JPWO2016084816A1 - 二環性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
ACCは、脂肪酸合成における律速段階であるアセチル−CoAからマロニル−CoAへのATP依存性カルボキシル化に関与する。この反応は、2つの半反応、すなわち、ビオチンカルボキシラーゼ反応およびカルボキシルトランスフェラーゼ反応で進んでいく。マロニル−CoAは、長鎖脂肪酸の合成および伸長反応における炭素ドナーであり、また、長鎖脂肪酸のミトコンドリア酸化作用に関与するパルミトイルCoAカルニチンシャトルシステムの調整剤でもある。
[1]式:
環Pは、さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい4ないし8員環を示し;
環Qは、さらに置換されていてもよい5または6員環を示し;
環Rは、さらに置換されていてもよい5または6員環を示し;
環Sは、さらに置換されていてもよい4ないし7員環を示し;
Xは、−O−、−C(R3)(R4)−または−N(R5)−を示し;
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し;
R2は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基を示し;
R3、R4およびR5は、同一または異なって、水素原子または置換基を示し;
mおよびnは、同一または異なって1または2を示し、かつ、m+nは2または3である。]
で表される化合物またはその塩;
[2]環Pが、
(1)シクロブタン環、
(2)シクロヘキサン環、
(3)ハロゲン原子、シアノ基およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(4)C1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(5)ピロリジン環、
(6)ピペリジン環、
(7)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール環、
(8)C1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(9)C1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(10)ピリダジン環、または
(11)ピラジン環
であり、
環Qが、
(1)ベンゼン環、
(2)ジヒドロフラン環、
(3)フラン環、
(4)チオフェン環、
(5)ピラゾール環、
(6)C1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
(7)オキサゾール環、
(8)チアゾール環、または
(9)ピリミジン環
であり;
環Rが、
(1)シクロヘキセン環、
(2)ハロゲン原子およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(3)フラン環、または
(4)ピリジン環
であり;
環Sが、
(1)(i)C1−6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン原子およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)C1−6アルキル基で置換されていてもよい4ないし7員非芳香族複素環基、および
(e)C6−14アリール基
から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)C3−6シクロアルキルオキシ基、および
(iv)ジ−C1−6アルキルアミノ基
から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)(i)C3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(ii)オキソ基、および
(iii)C1−6アルキル基
から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Xが、−CH2−、−NH−、−N(CH3)−または−O−であり;
R1が、
(1)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C1−6アルコキシ基、または
(3)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R2が、C1−6アルキル基であり;
mおよびnが、同一または異なって1または2であり、かつ、m+nが2または3である;
[1]記載の化合物またはその塩;
[3]環Qおよび環Rで構成される縮合環、すなわち、部分構造:
[4]N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド、またはその塩;
[5]1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素、またはその塩;
[6]N-(1-(2-(6-((6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド、またはその塩;
[7]上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬;
[8]ACC1阻害薬である、上記[7]記載の医薬;
[9]癌の予防または治療剤である、上記[7]または[8]記載の医薬;
[10]非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療剤である、上記[7]または[8]記載の医薬;
[11]哺乳動物に対し、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるACC1の阻害方法;
[12]哺乳動物に対し、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法;
[13]哺乳動物に対し、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療方法;
[14]癌の予防・治療に使用するための、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[15]非アルコール性脂肪性肝炎の予防・治療に使用するための、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[16]癌の予防・治療剤を製造するための、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用;
[17]非アルコール性脂肪性肝炎の予防・治療剤を製造するための、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用;
等に関する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい4ないし8員環」の「4ないし8員環」は、架橋して架橋環式環を形成してもよい。このような架橋環式環としては、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンおよびアザビシクロ[3.2.1]オクタン等が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール環等が挙げられる。
環Pは、さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい4ないし8員環を示す。
環Pで示される「さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい4ないし8員環」の「4ないし8員環」としては、4ないし8員非芳香族炭化水素環(例、シクロブタン環、シクロヘキサン環)、4ないし8員芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、4ないし8員非芳香族複素環(例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール環)、4ないし8員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピラジン環)などが挙げられる。
(1)シクロブタン環、
(2)シクロヘキサン環、
(3)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素)、シアノ基およびC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(4)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(5)ピロリジン環、
(6)ピペリジン環、
(7)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール環、
(8)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(9)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(10)ピリダジン環、または
(11)ピラジン環
である。
(1)ベンゼン環、
(2)アゼチジン環、
(3)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(4)ピリダジン環、または
(5)ピラジン環
である。
環Qで示される「さらに置換されていてもよい5または6員環」の「5または6員環」としては、5または6員非芳香族炭化水素環(例、シクロヘキセン環)、5または6員芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5または6員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)、5または6員芳香族複素環(例、フラン環、ピリジン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環)などが挙げられる。上記「5または6員環」として、好ましくは、5または6員芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5または6員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)、5または6員芳香族複素環(例、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環)が挙げられる。
(1)ベンゼン環、
(2)ジヒドロフラン環、
(3)フラン環、
(4)チオフェン環、
(5)ピラゾール環、
(6)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
(7)オキサゾール環、
(8)チアゾール環、または
(9)ピリミジン環
である。
(1)ベンゼン環、
(2)ジヒドロフラン環、
(3)フラン環、
(4)チオフェン環、
(5)ピラゾール環、
(6)オキサゾール環、または
(7)チアゾール環
である。
環Rで示される「さらに置換されていてもよい5または6員環」の「5または6員環」としては、5または6員非芳香族炭化水素環(例、シクロヘキセン環)、5または6員芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5または6員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)、5または6員芳香族複素環(例、フラン環、ピリジン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環)などが挙げられる。上記「5または6員環」として、好ましくは、5または6員非芳香族炭化水素環(例、シクロヘキセン環)、5または6員芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5または6員芳香族複素環(例、フラン環、ピリジン環)が挙げられる。
(1)シクロヘキセン環、
(2)ハロゲン原子(例、フッ素)およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(3)フラン環、または
(4)ピリジン環
である。
環Sで示される「さらに置換されていてもよい4ないし7員環」の「4ないし7員環」としては、4ないし7員芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、4ないし7員芳香族複素環(例、ピリジン環)などが挙げられる。
環Sで示される「さらに置換されていてもよい4ないし7員環」の「4ないし7員環」としては、5または6員環が好ましい。
(1)(i)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)およびハロゲン原子(例、フッ素)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、プロピル、ペンチル)、
(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素)、
(b)ハロゲン原子(例、フッ素)およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(c)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(d)C1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい4ないし7員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル)、および
(e)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個、さらに好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ネオペントキシ)、
(iii)C3−6シクロアルキルオキシ基(例、シクロブチルオキシ)、および
(iv)ジ−C1−6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)(i)C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(ii)オキソ基、および
(iii)C1−6アルキル基(例、プロピル、ブチル)
から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素)および1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)のハロゲン原子(例、フッ素)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個、さらに好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、ペンチル)
から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、オキソ基、およびC1−6アルキル基(例、プロピル、ブチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環
である。
(1)C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されたC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、または
(2)オキソ基およびC1−6アルキル基(例、プロピル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されたピリジン環
である。
R3、R4またはR5で示される「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられ、C1−6アルキル基(例、メチル)が好ましい。
Xとしては、好ましくは、−C(R3)(R4)−(R3およびR4は水素原子である)、−N(R5)−(R5は水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である)または−O−であり、より好ましくは、−CH2−、−NH−、−N(CH3)−または−O−であり、さらに好ましくは、−O−である。
R1で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基」の「C1−6アルキル基」としては、好ましくは、メチル、エチルである。
R1で示される「置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基」の「C3−6シクロアルキル基」としては、好ましくは、シクロプロピルである。R1で示される「置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。
R1で示される「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」の「C1−6アルコキシ基」としては、好ましくは、メトキシである。R1で示される「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。
R1で示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基」の「C1−6アルキル基」としては、好ましくは、メチルである。該「置換されていてもよいC1−6アルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。
(1)1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、または
(3)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
であり、より好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル)、またはC1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり、特に好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル)またはアミノ基である。
R1としては、とりわけアミノ基が好ましい。
R2で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基」の「C1−6アルキル基」としては、好ましくは、メチル、エチルである。
R2で示される「置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基」の「C3−6シクロアルキル基」としては、好ましくは、シクロプロピルである。R2で示される「置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。
[化合物A]
環Pが、それぞれさらに置換されていてもよい、シクロブタン環、シクロヘキサン環、ベンゼン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環またはピラジン環であり;
環Qが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ジヒドロフラン環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環またはピリミジン環であり;
環Rが、それぞれさらに置換されていてもよい、シクロヘキセン環、ベンゼン環、フラン環またはピリジン環であり;
環Sが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり;
Xが、−C(R3)(R4)−(R3およびR4は水素原子である)、−N(R5)−(R5は水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である)または−O−であり;
R1が、
(1)1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、または
(3)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R2が、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
mおよびnが、同一または異なって1または2であり、かつ、m+nが2または3である;
化合物(I)。
環Pが、
(1)シクロブタン環、
(2)シクロヘキサン環、
(3)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素)、シアノ基およびC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(4)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(5)ピロリジン環、
(6)ピペリジン環、
(7)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール環、
(8)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(9)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(10)ピリダジン環、または
(11)ピラジン環
であり、
環Qが、
(1)ベンゼン環、
(2)ジヒドロフラン環、
(3)フラン環、
(4)チオフェン環、
(5)ピラゾール環、
(6)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
(7)オキサゾール環、
(8)チアゾール環、または
(9)ピリミジン環
であり;
環Rが、
(1)シクロヘキセン環、
(2)ハロゲン原子(例、フッ素)およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(3)フラン環、または
(4)ピリジン環
であり;
環Sが、
(1)(i)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)およびハロゲン原子(例、フッ素)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、プロピル、ペンチル)、
(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素)、
(b)ハロゲン原子(例、フッ素)およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(c)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(d)C1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい4ないし7員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル)、および
(e)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個、さらに好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ネオペントキシ)、
(iii)C3−6シクロアルキルオキシ基(例、シクロブチルオキシ)、および
(iv)ジ−C1−6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)(i)C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(ii)オキソ基、および
(iii)C1−6アルキル基(例、プロピル、ブチル)
から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Xが、−CH2−、−NH−、−N(CH3)−または−O−であり;
R1が、
(1)1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、または
(3)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R2が、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
mおよびnが、同一または異なって1または2であり、かつ、m+nが2または3である;
化合物(I)。
環Pが、
(1)ベンゼン環、
(2)アゼチジン環、
(3)C1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(4)ピリダジン環、または
(5)ピラジン環
であり、
環Qが、
(1)ベンゼン環、
(2)ジヒドロフラン環、
(3)フラン環、
(4)チオフェン環、
(5)ピラゾール環、
(6)オキサゾール環、または
(7)チアゾール環
であり;
環Rが、
(1)シクロヘキセン環、
(2)ハロゲン原子(例、フッ素)およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(3)フラン環、または
(4)ピリジン環
であり;
環Sが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素)および1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)のハロゲン原子(例、フッ素)で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個、さらに好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、ペンチル)
から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)(i)C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(ii)オキソ基、および
(iii)C1−6アルキル基(例、プロピル、ブチル)
から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Xが、−O−であり;
R1が、C1−6アルキル基(例、メチル)、またはC1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R2が、C1−6アルキル基(例、メチル)であり;
mおよびnが、同一または異なって1または2であり、かつ、m+nが2または3である;
化合物(I)。
環Pが、ピリジン環であり;
環Qが、オキサゾール環であり;
環Rが、ベンゼン環であり;
環Sが、
(1)C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されたC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、または
(2)オキソ基およびC1−6アルキル基(例、プロピル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されたピリジン環
であり;
Xが、−O−であり;
R1が、C1−6アルキル基(例、メチル)またはアミノ基であり;
R2が、C1−6アルキル基(例、メチル)であり;
mおよびnが、いずれも1である;
化合物(I)。
環Sが、
(1)C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されたC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されたベンゼン環である;
化合物D。
環Sが、
(2)オキソ基およびC1−6アルキル基(例、プロピル)から選ばれる1〜4個(好ましくは1〜3個、より好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されたピリジン環である;
化合物D。
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(実施例37);
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素(実施例98);および
N-(1-(2-(6-((6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(実施例102)
である。
X’は、−S−を示し;
その他の記号は前記と同意義を示す。]
で表される化合物またはその塩に関する。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
さらに、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。
本発明化合物(特に、前記した化合物B、化合物C、化合物D、化合物D(1)および化合物D(2))は、ACC1の選択的な阻害薬として有用である。
なかでも、本発明化合物は、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に、本発明化合物は、黒色腫(メラノーマ)、甲状腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸癌に対して有効である。
さらに、本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患)、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患(例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患(炎症性大腸疾患を含む)、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷(アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む))、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症、脂肪性肝疾患(例、非アルコール性脂肪性肝疾患、単純性脂肪肝)、および非アルコール性脂肪性肝炎の進行による肝硬変又は肝癌の予防・治療剤としても用いることもできる。特に、本発明化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎に対して有効である。
(1) EGF(epidermal growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質(例、TGFα);
(2) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質(例、インシュリン、IGF(insulin-like growth factor)−1、IGF−2);
(3) FGF(fibroblast growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質(例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(keratinocyte growth factor)、FGF−10);
(4) その他の細胞増殖因子(例、CSF(colony stimulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL−2(interleukin-2)、NGF(nerve growth factor)、PDGF(platelet-derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factor β)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)、ヘレグリン、アンジオポエチン);
等が用いられる。
併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物、併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
また、本発明化合物は、非薬剤療法と併用することもできる。ここで、非薬剤療法の具体例としては、(1)手術;(2)アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法;(3)遺伝子療法;(4)温熱療法;(5)凍結療法;(6)レーザー焼灼法;(7)放射線療法;が挙げられる。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど;
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、t−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;環状1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;環状1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
「芳香族アミン類」:ピリジン、イミダゾール、2,6−ルチジンなど;
「第3級アミン類」:トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,1,3,3,−テトラメチルグアニジンなど;
「エーテル類」:1,4−ジオキサンなど;
「アミド類」:N,N−ジメチルアセトアミドなど。
前記「有機塩基類」には、1,1,3,3−テトラメチルグアニジンも含まれる。
各工程において、還元反応を行う場合に使用される還元剤としては、トリフェニルホスフィンも挙げられる。また、還元剤として例示されたボラン類にはボランピリジン錯体も含まれる。
各工程において、光延反応を行う場合に使用される試薬としては、ヘキサクロロエタンも挙げられる。
各工程において、カップリング反応を行う場合、当該反応に有機塩基を加えて行うこともできる。
前記スルホン化剤としては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)も挙げられる。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。原料化合物は、その具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(1)は、例えば、後述する反応式4に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(I)は、化合物(1)のアシル化反応によって製造することができる。
上記「アシル化反応」には、例えば、以下に詳述する(A)アミド誘導体を製造する反応、(B)カルバマート誘導体を製造する反応または(C)ウレア誘導体を製造する反応が含まれる。
i)脱水縮合剤を用いる方法
本方法は、化合物(1)とカルボン酸を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本方法は、例えば、触媒量ないし5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)または触媒量ないし5当量の塩基の存在下に行うことができる。
上記「カルボン酸」の使用量は化合物(1)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)が挙げられる。なかでもWSCDまたはHATUが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物(1)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素系類」、「エーテル類」が挙げられ、これらを適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、「アミド類」が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。
反応温度は、通常−70℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし48時間である。
本方法は、化合物(1)と0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量のカルボン酸の反応性誘導体を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本方法は、0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量の塩基の存在下に行うこともできる。
上記「カルボン酸の反応性誘導体」としては、例えば、酸無水物、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、C1−6アルキル−カルボン酸、C6−10アリール−カルボン酸、C1−6アルキル炭酸との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、HOBt、N−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル)、活性アミド(例、イミダゾール、またはトリアゾールにおけるアミド)が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノールが挙げられる。
上記「カルボン酸の反応性誘導体」は、好ましくは酸無水物である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和飽和炭化水素類類」、「ニトリル類」、「アミド類」、「スルホキシド類」が挙げられる。また、これらの不活性溶媒を適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ピリジン、アセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。
反応温度は、通常−20℃ないし200℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常5分間ないし40時間、好ましくは30分間ないし18時間である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「ニトリル類」、「アミド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ピリジン、アセトニトリル、THF、DMF、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。
反応温度は、通常−20℃ないし200℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常5分間ないし40時間、好ましくは30分間ないし18時間である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「ニトリル類」、「アミド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ピリジン、アセトニトリル、THF、DMF、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。
反応温度は、通常−20℃ないし200℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常5分間ないし40時間、好ましくは30分間ないし18時間である。
化合物(2)は、例えば、後述する反応式4に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応は、例えば、化合物(2)と酸およびニトリル化合物を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、ニトリル化合物を溶媒として用いてもよい。
上記「酸」としては、例えば、「無機酸類」、「ルイス酸」が挙げられる。「酸」の使用量は化合物(2)に対して、通常0.01ないし20当量、好ましくは0.1ないし10当量である。
上記「ニトリル化合物」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。「ニトリル化合物」の使用量は化合物(2)に対して、通常0.1当量ないし溶媒量、好ましくは1当量ないし溶媒量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「スルホキシド類」、「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
化合物(3)は、例えば、後述する反応式14に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記「カップリング反応」は、化合物(3)と化合物(4)を金属触媒存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。また本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。さらに本反応は、配位子および塩基の存在下に反応を行ってもよく、マイクロ波照射下で行ってもよい。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物(3)に対して、通常0.001ないし10当量、好ましくは0.01ないし2当量である。
上記「配位子」としては、例えば、トリ(tert−ブチルホスホニウム)テトラフルオロボレート、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンが挙げられる。「配位子」の使用量は化合物(3)に対して、通常0.001ないし50当量、好ましくは0.01ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」が挙げられる。上記「塩基」としては、カリウムtert−ブトキシド、リチウムtert−ブトキシドが好ましい。「塩基」の使用量は化合物(3)に対して、通常1ないし50当量、好ましくは1ないし20当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「スルホキシド類」および「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としてはDMF、DMSO、N,N−ジメチルアセトアミド、1,2−ジメトキシエタンおよびトルエンが好ましい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスが挙げられる。
反応温度は、通常−78℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
上記「カップリング反応」は、不活性溶媒中において、化合物(6)と化合物(7)を金属触媒存在下に反応させることにより行うことができる。また本反応は、不活性ガス雰囲気下において行うことが好ましい。本反応は、配位子、塩基および添加剤の存在下に行ってもよく、さらにマイクロ波照射下で行ってもよい。化合物(7)の使用量は化合物(6)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物(6)に対して、0.001ないし10当量、好ましくは0.01ないし2当量である。
上記「配位子」としては、例えば、トリ(tert−ブチルホスホニウム)テトラフルオロボレート、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンが挙げられる。「配位子」の使用量は化合物(6)に対して、通常0.001ないし20当量、好ましくは0.01ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」が挙げられ、なかでも、カリウムtert−ブトキシド、リチウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。「塩基」の使用量は化合物(6)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「スルホキシド類」および「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、水、DMF、DMSO、N,N−ジメチルアセトアミド、1,2−ジメトキシエタンおよびトルエンが好ましい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスが挙げられる。
反応温度は、通常−78℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
本反応は、不活性溶媒中において、化合物(5)とトリフルオロメタンスルホニル化剤を塩基存在下に反応させることにより行うことができる。
上記「トリフルオロメタンスルホニル化剤」としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)が挙げられる。「トリフルオロメタンスルホニル化剤」の使用量は化合物(5)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「第3級アミン類」、「芳香族アミン類」が挙げられ、なかでも、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンが好ましい。「塩基」の使用量は化合物(5)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、DMF、THF、トルエン、ピリジンが好ましい。
反応温度は、通常−70℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし48時間である。
上記「金属触媒を用いるカップリング反応」は、不活性溶媒中において、化合物(9)と化合物(10)を金属触媒存在下に反応させることにより行うことができる。本反応は、不活性ガス雰囲気下に行うことが好ましい。本反応は、配位子、塩基および添加剤の存在下に行ってもよく、マイクロ波照射下で行ってもよい。化合物(10)の使用量は化合物(9)に対して、通常0.8ないし10当量、好ましくは1ないし5当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物(9)に対して、通常0.001ないし20当量、好ましくは0.01ないし10当量である。
上記「配位子」としては、例えば、トリ(tert−ブチルホスホニウム)テトラフルオロボレート、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンが挙げられる。「配位子」の使用量は化合物(9)に対して、通常0.001ないし50当量、好ましくは0.01ないし20当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」が挙げられる。なかでも、カリウムtert−ブトキシド、リチウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。「塩基」の使用量は化合物(9)に対して、通常0.5ないし50当量、好ましくは0.8ないし20当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「スルホキシド類」および「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、水、DMF、DMSO、N,N−ジメチルアセトアミド、1,2−ジメトキシエタンおよびトルエンが好ましい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスが挙げられる。
反応温度は、通常−78℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
上記「塩基」としては、「塩基性塩類」、「第3級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。「塩基」の使用量は化合物(9)に対して、通常0.5ないし50当量、好ましくは0.8ないし20当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「スルホキシド類」および「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、DMF、DMSO、N,N−ジメチルアセトアミド、1,2−ジメトキシエタンおよびトルエンが好ましい。
反応温度は、通常−78℃ないし300℃、好ましくは0℃ないし200℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
化合物(9)はまた、化合物(8)のスルホニル化反応によって製造することもできる。
化合物(8)は、例えば、後述する反応式20および反応式22に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記スルホニル化反応は、例えば、化合物(8)とスルホニル化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「スルホニル化剤」としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)が挙げられる。「スルホニル化剤」の使用量は化合物(8)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」としては、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。「塩基」の使用量は化合物(8)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、DMF、THF、トルエン、ピリジンが好ましい。
反応温度は、通常−70℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし48時間である。
本反応は式1の化合物(9)と化合物(10)から化合物(I)を製造する方法と同様にして行われる。
以下に、化合物(I)に含まれる、化合物(I−1)の製造方法について説明する。
化合物(12)は、例えば、反応式23に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(14)は、例えば、化合物(12)と化合物(13)のアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」は、例えば、化合物(12)と化合物(13)を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。上記「アミド化反応」は、必要に応じ、触媒量ないし5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、触媒量ないし5当量の塩基等の存在下に行うことができる。上記化合物(13)の使用量は化合物(12)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)が挙げられる。上記「脱水縮合剤」としては、WSCD、HATUが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物(12)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、DMF、THF、アセトニトリルが好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(12)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
反応温度は、通常−70℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし48時間である。
上記「アミド化反応」は、例えば、化合物(13)の反応性誘導体と化合物(12)を不活性溶媒中で反応させることで行うことができる。上記「アミド化反応」は、1当量ないし溶媒量、好ましくは1ないし3当量の塩基の存在下に行うこともできる。
上記「化合物(13)の反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、C1−6アルキル−カルボン酸、C6−10アリール−カルボン酸、C1−6アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、HOBt、N−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノールが挙げられる。
「化合物(13)の反応性誘導体」は、好ましくは酸ハライドである。
「化合物(13)の反応性誘導体」の使用量は化合物(12)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「芳香族炭化水素類」、「ニトリル類」、「アミド類」、「ケトン系溶媒」、「スルホキシド類」、水が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、アセトニトリル、THF、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(12)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
反応温度は、通常−20ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし40時間、好ましくは0.5時間ないし24時間である。
上記「閉環反応」としては、例えば、「光延反応」による方法と「酸を用いる方法」が挙げられる。
上記「活性化剤」としては、例えば、p−トルエンスルホン酸、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン、ヘキサクロロエタンとトリフェニルホスフィンが挙げられる。「活性化剤」の使用量は化合物(14)に対して、通常0.01ないし10当量、好ましくは0.1ないし8当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(14)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「添加剤」としては、五酸化二リンが挙げられる。「添加剤」の使用量は化合物(14)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
反応温度は、通常−70℃ないし200℃、好ましくは−20℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし40時間である。
上記「酸」としては、例えば、「無機酸」、「有機酸」が挙げられる。なかでもトリフルオロ酢酸が好ましい。「酸」の使用量は化合物(14)に対して、通常0.5当量ないし溶媒量、好ましくは0.8当量ないし溶媒量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「有機酸類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、酢酸が好ましい。
反応温度は、通常−70℃ないし300℃、好ましくは−20℃ないし200℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし40時間である。
以下に、化合物(I)に含まれる、化合物(I−2)の製造方法について説明する。
上記化合物(15)は、例えば、反応式23に記載の方法および自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(16)は、例えば、化合物(15)のクロロ化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物(15)をクロロ化剤存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「クロロ化剤」としては、塩化チオニル、オキザリルクロリド、オキシ塩化リン、五塩化リンが挙げられる。「クロロ化剤」の使用量は化合物(15)に対して、通常0.1当量ないし溶媒量、好ましくは0.8当量ないし溶媒量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−70℃ないし200℃、好ましくは−20℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし40時間である。
本反応は、例えば、化合物(16)と化合物(17)を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、マイクロ波照射下に行うこともできる。化合物(17)の使用量は化合物(16)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(16)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、メタノール、エタノール、n−ブタノール、THF、DMF、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常−100℃ないし300℃、好ましくは0℃ないし250℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし60時間、好ましくは0.5時間ないし24時間である。
本反応は、例えば、化合物(15)と化合物(17)を活性化剤および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、マイクロ波照射下に行うこともできる。
上記「活性化剤」としては、例えば、(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド、DMFとオキシ塩化リン、DMFと塩化チオニルが挙げられる。「活性化剤」の使用量は化合物(15)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「塩基」としては、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(15)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−70℃ないし300℃、好ましくは−20℃ないし200℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし40時間である。
