金属镁反应。
当每个步骤进行Knoeventhegel缩合反应时，夹在两个吸电子基之间的活性亚甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)用作试剂。
当每个步骤进行Vilsmeier-Haack反应时，磷酰氯和酰胺衍生物(例如， N,N-二甲基甲酰胺，等等)用作试剂。
当每个步骤进行醇、烷基卤或磺酸酯的叠氮化反应时，所使用的叠氮化试剂的例子包括叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠，等等。例如，当醇叠氮化时，可以采用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5,4,0] 十一-7-烯(DBU)的方法、使用叠氮三甲基硅烷和路易斯酸的方法，等等。
当每个步骤进行还原胺化反应时，所使用的还原剂的例子包括：硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸，等等。当底物是胺化合物时，除了多聚甲醛之外，所使用的羰基化合物的例子还包括醛，例如，乙醛，等等，酮，例如，环己酮，等等。当底物是羰基化合物时，所使用的胺的例子包括氨、伯胺，例如，甲胺，等等；仲胺，例如，二甲胺，等等。
当每个步骤进行Mitsunobu反应时，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)等等)和三苯基膦用作试剂。
当每个步骤进行酯化反应、酰胺化反应或脲化反应时，所使用的试剂的例子包括∶酰基卤形式，例如，酰氯、酰溴，等等；以及活化的羧酸，例如，酸酐、活性酯形式、硫酸酯形式，等等。羧酸的活化剂的例子包括∶碳二亚胺缩合剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)，等等；三嗪缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐 -n-水合物(DMT-MM)，等等；碳酸酯缩合剂，例如，1,1-羰二咪唑(CDI)，等等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP 试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'- 四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；和其组合；等等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可以将添加剂进一步加入到反应中，例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、 N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。
当每个步骤进行偶合反应时，使用的金属催化剂的例子包括∶钯化合物，例如，醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双 (三乙膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、醋酸钯(II)，等等；镍化合物，例如，四(三苯基膦)镍(0)，等等；铑化合物，例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)，等等；钴化合物；铜化合物，例如，氧化铜、碘化铜(I)，等等；铂化合物；等等。可以将碱进一步加入到反应中，这种碱的例子包括无机碱、碱式盐，等等。
当每个步骤进行硫代羰基化反应时，五硫化二磷代表性地用作硫代羰基化试剂。除了五硫化二磷之外，还可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂，例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson试剂)，等等。
当每个步骤进行Wohl-Ziegler反应时，所使用的卤化剂的例子包括N- 碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯，等等。此外，通过加热、光照、使用自由基引发剂(例如，过氧苯甲酰、偶氮二异丁腈，等等)，可以促进该反应。
当每个步骤进行羟基的卤化反应时，所使用的卤化剂的例子包括：氢卤酸和无机酸的酰卤；具体地说，对于氯化反应，使用盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷，等等；对于溴化反应，使用48％氢溴酸，等等。另外，可以使用与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等等反应获得卤代烷基形式的方法。或者，还可以使用通过两步合成卤代烷基形式的方法，包括：醇转变为磺酸酯，而后，磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
当每个步骤进行Arbuzov反应时，所使用的试剂的例子包括：卤化烃，例如，溴乙酸乙酯，等等；以及亚磷酸酯，例如，亚磷酸三乙基酯、三(异丙基)亚磷酸酯，等等。
当每个步骤进行磺酸酯化反应时，所使用的磺酰化剂的例子包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐，等等。
当每个步骤进行水解反应时，酸或碱用作试剂。另外，当进行叔丁基酯的酸水解反应时，有时加入甲酸、三乙硅烷，等等，还原捕获副产物叔丁基阳离子。
当每个步骤进行脱水反应时，所使用的脱水剂的例子包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸，等等。
每个步骤的反应所使用的溶剂的具体实例还包括下列溶剂。
“芳香胺”∶吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶，等等；
“叔胺”∶三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]非5-烯(DBN)、1,1,3,3、-四甲基胍，等等；
“醚”∶1,4-二噁烷，等等；
“酰胺”∶N,N-二甲基乙酰胺，等等。
上述“有机碱”还包括1,1,3,3-四甲基胍。
作为每个步骤进行还原反应所使用的还原剂，可以提及三苯基膦。作为还原剂的实例所列举的硼烷还包括硼烷-吡啶复合物。
作为每个步骤进行Mitsunobu反应所使用的试剂，还可以提及六氯乙烷。
当每个步骤进行偶合反应时，可以将有机碱加入到反应中。
对于上述磺化剂，还可以提及三氟甲磺酸酐和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)。
下面解释化合物(I)的制备方法。
下面反应路线中的每个符号与上述符号相同，除非另作说明。当没有描述原料化合物的具体制备方法时，可以容易地购买，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。
<反应路线1>
Figure BDA0001359986660000551
其中，每个符号如上所述，Y是卤素原子或磺酸酯基团，M是氢原子或任选取代的C1-6烷基，其可以彼此键合，形成环。
化合物(1)可以按照下述反应路线4所描述的方法、或本身已知的方法或与其类似的方法来制备。
化合物(I)可以通过化合物(1)的酰化反应来制备。
上述“酰化反应”包括，例如，反应制备(A)酰胺衍生物，反应制备 (B)氨基甲酸酯衍生物，或反应制备(C)脲衍生物，下面详细描述。
例如，上述“制备(A)酰胺衍生物的反应”是通过如下所示的“使用脱水缩合剂的方法”或“使用羧酸的反应性的衍生物的方法”进行的。
i)使用脱水缩合剂的方法
在该方法中，在脱水缩合剂的存在下，在惰性溶剂中，化合物(1)和羧酸反应。例如，该方法可以在催化量至5当量的1-羟基苯并三唑(HOBt)或催化量至5当量的碱存在下进行。
相对于化合物(1)，使用的上述“羧酸”的量通常是0.5至10当量，优选0.8至5当量。
上述“脱水缩合剂”的实例包括：二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基 -3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)和O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。这些当中，优选WSCD或HATU。相对于化合物(1)，使用的上述“脱水缩合剂”的量通常是0.5至10当量，优选0.8至5当量。
上述“惰性溶剂”的实例包括“腈”、“酰胺”、“卤代烃”和“醚”，并且可以使用这些溶剂的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选“酰胺”。
上述“碱”的例子包括“芳香胺”和“叔胺”。
反应温度通常是-70℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选1小时至48小时。
ii)使用羧酸的反应性衍生物的方法
在该方法中，在惰性溶剂中，化合物(1)与0.5至10当量(优选0.8至5当量)的羧酸的反应性衍生物反应。该方法还可以在0.5至10当量的碱的存在下进行，优选0.8至5当量。
上述“羧酸的反应性衍生物”的例子包括：酸酐、酰基卤(例如，酰氯、酰溴)、混合酸酐(例如，含有C1-6烷基-羧酸、C6-10芳基-羧酸、C1-6 烷基碳酸的酸酐)、活性酯(例如，带有苯酚(任选具有取代基)、HOBt、N-羟基琥珀酰亚胺的酯)和活性酰胺(例如，在咪唑或三唑处的酰胺)。
上述“任选具有取代基的苯酚”的例子包括苯酚、五氯苯酚、五氟苯酚和对硝基苯酚。
优选，上述“羧酸的反应性衍生物”是酸酐。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醚”、“卤代烃”、“芳香烃”、“饱和烃”、“腈”、“酰胺”和“亚砜”。可以使用这些惰性溶剂的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选吡啶、乙腈、THF、二氯甲烷或氯仿。
上述“碱”的例子包括“芳香胺”和“叔胺”。
反应温度通常是-20℃至200℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是5分钟至40小时，优选30分钟至18小时。
上述“制备(B)氨基甲酸酯衍生物的方法”是通过化合物(1)与0.5至 10当量(优选0.8至5当量)的二碳酸酯或氯甲酸酯在惰性溶剂中反应进行的。该反应可以在催化量至5当量的碱的存在下进行。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醚”、“卤代烃”、“芳香烃”、“饱和烃”、“腈”和“酰胺”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选吡啶、乙腈、THF、DMF、二氯甲烷、氯仿。
上述“碱”的例子包括“芳香胺”和“叔胺”。
反应温度通常是-20℃至200℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是5分钟至40小时，优选30分钟至18小时。
上述“制备(C)脲衍生物的方法”是通过化合物(1)与0.5至10当量(优选0.8至5当量)的异氰酸酯或氨基甲酰基氯衍生物在惰性溶剂中的反应进行的。该反应可以在催化量至5当量的碱的存在下进行。该方法还通过上述“制备(B)氨基甲酸酯衍生物的方法”制备的氨基甲酸酯衍生物与胺衍生物在惰性溶剂中反应来进行。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醚”、“卤代烃”、“芳香烃”、“饱和烃”、“腈”和“酰胺”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选吡啶、乙腈、THF、DMF、二氯甲烷或氯仿。
上述“碱”的例子包括“芳香胺”和“叔胺”。
反应温度通常是-20℃至200℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是5分钟至40小时，优选30分钟至18小时。
如反应路线1所示，还可以通过化合物(2)的Ritter反应来制备化合物 (I)。
化合物(2)可以按照下述反应路线4所描述的方法、或本身已知的方法或与其类似的方法来制备。
例如，通过化合物(2)与酸和腈化合物在惰性溶剂中的反应，进行该反应。在必要时，腈化合物可以用作溶剂。
上述“酸”的例子包括“无机酸”和“路易斯酸”。相对于化合物(2)，使用的“酸”的量通常是0.01至20当量，优选0.1至10当量。
上述“腈化合物”的例子包括乙腈和丙腈。相对于化合物(2)，使用的“腈化合物”的量通常是0.1当量至溶剂量，优选1当量至溶剂量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酰胺”、“卤代烃”、“亚砜”和“酯”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
如反应路线1所示，还可以通过化合物(3)和化合物(4)的偶合反应来制备化合物(I)。
化合物(3)可以按照下述反应路线14所描述的方法、或本身已知的方法或与其类似的方法来制备。
上述“偶合反应”是在惰性溶剂中、在金属催化剂的存在下通过化合物(3)和化合物(4)的反应来进行的。优选，在惰性气氛中进行该反应。该反应可以在配体和碱的存在下进行，或可以在微波照射下进行。
上述“金属催化剂”的例子包括双(三苯基膦)二氯钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)、醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物。相对于化合物(3)，使用的“金属催化剂”的量通常是0.001至10当量，优选0.01至2当量。
上述“配体”的例子包括三(叔丁基鏻)四氟硼酸盐、二环己基(2',6'- 二甲氧基联苯-2-基)膦、三环己基膦和三苯基膦。相对于化合物(3)，使用的“配体”的量通常是0.001至50当量，优选0.01至10当量。
上述“碱”的例子包括“碱式盐”。对于上述“碱”，优选叔丁醇钾或叔丁醇锂。相对于化合物(3)，使用的“碱”的量通常是1至50当量，优选 1至20当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“酰胺”、“卤代烃”、“醚”、“芳香烃”、“亚砜”和“酯”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷和甲苯。
上述“惰性气体”的例子包括氩气和氮气。
反应温度通常是-78℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
如反应路线1所示，还可以通过化合物(6)和化合物(7)的偶合反应来制备化合物(I)。
上述“偶合反应”可以在惰性溶剂中、在金属催化剂的存在下通过化合物(6)和化合物(7)的反应来进行。优选，在惰性气氛中进行该反应。该反应可以在配体、碱和添加剂的存在下进行，或可以进一步在微波照射下进行。相对于化合物(6)，使用的化合物(7)的量通常是0.5至10当量，优选0.8至5 当量。
上述“金属催化剂”的例子包括双(三苯基膦)二氯钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)、醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物。相对于化合物(6)，使用的“金属催化剂”的量通常是0.001至10当量，优选0.01至2当量。
上述“配体”的例子包括三(叔丁基鏻)四氟硼酸盐、二环己基(2',6'- 二甲氧基联苯-2-基)膦、三环己基膦和三苯基膦。相对于化合物(6)，使用的“配体”的量通常是0.001至20当量，优选0.01至10当量。
上述“碱”包括的例子“碱式盐”，其中，优选叔丁醇钾、叔丁醇锂、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠。相对于化合物(6)，使用的“碱”的量通常是0.5 至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括水、“腈”、“酰胺”、“卤代烃”、“醚”、“芳香烃”、“亚砜”和“酯”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选水、DMF、DMSO、 N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷和甲苯。
上述“惰性气体”的例子包括氩气和氮气。
反应温度通常是-78℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
化合物(6)，其中，Y是磺酸酯基团，例如，可以使化合物(5)进行三氟甲磺酰化反应来制备。
在惰性溶剂中，在碱的存在下，化合物(5)与三氟甲磺酰化试剂反应，可以进行该反应。
上述“三氟甲磺酰化试剂”的例子包括三氟甲磺酸酐和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)。相对于化合物(5)，使用的“三氟甲磺酰化试剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“碱”的例子包括“碱式盐”、“叔胺”和“芳香族胺”，其中，优选磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶。相对于化合物(5)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8 至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酯”和“酰胺”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选DMF、THF、甲苯和吡啶。
反应温度通常是-70℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至48小时。
如反应路线1所示，还可以通过化合物(9)和化合物(10)的“使用金属催化剂的偶合反应”或“取代反应”来制备化合物(I)。
上述“使用金属催化剂的偶合反应”可以在惰性溶剂中、在金属催化剂的存在下通过化合物(9)和化合物(10)的反应来进行。优选，在惰性气氛中进行该反应。该反应可以在配体、碱和添加剂的存在下进行，或可以在微波照射下进行。相对于化合物(9)，使用的化合物(10)的量通常是0.8至10当量，优选1至5当量。
上述“金属催化剂”的例子包括双(三苯基膦)二氯钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)、醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物。相对于化合物(9)，使用的“金属催化剂”的量通常是0.001至20当量，优选0.01至10当量。
上述“配体”的例子包括三(叔丁基鏻)四氟硼酸盐、二环己基(2',6'- 二甲氧基联苯-2-基)膦、三环己基膦和三苯基膦。相对于化合物(9)，使用的“配体”的量通常是0.001至50当量，优选0.01至20当量。
上述“碱”包括的例子“碱式盐”，其中，优选叔丁醇钾、叔丁醇锂、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠。相对于化合物(9)，使用的“碱”的量通常是0.5 至50当量，优选0.8至20当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括水、“腈”、“酰胺”、“卤代烃”、“醚”、“芳香烃”、“亚砜”和“酯”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选水、DMF、DMSO、 N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷和甲苯。
上述“惰性气体”的例子包括氩气和氮气。
反应温度通常是-78℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
上述“取代反应”可以在惰性溶剂中、在碱的存在下通过化合物(9) 和化合物(10)的反应来进行。根据需要，该反应还可以在微波照射下进行。
上述“碱”的例子包括“碱式盐”和“叔胺”。对于上述“碱”，优选碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺。相对于化合物(9)，使用的“碱”的量通常是0.5至50当量，优选0.8至20当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“酰胺”、“卤代烃”、“醚”、“芳香烃”、“亚砜”和“酯”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷和甲苯。
反应温度通常是-78℃至300℃，优选0℃至200℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
反应路线1中的化合物(9)，例如，可以按照下述反应路线26所描述的方法，或本来已知的方法，或与其类似的方法制备。
还可以通过化合物(8)的磺酰化反应来制备化合物(9)。
例如，可以按照下述反应路线20和反应路线22所描述的方法，或本来已知的方法，或与其类似的方法，制备化合物(8)。
例如，在碱的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物(8)和磺酰化试剂的反应，进行上述磺酰化反应。
上述“磺酰化试剂”的例子包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)。相对于化合物(8)，使用的“磺酰化剂”的量通常是0.5至10当量，优选0.8至5当量。
上述“碱”的例子包括“碱式盐”、“芳香胺”和“叔胺”。对于上述“碱”，优选磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯、碳酸钠、吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺。相对于化合物(8)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酯”和“酰胺”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选DMF、THF、甲苯和吡啶。
反应温度通常是-70℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至48小时。
如反应路线1所示，例如，还可以通过化合物(8)和化合物(11)的取代反应来制备化合物(I)。
利用与反应路线1的化合物(9)和化合物(10)制备化合物(I)的方法一样的方法，进行该反应。
<反应路线2>
下面解释化合物(I)所包括的化合物(I-1)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000621
其中，每个符号如上所述。
化合物(12)可以按照下述反应路线23所描述的方法、或本来已知的方法或与其类似的方法来制备。
例如，通过化合物(12)和化合物(13)的酰胺化反应，可以制备化合物 (14)。
上述“酰胺化反应”包括下列“使用脱水缩合剂的方法”和“使用羧酸的反应性衍生物的方法”。
i)使用脱水缩合剂的方法
例如，在脱水缩合剂的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物()和化合物(13)的反应，进行上述“酰胺化反应”。在必要时，上述“酰胺化反应”可以在催化量至5当量的1-羟基苯并三唑(HOBt)、催化量至5当量的碱等等的存在下进行。相对于化合物(12)，使用的上述化合物(13)的量通常是0.5至 10当量，优选0.8至5当量。
上述“脱水缩合剂”的实例包括：二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基 -3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)和O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。对于上述“脱水缩合剂”，优选 WSCD或HATU。相对于化合物(12)，使用的“脱水缩合剂”的量通常是0.5 至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“酰胺”、“卤代烃”和“醚”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选DMF、THF或乙腈。
上述“碱”的例子包括“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(12)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
反应温度通常是-70℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选1小时至48小时。
ii)使用羧酸的反应性衍生物的方法
例如，在惰性溶剂中，通过化合物(13)的反应性衍生物和化合物(12) 的反应，可以进行上述“酰胺化反应”。还可以在1当量至溶剂量的碱的存在下，进行上述“酰胺化反应”，优选1至3当量。
上述“化合物(13)的反应性衍生物”的例子包括：酰基卤(例如，酰氯、酰基溴)、混合酸酐(例如，C1-6烷基-羧酸、C6-10芳基-羧酸、C1-6烷基碳酸等等的酸酐)和活性酯(例如，具有任选具有取代基的苯酚、HOBt、N-羟基琥珀酰亚胺等等的酯)。
上述“任选具有取代基的苯酚”的例子包括苯酚、五氯苯酚、五氟苯酚和对硝基苯酚。
优选，“化合物(13)的反应性衍生物”是酰基卤。
相对于化合物(12)，使用的“化合物(13)的反应性衍生物”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醚”、“卤代烃”、“芳香烃”、“腈”、“酰胺”、“酮溶剂”、“亚砜”和水。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选乙腈、THF、甲苯、二氯甲烷和氯仿。
上述“碱”的例子包括“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(12)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
反应温度通常是-20℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至40小时，优选0.5小时至24小时。
例如，化合物(I-1)可以通过化合物(14)的闭环反应来制备。
上述“闭环反应”的例子包括利用“Mitsunobu反应”的方法和“使用酸的方法”。
上述利用“Mitsunobu反应”的方法是在活化剂的存在下、在惰性溶剂中通过化合物(14)的反应进行的。该反应还可以在碱或添加剂的存在下进行。
上述“活化剂”的例子包括对甲苯磺酸、二异丙基偶氮二甲酸酯和三苯基膦、六氯乙烷和三苯基膦。相对于化合物(14)，使用的“活化剂”的量通常是0.01至10当量，优选0.1至8当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酯”、“酰胺”、“腈”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
上述“碱”的例子包括“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(14)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“添加剂”的例子包括五氧化二磷。相对于化合物(14)，使用的“添加剂”的量通常是0.5至10当量，优选0.8至5当量。
反应温度通常是-70℃至200℃，优选-20℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至40小时。
在酸的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物(14)的反应，进行上述“使用酸的方法”。该方法还可以在微波照射下进行。
上述“酸”的例子包括“无机酸”和“有机酸”。这些当中，优选三氟乙酸。相对于化合物(14)，使用的“酸”的量通常是0.5当量至溶剂量，优选0.8当量至溶剂量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“卤代烃”和“有机酸”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选乙酸。
反应温度通常是-70℃至300℃，优选-20℃至200℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至40小时。
<反应路线3>
下面解释化合物(I)所包括的化合物(I-2)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000651
其中，k是1或2，其它符号各自如上所述。
例如，上述化合物(15)可以按照反应路线23所描述的方法、或本来已知的方法或与其类似的方法来制备。
例如，可以通过化合物(15)的氯化反应来制备化合物(16)。
例如，通过化合物(15)在氯化剂的存在下、在惰性溶剂中的反应，进行该反应。
上述“氯化剂”的例子包括亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷和五氯化磷。相对于化合物(15)，使用的“氯化剂”的量通常是0.1当量至溶剂量，优选 0.8当量至溶剂量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酯”、“酰胺”、“腈”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-70℃至200℃，优选-20℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至40小时。
例如，化合物(16)与化合物(17)进行取代反应，可以制备化合物(I-2)。
例如，在碱的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物(16)和化合物(17) 的反应，可以进行该反应。该反应还可以在微波照射下进行。相对于化合物 (16)，使用的化合物(17)的量通常是0.5至10当量，优选0.8至5当量。
上述“碱”的例子包括“无机碱”、“碱式盐”、“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(16)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10 当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醇”、“腈”、“酰胺”、“卤代烃”、“醚”和“芳香烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选甲醇、乙醇、正丁醇、THF、DMF或甲苯。
反应温度通常是-100℃至300℃，优选0℃至250℃。
反应时间通常是0.1小时至60小时，优选0.5小时至24小时。
如反应路线3所示，例如，化合物(15)和化合物(17)进行偶合反应，也可以制备化合物(I-2)。
例如，在活化剂和碱的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物(15)和化合物(17)的反应，可以进行该反应。该反应还可以在微波照射下进行。
上述“活化剂”的例子包括(氯亚甲基)二甲基亚胺鎓氯、DMF和三氯氧磷、DMF和亚硫酰氯。相对于化合物(15)，使用的“活化剂”的量通常是 0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“碱”的例子包括“无机碱”、“碱式盐”、“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(15)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10 当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酯”、“酰胺”、“腈”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-70℃至300℃，优选-20℃至200℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至40小时。
例如，通过化合物(15)的甲基化反应，可以制备化合物(18)。
例如，在甲基化剂和碱的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物(15)的反应，进行该反应。
上述“甲基化剂”的例子包括碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯。相对于化合物(15)，使用的“甲基化剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8 至10当量。
上述“碱”的例子包括“无机碱”、“碱式盐”、“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(15)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10 当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酯”、“酰胺”、“腈”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选DMF、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈。
反应温度通常是-70℃至200℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至40小时。
例如，通过化合物(18)的氧化反应，可以制备化合物(19)。
例如，在氧化剂的存在下，在惰性溶剂中，进行化合物(18)的这个反应。该反应还可以在碱的存在下进行。
上述“氧化剂”的例子包括氧、过氧化氢、有机过氧化物(例如，间氯过苯甲酸)和无机过氧化物(例如，过硼酸钠)。相对于化合物(18)，使用的“氧化剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“碱”的例子包括“无机碱”。相对于化合物(18)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括水、“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酮溶剂”、“卤代烃”，等等。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-70℃至200℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至40小时。
如反应路线3所示，通过化合物(19)和化合物(17)的偶合反应，也可以制备化合物(I-2)。
例如，在碱的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物(19)和化合物(17) 的反应，可以进行该反应。该反应还可以在微波照射下进行。
上述“碱”的例子包括“无机碱”、“碱式盐”、“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(19)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10 当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酯”、“酰胺”、“腈”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选DMF、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈。
反应温度通常是-70℃至200℃，优选-20℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至40小时。
<反应路线4>
下面解释化合物(1)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000691
其中，每个符号如上所述。
上述化合物(20)，例如，可以按照下述反应路线5、反应路线7、反应路线15和反应路线16或本来已知的方法或与其类似的方法来制备。
例如，化合物(1)可以通过化合物(20)的还原胺化反应来制备。
例如，在氨源和还原剂的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物(20)的反应，进行上述“还原胺化反应。上述“还原胺化反应”还可以在催化量至溶剂量的有机酸或1当量至50当量盐酸的存在下进行。
上述“氨源”的例子包括乙酸铵、氯化铵、碳酸铵和氨水。相对于化合物(20)，使用的“氨源”的量通常是0.1至100当量，优选0.8至50当量。
上述“还原剂”的例子包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化锂。
上述“有机酸”的例子包括乙酸。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醇”、“腈”、“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酰胺”和“卤代烃”。还可以使用这些“惰性溶剂”与水的合适比例的混合物。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选甲醇和乙醇。
反应温度通常是-70℃至200℃，优选-20℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至40小时。
例如，通过化合物(20)的肟化反应，可以制备化合物(21)。
例如，在碱的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物(20)和盐酸羟胺的反应，进行该反应。
相对于化合物(20)，使用的上述“盐酸羟胺”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“碱”的例子包括“碱式盐”、“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(20)，使用的上述“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醇”、“腈”、“芳香烃”、“醚”、“酰胺”、“卤代烃”和“酯”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选甲醇、乙醇、DMF、THF或甲苯。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
作为另一个方法，例如，通过化合物(21)的还原反应，也可以制备化合物(1)。
例如，在金属催化剂和质子源的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物 (21)的反应，进行上述“还原反应”。上述“还原反应”还可以在催化量至溶剂量的有机酸或1当量至50当量盐酸的存在下进行。
上述“金属催化剂”的例子包括钯-碳、钯黑、氯化钯、氢氧化钯、铑-碳、氧化铂、铂黑、铂-钯、Raney镍和Raney钴。相对于化合物(21)，使用的“金属催化剂”的量通常是0.001至100当量，优选0.01至50当量。
上述“质子源”的例子包括氢气和甲酸。
上述“有机酸”的例子包括乙酸。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醇”、“腈”、“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酰胺”和“卤代烃”。优选，使用这些“惰性溶剂”与水的合适比例的混合物。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选THF、甲醇和乙醇。
反应温度通常是-70℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至40小时。
例如，在惰性溶剂中，通过化合物(21)与还原剂的反应，进行上述“还原反应”。
上述“还原剂”的例子包括硼烷四氢呋喃复合物、二异丁基氢化铝、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝钠和双 (2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。相对于化合物(21)，使用的上述“还原剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选THF或甲苯。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至48小时，优选0.5小时至24小时。
例如，通过化合物(22)的亲核加成反应，还可以制备化合物(2)。
例如，上述化合物(22)可以按照反应路线5所描述的方法、或本来已知的方法或与其类似的方法来制备。
在惰性溶剂中，通过化合物(22)和有机金属试剂的反应，进行该反应。
上述“有机金属试剂”的例子包括有机格氏试剂(例如，甲基溴化镁、甲基氯化镁)和有机锂试剂(例如，甲基锂)。相对于化合物(22)，使用的“有机金属试剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酰胺”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选THF。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。
作为另一个方法，例如，通过化合物(20)的还原反应，也可以制备化合物(2)。
在惰性溶剂中，通过化合物(20)和还原剂的反应，进行该反应。
上述“还原剂”的例子包括金属氢化物(例如，二异丁基氢化铝)、金属氢化物络合物(例如，硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝钠和双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)。相对于化合物(20)，使用的上述“还原剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醇”、“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选THF、乙醇、甲醇。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是5分钟至48小时，优选30分钟至24小时。
例如，通过化合物(2)的磺酰化反应，可以制备化合物(23)。
在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过化合物(2)和磺酰化试剂的反应，进行该反应。
上述“磺酰化试剂”的例子包括甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯。相对于化合物(2)，使用的“磺酰化剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“碱”的例子包括“碱式盐”、“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(2)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酯”和“酰胺”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-70℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至48小时。
例如，通过化合物(2)的卤化反应，还可以制备化合物(23)。
在惰性溶剂中，通过化合物(2)和卤化剂的反应，进行该反应。该反应还可以在碱的存在下进行。
上述“卤化剂”的例子包括亚硫酰氯、三氯氧磷、三氯化磷和三溴化磷。相对于化合物(2)，使用的“卤化剂”的量通常是0.5至20当量，优选 0.8至10当量。
上述“碱”的例子包括“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(2)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酯”和“酰胺”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-70℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至48小时。
例如，通过化合物(23)的叠氮化反应，可以制备化合物(24)。
在惰性溶剂中，通过化合物(23)和叠氮化试剂的反应，进行该反应。
上述“叠氮化试剂”的例子包括叠氮化钠、叠氮化锂和三甲基甲硅烷基叠氮化物。相对于化合物(23)，使用的“叠氮化剂”的量通常是0.5至20 当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醚”、“酰胺”和“亚砜”。对于上述“惰性溶剂”，优选DMF。
反应温度通常是-70℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至48小时。
例如，通过化合物(2)的叠氮化反应，还可以制备化合物(24)。
在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过化合物(2)和叠氮化试剂的反应，进行该反应。
上述“叠氮化试剂”的例子包括叠氮磷酸二苯酯。相对于化合物(2)，使用的“叠氮化剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“碱”的例子包括“芳香胺”和“叔胺”。对于上述“碱”，优选 DBU。相对于化合物(2)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8 至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“醚”、“酰胺”和“亚砜”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选THF或甲苯。
反应温度通常是-70℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至48小时。
如反应路线4所示，例如，通过化合物(24)的还原反应，也可以制备化合物(1)。
在惰性溶剂中，在金属催化剂和质子源的存在下，通过化合物(24)的反应，进行该反应。
上述“金属催化剂”的例子包括钯-碳、钯黑、氯化钯、氢氧化钯、氧化铂、铂黑、Raney镍和Raney钴。相对于化合物(24)，使用的“金属催化剂”的量通常是0.001至10当量，优选0.01至5当量。
上述“质子源”的例子包括氢气、甲酸、甲酸胺盐，次膦酸盐和肼。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醇”、“酯”、“醚”、“酰胺”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”与水的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选“醇”和“醚”。
反应温度通常是-70至150℃，优选-20至100℃。
反应时间通常是0.1至100小时，优选0.1至48小时。
通过化合物(24)、三苯基膦和水在惰性溶剂中的反应，可以进行该反应。
相对于化合物(24)，使用的上述“三苯基膦”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酰胺”、“亚砜”和“卤代烃”。对于上述“惰性溶剂”，优选“醚”。
反应温度通常是-70至150℃，优选-20至100℃。
反应时间通常是0.1至100小时，优选0.1至40小时。
<反应路线5>
下面解释化合物(20)和化合物(22)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000751
其中，每个符号如上所述，R6是取代基。
上述化合物(25)，例如，可以按照下述反应路线8、反应路线9、反应路线10、反应路线11、反应路线12、反应路线13、反应路线19和反应路线24或本来已知的方法或与其类似的方法来制备。
例如，通过化合物(25)的水解反应，可以制备化合物(26)。
例如，在惰性溶剂中，通过化合物(25)和碱的反应，进行该反应。
上述“碱”的例子包括“无机碱”。相对于化合物(25)，使用的“碱”的量通常是0.5至100当量，优选0.8至50当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醇”、“芳香烃”、“醚”和“卤代烃”。优选，这些“惰性溶剂”以合适的比例与水混合，尤其优选，含有水的“醇”。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至60小时。
例如，通过化合物(26)和N,O-二甲基羟胺的酰胺化反应，可以制备化合物(27)。
例如，在脱水缩合剂的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物(26)和N,O- 二甲基羟胺盐酸盐的反应，进行该反应。该反应还可以在催化量至5当量的 1-羟基苯并三唑(HOBt)和催化量至5当量的碱存在下进行。
相对于化合物(26)，使用的上述“N,O-二甲基羟胺盐酸盐”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“脱水缩合剂”的实例包括：二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基 -3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)和O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。这些当中，优选WSCD或HATU。相对于化合物(26)，使用的“脱水缩合剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“酰胺”、“卤代烃”和“醚”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选“酰胺”。
上述“碱”的例子包括“芳香胺”和“叔胺”。
反应温度通常是-70℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选1小时至48小时。
例如，通过化合物(27)的取代反应，可以制备化合物(20)。
利用与反应路线4中由化合物(22)制备化合物(2)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(29)的乙烯基醚化反应，以及随后的水解反应，也可以制备化合物(20)。
例如，可以按照下述反应路线6、反应路线17和反应路线18所描述的方法，或本来已知的方法，或与其类似的方法，制备化合物(29)。
上述“乙烯基醚化反应”是在惰性溶剂中、在金属催化剂的存在下通过化合物(29)和乙烯基醚化剂的反应来进行的。优选，在惰性气氛中进行该反应。该反应还可以在配体和碱的存在下进行，或还可以在微波照射下进行。
上述“乙烯基醚化剂”的例子包括(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡、乙氧基乙烯基醚和丁基乙烯醚。相对于化合物(29)，使用的“乙烯基醚化剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“金属催化剂”的例子包括双(三苯基膦)二氯钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)、醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物。相对于化合物(29)，使用的“金属催化剂”的量通常是0.001至10当量，优选0.01至5当量。
上述“配体”的例子包括三(叔丁基鏻)四氟硼酸盐、二环己基(2',6'- 二甲氧基联苯-2-基)膦、三环己基膦和三苯基膦。相对于化合物(29)，使用的“配体”的量通常是0.01至20当量，优选0.1至10当量。
上述“碱”的例子包括“碱式盐”。这些当中，优选磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯或碳酸钠。相对于化合物(29)，使用的“碱”的量通常是0.5至 20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“酰胺”、“卤代烃”、“醚”、“芳香烃”、“亚砜”和“酯”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选DMF、DMSO、THF、1,2- 二甲氧基乙烷或甲苯。
上述“惰性气体”的例子包括氩气和氮气。
反应温度通常是-78℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
在惰性溶剂中，通过上述“乙烯基醚化反应”所得到的产物与酸的反应，进行上述“水解反应”。
上述“酸”的例子包括“无机酸”。相对于化合物(29)，使用的“酸”的量通常是0.5至过量，优选0.8至100当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醇”、“腈”、“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酰胺”和“卤代烃”。优选，以合适的比例与水混合来使用这些“惰性溶剂”。对于上述“惰性溶剂”，优选含有水的“醇”。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至60小时。
例如，通过化合物(25)的还原反应，可以制备化合物(28)。
利用与反应路线4中由化合物(20)制备化合物(2)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(28)的氧化反应，可以制备化合物(22)。
例如，通过化合物(28)与氧化剂在惰性溶剂中的反应，进行该反应。在必要时，可以在再氧化剂(reoxidant)的存在下进行该反应。
上述“氧化剂”的例子包括三氧化硫吡啶复合物、二氧化锰、四丙基过钌酸铵、三氧化铬和Dess-Martin高碘烷。相对于化合物(28)，使用的“氧化剂”的量通常是0.01至20当量，优选0.05至10当量。
上述“再氧化剂”的例子包括N-甲基吗啉-N-氧化物和高碘酸钠。相对于化合物(28)，使用的“再氧化剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8 至20当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酰胺”、“卤代烃”、“亚砜”和“酯”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选DMSO、THF、甲苯、乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
例如，通过化合物(29)的乙烯化反应，可以制备化合物(30)。
在惰性溶剂中，在金属催化剂的存在下，通过化合物(29)和乙烯化试剂的反应，进行该反应。优选，在惰性气氛中进行该反应。该反应还可以在配体和碱的存在下进行，或还可以在微波照射下进行。
上述“乙烯化试剂”的例子包括乙烯基三丁基锡、乙烯基溴化镁和乙烯基硼酸。相对于化合物(29)，使用的“乙烯化试剂”的量通常是0.5至20 当量，优选0.8至10当量。
上述“金属催化剂”的例子包括双(三苯基膦)二氯钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)、醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物。相对于化合物(29)，使用的“金属催化剂”的量通常是0.001至10当量，优选0.01至5当量。
上述“配体”的例子包括三(叔丁基鏻)四氟硼酸盐、二环己基(2',6'- 二甲氧基联苯-2-基)膦、三环己基膦和三苯基膦。相对于化合物(29)，使用的“配体”的量通常是0.001至20当量，优选0.01至10当量。
上述“碱”的例子包括“碱式盐”。对于上述“碱”，优选磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯或碳酸钠。相对于化合物(29)，使用的“碱”的量通常是0.5 至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“酰胺”、“卤代烃”、“醚”、“芳香烃”、“亚砜”和“酯”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选DMF、DMSO、THF、1,2- 二甲氧基乙烷或甲苯。
上述“惰性气体”的例子包括氩气和氮气。
反应温度通常是-78℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
如反应路线5所示，例如，通过化合物(30)的氧化反应，也可以制备化合物(22)。
例如，通过化合物(30)与氧化剂在惰性溶剂中的反应，进行该反应。该反应还可以在再氧化剂的存在下进行。
上述“氧化剂”的例子包括锇酸(IV)和高锇酸钾(IV)二水合物。相对于化合物(30)，使用的“氧化剂”的量通常是0.01至20当量，优选0.05至 10当量。
上述“再氧化剂”的例子包括高碘酸钠。相对于化合物(30)，使用的“再氧化剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括水、“腈”、“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酰胺”、“卤代烃”、“亚砜”和“酯”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选水、DMSO、 THF、甲苯、乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
<反应路线6>
下面解释化合物(29)所包括的化合物(29-1)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000801
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(31)和化合物(13)的酰胺化反应，可以制备化合物 (32)。
利用与反应路线2中制备化合物(14)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，化合物(29-1)可以通过化合物(32)的闭环反应来制备。
利用与反应路线2中制备化合物(I-1)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(31)和化合物(33)的酰胺化反应，可以制备化合物 (34)。
利用与反应路线2中制备化合物(14)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(34)的闭环反应，可以制备化合物(35)。
利用与反应路线2中制备化合物(I-1)的方法一样的方法，进行该反应。
作为另一个方法，例如，通过化合物(35)和化合物(10)的取代反应，也可以制备化合物(29-1)。
利用与反应路线1中由化合物(9)制备化合物(I)的方法一样的方法，进行该反应。
<反应路线7>
下面解释化合物(20)所包括的化合物(20-1)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000811
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(36)和化合物(13)的酰胺化反应，可以制备化合物 (37)。
利用与反应路线2中制备化合物(14)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，化合物(20-1)可以通过化合物(37)的闭环反应来制备。
利用与反应路线2中制备化合物(I-1)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(36)和化合物(33)的酰胺化反应，可以制备化合物 (38)。
利用与反应路线2中制备化合物(14)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(38)的闭环反应，可以制备化合物(39)。
利用与反应路线2中制备化合物(I-1)的方法一样的方法，进行该反应。
如反应路线7所示，例如，通过化合物(39)和化合物(10)的取代反应，也可以制备化合物(20-1)。
利用与反应路线1中由化合物(9)制备化合物(I)的方法一样的方法，进行该反应。
下面解释化合物(25)所包括的化合物(25-1)的制备方法。
<反应路线8>
Figure BDA0001359986660000821
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(40)和化合物(13)的酰胺化反应，可以制备化合物 (41)。
利用与反应路线2中制备化合物(14)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，化合物(25-1)可以通过化合物(41)的闭环反应来制备。
利用与反应路线2中制备化合物(I-1)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(40)和化合物(33)的酰胺化反应，可以制备化合物 (42)。
利用与反应路线2中制备化合物(14)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(42)的闭环反应，可以制备化合物(43)。
利用与反应路线2中制备化合物(I-1)的方法一样的方法，进行该反应。
如反应路线8所示，例如，通过化合物(43)和化合物(10)的取代反应，也可以制备化合物(25-1)。
利用与反应路线1中由化合物(9)制备化合物(I)的方法一样的方法，进行该反应。
<反应路线9>
下面解释化合物(25)所包括的化合物(25-2)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000831
其中，每个符号如上所述。
例如，可以通过化合物(44)的氯化反应来制备化合物(45)。
利用与反应路线3中制备化合物(16)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(45)和化合物(17)的取代反应，可以制备化合物 (25-2)。
利用与反应路线3中由化合物(16)制备化合物(I-2)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(45)和化合物(46)的取代反应，可以制备化合物(47)。
利用与反应路线3中由化合物(16)制备化合物(I-2)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(47)的磺酰化反应，可以制备化合物(48)。
利用与反应路线1中由化合物(8)制备化合物(9)的方法一样的方法，进行该反应。
如反应路线9所示，例如，通过化合物(48)和化合物(10)的取代反应，也可以制备化合物(25-2)。
利用与反应路线1中由化合物(9)制备化合物(I)的方法一样的方法，进行该反应。
<反应路线10>
下面解释化合物(25)所包括的化合物(25-3)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000841
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(49)和化合物(50)的Sonogashira偶合反应，可以制备化合物(25-3)。
上述“Sonogashira偶合反应”是在惰性溶剂中、在金属催化剂和碱的存在下通过化合物(49)和化合物(50)的反应来进行的。优选，在惰性气氛中进行该反应。相对于化合物(49)，使用的化合物(50)的量通常是0.5至10当量，优选0.8至5当量。
上述“金属催化剂”的例子包括双(三苯基膦)二氯化钯(II)和碘化铜(I) 的组合物。相对于化合物(49)，使用的“金属催化剂”的量通常是0.001至 10当量，优选0.01至5当量。
上述“碱”的例子包括“芳香胺”和“叔胺”。对于上述“碱”，优选 1,1,3,3-四甲基胍。相对于化合物(49)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“酰胺”、“芳香烃”和“卤代烃”。
上述“惰性气体”的例子包括氩气和氮气。
反应温度通常是-20℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
<反应路线11>
下面解释化合物(25)所包括的化合物(25-4)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000842
其中，每个符号如上所述，R7是取代基。
例如，通过化合物(51)和化合物(52)的闭环反应，可以制备化合物 (25-4)。
例如，在惰性溶剂中，在金属醇化物和酸的存在下，通过化合物(51) 和化合物(17)的反应，可以进行该反应。相对于化合物(51)，使用的化合物(52) 的量通常是0.5至5当量，优选0.8至2当量。
上述“金属醇化物”的例子包括甲醇钠和乙醇钠。相对于化合物(51)，使用的“金属醇化物”的量通常是0.01至10当量，优选0.1至5当量。
上述“酸”的例子包括“无机酸”。相对于化合物(51)，使用的“酸”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醇”、“醚”、“酰胺”和“芳香烃”。这些当中，优选“醇”。
反应温度通常是-20℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
<反应路线12>
下面解释化合物(25)所包括的化合物(25-5)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000851
其中，每个符号如上所述。
例如，化合物(25-5)可以通过化合物(53)和化合物(54)的闭环反应来制备。
例如，在含氟季铵盐和碱的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物(53) 和化合物(54)的反应，可以进行该反应。相对于化合物(53)，使用的化合物(54) 的量通常是0.5至10当量，优选0.8至5当量。
上述“含氟季铵盐”的例子包括四丁基氟化铵。相对于化合物(53)，使用的“含氟季铵盐”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“碱”的例子包括“叔胺”。相对于化合物(53)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醇”、“醚”、“酰胺”和“芳香烃”。
反应温度通常是-20℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
<反应路线13>
下面解释化合物(25)所包括的化合物(25-6)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000861
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(55)和化合物(56)的偶合反应，可以制备化合物 (25-6)。
例如，在金属催化剂和碱的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物(55) 和化合物(56)的反应，可以进行该反应。该反应可以在配体的存在下进行，进一步的，还可以在微波照射下进行。优选，在惰性气氛中进行该反应。相对于化合物(55)，使用的化合物(56)的量通常是0.5至10当量，优选0.8至5 当量。
上述“金属催化剂”的例子包括碘化铜(I)、溴化铜(I)和氧化铜(II)。相对于化合物(55)，使用的“金属催化剂”的量通常是0.001至20当量，优选0.01至10当量。