本反応は、例えば、化合物(15)をメチル化剤および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「メチル化剤」としては、例えば、ヨードメタン、ジメチル硫酸、炭酸ジメチルが挙げられる。「メチル化剤」の使用量は化合物(15)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(15)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルが好ましい。
反応温度は、通常−70℃ないし200℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし40時間である。
本反応は、例えば、化合物(18)を酸化剤存在下、不活性溶媒中で行われる。本反応は、塩基存在下に行うこともできる。
上記「酸化剤」としては、例えば、酸素、過酸化水素、有機過酸化物(例えば、m−クロロ過安息香酸)、無機過酸化物(例えば、過ホウ素酸ナトリウム)が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物(18)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(18)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「ケトン系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素類」等が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−70℃ないし200℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし40時間である。
本反応は、例えば、化合物(19)と化合物(17)を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、マイクロ波照射下に行うこともできる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(19)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルが好ましい。
反応温度は、通常−70℃ないし200℃、好ましくは−20℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし40時間である。
以下に化合物(1)の製造方法について説明する。
上記化合物(20)は、例えば、後述する反応式5、反応式7、反応式15および反応式16に記載の方法および自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記「還元的アミノ化反応」は、例えば、化合物(20)をアンモニア源および還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。上記「還元的アミノ化反応」は、触媒量ないし溶媒量の有機酸または1当量ないし50当量の塩化水素の存在下に行うこともできる。
上記「アンモニア源」としては、例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アンモニア水が挙げられる。「アンモニア源」の使用量は化合物(20)に対して、通常0.1ないし100当量、好ましくは0.8ないし50当量である。
上記「還元剤」としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムが挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」および「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。また、これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、メタノールおよびエタノールが好ましい。
反応温度は、通常−70℃ないし200℃、好ましくは−20℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし40時間である。
本反応は、例えば、化合物(20)およびヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「ヒドロキシルアミン塩酸塩」の使用量は化合物(20)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」の使用量は化合物(20)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」および「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、メタノール、エタノール、DMF、THF、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
上記「還元反応」は、例えば、化合物(21)を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。上記「還元反応」は、触媒量ないし溶媒量の有機酸または1当量ないし50当量の塩化水素の存在下に行うこともできる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトが挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物(21)に対して、通常0.001ないし100当量、好ましくは0.01ないし50当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、蟻酸が挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」および「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。また、これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、THF、メタノールおよびエタノールが好ましい。
反応温度は、通常−70℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし40時間である。
上記「還元剤」としては、例えば、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムが挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物(21)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、THF、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし48時間、好ましくは0.5時間ないし24時間である。
上記化合物(22)は、例えば、反応式5に記載の方法および自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応は、化合物(22)と有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、有機グリニャール試薬(例えば、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド)、有機リチウム試薬(例えば、メチルリチウム)が挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物(22)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、THFが好ましい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常5分間ないし48時間、好ましくは30分間ないし24時間である。
本反応は、化合物(20)と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物(例、水素化ジイソブチルアルミニウム)、金属水素錯化合物(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム)が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物(20)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、THF、エタノール、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常5分間ないし48時間、好ましくは30分間ないし24時間である。
本反応は、化合物(2)とスルホニル化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「スルホニル化剤」としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。「スルホニル化剤」の使用量は化合物(2)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(2)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−70℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし48時間である。
本反応は、化合物(2)とハロゲン化剤を、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、塩基存在下に行うこともできる。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リンが挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物(2)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(2)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−70℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし48時間である。
本反応は、化合物(23)とアジド化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アジド化剤」としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化トリメチルシリルが挙げられる。「アジド化剤」の使用量は化合物(23)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル類」、「アミド類」、「スルホキシド類」が挙げられる。上記「不活性溶媒」としては、DMFが好ましい。
反応温度は、通常−70℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし48時間である。
本反応は、化合物(2)とアジド化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アジド化剤」としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジドが挙げられる。「アジド化剤」の使用量は化合物(2)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」としては、DBUが好ましい。「塩基」の使用量は化合物(2)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「スルホキシド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、THF、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常−70℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし48時間である。
本反応は、化合物(24)を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、ラネーコバルトが挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物(24)に対して、通常0.001ないし10当量、好ましくは0.01ないし5当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンが挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「エステル類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、「アルコール類」、「エーテル類」が好ましい。
反応温度は、通常−70ないし150℃、好ましくは−20ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1ないし100時間、好ましくは0.1ないし48時間である。
また、本反応は、化合物(24)とトリフェニルホスフィンおよび水を不活性溶媒中で反応させることによっても行うことができる。
上記「トリフェニルホスフィン」の使用量は化合物(24)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「スルホキシド類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。上記「不活性溶媒」としては、「エーテル類」が好ましい。
反応温度は、通常−70ないし150℃、好ましくは−20ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1ないし100時間、好ましくは0.1ないし40時間である。
以下に、化合物(20)および化合物(22)の製造方法について説明する。
化合物(25)は、例えば、後述する反応式8、反応式9、反応式10、反応式11、反応式12、反応式13、反応式19および反応式24に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(26)は、例えば、化合物(25)の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物(25)と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(25)に対して、通常0.5ないし100当量、好ましくは0.8ないし50当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「芳香族炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましく、なかでも含水の「アルコール類」が好ましい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし60時間である。
本反応は、例えば、化合物(26)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、触媒量ないし5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、触媒量ないし5当量の塩基の存在下に行うこともできる。
上記「N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩」の使用量は化合物(26)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)が挙げられる。なかでもWSCD、HATUが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物(26)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、「アミド類」が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。
反応温度は、通常−70℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし48時間である。
本反応は、反応式4の化合物(22)から化合物(2)を製造する方法と同様にして行われる。
化合物(29)は、例えば、後述する反応式6、反応式17、反応式18に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記「ビニルエーテル化反応」は、化合物(29)とビニルエーテル化剤を金属触媒存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。また本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。本反応は、配位子および塩基の存在下に行うこともでき、またマイクロ波照射下に行うこともできる。
上記「ビニルエーテル化剤」としては、例えば、(1−エトキシビニル)トリブチルスズ、エトキシビニルエーテル、ブチルビニルエーテルが挙げられる。「ビニルエーテル化剤」の使用量は化合物(29)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物(29)に対して、通常0.001ないし10当量、好ましくは0.01ないし5当量である。
上記「配位子」としては、例えば、トリ(tert−ブチルホスホニウム)テトラフルオロボレート、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンが挙げられる。「配位子」の使用量は化合物(29)に対して、通常0.01ないし20当量、好ましくは0.1ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」が挙げられる。なかでも、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウムが好ましい。「塩基」の使用量は化合物(29)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「スルホキシド類」、「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、DMF、DMSO、THF、1,2−ジメトキシエタン、トルエンが好ましい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスが挙げられる。
反応温度は、通常−78℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
上記「加水分解反応」は、前述の「ビニルエーテル化反応」で得られた生成物と酸を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「酸」としては、例えば、「無機酸類」が挙げられる。「酸」の使用量は化合物(29)に対して、通常0.5ないし過剰量、好ましくは0.8ないし100当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。上記「不活性溶媒」としては、含水の「アルコール類」が好ましい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし60時間である。
本反応は、反応式4の化合物(20)から化合物(2)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、例えば、化合物(28)と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、再酸化剤の存在下に反応を行ってもよい。
上記「酸化剤」としては、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、三酸化クロム、デス−マーチンペルヨージナンが挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物(28)に対して、通常0.01ないし20当量、好ましくは0.05ないし10当量である。
上記「再酸化剤」としては、例えば、N−メチルモルホリン−N−オキシド、過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。「再酸化剤」の使用量は化合物(28)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし20当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「スルホキシド類」、「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、DMSO、THF、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタンが好ましい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
本反応は、化合物(29)とビニル化剤を金属触媒存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。また本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。本反応は、配位子および塩基の存在下に行うこともでき、またマイクロ波照射下に行うこともできる。
上記「ビニル化剤」としては、例えば、ビニルトリブチルスズ、ビニルマグネシウムブロミド、ビニルホウ酸が挙げられる。「ビニル化剤」の使用量は化合物(29)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物(29)に対して、通常0.001ないし10当量、好ましくは0.01ないし5当量である。
上記「配位子」としては、例えば、トリ(tert−ブチルホスホニウム)テトラフルオロボレート、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンが挙げられる。「配位子」の使用量は化合物(29)に対して、通常0.001ないし20当量、好ましくは0.01ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」が挙げられる。上記「塩基」としては、、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウムが好ましい。「塩基」の使用量は化合物(29)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「スルホキシド類」、「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、DMF、DMSO、THF、1,2−ジメトキシエタン、トルエンが好ましい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスが挙げられる。
反応温度は、通常−78℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
本反応は、例えば、化合物(30)と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、再酸化剤の存在下に行うこともできる。
上記「酸化剤」としては、例えば、オスミウム酸(IV)、オスミウム酸(IV)カリウム 二水和物が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物(30)に対して、通常0.01ないし20当量、好ましくは0.05ないし10当量である。
上記「再酸化剤」としては、例えば、過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。「再酸化剤」の使用量は化合物(30)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「スルホキシド類」、「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、DMSO、THF、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタンが好ましい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
以下に、化合物(29)に含まれる、化合物(29−1)の製造方法について説明する。
化合物(32)は、例えば、化合物(31)と化合物(13)のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式2の化合物(14)を製造する方法と同様にして行われる。
化合物(29−1)は、例えば、化合物(32)の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式2の化合物(I−1)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式2の化合物(14)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式2の化合物(I−1)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式1の化合物(9)から化合物(I)を製造する方法と同様にして行われる。
以下に、化合物(20)に含まれる、化合物(20−1)の製造方法について説明する。
化合物(37)は、例えば、化合物(36)と化合物(13)のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式2の化合物(14)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式2の化合物(I−1)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式2の化合物(14)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式2の化合物(I−1)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式1の化合物(9)から化合物(I)を製造する方法と同様にして行われる。
<反応式8>
化合物(41)は、例えば、化合物(40)と化合物(13)のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式2の化合物(14)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式2の化合物(I−1)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式2の化合物(14)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式2の化合物(I−1)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式1の化合物(9)から化合物(I)を製造する方法と同様にして行われる。
以下に、化合物(25)に含まれる、化合物(25−2)の製造方法について説明する。
化合物(45)は、例えば、化合物(44)のクロロ化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式3の化合物(16)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式3の化合物(16)から化合物(I−2)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式3の化合物(16)から化合物(I−2)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式1の化合物(8)から化合物(9)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式1の化合物(9)から化合物(I)を製造する方法と同様にして行われる。
以下に、化合物(25)に含まれる、化合物(25−3)の製造方法について説明する。
化合物(25−3)は、例えば、化合物(49)と化合物(50)の薗頭カップリング反応によって製造することができる。
上記「薗頭カップリング反応」は、化合物(49)および化合物(50)を金属触媒および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。化合物(50)の使用量は化合物(49)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドとヨウ化銅(I)の組み合わせが挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物(49)に対して、通常0.001ないし10当量、好ましくは0.01ないし5当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」としては、1,1,3,3−テトラメチルグアニジンが好ましい。「塩基」の使用量は化合物(49)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アミド類」、「芳香族炭化水素類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスが挙げられる。
反応温度は、通常−20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
以下に、化合物(25)に含まれる、化合物(25−4)の製造方法について説明する。
化合物(25−4)は、例えば、化合物(51)と化合物(52)の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物(51)および化合物(52)を金属アルコキシド類および酸存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。化合物(52)の使用量は化合物(51)に対して、通常0.5ないし5当量、好ましくは0.8ないし2当量である。
上記「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが挙げられる。「金属アルコキシド類」の使用量は化合物(51)に対して、通常0.01ないし10当量、好ましくは0.1ないし5当量である。
上記「酸」としては、「無機酸類」が挙げられる。「酸」の使用量は化合物(51)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「エーテル類」、「アミド類」、「芳香族炭化水素類」が挙げられる。中でも「アルコール類」が好ましい。
反応温度は、通常−20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
以下に、化合物(25)に含まれる、化合物(25−5)の製造方法について説明する。
化合物(25−5)は、例えば、化合物(53)と化合物(54)の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物(53)および化合物(54)を含フッ素4級アンモニウム塩および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。化合物(54)の使用量は化合物(53)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
上記「含フッ素4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドが挙げられる。「含フッ素4級アンモニウム塩」の使用量は化合物(53)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「塩基」としては、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(53)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「エーテル類」、「アミド類」、「芳香族炭化水素類」が挙げられる。
反応温度は、通常−20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
以下に、化合物(25)に含まれる、化合物(25−6)の製造方法について説明する。
化合物(25−6)は、例えば、化合物(55)と化合物(56)のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物(55)と化合物(56)を金属触媒および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、配位子存在下に行うことができ、さらにマイクロ波照射下に行うこともできる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。化合物(56)の使用量は化合物(55)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)、酸化銅(II)が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物(55)に対して、通常0.001ないし20当量、好ましくは0.01ないし10当量である。
上記「塩基」としては、「塩基性塩基類」、「芳香族塩基類」、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(55)に対して、通常0.5ないし50当量、好ましくは0.8ないし20当量である。
上記「配位子」としては、例えば、N,N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン、N,N−ジメチルグリシンが挙げられる。「配位子」の使用量は化合物(55)に対して、通常0.001ないし20当量、好ましくは0.01ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「エーテル類」、「アミド類」、「芳香族炭化水素類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。
上記「不活性ガス」としては、例えば、窒素ガス、アルゴンガスが挙げられる。
反応温度は、通常−20℃ないし300℃、好ましくは0℃ないし200℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし48時間である。
以下に、化合物(3)の製造方法について説明する。
化合物(58)は、例えば、化合物(57)のビニルエーテル化反応とそれに続く加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、反応式5の化合物(29)から化合物(20)を製造する方法と同様にして行われる。
化合物(59)は、例えば、化合物(58)の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式4の化合物(20)から化合物(2)を製造する方法と同様にして行われる。
化合物(3)は、例えば、化合物(59)のRitter反応によって製造することができる。
本反応は、反応式1の化合物(2)から化合物(I)を製造する方法と同様にして行われる。
以下に、化合物(20)に含まれる、化合物(20−2)の製造方法について説明する。
化合物(61)は、例えば、化合物(60)と2−エチルヘキシル 3−スルファニルプロパノアートとのカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、化合物(60)と2−エチルヘキシル 3−スルファニルプロパノアートを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。2−エチルヘキシル 3−スルファニルプロパノアートの使用量は化合物(60)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。塩基の使用量は化合物(60)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アミド類」、「エーテル類」、「アルコール類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。
反応温度は、通常−20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし40時間、好ましくは0.5時間ないし24時間である。
本反応は、化合物(61)を金属存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、酸もしくは無機塩存在下に行うこともできる。
上記「金属」としては、例えば、還元鉄、硫酸鉄が挙げられる。金属の使用量は化合物(61)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「酸または無機塩」としては、例えば、塩酸、塩化アンモニウムが挙げられる。「酸または無機塩」の使用量は化合物(61)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「アミド類」、「エーテル類」、「アルコール類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、含水の「アルコール類」が好ましい。
反応温度は、通常−20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし50時間である。
本反応は、反応式2の化合物(14)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、化合物(63)を不活性溶媒中金属アルコキシド類および酸と反応させることによって行われる。
上記「金属アルコキシド類」としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが挙げられる。「金属アルコキシド類」の使用量は化合物(63)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「酸」としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。「酸」の使用量は化合物(63)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、「アルコール類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし50時間である。
<反応式16>
化合物(65)は、例えば、化合物(64)と化合物(17)のチオウレア化反応で製造することができる。
本反応は、化合物(64)と化合物(17)をチオウレア化剤存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。化合物(17)の使用量は化合物(64)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「チオウレア化剤」としては、例えば、ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンチオン、チオホスゲンが挙げられる。「チオウレア化剤」の使用量は化合物(64)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「芳香族炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−20℃ないし150℃、好ましくは0℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし50時間である。
本反応は、化合物(65)を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」が挙げられる。中でも、炭酸セシウム、炭酸カリウムが好ましい。「塩基」の使用量は化合物(65)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、「ニトリル類」、「アミド類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、アセトニトリル、DMFが好ましい。
反応温度は、通常−20℃ないし150℃、好ましくは0℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし50時間である。
本反応は、化合物(66)を臭素およびチオシアン酸カリウム存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「臭素」の使用量は化合物(66)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「チオシアン酸カリウム」の使用量は化合物(66)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「有機酸類」が挙げられる。上記「不活性溶媒」としては、酢酸が好ましい。
反応温度は、通常−20℃ないし150℃、好ましくは0℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし50時間である。
本反応は、化合物(67)を亜硝酸エステルおよび臭素化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「亜硝酸エステル」としては、例えば、亜硝酸1−ペンチルが挙げられる。「亜硝酸エステル」の使用量は化合物(67)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「臭素化剤」としては、例えば、臭化銅(II)、臭素が挙げられる。「臭素化剤」の使用量は化合物(67)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、「ニトリル類」、「アミド類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、アセトニトリルが好ましい。
反応温度は、通常−20℃ないし150℃、好ましくは0℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.5時間ないし50時間である。
本反応は、反応式3の化合物(16)から化合物(I−2)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式1の化合物(8)から化合物(9)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式1の化合物(9)から化合物(I)を製造する方法と同様にして行われる。
<反応式17>
化合物(29−2)は、例えば、化合物(71)と化合物(17)の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式3の化合物(16)から化合物(I−2)を製造する方法と同様にして行われる。
以下に、化合物(29)に含まれる、化合物(29−3)の製造方法について説明する。
化合物(74)は、例えば、化合物(72)と化合物(73)の置換反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物(72)と化合物(73)を有機金属試薬の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。化合物(73)の使用量は化合物(72)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、「有機マグネシウム類」(例えば、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド)、「有機リチウム類」(例えば、メチルリチウム)、「金属アミド類」(例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドが挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物(72)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、THFが好ましい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし48時間、好ましくは0.5時間ないし24時間である。
本反応は、反応式4の化合物(21)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、例えば、化合物(75)を酸無水物および塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、金属の存在下に行うこともできる。
上記「酸無水物」としては、例えば、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられる。「酸無水物」の使用量は化合物(75)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「塩基」としては、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(75)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「金属」としては、例えば、塩化鉄(II)、臭化鉄(II)が挙げられる。「金属」の使用量は化合物(75)に対して、通常0.001ないし10当量、好ましくは0.01ないし5当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし48時間、好ましくは0.5時間ないし24時間である。
以下に、化合物(25)に含まれる、化合物(25−7)の製造方法について説明する。
化合物(77)は、例えば、化合物(76)のハロゲン化反応によって製造する事ができる。
本反応は、例えば、化合物(76)をハロゲン化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、臭素、テトラブチルアンモニウムトリブロミドが挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物(76)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし48時間、好ましくは0.5時間ないし24時間である。
本反応は、例えば、化合物(77)および化合物(78)を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。化合物(78)の使用量は化合物(77)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「第3級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(77)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし48時間、好ましくは0.5時間ないし24時間である。
<反応式20>
化合物(80)は、例えば、化合物(12)と化合物(79)のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式2の化合物(14)を製造する方法と同様にして行われる。
化合物(81)は、例えば、化合物(80)の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式2の化合物(I−1)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法に準じて行うことができる。
以下に、化合物(28)に含まれる、化合物(28−1)の製造方法について説明する。
化合物(84)は、例えば、化合物(82)と化合物(83)のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式2の化合物(14)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式2の化合物(I−1)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式4の化合物(20)から化合物(2)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式1の化合物(9)から化合物(I)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
以下に、化合物(8)に含まれる、化合物(8−2)の製造方法について説明する。
化合物(88)は、例えば、化合物(47)の保護反応によって製造することもできる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
本反応は、反応式5の化合物(28)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式5の化合物(28)から化合物(22)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式4の化合物(22)から化合物(2)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式4の化合物(2)から化合物(24)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式4の化合物(24)から化合物(1)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式1の化合物(1)から化合物(I)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
以下に、化合物(15)の製造方法について説明する。
化合物(96)は、例えば、化合物(95)のオキシム化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式4の化合物(21)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式4の化合物(21)から化合物(1)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式1の化合物(1)から化合物(I)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
本反応は、例えば、化合物(12)をカリウム O−エチル カルボノジチオアートおよび塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。上記「カリウム O−エチル カルボノジチオアート」の使用量は化合物(12)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」としては、ピリジンが好ましい。「塩基」の使用量は化合物(12)に対して、通常0.5当量ないし溶媒量、好ましくは0.8当量ないし溶媒量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ピリジンが好ましい。
反応温度は、通常−78℃ないし200℃、好ましくは−20℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし48時間、好ましくは0.5時間ないし24時間である。
以下に、化合物25に含まれる、化合物(25−8)の製造方法について説明する。
化合物(25−8)は、例えば、化合物(99)と化合物(100)の環化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物(99)と化合物(100)を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、塩基の存在下に行うことができ、またマイクロ波照射下に行うこともできる。化合物(100)の使用量は化合物(99)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「芳香族炭化水素類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」の使用量は化合物(99)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
反応温度は、通常−78℃ないし300℃、好ましくは−20℃ないし200℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし48時間、好ましくは0.5時間ないし24時間である。
以下に、化合物2に含まれる、化合物(2−1)の製造方法について説明する。
化合物(102)は、例えば、化合物(101)と化合物(33)のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式2の化合物(14)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、例えば、化合物(102)を脱水剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、添加剤存在下に行うこともできる。
上記「脱水剤」としては、例えば、オキシ塩化リン、五酸化二リン、リン酸、ポリリン酸、濃硫酸が挙げられる。「脱水剤」の使用量は化合物(102)に対して、通常0.01ないし10当量、好ましくは0.1ないし8当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
上記「添加剤」としては、トリメチルシラノール、ヘキサメチルシリルエーテル、酢酸銅(II)と酸化銅(II)が挙げられる。「添加剤」の使用量は化合物(102)に対して、通常0.5ないし10当量、好ましくは0.8ないし5当量である。
反応温度は、通常−70℃ないし300℃、好ましくは−20℃ないし200℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし40時間である。
本反応は、例えば、化合物(103)をハロゲン化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、臭素、テトラブチルアンモニウムトリブロミドが挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物(103)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−78℃ないし150℃、好ましくは−20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし48時間、好ましくは0.5時間ないし24時間である。
本反応は、例えば、化合物(104)を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」の使用量は化合物(104)に対して、通常0.5ないし20当量、好ましくは0.8ないし10当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−70℃ないし200℃、好ましくは−20℃ないし150℃である。
反応時間は、通常0.1時間ないし100時間、好ましくは0.1時間ないし40時間である。
本反応は、反応式4の化合物(2)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式1の化合物(9)から化合物(I)を製造する方法と同様にして行われる。
以下に、化合物9に含まれる、化合物(9−1)の製造方法について説明する。
化合物(107)は、例えば、化合物(12)と化合物(33)のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式2の化合物(14)を製造する方法と同様にして行われる。
本反応は、反応式2の化合物(I−1)を製造する方法と同様にして行われる。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
THF: テトラヒドロフラン
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
WSCD: 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: d6-ジメチルスルホキシド
1H NMR : プロトン核磁気共鳴
TFA : トリフルオロ酢酸
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atmospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。イオン化モードは、ポジティブモード(ESI+)とネガティブモード(ESI-)の両方、あるいは一方を用い、いずれかのデータを記載した。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、化合物によっては、フラグメントイオンとして、分子イオンピークにナトリウムイオン(+Na)が付加したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) エチル 2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
カリウム O-エチル カルボノジチオアート(6.64 g)、エチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(5.0 g) およびピリジン(50 ml)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、3N塩酸で酸性にした。混合物を室温で1時間撹拌後、得られた固体をろ取し、エタノール/水で洗浄して標題化合物(5.62 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80-8.05 (2H, m), 13.87-14.50 (1H, m).
エチル 2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート (5.62 g)、DMF(1.17 ml)および塩化チオニル(18.37 ml)の混合物を80℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.24 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (4H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.82-7.92 (1H, m), 7.98-8.11 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.5 Hz).
レソルシノール(60 g)、(ブロモメチル)シクロプロパン(35.9 ml)、炭酸カリウム(154 g)およびDMF(500 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(42.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.34 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.16-1.24 (1H, m), 3.72 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.24-6.38 (3H, m), 7.02 (1H, t, J = 8.1 Hz), 9.32 (1H, s).
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(40.9 g)、1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル メタンスルホナート(52.7 g)、炭酸セシウム(108 g)およびDMF(400 ml)の混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(64.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.33 (2H, m), 0.48-0.58 (2H, m), 1.12-1.17 (1H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.75 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.51 (1H, s), 4.76-4.87 (1H, m), 6.30-6.41 (2H, m), 6.44-6.51 (1H, m), 7.15-7.24 (3H, m), 7.24-7.32 (4H, m), 7.38-7.48 (4H, m).
3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン(10.5 g)、20%水酸化パラジウム(50%含水、1.9 g)、濃塩酸(2.7 ml)、THF(100 ml)およびメタノール(100 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF(70 ml)、エチル 2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(6.15 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(14.3 ml)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(11.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.37 (2H, m), 0.49-0.63 (2H, m), 1.10-1.24 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.74-3.86 (2H, m), 4.18-4.25 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66-4.77 (2H, m), 5.10-5.28 (1H, m), 6.38-6.49 (2H, m), 6.52-6.62 (1H, m), 7.12-7.25 (1H, m), 7.32-7.43 (1H, m), 7.82-7.89 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, m).
水素化リチウムアルミニウム(1.0 g)およびTHF(70 ml)の混合物に、氷冷下エチル 2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(11.0 g)およびTHF(70 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、水(1.0 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.0 ml)および水(3.0 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣およびアセトニトリル(100 ml)の混合物にテトラプロピルアンモニウムペルルテナート(0.47 g)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(4.7 g)およびモレキュラーシーブス4A(15 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、53.9 ml)を滴下した。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.57 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.12-1.26 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.15 (2H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 4.66 (2H, dd, J = 9.1, 6.7 Hz), 4.71-4.82 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 4.1 Hz), 5.17-5.25 (1H, m), 6.37-6.47 (2H, m), 6.52-6.61 (1H, m), 7.11-7.28 (3H, m), 7.38 (1H, s).
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(4.57 g)、ジフェニルホスホリルアジド(6.6 g)、DBU(5.43 ml)およびトルエン(50 ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.20-1.27 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 4.68 (2H, dd, J = 9.3, 6.5 Hz), 4.88 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.15-5.26 (1H, m), 6.39-6.47 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 7.14-7.25 (2H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.5 Hz).
6-(1-アジドエチル)-2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(4.0 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、0.5 g)およびTHF(100 ml)の混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にピリジン(20 ml)および無水酢酸(5.0 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(2.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.14-1.28 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.83 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.09-4.19 (2H, m), 4.61-4.71 (2H, m), 4.87-5.01 (1H, m), 5.15-5.27 (1H, m), 6.38-6.47 (2H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 7.09-7.14 (1H,
m), 7.16-7.28 (2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.1 Hz).
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(光学異性体)
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(198 mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 500/500(v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(95.6 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.14-1.27 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.82 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.07-4.20 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 4.87-5.01 (1H, m), 5.15-5.26 (1H, m), 6.38-6.47 (2H, m), 6.53-6.61 (1H, m), 7.07-7.29 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz).
保持時間(AD) 12.934分
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(光学異性体)
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(198 mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 500/500(v/v))にて分取し、保持時間が大きい化合物を標題化合物(92.3 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.37 (2H, m), 0.50-0.64 (2H, m), 1.13-1.26 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.83 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.08-4.21 (2H, m), 4.56-4.73 (2H, m), 4.84-5.03 (1H, m), 5.14-5.26 (1H, m), 6.38-6.47 (2H, m), 6.51-6.61 (1H, m), 7.06-7.29 (3H, m), 7.32-7.41 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.1 Hz).
保持時間(AD) 15.684分
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) tert-ブチル4-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
3-(ベンジルオキシ)フェノール(2.0 g)、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(2.2 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(5.8 ml)、トリフェニルホスフィン(3.14 g)とTHF(30 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.98 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.44-1.55 (2H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 3.01-3.26 (2H, m), 3.57-3.75 (2H, m), 4.43-4.62 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.49-6.65 (3H, m), 7.10-7.23 (1H, m), 7.25-7.49 (5H, m).
tert-ブチル 4-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.98 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、0.83 g)およびメタノール(100 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.44-1.58 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.07-3.24 (2H, m), 3.54-3.74 (2H, m), 4.36-4.56 (1H, m), 6.26-6.50 (3H, m), 6.94-7.12 (1H, m), 9.34 (1H, s).
tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.0 g)、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.5 ml)、炭酸カリウム(0.94 g)およびDMF(10 ml)の混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.36 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.18-1.25 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.43-1.59 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 3.07-3.26 (2H, m), 3.56-3.71 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.40-4.63 (1H, m), 6.39-6.59 (3H, m), 7.04-7.22 (1H, m).
tert-ブチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.08 g)、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(7.77 ml)および酢酸エチル(8 ml)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(0.66 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.18-0.37 (2H, m), 0.49-0.64 (2H, m), 1.07-1.30 (1H, m), 1.69-1.90 (2H, m), 1.97-2.17 (2H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.46-4.69 (1H, m), 6.40-6.64 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.75 (2H, brs).
4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン 塩酸塩(755 mg)、2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(400 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.93 ml)およびDMF (4 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(277 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.20-1.26 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.82 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.87-3.99 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61-4.76 (1H, m), 6.47-6.62 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.5 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(24 mg)およびTHF(3 ml)の混合物に、氷冷下エチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(277 mg)およびTHF(3 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、水(0.025 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.025 ml)および水(0.075 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣およびアセトニトリル(3 ml)の混合物にテトラプロピルアンモニウムペルルテナート(22 mg)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(112 mg)およびモレキュラーシーブス4A(750 mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌後ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(185 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.20-1.28 (1H, m), 1.65-1.84 (2H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 3.57-3.72 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.89-4.01 (2H, m), 4.63-4.76 (1H, m), 6.46-6.62 (3H, m), 7.11-7.22 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74-7.81 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.1 Hz), 9.91 (1H, s).
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(185 mg)およびTHF(3 ml)の混合物に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、0.94 ml)を滴下した。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびトルエン(3 ml)の混合物にジフェニルホスホリルアジド(259 mg)およびDBU(0.21 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(125 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.20-1.27 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.80 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 3.48-3.63 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.84-3.97 (2H, m), 4.61-4.74 (1H, m), 4.87 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.44-6.61 (3H, m), 7.11-7.23 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.47 (1H, s).
6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(125 mg)、10%パラジウム炭素(50%含水、30.7 mg)およびTHF(3 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、ピリジン(3 ml)および無水酢酸(0.274 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(51.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.35 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.17-1.27 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.62-1.76 (2H, m), 1.82 (3H, s), 1.96-2.10 (2H, m), 3.45-3.61 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.82-3.97 (2H, m), 4.57-4.77 (1H, m), 4.84-5.02 (1H, m), 6.40-6.61 (3H, m), 7.02-7.26 (3H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.3 Hz).
N-(1-(2-(3-(3-ブトキシフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン
1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-オール(5.0 g)およびトルエン(100 ml)の混合物に室温で3-(ベンジルオキシ)フェノール(4.6 g)、トリフェニルホスフィン(6.58 g)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(4.87 ml)を加えた。反応混合物を100℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.65 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.07-3.11 (2H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 4.42 (1H, s), 4.72-4.81 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.33-6.38 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.10-7.42 (16H, m).
3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン(7.5 g)および酢酸エチル(60 ml)の混合物に酢酸(60 ml)および5%パラジウム炭素(50%含水、1.89 g)を加えた。反応混合物を10気圧水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、4M塩化水素-ジオキサン溶液(5.34 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。得られた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物(3.01 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89-3.97 (2H, m), 4.33-4.41 (2H, m), 4.97-5.03 (1H, m), 6.24-6.27 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.44-9.65 (3H, m).
3-(アゼチジン-3-イルオキシ)フェノール 塩酸塩(3.2 g)およびDMF(40 ml)の混合物に、2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(2.86 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.43 ml)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, dd, J = 9.6, 4.4 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.70 (2H, dd, J = 9.6, 6.4 Hz), 5.14-5.21 (1H, m), 6.25-6.31 (2H, m), 6.42 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.53 (1H, s).
エチル 2-(3-(3-ヒドロキシフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(2.8 g)およびDMF(40 ml)の混合物に、ベンジルクロリド(1.01 ml)および炭酸カリウム(1.64 g)を加え、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.4 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.34-4.40 (4H, m), 4.66 (2H, dd, J = 10.0, 6.4 Hz), 5.05 (2H, s), 5.09-5.13 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31-7.45 (6H, m), 7.95-7.97 (2H, m).
エチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(565 mg)およびTHF(7 ml)の混合物に、-78℃で水素化リチウムアルミニウム (145 mg)を加えた。反応混合物を-78℃で30分間撹拌後、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水(0.5 ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.5 ml)および水(1 ml)を順次加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(417 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.33 (2H, dd, J = 10.0, 4.4 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 9.8, 6.2 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.05 (2H, s), 5.06-5.11 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.32-7.45 (7H, m).
(2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(3.6 g)およびアセトニトリル(56 ml)の混合物にテトラプロピルアンモニウムペルルテナート(157 mg)および4-メチルモルホリン 4-オキシド(1.57 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (2H, dd, J = 10.2, 4.2 Hz), 4.69 (2H, dd, J = 10.4, 6.4 Hz), 5.05 (2H, s), 5.11-5.15 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.2, 2,2 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.33-7.46 (6H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.95 (1H, s).
2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(3.3 g)およびTHF(40 ml)の混合物に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液、2.75 ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、1N塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (1H, brs), 1.51 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.33 (2H, dd, J = 9.6, 4.4 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 9.6, 6.4 Hz), 4.91-4.99 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.07-5.11 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.31-7.45 (7H, m).
1-(2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(3.3 g)およびトルエン(40 ml)の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(3.4 ml)およびDBU(3.58 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.34 (2H, dd, J = 9.8, 4.2 Hz), 4.60-4.69 (3H, m), 5.05 (2H, s), 5.08-5.11 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.33-7.44 (6H, m).
6-(1-アジドエチル)-2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(700 mg)および酢酸エチル(30 ml)の混合物に10%パラジウム炭素(50%含水、169 mg)を加えた。反応混合物を5気圧水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮して標題化合物(620 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.67 (2H, brs), 4.11-4.19 (1H, m), 4.33 (2H, dd, J = 9.8, 4.2 Hz), 4.61 (2H, dd, J = 9.8, 6.6 Hz), 5.05 (2H, s), 5.07-5.11 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31-7.45 (7H, m).
1-(2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(620 mg)およびジクロロメタン(15 ml)の混合物に、氷冷下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52 ml)と無水酢酸(0.16 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(560 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.98 (3H, s), 4.33 (2H, dd, J = 10.0, 4.4 Hz), 4.61 (2H, dd, J = 10.0, 6.4 Hz), 5.05 (2H, s), 5.07-5.11 (1H, m), 5.17 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.25-7.45 (7H, m).
N-(1-(2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(560 mg)および酢酸エチル(20 ml)の混合物に10%パラジウム炭素(50%含水、130 mg)を加えた。反応混合物を5気圧水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮して標題化合物(422 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.99 (3H, s), 4.30 (2H, dd, J = 9.6, 4.0 Hz), 4.55-4.61 (2H, m), 5.02-5.21 (2H, m), 5.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.98 (1H, br), 6.26 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 7.11-7.17 (2H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz).
N-(1-(2-(3-(3-ヒドロキシフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(80 mg)およびDMF(1 ml)の混合物に、1-ブロモブタン(36 mg)と炭酸カリウム(60 mg)を加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(52 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45-1.53 (5H, m), 1.74-1.78 (2H, m), 1.98 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.33 (2H, dd, J = 9.6, 4.4 Hz), 4.63 (2H, dd, J = 9.6, 6.4 Hz), 5.07-5.18 (2H, m), 5.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.32-6.35 (2H, m), 6.55-6.57 (1H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.28-7.29 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz).
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) エチル 4-((4-フルオロベンゾイル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート
4-フルオロ安息香酸(1 g)、WSCD(2.05 g)、HOBt(1.63 g)、トリエチルアミン(1.99 ml)、エチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(1.29 g)およびDMF(40 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(100 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物(2.08 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.78-7.82 (2H, m), 8.23-8.26 (2H, m).
* NHおよびOHのピークは観測されなかった。
エチル 4-((4-フルオロベンゾイル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート(1.0 g)、酢酸(3 ml)およびTFA(3 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下200℃で20分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(640 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.27-8.31 (3H, m).
エチル 2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(174 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(100 mg)、炭酸カリウム(126 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(260 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.35 (2H, dd, J = 3.0, 7.4 Hz), 0.62-0.67 (2H, m), 1.25-1.28 (1 H, m), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.67-6.70 (1H, m), 6.74-6.77 (1H, m), 7.12-7.14 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.22-8.25 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz).
エチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(260 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に-78℃で水素化リチウムアルミニウム(68.9 mg)を加えた。反応混合物を-78℃で20分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(1 ml)および6N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を順次加えた。混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮して標題化合物(225 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.28 (1 H, m), 1.77-1.82 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.84 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.64 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.66-6.69 (1H, m), 6.73-6.76 (1H, m), 7.11-7.13 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.20-8.22 (2H, m).
(2-(4-(3-(シクロプロピルメチル)オキシフェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(220 mg)およびアセトニトリル(10 ml)の混合物に、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(9.98 mg)および4-メチルモルホリン 4-オキシド(100 mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(185 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.37 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.24-1.30 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.09 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.09 (1H, s).
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(180 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液, 0.156 ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(187 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.37 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.27 (1H, m), 2.05 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.06 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.64 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.10-7.13 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19-8.22 (2H, m).
* OHのピークは観測されなかった。
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(185 mg)およびトルエン(5 ml)の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(254 mg)およびDBU(0.208 ml)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(110 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.37 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.28 (1 H, m), 1.60 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.30 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.64 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.19-8.22 (2H, m).
6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール(110 mg)、5%パラジウム炭素(50%含水、54.9 mg)と酢酸エチル(5 ml)の混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.007 ml)およびジクロロメタン(5 ml)の混合物に、無水酢酸(0.021 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(70 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.66 (2H, m), 1.24-1.28 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.01 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.22-5.29 (1H, m), 5.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.64-6.68 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.26-7.33 (2H, m),7.53 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (2H, d, J = 2.8 Hz).
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボニトリル
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(12 g)、5-ブロモピリジン-2-カルボニトリル(14.7 g)、炭酸セシウム(35.7 g)およびDMF(120 ml)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(19.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.19-1.27 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.70-6.81 (2H, m), 6.86 (1H, ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.9, 0.5 Hz).
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボニトリル(10 g)、2N水酸化ナトリウム水溶液(94 ml)とエタノール(100 ml)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、2N塩酸で酸性にした。得られた固体をろ取して標題化合物(8.58 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.37 (2H, m), 0.48-0.65 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.65-6.78 (2H, m), 6.79-6.87 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.70-13.29 (1H, m).
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボン酸(6 g)、DMF(0.08 ml)およびTHF(50 ml)の混合物に、氷冷下オギザリルクロリド(3.68 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(50 ml)、4-アミノ-3-ヒドロキシフェニルエタノン(3.18 g)およびトリエチルアミン(8.79 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(7.76 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.16-1.28 (1H, m), 2.51 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.81-6.90 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.45-7.51 (1H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.48-8.56 (2H, m), 10.52 (1H, s), 10.76-10.97 (1H, m).
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボキサミド(7.76 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(11.7 ml)、トリフェニルホスフィン(6.32 g)およびTHF(50 ml)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(3.74 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.19-1.28 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.74-6.79 (1H, m), 6.81 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.83-6.89 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.92-7.98 (1H, m), 8.03-8.10 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.5 Hz).
1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(3.74 g)、酢酸アンモニウム(7.2 g)、水素化シアノホウ素ナトリウム(2.93 g)およびメタノール(50 ml)の混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下半量まで濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、ピリジン(15 ml)と無水酢酸(4.41 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.06 (1H, quin, J = 7.2 Hz), 6.70-6.81 (2H, m), 6.84 (1H, dt, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.5 Hz).
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(光学異性体)
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(1 g)をHPLC(カラム:CHIRALPAK IA(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 400/600(v/v))にて分取し、保持時間がより小さい化合物をヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(434 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.34 (2H, m), 0.52-0.60 (2H, m), 1.14-1.27 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.99-5.11 (1H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 6.77-6.81 (1H, m), 6.81-6.87 (1H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.71-7.74 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.6 Hz).
保持時間(AD) 12.936分
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(光学異性体)
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(1 g)をHPLC(カラム:CHIRALPAK IA(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 400/600(v/v))にて分取し、保持時間が大きい化合物をヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(416 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.99-5.11 (1H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 6.77-6.80 (1H, m), 6.82-6.87 (1H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.71-7.74 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.5 Hz).
保持時間(AD) 17.177分
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) エチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシルカルボキシラート
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(800 mg)、エチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート(0.864 ml)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.14 ml)、トリフェニルホスフィン(1.53 g)およびトルエン(20 ml)の混合物を、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(860 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.26 (4H, t, J = 7.2 Hz), 1.41-1.75 (4H, m), 1.95-2.21 (4H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.11-4.49 (3H, m), 6.47-6.51 (3H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.2 Hz).
エチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシルカルボキシラート(860 mg)、THF(15 ml)、メタノール(7 ml)および水(4 ml)の混合物に、水酸化ナトリウム(432 mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌後、水(15 ml)を加え6N塩酸で酸性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(780 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.23-1.31 (1H, m), 1.43-1.82 (4H, m), 1.94-2.24 (4H, m), 2.36-2.49 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.15-4.50 (1H, m), 6.47-6.51 (3H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz).
4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(820 mg)、WSCD(596 mg)、HOBt(476 mg)、トリエチルアミン(2.75 ml)、エチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(563 mg)およびジクロロメタン(30 ml)の混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(705 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.33 (2H, m), 0.53-0.58 (2H, m), 1.15-1.42 (6H, m), 1.52-1.69 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.10-2.14 (2H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.23-4.33 (3H, m), 6.45-6.52 (3H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8), 9.17 (1H, s), 10.23 (1H, brs).
エチル 4-(((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート(700 mg)、ピリジニウム p-トルエンスルホナート(966 mg)およびアセトニトリル(12 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(180 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.37 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 1.24-1.31 (1H, m), 1.43 (3H, t, J =7.2 Hz), 1.59-1.92 (3H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.13-2.38 (4H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.78 (2H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.26-4.58 (1H, m), 6.48-6.54 (3H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.2, 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.19 (1H, s).
水素化リチウムアルミニウム(45.2 mg)およびTHF(7 ml)の混合物に、氷冷下でエチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(173 mg)およびTHF(2 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水(5 ml)および1N水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を順次加えた。混合物を氷冷下で30分間撹拌後、水(5 ml)を加えた。混合物を室温で撹拌した後に、セライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.31 (1H, m), 1.61-1.99 (4H, m), 2.00-2.38 (4H, m), 2.98-3.10 (1H, m), 3.78 (2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 4.25-4.57 (1H, m), 4.82 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.48-6.54 (3H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.8 Hz).
* OHのピークは観測されなかった。
(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(120 mg)およびアセトニトリル(6.1 ml)の混合物に、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(5.36 mg)および4-メチルモルホリン 4-オキシド(53.6 mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 1.22-1.32 (1H, m), 1.60-2.20 (4H, m), 2.21-2.41 (4H, m), 3.04-3.16 (1H, m), 3.78 (2H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 4.26-4.59 (1H, m), 6.48-6.55 (3H, m), 7.14-7.27 (1H, m), 7.81-7.90 (2H, m), 8.03 (1H, s), 10.09 (1H, s).
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(100 mg)およびTHF(2.5 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液, 0.128 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(90 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.61-0.67 (2H, m), 1.23-1.32 (1H, m), 1.54-1.90 (6H, m), 1.98-2.05 (1H, m), 2.11-2.40 (4H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 3.78 (2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 4.24-4.58 (1H, m), 5.00-5.08 (1H, m), 6.47-6.54 (3H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.8, 3.4 Hz).
* OHのピークは観測されなかった。
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(88 mg)およびトルエン(1 ml)の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(0.093 ml)およびDBU(0.098 ml)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(72 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 1.24-1.32 (1H, m), 1.56-1.87 (6H, m), 1.89-2.06 (1H, m), 2.10-2.37 (4H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 3.78 (2H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 4.25-4.57 (1H, m), 4.75 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.47-6.55 (3H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.26-7.35 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz).
エチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(72 mg)、5%パラジウム炭素(7.1 mg)および酢酸エチル(5 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、残渣をメタノールで洗浄して、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に無水酢酸(0.017 ml)およびジクロロメタン(5 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(48 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.29 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.59-1.90 (3H, m), 1.96-2.38 (8H, m), 2.97-3.11 (1H, m), 3.78 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 4.25-4.56 (1H, m), 5.19-5.30 (1H, m), 5.68-5.71 (1H, m), 6.48-6.54 (3H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.2, 3.0 Hz).
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェノール
3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸(5 g)およびジクロロメタン(54.6 ml)の混合物に、氷冷下ホウ酸トリメチル(5.18 ml)および三フッ化ホウ素 ジエチルエーテル錯体(5.88 ml)を加えた。反応混合物に氷冷下ボラン ピリジン錯体(4.41 ml)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、氷冷下メタノール(15 ml)を加えた。得られた混合物を減圧下濃縮し、トルエン(200 ml)を加えた。得られた混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液(100 ml)で3回抽出し、合わせた水層を6N塩酸で酸性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(4.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.48 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.05-7.06 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.87 (1H, brs).
* -CH2OHのOHのピークは観測されなかった。
5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェノール(5.4 g)およびジクロロメタン(106 ml)の混合物に、イミダゾール(10.9 g)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(5.29 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.05 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.10 (6H, s), 0.92 (9H, s), 4.73 (2H, s), 6.86-6.90 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.96 (1H, s).
5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-ニトロフェノール(7.05 g)、5%パラジウム炭素(50%含水、1.06 g)および酢酸エチル(100 ml)の混合物を、10気圧水素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.40 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.04 (6H, s), 0.87 (9H, s), 4.40-4.46 (4H, m), 6.45-6.52 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.94 (1H, brs).
2-アミノ-5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)フェノール(3.17 g)、3-オキソシクロブタンカルボン酸(1.5 g)、WSCD(2.64 g)、HOBt(2.11 g)、トリエチルアミン(12.2 ml)およびジクロロメタン(250 ml)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.62 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, s), 0.94 (9H, s), 3.28-3.38 (3H, m), 3.58-3.64 (2H, m), 4.68 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.98 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, brs), 8.21 (1H, brs).