上述“碱”的例子包括“碱性碱(basic bases)”、“芳香碱”和“叔胺”。相对于化合物(55)，使用的“碱”的量通常是0.5至50当量，优选0.8至20 当量。
上述“配体”的例子包括N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺和N,N-二甲基甘氨酸。相对于化合物(55)，使用的“配体”的量通常是0.001至20当量，优选0.01至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“醚”、“酰胺”、“芳香烃”和“卤代烃”。
上述“惰性气体”的例子包括氮气和氩气。
反应温度通常是-20℃至300℃，优选0℃至200℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至48小时。
<反应路线14>
下面解释化合物(3)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000862
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(57)的乙烯基醚化反应，以及随后的水解反应，也可以制备化合物(58)。
利用与反应路线5中由化合物(29)制备化合物(20)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(58)的还原反应，可以制备化合物(59)。
利用与反应路线4中由化合物(20)制备化合物(2)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(59)的Ritter反应，可以制备化合物(3)。
利用与反应路线1中由化合物(2)制备化合物(I)的方法一样的方法，进行该反应。
<反应路线15>
下面解释化合物(20)所包括的化合物(20-2)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000871
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(60)和3-硫烷基丙酸(2-乙基己基)酯的偶合反应，可以制备化合物(61)。
在碱的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物(60)和3-硫烷基丙酸(2- 乙基己基)酯的反应，可以进行该反应。相对于化合物(60)，使用的3-硫烷基丙酸(2-乙基己基)酯的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“碱”的例子包括“碱式盐”、“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(60)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“酰胺”、“醚”、“醇”和“卤代烃”。
反应温度通常是-20℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至40小时，优选0.5小时至24小时。
例如，通过化合物(61)的还原反应，可以制备化合物(62)。
在惰性溶剂中，在金属的存在下，通过化合物(61)的反应，进行该反应。该反应还可以在酸或无机盐的存在下进行。
上述“金属”的例子包括还原铁和硫酸铁。相对于化合物(61)，使用的金属的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“酸或无机盐”的例子包括盐酸和氯化铵。相对于化合物(61)，使用的“酸或无机盐”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括水、“酰胺”、“醚”和“醇”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选含有水的“醇”。
反应温度通常是-20℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至50小时。
例如，通过化合物(62)和化合物(13)的酰胺化反应，可以制备化合物 (63)。
利用与反应路线2中制备化合物(14)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，化合物(20-2)可以通过化合物(63)的闭环反应来制备。
在惰性溶剂中，通过化合物(63)与金属醇化物和酸的反应，进行该反应。
上述“金属醇化物”的例子包括甲醇钠和乙醇钠。相对于化合物(63)，使用的“金属醇化物”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“酸”的例子包括三氟乙酸和三氟甲磺酸。相对于化合物(63)，使用的“酸”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“醇”、“醚”、“芳香烃”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-20℃至200℃，优选0℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至50小时。
下面解释化合物(20)所包括的化合物(20-3)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000891
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(64)和化合物(17)的硫脲化反应，可以制备化合物 (65)。
例如，在惰性溶剂中，在硫脲化试剂的存在下，通过化合物(64)和化合物(17)的反应，可以进行该反应。相对于化合物(64)，使用的化合物(17) 的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“硫脲化试剂”的例子包括二-1H-咪唑-1-基甲硫酮(methanethion) 和硫光气。相对于化合物(64)，使用的“硫脲化试剂”的量通常是0.5至20 当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“酰胺”、“芳香烃”、“醚”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-20℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至50小时。
例如，通过化合物(65)的闭环反应，可以制备化合物(20-3)。
在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过化合物(65)的反应，进行该反应。
上述“碱”的例子包括“碱式盐”。这些当中，优选碳酸铯或碳酸钾。相对于化合物(65)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10 当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“酰胺”、“醚”、“芳香烃”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选乙腈或DMF。
反应温度通常是-20℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至50小时。
例如，通过化合物(66)的闭环反应，可以制备化合物(67)。
在惰性溶剂中，在溴和硫氰酸钾的存在下，通过化合物(66)的反应，进行该反应。
相对于化合物(66)，使用的上述“溴”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
相对于化合物(66)，使用的上述“硫氰酸钾”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“有机酸”。对于上述“惰性溶剂”，优选乙酸。
反应温度通常是-20℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至50小时。
例如，通过化合物(67)的溴化反应，可以制备化合物(68)。
在惰性溶剂中，在亚硝酸酯和溴化剂的存在下，通过化合物(67)的反应，进行该反应。
上述“亚硝酸酯”的例子包括1-戊基亚硝酸酯。相对于化合物(67)，使用的“亚硝酸酯”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“溴化剂”的例子包括溴化铜(II)和溴。相对于化合物(67)，使用的“溴化剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“酰胺”、“醚”、“芳香烃”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选乙腈。
反应温度通常是-20℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.5小时至50小时。
例如，通过化合物(68)和化合物(46)的取代反应，可以制备化合物(69)。
利用与反应路线3中由化合物(16)制备化合物(I-2)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(69)的磺酰化反应，可以制备化合物(70)。
利用与反应路线1中由化合物(8)制备化合物(9)的方法一样的方法，进行该反应。
如反应路线16所示，例如，通过化合物(70)和化合物(10)的取代反应，也可以制备化合物(20-3)。
利用与反应路线1中由化合物(9)制备化合物(I)的方法一样的方法，进行该反应。
下面解释化合物(29)所包括的化合物(29-2)的制备方法。
<反应路线17>
Figure BDA0001359986660000911
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(71)和化合物(17)的取代反应，可以制备化合物 (29-2)。
利用与反应路线3中由化合物(16)制备化合物(I-2)的方法一样的方法，进行该反应。
<反应路线18>
下面解释化合物(29)所包括的化合物(29-3)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000921
其中，R8是取代基，其它符号各自如上所述。
例如，通过化合物(72)和化合物(73)的取代反应，可以制备化合物(74)。
例如，在惰性溶剂中，在有机金属试剂的存在下，通过化合物(72)和化合物(73)的反应，可以进行该反应。相对于化合物(72)，使用的化合物(73) 的量通常是0.5至10当量，优选0.8至5当量。
上述“有机金属试剂”的例子包括“有机镁”(例如，甲基溴化镁、甲基氯化镁)、“有机锂”(例如，甲基锂)、“金属酰胺”(例如，双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠)。相对于化合物(72)，使用的“有机金属试剂”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选THF。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至48小时，优选0.5小时至24小时。
例如，通过化合物(74)的肟化反应，可以制备化合物(75)。
利用与反应路线4中制备化合物(21)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(75)的闭环反应，可以制备化合物(29-3)。
例如，在惰性溶剂中，在酸酐的存在下，通过化合物(75)的反应，进行该反应。该反应还可以在金属的存在下进行。
上述“酸酐”的例子包括三氟乙酸酐和三氟甲磺酐。相对于化合物(75)，使用的“酸酐”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“碱”的例子包括“叔胺”。相对于化合物(75)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“金属”的例子包括氯化铁(II)和溴化铁(II)。相对于化合物(75)，使用的“金属”的量通常是0.001至10当量，优选0.01至5当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至48小时，优选0.5小时至24小时。
<反应路线19>
下面解释化合物(25)所包括的化合物(25-7)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000931
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(76)的卤化反应，可以制备化合物(77)。
例如，通过化合物(76)在卤化剂的存在下、在惰性溶剂中的反应，进行该反应。
上述“卤化剂”的例子包括N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、溴和四丁三溴化铵。相对于化合物(76)，使用的“卤化剂”的量通常是0.5 至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“腈”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至48小时，优选0.5小时至24小时。
例如，通过化合物(77)和化合物(78)的环化反应，可以制备化合物 (25-7)。
例如，在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过化合物(77)和化合物(78) 的反应，可以进行该反应。相对于化合物(77)，使用的化合物(78)的量通常是0.5至10当量，优选0.8至5当量。
上述“碱”的例子包括“叔胺”。相对于化合物(77)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“腈”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至48小时，优选0.5小时至24小时。
下面解释化合物(8)所包括的化合物(8-1)的制备方法。
<反应路线20>
Figure BDA0001359986660000941
其中，每个符号如上所述，R9是羟基保护基。
例如，通过化合物(12)和化合物(79)的酰胺化反应，可以制备化合物 (80)。
利用与反应路线2中制备化合物(14)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(80)的闭环反应，可以制备化合物(81)。
利用与反应路线2中制备化合物(I-1)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(81)的脱保护反应，可以制备化合物(8-1)。
该反应可以按照本来已知的方法进行，例如，描述在Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)等等中的方法。
<反应路线21>
下面解释化合物(28)所包括的化合物(28-1)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000951
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(82)和化合物(83)的酰胺化反应，可以制备化合物 (84)。
利用与反应路线2中制备化合物(14)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(84)的闭环反应，可以制备化合物(85)。
利用与反应路线2中制备化合物(I-1)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(85)的还原反应，可以制备化合物(86)。
利用与反应路线4中由化合物(20)制备化合物(2)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(86)和化合物(11)的取代反应，还可以制备化合物 (87)。
利用与反应路线1中由化合物(9)制备化合物(I)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(87)的脱保护反应，可以制备化合物(28-1)。
该反应可以按照本来已知的方法进行，例如，描述在Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)等等中的方法。
<反应路线22>
下面解释化合物(8)所包括的化合物(8-2)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000961
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(47)的保护反应，还可以制备化合物(88)。
该反应可以按照本来已知的方法进行，例如，描述在Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)等等中的方法。
例如，通过化合物(88)的还原反应，可以制备化合物(89)。
利用与反应路线5中制备化合物(28)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(89)的氧化反应，可以制备化合物(90)。
利用与反应路线5中由化合物(28)制备化合物(22)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(90)的取代反应，可以制备化合物(91)。
利用与反应路线4中由化合物(22)制备化合物(2)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(91)的叠氮化反应，可以制备化合物(92)。
利用与反应路线4中由化合物(2)制备化合物(24)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(92)的还原反应，可以制备化合物(93)。
利用与反应路线4中由化合物(24)制备化合物(1)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(93)的酰胺化反应，可以制备化合物(94)。
利用与反应路线1中由化合物(1)制备化合物(I)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(94)的脱保护反应，还可以制备化合物(8-2)。
该反应可以按照本来已知的方法进行，例如，描述在Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)等等中的方法。
<反应路线23>
下面解释化合物(15)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000971
其中，R10是胺保护基，其它符号各自如上所述。
例如，通过化合物(95)的肟化反应，可以制备化合物(96)。
利用与反应路线4中制备化合物(21)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(96)的还原反应，可以制备化合物(97)。
利用与反应路线4中由化合物(21)制备化合物(1)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(97)的酰胺化反应，可以制备化合物(98)。
利用与反应路线1中由化合物(1)制备化合物(I)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(98)的脱保护反应，还可以制备化合物(12)。
该反应可以按照本来已知的方法进行，例如，描述在Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)等等中的方法。
例如，通过化合物(12)的闭环反应，可以制备化合物(15)。
例如，在惰性溶剂中，在O-乙基二硫代碳酸钾和碱的存在下，通过化合物(12)的反应，进行该反应。相对于化合物(12)，使用的上述“O-乙基二硫代碳酸钾”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“碱”的例子包括“芳香胺”和“叔胺”。对于上述“碱”，优选吡啶。相对于化合物(12)，使用的“碱”的量通常是0.5当量至溶剂量，优选0.8当量至溶剂量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“腈”、“酰胺”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。对于上述“惰性溶剂”，优选吡啶。
反应温度通常是-78℃至200℃，优选-20℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至48小时，优选0.5小时至24小时。
<反应路线24>
下面解释化合物(25)所包括的化合物(25-8)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000981
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(99)和化合物(100)的环化反应，可以制备化合物 (25-8)。
例如，在惰性溶剂中，通过化合物(99)和化合物(100)的反应，可以进行该反应。该反应可以在碱的存在下进行，并且还可以在微波照射下进行。相对于化合物(99)，使用的化合物(100)的量通常是0.5至10当量，优选0.8 至5当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“腈”、“酰胺”、“芳香烃”和“卤代烃”。
上述“碱”的例子包括“碱式盐”、“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(99)，使用的上述“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
反应温度通常是-78℃至300℃，优选-20℃至200℃。
反应时间通常是0.1小时至48小时，优选0.5小时至24小时。
<反应路线25>
下面解释化合物(2)所包括的化合物(2-1)的制备方法。
Figure BDA0001359986660000991
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(101)和化合物(33)的酰胺化反应，可以制备化合物 (102)。
利用与反应路线2中制备化合物(14)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(102)的闭环反应，可以制备化合物(103)。
例如，通过化合物(102)在脱水剂的存在下、在惰性溶剂中的反应，进行该反应。该反应还可以在添加剂的存在下进行。
上述“脱水剂”的例子包括三氯氧磷、五氧化二磷、磷酸、多磷酸和浓硫酸。相对于化合物(102)，使用的“脱水剂”的量通常是0.01至10当量，优选0.1至8当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酯”、“酰胺”、“腈”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
上述“添加剂”的例子包括三甲基硅烷醇、六甲基甲硅烷基醚、乙酸铜(II)和氧化铜(II)。相对于化合物(102)，使用的“添加剂”的量通常是0.5 至10当量，优选0.8至5当量。
反应温度通常是-70℃至300℃，优选-20℃至200℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至40小时。
例如，通过化合物(103)的卤化反应，可以制备化合物(104)。
例如，通过化合物(103)在卤化剂的存在下、在惰性溶剂中的反应，进行该反应。
上述“卤化剂”的例子包括N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、溴和四丁三溴化铵。相对于化合物(103)，使用的“卤化剂”的量通常是0.5 至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括“芳香烃”、“饱和烃”、“腈”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应时间通常是0.1小时至48小时，优选0.5小时至24小时。
例如，通过化合物(104)的水解反应，可以制备化合物(105)。
例如，通过化合物(104)在碱的存在下、在惰性溶剂中的反应，进行该反应。
上述“碱”的例子包括“碱式盐”、“芳香胺”和“叔胺”。相对于化合物(104)，使用的“碱”的量通常是0.5至20当量，优选0.8至10当量。
上述“惰性溶剂”的例子包括水、“芳香烃”、“饱和烃”、“醚”、“酯”、“酰胺”、“腈”和“卤代烃”。可以使用这些“惰性溶剂”的两种或多种溶剂的合适比例的混合物。
反应温度通常是-70℃至200℃，优选-20℃至150℃。
反应时间通常是0.1小时至100小时，优选0.1小时至40小时。
例如，通过化合物(105)的取代反应，还可以制备化合物(106)。
利用与反应路线4中制备化合物(2)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，通过化合物(106)和化合物(10)的取代反应，还可以制备化合物 (2-1)。
利用与反应路线1中由化合物(9)制备化合物(I)的方法一样的方法，进行该反应。
<反应路线26>
下面解释化合物(9)所包括的化合物(9-1)的制备方法。
Figure BDA0001359986660001001
其中，每个符号如上所述。
例如，通过化合物(12)和化合物(33)的酰胺化反应，可以制备化合物 (107)。
利用与反应路线2中制备化合物(14)的方法一样的方法，进行该反应。
例如，化合物(9-1)可以通过化合物(107)的闭环反应来制备。
利用与反应路线2中制备化合物(I-1)的方法一样的方法，进行该反应。
另外，利用与上面解释的化合物(I)的制备方法一样的方法，可以制备式(I')所代表的化合物。
在由此获得的化合物(I)中，利用本来已知的化学反应的组合，分子中的官能团还可以转变为目标官能团。化学反应的例子包括：氧化反应、还原反应、烷基化反应、酰化反应、脲化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、芳基偶合反应、脱保护反应，等等。
可以按照已知的方法，例如，溶剂提取、控制溶液的pH值、相转移、结晶、重结晶、色谱，将上述制备方法获得的化合物(I)分离和纯化。
当化合物(I)包括旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些也包括在化合物(I)的范围内，并且可以按照本来已知的合成和分离方法，以单一产物的形式获得。例如，当化合物(I)含有旋光异构体时，由此化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)的范围内。
旋光异构体可以按照本来已知的方法制备。
化合物(I)可以是晶体。
可以按照本来已知的结晶方法，通过结晶来制备化合物(I)的晶体(在下文中，有时缩写为本发明的晶体)。
本发明的晶体在物理化学性质(例如，熔点、溶解度、稳定性)和生物学特性(例如，药物动力学特性(吸收、分配、代谢、排泄)、效果表达)方面具有优越性，并由此非常适合用作药物。
[实施例]
下面参照实施例、实验实施例和制剂实施例详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的，可以在本发明范围内改变本发明。
在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂所表明的比例是体积混合比例，除非另作说明。％是指wt％，除非另作说明。
在硅胶柱色谱中，NH是指氨基丙基硅烷结合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
在实施例中，使用下列缩写。
THF∶四氢呋喃
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
WSCD∶1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU∶O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
1H NMR(质子核磁共振波谱)是利用Fourier转化型NMR测定的。对于分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。没有描述非常轻的质子的峰，例如，羟基、氨基，等等。
说明书中使用的其它缩写是指下列缩写。
s∶单峰
d∶双峰
t∶三重峰
q∶四重峰
m∶多重峰
br∶宽峰
J∶偶合常数
Hz∶赫兹
CDCl3∶氘化氯仿
DMSO-d6∶d6-二甲亚砜
1H NMR∶质子核磁共振
TFA∶三氟乙酸
用LC/MS(液相色谱-质谱)测定MS(质谱)。作为电离法，使用ESI(电喷射离子化)方法，或APCI(常压化学电离)方法。对于电离模式，使用阳离子模式(ESI+)和阴离子模式(ESI-)中的一种或两种模式，并且注明它们中的任何一个的数据。数据表示那些实测数据。通常，观察分子离子峰。在化合物具有叔丁氧羰基(-Boc)的情况下，可以观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的碎片离子峰。根据化合物的种类，可以观察到加入钠离子(+Na)之后的碎片离子峰。在化合物具有羟基(-OH)的情况下，可以观察到碎片离子形式的消除H2O之后的峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
实施例1
N-(1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)2-硫烷基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
将O-乙基二硫代碳酸钾(potassium O-ethyl carbonodithioate，6.64g)、 4-氨基-3-羟基苯甲酸乙酯(5.0g)和吡啶(50mL)的混合物在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用3N盐酸酸化。将该混合物在室温下搅拌1小时，过滤收集所获得的固体，并用乙醇/水洗涤，得到标题化合物(5.62 g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,t,J＝7.2Hz),4.33(2H,q,J＝6.9 Hz),7.34(1H,d,J＝8.3Hz),7.80-8.05(2H,m),13.87-14.50(1H,m)。
B)2-氯-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
将2-硫烷基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(5.62g)、DMF(1.17mL)和亚硫酰氯(18.37mL)的混合物在80℃下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所获得的残余物中，并将该混合物减压浓缩。在冰冷却下，向所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(5.24g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(4H,t,J＝7.2Hz),4.36(2H,q,J＝7.2 Hz),7.82-7.92(1H,m),7.98-8.11(1H,m),8.29(1H,d,J＝1.5Hz)。
C)3-(环丙基甲氧基)苯酚
将间苯二酚(60g)、(溴甲基)环丙烷(35.9mL)、碳酸钾(154g)和 DMF(500mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(42.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.34(2H,m),0.50-0.60(2H,m), 1.16-1.24(1H,m),3.72(2H,d,J＝6.9Hz),6.24-6.38(3H,m),7.02(1H,t,J＝8.1Hz), 9.32(1H,s)。
D)3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷
将3-(环丙基甲氧基)苯酚(40.9g)、1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸盐(52.7g)、碳酸铯(108g)和DMF(400mL)的混合物在100℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(64.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.23-0.33(2H,m),0.48-0.58(2H,m), 1.12-1.17(1H,m),2.91-3.00(2H,m),3.55-3.66(2H,m),3.75(2H,d,J＝7.0Hz), 4.51(1H,s),4.76-4.87(1H,m),6.30-6.41(2H,m),6.44-6.51(1H,m), 7.15-7.24(3H,m),7.24-7.32(4H,m),7.38-7.48(4H,m)。
E)2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
将3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷(10.5g)、20％氢氧化钯(含水(50％)，1.9g)、浓盐酸(2.7mL)、THF(100mL)和甲醇(100mL) 的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌5小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入DMF(70mL)、2-氯-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(6.15g)和N,N-二异丙基乙胺(14.3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(11.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.37(2H,m),0.49-0.63(2H,m), 1.10-1.24(1H,m),1.32(3H,t,J＝7.1Hz),3.74-3.86(2H,m),4.18-4.25(2H,m), 4.30(2H,q,J＝7.2Hz),4.66-4.77(2H,m),5.10-5.28(1H,m),6.38-6.49(2H,m), 6.52-6.62(1H,m),7.12-7.25(1H,m),7.32-7.43(1H,m),7.82-7.89(1H,m), 7.91-7.94(1H,m)。
F)1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇
在冰冷却下，向氢化铝锂(1.0g)和THF(70mL)的混合物中逐滴加入 2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(11.0g)和THF(70mL)的混合物。将该反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，并依次加入水(1.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)和水(3.0mL)。将所获得的混合物在室温下搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。向所获得的残余物和乙腈(100mL)的混合物中加入四丙基过钌酸铵(0.47g)、4-甲基吗啉4-氧化物(4.7g)和分子筛4A(15g)。将该反应混合物在室温下搅拌2 小时，过滤，并减压浓缩滤液。使所获得的残余物通过硅胶短柱(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。在冰冷却下，向所获得的残余物和THF(100mL)的混合物中逐滴加入甲基溴化镁(1.0M THF溶液，53.9mL)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物 (4.57g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.52-0.61(2H,m), 1.12-1.26(1H,m),1.33(3H,d,J＝6.3Hz),3.80(2H,d,J＝7.1Hz),4.15(2H,dd, J＝9.5,4.0Hz),4.66(2H,dd,J＝9.1,6.7Hz),4.71-4.82(1H,m),5.15(1H,d,J＝4.1 Hz),5.17-5.25(1H,m),6.37-6.47(2H,m),6.52-6.61(1H,m),7.11-7.28(3H,m), 7.38(1H,s)。
G)6-(1-叠氮基乙基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)-1,3-苯并噁唑
将1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑 -6-基)乙醇(4.57g)、叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide，6.6g)、 DBU(5.43mL)和甲苯(50mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用甲苯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.52-0.62(2H,m), 1.20-1.27(1H,m),1.47(3H,d,J＝6.8Hz),3.80(2H,d,J＝7.0Hz),4.17(2H,dd, J＝9.5,4.0Hz),4.68(2H,dd,J＝9.3,6.5Hz),4.88(1H,q,J＝6.8Hz),5.15-5.26(1H, m),6.39-6.47(2H,m),6.57(1H,dd,J＝9.0,1.7Hz),7.14-7.25(2H,m), 7.30-7.36(1H,m),7.51(1H,d,J＝1.5Hz)。
H)N-(1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑 -6-基)乙基)乙酰胺
将6-(1-叠氮基乙基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)-1,3-苯并噁唑(4.0g)、10％钯/碳(含水(50％)，0.5g)和THF(100mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入吡啶(20mL)和乙酸酐(5.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(2.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.50-0.62(2H,m), 1.14-1.28(1H,m),1.34(3H,d,J＝7.0Hz),1.83(3H,s),3.79(2H,d,J＝7.1Hz), 4.09-4.19(2H,m),4.61-4.71(2H,m),4.87-5.01(1H,m),5.15-5.27(1H,m), 6.38-6.47(2H,m),6.53-6.60(1H,m),7.09-7.14(1H,m),7.16-7.28(2H,m), 7.33-7.38(1H,m),8.26(1H,d,J＝8.1Hz)。
实施例1a
N-(1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(旋光异构体)
利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(商标名)，50mmID×500mL，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝500/500(v/v))，将N-(1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺的外消旋体 (198mg)分馏，得到保留时间短的化合物作为标题化合物(95.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.35(2H,m),0.51-0.61(2H,m), 1.14-1.27(1H,m),1.34(3H,d,J＝7.0Hz),1.82(3H,s),3.79(2H,d,J＝7.0Hz), 4.07-4.20(2H,m),4.60-4.70(2H,m),4.87-5.01(1H,m),5.15-5.26(1H,m), 6.38-6.47(2H,m),6.53-6.61(1H,m),7.07-7.29(3H,m),7.35(1H,d,J＝1.5Hz), 8.25(1H,d,J＝8.0Hz)。
保留时间(AD)：12.934min
实施例1b
N-(1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(旋光异构体)
利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(商标名)，50mmID×500mL，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝500/500(v/v))，将N-(1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺的外消旋体 (198mg)分馏，得到保留时间长的化合物作为标题化合物(92.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.37(2H,m),0.50-0.64(2H,m), 1.13-1.26(1H,m),1.34(3H,d,J＝7.0Hz),1.83(3H,s),3.79(2H,d,J＝7.1Hz), 4.08-4.21(2H,m),4.56-4.73(2H,m),4.84-5.03(1H,m),5.14-5.26(1H,m), 6.38-6.47(2H,m),6.51-6.61(1H,m),7.06-7.29(3H,m),7.32-7.41(1H,m), 8.25(1H,d,J＝8.1Hz)。
保留时间(AD)：15.684min
实施例2
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)4-(3-(苄氧基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将3-(苄氧基)苯酚(2.0g)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.2g)、偶氮二甲酸二异丙基酯(5.8mL)、三苯基膦(3.14g)和THF(30mL)的混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.98g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(9H,s),1.44-1.55(2H,m), 1.76-1.94(2H,m),3.01-3.26(2H,m),3.57-3.75(2H,m),4.43-4.62(1H,m), 5.07(2H,s),6.49-6.65(3H,m),7.10-7.23(1H,m),7.25-7.49(5H,m)。
B)4-(3-羟基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-(3-(苄氧基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.98g)、10％钯/碳(含水(50％)，0.83g)和甲醇(100mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.02g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(9H,s),1.44-1.58(2H,m), 1.79-1.93(2H,m),3.07-3.24(2H,m),3.54-3.74(2H,m),4.36-4.56(1H,m), 6.26-6.50(3H,m),6.94-7.12(1H,m),9.34(1H,s)。
C)4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-(3-羟基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.0g)、(溴甲基)环丙烷(0.5 mL)、碳酸钾(0.94g)和DMF(10mL)的混合物在60℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.08g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.36(2H,m),0.50-0.60(2H,m), 1.18-1.25(1H,m),1.40(9H,s),1.43-1.59(2H,m),1.79-1.94(2H,m), 3.07-3.26(2H,m),3.56-3.71(2H,m),3.77(2H,d,J＝7.2Hz),4.40-4.63(1H,m), 6.39-6.59(3H,m),7.04-7.22(1H,m)。
D)4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哌啶盐酸盐
将4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.08g)、4M盐酸-乙酸乙酯溶液(7.77mL)和乙酸乙酯(8mL)的混合物在室温下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物。将所获得的残余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(0.66g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.18-0.37(2H,m),0.49-0.64(2H,m), 1.07-1.30(1H,m),1.69-1.90(2H,m),1.97-2.17(2H,m),2.95-3.13(2H,m), 3.13-3.26(2H,m),3.78(2H,d,J＝7.2Hz),4.46-4.69(1H,m),6.40-6.64(3H,m), 7.16(1H,t,J＝8.5Hz),8.75(2H,brs)。
E)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
将4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哌啶盐酸盐(755mg)、2-氯-1,3-苯并噁唑-6-甲酸酯(400mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.93mL)和DMF(4mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(277mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.35(2H,m),0.51-0.62(2H,m), 1.20-1.26(1H,m),1.32(3H,t,J＝7.2Hz),1.62-1.82(2H,m),2.00-2.13(2H,m), 3.54-3.70(2H,m),3.78(2H,d,J＝7.2Hz),3.87-3.99(2H,m),4.30(2H,q,J＝7.2 Hz),4.61-4.76(1H,m),6.47-6.62(3H,m),7.17(1H,t,J＝8.1Hz),7.33(1H,d, J＝8.3Hz),7.83(1H,dd,J＝8.3,1.5Hz),7.89(1H,d,J＝1.5Hz)。
F)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲醛
在冰冷却下，向氢化铝锂(24mg)和THF(3mL)的混合物中逐滴加入 2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(277mg) 和THF(3mL)的混合物。将该反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，并依次加入水(0.025mL)、1N氢氧化钠水溶液(0.025mL)和水(0.075mL)。将所获得的混合物在室温下搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。向所获得的残余物和乙腈(3mL)的混合物中加入四丙基过钌酸铵(22mg)、4-甲基吗啉4-氧化物(112mg)和分子筛4A(750mg)。将该反应混合物在室温下搅拌 4小时，过滤，并减压浓缩滤液。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷 /乙酸乙酯)，得到标题化合物(185mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.50-0.61(2H,m), 1.20-1.28(1H,m),1.65-1.84(2H,m),2.01-2.14(2H,m),3.57-3.72(2H,m), 3.78(2H,d,J＝6.8Hz),3.89-4.01(2H,m),4.63-4.76(1H,m),6.46-6.62(3H,m), 7.11-7.22(1H,m),7.42(1H,d,J＝8.3Hz),7.74-7.81(1H,m),7.85(1H,d,J＝1.1 Hz),9.91(1H,s)。
G)6-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)-1,3-苯并噁唑
在冰冷却下，向2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲醛(185mg)和THF(3mL)的混合物中逐滴加入甲基溴化镁(1.0M THF 溶液，0.94mL)。将反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物和甲苯(3mL)的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(259mg)和DBU(0.21mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用甲苯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(125mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.50-0.62(2H,m), 1.20-1.27(1H,m),1.47(3H,d,J＝6.8Hz),1.63-1.80(2H,m),2.00-2.12(2H,m), 3.48-3.63(2H,m),3.78(2H,d,J＝6.8Hz),3.84-3.97(2H,m),4.61-4.74(1H,m), 4.87(1H,q,J＝6.9Hz),6.44-6.61(3H,m),7.11-7.23(2H,m),7.25-7.32(1H,m), 7.47(1H,s)。
H)N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙基)乙酰胺
在氢气氛围中，在室温下，将6-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)-1,3-苯并噁唑(125mg)、10％钯/碳(含水(50％)，30.7mg) 和THF(3mL)的混合物搅拌2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入吡啶(3mL)和乙酸酐(0.274mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该混合物。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(51.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.35(2H,m),0.49-0.61(2H,m), 1.17-1.27(1H,m),1.34(3H,d,J＝7.2Hz),1.62-1.76(2H,m),1.82(3H,s), 1.96-2.10(2H,m),3.45-3.61(2H,m),3.78(2H,d,J＝7.2Hz),3.82-3.97(2H,m), 4.57-4.77(1H,m),4.84-5.02(1H,m),6.40-6.61(3H,m),7.02-7.26(3H,m), 7.29-7.37(1H,m),8.23(1H,d,J＝8.3Hz)。
实施例3
N-(1-(2-(3-(3-丁氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)3-(3-(苄氧基)苯氧基)-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷
在室温下，向1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-醇(5.0g)和甲苯(100mL)的混合物中加入3-(苄氧基)苯酚(4.6g)、三苯基膦(6.58g)和偶氮二甲酸二异丙基酯(4.87mL)。将该反应混合物在100℃下搅拌17小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.65g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.07-3.11(2H,m),3.67-3.71(2H,m),4.42(1H, s),4.72-4.81(1H,m),5.00(2H,s),6.33-6.38(2H,m),6.55(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz), 7.10-7.42(16H,m)。
B)3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯酚盐酸盐
向3-(3-(苄氧基)苯氧基)-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷(7.5g)和乙酸乙酯(60mL)的混合物中加入乙酸(60mL)和5％钯/碳(含水(50％)，1.89g)。将该反应混合物在10atm氢气氛围中、在室温下搅拌14小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于乙酸乙酯中，并加入4M 盐酸-二噁烷溶液(5.34mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集所获得的固体，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(3.01g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.89-3.97(2H,m),4.33-4.41(2H,m), 4.97-5.03(1H,m),6.24-6.27(2H,m),6.44(1H,dd,J＝7.8,1.8Hz),7.07(1H,t, J＝8.0Hz),9.44-9.65(3H,m)。
C)2-(3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
向3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯酚盐酸盐(3.2g)和DMF(40mL)的混合物中加入2-氯-1,3-苯并噁唑-6-甲酸酯(2.86g)和N,N-二异丙基乙胺(7.43 mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,t,J＝7.0Hz),4.22(2H,dd,J＝9.6, 4.4Hz),4.30(2H,q,J＝7.0Hz),4.70(2H,dd,J＝9.6,6.4Hz),5.14-5.21(1H,m), 6.25-6.31(2H,m),6.42(1H,dd,J＝7.8,1.8Hz),7.09(1H,t,J＝8.0Hz),7.39(1H,d, J＝8.4Hz),7.85(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.92(1H,d,J＝1.6Hz),9.53(1H,s)。
D)2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
向2-(3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯 (2.8g)和DMF(40mL)的混合物中加入苄基氯(1.01mL)和碳酸钾(1.64g)，并将该混合物在80℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.4g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(3H,t,J＝7.2Hz),4.34-4.40(4H,m), 4.66(2H,dd,J＝10.0,6.4Hz),5.05(2H,s),5.09-5.13(1H,m),6.37(1H,dd,J＝8.0, 2.0Hz),6.42(1H,t,J＝2.4Hz),6.65(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.21(1H,t,J＝8.2Hz), 7.31-7.45(6H,m),7.95-7.97(2H,m)。
E)(2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇
在-78℃，向2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑 -6-甲酸乙酯(565mg)和THF(7mL)的混合物中加入氢化铝锂(145mg)。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中成功地加入水(0.5mL)、2N氢氧化钠水溶液(0.5mL)和水(1mL)，并将该混合物用二氯甲烷提取。将所获得的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(417mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.76(1H,t,J＝6.0Hz),4.33(2H,dd,J＝10.0, 4.4Hz),4.62(2H,dd,J＝9.8,6.2Hz),4.72(2H,d,J＝6.0Hz),5.05(2H,s), 5.06-5.11(1H,m),6.37(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),6.42(1H,t,J＝2.4Hz),6.65(1H,dd, J＝8.0,2.4Hz),7.17(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.20(1H,t,J＝8.2Hz),7.32-7.45(7H, m)。
F)2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲醛
向(2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇(3.6g)和乙腈(56mL)的混合物中加入四丙基过钌酸铵(157mg)和4-甲基吗啉 4-氧化物(1.57g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，通过硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.41(2H,dd,J＝10.2,4.2Hz),4.69(2H,dd, J＝10.4,6.4Hz),5.05(2H,s),5.11-5.15(1H,m),6.37(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz), 6.42(1H,t,J＝2.4Hz),6.66(1H,dd,J＝8.2,2,2Hz),7.22(1H,t,J＝8.2Hz), 7.33-7.46(6H,m),7.74(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.79(1H,d,J＝1.2Hz),9.95(1H, s)。
G)1-(2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇
在冰冷却下，向2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲醛(3.3g)和THF(40mL)的混合物中加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液， 2.75mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(1H,brs),1.51(3H,d,J＝6.4Hz),4.33(2H, dd,J＝9.6,4.4Hz),4.62(2H,dd,J＝9.6,6.4Hz),4.91-4.99(1H,m),5.05(2H,s), 5.07-5.11(1H,m),6.37(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz),6.42(1H,t,J＝2.4Hz),6.65(1H,dd, J＝8.2,2.2Hz),7.16-7.23(2H,m),7.31-7.45(7H,m)。
H)6-(1-叠氮基乙基)-2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑
向1-(2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇(3.3g)和甲苯(40mL)的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(3.4mL)和 DBU(3.58mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.54(3H,d,J＝6.8Hz),4.34(2H,dd,J＝9.8,4.2 Hz),4.60-4.69(3H,m),5.05(2H,s),5.08-5.11(1H,m),6.37(1H,dd,J＝8.2,2.2 Hz),6.42(1H,t,J＝2.4Hz),6.65(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz),7.14(1H,dd,J＝8.2,1.8 Hz),7.21(1H,t,J＝8.2Hz),7.27(1H,d,J＝1.6Hz),7.33-7.44(6H,m)。
I)1-(2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺
向6-(1-叠氮基乙基)-2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑(700mg)和乙酸乙酯(30mL)的混合物中加入10％钯/碳(含水(50％)， 169mg)。将该反应混合物在5atm氢气氛围中、在室温下搅拌14小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩，得到标题化合物(620mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(3H,d,J＝6.4Hz),1.67(2H,brs), 4.11-4.19(1H,m),4.33(2H,dd,J＝9.8,4.2Hz),4.61(2H,dd,J＝9.8,6.6Hz), 5.05(2H,s),5.07-5.11(1H,m),6.37(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),6.42(1H,t,J＝2.4Hz), 6.64(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.15(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),7.20(1H,t,J＝8.2Hz), 7.31-7.45(7H,m)。
J)N-(1-(2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
在冰冷却下，向1-(2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺(620mg)和二氯甲烷(15mL)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.52mL)和乙酸酐(0.16mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(560mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51(3H,d,J＝7.2Hz),1.98(3H,s),4.33(2H, dd,J＝10.0,4.4Hz),4.61(2H,dd,J＝10.0,6.4Hz),5.05(2H,s),5.07-5.11(1H,m), 5.17(1H,t,J＝7.2Hz),5.64(1H,d,J＝7.6Hz),6.37(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz), 6.42(1H,t,J＝2.4Hz),6.65(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.15(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz), 7.21(1H,t,J＝8.4Hz),7.25-7.45(7H,m)。
K)N-(1-(2-(3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向N-(1-(2-(3-(3-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙基)乙酰胺(560mg)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中加入10％钯/碳(含水 (50％)，130mg)。将该反应混合物在5atm氢气氛围中、在室温下搅拌14小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩，得到标题化合物(422mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51(3H,d,J＝7.2Hz),1.99(3H,s),4.30(2H, dd,J＝9.6,4.0Hz),4.55-4.61(2H,m),5.02-5.21(2H,m),5.70(1H,d,J＝8.4Hz), 5.98(1H,br),6.26(1H,t,J＝2.4Hz),6.32(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz),6.49(1H,dd, J＝7.8,2.2Hz),7.11-7.17(2H,m),7.22-7.27(1H,m),7.34(1H,d,J＝8.0Hz)。
L)N-(1-(2-(3-(3-丁氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向N-(1-(2-(3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(80mg)和DMF(1mL)的混合物中加入1-溴丁烷(36mg)和碳酸钾 (60mg)。将该反应混合物在80℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物 (己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(52mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.97(3H,t,J＝7.6Hz),1.45-1.53(5H,m), 1.74-1.78(2H,m),1.98(3H,s),3.94(2H,t,J＝6.4Hz),4.33(2H,dd,J＝9.6,4.4Hz), 4.63(2H,dd,J＝9.6,6.4Hz),5.07-5.18(2H,m),5.68(1H,d,J＝7.6Hz), 6.32-6.35(2H,m),6.55-6.57(1H,m),7.14-7.21(2H,m),7.28-7.29(1H,m), 7.33(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例8
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)4-((4-氟苯甲酰基)氨基)-3-羟基苯甲酸乙酯
将4-氟苯甲酸(1g)、WSCD(2.05g)、HOBt(1.63g)、三乙胺(1.99mL)、 4-氨基-3-羟基苯甲酸乙酯(1.29g)和DMF(40mL)的混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水(100mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(2.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(3H,t,J＝7.0Hz),4.32(2H,q,J＝7.2Hz), 6.82(1H,d,J＝8.4Hz),7.21(2H,t,J＝8.8Hz),7.78-7.82(2H,m),8.23-8.26(2H, m)。
*没有观察到NH和OH的峰。
B)2-(4-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
将4-((4-氟苯甲酰基)氨基)-3-羟基苯甲酸乙酯(1.0g)、乙酸(3mL)和 TFA(3mL)的混合物在微波辐射下、在200℃下搅拌20分钟。减压浓缩该反应混合物，并将所获得的残余物用水和乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(640mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(3H,t,J＝7.0Hz),4.43(2H,q,J＝7.2Hz), 7.23(2H,d,J＝6.8Hz),7.78(1H,d,J＝8.4Hz),8.11(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz), 8.27-8.31(3H,m)。
C)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
将2-(4-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(174mg)、3-(环丙基甲氧基) 苯酚(100mg)、碳酸钾(126mg)和DMF(5mL)的混合物在微波辐射下、在 120℃下搅拌4小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(260 mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.35(2H,dd,J＝3.0,7.4Hz),0.62-0.67(2H,m), 1.25-1.28(1H,m),1.43(3H,t,J＝7.2Hz),3.79(2H,d,J＝7.2Hz),4.43(2H,q, J＝7.0Hz),6.65(1H,t,J＝2.4Hz),6.67-6.70(1H,m),6.74-6.77(1H,m), 7.12-7.14(2H,m),7.29(1H,t,J＝8.2Hz),7.76(1H,d,J＝8.4Hz),8.10(1H,dd, J＝8.4,1.6Hz),8.22-8.25(2H,m),8.26(1H,d,J＝1.6Hz)。
D)(2-(4-(3-(环丙基甲基)氧基苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇
在-78℃，向2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(260mg)和THF(10mL)的混合物中加入氢化铝锂(68.9mg)。将该反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，并在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中依次加入水(1mL)和6N氢氧化钠水溶液(1ml)。通过硅藻土过滤该混合物，并减压浓缩，得到标题化合物(225mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.36(2H,m),0.62-0.67(2H,m), 1.24-1.28(1H,m),1.77-1.82(1H,m),3.78(2H,d,J＝7.2Hz),4.84(2H,d,J＝5.2 Hz),6.64(1H,t,J＝2.4Hz),6.66-6.69(1H,m),6.73-6.76(1H,m),7.11-7.13(2H, m),7.29(1H,d,J＝8.4Hz),7.34(1H,dd,J＝8.4,1.4Hz),7.61(1H,d,J＝0.8Hz), 7.71(1H,d,J＝8.0Hz),8.20-8.22(2H,m)。
E)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲醛
向(2-(4-(3-(环丙基甲基)氧基苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇(220mg)和乙腈(10mL)的混合物中加入四丙基过钌酸铵(9.98mg)和4-甲基吗啉4-氧化物(100mg)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该混合物，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(185mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.33-0.37(2H,m),0.63-0.68(2H,m), 1.24-1.30(1H,m),3.79(2H,d,J＝6.8Hz),6.65-6.70(2H,m),6.76(1H,dd,J＝8.0, 2.0Hz),7.13(2H,d,J＝8.8Hz),7.29(1H,t,J＝8.8Hz),7.86(1H,d,J＝8.4Hz), 7.91(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz),8.09(1H,s),8.25(2H,d,J＝8.8Hz),10.09(1H,s)。
F)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇
在冰冷却下，向2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6- 甲醛(180mg)和THF(5mL)的混合物中加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液， 0.156mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(187mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.33-0.37(2H,m),0.62-0.67(2H,m), 1.24-1.27(1H,m),2.05(3H,s),3.78(2H,d,J＝6.8Hz),5.06(1H,q,J＝6.4Hz), 6.64(1H,t,J＝2.2Hz),6.67(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),6.74(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz), 7.10-7.13(2H,m),7.29(1H,t,J＝8.0Hz),7.35(1H,dd,J＝1.2,8.0Hz),7.63(1H,d, J＝1.2Hz),7.70(1H,d,J＝8.0Hz),8.19-8.22(2H,m)。
*没有观察到OH的峰。
G)6-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑
向1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇(185mg)和甲苯(5mL)的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(254mg)和 DBU(0.208mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物(110mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.33-0.37(2H,m),0.62-0.67(2H,m), 1.24-1.28(1H,m),1.60(3H,d,J＝6.8Hz),3.78(2H,d,J＝6.8Hz),5.30(1H,q, J＝6.4Hz),6.64(1H,t,J＝2.2Hz),6.67(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz),6.74(1H,dd,J＝2.0, 8.0Hz),7.11-7.13(2H,m),7.26-7.33(2H,m),7.57(1H,d,J＝1.6Hz),7.73(1H,d, J＝8.4Hz),8.19-8.22(2H,m)。
H)N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基) 乙酰胺
将6-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑(110mg)、5％钯/碳(含水(50％)，54.9mg)和乙酸乙酯(5mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。向所获得的残余物、N,N-二异丙基乙胺(0.007mL)和二氯甲烷(5mL)的混合物中加入乙酸酐(0.021mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.36(2H,m),0.62-0.66(2H,m), 1.24-1.28(1H,m),1.55(3H,d,J＝6.8Hz),2.01(3H,s),3.78(2H,d,J＝7.2Hz), 5.22-5.29(1H,m),5.85(1H,d,J＝7.6Hz),6.64-6.68(2H,m),6.74(1H,dd,J＝8.4, 2.0Hz),7.09(2H,d,J＝2.0Hz),7.26-7.33(2H,m),7.53(1H,s),7.68(1H,d,J＝8.4 Hz),8.18(2H,d,J＝2.8Hz)。
实施例9
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-甲腈
将3-(环丙基甲氧基)苯酚(12g)、5-溴吡啶-2-甲腈(14.7g)、碳酸铯(35.7 g)和DMF(120mL)的混合物在100℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物 (己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(19.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.52-0.62(2H,m), 1.19-1.27(1H,m),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),6.70-6.81(2H,m),6.86(1H,ddd,J＝8.3, 2.4,0.8Hz),7.37(1H,t,J＝8.2Hz),7.49(1H,dd,J＝8.6,2.9Hz),8.02(1H,dd, J＝8.7,0.6Hz),8.52(1H,dd,J＝2.9,0.5Hz)。
B)5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-甲酸
将5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-甲腈(10g)、2N氢氧化钠水溶液(94mL)和乙醇(100mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并用2N盐酸酸化。过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(8.58 g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.37(2H,m),0.48-0.65(2H,m), 1.10-1.30(1H,m),3.81(2H,d,J＝7.1Hz),6.65-6.78(2H,m),6.79-6.87(1H,m), 7.35(1H,t,J＝8.2Hz),7.44(1H,dd,J＝8.6,2.9Hz),8.05(1H,d,J＝8.5Hz), 8.45(1H,d,J＝2.5Hz),12.70-13.29(1H,m)。
C)N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
在冰冷却下，向5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-甲酸(6g)、 DMF(0.08mL)和THF(50mL)的混合物中加入草酰氯(3.68mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(50 mL)、4-氨基-3-羟基苯基乙酮(3.18g)和三乙胺(8.79mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙醇，并过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(7.76 g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.36(2H,m),0.50-0.61(2H,m), 1.16-1.28(1H,m),2.51(3H,s),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),6.70-6.80(2H,m), 6.81-6.90(1H,m),7.36(1H,t,J＝8.2Hz),7.45-7.51(1H,m),7.52-7.61(2H,m), 8.20(1H,d,J＝9.1Hz),8.48-8.56(2H,m),10.52(1H,s),10.76-10.97(1H,m)。
D)1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(7.76g)、二异丙基偶氮二甲酸酯(11.7mL)、三苯基膦(6.32g)和THF(50mL) 的混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙醇，并过滤收集所获得的固体，得到标题化合物 (3.74g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.52-0.61(2H,m), 1.19-1.28(1H,m),2.69(3H,s),3.83(2H,d,J＝7.0Hz),6.74-6.79(1H,m),6.81(1H, t,J＝2.3Hz),6.83-6.89(1H,m),7.38(1H,t,J＝8.2Hz),7.54-7.58(1H,m), 7.92-7.98(1H,m),8.03-8.10(1H,m),8.39(1H,d,J＝8.7Hz),8.43(1H,d,J＝1.0 Hz),8.60(1H,d,J＝2.5Hz)。
E)N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙基)乙酰胺
将1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(3.74g)、乙酸铵(7.2g)、氰基硼氢化钠(2.93g)和甲醇(50mL)的混合物在 60℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩至一半量。向所获得的残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入吡啶(15mL)和乙酸酐(4.41mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，并将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/ 乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(2.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.35(2H,m),0.51-0.61(2H,m), 1.13-1.29(1H,m),1.41(3H,d,J＝7.0Hz),1.86(3H,s),3.83(2H,d,J＝7.0Hz), 5.06(1H,quin,J＝7.2Hz),6.70-6.81(2H,m),6.84(1H,dt,J＝8.3,1.2Hz), 7.32-7.43(2H,m),7.56(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),7.73(1H,s),7.77(1H,d,J＝8.3Hz), 8.32(1H,d,J＝9.2Hz),8.41(1H,d,J＝7.9Hz),8.56(1H,d,J＝2.5Hz)。
实施例9a
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(旋光异构体)
利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA(商标名)，50mmID×500mL，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝400/600(v/v))，将N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺的外消旋体(1g)分馏，将保留时间短的化合物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(434mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.34(2H,m),0.52-0.60(2H,m), 1.14-1.27(1H,m),1.40(3H,d,J＝7.0Hz),1.86(3H,s),3.83(2H,d,J＝7.1Hz), 4.99-5.11(1H,m),6.72-6.77(1H,m),6.77-6.81(1H,m),6.81-6.87(1H,m), 7.33-7.42(2H,m),7.56(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),7.71-7.74(1H,m),7.77(1H,d, J＝8.3Hz),8.32(1H,d,J＝8.8Hz),8.41(1H,d,J＝7.9Hz),8.56(1H,d,J＝2.6Hz)。
保留时间(AD)：12.936min
实施例9b
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(旋光异构体)
利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA(商标名)，50mmID×500mL，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝400/600(v/v))，将N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺的外消旋体(1g)分馏，将保留时间长的化合物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(416mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.35(2H,m),0.49-0.61(2H,m), 1.12-1.28(1H,m),1.40(3H,d,J＝7.0Hz),1.86(3H,s),3.83(2H,d,J＝7.0Hz), 4.99-5.11(1H,m),6.72-6.77(1H,m),6.77-6.80(1H,m),6.82-6.87(1H,m), 7.32-7.42(2H,m),7.56(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),7.71-7.74(1H,m),7.77(1H,d, J＝8.3Hz),8.32(1H,d,J＝8.4Hz),8.41(1H,d,J＝7.6Hz),8.56(1H,d,J＝2.5Hz)。
保留时间(AD)：17.177min
实施例10
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基) 乙酰胺
A)4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基甲酸乙酯
将3-(环丙基甲氧基)苯酚(800mg)、4-羟基环己烷甲酸乙酯(0.864mL)、偶氮二甲酸二异丙基酯(1.14mL)、三苯基膦(1.53g)和甲苯(20mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(860mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.36(2H,m),0.62-0.67(2H,m),1.26(4H, t,J＝7.2Hz),1.41-1.75(4H,m),1.95-2.21(4H,m),2.30-2.39(1H,m),3.77(2H,d, J＝6.8Hz),4.11-4.49(3H,m),6.47-6.51(3H,m),7.15(1H,t,J＝8.2Hz)。
B)4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己烷甲酸
向4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基甲酸乙酯(860mg)、THF(15 mL)、甲醇(7mL)和水(4mL)的混合物中加入氢氧化钠(432mg)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，加入水(15mL)，并将该混合物用6N盐酸酸化。将所获得的混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(780mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.36(2H,m),0.62-0.67(2H,m), 1.23-1.31(1H,m),1.43-1.82(4H,m),1.94-2.24(4H,m),2.36-2.49(1H,m), 3.77(2H,d,J＝7.2Hz),4.15-4.50(1H,m),6.47-6.51(3H,m),7.15(1H,t,J＝8.0 Hz)。
C)4-(((4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)羰基)氨基)-3-羟基苯甲酸乙酯
将4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己烷甲酸(820mg)、WSCD(596mg)、 HOBt(476mg)、三乙胺(2.75mL)、4-氨基-3-羟基苯甲酸乙酯(563mg)和二氯甲烷(30mL)的混合物在室温下搅拌12小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化 (己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(705mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.33(2H,m),0.53-0.58(2H,m), 1.15-1.42(6H,m),1.52-1.69(2H,m),1.89-1.93(2H,m),2.10-2.14(2H,m), 2.60-2.67(1H,m),3.78(2H,d,J＝6.8Hz),4.23-4.33(3H,m),6.45-6.52(3H,m), 7.12(1H,t,J＝8.2Hz),7.40(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.46(1H,d,J＝2.0Hz), 8.08(1H,d,J＝8.8),9.17(1H,s),10.23(1H,brs)。
D)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
将4-(((4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)羰基)氨基)-3-羟基苯甲酸乙酯(700mg)、吡啶鎓对甲苯磺酸盐(966mg)和乙腈(12mL)的混合物在微波辐射下、在120℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(180mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.33-0.37(2H,m),0.62-0.68(2H,m), 1.24-1.31(1H,m),1.43(3H,t,J＝7.2Hz),1.59-1.92(3H,m),2.00-2.06(1H,m), 2.13-2.38(4H,m),3.01-3.13(1H,m),3.78(2H,dd,J＝7.0,2.2Hz),4.42(2H,q, J＝7.2Hz),4.26-4.58(1H,m),6.48-6.54(3H,m),7.14-7.19(1H,m),7.71(1H,dd, J＝8.2,3.0Hz),8.07(1H,d,J＝7.6Hz),8.19(1H,s)。
E)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇
在冰冷却下，向氢化铝锂(45.2mg)和THF(7mL)的混合物中加入 2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(173mg)和 THF(2mL)的混合物。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并依次加入水 (5mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)。将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟，并加入水(5mL)。将该混合物在室温下搅拌，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(120mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.37(2H,m),0.62-0.67(2H,m), 1.24-1.31(1H,m),1.61-1.99(4H,m),2.00-2.38(4H,m),2.98-3.10(1H,m), 3.78(2H,dd,J＝6.8,2.4Hz),4.25-4.57(1H,m),4.82(2H,d,J＝4.4Hz), 6.48-6.54(3H,m),7.13-7.19(1H,m),7.30(1H,d,J＝8.4Hz),7.54(1H,s),7.66(1H, dd,J＝8.0,2.8Hz)。
*没有观察到OH的峰。
F)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)-1,3-苯并噁唑-6-甲醛
向(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇(120mg)和乙腈(6.1mL)的混合物中加入四丙基过钌酸铵(5.36mg)和4-甲基吗啉4-氧化物(53.6mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(100mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.37(2H,m),0.62-0.68(2H,m), 1.22-1.32(1H,m),1.60-2.20(4H,m),2.21-2.41(4H,m),3.04-3.16(1H,m), 3.78(2H,dd,J＝9.2,2.4Hz),4.26-4.59(1H,m),6.48-6.55(3H,m),7.14-7.27(1H, m),7.81-7.90(2H,m),8.03(1H,s),10.09(1H,s)。
G)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇
在冰冷却下，向2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)-1,3-苯并噁唑 -6-甲醛(100mg)和THF(2.5mL)的混合物中加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液， 0.128mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.37(2H,m),0.61-0.67(2H,m), 1.23-1.32(1H,m),1.54-1.90(6H,m),1.98-2.05(1H,m),2.11-2.40(4H,m), 2.97-3.10(1H,m),3.78(2H,dd,J＝6.8,2.4Hz),4.24-4.58(1H,m),5.00-5.08(1H, m),6.47-6.54(3H,m),7.12-7.18(1H,m),7.29-7.33(1H,m),7.52-7.56(1H,m), 7.64(1H,dd,J＝7.8,3.4Hz)。
*没有观察到OH的峰。
H)6-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)环己基)环己基)-1,3-苯并噁唑
向1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇(88mg)和甲苯(1mL)的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(0.093mL)和 DBU(0.098mL)，并将该混合物在60℃下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物(72mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.37(2H,m),0.62-0.68(2H,m), 1.24-1.32(1H,m),1.56-1.87(6H,m),1.89-2.06(1H,m),2.10-2.37(4H,m), 2.99-3.10(1H,m),3.78(2H,dd,J＝7.2,2.4Hz),4.25-4.57(1H,m),4.75(1H,q, J＝6.8Hz),6.47-6.55(3H,m),7.13-7.21(1H,m),7.26-7.35(1H,m),7.49-7.52(1H, m),7.68(1H,dd,J＝8.2,2.6Hz)。
I)N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环己基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(72mg)、5％钯/碳(7.1mg)和乙酸乙酯(5mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌5小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇洗涤残余物，并减压浓缩滤液。向所获得的残余物中加入乙酸酐(0.017mL)和二氯甲烷(5mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。用水和饱和盐水洗涤该反应混合物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(48mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.36(2H,m),0.62-0.67(2H,m), 1.24-1.29(1H,m),1.54(3H,d,J＝6.8Hz),1.59-1.90(3H,m),1.96-2.38(8H,m), 2.97-3.11(1H,m),3.78(2H,dd,J＝6.8,2.0Hz),4.25-4.56(1H,m),5.19-5.30(1H, m),5.68-5.71(1H,m),6.48-6.54(3H,m),7.13-7.19(1H,m),7.26-7.29(1H,m), 7.46-7.52(1H,m),7.64(1H,dd,J＝8.2,3.0Hz)。
实施例11
N-(1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环丁基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基) 乙酰胺
A)5-(羟甲基)-2-硝基苯酚
在冰冷却下，向3-羟基-4-硝基苯甲酸(5g)和二氯甲烷(54.6mL)的混合物中加入硼酸三甲酯(5.18mL)和三氟化硼乙醚复合物(5.88mL)。在冰冷却下，向该反应混合物中逐滴加入硼烷吡啶复合物(4.41mL)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，并在冰冷却下，加入甲醇(15ml)。将所获得的混合物减压浓缩，并加入甲苯(200ml)。将所获得的混合物用1N氢氧化钠水溶液 (100ml)提取3次，并将合并的水层用6N盐酸酸化。将所获得的混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(4.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.48(2H,s),6.85(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz), 7.05-7.06(1H,m),7.83(1H,d,J＝8.4Hz),10.87(1H,brs)。
*没有观察到-CH2OH的峰。
B)5-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-2-硝基苯酚
向5-(羟甲基)-2-硝基苯酚(5.4g)和二氯甲烷(106ml)的混合物中加入咪唑(10.9g)和叔丁基氯二甲基硅烷(5.29g)。将该反应混合物在室温下搅拌3 小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.05g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.10(6H,s),0.92(9H,s),4.73(2H,s), 6.86-6.90(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.11(1H,d,J＝1.2Hz),7.88(1H,d,J＝8.4Hz), 10.96(1H,s)。
C)2-氨基-5-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)苯酚
将5-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-2-硝基苯酚(7.05g)、5％钯/碳(含水(50％)，1.06g)和乙酸乙酯(100ml)的混合物在10atm氢气氛围中、在50℃下搅拌2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.40 g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.04(6H,s),0.87(9H,s),4.40-4.46(4H,m), 6.45-6.52(2H,m),6.62(1H,d,J＝1.2Hz),8.94(1H,brs)。
D)N-(4-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-2-羟基苯基)-3-氧代环丁甲酰胺
将2-氨基-5-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)苯酚(3.17g)、3- 氧代环丁烷甲酸(1.5g)、WSCD(2.64g)、HOBt(2.11g)、三乙胺(12.2ml)和二氯甲烷(250ml)的混合物在室温下搅拌12小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用二氯甲烷提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.62g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.10(6H,s),0.94(9H,s),3.28-3.38(3H,m), 3.58-3.64(2H,m),4.68(2H,s),6.86(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),6.98(1H,s),7.11(1H, d,J＝8.0Hz),7.62(1H,brs),8.21(1H,brs)。
E)3-(6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基)环丁酮
将N-(4-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-2-羟基苯基)-3-氧代环丁甲酰胺(1.62g)、偶氮二甲酸二异丙基酯(1.08ml)、三苯基膦(1.46g)和 THF(77ml)的混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(880mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.12(6H,s),0.96(9H,s),3.55-3.73(4H,s), 3.88-3.95(1H,m),4.86(2H,s),7.24-7.28(1H,m),7.54(1H,s),7.63(1H,d,J＝8.0 Hz)。
F)3-(6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基)环丁醇
在冰冷却下，向3-(6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基)环丁酮(880mg)和乙醇(10ml)的混合物中加入硼氢化钠(121mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(860mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.12(6H,s),0.96(9H,s),2.12-2.15(1H,m), 2.40-2.49(2H,m),2.83-2.91(2H,m),3.21-3.30(1H,m),4.34-4.40(1H,m), 4.85(2H,s),7.21-7.27(1H,m),7.51(1H,s),7.60(1H,d,J＝8.0Hz)。
G)6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环丁基)-1,3-苯并噁唑
将3-(6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基)环丁醇(740mg)、3-(环丙基甲氧基)苯酚(401mg)、三苯基膦(698mg)、偶氮二甲酸二异丙基酯(0.518ml)和甲苯(14ml)的混合物在80℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(650mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.14(6H,s),0.32-0.36(2H,m),0.62-0.67(2H, m),0.97(9H,s),1.24-1.29(1H,m),2.69-2.78(2H,m),2.94-3.01(2H,m), 3.76-3.89(3H,m),4.86(2H,s),5.02-5.09(1H,m),6.40-6.52(3H,m), 7.14-7.18(1H,t,J＝8.0Hz),7.24-7.28(1H,m),7.52(1H,s),7.63(1H,d,J＝8.0 Hz)。
H)(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环丁基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇
在冰冷却下，向6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环丁基)-1,3-苯并噁唑(650mg)和THF(11ml)的混合物中加入四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，2.71ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌 1小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(460mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.33-0.36(2H,m),0.62-0.67(2H,m), 1.24-1.30(1H,m),1.79-1.80(1H,m),2.71-2.78(2H,m),2.95-3.01(2H,m), 3.77-3.89(3H,m),4.83-4.84(2H,m),5.04-5.07(1H,m),6.41-6.52(3H,m), 7.17(1H,t,J＝8.2Hz),7.33(1H,d,J＝8.0Hz),7.56(1H,s),7.68(1H,d,J＝8.0Hz)。
I)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环丁基)-1,3-苯并噁唑-6-甲醛
将(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环丁基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇(460mg)、四丙基过钌酸铵(22.1mg)、4-甲基吗啉4-氧化物(221mg)和乙腈(11 ml)的混合物在室温下搅拌1小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(298mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.37(2H,m),0.62-0.68(2H,m), 1.24-1.29(1H,m),2.74-2.82(2H,m),2.97-3.04(2H,m),3.77-3.94(3H,m), 5.05-5.09(1H,m),6.41-6.53(3H,m),7.17(1H,t,J＝8.2Hz),7.82-7.92(2H,m), 8.05(1H,s),10.10(1H,s)。
J)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环丁基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇
在冰冷却下，向2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环丁基)-1,3-苯并噁唑 -6-甲醛(290mg)和THF(10ml)的混合物中加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液， 0.798ml)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N 盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物(280mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.36(2H,m),0.62-0.67(2H,m), 1.24-1.29(1H,m),1.56(3H,d,J＝6.8Hz),1.83-1.85(1H,m),2.70-2.77(2H,m), 2.94-3.00(2H,m),3.76-3.89(3H,m),5.03-5.08(2H,m),6.40-6.52(3H,m), 7.16(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz),7.58(1H,d,J＝1.2Hz), 7.66(1H,d,J＝8.0Hz)。
K)6-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)环丁基)环己基)-1,3-苯并噁唑
向1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环丁基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇(274mg)和甲苯(11ml)的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(0.311ml)和 DBU(0.327ml)。将该反应混合物在60℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用甲苯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物(180mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.36(2H,m),0.62-0.67(2H,m), 1.23-1.30(1H,m),1.59(3H,d,J＝6.8Hz),2.70-2.78(2H,m),2.94-3.01(2H,m), 3.76-3.90(3H,m),4.76(1H,q,J＝6.8Hz),5.02-5.09(1H,m),6.40-6.52(3H,m), 7.16(1H,t,J＝8.2Hz),7.31(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,d,J＝1.2Hz), 7.70(1H,d,J＝8.4Hz)。
L)N-(1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)环丁基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将6-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)环丁基)环己基)-1,3-苯并噁唑(180mg)、5％钯/碳(19mg)和乙酸乙酯(7ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇洗涤残余物，并减压浓缩滤液。向所获得的残余物中加入乙酸酐(0.12mL)和二氯甲烷(5.5 mL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。用水和饱和盐水洗涤该反应混合物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(145mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.36(2H,m),0.62-0.67(2H,m), 1.24-1.29(1H,m),1.55(3H,d,J＝6.8Hz),2.01(3H,s),2.69-2.77(2H,m), 2.92-2.99(2H,m),3.76-3.88(3H,m),5.00-5.08(1H,m),5.20-5.31(1H,m), 5.74(1H,d,J＝7.6Hz),6.40-6.52(3H,m),7.16(1H,t,J＝8.0Hz),7.30(1H,dd, J＝8.0,1.6Hz),7.49(1H,d,J＝1.2Hz),7.66(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例12
N-(1-(2-(5-(3-丙氧基苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺A)5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-甲腈
将3-(苄氧基)苯酚(15g)、5-氯吡啶-2-甲腈(10.35g)、叔丁醇钾(10.08g) 和DMF(50ml)的混合物在80℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(14g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.06(2H,s),6.66(2H,d,J＝9.2Hz),6.88(1H,d, J＝8.4Hz),7.23(1H,d,J＝11.2Hz),7.32-7.40(6H,m),7.60(1H,d,J＝8.4Hz), 8.44(1H,s)。
B)5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-甲酸
将5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-甲腈(14g)、3N氢氧化钠水溶液(140ml) 和乙醇(200ml)的混合物在回流加热下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并将所获得的固体用水和乙醚洗涤。向所获得的残余物中加入水，并将该混合物用6N盐酸酸化。过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(12g)。
MS(ESI+):[M+H]+322.2。
C)4-(((5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)羰基)氨基)-3-羟基苯甲酸乙酯
在冰冷却下，向5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-甲酸(10g)和二氯甲烷(80 ml)的混合物中加入草酰氯(7.8g)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入二氯甲烷(50ml)，并将该混合物加入到 4-氨基-3-羟基苯甲酸乙酯(5.61g)、三乙胺(7.84g)和二氯甲烷(30ml)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并用水洗涤。将所获得的有机层干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(13g)。
MS(ESI+):[M+H]+485.2。
D)2-(5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
向4-(((5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)羰基)氨基)-3-羟基苯甲酸乙酯(5g)、三苯基膦(4.06g)和THF(100ml)的混合物中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(3.13g)，同时在回流下加热。将该反应混合物减压浓缩，并利用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(6g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(3H,t,J＝6.8Hz),4.41(2H,q,J＝6.8Hz), 5.07(2H,s),6.71-6.74(2H,m),6.87(1H,d,J＝8.4Hz),7.32-7.43(7H,m),7.82(1H, d,J＝8.4Hz),8.12(1H,d,J＝8.4Hz),8.31(2H,d,J＝10.0Hz),8.61(1H,s)。
E)2-(5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向2-(5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(6g) 和THF(40ml)的混合物中加入氢氧化锂(2.7g)和水(20ml)的混合物。向该反应混合物中加入甲醇(20ml)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，过滤收集所获得的固体，并用水和乙醚洗涤。向所获得的固体中加入水，并酸化。过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(3.5g)。
MS(ESI+):[M+H]+439.2。
F)1-(2-(5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
向2-(5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸(3.5g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中加入三乙胺(3.3g)、HATU(3g)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.55g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并用水洗涤。将所获得的有机层干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(20ml)，并在 30℃下加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液，4.2ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物减压浓缩。将所获得的混合物用乙酸乙酯提取，并用水洗涤有机层。将所获得的有机层干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(1.44g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.70(3H,s),5.07(2H,s),6.71-6.74(2H,m), 6.87(1H,d,J＝8.0Hz),7.32-7.43(7H,m),7.85(1H,d,J＝8.4Hz),8.04(1H,d, J＝8.4Hz),8.25(1H,s),8.31(1H,d,J＝8.4Hz),8.61(1H,s)。
G)1-(2-(5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺
向1-(2-(5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(1.4 g)和甲醇(10ml)的混合物中加入乙酸铵(2.47g)和氰基硼氢化钠(0.3g)。将该反应混合物在回流加热下搅拌过夜，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入二氯甲烷，并用水洗涤。将所获得的有机层干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(1.2g)。
MS(ESI+):[M+H]+438.2。
H)N-(1-(2-(5-(3-羟基苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
在冰冷却下，向1-(2-(5-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6- 基)乙胺(1.2g)、三乙胺(0.82g)和二氯甲烷(8ml)的混合物中加入乙酰氯(0.43 g)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并用水洗涤。将所获得的有机层干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲醇(10ml)、乙酸(5除去)和钯/碳(含水(50％)，0.15g)。将该反应混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌过夜。除去催化剂，并将所获得的混合物减压浓缩，得到标题化合物(1g)。
MS(ESI+):[M+H]+390.0。
I)N-(1-(2-(5-(3-丙氧基苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向N-(1-(2-(5-(3-羟基苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(150mg)、碳酸钾(160mg)、碘化钠(174mg)和乙腈(5ml)的混合物中加入 1-溴丙烷(142mg)。将该反应混合物在回流加热下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，并用HPLC纯化所获得的残余物(乙腈/水，加入1％碳酸铵)，得到标题化合物(60.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.40(3H,m),1.53-1.60(3H,m), 1.75-1.90(2H,m),2.02(3H,s),3.85-3.95(2H,m),5.25-5.35(1H,m), 5.80-5.90(1H,m),6.60-6.70(2H,m),6.75-6.80(1H,m),7.30-7.45(3H,m), 7.60(1H,s),7.70-7.75(1H,m),8.30-8.35(1H,m),8.53-8.55(1H,m)。
实施例13
N-(1-(2-(5-(3-丁氧基苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)N-(1-(2-(5-(3-丁氧基苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向N-(1-(2-(5-(3-羟基苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(150mg)、碳酸钾(160mg)、碘化钠(174mg)和乙腈(5ml)的混合物中加入 1-溴丁烷(158mg)。将该反应混合物在回流加热下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，并用HPLC纯化所获得的残余物(乙腈/水，加入1％碳酸铵)，得到标题化合物(71.3mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95-1.00(3H,m),1.45-1.57(5H,m), 1.75-1.79(2H,m),2.04(3H,s),3.92-3.98(2H,m),5.24-5.29(1H,m), 6.03-6.06(1H,m),6.65-6.70(2H,m),6.77-6.79(1H,m),7.27-7.40(3H,m), 7.58(1H,s),7.73-7.76(1H,m),8.26-8.29(1H,m),8.58-8.60(1H,m)。
实施例18
N-(1-(2-(5-(3-(2,2-二甲基丙氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)N-(1-(2-(5-(3-(2,2-二甲基丙氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向N-(1-(2-(5-(3-羟基苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(150mg)、碳酸钾(266mg)、碘化钠(174mg)和DMF(2ml)的混合物中加入 1-溴-2,2-二甲基丙烷(175mg)。将该反应混合物在微波辐射下、在180℃下搅拌1小时。用HPLC纯化该反应混合物(乙腈/水，加入1％碳酸铵)，得到标题化合物(71.3mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03(9H,s),1.55-1.63(3H,m),2.02(3H,s), 3.58(2H,s),5.20-5.30(1H,m),5.70-5.80(1H,m),6.65-6.70(2H,m), 6.78-6.80(1H,m),7.27-7.43(3H,m),7.60(1H,s),7.75-7.77(1H,m), 8.27-8.30(1H,m),8.59(1H,s)。
实施例19
N-(1-(2-(5-(3-(2-环丙基乙氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)N-(1-(2-(5-(3-(2-环丙基乙氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向N-(1-(2-(5-(3-羟基苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(150mg)、2-环丙基乙醇(100mg)、三苯基膦(202mg)和THF(5ml)的混合物中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(140mg)，同时在回流下加热。将该反应混合物减压浓缩，并用HPLC纯化所获得的残余物(乙腈/水，加入1％碳酸铵)，得到标题化合物(71.3mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.11-0.13(2H,m),0.47-0.51(2H,m), 0.82-0.88(1H,m),1.54-1.60(3H,m),1.65-1.71(2H,m),2.02(3H,s), 4.00-4.05(2H,m),5.24-5.29(1H,m),5.85-5.90(1H,m),6.66-6.69(2H,m), 6.78-6.81(1H,m),7.26-7.42(3H,m),7.59(1H,s),7.73-7.77(1H,m), 8.26-8.29(1H,m),8.58(1H,s)。
实施例26
N-(1-(2-(4-((3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)(3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将(3-羟基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(5g)、(氯甲基)环丙烷(3.28ml)、碳酸铯(14g)和DMF(150ml)的混合物在100℃下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物 (己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.24g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.37(2H,m),0.46-0.64(2H,m), 1.09-1.30(1H,m),1.49(9H,brs),3.65-3.85(2H,m),6.67-6.86(1H,m), 6.88-7.03(1H,m),7.01-7.19(2H,m),9.28(1H,s)。
B)3-(环丙基甲氧基)苯胺盐酸盐
将(3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(1.26g)和4M盐酸-乙酸乙酯溶液(25ml)的混合物在室温下搅拌18小时。过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(800mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.23-0.41(2H,m),0.46-0.65(2H,m), 1.10-1.31(1H,m),3.71-3.89(2H,m),6.69-6.90(3H,m),7.18-7.38(1H,m), 8.81-10.19(3H,m)。
C)4-((3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯
将3-(环丙基甲氧基)盐酸苯胺(800mg)、乙酸钯(37.5mg)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(208mg)、碳酸铯(3.26g)和甲苯(16ml)的混合物在微波辐射下、在130℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(450mg)。
MS(ESI+):[M+H]+298.3。
D)4-((3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酸
向4-((3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(450mg)、1N氢氧化钠水溶液(4.54ml)和乙醇(50ml)的混合物中加入8N氢氧化钠水溶液(8ml)。将该反应混合物在65℃下搅拌18小时。将该反应混合物用6N盐酸酸化，并过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(330mg)。
MS(ESI+):[M+H]+284.2。
E)(4-乙酰基-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙酮(10.24g)、三乙胺(14.16ml)、二碳酸二叔丁基酯(17.74ml)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(828mg)和THF(400ml)的混合物在0℃下搅拌60分钟。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并通过硅藻土过滤该混合物。向所获得的混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(16g)。
MS(ESI+):[M+H]+252.2。
F)(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将(4-乙酰基-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(8g)、乙酸钠(7.84g)、羟氨盐酸盐(6.64g)、水(30ml)和乙醇(150ml)的混合物在65℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲醇(200ml) 和20％氢氧化钯(含水(50％)，800mg)，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌18小时。再次进行类似的反应，并将反应混合物混合。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。向所获得的残余物中加入THF(250mL)和乙酸酐 (7.2mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，用二异丙醚 /乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(9g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(3H,d,J＝6.9Hz),1.52(9H,s),1.98(3H, s),4.93-5.12(1H,m),5.98(1H,d,J＝8.3Hz),6.76(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),6.87(1H, d,J＝1.9Hz),6.97(1H,s),7.49(1H,d,J＝8.3Hz),9.18(1H,s)。