N-(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-ヒドロキシフェニル)-3-オキソシクロブタンカルボキサミド(1.62 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.08 ml)、トリフェニルホスフィン(1.46 g)およびTHF(77 ml)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(880 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12 (6H, s), 0.96 (9H, s), 3.55-3.73 (4H, s), 3.88-3.95 (1H, m), 4.86 (2H, s), 7.24-7.28 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz).
3-(6-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)シクロブタノン(880 mg)およびエタノール(10 ml)の混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(121 mg)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(860 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12 (6H, s), 0.96 (9H, s), 2.12-2.15 (1H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.21-3.30 (1H, m), 4.34-4.40 (1H, m), 4.85 (2H, s), 7.21-7.27 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz).
3-(6-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)シクロブタノール(740 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(401 mg)、トリフェニルホスフィン(698 mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.518 ml)およびトルエン(14 ml)の混合物を、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(650 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14 (6H, s), 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 0.97 (9H, s), 1.24-1.29 (1H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.94-3.01 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 4.86 (2H, s), 5.02-5.09 (1H, m), 6.40-6.52 (3H, m), 7.14-7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz).
6-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール(650 mg)およびTHF(11 ml)の混合物に、氷冷下テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液、2.71 ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(460 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.30 (1H, m), 1.79-1.80 (1H, m), 2.71-2.78 (2H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.77-3.89 (3H, m), 4.83-4.84 (2H, m), 5.04-5.07 (1H, m), 6.41-6.52 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.33 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(460 mg)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(22.1 mg)、4-メチルモルホリン4-オキシド(221 mg) およびアセトニトリル(11 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(298 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 1.24-1.29 (1H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 3.77-3.94 (3H, m), 5.05-5.09 (1H, m), 6.41-6.53 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.82-7.92 (2H, m), 8.05 (1H, s), 10.10 (1H, s).
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(290 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液, 0.798 ml)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(280 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.29 (1H, m), 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.83-1.85 (1H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 5.03-5.08 (2H, m), 6.40-6.52 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz).
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(274 mg)およびトルエン(11 ml)の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(0.311 ml)およびDBU(0.327 ml)を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(180 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.23-1.30 (1H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.70-2.78 (2H, m), 2.94-3.01 (2H, m), 3.76-3.90 (3H, m), 4.76 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.02-5.09 (1H, m), 6.40-6.52 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz).
6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)シクロブチル)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール(180 mg)、5%パラジウム炭素(19 mg)および酢酸エチル(7 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、残渣をメタノールで洗浄して、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に無水酢酸(0.12 ml)およびジクロロメタン(5.5 ml)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(145 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.29 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.01 (3H, s), 2.69-2.77 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 3.76-3.88 (3H, m), 5.00-5.08 (1H, m), 5.20-5.31 (1H, m), 5.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.40-6.52 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz).
N-(1-(2-(5-(3-プロポキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボニトリル
3-(ベンジルオキシ)フェノール(15 g)、5-クロロピリジン-2-カルボニトリル(10.35 g)、カリウム tert-ブトキシド(10.08 g)およびDMF(50 ml)の混合物を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(14 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 (2H, s), 6.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.32-7.40 (6H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, s).
5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボニトリル(14 g)、3N水酸化ナトリウム水溶液(140 ml)およびエタノール(200 ml)の混合物を、加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。得られた残渣に水を加え、6N塩酸で酸性にした。得られた固体をろ取し、標題化合物(12 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+322.2.
5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボン酸(10 g)およびジクロロメタン(80 ml)の混合物に、氷冷下オギザリルクロリド(7.8 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン(50 ml)を加え、エチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(5.61 g)、トリエチルアミン(7.84 g)およびジクロロメタン(30 ml)の混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で洗浄した。得られた有機層を乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(13 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+485.2.
エチル 4-(((5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート(5 g)、トリフェニルホスフィン(4.06 g)およびTHF(100 ml)の混合物に、加熱還流下ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(3.13 g)を加えた。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.07 (2H, s), 6.71-6.74 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.43 (7H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (2H, d, J = 10.0 Hz), 8.61 (1H, s).
エチル 2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(6 g)およびTHF(40 ml)の混合物に、水酸化リチウム(2.7 g)と水(20 ml)の混合物を加えた。反応混合物にメタノール(20 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体をろ取して、水およびジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体に水を加え、酸性にした。得られた固体をろ取して標題化合物(3.5 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+439.2.
2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸(3.5 g)およびジクロロメタン(20 ml)の混合物に、トリエチルアミン(3.3 g)、HATU(3 g)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(1.55 g)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌後、水で洗浄した。得られた有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(20 ml)を加え、30℃でメチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液、4.2 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出して、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(1.44 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.70 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.71-6.74 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32-7.43 (7H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.61 (1H, s).
1-(2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(1.4 g)およびメタノール(10 ml)の混合物に、酢酸アンモニウム(2.47 g)および水素化シアノホウ素ナトリウム(0.3 g)を加えた。反応混合物を加熱還流下終夜攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、水で洗浄した。得られた有機層を乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(1.2 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+438.2.
1-(2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(1.2 g)、トリエチルアミン(0.82 g)およびジクロロメタン(8 ml)の混合物に、氷冷下アセチルクロリド(0.43 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌して、水で洗浄した。得られた有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(10 ml)、酢酸(5滴)およびパラジウム炭素(50%含水、0.15 g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒を除去し、得られた混合物を減圧下濃縮して標題化合物(1 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+390.0.
N-(1-(2-(5-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(150 mg)、炭酸カリウム(160 mg)、ヨウ化ナトリウム(174 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物に、1-ブロモプロパン(142 mg)を加えた。反応混合物を加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、1%炭酸アンモニウム添加)により精製して標題化合物(60.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.40 (3H, m), 1.53-1.60 (3H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.02 (3H, s), 3.85-3.95 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.80-5.90 (1H, m),6.60-6.70 (2H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.70-7.75 (1H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 8.53-8.55 (1H, m).
N-(1-(2-(5-(3-ブトキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(1-(2-(5-(3-ブトキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(5-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(150 mg)、炭酸カリウム(160 mg)、ヨウ化ナトリウム(174 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物に、1-ブロモブタン(158 mg)を加えた。反応混合物を加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、1%炭酸アンモニウム添加)により精製して標題化合物(71.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.00 (3H, m), 1.45-1.57 (5H, m), 1.75-1.79 (2H, m), 2.04 (3H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 5.24-5.29 (1H, m), 6.03-6.06 (1H, m),6.65-6.70 (2H, m), 6.77-6.79 (1H, m), 7.27-7.40 (3H, m), 7.58 (1H, s), 7.73-7.76 (1H, m), 8.26-8.29 (1H, m), 8.58-8.60 (1H, m).
N-(1-(2-(5-(3-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(1-(2-(5-(3-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(5-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(150 mg)、炭酸カリウム(266 mg)、ヨウ化ナトリウム(174 mg)およびDMF(2 ml)の混合物に、1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン(175 mg)を加えた。反応混合物をマイクロウェーブ照射下180℃で1時間撹拌した。反応混合物をHPLC(アセトニトリル/水、1%炭酸アンモニウム添加)により精製して標題化合物(71.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (9H, s), 1.55-1.63 (3H, m), 2.02 (3H, s), 3.58 (2H, s), 5.20-5.30 (1H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 6.65-6.70 (2H, m), 6.78-6.80 (1H, m), 7.27-7.43 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.75-7.77 (1H, m), 8.27-8.30 (1H, m), 8.59 (1H, s).
N-(1-(2-(5-(3-(2-シクロプロピルエトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(1-(2-(5-(3-(2-シクロプロピルエトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(5-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(150 mg)、2-シクロプロピルエタノール(100 mg)、トリフェニルホスフィン(202 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に、加熱還流下ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(140 mg)を加えた。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、1%炭酸アンモニウム添加)により精製して標題化合物(71.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.13 (2H, m), 0.47-0.51 (2H, m), 0.82-0.88 (1H, m), 1.54-1.60 (3H, m), 1.65-1.71 (2H, m), 2.02 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 5.24-5.29 (1H, m), 5.85-5.90 (1H, m), 6.66-6.69 (2H, m), 6.78-6.81 (1H, m), 7.26-7.42 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.73-7.77 (1H, m), 8.26-8.29 (1H, m), 8.58 (1H, s).
N-(1-(2-(4-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) tert-ブチル (3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)カルバマート
tert-ブチル (3-ヒドロキシフェニル)カルバマート(5 g)、(クロロメチル)シクロプロパン(3.28 ml)、炭酸セシウム(14 g)およびDMF(150 ml)の混合物を、100℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.24 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.37 (2H, m), 0.46-0.64 (2H, m), 1.09-1.30 (1H, m), 1.49 (9H, brs), 3.65-3.85 (2H, m), 6.67-6.86 (1H, m), 6.88-7.03 (1H, m), 7.01-7.19 (2H, m), 9.28 (1H, s).
tert-ブチル (3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)カルバマート(1.26 g)および4M塩化水素-酢酸エチル溶液(25 ml)の混合物を室温で18時間撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物(800 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.41 (2H, m), 0.46-0.65 (2H, m), 1.10-1.31 (1H, m), 3.71-3.89 (2H, m), 6.69-6.90 (3H, m), 7.18-7.38 (1H, m), 8.81-10.19 (3H, m).
3-(シクロプロピルメトキシ)アニリン 塩酸塩(800 mg)、酢酸パラジウム(37.5 mg)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(208 mg)、炭酸セシウム(3.26 g)およびトルエン(16 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(450 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 298.3.
メチル4-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンゾアート(450 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4.54 ml)およびエタノール(50 ml)の混合物に、8N水酸化ナトリウム水溶液(8 ml)を加えた。反応混合物を65℃で18時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加えて酸性にし、得られた固体をろ取して標題化合物(330 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 284.2.
1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(10.24 g)、トリエチルアミン(14.16 ml)、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(17.74 ml)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(828 mg)およびTHF(400 ml)の混合物を、0℃で60分間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、セライトろ過をした。得られた混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(16 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+252.2.
tert-ブチル (4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)カルバマート(8 g)、酢酸ナトリウム(7.84 g)、ヒドロキシアミン 塩酸塩(6.64 g)、水(30 ml)およびエタノール(150 ml)の混合物を、65℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(200 ml)および20%水酸化パラジウム(50%含水、800 mg)を加え、水素雰囲気下室温で18時間撹拌した。同様の反応を再度行い、反応混合物を混合した。触媒をろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(250 ml)および無水酢酸(7.2 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.52 (9H, s), 1.98 (3H, s), 4.93-5.12 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.97 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.18 (1H, s).
tert-ブチル (4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)カルバマート(366 mg)、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(10 ml)およびメタノール(5 ml)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF(10 ml)を加え、半量(5 ml)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.541 ml)、HATU(283 mg)、4-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)安息香酸(176 mg)を加えた。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(165 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+460.3.
N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-4-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド(60 mg)、五酸化二リン(27.8 mg)、p-トルエンスルホン酸一水和物(37.3 mg)およびDMF(8 ml)の混合物を、120℃で18時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.40 (2H, m), 0.61-0.70 (2H, m), 1.20-1.34 (1H ,m), 1.51-1.62 (3H, m), 2.02 (3H, s), 3.80 (2H, d, J=6.9 Hz), 5.26 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.02 (1H, s), 6.57-6.64 (1H, m), 6.72-6.79 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.26 (2H, s), 7.48-7.54 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.05-8.15 (2H, m).
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) tert-ブチル 5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート
5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(250 mg)およびメタノール(5 ml)の混合物に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(63 mg)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(230 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.56 (11H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.52-2.70 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 4.30 (1H, quin, J = 6.4 Hz).
tert-ブチル 5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(150 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(119 mg)、トリフェニルホスフィン(208 mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.417 ml)およびトルエン(5 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(46 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.23-0.40 (2H, m), 0.58-0.71 (2H, m), 1.23-1.30 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.72-1.89 (2H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.74-2.94 (2H, m), 3.12-3.27 (2H, m), 3.45-3.62 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.82-4.92 (1H, m), 6.38-6.52 (3H, m), 7.09-7.18 (1H, m).
tert-ブチル 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(46 mg)およびTHF(1 ml)の混合物に、0℃で4M塩化水素-シクロプロピルメチルエーテル溶液(5 ml)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下濃縮して標題化合物(40 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 274.4.
カリウム O-エチル カルボノジチオアート(245 mg)、N-(1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド 塩酸塩(235 mg)およびピリジン(2 ml)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、3N塩酸を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(135 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 236.9.
N-(1-(2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(80 mg)、ヨウ化メチル(0.023 ml)、炭酸カリウム(46.8 mg)およびDMF(1.6 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(73 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.98 (3H, s), 2.74 (3H, s), 5.13-5.26 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz).
N-(1-(2-(メチルスルファニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(60 mg)およびTHF(1 ml)の混合物に、氷冷下3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(83 mg)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、トリエチルアミン(0.09 ml)およびDMF(1 ml)の混合物に、氷冷下5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール 塩酸塩(40 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%TFA添加)で精製して標題化合物(5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.23-0.38 (2H, m), 0.54-0.68 (2H, m), 1.17-1.26 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.78-2.09 (5H, m), 2.18-2.33 (2H, m), 3.03-3.14 (2H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.72-3.94 (4H, m), 5.04-5.11 (2H, m), 6.35-6.55 (3H, m), 7.03-7.26 (3H, m), 7.28-7.36 (1H, m).
N-(1-(2-(3-(3-ペンチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) エチル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
エチル 2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(17.5 g)、アゼチジン-3-オール 塩酸塩(9.35 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(33.9 ml)およびDMF(175 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、室温で30分間撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物(19.26 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.92-4.05 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.49 (2H, m), 4.58-4.73 (1H, m), 5.92 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.28-7.38 (1H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 7.86-7.93 (1H, m).
エチル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(1 g)、メタンスルホニルクロリド(0.354 ml)、トリエチルアミン(0.797 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.8 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 340.9.
エチル 2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(692 mg)、3-ペンチルフェノール(334 mg)、炭酸セシウム(994 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(700 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.21-1.40 (7H, m), 1.49-1.64 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 4.18-4.36 (4H, m), 4.73 (2H, dd, J = 9.4, 6.6 Hz), 5.14-5.29 (1H, m), 6.69 (2H, s), 6.79-6.89 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.1 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(65 mg)およびTHF(7 ml)の混合物に、氷冷下エチル 2-(3-(3-ペンチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(700 mg)およびTHF(7 ml)の混合物を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.07 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.07 ml)および水(0.21 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過をして減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(157 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.93 (3H, m, J = 13.8 Hz), 1.21-1.40 (4H, m), 1.47-1.63 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 4.16 (2H, dd, J = 9.8, 4.1 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.67 (2H, dd, J = 9.8, 6.4 Hz), 5.13-5.26 (2H, m), 6.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.17-7.29 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 0.8 Hz).
(2-(3-(3-ペンチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(157 mg)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(15 mg)、4-メチルモルホリン4-オキシド(75 mg)、モレキュラーシーブス4A(200 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(5 ml)を加え、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、0.86 ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(3 ml)を加え、氷冷下濃硫酸(0.046 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(110 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.22-1.31 (4H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.48-1.64 (2H, m), 1.83 (3H, s), 2.52-2.59 (2H, m), 4.15 (2H, dd, J = 9.4, 4.0 Hz), 4.66 (2H, dd, J = 9.1, 6.5 Hz), 4.85-5.03 (1H, m), 5.11-5.26 (1H, m), 6.63-6.75 (2H, m), 6.78-6.89 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.17-7.30 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.1 Hz).
N-(1-(2-(3-(3-(3-メトキシプロピル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) ベンジル 3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノアート
3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(2 g)、ベンジルブロミド(2.86 ml)、炭酸カリウム(2.16 g)およびDMF (30 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.68 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64-2.76 (2H, m), 2.79-2.91 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.75-6.86 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.12-7.22 (1H, m), 7.26-7.48 (10H, m).
水素化リチウムアルミニウム(403 mg)およびTHF(30 ml)の混合物に、氷冷下でベンジル 3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノアート(3.68 g)およびTHF(30 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.5 ml)および1N水酸化ナトリウム水溶液(0.5 ml)を順次加えた。混合物に水(1.2 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.47 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.78 (2H, m), 2.53-2.62 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 4.44 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.07 (2H, s), 6.69-6.89 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.28-7.50 (5H, m).
水素化ナトリウム(50%油状、0.489 g)およびDMF(25 ml)の混合物に、氷冷下3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-1-オール(2.47 g)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、ヨウ化メチル(0.96 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.84 (2H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.31 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.08 (2H, s), 6.74-6.87 (3H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.27-7.48 (5H, m).
1-(ベンジルオキシ)-3-(3-メトキシプロピル)ベンゼン(1.28 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、0.266 g)およびメタノール(25 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.84 (2H, m), 2.51-2.55 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 6.49-6.66 (3H, m), 6.97-7.11 (1H, m), 9.22 (1H, s).
水素化ナトリウム(60%油状、2.99 g)およびDMF(150 ml)の混合物に、エチル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(16.34 g)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、(ブロモメチル)ベンゼン(8.89 ml)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(20.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.07-4.15 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.37-4.48 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.55-4.65 (1H, m), 7.25-7.42 (6H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.1 Hz).
ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム (70% トルエン溶液、40 ml)およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下エチル 2-(3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(20.3 g)およびTHF(100 ml)の混合物を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.02-4.08 (2H, m), 4.31-4.42 (2H, m), 4.47-4.53 (4H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 5.16 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.07-7.15 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.28-7.43 (6H, m).
(2-(3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(10 g)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(226 mg)、4-メチルモルホリン4-オキシド(5.66 g)、モレキュラーシーブス4A(15 g)およびアセトニトリル(100 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(50 ml)を加え、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、48.3 ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(50 ml)を加え、氷冷下濃硫酸(3.43 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.82 (3H, s), 3.97-4.10 (2H, m), 4.30-4.42 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.52-4.64 (1H, m), 4.83-5.03 (1H, m), 7.06-7.14 (1H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.43 (6H, m), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz).
N-(1-(2-(3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(7.29 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、1.06 g)および酢酸(50 ml)の混合物を、5気圧水素雰囲気下室温で5日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(100 ml)、トリエチルアミン(8.34 ml)およびメタンスルホニルクロリド(3.09 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.83 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.25-4.34 (2H, m), 4.53-4.64 (2H, m), 4.87-5.01 (1H, m), 5.40-5.52 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz).
1-(6-(1-アセトアミドエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)アゼチジン-3-イル メタンスルホナート(100 mg)、3-(3-メトキシプロピル)フェノール(51.7 mg)、炭酸セシウム(184 mg)およびDMF(2 ml)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.73-1.81 (2H, m), 1.83 (3H, s), 2.54-2.65 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.28-3.31 (2H, m), 4.10-4.21 (2H, m), 4.61-4.71 (2H, m), 4.86-5.01 (1H, m), 5.15-5.25 (1H, m), 6.64-6.75 (2H, m), 6.80-6.88 (1H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz).
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド
A) 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボニトリル(1 g)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5M トルエン溶液、5 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.19-1.27 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 6.78 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.82-6.90 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 8.6, 2.8, 0.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.6, 0.5 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 2.7, 0.5 Hz), 9.93 (1H, d, J = 0.7 Hz).
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド(0.5 g)、炭酸カリウム(0.5 g)、ジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホナート(0.4 ml)およびメタノール(5 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.18-1.26 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.27 (1H, s), 6.60-6.72 (2H, m), 6.79 (1H, ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz), 7.26-7.42 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 2.9, 0.6 Hz).
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-エチニルピリジン(349 mg)、メチル 4-ヒドロキシ-3-ヨードベンゾアート(402 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム (46 mg)、ヨウ化銅(I)(15 mg)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.5 ml)およびDMF(5 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(341 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.40 (2H, m), 0.48-0.61 (2H, m), 1.08-1.30 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 6.62-6.75 (2H, m), 6.77-6.87 (1H, m), 7.28-7.39 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.73-7.84 (1H, m), 7.96-8.03 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.47-8.57 (1H, m).
水素化リチウムアルミニウム(31 mg)およびTHF(3 ml)の混合物に、氷冷下メチル 2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート(341 mg)およびTHF(3 ml)の混合物を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.03 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.03 ml)および水(0.09 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過をして減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(3 ml)を加え、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(14 mg)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(144 mg)およびモレキュラーシーブス4A(0.5 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(5 ml)を加え、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、1.6 ml)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(5 ml)を加え、氷冷下濃硫酸(0.09 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.10-1.27 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.85 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.93-5.08 (1H, m), 6.63-6.74 (2H, m), 6.75-6.83 (1H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.49-7.65 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシラート
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボニトリル(1 g)およびメタノール(10 ml)の混合物に、ナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液、72 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、メチル 3,4-ジアミノベンゾアート(624 mg)および酢酸(0.43 ml)を加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.36 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.17-1.27 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.88 (3H, s), 6.68-6.79 (2H, m), 6.79-6.86 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.63-7.75 (1H, m), 7.81-7.91 (1H, m), 8.17-8.26 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.42 (1H, brs).
水素化リチウムアルミニウム(129 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下でメチル 2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシラート(1.41 g)およびTHF(10 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.13 ml)および1N水酸化ナトリウム水溶液(0.13 ml)を順次加えた。混合物に水(0.39 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(330 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32 (2H, brs), 0.48-0.66 (2H, m), 1.18-1.27 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.59 (2H, brs), 5.06-5.25 (1H, m), 6.63-6.87 (3H, m), 7.05-7.25 (1H, m), 7.28-7.41 (1H, m), 7.43-7.68 (3H, m), 8.20-8.37 (1H, m), 8.45-8.56 (1H, m), 12.89-13.06 (1H, m).
(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)メタノール(330 mg)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(14.97 mg)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(150 mg)、モレキュラーシーブス4A(0.5 g)およびアセトニトリル(20 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(10 ml)を加え、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、2.55 ml)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(10 ml)を加え、氷冷下濃硫酸(0.091 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC(アセトニトリル/水、0.1%TFA添加)で精製して標題化合物(3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.40 (2H, m), 0.56-0.71 (2H, m), 1.27-1.34 (1H, m), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.00 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.19-5.34 (1H, m), 5.67-5.87 (1H, m), 6.61-6.70 (2H, m), 6.72-6.79 (1H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.38-7.49 (2H, m), 7.73-7.81 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.38 (1H, d, J = 9.5 Hz).
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド
A) エチル2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-6-カルボキシラート
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-エチニルピリジン(0.99 g)、エチル 3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(1.09 g)、ビス(トリフェニルホスフィン) ジクロロパラジウム(131 mg)、ヨウ化銅(I)(43 mg)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(1.4 ml)およびDMF(10 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.18-1.27 (1H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.66-6.75 (2H, m), 6.77-6.86 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, s), 8.52 (1H, dd, J = 2.8, 0.5 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(110 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下エチル 2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-6-カルボキシラート(1.25 g)およびTHF(10 ml)の混合物を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.11 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.11 ml)および水(0.33 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過をして減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(15 ml)を加え、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(51 mg)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(511 mg)およびモレキュラーシーブス4A(1.7 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(10 ml)を加え、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、5.8 ml)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(10 ml)を加え、氷冷下濃硫酸(0.31 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(460 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.13-1.28 (1H, m), 1.35-1.44 (3H, m), 1.86 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.94-5.10 (1H, m), 6.64-6.73 (2H, m), 6.76-6.83 (1H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド(1 g)およびメチル 3-メチル-4-ニトロベンゾアート(725 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液、5.57 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.3 ml)を加えた。反応混合物を、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(370 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.49-0.60 (2H, m), 1.19-1.26 (1H, m), 3.42-3.54 (1H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.76-3.85 (5H, m), 5.95-6.05 (1H, m), 6.54-6.67 (2H, m), 6.71-6.80 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42-7.56 (2H, m), 7.76-7.88 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 2.7, 0.6 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(33.7 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に、氷冷下メチル 2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート(370 mg)およびTHF(5 ml)の混合物を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.035 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.035 ml)および水(0.105 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過をして減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(5 ml)を加え、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(15.6 mg)、4-メチルモルホリン4-オキシド(156 mg)、モレキュラーシーブス4A(600 mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(5 ml)を加え、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、1.78 ml)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(5 ml)を加え、氷冷下濃硫酸(0.095 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(160 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.33 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.19-1.21 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.81 (3H, d, J = 0.9 Hz), 3.33-3.44 (1H, m), 3.56-3.69 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.77-4.91 (1H, m), 5.84 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 6.55-6.61 (1H, m), 6.61-6.65 (1H, m), 6.71-6.80 (2H, m), 7.01-7.09 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.28 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.40-7.52 (2H, m), 8.12-8.21 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz).