G)N-(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)-4-((3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基) 苯甲酰胺
将(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(366mg)、4M 盐酸-乙酸乙酯溶液(10ml)和甲醇(5ml)的混合物在室温下搅拌18小时。减压浓缩该反应混合物。向所获得的残余物中加入DMF(10ml)，并将N,N-二异丙基乙胺(0.541ml)、HATU(283mg)、4-((3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酸(176mg)加入到一半量(5ml)的该混合物中。将该反应混合物在50℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，用二异丙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(165mg)。
MS(ESI+):[M+H]+460.3。
H)N-(1-(2-(4-((3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将N-(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)-4-((3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺(60mg)、五氧化二磷(27.8mg)、对甲苯磺酸一水合物(37.3mg) 和DMF(8ml)的混合物在120℃下搅拌18小时。向该反应混合物中加入1N 氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.31-0.40(2H,m),0.61-0.70(2H,m), 1.20-1.34(1H,m),1.51-1.62(3H,m),2.02(3H,s),3.80(2H,d,J＝6.9Hz),5.26(1H, t,J＝7.3Hz),5.71(1H,d,J＝7.7Hz),6.02(1H,s),6.57-6.64(1H,m),6.72-6.79(2H, m),7.08-7.16(2H,m),7.26(2H,s),7.48-7.54(1H,m),7.67(1H,d,J＝8.3Hz), 8.05-8.15(2H,m)。
实施例28
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)- 基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯 (250mg)和甲醇(5ml)的混合物中加入硼氢化钠(63mg)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(230mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42-1.56(11H,m),2.09-2.25(2H,m), 2.52-2.70(2H,m),3.30-3.39(2H,m),3.45-3.56(2H,m),4.30(1H,quin,J＝6.4 Hz)。
B)5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
将5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯(150mg)、3-(环丙基甲氧基)苯酚(119mg)、三苯基膦(208mg)、偶氮二甲酸二异丙基酯(0.417 ml)和甲苯(5ml)的混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(46mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.23-0.40(2H,m),0.58-0.71(2H,m), 1.23-1.30(1H,m),1.46(9H,s),1.72-1.89(2H,m),2.09-2.25(2H,m), 2.74-2.94(2H,m),3.12-3.27(2H,m),3.45-3.62(2H,m),3.77(2H,d,J＝6.9Hz), 4.82-4.92(1H,m),6.38-6.52(3H,m),7.09-7.18(1H,m)。
C)5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯盐酸盐
在0℃，向5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)- 甲酸叔丁基酯(46mg)和THF(1ml)的混合物中加入4M氯化氢-环丙基甲醚溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到标题化合物(40mg)。
MS(ESI+):[M+H]+274.4。
D)N-(1-(2-硫烷基-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将O-乙基二硫代碳酸钾(245mg)、N-(1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙基)乙酰胺盐酸盐(235mg)和吡啶(2ml)的混合物在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入3N盐酸。将该混合物在室温下搅拌1小时，并用水和乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(135mg)。
MS(ESI+):[M+H]+236.9。
E)N-(1-(2-(甲基硫烷基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(2-硫烷基-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(80mg)、甲基碘(0.023ml)、碳酸钾(46.8mg)和DMF(1.6ml)的混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(73mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51(3H,d,J＝7.0Hz),1.98(3H,s),2.74(3H, s),5.13-5.26(1H,m),5.98(1H,d,J＝7.0Hz),7.24(1H,dd,J＝8.2,1.6Hz),7.39(1H, d,J＝1.1Hz),7.52(1H,d,J＝8.1Hz)。
F)N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
在冰冷却下，向N-(1-(2-(甲基硫烷基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(60mg)和THF(1ml)的混合物中加入3-氯过氧苯甲酸(83mg)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。在冰冷却下，向所获得的残余物、三乙胺(0.09ml)和 DMF(1ml)的混合物中加入5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)八氢环戊二烯并[c] 吡咯盐酸盐(40mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％TFA)，得到标题化合物(5mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.23-0.38(2H,m),0.54-0.68(2H,m), 1.17-1.26(1H,m),1.45(3H,d,J＝7.0Hz),1.78-2.09(5H,m),2.18-2.33(2H,m), 3.03-3.14(2H,m),3.51-3.58(2H,m),3.72-3.94(4H,m),5.04-5.11(2H,m), 6.35-6.55(3H,m),7.03-7.26(3H,m),7.28-7.36(1H,m)。
实施例29
N-(1-(2-(3-(3-戊基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
将2-氯-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(17.5g)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐 (9.35g)、N,N-二异丙基乙胺(33.9ml)和DMF(175ml)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(19.26g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,t,J＝7.1Hz),3.92-4.05(2H,m), 4.29(2H,q,J＝7.1Hz),4.39-4.49(2H,m),4.58-4.73(1H,m),5.92(1H,d,J＝6.6 Hz),7.28-7.38(1H,m),7.79-7.86(1H,m),7.86-7.93(1H,m)。
B)2-(3-((甲磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
将2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(1g)、甲磺酰氯(0.354ml)、三乙胺(0.797ml)和THF(10ml)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.8g)。
MS(ESI+):[M+H]+340.9。
C)2-(3-(3-戊基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
将2-(3-((甲磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(692mg)、3-戊基苯酚(334mg)、碳酸铯(994mg)和DMF(5ml)的混合物在 100℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(700mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.87(3H,t,J＝6.9Hz),1.21-1.40(7H,m), 1.49-1.64(2H,m),2.52-2.60(2H,m),4.18-4.36(4H,m),4.73(2H,dd,J＝9.4,6.6 Hz),5.14-5.29(1H,m),6.69(2H,s),6.79-6.89(1H,m),7.22(1H,t,J＝7.8Hz), 7.39(1H,d,J＝8.2Hz),7.85(1H,dd,J＝8.2,1.6Hz),7.92(1H,d,J＝1.1Hz)。
D)(2-(3-(3-戊基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇
在冰冷却下，向氢化铝锂(65mg)和THF(7ml)的混合物中加入2-(3-(3- 戊基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(700mg)和THF(7 ml)的混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并依次加入水(0.07ml)、 1N氢氧化钠水溶液(0.07ml)和水(0.21ml)。将所获得的混合物在室温下搅拌 30分钟，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(157mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80-0.93(3H,m,J＝13.8Hz), 1.21-1.40(4H,m),1.47-1.63(2H,m),2.51-2.59(2H,m),4.16(2H,dd,J＝9.8,4.1 Hz),4.52(2H,d,J＝5.8Hz),4.67(2H,dd,J＝9.8,6.4Hz),5.13-5.26(2H,m), 6.68(2H,s),6.83(1H,d,J＝7.6Hz),7.14(1H,d,J＝1.5Hz),7.17-7.29(2H,m), 7.36(1H,d,J＝0.8Hz)。
E)N-(1-(2-(3-(3-戊基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将(2-(3-(3-戊基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇(157mg)、四丙基过钌酸铵(15mg)、4-甲基吗啉4-氧化物(75mg)、分子筛4A(200 mg)和乙腈(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物。使所获得的残余物通过硅胶短柱(乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(5ml)，并在冰冷却下加入甲基溴化镁(1.0M THF溶液，0.86ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙腈(3ml)，并在冰冷却下加入浓硫酸(0.046ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，加入1N氢氧化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷 /乙酸乙酯)，得到标题化合物(110mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J＝6.9Hz),1.22-1.31(4H,m), 1.34(3H,d,J＝7.0Hz),1.48-1.64(2H,m),1.83(3H,s),2.52-2.59(2H,m),4.15(2H, dd,J＝9.4,4.0Hz),4.66(2H,dd,J＝9.1,6.5Hz),4.85-5.03(1H,m),5.11-5.26(1H, m),6.63-6.75(2H,m),6.78-6.89(1H,m),7.13(1H,d,J＝1.3Hz),7.17-7.30(2H, m),7.35(1H,d,J＝1.3Hz),8.25(1H,d,J＝8.1Hz)。
实施例30
N-(1-(2-(3-(3-(3-甲氧基丙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)3-(3-(苄氧基)苯基)丙酸苄基酯
将3-(3-羟基苯基)丙酸(2g)、苄基溴(2.86ml)、碳酸钾(2.16g)和 DMF(30ml)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.68g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.64-2.76(2H,m),2.79-2.91(2H,m), 5.05(2H,s),5.08(2H,s),6.75-6.86(2H,m),6.89(1H,d,J＝1.6Hz),7.12-7.22(1H, m),7.26-7.48(10H,m)。
B)3-(3-(苄氧基)苯基)丙-1-醇
在冰冷却下，向氢化铝锂(403mg)和THF(30ml)的混合物中逐滴加入 3-(3-(苄氧基)苯基)丙酸苄基酯(3.68g)和THF(30ml)的混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并依次加入水(0.5mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.5 mL)。将水(1.2ml)加入到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。通过硅藻土过滤该混合物，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物 (己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.47g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.78(2H,m),2.53-2.62(2H,m), 3.35-3.45(2H,m),4.44(1H,t,J＝5.1Hz),5.07(2H,s),6.69-6.89(3H,m),7.18(1H, t,J＝7.8Hz),7.28-7.50(5H,m)。
C)1-(苄氧基)-3-(3-甲氧基丙基)苯
在冰冷却下，向氢化钠(50％，在油中，0.489g)和DMF(25ml)的混合物中加入3-(3-(苄氧基)苯基)丙-1-醇(2.47g)。将该反应混合物在0℃下搅拌 30分钟，并加入甲基碘(0.96ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.28g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.84(2H,m),2.53-2.61(2H,m), 3.22(3H,s),3.31(2H,d,J＝5.7Hz),5.08(2H,s),6.74-6.87(3H,m),7.14-7.22(1H, m),7.27-7.48(5H,m)。
D)3-(3-甲氧基丙基)苯酚
将1-(苄氧基)-3-(3-甲氧基丙基)苯(1.28g)、10％钯/碳(含水(50％)，0.266 g)和甲醇(25ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌4小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.88g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.84(2H,m),2.51-2.55(2H,m), 3.22(3H,s),3.26-3.31(2H,m),6.49-6.66(3H,m),6.97-7.11(1H,m),9.22(1H,s)。
E)2-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
向氢化钠(60％，在油中，2.99g)和DMF(150ml)的混合物中加入2-(3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(16.34g)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并加入(溴甲基)苯(8.89ml)。将该混合物在室温下搅拌2小时，并用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(20.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,t,J＝7.1Hz),4.07-4.15(2H,m), 4.30(2H,q,J＝7.1Hz),4.37-4.48(2H,m),4.52(2H,s),4.55-4.65(1H,m), 7.25-7.42(6H,m),7.83(1H,dd,J＝8.2,1.6Hz),7.90(1H,d,J＝1.1Hz)。
F)(2-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇
在冰冷却下，向双(2-甲氧基乙氧基)铝钠(70％甲苯溶液，40ml)和 THF(100ml)的混合物中加入2-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑 -6-甲酸乙酯(20.3g)和THF(100ml)的混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌 30分钟，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(10g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.02-4.08(2H,m),4.31-4.42(2H,m), 4.47-4.53(4H,m),4.54-4.62(1H,m),5.16(1H,t,J＝5.7Hz),7.07-7.15(1H,m), 7.18-7.26(1H,m),7.28-7.43(6H,m)。
G)N-(1-(2-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将(2-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇(10g)、四丙基过钌酸铵(226mg)、4-甲基吗啉4-氧化物(5.66g)、分子筛4A(15g)和乙腈(100ml)的混合物在室温下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩。使所获得的残余物通过硅胶短柱(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(50ml)，并在冰冷却下加入甲基溴化镁(1.0M THF溶液， 48.3ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙腈(50ml)，并在冰冷却下加入浓硫酸(3.43ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，加入1N氢氧化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物 (NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.29g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J＝7.0Hz),1.82(3H,s), 3.97-4.10(2H,m),4.30-4.42(2H,m),4.51(2H,s),4.52-4.64(1H,m), 4.83-5.03(1H,m),7.06-7.14(1H,m),7.18-7.25(1H,m),7.28-7.43(6H,m), 8.24(1H,d,J＝7.9Hz)。
H)1-(6-(1-乙酰胺基乙基)-1,3-苯并噁唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯
将N-(1-(2-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(7.29g)、10％钯/碳(含水(50％)，1.06g)和乙酸(50ml)的混合物在5atm氢气氛围中、在室温下搅拌5天。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(100ml)、三乙胺(8.34ml)和甲磺酰氯(3.09 ml)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(3H,d,J＝7.0Hz),1.83(3H,s), 3.30(3H,s),4.25-4.34(2H,m),4.53-4.64(2H,m),4.87-5.01(1H,m), 5.40-5.52(1H,m),7.13(1H,dd,J＝8.1,1.4Hz),7.26(1H,d,J＝8.1Hz), 7.34-7.39(1H,m),8.26(1H,d,J＝8.0Hz)。
I)N-(1-(2-(3-(3-(3-甲氧基丙基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑 -6-基)乙基)乙酰胺
将1-(6-(1-乙酰胺基乙基)-1,3-苯并噁唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸盐(100mg)、3-(3-甲氧基丙基)苯酚(51.7mg)，碳酸铯(184mg)和DMF(2ml) 的混合物在100℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(3H,d,J＝7.0Hz),1.73-1.81(2H,m), 1.83(3H,s),2.54-2.65(2H,m),3.23(3H,s),3.28-3.31(2H,m),4.10-4.21(2H,m), 4.61-4.71(2H,m),4.86-5.01(1H,m),5.15-5.25(1H,m),6.64-6.75(2H,m), 6.80-6.88(1H,m),7.08-7.16(1H,m),7.18-7.29(2H,m),7.31-7.40(1H,m), 8.25(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例31
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1-苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺
A)5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-甲醛
在冰冷却下，向5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-甲腈(1g)和 THF(10ml)的混合物中加入二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液，5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，加入1N盐酸，并将该用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.34(2H,m),0.52-0.61(2H,m), 1.19-1.27(1H,m),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),6.74(1H,dd,J＝8.0,0.8Hz),6.78(1H,t, J＝2.3Hz),6.82-6.90(1H,m),7.37(1H,t,J＝8.2Hz),7.49(1H,ddd,J＝8.6,2.8,0.7 Hz),7.96(1H,dd,J＝8.6,0.5Hz),8.57(1H,dd,J＝2.7,0.5Hz),9.93(1H,d,J＝0.7 Hz)。
B)5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-2-乙炔基吡啶
将5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-甲醛(0.5g)、碳酸钾(0.5g)、(1- 重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲基酯(0.4ml)和甲醇(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.35g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.35(2H,m),0.51-0.60(2H,m), 1.18-1.26(1H,m),3.80(2H,d,J＝7.0Hz),4.27(1H,s),6.60-6.72(2H,m),6.79(1H, ddd,J＝8.3,2.4,0.8Hz),7.26-7.42(2H,m),7.57(1H,dd,J＝8.6,0.6Hz),8.34(1H, dd,J＝2.9,0.6Hz)。
C)2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
将5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-2-乙炔基吡啶(349mg)、4-羟基-3-碘代苯甲酸甲酯(402mg)、双(三苯基膦)二氯钯(46mg)、碘化铜(I)(15mg)、1,1,3,3- 四甲基胍(0.5ml)和DMF(5ml)的混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(341mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.40(2H,m),0.48-0.61(2H,m), 1.08-1.30(1H,m),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),3.89(3H,s),6.62-6.75(2H,m), 6.77-6.87(1H,m),7.28-7.39(1H,m),7.50-7.58(1H,m),7.62(1H,s), 7.73-7.84(1H,m),7.96-8.03(2H,m),8.38(1H,d,J＝1.4Hz),8.47-8.57(1H,m)。
D)N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1-苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺
在冰冷却下，向氢化铝锂(31mg)和THF(3ml)的混合物中加入 2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯(341mg)和 THF(3ml)的混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并依次加入水 (0.03ml)、1N氢氧化钠水溶液(0.03ml)和水(0.09ml)。将所获得的混合物在室温下搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙腈(3ml)，并加入四丙基过钌酸铵(14mg)、4-甲基吗啉4-氧化物(144mg)和分子筛4A(0.5g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。使所获得的残余物通过硅胶短柱(乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(5ml)，并在冰冷却下加入甲基溴化镁 (1.0M THF溶液，1.6ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙腈(5 ml)，并在冰冷却下加入浓硫酸(0.09ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2 小时，加入1N氢氧化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(250mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.35(2H,m),0.50-0.61(2H,m), 1.10-1.27(1H,m),1.39(3H,d,J＝7.0Hz),1.85(3H,s),3.82(2H,d,J＝7.0Hz), 4.93-5.08(1H,m),6.63-6.74(2H,m),6.75-6.83(1H,m),7.27-7.38(2H,m), 7.47(1H,s),7.49-7.65(3H,m),7.95(1H,d,J＝8.7Hz),8.33(1H,d,J＝8.0Hz), 8.48(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例32
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯
向5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-甲腈(1g)和甲醇(10ml)的混合物中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，72mg)。将该反应混合物在室温下搅拌30 分钟，并加入3,4-二氨基苯甲酸甲酯(624mg)和乙酸(0.43ml)。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(1.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.36(2H,m),0.51-0.62(2H,m), 1.17-1.27(1H,m),3.83(2H,d,J＝7.0Hz),3.88(3H,s),6.68-6.79(2H,m), 6.79-6.86(1H,m),7.36(1H,t,J＝8.2Hz),7.58(1H,dd,J＝8.7,2.8Hz), 7.63-7.75(1H,m),7.81-7.91(1H,m),8.17-8.26(1H,m),8.37(1H,d,J＝8.7Hz), 8.56(1H,d,J＝2.4Hz),13.42(1H,brs)。
B)(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇
在冰冷却下，向氢化铝锂(129mg)和THF(10ml)的混合物中逐滴加入 2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯(1.41g) 和THF(10ml)的混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并依次加入水(0.13mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.13mL)。将水(0.39ml)加入到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。通过硅藻土过滤该混合物，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(330mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.32(2H,brs),0.48-0.66(2H,m), 1.18-1.27(1H,m),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),4.59(2H,brs),5.06-5.25(1H,m), 6.63-6.87(3H,m),7.05-7.25(1H,m),7.28-7.41(1H,m),7.43-7.68(3H,m), 8.20-8.37(1H,m),8.45-8.56(1H,m),12.89-13.06(1H,m)。
C)N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基) 乙基)乙酰胺
将(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基)甲醇(330mg)、四丙基过钌酸铵(14.97mg)、4-甲基吗啉4-氧化物(150mg)、分子筛4A(0.5g)和乙腈(20ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩，使所获得的残余物通过硅胶短柱(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(10ml)，并在冰冷却下加入甲基溴化镁(1.0M THF溶液，2.55ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙腈(10ml)，并在冰冷却下加入浓硫酸(0.091ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，加入1N氢氧化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，进一步用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％ TFA)，得到标题化合物(3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.29-0.40(2H,m),0.56-0.71(2H,m), 1.27-1.34(1H,m),1.57(3H,d,J＝6.7Hz),2.00(3H,d,J＝1.1Hz),3.79(2H,d, J＝7.0Hz),5.19-5.34(1H,m),5.67-5.87(1H,m),6.61-6.70(2H,m),6.72-6.79(1H, m),7.26-7.33(2H,m),7.38-7.49(2H,m),7.73-7.81(1H,m),8.35(1H,d,J＝8.7 Hz),8.40(1H,d,J＝2.3Hz),10.38(1H,d,J＝9.5Hz)。
实施例35
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1-苯并呋喃-6-基)乙基)乙酰胺
A)2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1-苯并呋喃-6-甲酸乙酯
将5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-2-乙炔基吡啶(0.99g)、3-羟基-4-碘代苯甲酸乙酯(1.09g)、双(三苯基膦)二氯钯(131mg)、碘化铜(I)(43mg)、1,1,3,3- 四甲基胍(1.4ml)和DMF(10ml)的混合物在氩气氛中、在80℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.25g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.35(2H,m),0.51-0.60(2H,m), 1.18-1.27(1H,m),1.36(3H,t,J＝7.1Hz),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),4.36(2H,q,J＝7.1 Hz),6.66-6.75(2H,m),6.77-6.86(1H,m),7.34(1H,t,J＝8.2Hz),7.53-7.62(2H, m),7.79-7.86(1H,m),7.88-7.95(1H,m),8.03(1H,d,J＝8.7Hz),8.19(1H,s), 8.52(1H,dd,J＝2.8,0.5Hz)。
B)N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1-苯并呋喃-6-基)乙基)乙酰胺
在冰冷却下，向氢化铝锂(110mg)和THF(10ml)的混合物中加入 2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1-苯并呋喃-6-甲酸乙酯(1.25g)和 THF(10ml)的混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并依次加入水 (0.11ml)、1N氢氧化钠水溶液(0.11ml)和水(0.33ml)。将所获得的混合物在室温下搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙腈(15ml)，并加入四丙基过钌酸铵(51mg)、4-甲基吗啉4-氧化物(511 mg)和分子筛4A(1.7g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。使所获得的残余物通过硅胶短柱(乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(10ml)，并在冰冷却下加入甲基溴化镁 (1.0M THF溶液，5.8ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙腈(10ml)，并在冰冷却下加入浓硫酸(0.31ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2 小时，加入1N氢氧化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(460mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.50-0.61(2H,m), 1.13-1.28(1H,m),1.35-1.44(3H,m),1.86(3H,s),3.82(2H,d,J＝7.1Hz), 4.94-5.10(1H,m),6.64-6.73(2H,m),6.76-6.83(1H,m),7.22-7.27(1H,m), 7.33(1H,t,J＝8.2Hz),7.42-7.46(1H,m),7.50-7.59(2H,m),7.64(1H,d,J＝8.1Hz), 7.95(1H,d,J＝8.8Hz),8.35(1H,d,J＝7.9Hz),8.48(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例36
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺
A)2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
向5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-甲醛(1g)和3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(725mg)和THF(10ml)的混合物中加入四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，5.57ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并加入N,N-二异丙基乙胺(1.3ml)。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(370mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.49-0.60(2H,m), 1.19-1.26(1H,m),3.42-3.54(1H,m),3.62-3.75(1H,m),3.76-3.85(5H,m), 5.95-6.05(1H,m),6.54-6.67(2H,m),6.71-6.80(1H,m),6.94(1H,d,J＝8.3Hz), 7.29(1H,t,J＝8.2Hz),7.42-7.56(2H,m),7.76-7.88(2H,m),8.38(1H,dd,J＝2.7, 0.6Hz)。
B)N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺
在冰冷却下，向氢化铝锂(33.7mg)和THF(5ml)的混合物中加入 2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯 (370mg)和THF(5ml)的混合物。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并依次加入水(0.035ml)、1N氢氧化钠水溶液(0.035ml)和水(0.105ml)。将所获得的混合物在室温下搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙腈(5ml)，并加入四丙基过钌酸铵(15.6mg)、4-甲基吗啉4-氧化物(156mg)和分子筛4A(600mg)。将该反应混合物在室温下搅拌4 小时，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。使所获得的残余物通过硅胶短柱(乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(5ml)，并在冰冷却下加入甲基溴化镁(1.0M THF溶液，1.78ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌30 分钟，加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙腈(5ml)，并在冰冷却下加入浓硫酸(0.095ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，加入1N氢氧化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物 (160mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.33(2H,m),0.50-0.60(2H,m), 1.19-1.21(1H,m),1.30(3H,d,J＝7.0Hz),1.81(3H,d,J＝0.9Hz),3.33-3.44(1H, m),3.56-3.69(1H,m),3.79(2H,d,J＝7.0Hz),4.77-4.91(1H,m),5.84(1H,dd, J＝9.7,6.7Hz),6.55-6.61(1H,m),6.61-6.65(1H,m),6.71-6.80(2H,m), 7.01-7.09(1H,m),7.13-7.19(1H,m),7.28(1H,t,J＝8.2Hz),7.40-7.52(2H,m), 8.12-8.21(1H,m),8.37(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例36a
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺(旋光异构体)
利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(商标名)，50mmID×500ml，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝700/300(v/v))，将N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺的外消旋体 (160mg)分馏，得到保留时间最短的化合物作为标题化合物(31.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.37(2H,m),0.48-0.61(2H,m), 1.12-1.25(1H,m),1.28-1.34(3H,m),1.80(3H,s),3.37-3.44(1H,m), 3.55-3.69(1H,m),3.74-3.84(2H,m),4.77-4.91(1H,m),5.77-5.93(1H,m), 6.52-6.67(2H,m),6.70-6.81(2H,m),7.00-7.09(1H,m),7.12-7.20(1H,m), 7.23-7.33(1H,m),7.39-7.54(2H,m),8.10-8.23(1H,m),8.32-8.42(1H,m)。
保留时间(AD)：5.760min
实施例36b
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺(旋光异构体)
利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(商标名)，50mmID×500ml，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝700/300(v/v))，将N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺的外消旋体 (160mg)分馏，得到保留时间第二短的化合物和保留时间第三短的化合物的混合物，进一步用HPLC分馏(柱∶CHIRALPAK IC(商标名)，50mmID×500 mL，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v))，得到保留时间短的化合物作为标题化合物(23mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.34(2H,m),0.47-0.61(2H,m), 1.09-1.22(1H,m),1.25-1.33(3H,m),1.78-1.85(3H,m),3.36-3.46(1H,m), 3.55-3.70(1H,m),3.75-3.84(2H,m),4.75-4.93(1H,m),5.75-5.90(1H,m), 6.53-6.66(2H,m),6.71-6.81(2H,m),7.01-7.09(1H,m),7.13-7.20(1H,m), 7.23-7.33(1H,m),7.39-7.55(2H,m),8.10-8.22(1H,m),8.32-8.41(1H,m)。
保留时间(AD)：7.255min
保留时间(IC)：9.798min
实施例36c
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺(旋光异构体)
利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(商标名)，50mmID×500ml，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝700/300(v/v))，将N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺的外消旋体 (160mg)分馏，得到保留时间第二短的化合物和保留时间第三短的化合物的混合物，进一步用HPLC分馏(柱∶CHIRALPAK IC(商标名)，50mmID×500 mL，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v))，得到保留时间长的化合物作为标题化合物(36.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.20-0.35(2H,m),0.45-0.63(2H,m), 1.10-1.24(1H,m),1.30(3H,d,J＝7.0Hz),1.81(3H,s),3.35-3.45(1H,m), 3.54-3.70(1H,m),3.79(2H,d,J＝7.0Hz),4.76-4.91(1H,m),5.77-5.91(1H,m), 6.56-6.66(2H,m),6.68-6.82(2H,m),6.98-7.09(1H,m),7.12-7.21(1H,m), 7.22-7.34(1H,m),7.40-7.54(2H,m),8.13-8.24(1H,m),8.30-8.42(1H,m)。
保留时间(AD)：7.762min
保留时间(IC)：12.275min
实施例36d
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺(旋光异构体)
利用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(商标名)，50mmID×500ml，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝700/300(v/v))，将N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺的外消旋体 (160mg)分馏，得到保留时间最长的化合物作为标题化合物(36.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.35(2H,m),0.49-0.62(2H,m), 1.09-1.24(1H,m),1.30(3H,d,J＝7.0Hz),1.80(3H,s),3.34-3.45(1H,m), 3.56-3.72(1H,m),3.79(2H,d,J＝7.0Hz),4.75-4.90(1H,m),5.78-5.89(1H,m), 6.52-6.66(2H,m),6.71-6.80(2H,m),6.99-7.10(1H,m),7.12-7.21(1H,m), 7.24-7.34(1H,m),7.37-7.54(2H,m),8.11-8.21(1H,m),8.31-8.41(1H,m)。
保留时间(AD)：13.005min
实施例37
N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)4-(((6-氯代吡啶-3-基)羰基)氨基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(18.13g)、6-氯烟酰氯(19.09g)、三乙胺(37.8ml)和DMF(200ml)的混合物在室温下搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入氯化铵水溶液，并过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(10.25g)。
MS(ESI+):[M+H]+307.1。
B)2-(6-氯代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
向4-(((6-氯代吡啶-3-基)羰基)氨基)-3-羟基苯甲酸甲酯(6.57g)、三苯基膦(8.43g)和THF(180ml)的混合物中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9M甲苯溶液，16.91ml)。将所获得的混合物在60℃下搅拌18小时，并减压浓缩。用乙醇洗涤所获得的固体，得到标题化合物(5.47g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.98(3H,s),7.54(1H,dd,J＝8.4,0.7Hz), 7.82(1H,dd,J＝8.4,0.4Hz),8.14(1H,dd,J＝8.4,1.5Hz),8.30-8.33(1H,m), 8.49(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),9.28(1H,dd,J＝2.4,0.7Hz)。
C)2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
将2-(6-氯代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(838mg)、3-(环丙基甲氧基)苯酚(506mg)、碳酸钾(802mg)和DMF(25ml)的混合物在115℃下搅拌4小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，并将所获得的固体用己烷/二异丙醚洗涤，得到标题化合物(508mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.35(2H,m),0.51-0.62(2H,m), 1.10-1.30(1H,m),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),3.91(3H,s),6.70-6.93(3H,m),7.25(1H, d,J＝8.7Hz),7.35(1H,t,J＝8.1Hz),7.93(1H,d,J＝8.4Hz),8.02-8.08(1H,m), 8.32(1H,d,J＝1.1Hz),8.59(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),8.99(1H,d,J＝2.2Hz)。
D)(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇
在冰冷却下，向氢化铝锂(114mg)和THF(50ml)的混合物中加入 2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(500 mg)。将所获得的混合物在0℃下搅拌1小时，并加入水。向所获得的混合物中加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液，并将混合物通过硅藻土过滤。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(466mg)。
MS(ESI+):[M+H]+389.2。
E)2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲醛
将(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇(466mg)、四丙基过钌酸铵(21mg)、4-甲基吗啉4-氧化物(211mg)、分子筛4A(250mg)和乙腈(35ml)的混合物在室温下搅拌4小时。将乙酸乙酯加入到该混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。减压浓缩滤液，并利用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(400mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.31-0.39(2H,m),0.61-0.69(2H,m), 1.20-1.35(1H,m),3.81(2H,d,J＝6.9Hz),6.73-6.86(3H,m),7.07(1H,dd,J＝8.7, 0.6Hz),7.34(1H,t,J＝8.3Hz),7.84-7.97(2H,m),8.11(1H,d,J＝0.6Hz),8.53(1H, dd,J＝8.7,2.4Hz),9.10(1H,dd,J＝2.4,0.6Hz),10.10(1H,s)。
F)6-(1-叠氮基乙基)-2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
在冰冷却下，向2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲醛(400mg)的THF(35ml)溶液中加入甲基溴化镁(1.0M THF溶液， 3.11ml)。将所获得的混合物在0℃下搅拌3小时，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲苯(35ml)，并加入叠氮磷酸二苯酯(0.448ml)和 DBU(0.47ml)。将所获得的混合物在室温下搅拌2小时，并在65℃下搅拌1小时。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(304mg)。
MS(ESI+):[M+H]+428.2。
G)N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙基)乙酰胺
将6-(1-叠氮基乙基)-2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(304mg)、钯/碳(含水(50％)，80mg)和乙酸乙酯(30ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入甲醇，并通过硅藻土过滤该混合物。减压浓缩滤液，将THF(35ml)加入到所获得的残余物中，并加入三乙胺(0.495ml)和乙酸酐(0.2ml)。将该反应混合物在室温下搅拌3 小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯/甲醇结晶，得到标题化合物(150mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.37(2H,m),0.51-0.62(2H,m), 1.13-1.29(1H,m),1.40(3H,d,J＝7.0Hz),1.86(3H,s),3.82(2H,d,J＝7.0Hz), 4.97-5.12(1H,m),6.72-6.90(3H,m),7.22(1H,d,J＝8.7Hz),7.30-7.43(2H,m), 7.66-7.79(2H,m),8.39(1H,d,J＝8.3Hz),8.54(1H,dd,J＝8.7,2.4Hz),8.94(1H,d, J＝2.4Hz)。
实施例40
N-(1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)1-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)乙酮
在室温下，向1-(4-氨基苯基)乙酮(3g)、硫氰酸钾(8.87g)和乙酸(35ml) 的混合物中慢慢地逐滴加入溴(1.14ml)和乙酸(15ml)的混合物。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入水，并用28％氨水碱化。过滤收集所获得的固体，并加入到热丙酮中。过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液，得到标题化合物(3.17g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.55(3H,s),7.37(1H,d,J＝8.4Hz), 7.83(1H,dd,J＝8.5,1.8Hz),7.91(2H,s),8.32(1H,d,J＝1.6Hz)。
B)1-(2-溴-1,3-苯并噻唑-6-基)乙酮
在冰冷却下，向1-戊基亚硝酸酯(0.199ml)、溴化铜(II)(268mg)和乙腈(5ml)的混合物中加入1-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)乙酮(192mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向1-戊基亚硝酸酯(3.01ml)、溴化铜(II)(4.04g)和乙腈(75ml)的混合物中进一步加入1-(2-氨基-1,3-苯并噻唑 -6-基)乙酮(2.9g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将上述两个反应混合物混合，加入水和乙酸乙酯，并通过硅藻土滤出不能溶解的物质。分配滤液，并用乙酸乙酯提取水层。将混合的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。使所获得的残余物通过硅胶短柱(乙酸乙酯)，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，过滤收集所获得的固体，并用己烷洗涤，得到标题化合物(2.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66(3H,s),8.06-8.11(2H,m),8.81(1H,t, J＝1.2Hz)。
C)1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-6-基)乙酮
向1-(2-溴-1,3-苯并噻唑-6-基)乙酮(700mg)和DMF(5ml)的混合物中加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(359mg)和N,N-二异丙基乙胺(1.432ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并过滤收集所获得的固体，依次用水和乙酸乙酯/二异丙醚洗涤，得到标题化合物(621mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.56(3H,s),3.94(2H,dd,J＝9.8,4.5Hz), 4.32-4.44(2H,m),4.63-4.76(1H,m),5.95(1H,d,J＝6.6Hz),7.50(1H,d,J＝8.5 Hz),7.89(1H,dd,J＝8.5,1.7Hz),8.44(1H,d,J＝1.7Hz)。
D)1-(2-(3-((甲磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-6-基)乙酮
在0℃，向1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-6-基)乙酮(570 mg)、三乙胺(0.96ml)和THF(20ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.267ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(782mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.57(3H,s),3.32(3H,s),4.33(2H,ddd, J＝10.0,3.8,1.2Hz),4.60(2H,ddd,J＝10.0,6.6,1.2Hz),5.48-5.58(1H,m), 7.55(1H,d,J＝8.5Hz),7.91(1H,dd,J＝8.5,1.9Hz),8.49(1H,d,J＝1.7Hz)。
E)1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-6-基)乙酮
将1-(2-(3-((甲磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-6-基)乙酮(782mg)、3-(环丙基甲氧基)苯酚(452mg)、碳酸铯(1.122g)和DMF(10ml) 的混合物在60℃下搅拌14小时。向该反应混合物中加入3-(环丙基甲氧基) 苯酚(302mg)和碳酸铯(1.122g)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。将该混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(515mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.36(2H,m),0.53-0.61(2H,m), 1.13-1.29(1H,m),2.57(3H,s),3.80(2H,d,J＝7.0Hz),4.12-4.22(2H,m),4.67(2H, ddd,J＝9.5,6.5,0.6Hz),5.22-5.31(1H,m),6.41-6.49(2H,m),6.54-6.61(1H,m), 7.15-7.26(1H,m),7.54(1H,d,J＝8.5Hz),7.90(1H,dd,J＝8.5,1.8Hz),8.48(1H,d, J＝1.6Hz)。
F)1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-6-基)-N-羟基亚氨基乙烷(hydroxyethanimine)
将1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-6-基)乙酮(500mg)、盐酸羟胺(264mg)、乙酸钠(312mg)、水(10ml)和乙醇 (50ml)的混合物在60℃下搅拌1小时，而后在室温下搅拌3天。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(548mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.36(2H,m),0.52-0.61(2H,m), 1.13-1.29(1H,m),2.17(3H,s),3.80(2H,d,J＝7.0Hz),4.11(2H,dd,J＝9.5,3.7Hz), 4.62(2H,dd,J＝9.3,6.5Hz),5.20-5.31(1H,m),6.41-6.48(2H,m),6.54-6.60(1H, m),7.15-7.25(1H,m),7.47(1H,d,J＝8.5Hz),7.63(1H,dd,J＝8.5,1.8Hz), 8.07(1H,d,J＝1.6Hz),11.07(1H,s)。
G)1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-6-基)乙胺
向1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑 -6-基)-N-羟基亚氨基乙烷(hydroxyethanimine)(150mg)和乙酸(5ml)的混合物中加入锌粉(120mg)。将该反应混合物在室温下搅拌14小时，而后在60℃下搅拌6小时。过滤除去不能溶解的物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(78mg)。
MS(ESI+):[M+H]+396.0。
H)N-(1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑 -6-基)乙基)乙酰胺