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド(光学異性体)
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(160 mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 700/300(v/v))にて分取し、保持時間が最も小さい化合物を標題化合物(31.5 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.37 (2H, m), 0.48-0.61 (2H, m), 1.12-1.25 (1H, m), 1.28-1.34 (3H, m), 1.80 (3H, s), 3.37-3.44 (1H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 4.77-4.91 (1H, m), 5.77-5.93 (1H, m), 6.52-6.67 (2H, m), 6.70-6.81 (2H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 7.39-7.54 (2H, m), 8.10-8.23 (1H, m), 8.32-8.42 (1H, m).
保持時間(AD) 5.760分
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド(光学異性体)
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(160 mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 700/300(v/v))にて分取し、保持時間が2番目に小さい化合物および3番目に小さい化合物の混合物を、さらにHPLC(カラム:CHIRALPAK IC(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(23 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.34 (2H, m), 0.47-0.61 (2H, m), 1.09-1.22 (1H, m), 1.25-1.33 (3H, m), 1.78-1.85 (3H, m), 3.36-3.46 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.75-3.84 (2H, m), 4.75-4.93 (1H, m), 5.75-5.90 (1H, m), 6.53-6.66 (2H, m), 6.71-6.81 (2H, m), 7.01-7.09 (1H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 7.39-7.55 (2H, m), 8.10-8.22 (1H, m), 8.32-8.41 (1H, m).
保持時間(AD) 7.255分
保持時間(IC) 9.798分
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド(光学異性体)
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(160 mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 700/300(v/v))にて分取し、保持時間が2番目に小さい化合物および3番目に小さい化合物の混合物を、さらにHPLC(カラム:CHIRALPAK IC(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v))にて分取し、保持時間が大きい化合物を標題化合物(36.8 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.35 (2H, m), 0.45-0.63 (2H, m), 1.10-1.24 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.81 (3H, s), 3.35-3.45 (1H, m), 3.54-3.70 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.76-4.91 (1H, m), 5.77-5.91 (1H, m), 6.56-6.66 (2H, m), 6.68-6.82 (2H, m), 6.98-7.09 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.22-7.34 (1H, m), 7.40-7.54 (2H, m), 8.13-8.24 (1H, m), 8.30-8.42 (1H, m).
保持時間(AD) 7.762分
保持時間(IC) 12.275分
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド(光学異性体)
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(160 mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 700/300(v/v))にて分取し、保持時間が最も大きい化合物を標題化合物(36.6 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.35 (2H, m), 0.49-0.62 (2H, m), 1.09-1.24 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.80 (3H, s), 3.34-3.45 (1H, m), 3.56-3.72 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.75-4.90 (1H, m), 5.78-5.89 (1H, m), 6.52-6.66 (2H, m), 6.71-6.80 (2H, m), 6.99-7.10 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.24-7.34 (1H, m), 7.37-7.54 (2H, m), 8.11-8.21 (1H, m), 8.31-8.41 (1H, m).
保持時間(AD) 13.005分
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 4-(((6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート
メチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(18.13 g)、6-クロロニコチノイル クロリド(19.09 g)、トリエチルアミン(37.8 ml)およびDMF(200 ml)の混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた固体をろ取して標題化合物(10.25 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 307.1.
メチル 4-(((6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート(6.57 g)、トリフェニルホスフィン(8.43 g)およびTHF(180 ml)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.9M トルエン溶液、16.91 ml)を加えた。得られた混合物を60℃で18時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノールで洗浄して標題化合物(5.47 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.30-8.33 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 9.28 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz).
メチル 2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(838 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(506 mg)、炭酸カリウム(802 mg)およびDMF(25 ml)の混合物を、115℃で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をヘキサン/ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(508 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.35 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.91 (3H, s), 6.70-6.93 (3H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02-8.08 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.99 (1H, d, J = 2.2 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(114 mg)およびTHF(50 ml)の混合物に、氷冷下メチル 2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(500 mg)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌後、水を加えた。得られた混合物に酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(466 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 389.2.
(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(466 mg)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(21 mg)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(211 mg)、モレキュラーシーブス4A(250 mg)およびアセトニトリル(35 ml)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(400 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.39 (2H, m), 0.61-0.69 (2H, m), 1.20-1.35 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.73-6.86 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.84-7.97 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 9.10 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 10.10 (1H, s).
2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(400 mg)のTHF(35 ml)溶液に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、3.11 ml)を加えた。得られた混合物を0℃で3時間攪拌後、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン(35 ml)を加え、ジフェニルホスホリルアジド(0.448 ml)およびDBU(0.47 ml)を加えた。得られた混合物を室温で2時間、65℃で1時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(304 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+428.2.
6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(304 mg)、パラジウム炭素(50%含水、80 mg)および酢酸エチル(30 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣に、THF(35 ml)を加え、トリエチルアミン(0.495 ml)および無水酢酸(0.2 ml)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチル/メタノールを用いて結晶化して標題化合物(150 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.37 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.97-5.12 (1H, m), 6.72-6.90 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.43 (2H, m), 7.66-7.79 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.4 Hz).
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 1-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン
1-(4-アミノフェニル)エタノン(3 g)、チオシアン酸カリウム(8.87 g)および酢酸(35 ml)の混合物に、室温で臭素(1.14 ml)および酢酸(15 ml)の混合物をゆっくり滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌後、水を加えて、28%アンモニア水で塩基性にした。得られた固体をろ取して、加熱したアセトンに加えた。不溶物をろ過で除いた。ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(3.17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.91 (2H, s), 8.32 (1H, d, J = 1.6 Hz).
亜硝酸1-ペンチル (0.199 ml)、臭化銅(II)(268 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物に、氷冷下1-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン(192 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。さらに、亜硝酸1-ペンチル (3.01 ml)、臭化銅(II)(4.04 g)およびアセトニトリル(75 ml)の混合物に、氷冷下1-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン(2.9 g)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。上記2つの反応混合物を混合し、水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ過で除いた。ろ液を分割して、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。減圧下濃縮して得られた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄して標題化合物(2.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 8.06-8.11 (2H, m), 8.81 (1H, t, J = 1.2 Hz).
1-(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン(700 mg)およびDMF(5 ml)の混合物に、3-ヒドロキシアゼチジン 塩酸塩(359 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.432 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた固体をろ取し、水および酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで順次洗浄して標題化合物(621 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 3.94 (2H, dd, J = 9.8, 4.5 Hz), 4.32-4.44 (2H, m), 4.63-4.76 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.7 Hz).
1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン(570mg)、トリエチルアミン(0.96 ml)およびTHF(20 ml)の混合物に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.267 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(782 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 3.32 (3H, s), 4.33 (2H, ddd, J = 10.0, 3.8, 1.2 Hz), 4.60 (2H, ddd, J = 10.0, 6.6, 1.2 Hz), 5.48-5.58 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.7 Hz).
1-(2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン(782 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(452 mg)、炭酸セシウム(1.122 g)およびDMF(10 ml)の混合物を60℃で14時間撹拌した。反応混合物に3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(302 mg)および炭酸セシウム(1.122 g)を加え、100℃で3時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(515 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.12-4.22 (2H, m), 4.67 (2H, ddd, J = 9.5, 6.5, 0.6 Hz), 5.22-5.31 (1H, m), 6.41-6.49 (2H, m), 6.54-6.61 (1H, m), 7.15-7.26 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.6 Hz).
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン(500 mg)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(264 mg)、酢酸ナトリウム(312 mg)、水(10 ml)およびエタノール(50 ml)の混合物を、60℃で1時間、室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(548 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, dd, J = 9.5, 3.7 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 9.3, 6.5 Hz), 5.20-5.31 (1H, m), 6.41-6.48 (2H, m), 6.54-6.60 (1H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.6 Hz), 11.07 (1H, s).
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-N-ヒドロキシエタンイミン(150 mg)および酢酸(5 ml)の混合物に、亜鉛粉末(120 mg)を加えた。反応混合物を室温で14時間、60℃で6時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(78 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+396.0.
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタンアミン(78 mg)、トリエチルアミン(0.055 ml)およびTHF(3 ml)の混合物に、無水酢酸(0.037 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(41 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.83 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, dd, J = 9.3, 3.8 Hz), 4.59 (2H, dd, J = 8.9, 6.7 Hz), 4.87-5.00 (1H, m), 5.19-5.29 (1H, m), 6.40-6.48 (2H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 7.14-7.28 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz).
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)ベンゾアート
メチル 4-(ブロモメチル)ベンゾアート(500 mg)、(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ボロン酸(629 mg)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(65 mg)、酢酸パラジウム(24.5 mg)、炭酸カリウム(905 mg)およびDMF(8 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で50分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、セライトろ過した。得られた混合物を分割して、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(320 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.17-0.41 (2H, m), 0.51-0.71 (2H, m), 1.21-1.36 (1H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.65-6.83 (3H, m), 7.12-7.30 (2H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.76-8.05 (2H, m).
メチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)ベンゾアート(320 mg)、8N水酸化ナトリウム水溶液(5 ml)およびメタノール(25 ml)の混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加えて酸性とし、減圧下濃縮した。得られた固体をろ取して標題化合物(260 mg)を得た。
MS (ESI Negative): [M-H]-281.2.
tert-ブチル (4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)カルバマート(1 g)およびメタノール(20 ml)の混合物に4M塩化水素-酢酸エチル溶液(40 ml)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF(3 ml)を加えた。得られたDMF溶液(1 ml)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.822 ml)、HATU(430 mg)、4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)安息香酸(240 mg)およびDMF(15 ml)を加えた。反応混合物を65℃で18時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール(15 ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に6N塩酸を加え酸性にし、飽和食塩水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(120 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+459.2.
N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)ベンズアミド(53 mg)、TFA(2 ml)および酢酸(2 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(35 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+387.2.
炭酸カリウム(37.6 mg)、N-(1-(2-(4-(3-ヒドロキシベンジル)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(35 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.018 ml)およびDMF(5 ml)の混合物を、65℃で18時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(12 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.27-0.37 (2H, m), 0.51-0.69 (2H, m), 1.19-1.32 (1H, m), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.02 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, s), 5.18-5.38 (1H, m), 5.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.58-6.84 (3H, m), 7.12-7.41 (4H, m), 7.54 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エチル)アセトアミド
A) 3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン
3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン(2.0 g)、20%水酸化パラジウム(50%含水、0.4 g)、エタノール(30 ml)、THF(3 ml)および6N塩酸(1.1 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で3日間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に1N塩酸(25 ml)を加え、ヘキサンで洗浄した。得られた水層を8N水酸化ナトリウム水溶液(3 ml)および10%炭酸ナトリウム水溶液(10 ml)で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(1.17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 0.90 (1H, s), 1.11-1.26 (1H, m), 3.10-3.81 (4H, m), 3.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.62-5.06 (1H, m), 6.25-6.43 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.1 Hz).
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン(5.06 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、500 mg)およびエタノール(50 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(690 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.05-7.21 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz).
ジ-1H-イミダゾール-1-イルメタンチオン(349 mg)およびアセトニトリル(10 ml)の混合物に、氷冷下1-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)エタノン(300 mg)およびアセトニトリル(2 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で8時間攪拌後、3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン(430 mg)およびアセトニトリル(2 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(508 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.46-4.71 (2H, m), 5.02-5.13 (1H, m), 6.41-6.49 (2H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 9.8, 8.7 Hz), 7.90 (1H, ddd, J = 8.6, 4.7, 2.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 9.35 (1H, s).
N-(5-アセチル-2-フルオロフェニル)-3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボチオアミド(490 mg)、炭酸セシウム(462 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(458 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.35 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H, dd, J = 9.9, 3.9 Hz), 4.59-4.69 (2H, m), 5.26 (1H, tt, J = 6.4, 3.8 Hz), 6.41-6.49 (2H, m), 6.54-6.61 (1H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.4 Hz).
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタノン(450 mg)、メタノール(10 ml)およびTHF(5 ml)の混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(43.2 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(472 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, dd, J = 9.4, 3.8 Hz), 4.59 (2H, dd, J = 9.1, 6.5 Hz), 4.70-4.82 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.19-5.29 (1H, m), 6.40-6.48 (2H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz).
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタノール(452 mg)、ジフェニルホスホリルアジド(0.491 ml)、DBU(0.515 ml)およびトルエン(10 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物にトルエン(10 ml)およびTHF(20 ml)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(369 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.35 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.10 (2H, dd, J = 9.8, 3.8 Hz), 4.61 (2H, dd, J = 9.1, 6.8 Hz), 4.87 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.25 (1H, tt, J = 6.3, 3.8 Hz), 6.40-6.49 (2H, m), 6.53-6.61 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz).
5-(1-アジドエチル)-2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール(340 mg)、トリフェニルホスフィン(423 mg)、水(0.5 ml)およびTHF(5 ml)の混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(332 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (4H, m), 1.87 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.97-4.13 (3H, m), 4.53-4.63 (2H, m), 5.19-5.30 (1H, m), 6.39-6.49 (2H, m), 6.53-6.62 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz).
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタンアミン(330 mg)、無水酢酸(0.107 ml)、トリエチルアミン(0.211 ml)およびTHF(5 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、得られた固体をヘキサン/アセトンで洗浄して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.13-1.28 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.84 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, dd, J = 9.3, 3.8 Hz), 4.59 (2H, dd, J = 9.2, 6.4 Hz), 4.87-5.01 (1H, m), 5.24 (1H, tt, J = 6.3, 3.8 Hz), 6.40-6.48 (2H, m), 6.54-6.60 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.16-7.24 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.2 Hz).
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボキサミド
1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(1.68 g)、5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(2 g)、HATU(4.22 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.04 ml)およびDMF(25 ml)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(680 mg)を得た。
MS (ESI Negative): [M-H]-347.0, 349.1.
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボキサミド(680 mg)、TFA(6 ml)および酢酸(6 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で50分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(430 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.69 (3H, s), 2.80 (3H, s), 7.97-8.11 (2H, m), 8.30 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.3 Hz).
1-(2-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(400 mg)、水素化ホウ素ナトリウム(57.7 mg)、メタノール(8 ml)およびTHF(8 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.65 (3H, m), 1.88-2.07 (1H, m), 2.86 (3H, s), 5.00-5.13 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, s), 8.72 (1H, s).
1-(2-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(172 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(85 mg)、N,N-ジメチルグリシン 塩酸塩(8.66 mg)、ヨウ化銅(I)(9.84 mg)、炭酸セシウム(505 mg)およびDMF(4 ml)の混合物を、120℃で18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。有機層を分割し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(119 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.18-0.46 (2H, m), 0.55-0.75 (2H, m), 1.03-1.35 (1H, m), 1.56 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.91-2.13 (1H, m), 2.82 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.06 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.61-6.71 (2H, m), 6.77 (1H, ddd, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.7, 0.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 1.3 Hz), 7.67-7.70 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.3 Hz).
1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(119 mg)、ジフェニルホスホリルアジド(0.123 ml)、DBU(0.129 ml)およびトルエン(15 ml)の混合物を、60℃で45分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(64.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.39 (2H, m), 0.61-0.70 (2H, m), 1.18-1.35 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.82 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.78 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.62-6.70 (2H, m), 6.77 (1H, ddd, J = 8.3, 2.6, 0.8 Hz), 7.16-7.40 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz).
6-(1-アジドエチル)-2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(64.3 mg)、10%パラジウム炭素(50%含水、30 mg)および酢酸エチル(8 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。ろ過により触媒を除き、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣に、THF(8 ml)および無水酢酸(0.028 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(31.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.40 (2H, m), 0.59-0.70 (2H, m), 1.17-1.34 (1H, m), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.02 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.27 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.60-6.71 (2H, m), 6.77 (1H, ddd, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz), 7.18-7.39 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.6 Hz).
N-(1-(5-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド
A) 1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタノン
水酸化カリウム(5.6 g)およびメタノール(200 ml)の混合物に、加熱還流下5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(20 g)を加えた。反応混合物を冷却後、氷冷下で1-クロロアセトン(11 g)を加えた。反応混合物を加熱還流下で16時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に石油エーテル/酢酸エチル(10/1)を加え、室温で0.5時間撹拌した。得られた固体をろ取し、石油エーテルで洗浄して標題化合物(13.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 7.65-7.74 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 1.6 Hz).
1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタノン(4 g)、酢酸アンモニウム(25.9 g)およびメタノール(40 ml)の混合物を、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム(2.11 g)を加え、加熱還流下で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(50 ml)および無水酢酸(5.14 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.39 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.87 (3H, s), 5.07-5.20 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.0 Hz).
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(10 g)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(17.2 g)およびDMSO(120 ml)の混合物に、ヨウ化銅(I)(1.16 g)、ピコリン酸(1.5 g)およびリン酸カリウム(25.8 g)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(12.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.42 (2H, m), 0.62-0.71 (2H, m), 1.21-1.35 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.55-6.69 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.88-6.96 (2H, m).
1-(4-ブロモフェノキシ)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(2 g)および1,4-ジオキサン(30 ml)の混合物に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.39 g)、酢酸カリウム(923 mg)および(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(233 mg)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.85 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.40 (2H, m), 0.62-0.71 (2H, m), 1.32-1.50 (13H, m), 3.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.55-6.66 (2H, m), 6.68-6.73 (1H, m), 6.98-7.06 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz).
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(200 mg)、N-(1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド(230 mg)、1,4-ジオキサン(6 ml)および水(2 ml)の混合物に、炭酸カリウム(113 mg)および(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム ジクロロメタン付加体(22 mg)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%アンモニア水添加)で精製して標題化合物(58 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.37 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 1.15-1.23 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.88 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.10-5.21 (1H, m), 6.56-6.63 (2H, m), 6.70-6.76 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.51-7.56 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.0 Hz).
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-カルボキシラート
1-(4-ブロモフェノキシ)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(272 mg)、メチル 1H-インダゾール-6-カルボキシラート(150 mg)、ヨウ化銅(I)(81 mg)、(+/-)-trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(121 mg)、リン酸三カリウム(542 mg)およびトルエン(10 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下およびマイクロウェーブ照射下200℃で4時間撹拌した。さらに、1-(4-ブロモフェノキシ)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(308 mg)、メチル 1H-インダゾール-6-カルボキシラート(170 mg)、ヨウ化銅(I)(92 mg)、(+/-)-trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(137 mg)、リン酸三カリウム(614 mg)およびトルエン(12 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下およびマイクロウェーブ照射下200℃で4時間撹拌した。上記2つの反応混合物を混合し、酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(48 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.90 (3H, s), 6.61-6.69 (2H, m), 6.77 (1H, ddd, J = 8.3, 2.1, 1.0 Hz), 7.19-7.26 (2H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.9, 0.8 Hz), 8.08-8.16 (2H, m), 8.37-8.40 (1H, m), 9.18 (1H, d, J = 0.9 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(25.6 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に、窒素雰囲気下および氷冷下メチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-カルボキシラート(140 mg)およびTHF(1 ml)の混合物を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下0℃で30分間撹拌し、水(0.1 m)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.1 ml)および水(0.3 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(139 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.60 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.26 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.59-6.67 (2H, m), 6.72-6.79 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.26-7.35 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 8.03-8.12 (2H, m), 8.99 (1H, d, J = 0.8 Hz).
(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(139 mg)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(5.94 mg)、4-メチルモルホリン4-オキシド(59.4 mg)、モレキュラーシーブス4A(150 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(113 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.60 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.62-6.69 (2H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.09-8.18 (2H, m), 8.42-8.49 (1H, m), 9.21 (1H, d, J = 0.6 Hz), 10.10 (1H, s).
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-カルバルデヒド(110 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に、窒素雰囲気下および氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、0.57 ml)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下0℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 1.38 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.75-4.86 (1H, m), 5.23 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.59-6.69 (2H, m), 6.71-6.80 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.26-7.36 (1H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 0.5 Hz), 8.04-8.11 (2H, m), 8.98 (1H, d, J = 0.8 Hz).
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-イル)エタノール(120 mg)、ジフェニルホスホリルアジド(0.092 ml)、DBU(0.086 ml)およびトルエン(5 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物にジフェニルホスホリルアジド(118 mg)およびDBU(0.086 ml)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、不純物を含む標題化合物(317 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+426.0.
不純物を含む6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール(317 mg)、10%パラジウム炭素(50%含水、20 mg)および酢酸エチル(10 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒をろ過で除き、得られたろ過物を酢酸エチル(5 ml)で洗浄した。混合したろ液に無水酢酸(0.081 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、不溶物をろ過で除いた。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(67 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.13-1.28 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.87 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.92-5.06 (1H, m), 6.58-6.68 (2H, m), 6.71-6.81 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02-8.13 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.99 (1H, s).
N-(1-(2-(2-シアノ-4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 2-(6-アセチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンゾニトリル
1-(2-(2-ブロモ-4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(350 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(85 mg)、シアン化亜鉛(172 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(211 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.17-0.40 (2H, m), 0.45-0.71 (2H, m), 1.02-1.43 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.70-6.83 (2H, m), 6.83-6.95 (1H, m), 7.33-7.43 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.88-8.11 (2H, m), 8.27-8.45 (2H, m).
2-(6-アセチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンゾニトリル(100 mg)、酢酸アンモニウム(182 mg)およびメタノール(5 ml)の混合物に、水素化シアノホウ素ナトリウム(50 mg)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、THF(5 ml)およびトリエチルアミン(0.065 ml)の混合物に、無水酢酸(0.033 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(49.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.38 (2H, m), 0.43-0.66 (2H, m), 1.05-1.28 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.87-5.20 (1H, m), 6.68-6.81 (2H, m), 6.82-6.93 (1H, m), 7.30-7.51 (3H, m), 7.62-7.76 (2H, m), 7.76-7.87 (1H, m), 8.24-8.50 (2H, m).
N-(1-(2-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) tert-ブチル 3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート
3-(トリフルオロメチル)フェノール(2 g)、tert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシラート(3.48 g)、炭酸セシウム(6.03 g)およびDMF(15 ml)の混合物を、80℃で20時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 3.65-3.90 (2H, m), 4.20-4.45 (2H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.28-7.40 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz).
tert-ブチル 3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート(1.5 g)およびジクロロメタン(4 ml)の混合物にTFA(2 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下濃縮して標題化合物(1.48 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.95-4.13 (2H, m), 4.40-4.60 (2H, m), 5.14-5.30 (1H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.03 (1H, brs), 9.20 (1H, brs).
N-(1-(2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(300 mg)およびジクロロメタン(5 ml)の混合物に、氷冷下(クロロメチレン)ジメチルイミニウム クロリド(163 mg)とDMF(0.5 ml)を加えた。反応混合物を0℃で5分間攪拌後、トリエチルアミン(641 mg)と3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン トリフルオロ酢酸塩(597 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、水を加えジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル、0.1%アンモニア水添加)で精製して標題化合物(40 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.98 (3H, s), 4.30-4.40 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 5.09-5.25 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.11-7.20 (1H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.34 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz).
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)アセトアミド
A) 1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)エタノン
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(10 g)、1-(4-フルオロフェニル)エタノン(8.41g)、炭酸セシウム(23.8 g)およびDMF(60 ml)の混合物を、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(14.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.33 (2H, m), 0.52-0.59 (2H, m), 1.12-1.23 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.62-6.68 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz).
1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)エタノン(7 g)およびアセトニトリル(50 ml)の混合物に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(12 g)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.91 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.12-1.23 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.85-5.12 (2H, m), 6.62-6.72 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz).
2-ブロモ-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)エタノン(2.9 g)、メチル 2-アミノイソニコチナート(1.22 g)、トリエチルアミン(244 mg)およびエタノール(20 ml)の混合物を、加熱還流下5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.44 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.12-1.23 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.90 (3H, s), 6.58-6.63 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.40 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.15 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 6.8 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(340 mg)およびTHF(20 ml)の混合物に、メチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキシラート(1.24 g)を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物に水(0.34 ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.34 ml)および水(1.02 ml)を順次加えた。混合物をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(920 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.32 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.12-1.23 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.41 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.56-6.60 (2H, m), 6.70-6.74 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノール(920 mg)、二酸化マンガン(1.04 g)およびジクロロメタン(10 ml)の混合物を、加熱還流下20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(770 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.33 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.12-1.23 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.58-6.63 (2H, m), 6.71-6.75 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.60-8.65 (2H, m), 10.00 (1H, s).
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルバルデヒド(770 mg)およびTHF(15 ml)の混合物に、メチルマグネシウムブロミド(3.0M THF溶液、1.33 ml)を加え、20℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を水に加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(710 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.48 (2H, m), 0.53-0.70 (2H, m), 1.20-1.30 (1H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.70-4.95 (1H, m), 5.43 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.59-6.71 (2H, m), 6.74-6.85 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 6.8 Hz).
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノール(610 mg)、二酸化マンガン(661 mg)およびジクロロメタン(10 ml)の混合物を、加熱還流下24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(500 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.33 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.12-1.23 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.58-6.63 (2H, m), 6.71-6.75 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, s), 8.53-8.60 (2H, m).
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノン(80 mg)およびメタノール(5 ml)の混合物に、酢酸アンモニウム(155 mg)および水素化シアノホウ素ナトリウム(25 mg)を加え、19-25℃で20時間撹拌し、さらに加熱還流下24時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(5 ml)を加え、0℃で無水酢酸(41 mg)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル、0.1%炭酸アンモニウム添加)で精製して標題化合物(24 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.33 (2H, m), 0.52-0.60 (2H, m), 1.14-1.23 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.89 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.90-5.00 (1H, m), 6.58-6.61 (2H, m), 6.71-6.75 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 6.8 Hz).
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ニコチンアルデヒド
3-(ベンジルオキシ)フェノール(5.34 g)、6-クロロニコチンアルデヒド(3.78 g)、炭酸カリウム(7.37 g)およびDMF(50 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.11 (2H, s), 6.74-6.83 (1H, m), 6.86-6.99 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38-7.48 (6H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.00 (1H, s).
6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ニコチンアルデヒド(6.72 g)、炭酸カリウム(6.08 g)、ジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホナート(4.95 ml)およびメタノール(50 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (1H, s), 5.09 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.5, 0.7 Hz), 7.28-7.48 (6H, m), 7.94 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 2.3, 0.5 Hz).
2-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)-5-エチニルピリジン(3.55 g)、エチル 3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(3.44 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム (413 mg)、ヨウ化銅(I)(135 mg)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(4.43 ml)およびDMF(40 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.12 (2H, s), 6.74-6.81 (1H, m), 6.83-6.96 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.50 (6H, m), 7.58 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.74-7.83 (1H, m), 7.86-7.93 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.1 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(843 mg)およびTHF(40 ml)の混合物に、氷冷下でエチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-カルボキシラート(5.17 g)およびTHF(40 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、水(0.9 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.9 ml)および水(2.7 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣およびアセトニトリル(100 ml)の混合物に、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(195 mg)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(1.95 g)およびモレキュラーシーブス4A(7 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、ろ過し減圧下濃縮した。得られた残渣およびTHF(50 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、22.2 ml)を滴下した。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびトルエン(50 ml)の混合物にジフェニルホスホリルアジド(6.11 g)およびDBU(5.02 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.97 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 6.84-6.95 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.44 (8H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 8.34 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz).
5-(6-(1-アジドエチル)-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン(4.0 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、345 mg)およびTHF(60 ml)の混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にピリジン(10 ml)および無水酢酸(3.0 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(20 ml)および2N水酸化ナトリウム水溶液(20 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.85 (3H, s), 4.95-5.09 (1H, m), 6.51-6.61 (2H, m), 6.61-6.68 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18-7.26 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.26-8.39 (2H, m), 8.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.65-9.78 (1H, m).
N-(1-(2-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド(200 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン(139 mg)、炭酸カリウム(213 mg)およびDMF(3 ml)の混合物を、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(138 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.16-1.28 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.85 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.95-5.10 (1H, m), 6.69-6.77 (2H, m), 6.77-6.85 (1H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.27-7.36 (1H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.52-7.63 (2H, m), 8.28-8.38 (2H, m), 8.68-8.74 (1H, m).
N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド(200 mg)、((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(302 mg)、炭酸カリウム(213 mg)およびDMF(3 ml)の混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(115 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.42-1.54 (1H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 1.85 (3H, s), 2.14-2.31 (1H, m), 3.92-4.03 (1H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 4.95-5.09 (1H, m), 6.73-6.90 (3H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.52-7.63 (2H, m), 8.28-8.38 (2H, m), 8.68-8.74 (1H, m).
N-(1-(2-(3-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) tert-ブチル 3-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-アミノアゼチジン-1-カルボキシラート(3.42 g)、1-ブロモ-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(2.6 g)、(ジベンジリデン)アセトン-パラジウム(0)(3:2) (690 mg)、ビス(2,2’-ジフェニルホスホニル)-1,1’-ビナフチル(496 mg)、炭酸セシウム(7.4 g)およびトルエン(50 ml)の混合物を、110℃で15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製した後、HPLC(アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加)で精製して標題化合物(835 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.35 (2H, m), 0.46-0.60 (2H, m), 1.06-1.25 (1H, m), 1.38 (9H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.02-4.21 (3H, m), 5.95-6.04 (1H, m), 6.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.21 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.96 (1H, t, J = 8.0 Hz).
tert-ブチル 3-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシラート(835 mg)およびジクロロメタン(4 ml)の混合物に、20℃でTFA(2 ml)を加えた。反応混合物を19-24℃で24時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して標題化合物(1.08 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.40 (2H, m), 0.41-0.64 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 3.65-3.90 (4H, m), 4.15-4.40 (3H, m), 6.00-6.90 (3H, m), 7.00 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.82 (2H, brs).
N-(1-(2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(300 mg)およびジクロロメタン(5 ml)の混合物に、氷冷下(クロロメチレン)ジメチルイミニウム クロリド(163 mg)およびDMF(0.5 ml)を加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、氷冷下トリエチルアミン(641 mg)およびN-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アゼチジン-3-アミン トリフルオロ酢酸塩(536 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%アンモニア水添加)で精製して標題化合物(88 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.40 (2H, m), 0.55-0.70 (2H, m), 1.15-1.35 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.98 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.00-4.20 (3H, m), 4.36-4.55 (1H, m), 4.56-4.70 (2H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.06-6.14 (1H, m), 6.15-6.24 (1H, m), 6.30-6.40 (1H, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.21-7.31 (1H, m), 7.33 (1H, d, J= 8.0 Hz).
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(5-アセチル-2-フルオロフェニル)-6-クロロニコチンアミド
1-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)エタノン(1.914 g)、トリエチルアミン(3.48 ml)およびTHF(15 ml)の混合物に、6-クロロニコチン酸クロリド(2.2 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (3H, s), 7.38-7.58 (1H, m), 7.66-7.78 (1H, m), 7.82-8.04 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 2.5, 0.6 Hz), 10.58 (1H, s).
N-(5-アセチル-2-フルオロフェニル)-6-クロロニコチンアミド(400 mg)、3-(ベンジルオキシ)フェノール(287 mg)およびDMF(5 ml)の混合物に、炭酸カリウム(378 mg)を加え、80℃で2時間、130℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(440 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+437.0.
1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エタノン(435 mg)、酢酸アンモニウム(2.3 g)、メタノール(10 ml)およびTHF(5 ml)の混合物に、室温でボラン 2−メチルピリジン錯体(107 mg)を加えた。反応混合物を加熱還流下3時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(130 mg)を加え、得られた混合物を加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水に加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(430 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+438.0.
1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エタンアミン(430 mg)、トリエチルアミン(0.411 ml)およびTHF(10 ml)の混合物に、無水酢酸(0.185 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(291 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 4.95-5.08 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.71-6.86 (1H, m), 6.87-7.01 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.52 (7H, m), 7.65-7.81 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 2.4, 0.5 Hz).
N-(1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エチル)アセトアミド(280 mg)、10%パラジウム炭素(50%含水、20 mg)、THF(10 ml)および酢酸エチル(10 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物に20%水酸化パラジウム(50%含水、25 mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(221 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+390.0.
N-(1-(2-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エチル)アセトアミド(120 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.059 ml)、炭酸カリウム(128 mg)およびDMF(3 ml)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(68.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.38 (2H, m), 0.48-0.66 (2H, m), 1.09-1.29 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.94-5.13 (1H, m), 6.71-6.92 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.45 (2H, m), 7.66-7.79 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.5 Hz).
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1-ベンゾチオフェン-5-イル)エチル)アセトアミド
A) 1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エタノン
5-ブロモ-1-ベンゾチオフェン(2 g)、酢酸パラジウム(105 mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(387 mg)およびエチレングリコール(20 ml)の混合物を、窒素雰囲気下140℃で5分間撹拌した。反応混合物に、ブチルビニルエーテル(3.64 ml)およびトリエチルアミン(3.27 ml)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下140℃で10分間、120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、1N塩酸(20 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過で除いた。ろ液の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた混合物をシリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、不溶物をろ過で除いた。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.49 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 7.62 (1H, dd, J = 5.5, 0.6 Hz), 7.87-7.94 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.4 Hz).
1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エタノン(530 mg)およびメタノール(10 ml)の混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(114 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標題化合物(541 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.79-4.91 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 5.5, 0.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.81-7.86 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.5 Hz).
1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エタノール(500 mg)およびアセトニトリル(10 ml)の混合物に、濃硫酸(0.299 ml)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(493 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.84 (3H, s), 4.95-5.08 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 5.4, 0.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.8 Hz).
N-(1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エチル)アセトアミド(200 mg)、1-(4-ブロモフェノキシ)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(582 mg)、酢酸パラジウム(102 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート(265 mg)、リチウム tert-ブトキシド(365 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(10 ml)の混合物を、窒素雰囲気下120℃で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)およびHPLC(アセトニトリル/水、0.1%TFA添加)で順次精製し、ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化して標題化合物(36 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.85 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.94-5.07 (1H, m), 6.58-6.66 (2H, m), 6.75 (1H, ddd, J = 8.3, 2.2, 0.8 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.75-7.82 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz).
N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ニコチナート
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(2.451 g)、メチル 6-クロロニコチナート(2 g)およびDMF(50 ml)の混合物に、炭酸カリウム(3.22 g)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で順次精製して標題化合物(2.78 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70-6.81 (1H, m), 6.82-6.99 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.59 (6H, m), 8.30 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.59-8.80 (1H, m).
メチル 6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ニコチナート(2 g)、THF(20 ml)およびメタノール(20 ml)の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液(5.96 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸を加え酸性にした。得られた固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物(1.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.10 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.82-6.98 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.55 (6H, m), 8.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.21 (1H, brs).
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン(2.5 g)、2-エチルヘキシル 3-スルファニルプロパノアート(3.09 ml)、炭酸カリウム(2.83 g)およびDMF(30 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.91 (6H, m), 1.07-1.36 (8H, m), 1.39-1.67 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.37 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.0 Hz).
2-エチルヘキシル 3-((4-アセチル-2-ニトロフェニル)スルファニル)プロパノアート(1 g)、鉄(586 mg)およびエタノール(25 ml)の混合物に、100℃で塩化アンモニウム(1.542 g)および水(25 ml)の混合物を加えた。反応混合物を加熱還流下30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過して、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(920 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+352.0.
6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ニコチン酸(900 mg)、塩化チオニル(0.955 ml)およびTHF(10 ml)の混合物に、DMFを3滴加えた。反応混合物を60℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF(10 ml)に溶解し、2-エチルヘキシル 3-((4-アセチル-2-アミノフェニル)スルファニル)プロパノアート(0.92 g)およびトリエチルアミン(0.73 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.42 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.94 (6H, m), 1.06-1.30 (8H, m), 1.36-1.64 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.62-2.72 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.92 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.11 (2H, s), 6.69-6.81 (1H, m), 6.83-6.89 (1H, m), 6.89-6.98 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.25-7.50 (6H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80-7.97 (2H, m), 8.21-8.49 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.17 (1H, s).
2-エチルヘキシル 3-((4-アセチル-2-(((6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)カルボニル)アミノ)フェニル)スルファニル)プロパノアート(1.15 g)およびTHF(15 ml)の混合物に、ナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液、0.753 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、氷冷下でTFA(2.03 ml)を加えた。反応混合物を60℃で20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通じた。減圧下濃縮して得られた残渣に、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合物を加え、得られた固体をろ取して標題化合物(680 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.76-6.85 (1H, m), 6.87-7.00 (2H, m), 7.14-7.26 (1H, m), 7.29-7.56 (6H, m), 8.01 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80-9.00 (1H, m).
1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタノン(600 mg)、酢酸アンモニウム(3.066 g)、メタノール(10 ml)およびTHF(10 ml)の混合物に、水素化シアノホウ素ナトリウム(170 mg)を加え、加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(603 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.0.
1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタンアミン(600 mg)、トリエチルアミン(0.553 ml)およびTHF(10 ml)の混合物に、無水酢酸(0.25 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(425 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.87 (3H, s), 4.97-5.09 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.73-6.85 (1H, m), 6.86-6.99 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.53 (7H, m), 7.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.33-8.45 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.0 Hz).
N-(1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エチル)アセトアミド(91 mg)、メトキシベンゼン(0.06 ml)およびTFA(2 ml)の混合物を、55℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(144 mg)、炭酸カリウム(152 mg)およびDMF(3 ml)を加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(28.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30-1.57 (4H, m), 1.59-1.81 (1H, m), 1.87 (3H, s), 2.06-2.37 (1H, m), 3.84-4.06 (1H, m), 4.07-4.30 (1H, m), 4.91-5.19 (1H, m), 6.75-6.98 (3H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.49 (2H, m), 7.91-8.01 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.5 Hz).
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エチル)アセトアミド(100 mg)、(メチルスルファニル)ベンゼン(0.237 ml)およびTFA(2 ml)の混合物を、55℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に(ブロモメチル)シクロプロパン(0.039 ml)、炭酸カリウム(152 mg)およびDMF(3 ml)を加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(38.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.21-0.40 (2H, m), 0.46-0.67 (2H, m), 1.07-1.32 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.87 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.87-5.19 (1H, m), 6.70-6.93 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.98 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.5 Hz).
N-(1-(2-(5-(3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(5-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(100 mg)、((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(377 mg)、炭酸カリウム(177 mg)およびDMF(1 ml)の混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(30 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.44-1.53 (1H, m), 1.64-1.78 (1H, m), 1.86 (3H, s), 2.12-2.32 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.12-4.24 (1H, m), 4.99-5.12 (1H, m), 6.76-6.82 (1H, m), 6.83-6.92 (2H, m), 7.33-7.44 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.70-7.81 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz).
N-(1-(2-(4-((6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド 塩酸塩
tert-ブチル (4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)カルバマート(2 g)およびジオキサン(100 ml)の混合物に、氷冷下で飽和塩化水素-ジオキサン溶液(50 ml)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.83 (3H, s), 4.79 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 1.3, 6.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.80 (2H, brs), 10.63 (1H, s).
N-(1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド 塩酸塩(500 mg)、4-(ベンジルオキシ)安息香酸(588 mg)およびジクロロエタン(10 ml)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.24 ml)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌後、HATU(1 g)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して標題化合物(400 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 405.4.
N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-4-(ベンジルオキシ)ベンズアミド(120 mg)、ヘキサクロロエタン(175.7 mg)、トリフェニルホスフィン(195 mg)およびアセトニトリル(2 ml)の混合物に、トリエチルアミン(0.124 ml)を加えた。反応混合物を加熱還流下4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して標題化合物(80 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+387.0.
N-(1-(2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(80 mg)およびメタノール(10 ml)の混合物に、10%パラジウム炭素(8 mg)を加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮して標題化合物(25 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.2.
N-(1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(60 mg)、2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(93.3 mg)およびDMF(2 ml)の混合物に、炭酸セシウム(132 mg)を加え、110℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ろ過により不溶物を除いた。得られた有機層を減圧下濃縮した。同様の反応を再度行い、混合した残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%TFA添加)で精製して標題化合物(15 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.03-0.22 (2H, m), 0.43-0.49 (2H, m), 1.15-1.27 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.94 (1H, s), 1.97 (3H, s), 3.90 (2H, d, J = 7.1 Hz), 5.10-5.19 (1H, m), 6.53(2H, dd, J = 7.7, 10.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.63-7.72 (3H, m), 8.24 (2H, d, J = 8.7 Hz).
N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
メチル 2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(650 mg)、3-(ベンジルオキシ)フェノール(496 mg)、炭酸カリウム(622 mg)およびDMF(35 ml)の混合物を、115℃で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(NH、ヘキサン/酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(560 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.97 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 6.90 (1H, ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.22-8.33 (1H, m), 8.51 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 9.08 (1H, dd, J = 2.5, 0.6 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(33.6 mg)およびTHF(20 ml)の混合物に、氷冷下メチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(200 mg)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、水、酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウム水溶液を順次加えた。得られた混合物をセライトろ過し、有機層を分割した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し標題化合物(125 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83 (1H, brs), 4.85 (2H, brs), 5.07 (2H, s), 6.74-6.94 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.50 (7H, m), 7.64 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.6, 1.9 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.9 Hz).
(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(245 mg)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(10 mg)、4-メチルモルホリン4-オキシド(101 mg)、モレキュラーシーブス4A(125 mg)およびアセトニトリル(35 ml)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(210 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.08 (2H, s), 6.77-6.86 (2H, m), 6.87-6.95 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.51 (6H, m), 7.83-7.98 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.53 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.11 (1H, s).
2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(210 mg)およびTHF(35 ml)の混合物に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、1.49 ml)を加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌後、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、トルエン(35 ml)、ジフェニルホスホリルアジド(0.216 ml)およびDBU(0.226 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間、65℃で1時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(228 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+464.2.
6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(228 mg)、10%パラジウム炭素(50%含水、80 mg)および酢酸エチル(30 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で18時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、得られた残渣にTHF(35 ml)、トリエチルアミン(0.341 ml)および無水酢酸(0.139 ml)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(162.7 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+390.2.
N-(1-(2-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(162 mg)、((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(244 mg)、炭酸カリウム(172 mg)およびDMF(35 ml)の混合物を、115℃で2時間撹拌した。反応混合物にさらに((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(400 mg)、炭酸カリウム(288 mg)を加え、115℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ジイソプロピルエーテル/THFを用いて結晶化して標題化合物(32 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.56 (4H, m), 1.63-1.81 (1H, m), 1.86 (3H, s), 2.13-2.31 (1H, m), 3.92-4.05 (1H, m), 4.11-4.23 (1H, m), 4.98-5.12 (1H, m), 6.78-6.92 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.32-7.42 (2H, m), 7.67-7.78 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.1 Hz).
N-(1-(2-(4-((4-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(80 mg)、2-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(123.8 mg)、炭酸セシウム(220 mg)およびDMF(2 ml)の混合物を、110℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後ろ過し、減圧下濃縮した。同様の反応を再度行い、混合した残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.05%TFA添加)で精製して標題化合物(10 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.36-0.38 (2H, m), 0.61-0.64 (2H, m), 1.25-1.27 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.97 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.12-5.14 (1H, m), 6.56(1H, d, J = 2.1 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.1, 5.9 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.62-7.67 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.00-8.06 (1H, m), 8.25 (2H, d, J = 8.7 Hz).
N-(1-(2-(5-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 5-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
メチル 5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(2.68 g)、(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)ボロン酸(4.33 g)、酢酸銅(II)(4.69 g)、トリエチルアミン(3.90 ml)、モレキュラーシーブス4A(5.5 g)およびジクロロメタン(60 ml)の混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.20 (6H, s), 0.99 (9H, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.03 (1H, s), 6.75-6.86 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m).
メチル 5-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(600 mg)およびTHF(15 ml)の混合物に、水酸化ナトリウム(480 mg)および水(30 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸を用いてpH = 4-5に調整後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(388 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3H, s), 5.85 (1H, s), 6.79 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.49 (1H, brs), 12.66 (1H, brs).
5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(388 mg)、N-(1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド 塩酸塩(459 mg)、WSCD(640 mg)およびピリジン(10 ml)の混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(370 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.70-4.85 (1H, m), 5.93 (1H, s), 6.69-6.85 (4H, m), 7.00-7.13 (2H, m), 8.07 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.20 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 10.14 (1H, brs).
N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(320 mg)およびTFA(2 ml)の混合物に、酢酸(2 ml)を加え、マイクロウェーブ照射下100℃で45分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して標題化合物(180 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+392.9.
N-(1-(2-(5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(180 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン(60 mg)、炭酸セシウム(120 mg)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%TFA添加)で精製して標題化合物(50 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.36 (2H, m), 0.50-0.63 (2H, m), 1.12-1.30 (1H, m), 1.38 (3H, d, J= 7.2 Hz), 1.85 (3H, s), 3.75-3.85 (5H, m), 4.91-5.08 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.94-7.06 (2H, m), 7.15-7.27 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.60-7.72 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.0 Hz).
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-N-ヒドロキシエタンイミン
エチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンゾアート(3.34 g)、5-ブロモ-2-メチルピリジン(1.84 g)およびTHF(40 ml)の混合物に、窒素雰囲気下および氷冷下リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、21.4 ml)を0.5時間かけて加えた。反応混合物を30℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、メチルtert-ブチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(40 ml)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(2.36 g)および10%水酸化ナトリウム水溶液(13.6 ml)を加えた。反応混合物を加熱還流下16時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.15-1.30 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H, s), 6.51-6.58 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 8.4 , 2.4 Hz ), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.32 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.46 (1H, brs).
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-N-ヒドロキシエタンイミン(1.2 g)および1,2-ジメトキシエタン(12 ml)の混合物に、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物(1.11 g)を加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物に氷冷下トリエチルアミン(535 mg)を加え、室温で10分間撹拌し、塩化鉄(II)(34 mg)を加え、70℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(210 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.37 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.14-1.27 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.55-6.64 (2H, m), 6.71-6.80 (1H, m), 7.05-7.15 (3H, m), 7.27-7.42 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.08 (1H, s).
6-ブロモ-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(210 mg)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(192 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(7 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で16時間撹拌した。反応混合物に2Nフッ化カリウム水溶液(10 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.62-0.71 (2H, m), 1.22-1.33 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz ), 6.62-6.74 (3H, m), 6.84 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz ), 7.23-7.31 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.2, 1.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.14 (1H, s).
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エタノン(130 mg)、メタノール(4 ml)およびTHF(4 ml)の混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(19 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(125 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.21-1.28 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.70-4.86 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.55-6.67 (2H, m), 6.69-6.78 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.37 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, s).
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エタノール(125 mg)、トリエチルアミン(95 mg)およびジクロロメタン(8 ml)の混合物に、氷冷下メタンスルホニルクロリド(71 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、DMF(8 ml)およびアジ化ナトリウム(101 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトリフェニルホスフィン(164 mg)、水(2 ml)およびTHF(8 ml)を加え、加熱還流下24時間撹拌した。反応混合物に氷冷下無水酢酸(64 mg)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加)で精製して標題化合物(50 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.86 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.84-4.97 (1H, m), 6.58-6.65 (2H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.52 (1H, s).
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
6-アミノ-2-フルオロフェノール(16.1 g)およびTHF(100 ml)の混合物に、カルボニルジイミダゾール(41.1 g)およびトリエチルアミン(25.7 g)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(16.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90-7.00 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 11.96 (1H, brs).
7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(4.26 g)、N-ブロモスクシンイミド(4.95 g)およびDMF(50 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。得られた混合物を、1N塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.58 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.4, 6.4 Hz), 12.13 (1H, brs).
6-ブロモ-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(3.58 g)、水酸化ナトリウム(9.24 g)および水(80 ml)の混合物を、100℃で6時間撹拌した。反応混合物を6N塩酸で中和し、得られた固体をろ取して標題化合物(2.63 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (2H, brs), 6.39 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.4, 7.2 Hz), 9.38 (1H, brs).