向1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑 -6-基)乙胺(78mg)、三乙胺(0.055ml)和THF(3ml)的混合物中加入乙酸酐 (0.037ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，用二异丙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(41 mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.52-0.61(2H,m), 1.12-1.28(1H,m),1.35(3H,d,J＝7.0Hz),1.83(3H,s),3.80(2H,d,J＝7.0Hz), 4.08(2H,dd,J＝9.3,3.8Hz),4.59(2H,dd,J＝8.9,6.7Hz),4.87-5.00(1H,m), 5.19-5.29(1H,m),6.40-6.48(2H,m),6.53-6.60(1H,m),7.14-7.28(2H,m), 7.44(1H,d,J＝8.3Hz),7.70(1H,d,J＝1.7Hz),8.25(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例43
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苄基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)4-(3-(环丙基甲氧基)苄基)苯甲酸甲酯
将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(500mg)、(3-(环丙基甲氧基)苯基)硼酸(629 mg)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(65mg)、乙酸钯(24.5mg)、碳酸钾(905mg)和 DMF(8ml)的混合物在微波辐射下、在140℃下搅拌50分钟。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和盐水，并通过硅藻土过滤该混合物。将所获得的混合物分配，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(320 mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.17-0.41(2H,m),0.51-0.71(2H,m), 1.21-1.36(1H,m),3.75(2H,d,J＝6.9Hz),3.90(3H,s),3.98(2H,s),6.65-6.83(3H, m),7.12-7.30(2H,m),7.12-7.21(1H,m),7.76-8.05(2H,m)。
B)4-(3-(环丙基甲氧基)苄基)苯甲酸
将4-(3-(环丙基甲氧基)苄基)苯甲酸甲酯(320mg)、8N氢氧化钠水溶液(5ml)和甲醇(25ml)的混合物在60℃下搅拌18小时。将该反应混合物用 6N盐酸酸化，并减压浓缩。过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(260 mg)。
MS(ESI Negative):[M-H]-281.2。
C)N-(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)-4-(3-(环丙基甲氧基)苄基)苯甲酰胺
向(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(1g)和甲醇(20 ml)的混合物中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(40ml)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。减压浓缩该反应混合物。向所获得的残余物中加入DMF(3ml)。向所获得的DMF溶液(1ml)中加入N,N-二异丙基乙胺(0.822ml)、HATU(430 mg)、4-(3-(环丙基甲氧基)苄基)苯甲酸(240mg)和DMF(15ml)。将该反应混合物在65℃下搅拌18小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液洗涤所获得的有机层，并减压浓缩。将获得的残余物溶于乙醇(15mL)，加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用6N盐酸酸化，并用饱和盐水和乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，并将所获得的固体用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(120mg)。
MS(ESI+):[M+H]+459.2。
D)N-(1-(2-(4-(3-羟基苄基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将N-(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)-4-(3-(环丙基甲氧基)苄基)苯甲酰胺(53mg)、TFA(2ml)和乙酸(2ml)的混合物在微波辐射下、在120℃下搅拌40分钟。减压浓缩该反应混合物，并利用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(35mg)。
MS(ESI+):[M+H]+387.2。
E)N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苄基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将碳酸钾(37.6mg)、N-(1-(2-(4-(3-羟基苄基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙基)乙酰胺(35mg)、(溴甲基)环丙烷(0.018ml)和DMF(5ml)的混合物在 65℃下搅拌18小时。将该反应混合物用水和乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.27-0.37(2H,m),0.51-0.69(2H,m), 1.19-1.32(1H,m),1.56(3H,d,J＝7.0Hz),2.02(3H,s),3.77(2H,d,J＝7.0Hz), 4.02(2H,s),5.18-5.38(1H,m),5.78(1H,d,J＝7.3Hz),6.58-6.84(3H,m), 7.12-7.41(4H,m),7.54(1H,s),7.70(1H,d,J＝8.1Hz),8.14(2H,d,J＝8.1Hz)。
实施例44
N-(1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙基)乙酰胺
A)3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷
将3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷(2.0g)、20％氢氧化钯(含水(50％)，0.4g)、乙醇(30ml)、THF(3ml)和6N盐酸(1.1ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌3天。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。向所获得的残余物中加入1N盐酸(25ml)，并将该混合物用己烷洗涤。将所获得的水层用8N氢氧化钠水溶液(3ml)和10％碳酸钠水溶液(10ml)碱化，并用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(1.17g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.34(2H,m),0.51-0.61(2H,m), 0.90(1H,s),1.11-1.26(1H,m),3.10-3.81(4H,m),3.77(2H,d,J＝7.0Hz), 4.62-5.06(1H,m),6.25-6.43(2H,m),6.49(1H,dd,J＝8.1,2.1Hz),7.13(1H,t, J＝8.1Hz)。
B)1-(3-氨基-4-氟苯基)乙酮
将1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(5.06g)、10％钯/碳(含水(50％)，500mg) 和乙醇(50ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(690mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.48(3H,s),5.40(2H,s),7.05-7.21(2H,m), 7.36(1H,dd,J＝8.9,2.2Hz)。
C)N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺
在冰冷却下，向二-1H-咪唑-1-基甲硫酮(methanethion)(349mg)和乙腈(10ml)的混合物中加入1-(3-氨基-4-氟苯基)乙酮(300mg)和乙腈(2ml)的混合物。将该反应混合物在室温下搅拌8小时，并加入3-(3-(环丙基甲氧基) 苯氧基)氮杂环丁烷(430mg)和乙腈(2ml)的混合物。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(508mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.52-0.62(2H,m), 1.13-1.29(1H,m),2.56(3H,s),3.80(2H,d,J＝7.0Hz),4.04(2H,d,J＝9.2Hz), 4.46-4.71(2H,m),5.02-5.13(1H,m),6.41-6.49(2H,m),6.53-6.60(1H,m), 7.16-7.25(1H,m),7.40(1H,dd,J＝9.8,8.7Hz),7.90(1H,ddd,J＝8.6,4.7,2.3Hz), 7.97(1H,dd,J＝7.5,2.3Hz),9.35(1H,s)。
D)1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙酮
将N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 硫代酰胺(490mg)、碳酸铯(462mg)和DMF(5ml)的混合物在50℃下搅拌2 小时。减压浓缩该反应混合物，将水加入到所获得的残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(458mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.35(2H,m),0.53-0.62(2H,m), 1.13-1.29(1H,m),2.61(3H,s),3.80(2H,d,J＝7.0Hz),4.14(2H,dd,J＝9.9,3.9Hz), 4.59-4.69(2H,m),5.26(1H,tt,J＝6.4,3.8Hz),6.41-6.49(2H,m),6.54-6.61(1H, m),7.16-7.25(1H,m),7.69(1H,dd,J＝8.3,1.7Hz),7.94(1H,d,J＝8.3Hz), 8.06(1H,d,J＝1.4Hz)。
E)1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙醇
在冰冷却下，向1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙酮(450mg)、甲醇(10ml)和THF(5ml)的混合物中加入硼氢化钠(43.2mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(472mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.52-0.61(2H,m), 1.13-1.29(1H,m),1.33(3H,d,J＝6.4Hz),3.80(2H,d,J＝7.0Hz),4.08(2H,dd, J＝9.4,3.8Hz),4.59(2H,dd,J＝9.1,6.5Hz),4.70-4.82(1H,m),5.15(1H,d,J＝4.2 Hz),5.19-5.29(1H,m),6.40-6.48(2H,m),6.53-6.60(1H,m),7.10(1H,dd,J＝8.2, 1.5Hz),7.15-7.25(1H,m),7.46(1H,d,J＝1.5Hz),7.70(1H,d,J＝8.2Hz)。
F)5-(1-叠氮基乙基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)-1,3-苯并噻唑
将1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑 -5-基)乙醇(452mg)、叠氮磷酸二苯酯(0.491ml)、DBU(0.515ml)和甲苯(10ml) 的混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入甲苯(10mL)和 THF(20ml)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(369mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.35(2H,m),0.53-0.61(2H,m), 1.13-1.29(1H,m),1.48(3H,d,J＝6.8Hz),3.80(2H,d,J＝7.0Hz),4.10(2H,dd, J＝9.8,3.8Hz),4.61(2H,dd,J＝9.1,6.8Hz),4.87(1H,q,J＝6.7Hz),5.25(1H,tt, J＝6.3,3.8Hz),6.40-6.49(2H,m),6.53-6.61(1H,m),7.13(1H,dd,J＝8.2,1.7Hz), 7.16-7.25(1H,m),7.52(1H,d,J＝1.7Hz),7.81(1H,d,J＝8.2Hz)。
G)1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙胺
将5-(1-叠氮基乙基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)-1,3-苯并噻唑(340mg)、三苯基膦(423mg)、水(0.5ml)和THF(5ml)的混合物在室温下搅拌3天。减压浓缩该反应混合物，并利用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(332mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.36(2H,m),0.52-0.62(2H,m), 1.13-1.29(4H,m),1.87(2H,brs),3.80(2H,d,J＝7.0Hz),3.97-4.13(3H,m), 4.53-4.63(2H,m),5.19-5.30(1H,m),6.39-6.49(2H,m),6.53-6.62(1H,m), 7.12(1H,dd,J＝8.1,1.5Hz),7.15-7.25(1H,m),7.51(1H,d,J＝1.1Hz),7.68(1H,d, J＝8.1Hz)。
H)N-(1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑 -5-基)乙基)乙酰胺
将1-(2-(3-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑 -5-基)乙胺(330mg)、乙酸酐(0.107ml)、三乙胺(0.211ml)和THF(5ml)的混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(乙酸乙酯/甲醇)，并将所获得的固体用己烷/丙酮洗涤，得到标题化合物(300mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.36(2H,m),0.52-0.61(2H,m), 1.13-1.28(1H,m),1.35(3H,d,J＝7.0Hz),1.84(3H,s),3.80(2H,d,J＝7.0Hz), 4.08(2H,dd,J＝9.3,3.8Hz),4.59(2H,dd,J＝9.2,6.4Hz),4.87-5.01(1H,m), 5.24(1H,tt,J＝6.3,3.8Hz),6.40-6.48(2H,m),6.54-6.60(1H,m),7.05(1H,dd, J＝8.2,1.7Hz),7.16-7.24(1H,m),7.43(1H,d,J＝1.6Hz),7.70(1H,d,J＝8.2Hz), 8.28(1H,d,J＝8.2Hz)。
实施例47
N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
将1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙酮(1.68g)、5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸(2g)、 HATU(4.22g)、N,N-二异丙基乙胺(4.04ml)和DMF(25ml)的混合物在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(680mg)。
MS(ESI Negative):[M-H]-347.0,349.1。
B)1-(2-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(680mg)、 TFA(6ml)和乙酸(6ml)的混合物在微波辐射下、在140℃下搅拌50分钟。减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(430mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.69(3H,s),2.80(3H,s),7.97-8.11(2H,m), 8.30(1H,dd,J＝2.3,0.8Hz),8.44(1H,d,J＝0.8Hz),8.81(1H,d,J＝2.3Hz)。
C)1-(2-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇
将1-(2-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(400mg)、硼氢化钠(57.7mg)、甲醇(8ml)和THF(8ml)的混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(300mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52-1.65(3H,m),1.88-2.07(1H,m),2.86(3H, s),5.00-5.13(1H,m),7.41(1H,d,J＝8.2Hz),7.71(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.2Hz), 7.88(1H,s),8.72(1H,s)。
D)1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇
将1-(2-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇(172mg)、 3-(环丙基甲氧基)苯酚(85mg)、N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(8.66mg)、碘化铜 (I)(9.84mg)、碳酸铯(505mg)和DMF(4ml)的混合物在120℃下搅拌18小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并通过硅藻土过滤该混合物。将有机层分配，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(119mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.18-0.46(2H,m),0.55-0.75(2H,m), 1.03-1.35(1H,m),1.56(3H,d,J＝6.0Hz),1.91-2.13(1H,m),2.82(3H,s),3.80(2H, d,J＝7.0Hz),5.06(1H,q,J＝6.4Hz),6.61-6.71(2H,m),6.77(1H,ddd,J＝8.4,2.3, 0.8Hz),7.23(1H,dd,J＝2.7,0.6Hz),7.30(1H,t,J＝8.3Hz),7.39(1H,dd,J＝8.4, 1.3Hz),7.67-7.70(1H,m),7.78(1H,d,J＝8.4Hz),8.45(1H,d,J＝2.3Hz)。
E)6-(1-叠氮基乙基)-2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-3-甲基吡啶-2- 基)-1,3-苯并噁唑
将1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑 -6-基)乙醇(119mg)、叠氮磷酸二苯酯(0.123ml)、DBU(0.129ml)和甲苯(15ml) 的混合物在60℃下搅拌45分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(64.3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.31-0.39(2H,m),0.61-0.70(2H,m), 1.18-1.35(1H,m),1.60(3H,d,J＝6.8Hz),2.82(3H,s),3.80(2H,d,J＝6.8Hz), 4.78(1H,q,J＝6.8Hz),6.62-6.70(2H,m),6.77(1H,ddd,J＝8.3,2.6,0.8Hz), 7.16-7.40(3H,m),7.64(1H,d,J＝1.6Hz),7.82(1H,d,J＝8.3Hz),8.46(1H,d, J＝2.6Hz)。
F)N-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑 -6-基)乙基)乙酰胺
将6-(1-叠氮基乙基)-2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-3-甲基吡啶-2- 基)-1,3-苯并噁唑(64.3mg)、10％钯/碳(含水(50％)，30mg)和乙酸乙酯(8ml) 的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌1.5小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。向所获得的残余物中加入THF(8ml)和乙酸酐(0.028ml)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(31.7mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.30-0.40(2H,m),0.59-0.70(2H,m), 1.17-1.34(1H,m),1.56(3H,d,J＝7.0Hz),2.02(3H,s),2.81(3H,s),3.80(2H,d, J＝7.0Hz),5.27(1H,t,J＝7.0Hz),5.78(1H,d,J＝7.2Hz),6.60-6.71(2H,m), 6.77(1H,ddd,J＝8.4,2.3,0.8Hz),7.18-7.39(3H,m),7.61(1H,d,J＝1.5Hz), 7.77(1H,d,J＝8.2Hz),8.45(1H,d,J＝2.6Hz)。
实施例52
N-(1-(5-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1-苯并呋喃-2-基)乙基)乙酰胺
A)1-(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)乙酮
向氢氧化钾(5.6g)和甲醇(200ml)的混合物中加入5-溴-2-羟基苯甲醛 (20g)，同时在回流下加热。将该反应混合物冷却，并在冰冷却下加入1-氯丙酮(11g)。将该反应混合物在回流加热下搅拌16小时，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入石油醚/乙酸乙酯(10/1)，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤收集所获得的固体，用石油醚洗涤，得到标题化合物(13.2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.57(3H,s),7.65-7.74(2H,m),7.84(1H,s), 8.06(1H,d,J＝1.6Hz)。
B)N-(1-(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)乙基)乙酰胺
将1-(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)乙酮(4g)、乙酸铵(25.9g)和甲醇(40ml) 的混合物在70℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入氰基硼氢化钠(2.11 g)，并将该混合物在回流加热下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(50ml)和乙酸酐(5.14g)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.39g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.44(3H,d,J＝7.2Hz),1.87(3H,s), 5.07-5.20(1H,m),6.70(1H,s),7.40(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.53(1H,d,J＝8.8Hz), 7.80(1H,d,J＝2.0Hz),8.44(1H,d,J＝8.0Hz)。
C)1-(4-溴苯氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯
向3-(环丙基甲氧基)苯酚(10g)、1-溴-4-碘苯(17.2g)和DMSO(120ml) 的混合物中加入碘化铜(I)(1.16g)、吡啶甲酸(1.5g)和磷酸钾(25.8g)的混合物，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(12.6g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.42(2H,m),0.62-0.71(2H,m), 1.21-1.35(1H,m),3.79(2H,d,J＝6.8Hz),6.55-6.69(2H,m),6.69(1H,d,J＝8.0 Hz),6.92(2H,d,J＝8.8Hz),7.24(1H,t,J＝8.4Hz),6.88-6.96(2H,m)。
D)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
向1-(4-溴苯氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯(2g)和1,4-二噁烷(30ml)的混合物中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.39g)、乙酸钾(923mg)和(双(1,1'-二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(233mg)，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.85g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.40(2H,m),0.62-0.71(2H,m), 1.32-1.50(13H,m),3.77(2H,d,J＝7.2Hz),6.55-6.66(2H,m),6.68-6.73(1H,m), 6.98-7.06(2H,m),7.24(1H,t,J＝8.0Hz),7.80(2H,d,J＝8.4Hz)。
E)N-(1-(5-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1-苯并呋喃-2-基)乙基)乙酰胺
向2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(200mg)、N-(1-(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)乙基)乙酰胺(230mg)、1,4- 二噁烷(6ml)和水(2ml)的混合物中加入碳酸钾(113mg)和(双(1,1'-二苯基膦基)二茂铁)二氯钯二氯甲烷加合物(22mg)，并将该混合物在80℃下搅拌16 小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％氨水)，得到标题化合物(58mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.37(2H,m),0.53-0.61(2H,m), 1.15-1.23(1H,m),1.47(3H,d,J＝7.2Hz),1.88(3H,s),3.80(2H,d,J＝6.8Hz), 5.10-5.21(1H,m),6.56-6.63(2H,m),6.70-6.76(2H,m),7.10(2H,d,J＝8.4Hz), 7.29(1H,t,J＝8.4Hz),7.51-7.56(1H,m),7.60(1H,d,J＝8.4Hz),7.69(2H,d,J＝8.8 Hz),7.83(1H,d,J＝1.6Hz),8.43(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例56
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-2H-吲唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯
将1-(4-溴苯氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯(272mg)、1H-吲唑-6-甲酸甲酯(150mg)、碘化铜(I)(81mg)、(+/-)-反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(121mg)、磷酸三钾(542mg)和甲苯(10ml)的混合物在氩气氛中、在微波辐射下、在 200℃下搅拌4小时。此外，将1-(4-溴苯氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯(308mg)、 1H-吲唑-6-甲酸甲酯(170mg)、碘化铜(I)(92mg)、(+/-)-反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(137mg)、磷酸三钾(614mg)和甲苯(12ml)的混合物在氩气氛中、在微波辐射下、在200℃下搅拌4小时。将上述两个反应混合物混合，加入乙酸乙酯，并通过硅藻土过滤该混合物。使滤液通过硅胶短柱(乙酸乙酯)，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(48mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.51-0.60(2H,m), 1.12-1.28(1H,m),3.81(2H,d,J＝7.0Hz),3.90(3H,s),6.61-6.69(2H,m),6.77(1H, ddd,J＝8.3,2.1,1.0Hz),7.19-7.26(2H,m),7.28-7.36(1H,m),7.63(1H,dd,J＝8.8, 1.3Hz),7.90(1H,dd,J＝8.9,0.8Hz),8.08-8.16(2H,m),8.37-8.40(1H,m), 9.18(1H,d,J＝0.9Hz)。
B)(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-2H-吲唑-6-基)甲醇
在氮气氛围中，在冰冷却下，向氢化铝锂(25.6mg)和THF(5ml)的混合物中加入2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(140 mg)和THF(1ml)的混合物。将该反应混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌30 分钟，并依次加入水(0.1ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.1ml)和水(0.3ml)。将所获得的混合物在室温下搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(139mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.52-0.60(2H,m), 1.12-1.28(1H,m),3.81(2H,d,J＝7.0Hz),4.59(2H,d,J＝5.3Hz),5.26(1H,t,J＝5.8 Hz),6.59-6.67(2H,m),6.72-6.79(1H,m),7.05(1H,dd,J＝8.6,1.2Hz), 7.16-7.24(2H,m),7.26-7.35(1H,m),7.56-7.61(1H,m),7.70(1H,dd,J＝8.6,0.6 Hz),8.03-8.12(2H,m),8.99(1H,d,J＝0.8Hz)。
C)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-2H-吲唑-6-甲醛
将(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-2H-吲唑-6-基)甲醇(139mg)、四丙基过钌酸铵(5.94mg)、4-甲基吗啉4-氧化物(59.4mg)、分子筛4A(150mg) 和乙腈(5ml)的混合物在室温下搅拌3天。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(113mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.52-0.60(2H,m), 1.12-1.28(1H,m),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),6.62-6.69(2H,m),6.74-6.81(1H,m), 7.20-7.28(2H,m),7.32(1H,t,J＝8.2Hz),7.53(1H,dd,J＝8.7,1.1Hz),7.93(1H,d, J＝8.9Hz),8.09-8.18(2H,m),8.42-8.49(1H,m),9.21(1H,d,J＝0.6Hz),10.10(1H, s)。
D)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-2H-吲唑-6-基)乙醇
在氮气氛围中，在冰冷却下，向2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-2H-吲唑-6-甲醛(110mg)和THF(5ml)的混合物中加入甲基溴化镁(1.0M THF溶液，0.57ml)。将该反应混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.35(2H,m),0.51-0.60(2H,m), 1.12-1.28(1H,m),1.38(3H,d,J＝6.4Hz),3.81(2H,d,J＝7.0Hz),4.75-4.86(1H, m),5.23(1H,d,J＝4.1Hz),6.59-6.69(2H,m),6.71-6.80(1H,m),7.11(1H,dd, J＝8.8,1.2Hz),7.16-7.24(2H,m),7.26-7.36(1H,m),7.57-7.61(1H,m),7.70(1H, dd,J＝8.8,0.5Hz),8.04-8.11(2H,m),8.98(1H,d,J＝0.8Hz)。
E)6-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-2H-吲唑
将1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-2H-吲唑-6-基)乙醇(120 mg)、叠氮磷酸二苯酯(0.092ml)、DBU(0.086ml)和甲苯(5ml)的混合物在60℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(118mg)和DBU(0.086 ml)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到含有杂质的标题化合物(317mg)。
MS(ESI+):[M+H]+426.0。
F)N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-2H-吲唑-6-基)乙基)乙酰胺
将含有杂质的6-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-2H-吲唑(317mg)、10％钯/碳(含水(50％)，20mg)和乙酸乙酯(10ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌过夜。过滤除去催化剂，并将所获得的滤液用乙酸乙酯(5ml)洗涤。向混合的滤液中加入乙酸酐(0.081mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物。向所获得的残余物中加入甲苯，并过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物 (67mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.36(2H,m),0.51-0.61(2H,m), 1.13-1.28(1H,m),1.40(3H,d,J＝7.0Hz),1.87(3H,s),3.81(2H,d,J＝7.0Hz), 4.92-5.06(1H,m),6.58-6.68(2H,m),6.71-6.81(1H,m),7.07(1H,dd,J＝8.7,0.9 Hz),7.16-7.23(2H,m),7.31(1H,t,J＝8.1Hz),7.55(1H,s),7.71(1H,d,J＝8.7Hz), 8.02-8.13(2H,m),8.34(1H,d,J＝8.1Hz),8.99(1H,s)。
实施例60
N-(1-(2-(2-氰基-4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙基)乙酰胺
A)2-(6-乙酰基-1,3-苯并噁唑-2-基)-5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苄腈
将1-(2-(2-溴-4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(350mg)、四(三苯基膦)钯(85mg)、氰化锌(172mg)和DMF(5ml)的混合物在微波辐射下、在120℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(211mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.17-0.40(2H,m),0.45-0.71(2H,m), 1.02-1.43(1H,m),2.69(3H,s),3.84(2H,d,J＝7.1Hz),6.70-6.83(2H,m), 6.83-6.95(1H,m),7.33-7.43(1H,m),7.47(1H,dd,J＝8.9,2.5Hz),7.72(1H,d, J＝2.5Hz),7.88-8.11(2H,m),8.27-8.45(2H,m)。
B)N-(1-(2-(2-氰基-4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向2-(6-乙酰基-1,3-苯并噁唑-2-基)-5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苄腈(100mg)、乙酸铵(182mg)和甲醇(5ml)的混合物中加入氰基硼氢化钠(50 mg)，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物、THF(5ml)和三乙胺 (0.065ml)的混合物中加入乙酸酐(0.033ml)，并将该混合物在室温下搅拌30 分钟。减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(49.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.38(2H,m),0.43-0.66(2H,m), 1.05-1.28(1H,m),1.40(3H,d,J＝7.0Hz),1.86(3H,s),3.83(2H,d,J＝7.0Hz), 4.87-5.20(1H,m),6.68-6.81(2H,m),6.82-6.93(1H,m),7.30-7.51(3H,m), 7.62-7.76(2H,m),7.76-7.87(1H,m),8.24-8.50(2H,m)。
实施例65
N-(1-(2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙基)乙酰胺
A)3-(3-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将3-(三氟甲基)苯酚(2g)、3-碘代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(3.48 g)、碳酸铯(6.03g)和DMF(15ml)的混合物在80℃下搅拌20小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(9H,s),3.65-3.90(2H,m), 4.20-4.45(2H,m),5.00-5.20(1H,m),7.10-7.21(2H,m),7.28-7.40(1H,m), 7.55(1H,d,J＝8.0Hz)。
B)3-(3-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐
向3-(3-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.5g)和二氯甲烷(4ml)的混合物中加入TFA(2ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并减压浓缩，得到标题化合物(1.48g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.95-4.13(2H,m),4.40-4.60(2H,m), 5.14-5.30(1H,m),7.12-7.25(2H,m),7.38(1H,d,J＝8.0Hz),7.57(1H,t,J＝8.0Hz), 9.03(1H,brs),9.20(1H,brs)。
C)N-(1-(2-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
在冰冷却下，向N-(1-(2-硫烷基-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(300 mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物中加入(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺(163mg)和 DMF(0.5ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌5分钟，并加入三乙胺(641mg) 和3-(3-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(597mg)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，加入水，并将该混合物用二氯甲烷提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(水/乙腈，加入0.1％氨水)，得到标题化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51(3H,d,J＝6.8Hz),1.98(3H,s), 4.30-4.40(2H,m),4.59-4.71(2H,m),5.09-5.25(2H,m),5.66(1H,d,J＝7.2Hz), 6.96(1H,d,J＝8.4Hz),7.01(1H,s),7.11-7.20(1H,m),7.21-7.32(2H,m),7.34(1H, d,J＝8.0Hz),7.44(1H,t,J＝8.0Hz)。
实施例66
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙基)乙酰胺
A)1-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酮
将3-(环丙基甲氧基)苯酚(10g)、1-(4-氟苯基)乙酮(8.41g)、碳酸铯(23.8 g)和DMF(60ml)的混合物在80℃下搅拌24小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物(14.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.33(2H,m),0.52-0.59(2H,m), 1.12-1.23(1H,m),2.54(3H,s),3.81(2H,d,J＝6.8Hz),6.62-6.68(2H,m),6.80(1H, dd,J＝8.0,2.0Hz),7.05(2H,d,J＝8.8Hz),7.33(1H,t,J＝8.0Hz),7.98(2H,d, J＝8.8Hz)。
B)2-溴-1-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酮
向1-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酮(7g)和乙腈(50ml)的混合物中加入四丁基三溴化铵(12g)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。减压浓缩该反应混合物，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.91g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.51-0.60(2H,m), 1.12-1.23(1H,m),3.81(2H,d,J＝6.8Hz),4.85-5.12(2H,m),6.62-6.72(2H,m), 6.82(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.07(2H,d,J＝8.8Hz),7.34(1H,t,J＝8.0Hz), 8.03(2H,d,J＝8.8Hz)。
C)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
将2-溴-1-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酮(2.9g)、2-氨基异烟酸甲酯(1.22g)、三乙胺(244mg)和乙醇(20ml)的混合物在回流加热下搅拌5 小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.44g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.50-0.60(2H,m), 1.12-1.23(1H,m),3.80(2H,d,J＝6.8Hz),3.90(3H,s),6.58-6.63(2H,m),6.74(1H, d,J＝7.6Hz),7.10(2H,d,J＝8.4Hz),7.25-7.40(2H,m),8.15(2H,d,J＝8.4Hz), 8.15(1H,s),8.57(1H,s),8.62(1H,d,J＝6.8Hz)。
D)(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲醇
向氢化铝锂(340mg)和THF(20ml)的混合物中加入2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(1.24g)。将该反应混合物在 20℃下搅拌1小时。向该混合物中依次加入水(0.34mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.34mL)和水(1.02mL)。过滤该混合物，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(920mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.32(2H,m),0.50-0.60(2H,m), 1.12-1.23(1H,m),3.79(2H,d,J＝6.8Hz),4.54(2H,d,J＝5.6Hz),5.41(1H,t,J＝5.6 Hz),6.56-6.60(2H,m),6.70-6.74(1H,m),6.83(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.07(2H,d, J＝8.8Hz),7.25-7.30(1H,m),7.43(1H,s),7.96(2H,d,J＝8.4Hz),8.29(1H,s), 8.45(1H,d,J＝6.8Hz)。
E)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛
将(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲醇(920mg)、二氧化锰(1.04g)和二氯甲烷(10ml)的混合物在回流加热下搅拌20 小时。减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物(770mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.33(2H,m),0.50-0.60(2H,m), 1.12-1.23(1H,m),3.80(2H,d,J＝7.2Hz),6.58-6.63(2H,m),6.71-6.75(1H,m), 7.11(2H,d,J＝8.4Hz),7.23-7.32(2H,m),8.03(2H,d,J＝8.4Hz),8.30(1H,s), 8.60-8.65(2H,m),10.00(1H,s)。
F)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙醇
向2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(770 mg)和THF(15ml)的混合物中加入甲基溴化镁(3.0M THF溶液，1.33ml)，并将该混合物在20℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将所获得的混合物加入到水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(710mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.30-0.48(2H,m),0.53-0.70(2H,m), 1.20-1.30(1H,m),1.43(3H,d,J＝6.4Hz),3.86(2H,d,J＝7.2Hz),4.70-4.95(1H, m),5.43(1H,d,J＝4.4Hz),6.59-6.71(2H,m),6.74-6.85(1H,m),6.95(1H,d, J＝7.2Hz),7.14(2H,d,J＝8.4Hz),7.34(1H,t,J＝8.0Hz),7.50(1H,s),8.02(2H,d, J＝8.8Hz),8.35(1H,s),8.51(1H,d,J＝6.8Hz)。
G)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮
将1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙醇(610mg)、二氧化锰(661mg)和二氯甲烷(10ml)的混合物在回流加热下搅拌24小时。减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(500mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.33(2H,m),0.50-0.60(2H,m), 1.12-1.23(1H,m),2.65(3H,s),3.80(2H,d,J＝6.8Hz),6.58-6.63(2H,m), 6.71-6.75(1H,m),7.10(2H,d,J＝8.4Hz),7.25-7.32(2H,m),8.02(2H,d,J＝8.4 Hz),8.34(1H,s),8.53-8.60(2H,m)。
H)N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙基)乙酰胺
向1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮(80mg)和甲醇(5ml)的混合物中加入乙酸铵(155mg)和氰基硼氢化钠(25 mg)，将该混合物在19-25℃下搅拌20小时，并在回流加热下进一步搅拌24 小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(5ml)，并在0℃下加入乙酸酐(41mg)。将该反应混合物在20℃下搅拌2小时。将该混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(水/乙腈，加入0.1％碳酸铵)，得到标题化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.29-0.33(2H,m),0.52-0.60(2H,m), 1.14-1.23(1H,m),1.39(3H,d,J＝6.8Hz),1.89(3H,s),3.80(2H,d,J＝6.8Hz), 4.90-5.00(1H,m),6.58-6.61(2H,m),6.71-6.75(1H,m),6.92(1H,d,J＝6.8Hz), 7.09(2H,d,J＝8.4Hz),7.29(1H,t,J＝8.0Hz),7.42(1H,s),7.95(2H,d,J＝8.4Hz), 8.32(1H,s),8.39(1H,d,J＝8.0Hz),8.49(1H,d,J＝6.8Hz)。
实施例67
N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-6-基)乙基)乙酰胺
A)6-(3-(苄氧基)苯氧基)烟碱醛
将3-(苄氧基)苯酚(5.34g)、6-氯烟碱醛(3.78g)、碳酸钾(7.37g)和 DMF(50ml)的混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.72g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.11(2H,s),6.74-6.83(1H,m), 6.86-6.99(2H,m),7.18(1H,d,J＝8.5Hz),7.38-7.48(6H,m),8.26(1H,dd,J＝8.6, 2.4Hz),8.71(1H,d,J＝1.9Hz),10.00(1H,s)。
B)2-(3-(苄氧基)苯氧基)-5-乙炔基吡啶
将6-(3-(苄氧基)苯氧基)烟碱醛(6.72g)、碳酸钾(6.08g)、(1-重氮基-2- 氧代丙基)膦酸二甲基酯(4.95ml)和甲醇(50ml)的混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.55g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.32(1H,s),5.09(2H,s),6.73(1H,dd, J＝8.1,0.8Hz),6.83(1H,t,J＝2.3Hz),6.89(1H,dd,J＝8.3,0.8Hz),7.02(1H,dd, J＝8.5,0.7Hz),7.28-7.48(6H,m),7.94(1H,dd,J＝8.5,2.4Hz),8.29(1H,dd,J＝2.3, 0.5Hz)。
C)2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-6-甲酸乙酯
将2-(3-(苄氧基)苯氧基)-5-乙炔基吡啶(3.55g)、3-羟基-4-碘代苯甲酸乙酯(3.44g)、双(三苯基膦)二氯钯(413mg)、碘化铜(I)(135mg)、1,1,3,3-四甲基胍(4.43ml)和DMF(40ml)的混合物在氩气氛中、在80℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(5.17g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(3H,t,J＝7.1Hz),4.35(2H,q,J＝7.1 Hz),5.12(2H,s),6.74-6.81(1H,m),6.83-6.96(2H,m),7.18(1H,d,J＝8.7Hz), 7.29-7.50(6H,m),7.58(1H,d,J＝0.8Hz),7.74-7.83(1H,m),7.86-7.93(1H,m), 8.16(1H,s),8.39(1H,dd,J＝8.6,2.5Hz),8.78(1H,d,J＝2.1Hz)。
D)5-(6-(1-叠氮基乙基)-1-苯并呋喃-2-基)-2-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶
在冰冷却下，向氢化铝锂(843mg)和THF(40ml)的混合物下逐滴加入 2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-6-甲酸乙酯(5.17g)和THF(40 ml)的混合物。将该反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，并依次加入水(0.9 mL)、1N氢氧化钠水溶液(0.9mL)和水(2.7mL)。将所获得的混合物在室温下搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。向所获得的残余物和乙腈(100ml)的混合物中加入四丙基过钌酸铵(195g)、4-甲基吗啉4-氧化物 (1.95g)和分子筛4A(7g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，过滤，并减压浓缩。在冰冷却下，向所获得的残余物和THF(50mL)的混合物中逐滴加入甲基溴化镁(1.0M THF溶液，22.2mL)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物和甲苯(50mL)的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(6.11g)和DBU(5.02mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用甲苯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.53(3H,d,J＝6.8Hz),4.97(1H,q,J＝6.8 Hz),5.12(2H,s),6.77(1H,dd,J＝7.6,1.8Hz),6.84-6.95(2H,m),7.16(1H,d, J＝8.7Hz),7.24-7.44(8H,m),7.64-7.74(2H,m),8.34(1H,dd,J＝8.6,2.5Hz), 8.73(1H,d,J＝2.4Hz)。
E)N-(1-(2-(6-(3-羟基苯氧基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-6-基)乙基)乙酰胺
将5-(6-(1-叠氮基乙基)-1-苯并呋喃-2-基)-2-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶(4.0g)、10％钯/碳(含水(50％)，345mg)和THF(60ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌4小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入吡啶(10mL)和乙酸酐(3.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物。向所获得的残余物中加入THF(20ml) 和2N氢氧化钠水溶液(20ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(3H,d,J＝7.0Hz),1.85(3H,s), 4.95-5.09(1H,m),6.51-6.61(2H,m),6.61-6.68(1H,m),7.12(1H,d,J＝8.7Hz), 7.18-7.26(2H,m),7.42(1H,s),7.55(1H,s),7.59(1H,d,J＝8.1Hz),8.26-8.39(2H, m),8.72(1H,d,J＝2.3Hz),9.65-9.78(1H,m)。
F)N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-6-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(2-(6-(3-羟基苯氧基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-6-基)乙基)乙酰胺(200mg)、(溴甲基)环丙烷(139mg)、碳酸钾(213mg)和DMF(3ml)的混合物在80℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(138mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.36(2H,m),0.52-0.61(2H,m), 1.16-1.28(1H,m),1.39(3H,d,J＝7.0Hz),1.85(3H,s),3.81(2H,d,J＝7.1Hz), 4.95-5.10(1H,m),6.69-6.77(2H,m),6.77-6.85(1H,m),7.11-7.18(1H,m), 7.19-7.26(1H,m),7.27-7.36(1H,m),7.39-7.44(1H,m),7.52-7.63(2H,m), 8.28-8.38(2H,m),8.68-8.74(1H,m)。
实施例68
N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-6-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(2-(6-(3-羟基苯氧基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-6-基)乙基)乙酰胺(200mg)、((1S)-2,2-二氟环丙基)甲基4-硝基苯磺酸酯(302mg)、碳酸钾(213 mg)和DMF(3ml)的混合物在80℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化 (NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(115mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(3H,d,J＝7.0Hz),1.42-1.54(1H,m), 1.65-1.80(1H,m),1.85(3H,s),2.14-2.31(1H,m),3.92-4.03(1H,m), 4.11-4.21(1H,m),4.95-5.09(1H,m),6.73-6.90(3H,m),7.12-7.19(1H,m), 7.19-7.26(1H,m),7.30-7.38(1H,m),7.40-7.44(1H,m),7.52-7.63(2H,m), 8.28-8.38(2H,m),8.68-8.74(1H,m)。
实施例69
N-(1-(2-(3-((3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)3-((3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(3.42g)、1-溴-3-(环丙基甲氧基) 苯(2.6g)，(二亚苄基)丙酮-钯(0)(3:2)(690mg)、双(2,2'-二苯基膦酰基)-1,1'- 联萘(496mg)、碳酸铯(7.4g)和甲苯(50ml)的混合物在110℃下搅拌15小时。过滤该反应混合物，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％碳酸铵)，得到标题化合物(835mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.20-0.35(2H,m),0.46-0.60(2H,m), 1.06-1.25(1H,m),1.38(9H,s),3.50-3.65(2H,m),3.71(2H,d,J＝6.8Hz), 4.02-4.21(3H,m),5.95-6.04(1H,m),6.07(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),6.15(1H,dd, J＝8.0,2.0Hz),6.21(1H,d,J＝6.4Hz),6.96(1H,t,J＝8.0Hz)。
B)N-(3-(环丙基甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺三氟乙酸盐
在20℃，向3-((3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(835mg)和二氯甲烷(4ml)的混合物中加入TFA(2ml)。将该反应混合物在19-24℃下搅拌24小时。减压浓缩该混合物，得到标题化合物(1.08g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.20-0.40(2H,m),0.41-0.64(2H,m), 1.10-1.30(1H,m),3.65-3.90(4H,m),4.15-4.40(3H,m),6.00-6.90(3H,m), 7.00(1H,t,J＝8.0Hz),8.82(2H,brs)。
C)N-(1-(2-(3-((3-(环丙基甲氧基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
在冰冷却下，向N-(1-(2-硫烷基-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(300 mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物中加入(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺(163mg)和 DMF(0.5ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌5分钟，并在冰冷却下，加入 N-(3-(环丙基甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺三氟乙酸盐(536mg)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用二氯甲烷提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％氨水)，得到标题化合物(88mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.40(2H,m),0.55-0.70(2H,m), 1.15-1.35(1H,m),1.51(3H,d,J＝6.8Hz),1.98(3H,s),3.77(2H,d,J＝6.8Hz), 4.00-4.20(3H,m),4.36-4.55(1H,m),4.56-4.70(2H,m),5.10-5.25(1H,m), 5.66(1H,d,J＝7.6Hz),6.06-6.14(1H,m),6.15-6.24(1H,m),6.30-6.40(1H,m), 7.00-7.20(2H,m),7.21-7.31(1H,m),7.33(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例71
N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙基)乙酰胺
A)N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-6-氯代烟酰胺
向1-(3-氨基-4-氟苯基)乙酮(1.914g)、三乙胺(3.48ml)和THF(15ml) 的混合物中加入6-氯烟酰氯(2.2g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.59(3H,s),7.38-7.58(1H,m), 7.66-7.78(1H,m),7.82-8.04(1H,m),8.26(1H,dd,J＝7.5,2.3Hz),8.37(1H,dd, J＝8.3,2.5Hz),8.97(1H,dd,J＝2.5,0.6Hz),10.58(1H,s)。
B)1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙酮
向N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-6-氯代烟酰胺(400mg)、3-(苄氧基)苯酚(287 mg)和DMF(5ml)的混合物中加入碳酸钾(378mg)，并将该混合物在80℃下搅拌2小时，而后在130℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却，加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(440mg)。
MS(ESI+):[M+H]+437.0。
C)1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙胺
在室温下，向1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5- 基)乙酮(435mg)、乙酸铵(2.3g)、甲醇(10ml)和THF(5ml)的混合物中加入硼烷2-甲基吡啶复合物(107mg)。将该反应混合物在回流加热下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(130mg)，并将所获得的混合物在回流加热下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(430mg)。
MS(ESI+):[M+H]+438.0。
D)N-(1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙基)乙酰胺
向1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙胺(430mg)、三乙胺(0.411ml)和THF(10ml)的混合物中加入乙酸酐(0.185ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(291mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(3H,d,J＝7.0Hz),1.86(3H,s), 4.95-5.08(1H,m),5.12(2H,s),6.71-6.86(1H,m),6.87-7.01(2H,m),7.23(1H,d, J＝8.6Hz),7.28-7.52(7H,m),7.65-7.81(2H,m),8.38(1H,d,J＝8.0Hz),8.55(1H, dd,J＝8.7,2.5Hz),8.94(1H,dd,J＝2.4,0.5Hz)。
E)N-(1-(2-(6-(3-羟基苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙基) 乙酰胺(280mg)、10％钯/碳(含水(50％)，20mg)、THF(10ml)和乙酸乙酯(10ml) 的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入20％氢氧化钯(含水(50％)，25mg)，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌 3小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(221mg)。
MS(ESI+):[M+H]+390.0。
F)N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(2-(6-(3-羟基苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙基)乙酰胺(120mg)、(溴甲基)环丙烷(0.059ml)、碳酸钾(128mg)和DMF(3ml)的混合物在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化 (NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(68.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.38(2H,m),0.48-0.66(2H,m), 1.09-1.29(1H,m),1.40(3H,d,J＝7.0Hz),1.86(3H,s),3.82(2H,d,J＝7.0Hz), 4.94-5.13(1H,m),6.71-6.92(3H,m),7.22(1H,d,J＝8.8Hz),7.28-7.45(2H,m), 7.66-7.79(2H,m),8.38(1H,d,J＝8.0Hz),8.55(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),8.94(1H,d, J＝2.5Hz)。
实施例73
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1-苯并噻吩-5-基)乙基)乙酰胺
A)1-(1-苯并噻吩-5-基)乙酮
将5-溴-1-苯并噻吩(2g)、乙酸钯(105mg)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷 (387mg)和乙二醇(20ml)的混合物在氮气氛围中、在140℃下搅拌5分钟。向该反应混合物中加入丁基乙烯醚(3.64ml)和三乙胺(3.27ml)。将该反应混合物在氮气氛围中、在140℃下搅拌10分钟，而后在120℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入1N盐酸(20mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，并过滤除去不溶性物质。分离滤液的有机层，并用乙酸乙酯提取水层。将混合的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。使所获得的混合物通过硅胶短柱(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲苯，并过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液，并利用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.49g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66(3H,s),7.62(1H,dd,J＝5.5,0.6Hz), 7.87-7.94(2H,m),8.14(1H,d,J＝8.5Hz),8.55(1H,d,J＝1.4Hz)。
B)1-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇
在冰冷却下，向1-(1-苯并噻吩-5-基)乙酮(530mg)和甲醇(10ml)的混合物中加入硼氢化钠(114mg)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(541mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(3H,d,J＝6.4Hz),4.79-4.91(1H,m), 5.22(1H,d,J＝4.1Hz),7.35(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.43(1H,dd,J＝5.5,0.6Hz), 7.73(1H,d,J＝5.5Hz),7.81-7.86(1H,m),7.92(1H,d,J＝8.5Hz)。
C)N-(1-(1-苯并噻吩-5-基)乙基)乙酰胺
向1-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇(500mg)和乙腈(10ml)的混合物中加入浓硫酸(0.299ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物(493mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(3H,d,J＝7.1Hz),1.84(3H,s), 4.95-5.08(1H,m),7.32(1H,dd,J＝8.4,1.7Hz),7.43(1H,dd,J＝5.4,0.6Hz), 7.75(1H,d,J＝5.4Hz),7.77-7.80(1H,m),7.93(1H,d,J＝8.3Hz),8.34(1H,d, J＝7.8Hz)。
D)N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-1-苯并噻吩-5-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(1-苯并噻吩-5-基)乙基)乙酰胺(200mg)、1-(4-溴苯氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯(582mg)、乙酸钯(102mg)、三(叔丁基鏻)四氟硼酸盐(265mg)、叔丁醇锂(365mg)和N,N-二甲基乙酰胺(10ml)的混合物在氮气氛围中、在 120℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。依次用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)、硅胶柱色谱(NH，己烷/乙酸乙酯)和HPLC(乙腈/水，加入0.1％TFA)纯化所获得的残余物，并用二异丙醚结晶，得到标题化合物(36mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.51-0.60(2H,m), 1.12-1.28(1H,m),1.40(3H,d,J＝7.0Hz),1.85(3H,s),3.80(2H,d,J＝7.0Hz), 4.94-5.07(1H,m),6.58-6.66(2H,m),6.75(1H,ddd,J＝8.3,2.2,0.8Hz), 7.07-7.14(2H,m),7.26-7.34(2H,m),7.70-7.75(1H,m),7.75-7.82(3H,m), 7.89(1H,d,J＝8.3Hz),8.36(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例74
N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)6-(3-(苄氧基)苯氧基)烟酸甲酯
向3-(环丙基甲氧基)苯酚(2.451g)、6-氯烟酸甲酯(2g)和DMF(50ml) 的混合物中加入碳酸钾(3.22g)，并将该混合物在100℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却，并用水和乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。依次用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯) 和硅胶柱色谱(NH，己烷/乙酸乙酯)纯化所获得的残余物，得到标题化合物 (2.78g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.86(3H,s),5.10(2H,s),6.70-6.81(1H,m), 6.82-6.99(2H,m),7.10(1H,d,J＝8.7Hz),7.20-7.59(6H,m),8.30(1H,dd,J＝8.7, 2.5Hz),8.59-8.80(1H,m)。
B)6-(3-(苄氧基)苯氧基)烟酸
向6-(3-(苄氧基)苯氧基)烟酸甲酯(2g)、THF(20ml)和甲醇(20ml)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(5.96ml)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用2N盐酸酸化。过滤收集所获得的固体，并用水洗涤，得到标题化合物(1.9g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.10(2H,s),6.76(1H,dd,J＝7.9,1.8Hz), 6.82-6.98(2H,m),7.08(1H,d,J＝8.6Hz),7.26-7.55(6H,m),8.28(1H,dd,J＝8.6, 2.5Hz),8.68(1H,d,J＝2.1Hz),13.21(1H,brs)。
C)2-乙基己基3-((4-乙酰基-2-硝基苯基)硫烷基)丙酸酯
将1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(2.5g)、2-乙基己基3-硫烷基丙酸酯(3.09 ml)、碳酸钾(2.83g)和DMF(30ml)的混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(5.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.69-0.91(6H,m),1.07-1.36(8H,m), 1.39-1.67(1H,m),2.64(3H,s),2.77(2H,t,J＝6.8Hz),3.37(2H,t,J＝6.8Hz), 3.97(2H,d,J＝5.8Hz),7.81(1H,d,J＝8.6Hz),8.20(1H,dd,J＝8.6,2.0Hz), 8.64(1H,d,J＝2.0Hz)。
D)2-乙基己基3-((4-乙酰基-2-氨基苯基)硫烷基)丙酸酯
在100℃，向2-乙基己基3-((4-乙酰基-2-硝基苯基)硫烷基)丙酸酯(1 g)、铁(586mg)和乙醇(25ml)的混合物中加入氯化铵(1.542g)和水(25ml)的混合物。将该反应混合物在回流加热下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。向所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(920mg)。
MS(ESI+):[M+H]+352.0。
E)2-乙基己基3-((4-乙酰基-2-(((6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)羰基)氨基)苯基)硫烷基)丙酸酯
向6-(3-(苄氧基)苯氧基)烟酸(900mg)、亚硫酰氯(0.955ml)和THF(10 ml)的混合物中加入DMF(3滴)。将该反应混合物在60℃下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于THF(10ml) 中，并加入2-乙基己基3-((4-乙酰基-2-氨基苯基)硫烷基)丙酸酯(0.92g)和三乙胺(0.73ml)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.42g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.56-0.94(6H,m),1.06-1.30(8H,m), 1.36-1.64(1H,m),2.57(3H,s),2.62-2.72(2H,m),3.23(2H,t,J＝6.8Hz),3.92(2H, d,J＝4.9Hz),5.11(2H,s),6.69-6.81(1H,m),6.83-6.89(1H,m),6.89-6.98(1H,m), 7.15(1H,d,J＝8.9Hz),7.25-7.50(6H,m),7.58(1H,d,J＝8.3Hz),7.80-7.97(2H, m),8.21-8.49(1H,m),8.75(1H,d,J＝2.2Hz),10.17(1H,s)。
F)1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙酮
向2-乙基己基3-((4-乙酰基-2-(((6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)羰基) 氨基)苯基)硫烷基)丙酸酯(1.15g)和THF(15ml)的混合物中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，0.753ml)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并在冰冷却下，加入TFA(2.03ml)。将该反应混合物在60℃下搅拌20分钟。将该反应混合物冷却至室温，在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，通过硅胶短柱(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入二异丙醚和己烷的混合物，过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(680mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.71(3H,s),5.12(2H,s),6.76-6.85(1H,m), 6.87-7.00(2H,m),7.14-7.26(1H,m),7.29-7.56(6H,m),8.01(1H,dd,J＝8.5,1.7 Hz),8.31(1H,d,J＝8.5Hz),8.53(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),8.65(1H,d,J＝1.2Hz), 8.80-9.00(1H,m)。
G)1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙胺
向1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙酮(600mg)、乙酸铵(3.066g)、甲醇(10ml)和THF(10ml)的混合物中加入氰基硼氢化钠(170mg)，并将该混合物在回流加热下搅拌3小时。将该反应混合物冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(603mg)。
MS(ESI+):[M+H]+454.0。
H)N-(1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙基)乙酰胺
向1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙胺(600mg)、三乙胺(0.553ml)和THF(10ml)的混合物中加入乙酸酐(0.25ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物(425mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(3H,d,J＝7.0Hz),1.87(3H,s), 4.97-5.09(1H,m),5.12(2H,s),6.73-6.85(1H,m),6.86-6.99(2H,m),7.20(1H,d, J＝8.7Hz),7.29-7.53(7H,m),7.98(1H,d,J＝1.5Hz),8.09(1H,d,J＝8.3Hz), 8.33-8.45(1H,m),8.49(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),8.86(1H,d,J＝2.0Hz)。
I)N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙基) 乙酰胺(91mg)、甲氧基苯(0.06ml)和TFA(2ml)的混合物在55℃下搅拌30 分钟。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入((1S)-2,2-二氟环丙基)甲基4-硝基苯磺酸酯(144mg)、碳酸钾(152mg)和 DMF(3ml)。将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(28.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.57(4H,m),1.59-1.81(1H,m), 1.87(3H,s),2.06-2.37(1H,m),3.84-4.06(1H,m),4.07-4.30(1H,m), 4.91-5.19(1H,m),6.75-6.98(3H,m),7.21(1H,d,J＝8.5Hz),7.31-7.49(2H,m), 7.91-8.01(1H,m),8.08(1H,d,J＝8.3Hz),8.40(1H,d,J＝8.1Hz),8.49(1H,dd, J＝8.6,2.5Hz),8.86(1H,d,J＝2.5Hz)。
实施例75
N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基)乙基) 乙酰胺(100mg)、(甲基硫烷基)苯(0.237ml)和TFA(2ml)的混合物在55℃下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入(溴甲基)环丙烷(0.039ml)、碳酸钾(152mg)和DMF(3ml)。将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(38.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.21-0.40(2H,m),0.46-0.67(2H,m), 1.07-1.32(1H,m),1.41(3H,d,J＝7.0Hz),1.87(3H,s),3.82(2H,d,J＝7.0Hz), 4.87-5.19(1H,m),6.70-6.93(3H,m),7.19(1H,d,J＝8.6Hz),7.34(1H,t,J＝8.1Hz), 7.42(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.98(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.3Hz),8.41(1H,d,J＝8.0 Hz),8.49(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),8.86(1H,d,J＝2.5Hz)。
实施例76
N-(1-(2-(5-(3-(((1S)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(2-(5-(3-羟基苯氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(100mg)、((1S)-2,2-二氟环丙基)甲基4-硝基苯磺酸酯(377mg)、碳酸钾(177 mg)和DMF(1ml)的混合物在80℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化 (NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(30mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(3H,d,J＝7.0Hz),1.44-1.53(1H,m), 1.64-1.78(1H,m),1.86(3H,s),2.12-2.32(1H,m),3.93-4.05(1H,m), 4.12-4.24(1H,m),4.99-5.12(1H,m),6.76-6.82(1H,m),6.83-6.92(2H,m), 7.33-7.44(2H,m),7.58(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),7.70-7.81(2H,m),8.33(1H,d, J＝9.3Hz),8.41(1H,d,J＝7.9Hz),8.57(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例79
N-(1-(2-(4-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)N-(1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙基)乙酰胺盐酸盐
在冰冷却下，向(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(2 g)和二噁烷(100ml)的混合物中加入饱和盐酸-二噁烷溶液(50ml)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到标题化合物(1.4 g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(3H,d,J＝7.0Hz),1.83(3H,s), 4.79(1H,m),6.81(1H,dd,J＝1.3,6.8Hz),6.92(1H,d,J＝1.3Hz),7.24(1H,d, J＝8.1Hz),8.32(1H,d,J＝7.8Hz),9.80(2H,brs),10.63(1H,s)。
B)N-(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)-4-(苄氧基)苯甲酰胺
向N-(1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙基)乙酰胺盐酸盐(500mg)、4-(苄氧基) 苯甲酸(588mg)和二氯乙烷(10ml)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(2.24 ml)。将该反应混合物在室温下搅拌15分钟，加入HATU(1g)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水依次洗涤所获得的有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(400mg)。
MS(ESI+):[M+H]+405.4。
C)N-(1-(2-(4-(苄氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向N-(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)-4-(苄氧基)苯甲酰胺(120mg)、六氯乙烷(175.7mg)、三苯基膦(195mg)和乙腈(2ml)的混合物中加入三乙胺 (0.124ml)。将该反应混合物在回流加热下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，并利用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(80mg)。
MS(ESI+):[M+H]+387.0。
D)N-(1-(2-(4-羟基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向N-(1-(2-(4-(苄氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(80mg)和甲醇(10ml)的混合物中加入10％钯/碳(8mg)，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌4小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩，得到标题化合物(25mg)。
MS(ESI+):[M+H]+297.2。
E)N-(1-(2-(4-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向N-(1-(2-(4-羟基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(60mg)、2- 氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶(93.3mg)和DMF(2ml)的混合物中加入碳酸铯(132 mg)，并将该混合物在110℃下搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，并过滤除去不溶性物质。将所获得的有机层减压浓缩。再次进行类似的反应，并将混合的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％TFA)，得到标题化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.03-0.22(2H,m),0.43-0.49(2H,m), 1.15-1.27(1H,m),1.50(3H,d,J＝7.0Hz),1.94(1H,s),1.97(3H,s),3.90(2H,d, J＝7.1Hz),5.10-5.19(1H,m),6.53(2H,dd,J＝7.7,10.8Hz),7.29(2H,d,J＝8.7Hz), 7.38(1H,dd,J＝1.2,8.2Hz),7.63-7.72(3H,m),8.24(2H,d,J＝8.7Hz)。
实施例80
N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
将2-(6-氯代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(650mg)、3-(苄氧基) 苯酚(496mg)、碳酸钾(622mg)和DMF(35ml)的混合物在115℃下搅拌18小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。使所获得的残余物通过硅胶短柱(NH，己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入二异丙醚和乙酸乙酯，过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(560mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.97(3H,s),5.08(2H,s),6.76-6.85(2H,m), 6.90(1H,ddd,J＝8.4,2.4,0.8Hz),7.05(1H,dd,J＝8.7,0.6Hz),7.29-7.48(6H,m), 7.78(1H,dd,J＝8.4,0.6Hz),8.11(1H,dd,J＝8.4,1.5Hz),8.22-8.33(1H,m), 8.51(1H,dd,J＝8.7,2.4Hz),9.08(1H,dd,J＝2.5,0.6Hz)。
B)(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇
在冰冷却下，向氢化铝锂(33.6mg)和THF(20ml)的混合物中加入 2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(200mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，并依次加入水、乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液。通过硅藻土过滤所获得的混合物，并分配有机层。用无水硫酸镁干燥所获得的有机层，并减压浓缩，得到标题化合物(125mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.83(1H,brs),4.85(2H,brs),5.07(2H,s), 6.74-6.94(3H,m),7.03(1H,d,J＝8.6Hz),7.29-7.50(7H,m),7.64(1H,s),7.73(1H, d,J＝8.2Hz),8.49(1H,dd,J＝8.6,1.9Hz),9.05(1H,d,J＝1.9Hz)。
C)2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲醛
将(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇(245 mg)、四丙基过钌酸铵(10mg)、4-甲基吗啉4-氧化物(101mg)、分子筛4A(125 mg)和乙腈(35ml)的混合物在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，并通过硅藻土过滤该混合物。浓缩滤液，并利用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(210mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.08(2H,s),6.77-6.86(2H,m),6.87-6.95(1H, m),7.07(1H,d,J＝8.7Hz),7.30-7.51(6H,m),7.83-7.98(2H,m),8.12(1H,s), 8.53(1H,dd,J＝8.7,2.4Hz),9.10(1H,d,J＝1.8Hz),10.11(1H,s)。
D)6-(1-叠氮基乙基)-2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
在冰冷却下，向2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6- 甲醛(210mg)和THF(35ml)的混合物中加入甲基溴化镁(1.0M THF溶液，1.49 ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌3小时，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲苯(35ml)，并加入叠氮磷酸二苯酯(0.216ml)和 DBU(0.226ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，而后在65℃下搅拌 1小时。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(228mg)。
MS(ESI+):[M+H]+464.2。
E)N-(1-(2-(6-(3-羟基苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将6-(1-叠氮基乙基)-2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(228mg)、10％钯/碳(含水(50％)，80mg)和乙酸乙酯(30ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入甲醇，并通过硅藻土过滤该混合物。减压浓缩滤液，并向所获得的残余物中加入THF(35ml)、三乙胺(0.341ml)和乙酸酐(0.139ml)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，加入1N氢氧化钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(162.7mg)。
MS(ESI+):[M+H]+390.2。
F)N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(2-(6-(3-羟基苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(162mg)、((1S)-2,2-二氟环丙基)甲基4-硝基苯磺酸酯(244mg)、碳酸钾(172 mg)和DMF(35ml)的混合物在115℃下搅拌2小时。向该反应混合物中进一步加入((1S)-2,2-二氟环丙基)甲基4-硝基苯磺酸酯(400mg)和碳酸钾(288 mg)，并将该混合物在115℃下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，并用二异丙醚/THF结晶，得到标题化合物(32mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.56(4H,m),1.63-1.81(1H,m), 1.86(3H,s),2.13-2.31(1H,m),3.92-4.05(1H,m),4.11-4.23(1H,m), 4.98-5.12(1H,m),6.78-6.92(3H,m),7.24(1H,d,J＝9.1Hz),7.32-7.42(2H,m), 7.67-7.78(2H,m),8.39(1H,d,J＝8.0Hz),8.55(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),8.94(1H,d, J＝2.1Hz)。
实施例82
N-(1-(2-(4-((4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(2-(4-羟基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(80mg)、2- 氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶(123.8mg)、碳酸铯(220mg)和DMF(2ml)的混合物在110℃下搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤，并减压浓缩。再次进行类似的反应，并将该混合的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入 0.05％TFA)，得到标题化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.36-0.38(2H,m),0.61-0.64(2H,m), 1.25-1.27(1H,m),1.50(3H,d,J＝7.0Hz),1.97(3H,s),3.92(2H,d,J＝7.0Hz), 5.12-5.14(1H,m),6.56(1H,d,J＝2.1Hz),6.76(1H,dd,J＝2.1,5.9Hz), 7.25-7.28(2H,m),7.34-7.39(1H,m),7.62-7.67(2H,m),7.96(1H,d,J＝5.9Hz), 8.00-8.06(1H,m),8.25(2H,d,J＝8.7Hz)。
实施例84
N-(1-(2-(5-(4-(环丙基甲氧基)苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)5-(4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.68g)、(4-((叔丁基(二甲基) 甲硅烷基)氧基)苯基)硼酸(4.33g)、乙酸铜(II)(4.69g)、三乙胺(3.90ml)、分子筛4A(5.5g)和二氯甲烷(60ml)的混合物在室温下搅拌15小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(600mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.20(6H,s),0.99(9H,s),3.83(3H,s),3.89(3H, s),6.03(1H,s),6.75-6.86(2H,m),6.95-7.05(2H,m)。
B)5-(4-羟基苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
向5-(4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(600mg)和THF(15ml)的混合物中加入氢氧化钠(480mg)和水(30ml) 的混合物。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用1N盐酸调节至pH＝4-5，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥所获得的有机层，并减压浓缩，得到标题化合物(388mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(3H,s),5.85(1H,s),6.79(2H,d,J＝8.8 Hz),7.04(2H,d,J＝8.8Hz),9.49(1H,brs),12.66(1H,brs)。
C)N-(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)-5-(4-羟基苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将5-(4-羟基苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(388mg)、N-(1-(4-氨基-3- 羟基苯基)乙基)乙酰胺盐酸盐(459mg)、WSCD(640mg)和吡啶(10ml)的混合物在室温下搅拌12小时。减压浓缩该反应混合物，将水加入到所获得的残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(370mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,d,J＝7.2Hz),1.82(3H,s), 3.80(3H,s),4.70-4.85(1H,m),5.93(1H,s),6.69-6.85(4H,m),7.00-7.13(2H,m), 8.07(1H,d,J＝8.4Hz),8.22(1H,d,J＝7.6Hz),9.20(1H,brs),9.53(1H,brs), 10.14(1H,brs)。
D)N-(1-(2-(5-(4-羟基苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向N-(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)-5-(4-羟基苯氧基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-甲酰胺(320mg)和TFA(2ml)的混合物中加入乙酸(2ml)，并将该混合物在微波辐射下、在100℃下搅拌45分钟。减压浓缩该反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(180mg)。
MS(ESI+):[M+H]+392.9。
E)N-(1-(2-(5-(4-(环丙基甲氧基)苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(2-(5-(4-羟基苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3-苯并噁唑-6- 基)乙基)乙酰胺(180mg)、(溴甲基)环丙烷(60mg)、碳酸铯(120mg)和DMF(2 ml)的混合物在室温下搅拌15小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％TFA)，得到标题化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.36(2H,m),0.50-0.63(2H,m), 1.12-1.30(1H,m),1.38(3H,d,J＝7.2Hz),1.85(3H,s),3.75-3.85(5H,m), 4.91-5.08(1H,m),6.18(1H,s),6.94-7.06(2H,m),7.15-7.27(2H,m), 7.30-7.40(1H,m),7.60-7.72(2H,m),8.40(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例86
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)乙酰胺
A)2-(5-溴代吡啶-2-基)-1-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-N-羟基亚氨基乙烷(hydroxyethanimine)
在氮气氛围中，在冰冷却下，用0.5小时向4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯甲酸乙酯(3.34g)、5-溴-2-甲基吡啶(1.84g)和THF(40ml)的混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M THF溶液，21.4ml)。将该反应混合物在 30℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用甲基叔丁基醚提取。将所获得的有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲醇(40ml)、盐酸羟胺 (2.36g)和10％氢氧化钠水溶液(13.6ml)。将该反应混合物在回流加热下搅拌 16小时，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.36(2H,m),0.51-0.62(2H,m), 1.15-1.30(1H,m),3.78(2H,d,J＝7.2Hz),4.23(2H,s),6.51-6.58(2H,m),6.72(1H, dd,J＝8.4,2.4Hz),6.97(2H,d,J＝8.8Hz),7.21-7.32(2H,m),7.71(2H,d,J＝8.8 Hz),7.95(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),8.57(1H,d,J＝2.4Hz),11.46(1H,brs)。
B)6-溴-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在冰冷却下，向2-(5-溴代吡啶-2-基)-1-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基) 苯基)-N-羟基亚氨基乙烷(hydroxyethanimine)(1.2g)和1,2-二甲氧基乙烷(12 ml)的混合物中加入三氟乙酸酐(1.11g)。将该反应混合物在室温下搅拌7小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入三乙胺(535mg)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入氯化铁(II)(34mg)，并将该混合物在70℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(210mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.37(2H,m),0.52-0.61(2H,m), 1.14-1.27(1H,m),3.80(2H,d,J＝6.8Hz),6.55-6.64(2H,m),6.71-6.80(1H,m), 7.05-7.15(3H,m),7.27-7.42(2H,m),7.68(1H,d,J＝9.6Hz),7.99(2H,d,J＝8.8 Hz),9.08(1H,s)。
C)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
将6-溴-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶(210 mg)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(192mg)、双(三苯基膦)二氯钯(7mg)和 DMF(5ml)的混合物在氮气氛围中、在70℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入2N氟化钾水溶液(10ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(120mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.41(2H,m),0.62-0.71(2H,m), 1.22-1.33(1H,m),2.65(3H,s),3.80(2H,d,J＝6.8Hz),6.62-6.74(3H,m),6.84(1H, s),7.14(2H,d,J＝8.8Hz),7.23-7.31(1H,m),7.54(1H,d,J＝9.2Hz),7.69(1H,dd, J＝9.2,1.6Hz),7.96(2H,d,J＝8.8Hz),9.14(1H,s)。
D)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙醇
在冰冷却下，向1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-6-基)乙酮(130mg)、甲醇(4ml)和THF(4ml)的混合物中加入硼氢化钠 (19mg)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用1N盐酸中和，并用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(125mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.49-0.61(2H,m), 1.21-1.28(1H,m),1.40(3H,d,J＝6.4Hz),3.80(2H,d,J＝6.8Hz),4.70-4.86(1H, m),5.37(1H,d,J＝4.4Hz),6.55-6.67(2H,m),6.69-6.78(1H,m),6.98(1H,s), 7.10(2H,d,J＝8.8Hz),7.22-7.37(2H,m),7.64(1H,d,J＝9.2Hz),7.98(2H,d, J＝8.4Hz),8.54(1H,s)。
E)N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)乙酰胺
在冰冷却下，向1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-6-基)乙醇(125mg)、三乙胺(95mg)和二氯甲烷(8ml)的混合物中加入甲磺酰氯(71mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用二氯甲烷提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入DMF(8ml)和叠氮化钠(101mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入三苯基膦(164 mg)、水(2ml)和THF(8ml)，并将该混合物在回流加热下搅拌24小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入乙酸酐(64mg)，并将该混合物在0℃下搅拌 1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％碳酸铵)，得到标题化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.51-0.60(2H,m), 1.15-1.25(1H,m),1.40(3H,d,J＝6.8Hz),1.86(3H,s),3.80(2H,d,J＝7.2Hz), 4.84-4.97(1H,m),6.58-6.65(2H,m),6.70-6.78(1H,m),6.98(1H,s),7.09(2H,d, J＝8.8Hz),7.20(1H,dd,J＝9.2,1.2Hz),7.29(1H,t,J＝8.0Hz),7.64(1H,d,J＝9.2 Hz),7.98(2H,d,J＝8.8Hz),8.36(1H,d,J＝8.0Hz),8.52(1H,s)。
实施例90
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)7-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
向6-氨基-2-氟苯酚(16.1g)和THF(100ml)的混合物中加入羰二咪唑 (41.1g)和三乙胺(25.7g)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(16.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90-7.00(1H,m),7.01-7.05(1H,m), 7.09-7.18(1H,m),11.96(1H,brs)。
B)6-溴-7-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将7-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(4.26g)、N-溴代琥珀酰亚胺(4.95g)和DMF(50ml)的混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。将所获得的混合物用1N盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.58g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92(1H,d,J＝8.4Hz),7.43(1H,dd,J＝8.4, 6.4Hz),12.13(1H,brs)。
C)6-氨基-3-溴-2-氟苯酚
将6-溴-7-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(3.58g)、氢氧化钠(9.24g)和水(80 ml)的混合物在100℃下搅拌6小时。用6N盐酸中和该反应混合物，并过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(2.63g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.03(2H,brs),6.39(1H,dd,J＝8.8,1.6Hz), 6.78(1H,dd,J＝8.4,7.2Hz),9.38(1H,brs)。
D)N-(4-溴-3-氟-2-羟基苯基)-4-氟苯甲酰胺
将6-氨基-3-溴-2-氟苯酚(2.63g)、4-氟苯甲酸(2.17g)、WSCD(2.97g) 和吡啶(30ml)的混合物在室温下搅拌7小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入碳酸钾(5.31g)和甲醇(100 ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，向所获得的残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.79g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(1H,dd,J＝8.8,7.2Hz),7.32-7.43(3H, m),8.06(2H,dd,J＝9.2,5.6Hz),9.87(1H,brs),10.35(1H,brs)。
E)6-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1,3-苯并噁唑
将N-(4-溴-3-氟-2-羟基苯基)-4-氟苯甲酰胺(1.79g)、TFA(6ml)和乙酸 (6ml)的混合物在微波辐射下、在135℃下搅拌40分钟。向该反应混合物中加入饱和碳酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.42g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.58(2H,m),7.65(1H,d,J＝8.8Hz), 7.69-7.75(1H,m),8.29(2H,dd,J＝8.8,5.2Hz)。
F)6-溴-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-7-氟-1,3-苯并噁唑
将6-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1,3-苯并噁唑(1.42g)、3-(环丙基甲氧基)苯酚(751mg)、碳酸钾(950mg)和DMF(15ml)的混合物在微波辐射下、在135℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％碳酸铵)，得到标题化合物 (750mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.50-0.60(2H,m), 1.15-1.25(1H,m),3.82(2H,d,J＝7.2Hz),6.66-6.74(2H,m),6.80-6.85(1H,m), 7.18(2H,dd,J＝7.2,2.4Hz),7.35(1H,t,J＝8.0Hz),7.60(1H,d,J＝8.8Hz), 7.68(1H,dd,J＝8.4,6.0Hz),8.20(2H,d,J＝8.8Hz)。
G)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将6-溴-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-7-氟-1,3-苯并噁唑(750 mg)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(715mg)、双(三苯基膦)二氯钯(23mg)和 DMF(10ml)的混合物在氮气氛围中、在70℃下搅拌15小时。向该反应混合物中加入2N氟化钾水溶液(50ml)，并将所获得的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入1N盐酸和丙酮，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将该混合物用6N氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(620mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.20-0.35(2H,m),0.45-0.60(2H,m), 1.15-1.25(1H,m),2.64(3H,d,J＝4.0Hz),3.79(2H,d,J＝6.8Hz),6.64-6.72(2H, m),6.79-6.83(1H,m),7.17(2H,d,J＝8.8Hz),7.31(1H,t,J＝8.0Hz),7.67(1H,d, J＝8.4Hz),7.80-7.90(1H,m),8.22(2H,d,J＝8.8Hz)。
H)N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙基)乙酰胺
将1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(300mg)、乙酸铵(554mg)、氰基硼氢化钠(90mg)和甲醇(10ml)的混合物在回流加热下搅拌24小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(10ml)，并在冰冷却下加入乙酸酐 (147mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％碳酸铵)，得到标题化合物(127mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.52-0.62(2H,m), 1.15-1.25(1H,m),1.41(3H,d,J＝7.2Hz),1.85(3H,s),3.83(2H,d,J＝7.2Hz), 5.72-5.82(1H,m),6.68-6.73(2H,m),6.83(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.19(2H,d, J＝8.8Hz),7.32-7.45(2H,m),7.61(1H,d,J＝8.4Hz),8.21(2H,d,J＝8.8Hz), 8.49(1H,d,J＝7.6Hz)。
实施例93
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-7-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙基)乙酰胺
A)6-溴-7-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将7-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(7.56g)、N-溴代琥珀酰亚胺(8.97g) 和THF(90ml)的混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并过滤收集所获得的固体。用石油醚洗涤所获得的固体，得到标题化合物(7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.31(3H,s),6.89(1H,dd,J＝8.0,0.4Hz), 7.36(1H,d,J＝8.0Hz),11.74(1H,brs)。
B)6-氨基-3-溴-2-甲酚
将6-溴-7-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(9.9g)、氢氧化钠(8.68g)和水 (100ml)的混合物在回流加热下搅拌27小时。将该混合物在回流加热下进一步搅拌15小时。用2N盐酸中和该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(6.64g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.18(3H,s),4.80(2H,brs),6.43(1H,d, J＝8.8Hz),6.80(1H,d,J＝8.4Hz)。
*没有观察到一个质子的峰。
C)N-(4-溴-2-羟基-3-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺
将6-氨基-3-溴-2-甲酚(530mg)、4-氟苯甲酸(433mg)、WSCD(985mg) 和吡啶(10ml)的混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入碳酸钾(500mg)和甲醇(10 ml)，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。减压浓缩该反应混合物。向所获得的残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(460mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.29(3H,s),7.12(1H,d,J＝8.8Hz), 7.23(1H,d,J＝8.4Hz),7.30-7.43(2H,m),8.08(2H,dd,J＝8.8,5.2Hz),9.43(1H, brs),9.99(1H,brs)。
D)6-溴-2-(4-氟苯基)-7-甲基-1,3-苯并噁唑
将N-(4-溴-2-羟基-3-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺(460mg)、TFA(2ml)和乙酸(2ml)的混合物在微波辐射下、在135℃下搅拌40分钟。减压浓缩该反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(434mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.62(3H,s),7.15-7.28(2H,m),7.45(1H,dd, J＝8.4,0.4Hz),7.52(1H,d,J＝8.4Hz),8.15-8.30(2H,m)。
E)6-溴-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-7-甲基-1,3-苯并噁唑
将6-溴-2-(4-氟苯基)-7-甲基-1,3-苯并噁唑(434mg)、3-(环丙基甲氧基) 苯酚(279mg)、碳酸钾(294mg)和DMF(5ml)的混合物在微波辐射下、在 135℃下搅拌11小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(550 mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.38(2H,m),0.48-0.62(2H,m), 1.10-1.28(1H,m),2.57(3H,s),3.81(2H,d,J＝6.8Hz),6.61-6.73(2H,m), 6.75-6.89(1H,m),7.18(2H,d,J＝8.8Hz),7.34(1H,t,J＝8.0Hz),7.50-7.65(2H,m), 8.21(2H,d,J＝8.8Hz)。
F)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-7-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将6-溴-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-7-甲基-1,3-苯并噁唑(550mg)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(485mg)、双(三苯基膦)二氯钯(17mg) 和DMF(5ml)的混合物在70℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氟化钾水溶液(20ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入丙酮(10ml)和1N盐酸(15ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(430mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.25-0.40(2H,m),0.57-0.70(2H,m), 1.20-1.32(1H,m),2.67(3H,s),2.80(3H,s),3.79(2H,d,J＝7.2Hz),6.60-6.71(2H, m),6.75(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.13(2H,d,J＝8.4Hz),7.20-7.33(1H,m), 7.60(1H,d,J＝8.4Hz),7.80(1H,d,J＝8.4Hz),8.24(2H,d,J＝8.8Hz)。