6-アミノ-3-ブロモ-2-フルオロフェノール(2.63 g)、4-フルオロ安息香酸(2.17 g)、WSCD(2.97 g)およびピリジン(30 ml)の混合物を、室温で7時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に炭酸カリウム(5.31 g)およびメタノール(100 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.79 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (1H, dd, J = 8.8, 7.2 Hz), 7.32-7.43 (3H, m), 8.06 (2H, dd, J = 9.2, 5.6 Hz), 9.87 (1H, brs), 10.35 (1H, brs).
N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-フルオロベンズアミド(1.79 g)、TFA(6 ml)および酢酸(6 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下135℃で40分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.42 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.58 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 8.29 (2H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz).
6-ブロモ-7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール(1.42 g)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(751 mg)、炭酸カリウム(950 mg)およびDMF(15 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下135℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加)で精製して標題化合物(750 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.66-6.74 (2H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 7.18 (2H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz).
6-ブロモ-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール(750 mg)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(715 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(23 mg)およびDMF(10 ml)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で15時間撹拌した。反応混合物に2Nフッ化カリウム水溶液(50 ml)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に1N塩酸およびアセトンを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、6N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(620 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.35 (2H, m), 0.45-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 2.64 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.64-6.72 (2H, m), 6.79-6.83 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz).
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(300 mg)、酢酸アンモニウム(554 mg)、水素化シアノホウ素ナトリウム(90 mg)およびメタノール(10 ml)の混合物を、加熱還流下24時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(10 ml)を加え、氷冷下無水酢酸(147 mg)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加)で精製して標題化合物(127 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.85 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.72-5.82 (1H, m), 6.68-6.73 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.45 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.6 Hz).
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 6-ブロモ-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(7.56 g)、N-ブロモスクシンイミド(8.97 g)およびTHF(90 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、得られた固体をろ取した。得られた固体を石油エーテルで洗浄して標題化合物(7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 0.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.74 (1H, brs).
6-ブロモ-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(9.9 g)、水酸化ナトリウム(8.68 g)および水(100 ml)の混合物を、加熱還流下27時間撹拌した。さらに加熱還流下で15時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(6.64 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 4.80 (2H, brs), 6.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz).
*1プロトン分のピークが観測されなかった。
6-アミノ-3-ブロモ-2-メチルフェノール(530 mg)、4-フルオロ安息香酸(433 mg)、WSCD(985 mg)およびピリジン(10 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に炭酸カリウム(500 mg)およびメタノール(10 ml)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(460 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.43 (2H, m), 8.08 (2H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 9.43 (1H, brs), 9.99 (1H, brs).
N-(4-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-4-フルオロベンズアミド(460 mg)、TFA(2 ml)および酢酸(2 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下135℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(434 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (3H, s), 7.15-7.28 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15-8.30 (2H, m).
6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール(434 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(279 mg)、炭酸カリウム(294 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下135℃で11時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(550 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.38 (2H, m), 0.48-0.62 (2H, m), 1.10-1.28 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.61-6.73 (2H, m), 6.75-6.89 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50-7.65 (2H, m), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz).
6-ブロモ-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール(550 mg)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(485 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(17 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和フッ化カリウム水溶液(20 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトン(10 ml)および1N塩酸(15 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(430 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.40 (2H, m), 0.57-0.70 (2H, m), 1.20-1.32 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.60-6.71 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.33 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz).
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(430 mg)、酢酸アンモニウム(1.15 g)およびメタノール(15 ml)の混合物を、加熱還流下0.5時間撹拌した。反応混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム(131 mg)を加え、加熱還流下12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(20 ml)および無水酢酸(204 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加)で精製して標題化合物(52 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.35 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.11-1.29 (1H, m), 1.36 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.82 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.10-5.25 (1H, m), 6.63-6.73 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.43 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7.6 Hz).
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) エチル 3-ブロモ-4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート
エチル 4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート(10 g)、N-ブロモスクシンイミド(10.5 g)、4-メチルベンゼンスルホン酸(1.01 g)およびトルエン(100 ml)の混合物を、加熱還流下2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(14.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.32 (3H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.27-2.33 (1H, m), 2.43-2.51 (3H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 4.43-4.52 (1H, m).
エチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンゾアート(2 g)およびアンモニア(8.0M メタノール溶液、20 ml)の混合物を、封管反応装置を用いて80℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(390 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.36 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.57-6.67 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.37 (2H, m), 7.85-7.99 (3H, m).
4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンズアミド(800 mg)、エチル 3-ブロモ-4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート(2.11 g)および1,2-ジクロロエタン(15 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.1.
エチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(1.1 g)およびTHF(20 ml)の混合物に、氷冷下水素化リチウムアルミニウム(289 mg)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水(5 ml)および10%水酸化ナトリウム水溶液(50 ml)を加えた。不溶物をろ過で除き、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(670 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.18-1.25 (1H, m), 1.40-1.55 (1H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 2.46-2.52 (2H, m), 2.70-2.81 (1H, m), 3.43 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.71 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.60-6.70 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz).
(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(670 mg)、デスマーチン ペルヨージナン(1.09 g)およびジクロロメタン(20 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(402 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.39 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.20-1.30 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.23-2.36 (1H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.55-6.65 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.80 (1H, s).
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(402 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液、0.7 ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(290 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.12-1.25 (4H, m), 1.30-1.60 (1H, m), 1.68-1.82 (1H, m), 1.83-2.18 (1H, m), 2.40-2.52 (3H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 3.52-3.65 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 6.55-6.70 (2H, m), 6.72-6.82 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz).
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(190 mg)、トリエチルアミン(143 mg)およびジクロロメタン(10 ml)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(107 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、アジ化ナトリウム(153 mg)およびDMF(10 ml)を加え、80℃で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(160 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.27-0.38 (2H, m), 0.58-0.68 (2H, m), 1.18-1.32 (1H, m), 1.35-1.45 (3H, m), 1.50-1.75 (1H, m), 1.98-2.18 (2H, m), 2.45-2.90 (4H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.55-6.66 (2H, m), 6.67-6.75 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz).
6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール(122 mg)、トリフェニルホスフィン(79 mg)、水(1 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を、加熱還流下12時間撹拌した。反応混合物に室温で無水酢酸(38 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。さらに、6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール(160 mg)、トリフェニルホスフィン(117 mg)、水(1 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を、加熱還流下12時間撹拌した。反応混合物に室温で無水酢酸(57 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。上記2つの残渣を混合し、HPLC(アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加)で精製して標題化合物(116 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.02-1.12 (3H, m), 1.15-1.27 (1H, m), 1.35-1.50 (1H, m), 1.83 (3H, s), 1.86-2.00 (2H, m), 2.35-2.49 (3H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.81-3.95 (1H, m), 6.60-6.68 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz).
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(光学異性体)
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(70 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OD(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v))にて分取し、保持時間が最も小さい化合物を標題化合物(8.7 mg)として得た。
保持時間(AD) 5.202分
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(光学異性体)
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(70 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OD(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v))にて分取し、保持時間が2番目に小さい化合物を標題化合物(9.0 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.37 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.15-1.21 (1H, m), 1.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.82 (3H, s), 1.86-1.99 (2H, m), 2.37-2.49 (2H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.84-3.97 (1H, m), 6.55-6.69 (2H, m), 6.72-6.82 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz).
保持時間(AD) 8.524分
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(光学異性体)
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(70 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OD(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v))にて分取し、保持時間が3番目に小さい化合物を標題化合物(15.3 mg)として得た。
保持時間(AD) 12.291分
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(光学異性体)
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(70 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OD(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 800/200(v/v))にて分取し、保持時間が最も大きい化合物を標題化合物(15.3 mg)として得た。
保持時間(AD) 17.264分
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(328 mg)とDMF(6 ml)の混合物に、6-クロロピリダジン-3-カルボン酸(317 mg)および炭酸セシウム(1.30 g)を加え、80℃で48時間撹拌した。さらに、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(985 mg)とDMF(15 ml)の混合物に、6-クロロピリダジン-3-カルボン酸(951 mg)および炭酸セシウム(3.91 g)を加え、80℃で15時間撹拌した。上記2つの混合物をそれぞれ室温まで冷却後混合し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた水層を1N塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(1.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.47-0.62 (2H, m), 1.13-1.30 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.76-6.94 (3H, m), 7.36 (1H, t, J= 8.4 Hz), 7.50 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.21 (1H, d, J= 9.2 Hz).
6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-カルボン酸(400 mg)およびピリジン(10 ml)の混合物に、1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(197 mg)およびWSCD(374 mg)を加え、15℃で1時間撹拌した。さらに、6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-カルボン酸(1.2 g)およびピリジン(30 ml)の混合物に、1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(591 mg)およびWSCD(1.12 g)を加え、15℃で1時間撹拌した。上記2つの混合物を混合し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(30 ml)および炭酸カリウム(2.4 g)を加え、15℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(950 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.39 (2H, m), 0.50-0.65 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.80-6.95 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.41-7.57 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.49 (1H, brs), 10.92 (1H, brs).
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-カルボキサミド(200 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、トリフェニルホスフィン(187 mg)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(114 mg)を加え、窒素雰囲気下で加熱還流下2時間撹拌した。さらに、N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-カルボキサミド(750 mg)およびTHF(20 ml)の混合物に、トリフェニルホスフィン(701 mg)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(540 mg)を加え、窒素雰囲気下で加熱還流下2時間撹拌した。上記2つの混合物をそれぞれ室温まで冷却後混合して、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノール(20 ml)を加え15℃で5分間撹拌してろ過した。得られた固体を石油エーテルで洗浄して標題化合物(520 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.45 (2H, m), 0.49-0.65 (2H, m), 1.12-1.30 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.81-6.96 (3H, m), 7.40 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.2 Hz).
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(300 mg)およびメタノール(20 ml)の混合物に、酢酸アンモニウム(576 mg)および水素化シアノホウ素ナトリウム(140 mg)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、無水酢酸(152 mg)を加えて15℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。さらに、HPLC(アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加)で精製して標題化合物(62 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.15-1.30 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.86 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.98-5.14 (1H, m), 6.80-6.95 (3H, m), 7.33-7.46 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.2 Hz).
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-クロロ-4-メチルピリジン-5-カルボキサミド
1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(529 mg)、6-クロロ-4-メチルニコチン酸(600 mg)、HATU(1.60 g)、トリエチルアミン(1.42 g)およびDMF(10 ml)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 2.63 (3H, s), 6.16 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.71 (3H, m), 9.08 (1H, s).
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-クロロ-4-メチルピリジン-5-カルボキサミド(600 mg)、トリフェニルホスフィン(876 mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(675 mg)およびTHF(15 ml)の混合物を、窒素雰囲気下で加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(320 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 2.87 (3H, s), 7.38 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.26 (1H, s), 9.08 (1H, s).
1-(2-(6-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(345 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(197 mg)、炭酸セシウム(782 mg)およびDMF(10 ml)の混合物を、80℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.38 (2H, m), 0.62-0.69 (2H, m), 1.25-1.32 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00-8.05 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.03 (1H, s).
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(120 mg)、酢酸アンモニウム(224 mg)、水素化シアノホウ素ナトリウム(36 mg)およびメタノール(10 ml)の混合物を、加熱還流下15時間撹拌した。反応混合物に無水酢酸(59 mg)を加えて14℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加)で精製して標題化合物(52 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.51-0.59 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.86 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.30-7.39 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, s).
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロニコチンアミド
1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(2.9 g)、トリエチルアミン(4 ml)およびTHF(40 ml)の混合物に、氷冷下で6-クロロニコチノイル クロリド(3.38 g)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(3.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 7.43-7.55 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 0.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.92-10.33 (2H, m).
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロニコチンアミド(3.5 g)、トリフェニルホスフィン(4.74 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(40% トルエン溶液, 8.8 ml)およびTHF(40 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(1.68 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.69 (3H, s), 7.78-7.87 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.03-8.13 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 8.61 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 9.14-9.31 (1H, m).
1-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(25 g)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(16.63 g)、炭酸セシウム(45 g)およびDMF(200 ml)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(28.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.14-1.28 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.71-6.90 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00-8.08 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(28.3 g)、THF(200 ml)およびエタノール(200 ml)の混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(2.67 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、0℃で1N塩酸(100 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通じて標題化合物(28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.37 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.20-1.29 (1H, m), 1.38 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.81-4.95 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.72-6.91 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 0.7 Hz), 7.29-7.45 (2H, m), 7.67-7.78 (2H, m), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(28 g)、ジフェニルホスホリルアジド(25 g)、DBU(20 ml)およびトルエン(200 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をトルエンと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(21.06 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 1.20-1.29 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.1 Hz), 5.03 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.73-6.89 (3H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.81-7.89 (2H, m), 8.56 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).
6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(21 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、2.7 g)およびTHF(300 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF(200 ml)に溶解した。得られた混合物に、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(15 ml)およびトリエチルアミン(14 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(10.81 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.18-1.23 (1H, m), 1.26-1.42 (12H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.67-4.84 (1H, m), 6.70-6.89 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 0.7 Hz), 7.30-7.42 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).
tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート(27 g)および4N塩化水素-酢酸エチル溶液(150 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた固体をろ取し、THF(200 ml)に懸濁した。得られた混合物に、0℃でトリエチルアミン(25 ml)および4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(15 g)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、28%アンモニア水(50 ml)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をNHシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル/ヘキサンを加え、得られた固体をエタノール/水で結晶化して標題化合物(13.94 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.38 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.85 (1H, quin, J = 7.2 Hz), 5.46 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.72-6.87 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.29-7.40 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.89-8.98 (1H, m).
1-((1R)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) tert-ブチル ((1R)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート
tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマートのラセミ体(2.2 g)をHPLC(カラム:CHIRALPAK IA(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 50/50(v/v))にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(925.2 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+502.3.
保持時間(IA) 13.864分
tert-ブチル ((1R)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート(1 g)および4N塩化水素-酢酸エチル溶液(5 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣およびTHF(5 ml)の混合物に、氷冷下で4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(0.5 g)およびトリエチルアミン(1 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、28%アンモニア水溶液(5 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して、標題化合物(315 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.37 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.20-1.28 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.78-4.92 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.72-6.89 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 0.7 Hz), 7.29-7.40 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).
1-((1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) tert-ブチル ((1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート
tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマートのラセミ体(2.2 g)をHPLC(カラム:CHIRALPAK IA(商品名)、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相:ヘキサン/エタノール = 50/50(v/v))にて分取し、保持時間が大きい化合物を標題化合物(910.2 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+502.3.
保持時間(IA) 20.494分
tert-ブチル ((1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート(1 g)および4N塩化水素-酢酸エチル溶液(5 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣およびTHF(5 ml)の混合物に、氷冷下で4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(0.5 g)およびトリエチルアミン(1 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、28%アンモニア水溶液(5 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して、標題化合物(345 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.21-1.24 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.85 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.47 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.73-6.88 (3H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(7.86 g)、チタン(IV) テトラエタノラート(6.9 g)およびTHF(150 ml)の混合物に、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.3 g)を加え、加熱還流下15時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.8 g)を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.38 (2H, m), 0.52-0.63 (2H, m), 1.20-1.30 (10H, m), 2.81 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.75-6.82 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.98 (1H, d, J = 2.4 Hz).
N-(S)-((1E)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.8 g)およびTHF(50 ml)の混合物に、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mトルエン溶液、22.6 ml)を加え、-78℃で2時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.4 g)を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.38 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 1.13 (9H, s), 1.20-1.28 (1H, m), 1.46 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.49-4.59 (1H, m), 5.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.75-6.82 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, s), 8.55 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.4 Hz).
N-((1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.4 g)、メタノール(30 ml)および1,4-ジオキサン(30 ml)の混合物に、塩化水素(4M 1,4-ジオキサン溶液、6 ml)を加え、室温で0.5時間撹拌した。混合物を水に加え、2N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(水/アセトニトリル、0.1%アンモニア水添加)で精製し、凍結乾燥をして標題化合物(1.39 g)を得た。
4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(0.6 g)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下で(1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(1 g)、トリエチルアミン(0.5 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を加えた。混合物を0℃で30分撹拌し、28%アンモニア水溶液(2 ml)を加えた。4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(1.3 g)およびTHF(15 ml)の混合物に、氷冷下で(1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(2.15 g)、トリエチルアミン(1.2 ml)およびTHF(15 ml)の混合物を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、28%アンモニア水溶液(5 ml)を加えた。上記2つの反応混合物を混合し、酢酸エチルと水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(2.4 g)を得た。
メチル (1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート
A) 1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン
6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(20 g)、パラジウム炭素(1.4 g)、メタノール(100 ml)および酢酸エチル(300 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 402.2.
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(430 mg)、トリエチルアミン(0.597 ml)、クロロギ酸メチル(153 mg)およびTHF(35 ml)の混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(353 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.49-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.51 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.73-4.89 (1H, m), 6.71-6.89 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.45 (2H, m), 7.65-7.86 (3H, m), 8.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)-3-メチル尿素
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(811 mg)およびTHF(45 ml)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.058 ml)およびカルボニルジイミダゾール(345 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、メチルアミン(2.0M THF溶液, 2.02 ml)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、ヘキサン/酢酸エチル/メタノールを用いて結晶化して標題化合物(228 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.36 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.14-1.29 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.53 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.80-4.96 (1H, m), 5.70 (1H, q, J = 4.5 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.72-6.89 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.40 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)-3,3-ジメチル尿素
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチルアミン(950 mg)およびTHF(45 ml)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.24 ml)およびカルボニルジイミダゾール(404 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、ジメチルアミン(2.0M メタノール溶液, 2.366 ml)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(170 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.38 (2H, m), 0.49-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.43 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.81 (6H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.95 (1H, quin, J = 7.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72-6.90 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.43 (2H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 8.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.2 Hz).
N-(1-(2-(6-((6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロニコチンアミド
N-(1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド(13.2 g)のピリジン(150 ml)溶液に、6-クロロニコチン酸(13.5 g)およびWSCD(21.9 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(120 ml)および炭酸カリウム(15 g)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。混合物をろ過し、得られた固体を石油エーテルで洗浄して標題化合物(11.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.83 (3H, s), 4.70-4.90 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.78 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.92 (1H, s).
N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロニコチンアミド(1.8 g)のTHF(20 ml) 懸濁液に、トリフェニルホスフィン(2.12 g)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.64 g)を加え、窒素雰囲気下で加熱還流下2時間撹拌した。さらに、N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロピリジン-3-イルアミド(10 g)のTHF(100 ml)懸濁液に、トリフェニルホスフィン(11.8 g)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(9.1 g)を加え、窒素雰囲気下で加熱還流下2時間撹拌した。上記2つの混合物をそれぞれ室温まで冷却後混合し、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノール(80 ml)を加えて、室温で5分間撹拌した。得られた固体をろ取し、石油エーテルで洗浄して標題化合物(7.77 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.86 (3H, s), 4.96-5.15 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 9.16 (1H, d, J = 2.0 Hz).
5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(2.92 g)、1-ブロモプロパン(1.82 ml)、炭酸カリウム(3.48 g)およびDMF(85 ml)の混合物を、60℃で18時間撹拌した。得られた混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.98 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63 (2H, sxt, J = 7.4 Hz), 3.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.8 Hz).
5-ブロモ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(514 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(725 mg)、(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム ジクロロメタン付加体(97 mg)、酢酸カリウム(700 mg)およびアセトニトリル(12 ml)の混合物を、マイクロウエーブ照射下125℃で45分間撹拌した。さらに、5-ブロモ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(586 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(826 mg)、(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム ジクロロメタン付加体(111 mg)、酢酸カリウム(798 mg)およびアセトニトリル(12 ml)の混合物を、マイクロウエーブ照射下125℃で45分間撹拌した。上記2つの混合物を混合し、水および酢酸エチルを加えた。混合物をセライトを用いてろ過し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.38 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 264.2.
1-プロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(1.38 g)のTHF(20 ml)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(5.24 ml)および30%過酸化水素水(1.07 ml)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、1N塩酸を加えて、水および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(210 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 154.1.
N-(1-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(216 mg)、炭酸カリウム(237 mg)およびDMF(20 ml)の混合物に、120℃で5-ヒドロキシ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(210 mg)のDMF(5 ml)溶液を加え、120℃で30分間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、ヘキサン/ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(64 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.59-1.75 (2H, m), 1.86 (3H, s), 3.83 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.97-5.11 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.8, 3.1 Hz), 7.65-7.78 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 1.9 Hz).
N-(1-(5-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド
A) 1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタノン
水酸化カリウム(11.2 g)およびメタノール(400 ml)の混合物に、加熱還流下5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(40 g)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却後、1-クロロアセトン(22 g)を加えた。反応混合物を加熱還流下16時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に石油エーテル/酢酸エチル(10/1)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた固体を石油エーテルで洗浄した。ろ液を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、先に得られた固体と合わせて標題化合物(36 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (3H, s), 7.44 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタノン(20 g)およびメタノール(200 ml)の混合物に、アンモニアガスを0℃で1時間吹き込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム(10.5 g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(200 ml)および無水酢酸(26 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.26 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.03 (3H, s), 5.30-5.85 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.51 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz).
N-(1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド(2 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.16 g)、(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(520 mg)、酢酸カリウム(1.4 g)および1,4-ジオキサン(20 ml)の混合物を、窒素雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (12H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.02 (3H, s), 5.30-5.840 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 8.4 Hz, brs), 6.55 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.0 (1H, s).
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(500 mg)、2,5-ジブロモピラジン(719 mg)、ヨウ化銅(I)(577 mg)、ピコリン酸(74 mg)およびDMSO(15 ml)の混合物に、リン酸三カリウム(1.28 g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(500 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.65-6.85 (3H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.2 Hz).
2-ブロモ-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン(300 mg)、N-(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド(340 mg)、炭酸カリウム(200 mg)、(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム (70 mg)、1,4-ジオキサン/水(5/1)(10 ml)の混合物を、窒素雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチルで洗浄して標題化合物(200 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.40 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.20-1.35 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.35-5.45 (1H, m), 5.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, brs), 6.64 (1H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J =8.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.55 (1H, s).
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンズアミド
2-クロロ-6-メチルピリジン-3-アミン(10 g)、4-フルオロベンゾイル クロリド(11 g)およびTHF(100 ml)の混合物に、トリエチルアミン(21.3 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(16.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (3H, s), 7.34-7.46 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.08 (2H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 10.19 (1H, brs).
五酸化二リン(4.71 g)、ヘキサメチルジシロキサン(21.1 g)およびジクロロベンゼン(8 ml)の混合物を、180℃で1時間撹拌した。反応混合物にN-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンズアミド(8 g)を加え、180℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.68 (3H, s), 7.20-7.28 (3H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (2H, dd, J = 9.2, 5.6 Hz).
2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン(3.2 g)および四塩化炭素(100 ml)の混合物に、N-ブロモスクシンイミド(12.5 g)およびベンゾイルペルオキシド(1.69 g)を加え、加熱還流下16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.45 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+386.8.
5-(ジブロモメチル)-2-(4-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン(4.45 g)、エタノール(30 ml)および水(20 ml)の混合物に、硝酸銀(3.92 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(620 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23-7.32 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35 (2H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 10.11 (1H, s).
2-(4-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(470 mg)およびTHF(8 ml)の混合物に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液、0.97 ml)を加え、0℃で1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(424 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.77-4.83 (1H, m), 5.55 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.46-7.50 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21-8.28 (3H, m).
1-(2-(4-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)エタノール(424 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(404 mg)およびDMF(10 ml)の混合物に炭酸セシウム(1.07 g)を加え、80-85℃で40時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(530 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+403.0.
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)エタノール(530 mg)、トリエチルアミン(400 mg)およびジクロロメタン(6 ml)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(302 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(530 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+480.9.
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)エチル メタンスルホナート(480 mg)およびDMF(5 ml)の混合物に、アジ化ナトリウム(428 mg)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(111 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.39 (2H, m), 0.63-0.70 (2H, m), 1.20-1.26 (1H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.73-4.82 (1H, m), 6.62-6.69 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).
5-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン(111 mg)、トリフェニルホスフィン(83 mg)、THF(3 ml)および水(2 ml)の混合物を、加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、無水酢酸(80 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%アンモニア水添加)で精製して標題化合物(60 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.33 (2H, m), 0.53-0.60 (2H, m), 1.16-1.25 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.87 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.02-5.11 (1H, m), 6.67-6.75 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.14-8.27 (3H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.0 Hz).