G)N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-7-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-7-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙酮(430mg)、乙酸铵(1.15g)和甲醇(15ml)的混合物在回流加热下搅拌0.5 小时。向该反应混合物中加入氰基硼氢化钠(131mg)，并将该混合物在回流加热下搅拌12小时。减压浓缩该反应混合物。向所获得的残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(20ml)和乙酸酐(204mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入 0.1％碳酸铵)，得到标题化合物(52mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.23-0.35(2H,m),0.49-0.61(2H,m), 1.11-1.29(1H,m),1.36(3H,d,J＝7.2Hz),1.82(3H,s),2.55(3H,s),3.82(2H,d, J＝6.8Hz),5.10-5.25(1H,m),6.63-6.73(2H,m),6.81(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz), 7.18(2H,d,J＝8.8Hz),7.31-7.43(2H,m),7.58(1H,d,J＝8.0Hz),8.21(2H,d, J＝8.8Hz),8.42(1H,d,J＝7.6Hz)。
实施例95
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)3-溴-4-氧代环己烷甲酸乙酯
将4-氧代环己烷甲酸乙酯(10g)、N-溴代琥珀酰亚胺(10.5g)、4-甲基苯磺酸(1.01g)和甲苯(100ml)的混合物在回流加热下搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩。向所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(14.9g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27-1.32(3H,m),1.90-2.01(1H,m), 2.27-2.33(1H,m),2.43-2.51(3H,m),2.85-2.95(1H,m),3.15-3.25(1H,m), 4.15-4.24(2H,m),4.43-4.52(1H,m)。
B)4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺
在密封管反应装置中，将4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯甲酸乙酯(2g) 和氨(8.0M甲醇溶液，20ml)的混合物在80℃下搅拌24小时。减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(390mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.36(2H,m),0.50-0.60(2H,m), 1.15-1.25(1H,m),3.80(2H,d,J＝7.2Hz),6.57-6.67(2H,m),6.77(1H,dd,J＝8.4, 1.6Hz),7.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.27-7.37(2H,m),7.85-7.99(3H,m)。
C)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
将4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺(800mg)、3-溴-4-氧代环己烷甲酸乙酯(2.11g)和1,2-二氯乙烷(15ml)的混合物在微波辐射下、在120℃下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.1g)。
MS(ESI+):[M+H]+434.1。
D)(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇
在冰冷却下，向2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3- 苯并噁唑-6-甲酸乙酯(1.1g)和THF(20ml)的混合物中加入氢化铝锂(289 mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，并加入水(5ml)和10％氢氧化钠水溶液(50ml)。过滤除去不能溶解的物质，并用乙酸乙酯提取滤液。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(670mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.50-0.60(2H,m), 1.18-1.25(1H,m),1.40-1.55(1H,m),1.85-1.97(2H,m),2.33-2.45(1H,m), 2.46-2.52(2H,m),2.70-2.81(1H,m),3.43(2H,t,J＝5.6Hz),3.80(2H,d,J＝6.8Hz), 4.71(1H,t,J＝5.2Hz),6.60-6.70(2H,m),6.78(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.08(2H,d, J＝8.8Hz),7.31(1H,t,J＝8.4Hz),7.91(2H,d,J＝8.8Hz)。
E)2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-甲醛
将(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)甲醇(670mg)、Dess-Martin高碘烷(1.09g)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(402mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.26-0.39(2H,m),0.60-0.70(2H,m), 1.20-1.30(1H,m),1.90-2.05(1H,m),2.23-2.36(1H,m),2.65-2.75(2H,m), 2.80-2.93(2H,m),2.95-3.10(1H,m),3.77(2H,d,J＝6.8Hz),6.55-6.65(2H,m), 6.70(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),7.05(2H,d,J＝8.8Hz),7.20-7.30(1H,m),7.95(2H,d, J＝8.4Hz),9.80(1H,s)。
F)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇
在冰冷却下，向2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3- 苯并噁唑-6-甲醛(402mg)和THF(10ml)的混合物中加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液，0.7ml)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(290mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.50-0.60(2H,m), 1.12-1.25(4H,m),1.30-1.60(1H,m),1.68-1.82(1H,m),1.83-2.18(1H,m), 2.40-2.52(3H,m),2.65-2.80(1H,m),3.52-3.65(1H,m),3.81(2H,d,J＝7.2Hz), 4.55-4.65(1H,m),6.55-6.70(2H,m),6.72-6.82(1H,m),7.08(2H,d,J＝8.8Hz), 7.31(1H,t,J＝8.0Hz),7.91(2H,d,J＝8.8Hz)。
G)6-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢 -1,3-苯并噁唑
向1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑 -6-基)乙醇(190mg)、三乙胺(143mg)和二氯甲烷(10ml)的混合物中加入甲磺酰氯(107mg)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入叠氮化钠(153mg)和DMF(10ml)，并将该混合物在80℃下搅拌12小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.27-0.38(2H,m),0.58-0.68(2H,m), 1.18-1.32(1H,m),1.35-1.45(3H,m),1.50-1.75(1H,m),1.98-2.18(2H,m), 2.45-2.90(4H,m),3.50-3.65(1H,m),3.77(2H,d,J＝6.8Hz),6.55-6.66(2H,m), 6.67-6.75(1H,m),7.04(2H,d,J＝8.8Hz),7.20-7.30(1H,m),7.94(2H,d,J＝8.8 Hz)。
H)N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
将6-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑(122mg)、三苯基膦(79mg)、水(1ml)和THF(10ml)的混合物在回流加热下搅拌12小时。在室温下，向该反应混合物中加入乙酸酐(38 mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。进一步的，将6-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑(160mg)、三苯基膦(117mg)、水(1ml)和THF(10ml)的混合物在回流加热下搅拌12小时。在室温下，向该反应混合物中加入乙酸酐(57mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将上述两个残余物混合，并用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％碳酸铵)，得到标题化合物(116mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.51-0.62(2H,m), 1.02-1.12(3H,m),1.15-1.27(1H,m),1.35-1.50(1H,m),1.83(3H,s), 1.86-2.00(2H,m),2.35-2.49(3H,m),2.70-2.80(1H,m),3.80(2H,d,J＝6.8Hz), 3.81-3.95(1H,m),6.60-6.68(2H,m),6.78(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.08(2H,d, J＝8.4Hz),7.31(1H,t,J＝8.0Hz),7.80(1H,d,J＝8.4Hz),7.90(2H,d,J＝8.8Hz)。
实施例95a
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(旋光异构体)
利用HPLC(柱∶CHIRALCEL OD(商标名)，50mmID×500ml，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v))，将N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺的外消旋体 (70mg)分馏，得到保留时间最短的化合物作为标题化合物(8.7mg)。
保留时间(AD)：5.202min
实施例95b
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(旋光异构体)
利用HPLC(柱∶CHIRALCEL OD(商标名)，50mmID×500ml，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v))，将N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺的外消旋体 (70mg)分馏，得到保留时间第二短的化合物作为标题化合物(9.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.23-0.37(2H,m),0.49-0.61(2H,m), 1.09(3H,d,J＝6.7Hz),1.15-1.21(1H,m),1.47(2H,d,J＝7.9Hz),1.82(3H,s), 1.86-1.99(2H,m),2.37-2.49(2H,m),2.67-2.80(1H,m),3.80(2H,d,J＝7.0Hz), 3.84-3.97(1H,m),6.55-6.69(2H,m),6.72-6.82(1H,m),7.08(2H,d,J＝8.8Hz), 7.31(1H,t,J＝8.1Hz),7.76(1H,d,J＝8.8Hz),7.90(2H,d,J＝8.8Hz)。
保留时间(AD)：8.524min
实施例95c
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(旋光异构体)
利用HPLC(柱∶CHIRALCEL OD(商标名)，50mmID×500ml，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v))，将N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺的外消旋体 (70mg)分馏，得到保留时间第三短的化合物作为标题化合物(15.3mg)。
保留时间(AD)：12.291min
实施例95d
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(旋光异构体)
利用HPLC(柱∶CHIRALCEL OD(商标名)，50mmID×500ml，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v))，将N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺的外消旋体 (70mg)分馏，得到保留时间最长的化合物作为标题化合物(15.3mg)。
保留时间(AD)：17.264min
实施例96
N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-甲酸
向3-(环丙基甲氧基)苯酚(328mg)和DMF(6ml)的混合物中加入6-氯哒嗪-3-甲酸(317mg)和碳酸铯(1.30g)，并将该混合物在80℃下搅拌48小时。进一步，向3-(环丙基甲氧基)苯酚(985mg)和DMF(15ml)的混合物中加入6- 氯哒嗪-3-甲酸(951mg)和碳酸铯(3.91g)，并将该混合物在80℃下搅拌15小时。将上述两个混合物各自冷却至室温，混合，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用1N盐酸酸化所获得的水层，并用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(1.6g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.47-0.62(2H,m), 1.13-1.30(1H,m),3.81(2H,d,J＝6.8Hz),6.76-6.94(3H,m),7.36(1H,t,J＝8.4Hz), 7.50(1H,d,J＝9.2Hz),8.21(1H,d,J＝9.2Hz)。
B)N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-甲酸(400mg)和吡啶(10ml)的混合物中加入1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙酮(197mg)和WSCD(374mg)，并将该混合物在15℃下搅拌1小时。进一步的，向6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基) 哒嗪-3-甲酸(1.2g)和吡啶(30ml)的混合物中加入1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙酮 (591mg)和WSCD(1.12g)，并将该混合物在15℃下搅拌1小时。将上述两个混合物混合，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲醇(30ml)和碳酸钾(2.4g)，并将该混合物在15℃下搅拌0.5小时。浓缩该反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(950mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.39(2H,m),0.50-0.65(2H,m), 1.10-1.30(1H,m),2.50(3H,s),3.83(2H,d,J＝6.8Hz),6.80-6.95(3H,m),7.38(1H, t,J＝8.8Hz),7.41-7.57(1H,m),7.58(1H,d,J＝8.4Hz),7.67(1H,d,J＝9.2Hz), 8.39(1H,d,J＝8.8Hz),8.47(1H,d,J＝8.4Hz),10.49(1H,brs),10.92(1H,brs)。
C)1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
向N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-甲酰胺(200mg)和THF(10ml)的混合物中加入三苯基膦(187mg)和偶氮二甲酸二异丙基酯(114mg)，并将该混合物在氮气氛围中、在回流加热下搅拌2小时。进一步的，向N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3- 甲酰胺(750mg)和THF(20ml)的混合物中加入三苯基膦(701mg)和偶氮二甲酸二异丙基酯(540mg)，并将该混合物在氮气氛围中、在回流加热下搅拌2 小时。将上述两个混合物各自冷却至室温，混合，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙醇(20ml)，将该混合物在15℃下搅拌5分钟，并过滤。用石油醚洗涤所获得的固体，得到标题化合物(520mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.23-0.45(2H,m),0.49-0.65(2H,m), 1.12-1.30(1H,m),2.70(3H,s),3.84(2H,d,J＝7.2Hz),6.81-6.96(3H,m),7.40(1H, t,J＝8.4Hz),7.66(1H,d,J＝9.2Hz),8.02(1H,d,J＝8.4Hz),8.08(1H,dd,J＝8.8, 1.6Hz),8.51(1H,d,J＝1.2Hz),8.57(1H,d,J＝9.2Hz)。
D)N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙基)乙酰胺
向1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(300mg)和甲醇(20ml)的混合物中加入乙酸铵(576mg)和氰基硼氢化钠(140mg)，并将该混合物在回流加热下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸酐(152mg)，并将该混合物在15℃下搅拌0.5小时。减压浓缩该反应混合物，将水加入到所获得的残余物中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(乙酸乙酯)，进一步用HPLC纯化(乙腈/ 水，加入0.1％碳酸铵)，得到标题化合物(62mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.50-0.62(2H,m), 1.15-1.30(1H,m),1.41(3H,d,J＝6.8Hz),1.86(3H,s),3.83(2H,d,J＝7.2Hz), 4.98-5.14(1H,m),6.80-6.95(3H,m),7.33-7.46(2H,m),7.63(1H,d,J＝9.2Hz), 7.80(1H,s),7.84(1H,d,J＝8.4Hz),8.72(1H,d,J＝7.6Hz),8.52(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例97
N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-2-氯-4-甲基吡啶-5-甲酰胺
将1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙酮(529mg)、6-氯-4-甲基烟酸(600mg)、 HATU(1.60g)、三乙胺(1.42g)和DMF(10ml)的混合物在室温下搅拌15小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(600mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(3H,s),2.63(3H,s),6.16(2H,brs), 6.80(1H,d,J＝8.4Hz),7.62-7.71(3H,m),9.08(1H,s)。
B)1-(2-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-2-氯-4-甲基吡啶-5-甲酰胺(600mg)、三苯基膦(876mg)、偶氮二甲酸二异丙基酯(675mg)和THF(15ml)的混合物在氮气氛围中、在回流加热下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(320mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.72(3H,s),2.87(3H,s),7.38(1H,s), 7.87(1H,d,J＝8.0Hz),8.06(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),8.26(1H,s),9.08(1H,s)。
C)1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将1-(2-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(345mg)、 3-(环丙基甲氧基)苯酚(197mg)、碳酸铯(782mg)和DMF(10ml)的混合物在 80℃下搅拌15小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(120 mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.30-0.38(2H,m),0.62-0.69(2H,m), 1.25-1.32(1H,m),2.71(3H,s),2.84(3H,s),3.82(2H,d,J＝6.8Hz),6.70-6.80(2H, m),6.80-6.85(1H,m),6.88(1H,s),7.34(1H,t,J＝8.0Hz),7.83(1H,d,J＝8.4Hz), 8.00-8.05(1H,m),8.22(1H,d,J＝1.2Hz),9.03(1H,s)。
D)N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑 -6-基)乙基)乙酰胺
将1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑 -6-基)乙酮(120mg)、乙酸铵(224mg)、氰基硼氢化钠(36mg)和甲醇(10ml) 的混合物在回流加热下搅拌15小时。向该反应混合物中加入乙酸酐(59mg)，并将该混合物在14℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％碳酸铵)，得到标题化合物(52mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.51-0.59(2H,m), 1.15-1.25(1H,m),1.39(3H,d,J＝7.2Hz),1.86(3H,s),2.76(3H,s),3.82(2H,d, J＝7.2Hz),5.00-5.10(1H,m),6.70-6.78(2H,m),6.82(1H,d,J＝7.6Hz),7.12(1H, s),7.30-7.39(2H,m),7.70(1H,s),7.76(1H,d,J＝8.0Hz),8.39(1H,d,J＝8.0Hz), 8.83(1H,s)。
实施例98
1-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
A)N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-6-氯代烟酰胺
在冰冷却下，向1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙酮(2.9g)、三乙胺(4ml)和 THF(40ml)的混合物中加入6-氯烟酰氯(3.38g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并用水和乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙醇，并过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(3.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.53(3H,s),7.43-7.55(2H,m),7.70(1H,dd, J＝8.4,0.5Hz),7.94(1H,d,J＝8.2Hz),8.35(1H,dd,J＝8.3,2.5Hz),8.94(1H,d, J＝2.0Hz),9.92-10.33(2H,m)。
B)1-(2-(6-氯代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-6-氯代烟酰胺(3.5g)、三苯基膦(4.74g)、偶氮二甲酸二异丙基酯(40％甲苯溶液，8.8ml)和THF(40ml)的混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙醇，并过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(1.68g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.69(3H,s),7.78-7.87(1H,m),7.99(1H,s), 8.03-8.13(1H,m),8.40-8.45(1H,m),8.61(1H,dd,J＝8.4,2.5Hz),9.14-9.31(1H, m)。
C)1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将1-(2-(6-氯代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(25g)、3-(环丙基甲氧基)苯酚(16.63g)、碳酸铯(45g)和DMF(200ml)的混合物在100℃下搅拌4 小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙醇，并过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(28.3 g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.36(2H,m),0.51-0.62(2H,m), 1.14-1.28(1H,m),2.68(3H,s),3.83(2H,d,J＝7.0Hz),6.71-6.90(3H,m),7.26(1H, d,J＝8.7Hz),7.36(1H,t,J＝8.1Hz),7.92(1H,d,J＝8.3Hz),8.00-8.08(1H,m), 8.40(1H,d,J＝1.1Hz),8.59(1H,dd,J＝8.7,2.4Hz),9.00(1H,d,J＝2.4Hz)。
D)1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇
在冰冷却下，向1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(28.3g)、THF(200ml)和乙醇(200ml)的混合物中加入硼氢化钠(2.67g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，在0℃，加入1N盐酸(100 ml)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。使所获得的残余物通过NH硅胶柱的短柱(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(28g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.37(2H,m),0.49-0.61(2H,m), 1.20-1.29(1H,m),1.38(3H,d,J＝6.4Hz),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),4.81-4.95(1H, m),5.35(1H,d,J＝4.2Hz),6.72-6.91(3H,m),7.22(1H,dd,J＝8.7,0.7Hz), 7.29-7.45(2H,m),7.67-7.78(2H,m),8.55(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),8.94(1H,dd, J＝2.5,0.7Hz)。
E)6-(1-叠氮基乙基)-2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
将1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇(28g)、叠氮磷酸二苯酯(25g)，DBU(20ml)和甲苯(200ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用甲苯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(21.06g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.53-0.62(2H,m), 1.20-1.29(1H,m),1.54(3H,d,J＝6.8Hz),3.82(2H,d,J＝7.1Hz),5.03(1H,q, J＝6.7Hz),6.73-6.89(3H,m),7.31-7.40(1H,m),7.42-7.51(2H,m),7.81-7.89(2H, m),8.56(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),8.95(1H,dd,J＝2.5,0.7Hz)。
F)(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将6-(1-叠氮基乙基)-2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(21g)、10％钯/碳(含水(50％)，2.7g)和THF(300ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于THF(200ml)中。向所获得的混合物中加入二碳酸二叔丁基酯(15ml)和三乙胺(14ml)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯和水提取该反应混合物。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(10.81g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.35(2H,m),0.51-0.61(2H,m), 1.18-1.23(1H,m),1.26-1.42(12H,m),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),4.67-4.84(1H,m), 6.70-6.89(3H,m),7.22(1H,dd,J＝8.7,0.7Hz),7.30-7.42(2H,m),7.51(1H,d, J＝7.7Hz),7.69(1H,s),7.74(1H,d,J＝8.2Hz),8.55(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz), 8.94(1H,dd,J＝2.5,0.7Hz)。
G)1-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
将(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(27g)和4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(150ml)的混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集所获得的固体，并悬浮在THF(200ml)中。在 0℃，向所获得的混合物中加入三乙胺(25ml)和4-硝基苯基氯甲酸酯(15g)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，并加入28％氨水(50ml)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。使有机层通过NH硅胶短柱(乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙酸乙酯/己烷，并将所获得的固体用乙醇/ 水结晶，得到标题化合物(13.94g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.38(2H,m),0.50-0.62(2H,m), 1.13-1.29(1H,m),1.37(3H,d,J＝7.0Hz),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),4.85(1H,quin, J＝7.2Hz),5.46(2H,s),6.56(1H,d,J＝8.1Hz),6.72-6.87(3H,m),7.22(1H,d, J＝9.3Hz),7.29-7.40(2H,m),7.68(1H,s),7.74(1H,d,J＝8.2Hz),8.54(1H,dd, J＝8.6,2.5Hz),8.89-8.98(1H,m)。
实施例98a
1-((1R)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
A)((1R)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA(商标名)，50mmID×500ml，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝50/50(v/v))，将(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基) 苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯的外消旋体 (2.2g)分馏，得到保留时间短的化合物作为标题化合物(925.2mg)。
MS(ESI+):[M+H]+502.3。
保留时间(IA)：13.864min
B)1-((1R)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
将((1R)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸酯(1g)和4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(5ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩。在冰冷却下，向所获得的残余物和THF(5ml)的混合物中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(0.5g)和三乙胺(1ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并加入28％氨水溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物 (315mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.37(2H,m),0.50-0.62(2H,m), 1.20-1.28(1H,m),1.37(3H,d,J＝7.2Hz),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),4.78-4.92(1H, m),5.47(2H,s),6.58(1H,d,J＝8.2Hz),6.72-6.89(3H,m),7.22(1H,dd,J＝8.7,0.7 Hz),7.29-7.40(2H,m),7.68(1H,s),7.74(1H,d,J＝8.2Hz),8.55(1H,dd,J＝8.7, 2.5Hz),8.94(1H,dd,J＝2.5,0.7Hz)。
实施例98b
1-((1S)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
A)((1S)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
利用HPLC(柱∶CHIRALPAK IA(商标名)，50mmID×500ml，Daicel Corporation，流动相∶己烷/乙醇＝50/50(v/v))，将(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基) 苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯的外消旋体 (2.2g)分馏，得到保留时间长的化合物作为标题化合物(910.2mg)。
MS(ESI+):[M+H]+502.3。
保留时间(IA)：20.494min
B)1-((1S)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
将((1S)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1g)和4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(5ml)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在冰冷却下，向所获得的残余物和THF(5ml)的混合物中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(0.5g)和三乙胺(1 ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并加入28％氨水溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(345mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.51-0.61(2H,m), 1.21-1.24(1H,m),1.37(3H,d,J＝7.0Hz),3.82(2H,d,J＝7.1Hz),4.85(1H,t,J＝7.4 Hz),5.47(2H,s),6.58(1H,d,J＝8.1Hz),6.73-6.88(3H,m),7.18-7.26(1H,m), 7.30-7.39(2H,m),7.68(1H,s),7.74(1H,d,J＝8.3Hz),8.55(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz), 8.94(1H,dd,J＝2.5,0.7Hz)。
利用下列方法，也可以制备实施例98b的化合物。
C)N-(S)-((1E)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(7.86g)、四乙醇化钛(IV)(6.9g)和THF(150ml)的混合物中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.3g)，并将该混合物在回流加热下搅拌15小时。将该混合物加入到水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.8g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.38(2H,m),0.52-0.63(2H,m), 1.20-1.30(10H,m),2.81(3H,s),3.82(2H,d,J＝6.8Hz),6.75-6.82(2H,m), 6.85(1H,d,J＝8.0Hz),7.24(1H,d,J＝8.8Hz),7.35(1H,t,J＝8.0Hz),7.89(1H,d, J＝8.8Hz),8.03(1H,d,J＝8.8Hz),8.32(1H,s),8.58(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz), 8.98(1H,d,J＝2.4Hz)。
D)N-(S)-((1S)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃，向N-(S)-((1E)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3- 基)-1,3-苯并噁唑-6-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.8g)和THF(50ml) 的混合物中加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液，22.6ml)，并将该混合物在 -78℃下搅拌2小时。将该混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.4g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.38(2H,m),0.53-0.61(2H,m), 1.13(9H,s),1.20-1.28(1H,m),1.46(3H,d,J＝7.2Hz),3.82(2H,d,J＝7.2Hz), 4.49-4.59(1H,m),5.79(1H,d,J＝7.6Hz),6.75-6.82(2H,m),6.84(1H,d,J＝8.0 Hz),7.22(1H,d,J＝8.8Hz),7.34(1H,t,J＝8.4Hz),7.45(1H,d,J＝8.4Hz), 7.74(1H,d,J＝8.0Hz),7.83(1H,s),8.55(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),8.94(1H,d,J＝2.4 Hz)。
E)(1S)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺
向N-((1S)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑 -6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.4g)、甲醇(30ml)和1,4-二噁烷(30ml) 的混合物中加入盐酸(4M的1,4-二噁烷溶液，6ml)，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。将该混合物加入到水中，用2N氢氧化钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(水/乙腈，加入0.1％氨水)，并冷冻干燥，得到标题化合物(1.39g)。
F)1-((1S)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
在冰冷却下，向4-硝基苯基氯甲酸酯(0.6g)和THF(10ml)的混合物中加入(1S)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺(1g)、三乙胺(0.5ml)和THF(10ml)的混合物。将该混合物在0℃下搅拌30 分钟，并加入28％氨水溶液(2ml)。在冰冷却下，向4-硝基苯基氯甲酸酯(1.3 g)和THF(15ml)的混合物中加入(1S)-1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶 -3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺(2.15g)、三乙胺(1.2ml)和THF(15ml)的混合物。将该混合物在室温下搅拌30分钟，并加入28％氨水溶液(5ml)。将上述两个反应混合物混合，并用乙酸乙酯和水提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，乙酸乙酯/甲醇)，并用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(2.4g)。
实施例99
(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸甲酯
A)1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺
将6-(1-叠氮基乙基)-2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(20g)、钯/碳(1.4g)、甲醇(100ml)和乙酸乙酯(300ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌4小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.5g)。
MS(ESI+):[M+H]+402.2。
B)(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸甲酯
将1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺(430mg)、三乙胺(0.597ml)、氯甲酸甲酯(153mg)和THF(35ml)的混合物在室温下搅拌3天。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，用二异丙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(353mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.36(2H,m),0.49-0.62(2H,m), 1.13-1.29(1H,m),1.40(3H,d,J＝7.0Hz),3.51(3H,s),3.82(2H,d,J＝7.0Hz), 4.73-4.89(1H,m),6.71-6.89(3H,m),7.22(1H,d,J＝8.7Hz),7.27-7.45(2H,m), 7.65-7.86(3H,m),8.54(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),8.94(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例100
1-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)-3-甲脲
向1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺(811mg)和THF(45ml)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(1.058ml)和羰二咪唑(345mg)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入甲胺(2.0M的 THF溶液，2.02ml)，并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物 (乙酸乙酯/甲醇)，并用己烷/乙酸乙酯/甲醇结晶，得到标题化合物(228mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.36(2H,m),0.52-0.61(2H,m), 1.14-1.29(1H,m),1.37(3H,d,J＝7.0Hz),2.53(3H,d,J＝4.7Hz),3.82(2H,d, J＝7.0Hz),4.80-4.96(1H,m),5.70(1H,q,J＝4.5Hz),6.47(1H,d,J＝8.2Hz), 6.72-6.89(3H,m),7.22(1H,d,J＝8.6Hz),7.28-7.40(2H,m),7.67(1H,s),7.73(1H, d,J＝8.2Hz),8.54(1H,dd,J＝8.6,2.4Hz),8.94(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例101
1-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)-3,3-二甲脲
向1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺(950mg)和THF(45ml)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(1.24ml)和羰二咪唑(404mg)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入二甲胺(2.0m甲醇溶液，2.366ml)，并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(乙酸乙酯/甲醇)，并用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(170mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.38(2H,m),0.49-0.62(2H,m), 1.13-1.29(1H,m),1.43(3H,d,J＝7.1Hz),2.81(6H,s),3.82(2H,d,J＝7.0Hz), 4.95(1H,quin,J＝7.3Hz),6.61(1H,d,J＝7.8Hz),6.72-6.90(3H,m),7.22(1H,d, J＝8.6Hz),7.29-7.43(2H,m),7.65-7.76(2H,m),8.54(1H,dd,J＝8.6,2.2Hz), 8.94(1H,d,J＝2.2Hz)。
实施例102
N-(1-(2-(6-((6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)N-(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)-6-氯代烟酰胺
向N-(1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙基)乙酰胺(13.2g)的吡啶(150ml)溶液中加入6-氯烟酸(13.5g)和WSCD(21.9g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲醇(120ml)和碳酸钾(15g)，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。减压浓缩该反应混合物，并将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到所获得的残余物中。过滤该混合物，并将所获得的固体用石油醚洗涤，得到标题化合物(11.8g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,d,J＝7.2Hz),1.83(3H,s), 4.70-4.90(1H,m),6.68(1H,d,J＝8.0Hz),6.78(1H,s),7.50(1H,d,J＝8.0Hz), 7.63(1H,d,J＝8.4Hz),8.20(1H,d,J＝7.6Hz),8.32(1H,d,J＝6.4Hz),8.92(1H,s)。
B)N-(1-(2-(6-氯代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向N-(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)-6-氯代烟酰胺(1.8g)的THF(20 ml)悬浮液中加入三苯基膦(2.12g)和偶氮二甲酸二异丙基酯(1.64g)，并将该混合物在氮气氛围中、在回流加热下搅拌2小时。此外，向N-(4-(1-乙酰胺基乙基)-2-羟基苯基)-6-氯代吡啶-3-基酰胺(10g)的THF(100ml)悬浮液中加入三苯基膦(11.8g)和偶氮二甲酸二异丙基酯(9.1g)，并将该混合物在氮气氛围中、在回流加热下搅拌2小时。将上述两个混合物各自冷却至室温，混合，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙醇(80ml)，并将该混合物在室温下搅拌5分钟。过滤收集所获得的固体，用石油醚洗涤，得到标题化合物(7.77 g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(3H,d,J＝6.8Hz),1.86(3H,s), 4.96-5.15(1H,m),7.40(1H,d,J＝8.0Hz),7.73(1H,s),7.78(2H,d,J＝8.0Hz), 8.42(1H,d,J＝8.0Hz),8.54(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),9.16(1H,d,J＝2.0Hz)。
C)5-溴-1-丙基吡啶-2(1H)-酮
将5-溴代吡啶-2(1H)-酮(2.92g)、1-溴丙烷(1.82ml)、碳酸钾(3.48g) 和DMF(85ml)的混合物在60℃下搅拌18小时。向所获得的混合物中加入盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.98g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,t,J＝7.4Hz),1.63(2H,sxt,J＝7.4 Hz),3.81(2H,t,J＝7.3Hz),6.36(1H,d,J＝9.6Hz),7.50(1H,dd,J＝9.6,2.8Hz), 8.02(1H,d,J＝2.8Hz)。
D)1-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)- 酮
将5-溴-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(514mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(725mg)、(双(1,1'-二苯基膦基)二茂铁)二氯钯二氯甲烷加合物(97mg)、乙酸钾(700mg)和乙腈(12ml)的混合物在微波辐射下、在 125℃下搅拌45分钟。此外，将5-溴-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(586mg)、 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(826mg)、(双(1,1'-二苯基膦基)二茂铁)二氯钯二氯甲烷加合物(111mg)、乙酸钾(798mg)和乙腈 (12ml)的混合物在微波辐射下、在125℃下搅拌45分钟。将上述两个混合物混合，并加入水和乙酸乙酯。通过硅藻土过滤该混合物，并分离有机层。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.38g)。
MS(ESI+):[M+H]+264.2。
E)5-羟基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮
向1-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.38g)的THF(20ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(5.24ml)和 30％过氧化氢水溶液(1.07ml)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，加入 1N盐酸，并将该混合物用水和乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯/ 甲醇)，得到标题化合物(210mg)。
MS(ESI+):[M+H]+154.1。
F)N-(1-(2-(6-((6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
在120℃，向N-(1-(2-(6-氯代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(216mg)、碳酸钾(237mg)和DMF(20ml)的混合物中加入5-羟基-1-丙基吡啶-2(1H)-酮(210mg)的DMF(5ml)溶液，并将该混合物在120℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用水和乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，并用己烷/二异丙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(64 mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(3H,t,J＝7.2Hz),1.40(3H,d,J＝7.2 Hz),1.59-1.75(2H,m),1.86(3H,s),3.83(2H,t,J＝7.2Hz),4.97-5.11(1H,m), 6.45(1H,d,J＝9.8Hz),7.29(1H,d,J＝9.2Hz),7.37(1H,dd,J＝8.4,1.5Hz), 7.47(1H,dd,J＝9.8,3.1Hz),7.65-7.78(2H,m),7.85(1H,d,J＝3.0Hz),8.38(1H,d, J＝7.9Hz),8.55(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),8.94(1H,d,J＝1.9Hz)。
实施例103
N-(1-(5-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-苯并呋喃-2-基)乙基)乙酰胺
A)1-(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)乙酮
在回流加热下，向氢氧化钾(11.2g)和甲醇(400ml)的混合物中加入5- 溴-2-羟基苯甲醛(40g)。将该反应混合物冷却至0℃，并加入1-氯丙酮(22g)。将该反应混合物在回流加热下搅拌16小时，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入石油醚/乙酸乙酯(10/1)，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤该反应混合物，并将所获得的固体用石油醚洗涤。浓缩滤液，利用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，并与先前所获得的固体合并，得到标题化合物(36g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.62(3H,s),7.44(1H,s),7.47(1H,d,J＝9.2 Hz),7.57(1H,dd,J＝8.8,2.0Hz),7.85(1H,d,J＝2.0Hz)。
B)N-(1-(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)乙基)乙酰胺
在0℃下，将氨气鼓入到1-(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)乙酮(20g)和甲醇 (200ml)的混合物中1小时。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并加入氰基硼氢化钠(10.5g)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(200ml)和乙酸酐(26g)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物(5.26g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(3H,d,J＝6.8Hz),2.03(3H,s), 5.30-5.85(1H,m),5.82(1H,d,J＝7.6Hz),6.51(1H,s),7.23(1H,d,J＝8.8Hz), 7.35(1H,dd,J＝8.8,2.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.6Hz)。
C)N-(1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃-2-基)乙基)乙酰胺
将N-(1-(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)乙基)乙酰胺(2g)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.16g)、(双(1,1'-二苯基膦基)二茂铁) 二氯钯(520mg)、乙酸钾(1.4g)和1,4-二噁烷(20ml)的混合物在氮气氛围中、在90℃下搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，并利用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.8g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(12H,s),1.56(3H,d,J＝6.8Hz),2.02(3H, s),5.30-5.840(1H,m),5.84(1H,d,J＝8.4Hz,brs),6.55(1H,s),7.42(1H,d,J＝8.0 Hz),7.72(1H,d,J＝8.4Hz),8.0(1H,s)。
D)2-溴-5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪
向3-(环丙基甲氧基)苯酚(500mg)、2,5-二溴吡嗪(719mg)、碘化铜(I)(577mg)、吡啶甲酸(74mg)和DMSO(15ml)的混合物中加入磷酸三钾(1.28 g)。将该反应混合物在氮气氛围中、在80℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(500mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.50-0.60(2H,m), 1.15-1.25(1H,m),3.79(2H,d,J＝6.8Hz),6.65-6.85(3H,m),7.25-7.35(1H,m), 8.38(1H,d,J＝1.6Hz),8.42(1H,d,J＝1.2Hz)。
E)N-(1-(5-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-苯并呋喃-2-基)乙基)乙酰胺
将2-溴-5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪(300mg)、N-(1-(5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃-2-基)乙基)乙酰胺(340 mg)、碳酸钾(200mg)、(双(1,1'-二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(70mg)、1,4-二噁烷/水(5/1)(10ml)的混合物在氮气氛围中、在90℃下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，并将所获得的固体用己烷/乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(200mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.30-0.40(2H,m),0.60-0.70(2H,m), 1.20-1.35(1H,m),1.60(3H,d,J＝7.2Hz),2.04(3H,s),3.81(2H,d,J＝6.8Hz), 5.35-5.45(1H,m),5.85(1H,d,J＝8.4Hz,brs),6.64(1H,s),6.75-6.85(3H,m), 7.32(1H,t,J＝8.0Hz),7.52(1H,d,J＝8.4Hz),7.84(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz), 8.07(1H,s),8.44(1H,d,J＝0.8Hz),8.55(1H,s)。
实施例104
N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺
A)N-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺
向2-氯-6-甲基吡啶-3-胺(10g)、4-氟苯甲酰基氯(11g)和THF(100ml) 的混合物中加入三乙胺(21.3g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(16.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.51(3H,s),7.34-7.46(3H,m),7.91(1H,d, J＝8.0Hz),8.08(2H,dd,J＝8.8,5.6Hz),10.19(1H,brs)。
B)2-(4-氟苯基)-5-甲基[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶
将五氧化二磷(4.71g)、六甲基二硅氧烷(21.1g)和二氯苯(8ml)的混合物在180℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入N-(2-氯-6-甲基吡啶-3- 基)-4-氟苯甲酰胺(8g)，并将该混合物在180℃下搅拌20小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.4g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.68(3H,s),7.20-7.28(3H,s),7.93(1H,d, J＝8.4Hz),8.26(2H,dd,J＝9.2,5.6Hz)。
C)5-(二溴甲基)-2-(4-氟苯基)[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶
向2-(4-氟苯基)-5-甲基[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶(3.2g)和四氯化碳(100 ml)的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(12.5g)和过氧化苯甲酰(1.69g)，并将该混合物在回流加热下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物取用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.45g)。
MS(ESI+):[M+H]+386.8。
D)2-(4-氟苯基)[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-甲醛
向5-(二溴甲基)-2-(4-氟苯基)[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶(4.45g)、乙醇(30 ml)和水(20ml)的混合物中加入硝酸银(3.92g)，并将该混合物在室温下搅拌 16小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(620mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.32(2H,m),8.12(1H,d,J＝8.0Hz), 8.19(1H,d,J＝8.0Hz),8.35(2H,dd,J＝9.2,5.2Hz),10.11(1H,s)。
E)1-(2-(4-氟苯基)[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)乙醇
在0℃，向2-(4-氟苯基)[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-甲醛(470mg)和 THF(8ml)的混合物中加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液，0.97ml)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(424mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(3H,d,J＝6.4Hz),4.77-4.83(1H,m), 5.55(1H,d,J＝4.4Hz),7.46-7.50(2H,m),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),8.21-8.28(3H, m)。
F)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)乙醇
向1-(2-(4-氟苯基)[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)乙醇(424mg)、3-(环丙基甲氧基)苯酚(404mg)和DMF(10ml)的混合物中加入碳酸铯(1.07g)，并将该混合物在80-85℃下搅拌40小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(530mg)。
MS(ESI+):[M+H]+403.0。
G)1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)乙基甲磺酸酯
向1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)乙醇(530mg)、三乙胺(400mg)和二氯甲烷(6ml)的混合物中加入甲磺酰氯 (302mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用二氯甲烷提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(530mg)。
MS(ESI+):[M+H]+480.9。
H)5-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)[1,3]噁唑并 [5,4-b]吡啶
向1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)乙基甲磺酸酯(480mg)和DMF(5ml)的混合物中加入叠氮化钠(428mg)，并将该混合物在60℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(111mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.39(2H,m),0.63-0.70(2H,m), 1.20-1.26(1H,m),1.69(3H,d,J＝6.8Hz),3.79(2H,d,J＝6.8Hz),4.73-4.82(1H, m),6.62-6.69(2H,m),6.76(1H,d,J＝8.4Hz),7.12(2H,d,J＝9.2Hz),7.29(1H,t, J＝8.0Hz),7.40(1H,d,J＝8.0Hz),8.03(1H,d,J＝8.0Hz),8.23(2H,d,J＝8.8Hz)。
I)N-(1-(2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基) 乙基)乙酰胺
将5-(1-叠氮基乙基)-2-(4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)苯基)[1,3]噁唑并 [5,4-b]吡啶(111mg)、三苯基膦(83mg)、THF(3ml)和水(2ml)的混合物在回流加热下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸酐(80mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％氨水)，得到标题化合物(60mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.33(2H,m),0.53-0.60(2H,m), 1.16-1.25(1H,m),1.42(3H,d,J＝6.8Hz),1.87(3H,s),3.82(2H,d,J＝6.8Hz), 5.02-5.11(1H,m),6.67-6.75(2H,m),6.83(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.19(2H,d, J＝8.8Hz),7.36(1H,t,J＝8.0Hz),7.44(1H,d,J＝8.0Hz),8.14-8.27(3H,m), 8.46(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例105
N-(1-(2-(6-((1-丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
A)5-溴-1-丁基吡啶-2(1H)-酮
向5-溴代吡啶-2(1H)-酮(5g)和DMF(50ml)的混合物中加入1-溴丁烷 (4.14g)和碳酸钾(7.93g)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.9g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(3H,t,J＝7.2Hz),1.30-1.45(2H,m), 1.61-1.76(2H,m),3.89(2H,t,J＝7.2Hz),6.47(1H,d,J＝9.6Hz),7.32(1H,dd, J＝9.6,2.8Hz),7.37(1H,d,J＝2.4Hz)。
B)1-丁基-5-羟基吡啶-2(1H)-酮
向5-溴-1-丁基吡啶-2(1H)-酮(2g)和1,4-二噁烷(20ml)的混合物中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.48g)、(双(1,1'- 二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(252mg)和乙酸钾(1.34g)，并将该混合物在80℃下搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温，加入氢氧化钠(400mg)、乙醇 (10ml)和30％过氧化氢水溶液(1g)，并将该混合物在10℃下搅拌2小时。将该混合物升温至室温，加入饱和亚硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(350mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(3H,t,J＝7.2Hz),1.25-1.40(2H,m), 1.50-1.80(2H,m),3.89(2H,t,J＝7.2Hz),6.48(1H,d,J＝9.2Hz),7.00(1H,d,J＝2.4 Hz),7.20-7.35(1H,m),8.86(1H,brs)。
C)N-(1-(2-(6-((1-丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺
向1-丁基-5-羟基吡啶-2(1H)-酮(200mg)和DMF(5ml)的混合物中加入 N-(1-(2-(6-氯代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺(127mg)和碳酸铯 (414mg)，并将该混合物在60℃下搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC纯化(乙腈/水，加入0.1％氨水)，得到标题化合物(48mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.90(3H,t,J＝7.2Hz),1.20-1.37(2H,m), 1.39(3H,d,J＝6.8Hz),1.55-1.70(2H,m),1.86(3H,s),3.87(2H,t,J＝7.2Hz), 4.95-5.10(1H,m),6.45(1H,d,J＝10.0Hz),7.29(1H,d,J＝8.8Hz),7.36(1H,dd, J＝9.6,1.6Hz),7.47(1H,dd,J＝9.6,3.2Hz),7.70(1H,s),7.74(1H,d,J＝8.0Hz), 7.85(1H,d,J＝3.2Hz),8.39(1H,d,J＝8.0Hz),8.55(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz), 8.94(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例106
1-(1-(2-(6-((5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑 -6-基)乙基)脲
A)3-溴-5-(环丙基甲氧基)吡啶
将5-溴代吡啶-3-醇(15g)、(溴甲基)环丙烷(10.87ml)、碳酸钾(17.87g) 和DMF(200ml)的混合物在80℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(14.31g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.39(2H,m),0.49-0.69(2H,m), 1.09-1.31(1H,m),3.93(2H,d,J＝7.1Hz),7.68(1H,t,J＝2.1Hz),8.26(1H,d,J＝1.8 Hz),8.29(1H,d,J＝2.5Hz)。
B)5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-醇
在-78℃，向3-溴-5-(环丙基甲氧基)吡啶(14.31g)和甲苯(200ml)的混合物中逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，47.1ml)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时，并加入硼酸三甲酯(10.69ml)。将该反应混合物升温至室温，并加入8N氢氧化钠水溶液(54.9ml)和35％过氧化氢水溶液(19.23ml)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，用6N盐酸中和，并用甲苯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(5.53g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.39(2H,m),0.48-0.64(2H,m), 1.07-1.32(1H,m),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),6.70(1H,t,J＝2.4Hz),7.74(2H,dd, J＝5.5,2.4Hz),9.93(1H,brs)。
C)1-(2-(6-((5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑 -6-基)乙酮
将5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-醇(1.212g)、1-(2-(6-氯代吡啶-3-基)-1,3- 苯并噁唑-6-基)乙酮(2g)、碳酸铯(4.78g)和DMF(20ml)的混合物在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并将该混合物用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙醇，并过滤收集所获得的固体，得到标题化合物 (0.9g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.30-0.38(2H,m),0.53-0.65(2H,m), 1.17-1.31(1H,m),2.68(3H,s),3.92(2H,d,J＝7.1Hz),7.34-7.42(2H, m),7.89-7.97(1H,m),8.01-8.09(1H,m,J＝1.5Hz),8.14(1H,d,J＝2.1Hz), 8.24(1H,d,J＝2.5Hz),8.40(1H,d,J＝1.0Hz),8.63(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz), 8.99(1H,d,J＝1.9Hz)。
D)1-(2-(6-((5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑 -6-基)乙胺
将1-(2-(6-((5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(0.9g)、氰基硼氢化钠(423mg)、乙酸铵(864mg)、甲醇(50ml) 和THF(50ml)的混合物在60℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。用乙酸乙酯和水提取所获得的残余物。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(256mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.29-0.37(2H,m),0.53-0.63(2H,m), 1.21-1.27(1H,m),1.30(3H,d,J＝6.6Hz),3.92(2H,d,J＝7.1Hz),4.10-4.20(1H, m),7.32-7.39(2H,m),7.40-7.46(1H,m),7.67-7.75(1H,m),7.77-7.82(1H,m), 8.10-8.15(1H,m),8.20-8.24(1H,m),8.55-8.62(1H,m),8.90-8.94(1H,m)。
*没有观察到NH2的峰。
E)1-(1-(2-(6-((5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
将1-(2-(6-((5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺(256mg)、三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.215ml)、三乙胺(0.266ml) 和THF(5ml)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，乙酸乙酯/甲醇)，并用乙醇/己烷结晶，得到标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.29-0.38(2H,m),0.54-0.63(2H,m), 1.18-1.31(1H,m),1.37(3H,d,J＝7.0Hz),3.92(2H,d,J＝7.1Hz),4.77-4.92(1H, m),5.47(2H,s),6.57(1H,d,J＝7.8Hz),7.32-7.41(3H,m),7.68(1H,s),7.74(1H,d, J＝8.2Hz),8.13(1H,d,J＝2.2Hz),8.23(1H,d,J＝2.5Hz),8.59(1H,dd,J＝8.7,2.5 Hz),8.93(1H,d,J＝1.9Hz)。
实施例107
1-(1-(2-(6-(3-(2,2-二氟丙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
A)1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将1-(2-(6-氯代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(5g)，3-(苄氧基)苯酚(4.41g)、碳酸铯(11.95g)和DMF(50ml)的混合物在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙醇，并过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.68(3H,s),5.12(2H,s),6.77-6.85(1H,m), 6.90-6.99(2H,m),7.22-7.29(1H,m),7.32-7.50(6H,m),7.88-7.96(1H,m), 8.01-8.09(1H,m),8.37-8.42(1H,m),8.53-8.63(1H,m),8.95-9.02(1H,m)。
B)6-(1-叠氮基乙基)-2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
在冰冷却下，向1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6- 基)乙酮(6g)、乙醇(50ml)和THF(50ml)的混合物中加入硼氢化钠(0.6g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并用乙酸乙酯和1N盐酸提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲苯(50ml)、叠氮磷酸二苯酯(7.5g)和DBU(4ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.68g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54(3H,d,J＝6.8Hz),4.96-5.08(1H,m), 5.12(2H,s),6.78-6.86(1H,m),6.89-6.99(2H,m),7.22-7.26(1H,m), 7.31-7.46(7H,m),7.79-7.90(2H,m),8.56(1H,dd,J＝8.6,2.5Hz),8.95(1H,dd, J＝2.5,0.7Hz)。
C)1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺
将6-(1-叠氮基乙基)-2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(4.68g)、三苯基膦(5.3g)、THF(40ml)和水(20ml)的混合物在60℃下搅拌2 小时。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.69g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,d,J＝6.6Hz),1.95(2H,s), 4.14(1H,d,J＝6.6Hz),5.12(2H,s),6.77-6.84(1H,m),6.88-6.98(2H,m),7.22(1H, dd,J＝8.6,0.7Hz),7.31-7.49(7H,m),7.71(1H,d,J＝8.2Hz),7.77-7.82(1H,m), 8.54(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),8.93(1H,dd,J＝2.4,0.7Hz)。
D)(1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺(3.69g)、二碳酸二叔丁基酯(2.94ml)、三乙胺(2.351ml)和THF(30ml)的混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯和水提取该反应混合物。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.25g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(12H,brs),4.68-4.83(1H,m), 5.05-5.14(2H,m),6.76-6.85(1H,m),6.88-6.98(2H,m),7.18-7.27(1H,m), 7.30-7.56(8H,m),7.65-7.77(2H,m),8.49-8.59(1H,m),8.90-8.97(1H,m)。
E)(1-(2-(6-(3-(2-氧代丙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将(1-(2-(6-(3-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.25g)、10％Pd/C(含水(50％)，650mg)、THF(100ml)和甲醇(50ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌4小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入DMF(30ml)、碳酸钾(2 g)和1-溴丙酮(1ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.19g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.45(12H,m),2.15(3H,s), 4.70-4.82(1H,m),4.85(2H,s),6.77-6.85(3H,m),7.19-7.26(1H,m), 7.30-7.40(2H,m),7.46-7.55(1H,m),7.66-7.70(1H,m),7.71-7.78(1H,m), 8.50-8.59(1H,m),8.91-8.97(1H,m)。
F)(1-(2-(6-(3-(2,2-二氟丙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向(1-(2-(6-(3-(2-氧代丙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(2.19g)和甲苯(150ml)的混合物中加入[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(2.4ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。进一步加入[双 (2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(1.5ml)，并将该混合物在40℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用甲苯和饱和碳酸氢钠水溶液提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.98g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.43(12H,m),1.73(3H,t,J＝19.3Hz), 4.24-4.37(2H,m),4.70-4.83(1H,m),6.78-6.89(1H,m),6.90-6.99(2H,m), 7.22-7.28(1H,m),7.33-7.44(2H,m),7.47-7.55(1H,m),7.65-7.70(1H,m), 7.71-7.77(1H,m),8.52-8.60(1H,m),8.91-8.97(1H,m)。
G)1-(2-(6-(3-(2,2-二氟丙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺盐酸盐
将(1-(2-(6-(3-(2,2-二氟丙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.98g)和4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(20ml)的混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(1.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),1.74(3H,t,J＝19.3 Hz),4.32(2H,t,J＝12.7Hz),4.53-4.65(1H,m),6.86(1H,d,J＝8.8Hz), 6.91-7.00(2H,m),7.27(1H,dd,J＝8.7,0.6Hz),7.40(1H,t,J＝8.4Hz),7.59(1H, dd,J＝8.4,1.5Hz),7.87(1H,d,J＝8.2Hz),8.03(1H,d,J＝1.0Hz),8.59(1H,dd, J＝8.7,2.5Hz),8.66(3H,brs),8.98(1H,dd,J＝2.5,0.7Hz)。
H)1-(1-(2-(6-(3-(2,2-二氟丙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
将1-(2-(6-(3-(2,2-二氟丙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基) 乙胺盐酸盐(0.85g)、4-硝基苯基氯甲酸酯(4-nitrophenyl carbonochloridate， 0.5g)、三乙胺(0.8ml)和THF(10ml)的混合物在0℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入28％氨水(0.6ml)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，用丙酮/水结晶，得到标题化合物(385mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(3H,d,J＝6.9Hz),1.74(3H,t,J＝19.3 Hz),4.31(2H,t,J＝12.7Hz),4.77-4.92(1H,m),5.47(2H,s),6.56(1H,d,J＝8.1Hz), 6.81-6.89(1H,m),6.91-6.99(2H,m),7.25(1H,dd,J＝8.7,0.6Hz),7.31-7.44(2H, m),7.68(1H,s),7.74(1H,d,J＝8.3Hz),8.56(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),8.95(1H,dd, J＝2.5,0.7Hz)。
实施例108
1-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
A)N-(4-溴-3-氟-2-羟基苯基)-6-氯代烟酰胺
将6-氨基-3-溴-2-氟苯酚(500mg)、6-氯烟酰氯(470mg)、三乙胺(0.507 ml)和THF(35ml)的混合物在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入二异丙醚，过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(512mg)。
MS(ESI+):[M-H]+403.0。
B)6-溴-2-(6-氯代吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑
将N-(4-溴-3-氟-2-羟基苯基)-6-氯代烟酰胺(578mg)、三苯基膦(288 mg)、偶氮二异丙基偶氮二甲酸酯(578mg)和THF(25ml)的混合物在回流加热下搅拌4小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙醇，过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(136.6 mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.84(3H,m),8.60(1H,dd,J＝8.4,2.5 Hz),9.21(1H,dd,J＝2.5,0.7Hz)。
C)6-溴-2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑
将6-溴-2-(6-氯代吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑(136mg)、3-(环丙基甲氧基)苯酚(82mg)、碳酸铯(271mg)和DMF(20ml)的混合物在110℃下搅拌2 小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(115.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.36(2H,m),0.49-0.62(2H,m), 1.13-1.30(1H,m),3.82(2H,d,J＝7.1Hz),6.72-6.91(3H,m),7.23(1H,dd,J＝8.7, 0.7Hz),7.35(1H,t,J＝8.1Hz),7.59-7.77(2H,m),8.58(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz), 8.97(1H,dd,J＝2.5,0.6Hz)。
D)1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将6-溴-2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑(115mg)、(双(1,1'-二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(8.86mg)、(1-乙氧基乙烯基) 三丁基锡(0.115ml)和DMF(12ml)的混合物在120℃下搅拌18小时。向该反应混合物中加入1N盐酸(5ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(65mg)。
MS(ESI+):[M+H]+419.2。
E)1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇
将1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-6- 基)乙酮(65mg)、硼氢化钠(23mg)、THF(10ml)和乙醇(10ml)的混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(55.5mg)。
MS(ESI+):[M+H]+421.1。
F)6-(1-叠氮基乙基)-2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑
将1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-6- 基)乙醇(55.5mg)、DBU(0.109ml)、叠氮磷酸二苯酯(0.114ml)和甲苯(20ml) 的混合物在65℃下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(130mg)。
MS(ESI+):[M+H]+446.2。
G)1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺
将6-(1-叠氮基乙基)-2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-7-氟 -1,3-苯并噁唑(57.9mg)、10％Pd/C(含水(50％)，35mg)、甲醇(5ml)和乙酸乙酯(5ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌1小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩，得到标题化合物(28mg)。
MS(ESI+):[M+H]+420.2。
H)1-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
将1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1,3-苯并噁唑-6- 基)乙胺(14mg)、4-硝基苯基氯甲酸酯(9.42mg)、三乙胺(9.3(L)和THF(35ml) 的混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入28％氨水(0.023ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(1.8mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.30-0.39(2H,m),0.60-0.70(2H,m), 1.20-1.35(1H,m),1.51-1.62(3H,m),3.81(2H,d,J＝7.0Hz),4.33(2H,brs), 4.98(1H,brs),5.20(1H,quin,J＝7.2Hz),6.72-6.86(3H,m),7.04(1H,dd,J＝8.6, 0.7Hz),7.28-7.38(2H,m),7.50(1H,d,J＝8.2Hz),8.48(1H,dd,J＝8.6,2.5Hz), 9.05(1H,d,J＝2.5Hz)。
实施例109
1-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
A)5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯
将5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(5g)、3-(环丙基甲氧基)苯酚(5.23g)、碳酸铯 (18.88g)和DMF(50ml)的混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.50-0.61(2H,m), 1.20-1.28(1H,m),3.81(2H,d,J＝7.1Hz),3.89(3H,s),6.77-6.90(3H,m), 7.29-7.40(1H,m),8.62(1H,d,J＝1.3Hz),8.78(1H,d,J＝1.3Hz)。
B)5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-甲酸
将5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(8.7g)、2N氢氧化钠水溶液(72.4ml)、THF(50ml)和甲醇(50ml)的混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.35(2H,m),0.50-0.61(2H,m), 1.19-1.27(1H,m),3.81(2H,d,J＝7.0Hz),6.76-6.90(3H,m),7.35(1H,t,J＝8.5Hz), 8.59(1H,d,J＝1.2Hz),8.76(1H,d,J＝1.3Hz),13.42(1H,brs)。
C)N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
在冰冷却下，向5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-甲酸(4.8g)、 DMF(0.065ml)和THF(50ml)的混合物中加入草酰氯(2.2ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于THF(50ml) 中，并在冰冷却下加入1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙酮(2.53g)和三乙胺(3.51ml)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入二异丙醚，过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(3.27g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.31(2H,dd,J＝4.8,1.5Hz),0.57(2H,dd, J＝8.1,1.8Hz),1.16-1.29(1H,m),2.52(3H,s),3.82(2H,d,J＝7.1Hz), 6.78-6.91(3H,m),7.30-7.41(1H,m),7.49(1H,d,J＝2.0Hz),7.56(1H,s), 8.48-8.52(1H,m),8.66(1H,d,J＝1.3Hz),8.89(1H,d,J＝1.3Hz),10.23(1H,s), 10.82-10.88(1H,m)。
D)1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(3.27g)、偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9M甲苯溶液，5.33ml)、三苯基膦(2.66 g)和THF(50ml)的混合物在60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙醇，过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(2.52g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.36(2H,m),0.50-0.62(2H,m), 1.13-1.31(1H,m),2.69(3H,s),3.83(2H,d,J＝7.0Hz),6.81-6.94(3H,m),7.38(1H, t,J＝8.2Hz),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.09(1H,t,J＝1.7Hz),8.43(1H,d,J＝1.0Hz), 8.55(1H,d,J＝1.3Hz),9.11(1H,d,J＝1.3Hz)。
E)1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇
在冰冷却下，向1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(2.52g)、THF(50ml)和乙醇(25ml)的混合物中加入硼氢化钠 (238mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并加入1N盐酸。将所获得的混合物用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.84g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.38(2H,m),0.48-0.62(2H,m), 1.21-1.28(1H,m),1.39(3H,d,J＝6.3Hz),3.83(2H,d,J＝7.0Hz),4.81-4.96(1H, m),5.37(1H,d,J＝4.2Hz),6.75-6.95(3H,m),7.29-7.50(2H,m),7.73-7.86(2H, m),8.71(1H,d,J＝1.3Hz),9.05(1H,d,J＝1.3Hz)。
F)6-(1-叠氮基乙基)-2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1,3-苯并噁唑
将1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙醇(1.84g)、DBU(2.062ml)、叠氮磷酸二苯酯(2.51g)和甲苯(20ml)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用甲苯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.17g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.36(2H,m),0.52-0.61(2H,m), 1.20-1.29(1H,m),1.55(3H,d,J＝6.8Hz),3.83(2H,d,J＝7.0Hz),5.00-5.11(1H, m),6.81-6.94(3H,m),7.37(1H,t,J＝8.3Hz),7.47-7.54(1H,m),7.84-7.95(2H,m), 8.73(1H,d,J＝1.3Hz),9.07(1H,d,J＝1.3Hz)。
G)1-(1-(2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
将6-(1-叠氮基乙基)-2-(5-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1,3-苯并噁唑(1.17g)、10％钯/碳(含水(50％)，291mg)和THF(20ml)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(10ml)、三乙胺(0.761ml)和异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.555ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用THF和饱和盐水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，乙酸乙酯/ 甲醇)，并用丙酮/水结晶，得到标题化合物(456mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(2H,m),0.51-0.61(2H,m), 1.14-1.29(1H,m),1.38(3H,d,J＝7.0Hz),3.82(2H,d,J＝7.0Hz),4.79-4.94(1H, m),5.47(2H,s),6.59(1H,d,J＝8.0Hz),6.80-6.92(3H,m),7.32-7.44(2H,m), 7.73(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.3Hz),8.71(1H,d,J＝1.3Hz),9.05(1H,d,J＝1.3Hz)。
实施例110
1-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
A)N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺
在冰冷却下，向6-氯哒嗪-3-甲酸(5g)、DMF(0.122ml)和THF(70ml) 的混合物中逐滴加入草酰氯(4.14ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入THF(70ml)，1-(4-氨基-3-羟基苯基) 乙酮(4.77g)和三乙胺(13.19ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将所获得的固体用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入二异丙醚，过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(2.47g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.53(3H,s),7.51(1H,s),7.55-7.63(1H,m), 8.21(1H,d,J＝8.9Hz),8.43(2H,dd,J＝14.8,8.6Hz),10.54(1H,brs), 10.80-11.07(1H,m)。
B)1-(2-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将N-(4-乙酰基-2-羟基苯基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺(2.47g)、三苯基膦 (2.89g)、偶氮二甲酸二异丙基酯(40％甲苯溶液，5.35ml)和THF(30ml)的混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物是冷却至室温，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入乙醇，过滤收集所获得的固体，得到标题化合物 (1.79g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.71(3H,s),8.01-8.15(2H,m), 8.19-8.26(1H,m),8.54(1H,s),8.61(1H,d,J＝9.1Hz)。
C)1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮
将1-(2-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(1.79g)、(3-环丙基甲氧基)苯酚(1.289g)、碳酸铯(4.26g)和DMF(20ml)的混合物在100℃下搅拌2 小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入二异丙醚，过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(1.74g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.35(2H,m),0.53-0.61(2H,m), 1.17-1.30(1H,m),2.70(3H,s),3.84(2H,d,J＝7.0Hz),6.83-6.94(3H,m), 7.35-7.43(1H,m),7.66(1H,d,J＝9.3Hz),8.00-8.05(1H,m),8.06-8.12(1H,m), 8.52(1H,d,J＝0.8Hz),8.58(1H,d,J＝9.2Hz)。
D)1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺
将1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酮(1.74g)、乙酸铵(2.67g)、氰基硼氢化钠(1.09g)和甲醇(20ml)的混合物在60℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩至大约一半量。用乙酸乙酯和水提取该混合物。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物(900mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.36(2H,m),0.52-0.61(2H,m), 1.20-1.27(1H,m),1.31(3H,d,J＝6.6Hz),1.99-2.05(2H,m),3.84(2H,d,J＝7.0 Hz),4.17(1H,q,J＝6.6Hz),6.81-6.94(3H,m),7.34-7.43(1H,m),7.45-7.53(1H, m),7.62(1H,d,J＝9.3Hz),7.81(1H,d,J＝8.2Hz),7.88(1H,s),8.52(1H,d,J＝9.3 Hz)。
E)1-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲
将1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙胺(900mg)、三甲基甲硅烷基异氰酸酯(trimethylsilyl isocyanate,0.757ml)、三乙胺(0.935ml)和THF(10ml)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯和水提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，用乙醇/水结晶，得到标题化合物(675mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.36(2H,m),0.50-0.63(2H,m), 1.15-1.30(1H,m),1.38(3H,d,J＝7.0Hz),3.84(2H,d,J＝7.0Hz),4.79-4.96(1H, m),5.48(2H,s),6.59(1H,d,J＝8.1Hz),6.79-6.97(3H,m),7.33-7.48(2H,m), 7.63(1H,d,J＝9.3Hz),7.77(1H,s),7.84(1H,d,J＝8.3Hz),8.53(1H,d,J＝9.3Hz)。
按照上述实施例中所示的方法或与其类似的方法，制备实施例4-7、 14-17、20-25、27、33、34、38、39、41、42、45、46、48-51、53-55、57-59、 61-64、70、72、77、78、81、83、85、87-89、91、92和94。
化合物名称、结构式和实施例化合物的MS的测定值，示于下列表1-1 至表1-14中。
[表1-1]
Figure BDA0001359986660002331
[表1-2]
Figure BDA0001359986660002341
[表1-3]
Figure BDA0001359986660002351
[表1-4]
Figure BDA0001359986660002361
[表1-5]
Figure BDA0001359986660002371
[表1-6]
Figure BDA0001359986660002381
[表1-7]
Figure BDA0001359986660002391
[表1-8]
Figure BDA0001359986660002401
Figure BDA0001359986660002411
[表1-9]
Figure BDA0001359986660002421
[表1-10]
Figure BDA0001359986660002431
[表1-11]
Figure BDA0001359986660002441
Figure BDA0001359986660002451
[表1-12]
Figure BDA0001359986660002461
[表1-13]
Figure BDA0001359986660002471
[表1-14]
Figure BDA0001359986660002481
实验实施例1
利用下列方法，评价本发明化合物的ACC2抑制作用。
(1)人类ACC1基因的克隆，重组杆状病毒(recombinant Baculovirus)的制备
使用人的肝脏cDNA文库(Clontech)作为模板和如下所示的引物1和引物2，利用PCR，对人的ACC1基因进行了克隆。基于人类ACC1基因的碱基序列的信息(GenbankAccession：U19822)，通过添加SalI、NotI限制酶识别序列，制备引物1和引物2。
引物1∶
5’-AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC-3’(SEQ ID NO:1)
引物2∶
5’-AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG-3’(SEQ ID NO:2)
使用Pyrobest DNA聚合酶(TAKARA BIO INC.)，进行了PCR。将所获得的PCR产物克隆到pT7Blue载体(Novagen)，确定碱基序列之后，用限制酶SalI和XbaI消化。将所获得的DNA片段插入到限制酶SalI和XbaI消化的pFAST-BacHTc(Invitrogen)中，得到表达质粒ACC1/pFAST-BacHTc。
使用表达质粒ACC1/pFAST-BacHTc和BAC-TO-BAC杆状病毒表达系统(Invitrogen)，制备重组杆状病毒的病毒原料(virus stock)BAC-ACC1。
(2)制备ACC1蛋白
将SF-9细胞(invitrogen)接种到昆虫细胞的培养基(10L)中 (Sf-900IISFM培养基(Invitrogen)，含有5％胎牛血清(Trace)，50mg/L庆大霉素(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)、0.1％Pluronic F-68(Invitrogen))，1.0 ×106个细胞/mL，并在27℃、在20rpm下、在Wave Bioreactor(GE Healthcare) 中、在摇动下培养，摇动角度：10°，氧浓度：30％。
在培养的第二天，加入重组杆状病毒BAC-ACC1，并将细胞培养3 天。将培养基在4000×g下离心10分钟，得到受到病毒感染的细胞。用磷酸盐缓冲盐水(Invitrogen)洗涤细胞，并在相同条件下离心。将所获得的细胞在-80℃下冷藏保存。
将冷藏保存的细胞在冰中解冻，并悬浮在800mL的25mM HEPES 缓冲剂(pH7.5)中，所述缓冲剂中含有10％丙三醇、0.3M NaCl、1mM EDTA、 25mMβ-甘油磷酸钠和1mM原钒酸钠，并且补充有完全蛋白酶抑制剂 (Roche)。将所获得的悬浮液在polytron均化器(Kinematica)中、在20,000rpm 下均化两次，均化20sec。在186,000×g下离心60分钟，使所获得的细胞破裂溶液澄清，并使上清液通过Ni-NTA Superflow Cartridges(5 mL)(QUIAGEN)。进一步的，用含有20mM咪唑、0.3M NaCl的25mM HEPES 缓冲剂(pH7.5)洗涤，并用含有250mM咪唑、0.3M NaCl的25mM HEPES 缓冲剂(pH7.5)洗脱。利用级分分子量50K的Amicon Ultra-15(Nihon Millipore K.K.)浓缩洗脱液。通过使用HiLoad 26/60Superdex200制备级凝胶过滤柱 (GE Healthcare)，使用含有10mM MgCl2、2mM二硫苏糖醇、10mM柠檬酸三钾、0.3M NaCl的50mM HEPES缓冲剂(pH7.5)，对所获得的浓缩物进行凝胶过滤，得到ACC1。将所获得的ACC1在-80℃下冷藏保存。
(3)测定ACC1抑制活性
使用酶反应缓冲剂(50mM HEPES(pH7.5)，10mM MgCl2，10mM柠檬酸三钾，2mM二硫苏糖醇，0.001％不含脂肪酸的BSA)，将上述(2)所获得的ACC1稀释至0.2μg/ml的浓度，并将该混合物加入到384孔试验板的各个孔中，每个孔10μl。使用酶反应缓冲剂，将溶于二甲亚砜(DMSO)中的试验化合物稀释，并将得到的溶液(5μl)加入到各个孔中。将该混合物在室温下培养60分钟。然后，将底物溶液(50mM KHCO3，200μM ATP，200μM乙酰辅酶A，5μl)加入到各个孔中，并使该混合物在室温下反应30分钟。将各60μL的反应猝灭液体(1.3％甲酸，0.2μM丙二酰基-13C3-CoA)加入到所获得的反应混合物中，猝灭该反应(试验化合物加入组)。
另外，利用与上面一样的方法，并且不加入试验化合物，进行反应(非试验化合物加入组)。
此外，利用与上面一样的方法，没有加入试验化合物，并且在加入反应猝灭液体之后，加入ACC1，进行反应(对照组)。
利用RapidFire-质谱，测定所产生的丙二酰基-CoA的量，并通过丙二酰基-13C3-CoA量校正来确定。
使用RapidFire300TM系统(Agilent Technologies)，进行高通量在线固相提取。将样品加载到SPE C4柱(Agilent Technologies)上，并脱盐，流速1.5 mL/min，使用超纯水中的5mM二丁基乙酸铵，用5mM二丁基乙酸铵溶于乙腈/超纯水(90/10，v/v)中)脱，流速1.0mL/min，并引入到质谱中。用超纯水(500毫秒)和乙腈(500毫秒)洗涤注射针头最小化遗留。将抽吸时间(注射环 5μL)、加载/洗涤时间、洗脱时间和再平衡时间分别调节至350、3000、4500 和500毫秒，并将总循环时间调节至大约10.0秒。利用RapidFire UI软件版本3.6(Agilent Technologies)，控制RapidFire300系统。
使用配备有电喷雾离子源(TurboIon SprayTM)的API4000TM三重四极质谱仪(ABSCIEX)，利用阳极选择反应监测(positive selected reaction monitoring,SRM)模式，进行最终产物的质谱。SRM的条件如下所示。如下所述，使仪器的参数最佳化∶毛细管温度：650℃，离子喷射电压：5.5kV，碰撞气(collision gas)：10，气帘气(curtain gas)：15psi，离子源气体1：60psi，离子源气体2：60psi。利用AnalystTM软件版本1.5.1(AB SCIEX)，控制质谱仪。使用RapidFire积分器软件版本3.6(Agilent Technologies)，分析峰面积积分。
表2
Figure BDA0001359986660002511
按照下列计算式，测定ACC1抑制率(％)。
(1-(试验化合物加入组的丙二酰基-CoA的产生量-对照组的丙二酰基 -CoA的产生量)÷(非试验化合物加入组的丙二酰基-CoA的产生量-对照组的丙二酰基-CoA的产生量))×100
在10μM试验化合物的条件下，针对ACC1的抑制率(％)如下所示。
[表3-1]
实施例编号 在10μM下的ACC1抑制率(％)。
1 100
1b 96
8 95
9 99
9b 99
12 94
13 86
29 82
31 98
35 94
36 100
36b 101
37 101
44 100
47 82
52 94
56 94
67 97
68 100
71 95
73 90
75 94
76 99
80 100
82 98
86 95
90 101
93 94
95 97
95b 96
96 100
97 92
98 98
98b 98
99 98
100 94
[表3-2]
实施例编号 在10μM下的ACC1抑制率(％)。
101 96
102 94
103 100
104 98
105 96
106 103
107 97
108 100
109 97
110 98
如表3所示，本发明的化合物具有优良的ACC1抑制活性。
实验实施例2
利用下列方法，评价本发明化合物对于HCT116细胞的生长抑制活性。
将HCT116细胞播种在384孔黑色板中，900个细胞/30μL/孔，并保持在含有试验培养基(2％胎牛血清，50单位/mL青霉素，50μg/mL链霉素 (Invitrogen))的RPMI培养基(Wako)中。第二天，用试验培养基稀释溶于二甲亚砜(DMSO)中的试验化合物，并将所获得的化合物溶液(10μL)加入到含有 HCT116细胞的板的每个孔中，并在37℃、在5％CO2中培养(试验化合物加入组)。
在不加入试验化合物的条件下，进行类似的反应(非试验化合物加入组)。
此外，在没有加入HCT116细胞和试验化合物的条件下，进行类似的反应(对照组)。
3天之后，将20μL CellTiter-Glo试剂(Promega KK)加入到孔中，并将该混合物搅拌10分钟。而后，利用EnVisionTM multilabel计数器(Perkin Elmer Inc.)，测定每个孔的萤光值。
利用下列计算式，测定试验化合物的HCT116细胞增殖抑制率(％)。
(1-(试验化合物加入组的萤光-对照组的萤光)÷(非试验化合物加入组的萤光-对照组的萤光))×100
试验化合物(1μM)的HCT116细胞增殖抑制率(％)如下所示。
[表4]
Figure BDA0001359986660002541
如表4所示，本发明的化合物对于结肠直肠癌细胞具有优良的细胞增殖抑制活性。
实验实施例3
利用下列方法，评价本发明的化合物对于携带人类肾癌细胞系786-O 肿瘤的小鼠的抗肿瘤作用。
通过皮下注射3.0×106个细胞的方式，将人类肾癌细胞系786-O(购买于ATCC(American Type Culture Collection))移植到6周大的BALB/c雌性裸鼠(Shanghai SINO-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd)中。移植之后，观察植入的肿瘤，在移植后第10天，测定肿瘤直径，并通过下式计算肿瘤体积。
肿瘤体积＝长轴×短轴×短轴×(1/2)
选择植入了肿瘤(体积达到150mm3)的小鼠，并用于实验(每个组8个小鼠)。将试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中，并口服给予28天，剂量和给药次数示于下列表中。最后，为了测定药效，由开始给药之前的天和给药的最后一天的肿瘤直径计算肿瘤体积，并通过下式来计算试验化合物给予组的肿瘤生长(与对照物给予组的肿瘤生长相比较)(T/C)。
T/C(％)＝(试验化合物给予组给药完毕后的肿瘤体积-试验化合物给予组给药开始前一天的肿瘤体积)/(对照给予组给于完毕后的肿瘤体积-对照给予组给于开始前一天的肿瘤体积)×100
在试验化合物(具体地说，示于实施例98中的化合物)的每个剂量和给药次数下，针对携带人类肾癌细胞系786-O肿瘤的小鼠的T/C(％)如下所示。
[表5]
Figure BDA0001359986660002551
如表5所示，本发明的化合物对于肾癌细胞具有优良的抗肿瘤作用。
实验实施例4
利用下列方法，验证本发明化合物对于非酒精性脂肪性肝炎所引起的肝脏纤维化的效果。
为了有效评价抗纤维化的效果，使用9周大的雄性homo低密度脂蛋白受体缺乏的小鼠。缺乏低密度脂蛋白受体的小鼠购买于Jackson Laboratories(Bar Harbor，ME，USA)，并且在Takeda Pharmaceutical Industry 中饲养。为了诱发非酒精性脂肪性肝炎，饲喂缺乏胆碱的氨基酸食品 (A08111307，Research Diets，New Brunswick，NJ，USA)。
在给予试验化合物(具体地说，示于实施例98的化合物)之前，饲喂缺乏胆碱的氨基酸食品一周，并开始给药。将药物悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中，并使用胃灌胃针头，通过灌胃法口服给药，每天给药一次，给药3周 (n＝8)。给予对照组0.5％甲基纤维素溶液(通常食品组：n＝4，缺乏胆碱的氨基酸食品组：n＝8)。在给予药物期间，连续地饲喂缺乏胆碱的氨基酸食品。
给药3周之后，在异氟烷(isoflurane)麻醉下，在未禁食的条件下，通过安乐死方法，杀死小鼠，并取出肝脏。将分离出的肝脏的一部分保存在 RNAlater中(Ambion，Austin，Texas，USA)。使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen， Valencia，CA，USA)，将总RNA纯化，使用高容量cDNA逆转录试剂盒 (PN4368814，Applied Biosystems，Foster City，CA，USA)，制备cDNA，并通过定量的PCR方法(TaqMan Gene Expression Master Mix，PN4369016， AppliedBiosystems)，定量胶原I(胶原I型α1，件号：4351370，Applied Biosystems)的表达水平。
利用GAPDH校正胶原I表达水平，并通过双尾Williams'检验，对于缺乏胆碱的氨基酸食品对照组进行统计分析(#P<0.05，相对于对照值)。所获得的结果示于图1中。
如图1所示，在非酒精性脂肪性肝炎模型的肝脏中，示于实施例98 的化合物显著地抑制胶原I基因的表达水平。
制剂实施例1(胶囊剂的制备)
1)实施例1的化合物：30mg
2)细碎的粉末纤维素：10mg
3)乳糖：19mg
4)硬脂酸镁：1mg
合计：60mg
将1)、2)、3)和4)混合，并填充在明胶胶囊中。
制剂实施例2(片剂的制备)
1)实施例1的化合物：30g
2)乳糖：50g
3)玉米淀粉：15g
4)羧甲纤维素钙：44g
5)硬脂酸镁：1g
1000片，合计140g
将全部量的1)、2)和3)以及4)(30g)与水一起捏合，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与4)(14g)和5)(1g)混合，并将该混合物用压片机冲压，由此获得1000个片剂，每个片剂含有30mg实施例1的化合物。
[工业实用性]
本发明的化合物具有ACC(乙酰辅酶A羧化酶)抑制作用，并用于预防或治疗癌症、NASH，等等。
本申请基于专利申请2014-239376(在日本申请)，本文包括其全部内容。
序列表
<110> 武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited)
<120> 二环化合物(Bicyclic compound)
<130> 092369
<150> JP2014-239376
<151> 2014-11-26
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> PCR 引物
<400> 1
aaaagtcgac ccaccatgga tgaaccttct cccttggccc 40
<210> 2
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> PCR 引物
<400> 2
aaaagcggcc gcctacgtag aaggggagtc catagtg 37

Claims (11)

1.下式所代表的化合物∶
Figure FDA0002452943730000011
其中
环P是
(1)苯环，
(2)氮杂环丁烷环，
(3)任选进一步被1-4个选自C1-6烷基的取代基取代的吡啶环，
(4)哒嗪环，或
(5)吡嗪环；
环Q是
(1)苯环，
(2)二氢呋喃环，
(3)呋喃环，
(4)噻吩环，
(5)吡唑环，
(6)噁唑环，或
(7)噻唑环；
环R是
(1)环己烯环，
(2)任选进一步被1-4个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯环，
(3)呋喃环，或
(4)吡啶环；
环S是
(1)任选进一步被1-4个选自下列的取代基取代的苯环：
(i)任选被1-5个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：卤素原子和任选被1-4个卤素原子取代的C3-6环烷基，和
(ii)C1-6烷基，或
(2)任选进一步被1-4个选自下列的取代基取代的吡啶环：
(i)任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，
(ii)氧代，和
(iii)C1-6烷基；
X是-O-；
R1是C1-6烷基或任选被C1-6烷基单或二取代的氨基；
R2是C1-6烷基；
m和n相同或不同，各自是1或2，并且m+n是2或3，
或其盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中，环Q和环R构成的稠环，即，下列部分结构∶
Figure FDA0002452943730000021
是
Figure FDA0002452943730000022
或其盐。
3.N-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺，或其盐。
4.1-(1-(2-(6-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)脲，或其盐。
5.N-(1-(2-(6-((6-氧代-1-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基)乙基)乙酰胺，或其盐。
6.含有按照权利要求1的化合物或其盐的药物。
7.按照权利要求6的药物，其是ACC1抑制剂。
8.按照权利要求6的药物，其是癌症的预防或治疗剂。
9.按照权利要求6的药物，其是非酒精性脂肪性肝炎的预防或治疗剂。
10.按照权利要求1的化合物或其盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗癌症。
11.按照权利要求1的化合物或其盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎。
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