N-(1-(2-(6-((1-ブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 5-ブロモ-1-ブチルピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(5 g)およびDMF (50 ml)の混合物に、1-ブロモブタン(4.14 g)および炭酸カリウム(7.93 g)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.61-1.76 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz).
5-ブロモ-1-ブチルピリジン-2(1H)-オン(2 g)および1,4-ジオキサン(20 ml)の混合物に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(3.48 g)、(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(252 mg)および酢酸カリウム(1.34 g)を加え、80℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム(400 mg)、エタノール(10 ml)および30%過酸化水素水(1 g)を加え、10℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで昇温し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.40 (2H, m), 1.50-1.80 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20-7.35 (1H, m), 8.86 (1H, brs).
1-ブチル-5-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(200 mg)およびDMF(5 ml)の混合物に、N-(1-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(127 mg)および炭酸セシウム(414 mg)を加え、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%アンモニア水添加)で精製して標題化合物(48 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.37 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.86 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.95-5.10 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.6, 1.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 7.70 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-(1-(2-(6-((5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) 3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン
5-ブロモピリジン-3-オール(15 g)、(ブロモメチル)シクロプロパン(10.87 ml)、炭酸カリウム(17.87 g)およびDMF(200 ml)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(14.31 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.39 (2H, m), 0.49-0.69 (2H, m), 1.09-1.31 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.5 Hz).
3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(14.31 g)およびトルエン(200 ml)の混合物に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、47.1 ml)を滴下した。-78℃で1時間撹拌後、トリメチルボレート(10.69 ml)を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、8N水酸化ナトリウム水溶液(54.9 ml)および35%過酸化水素水(19.23 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、6N塩酸で中和して、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.39 (2H, m), 0.48-0.64 (2H, m), 1.07-1.32 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.70 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 5.5, 2.4 Hz), 9.93 (1H, brs).
5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-オール(1.212 g)、1-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(2 g)、炭酸セシウム(4.78 g)およびDMF(20 ml)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(0.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.38 (2H, m), 0.53-0.65 (2H, m), 1.17-1.31 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.34-7.42 (2H, m),7.89-7.97 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m, J = 1.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-(2-(6-((5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(0.9 g)、シアノホウ酸水素ナトリウム(423 mg)、酢酸アンモニウム(864 mg)、メタノール(50 ml)およびTHF(50 ml)の混合物を、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(256 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.37 (2H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 1.21-1.27 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.92 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.20-8.24 (1H, m), 8.55-8.62 (1H, m), 8.90-8.94 (1H, m).
* NH2のピークは観測されなかった。
1-(2-(6-((5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(256 mg)、トリメチルシリル イソシアナート(0.215 ml)、トリエチルアミン(0.266 ml)およびTHF(5 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、エタノール/ヘキサンで結晶化して標題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.38 (2H, m), 0.54-0.63 (2H, m), 1.18-1.31 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.77-4.92 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32-7.41 (3H, m), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-(1-(2-(6-(3-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) 1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
1-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(5 g)、3-(ベンジルオキシ)フェノール(4.41 g)、炭酸セシウム(11.95 g)およびDMF(50 ml)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.77-6.85 (1H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.32-7.50 (6H, m), 7.88-7.96 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 8.37-8.42 (1H, m), 8.53-8.63 (1H, m), 8.95-9.02 (1H, m).
1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(6 g)、エタノール(50 ml)およびTHF(50 ml)の混合物に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(0.6 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、酢酸エチルと1N塩酸で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン(50 ml)、ジフェニルホスホリルアジド(7.5 g)およびDBU(4 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.68 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.96-5.08 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.78-6.86 (1H, m), 6.89-6.99 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.31-7.46 (7H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 8.56 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).
6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(4.68 g)、トリフェニルホスフィン(5.3 g)、THF(40 ml)および水(20 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.69 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.95 (2H, s), 4.14 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.12 (2H, s), 6.77-6.84 (1H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 0.7 Hz), 7.31-7.49 (7H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.77-7.82 (1H, m), 8.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz).
1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(3.69 g)、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(2.94 ml)、トリエチルアミン(2.351 ml)およびTHF(30 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (12H, brs), 4.68-4.83 (1H, m), 5.05-5.14 (2H, m), 6.76-6.85 (1H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.30-7.56 (8H, m), 7.65-7.77 (2H, m), 8.49-8.59 (1H, m), 8.90-8.97 (1H, m).
tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート(3.25 g)、10%Pd/C (50%含水、650 mg)、THF (100 ml)およびメタノール(50 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、DMF (30 ml)、炭酸カリウム(2 g)および1-ブロモアセトン(1 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.19 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.45 (12H, m), 2.15 (3H, s), 4.70-4.82 (1H, m), 4.85 (2H, s), 6.77-6.85 (3H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46-7.55 (1H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.71-7.78 (1H, m), 8.50-8.59 (1H, m), 8.91-8.97 (1H, m).
tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(2-オキソプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート(2.19 g)およびトルエン(150 ml)の混合物に、3フッ化[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]イオウ(2.4 ml)を加え室温で終夜撹拌した。さらに3フッ化[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]イオウ(1.5 ml)を加え、40℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、トルエンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.98 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.43 (12H, m), 1.73 (3H, t, J = 19.3 Hz), 4.24-4.37 (2H, m), 4.70-4.83 (1H, m), 6.78-6.89 (1H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.33-7.44 (2H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 8.52-8.60 (1H, m), 8.91-8.97 (1H, m).
tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート(1.98 g)および4N塩化水素-酢酸エチル溶液(20 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取して標題化合物(1.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.74 (3H, t, J = 19.3 Hz), 4.32 (2H, t, J = 12.7 Hz), 4.53-4.65 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.91-7.00 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.66 (3H, brs), 8.98 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).
1-(2-(6-(3-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン 塩酸塩(0.85 g)、4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(0.5 g)、トリエチルアミン(0.8 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に28%アンモニア水(0.6 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、アセトン/水で結晶化して標題化合物(385 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.74 (3H, t, J = 19.3 Hz), 4.31 (2H, t, J = 12.7 Hz), 4.77-4.92 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.81-6.89 (1H, m), 6.91-6.99 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.31-7.44 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロニコチンアミド
6-アミノ-3-ブロモ-2-フルオロフェノール(500 mg)、6-クロロニコチノイル クロリド(470 mg)、トリエチルアミン(0.507 ml)およびTHF(35 ml)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(512 mg)を得た。
MS (ESI+): [M-H]+ 403.0.
N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロニコチンアミド(578 mg)、トリフェニルホスフィン(288 mg)、アゾジイソプロピルアゾジカルボキシレート(578 mg)およびTHF(25 ml)の混合物を、加熱還流下4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(136.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.84 (3H, m), 8.60 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 9.21 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).
6-ブロモ-2-(6-クロロピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール(136 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(82 mg)、炭酸セシウム(271 mg)およびDMF(20 ml)の混合物を、110℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(115.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.49-0.62 (2H, m), 1.13-1.30 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.72-6.91 (3H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.7, 0.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59-7.77 (2H, m), 8.58 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 2.5, 0.6 Hz).
6-ブロモ-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール(115 mg)、(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(8.86 mg)、(1-エトキシビニル)トリブチルスズ(0.115 ml)およびDMF(12 ml)の混合物を、120℃で18時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(5 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(65 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 419.2.
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(65 mg)、水素化ホウ素ナトリウム(23 mg)、THF(10 ml)およびエタノール(10 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(55.5 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 421.1.
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(55.5 mg)、DBU(0.109 ml)、ジフェニルホスホリルアジド(0.114 ml)およびトルエン(20 ml)の混合物を、65℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(130 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 446.2.
6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール(57.9 mg)、10%Pd/C (50%含水、35 mg)、メタノール(5 ml)および酢酸エチル(5 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮して標題化合物(28 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.2.
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(14 mg)、4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(9.42 mg)、トリエチルアミン(9.3 μl)およびTHF(35 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に28%アンモニア水(0.023 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(1.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.39 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.20-1.35 (1H, m), 1.51-1.62 (3H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, brs), 4.98 (1H, brs), 5.20 (1H, quin, J = 7.2 Hz), 6.72-6.86 (3H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 0.7 Hz), 7.28-7.38 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.5 Hz).
1-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) メチル 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-カルボキシラート
メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシラート(5 g)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(5.23 g)、炭酸セシウム(18.88 g)およびDMF(50 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.20-1.28 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 6.77-6.90 (3H, m), 7.29-7.40 (1H, m), 8.62 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.3 Hz).
メチル 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-カルボキシラート(8.7 g)、2N水酸化ナトリウム水溶液(72.4 ml)、THF(50 ml)およびメタノール(50 ml)の混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.19-1.27 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.76-6.90 (3H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.3 Hz), 13.42 (1H, brs).
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-カルボン酸(4.8 g)、DMF(0.065 ml)およびTHF(50 ml)の混合物に、氷冷下オキザリル クロリド(2.2 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF(50 ml)に溶解させ、氷冷下で1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(2.53 g)およびトリエチルアミン(3.51 ml)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取して標題化合物(3.27 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.31 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 0.57 (2H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 1.16-1.29 (1H, m), 2.52 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.78-6.91 (3H, m), 7.30-7.41 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (1H, s), 8.48-8.52 (1H, m), 8.66 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.23 (1H, s), 10.82-10.88 (1H, m).
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(3.27 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.9 Mトルエン溶液、5.33 ml)、トリフェニルホスフィン(2.66 g)およびTHF(50 ml)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(2.52 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.13-1.31 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.81-6.94 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.11 (1H, d, J = 1.3 Hz).
1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(2.52 g)、THF(50 ml)およびエタノール(25 ml)の混合物に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(238 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、1N塩酸を加えた。得られた混合物を、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.84 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.38 (2H, m), 0.48-0.62 (2H, m), 1.21-1.28 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.81-4.96 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.75-6.95 (3H, m), 7.29-7.50 (2H, m), 7.73-7.86 (2H, m), 8.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.3 Hz).
1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(1.84 g)、DBU(2.062 ml)、ジフェニルホスホリルアジド(2.51 g)およびトルエン(20 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、トルエンと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.20-1.29 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.00-5.11 (1H, m), 6.81-6.94 (3H, m), 7.37 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.84-7.95 (2H, m), 8.73 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.07 (1H, d, J = 1.3 Hz).
6-(1-アジドエチル)-2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(1.17 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、291 mg)およびTHF(20 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(10 ml)、トリエチルアミン(0.761 ml)およびトリメチルシリル イソシアナート(0.555 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、THFと飽和食塩水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、アセトン/水で結晶化して標題化合物(456 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.14-1.29 (1H, m), 1.38 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.79-4.94 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80-6.92 (3H, m), 7.32-7.44 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.3 Hz).
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロピリダジン-3-カルボキサミド
6-クロロピリダジン-3-カルボン酸(5 g)、DMF(0.122 ml)およびTHF(70 ml)の混合物に、氷冷下でオギザリル クロリド(4.14 ml)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(70 ml)、1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(4.77 g)およびトリエチルアミン(13.19 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(2.47 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 7.51 (1H, s), 7.55-7.63 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.43 (2H, dd, J = 14.8, 8.6 Hz), 10.54 (1H, brs), 10.80-11.07 (1H, m).
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロピリダジン-3-カルボキサミド(2.47 g)、トリフェニルホスフィン(2.89 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(40%トルエン溶液、5.35 ml)およびTHF(30 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(1.79 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (3H, s), 8.01-8.15 (2H, m), 8.19-8.26 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 9.1 Hz).
1-(2-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(1.79 g)、(3-シクロプロピルメトキシ)フェノール(1.289 g)、炭酸セシウム(4.26 g)およびDMF(20 ml)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(1.74 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.35 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 1.17-1.30 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.83-6.94 (3H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.00-8.05 (1H, m), 8.06-8.12 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 9.2 Hz).
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(1.74 g)、酢酸アンモニウム(2.67 g)、シアノホウ酸水素ナトリウム(1.09 g)およびメタノール(20 ml)の混合物を、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、約半量まで減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(900 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.36 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.20-1.27 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.05 (2H, m), 3.84 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.17 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.81-6.94 (3H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 9.3 Hz).
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(900 mg)、トリメチルシリル イソシアナート(0.757 ml)、トリエチルアミン(0.935 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、エタノール/水で結晶化して標題化合物(675 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.50-0.63 (2H, m), 1.15-1.30 (1H, m), 1.38 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.84 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.79-4.96 (1H, m), 5.48 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.79-6.97 (3H, m), 7.33-7.48 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.77 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.3 Hz).
以下の表1−1ないし表1−14に、実施例化合物の化合物名、構造式およびMSの実測値を示す。
以下の方法により、本発明化合物のACC1阻害作用を評価した。
(1)ヒトACC1遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトACC1遺伝子は、ヒト肝cDNAライブラリー(Clontech社)を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer 1およびPrimer 2は、ヒトACC1遺伝子の塩基配列(Genbank Accession U19822)情報より、SalI、NotI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1: 5’- AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC -3’(配列番号:1)
Primer 2: 5’- AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG -3’(配列番号:2)
PCRはPyrobest DNA polymerase(タカラバイオ株式会社)を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られたDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTc(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcを作製した。
該発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-ACC1を調製した。
SF-9細胞(インビトロジェン社)を昆虫細胞用培地(5%ウシ胎児血清(トレース社)、50 mg/L Gentamicin(和光純薬)、0.1% Pluronic F-68(インビトロジェン社)を含むSf-900IISFM培地(インビトロジェン社))10 Lに1.0×106cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター(GEヘルスケア社)を用いて27℃、20 rpm、揺動角度10度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養2日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC1を添加し、3日間の培養を行った。培養液を4000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液(インビトロジェン社)で洗浄して同条件で遠心分離後、得られた細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor(ロシュ社)を添加した10% Glycerol、0.3 M NaCl、1 mM EDTA、25 mM Sodium β−Glycerophosphate、1 mM Sodium Orthovanadate を含む25 mM HEPES緩衝液 (pH 7.5)800 mLに懸濁した。得られた懸濁液をポリトロンホモジナイザー(キネマティカ社)を用いて20,000 rpm, 20秒の条件で2回ホモジナイズした。得られた細胞破砕液を186,000×g, 60分間の遠心分離により清澄化を行った。Ni-NTA Superflow Cartridges (5 mL) (キアゲン社)に上清を通した。更に20 mM Imidazole、0.3 M NaClを含む25 mM HEPES緩衝液 (pH 7.5)で洗浄した後、250 mM Imidazol、0.3 M NaClを含む25 mM HEPES緩衝液 (pH 7.5)で溶出した。溶出液を分画分子量50Kのアミコンウルトラ15(ミリポア社)で濃縮した。得られた濃縮液を10 mM MgCl2、2 mM Dithiothreitol、10 mM Tripotassium Citrate、0.3 M NaClを含む50 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)でHiLoad 26/60 Superdex200 prep gradeゲルろ過カラム(GEヘルスケア社)を用い、ゲルろ過することでACC1を得た。得られたACC1は-80℃で凍結保存した。
上記(2)で得られたACC1を酵素反応用緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 10 mM Tripottasium Citrate, 2 mM Dithiothreitol, 0.001% Fatty acid free BSA)で0.2 μg/mLの濃度に希釈後、384 well assay plateの各ウェルに10μLずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5 μLずつを添加し、室温で60分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液(50 mM KHCO3, 200 μM ATP, 200 μM Acetyl-CoA)5 μLずつを添加し、室温で30分間反応させた。得られた反応液に反応停止液(1.3% ギ酸、0.2 μM Malonyl-13C3-CoA)60 μLずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた(試験化合物添加群)。
また、試験化合物を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った(試験化合物非添加群)。
さらに、試験化合物を添加しないおよびACC1を反応停止液添加後に添加することを除いて、上記と同様の反応を行った(コントロール群)。
Malonyl-CoAの生成量はRapidFire-マススペクトロメトリーにより測定し、Malonyl-13C3-CoAの量で補正することにより求めた。
ハイスループットオンライン固相抽出はRapidFire300TMシステム(Agilent Technologies社)を用いて行った。サンプルは1.5 mL/分の流速で、超純水中5 mM dibutyl ammonium acetateで、SPE C4カートリッジ(Agilent Technologies社)にロードおよび脱塩し、アセトニトリル/超純水(90/10, v/v)に溶解した5 mM dibutyl ammonium acetateを用いて、1.0 mL/分の流速で溶出し、質量分析部に導入した。インジェクションニードルは、キャリーオーバーを最小限に抑えるために超純水(500ミリ秒)とアセトニトリル(500ミリ秒)で洗浄した。吸引時間(インジェクションループ5 μL)、ロード/洗浄時間、溶出時間、および再平衡化時間はそれぞれ350、3000、4500、および500ミリ秒、合計サイクル時間を約10.0秒に調整した。RapidFire300システムは、RapidFire UIソフトウェアバージョン3.6(Agilent Technologies社)によって制御した。
生成物の質量分析は、エレクトロスプレーイオンソース(TurboIon SprayTM)を装備したAPI4000TMトリプル四重極質量分析計(AB SCIEX社)を用いてpositive selected reaction monitoring(SRM)モードで行った。SRMの条件を以下に示す。機器のパラメータは以下のように最適化した:キャピラリー温度650℃、イオンスプレー電圧5.5 kV、コリジョンガス10、カーテンガス15 psi、イオンソースガス1 60 psi、イオンソースガス2 60 psi。質量分析計はAnalystTMソフトウェアバージョン1.5.1(AB SCIEX社)で制御した。ピーク面積積分の解析はRapidFire integratorソフトウェアバージョン3.6(Agilent Technologies社)を用いて行った。
(1−(試験化合物添加群のMalonyl-CoA生成量−コントロール群のMalonyl-CoA生成量)÷(試験化合物非添加群のMalonyl-CoA生成量−コントロール群のMalonyl-CoA生成量))×100
以下に、試験化合物10μMにおけるACC1に対する阻害率(%)を示す。
化合物のHCT116細胞における増殖阻害活性を、以下の方法により評価した。
HCT116細胞は900 cells/30 μL/ウェルで384ウェル黒色プレートに播種し、アッセイ培地(2%ウシ胎児血清、50 Unit/mL ペニシリン、50 μg/mLストレプトマイシン(インビトロジェン社)を含むRPMI培地(Wako社))で維持した。翌日、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物をアッセイ培地で希釈し、得られた化合物溶液を10 μLずつHCT116細胞を含むプレートの各ウェルに添加し、37℃、5% CO2中でインキュベートした(試験化合物添加群)。
また、試験化合物を添加せずに同様の反応を行った(試験化合物非添加群)。
さらに、HCT116細胞と試験化合物を添加しない条件で同様に反応を行った(対照群)。
3日後、20 μLのCellTiter-Glo試薬(Promega社)をウェルに添加し、10分間攪拌した。その後、各ウェルの発光値をEnVisionTMマルチラベルカウンター(パーキンエルマー社)で測定した。
試験化合物のHCT116細胞増殖阻害率(%)は以下の計算式により求めた。
(1 - (試験化合物添加群の発光 - 対照群の発光)÷(試験化合物非添加群の発光 - 対照群の発光))×100
下に、試験化合物1μMのHCT116細胞増殖阻害率(%)を示す。
本発明化合物のヒト腎臓癌細胞株 786-O担癌マウスに対する抗腫瘍作用は、以下の方法により評価した。
ヒト腎臓癌細胞株786-O(ATCC(American Type Culture Collection)より購入)を、6週齢 BALB/c 系雌ヌードマウス(Shanghai SINO-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd) に 3.0 × 106 個ずつ皮下に注入移植した。移植後から生着した腫瘍を観察して移植後10日目に腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積 = 長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が 150 mm3 までの大きさに生着した個体を選び 1 群あたり 8 匹を実験に使用した。試験化合物を0.5 % メチルセルロース溶液で懸濁して、下記表に示す投与量、投与回数で、28日間経口投与を行った。最終的に薬物効果測定のため、投与開始前日と投与終了日の腫瘍径から腫瘍体積を算出し、対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖を T/C とし以下の式で算出した。
T/C (%) = (試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積−試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積−対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積))×100
以下に、試験化合物(具体的には、実施例98に示した化合物)の各投与量、投与回数におけるヒト腎臓癌細胞株 786-O担癌マウスに対する T/C (%) を示す。
下記の方法で、非アルコール性脂肪性肝炎に起因する肝臓線維化に対する本願化合物の効果を検証した。
抗線維化作用の薬効評価には、9週齢、雄性、ホモ低比重リポタンパク質受容体欠損マウスを用いた。低比重リポタンパク質受容体欠損マウスはジャクソン研究所より購入し(Bar Harbor, ME, USA)、武田薬品工業で繁殖させた。非アルコール性脂肪肝炎を惹起させるため、コリン欠乏アミノ酸規定食(A08111307, Research Diets, New Brunswick, NJ, USA)を給餌した。
試験化合物(具体的には、実施例98に示した化合物)の投与前にコリン欠乏アミノ酸規定食を1週間給餌した後、薬物投与を開始した。薬物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、胃ゾンデを用いて一日一回、3週間強制経口投与した(n=8)。対照群には0.5%メチルセルロース溶液を投与した(通常食群n=4、コリン欠乏アミノ酸規定食群n=8)。薬物投与期間中も、引き続きコリン欠乏アミノ酸規定食を給餌した。
3週間投与後、非絶食下、イソフルラン麻酔下で安楽致死させ肝臓を摘出した。摘出した肝臓の一部をRNAlater(Ambion, Austin, Texas, USA)中で保存した。RNeasy Mini Kit(Qiagen, Valencia, CA, USA)を用いてtotal RNAを精製後、High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(PN4368814, Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)でcDNAを調製し、定量的PCR法(TaqMan Gene Expression Master Mix, PN4369016, Applied Biosystems)によりコラーゲンI発現を定量した(collagen type I alpha 1, Part Number 4351370, Applied Biosystems)。
コラーゲンI発現量はGAPDHで補正し、コリン欠乏アミノ酸規定食対照群との統計学的解析はWilliams検定を行った(#P<0.05 vs. control value by two-tailed Williams' test)。得られた結果を図1に示す。
図1に示されるように、実施例98に示した化合物は非アルコール性脂肪性肝炎モデルの肝臓中コラーゲンI遺伝子発現量を有意に抑制した。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (17)
- 式:
環Pは、さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい4ないし8員環を示し;
環Qは、さらに置換されていてもよい5または6員環を示し;
環Rは、さらに置換されていてもよい5または6員環を示し;
環Sは、さらに置換されていてもよい4ないし7員環を示し;
Xは、−O−、−C(R3)(R4)−または−N(R5)−を示し;
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し;
R2は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基を示し;
R3、R4およびR5は、同一または異なって、水素原子または置換基を示し;
mおよびnは、同一または異なって1または2を示し、かつ、m+nは2または3である。]
で表される化合物またはその塩。 - 環Pが、
(1)シクロブタン環、
(2)シクロヘキサン環、
(3)ハロゲン原子、シアノ基およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(4)C1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(5)ピロリジン環、
(6)ピペリジン環、
(7)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール環、
(8)C1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(9)C1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(10)ピリダジン環、または
(11)ピラジン環
であり、
環Qが、
(1)ベンゼン環、
(2)ジヒドロフラン環、
(3)フラン環、
(4)チオフェン環、
(5)ピラゾール環、
(6)C1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
(7)オキサゾール環、
(8)チアゾール環、または
(9)ピリミジン環
であり;
環Rが、
(1)シクロヘキセン環、
(2)ハロゲン原子およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(3)フラン環、または
(4)ピリジン環
であり;
環Sが、
(1)(i)C1−6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン原子およびC1−6アルキル基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)C1−6アルキル基で置換されていてもよい4ないし7員非芳香族複素環基、および
(e)C6−14アリール基
から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)C3−6シクロアルキルオキシ基、および
(iv)ジ−C1−6アルキルアミノ基
から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)(i)C3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(ii)オキソ基、および
(iii)C1−6アルキル基
から選ばれる1〜4個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Xが、−CH2−、−NH−、−N(CH3)−または−O−であり;
R1が、
(1)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C1−6アルコキシ基、または
(3)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R2が、C1−6アルキル基であり;
mおよびnが、同一または異なって1または2であり、かつ、m+nが2または3である;
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Qおよび環Rで構成される縮合環、すなわち、部分構造:
- N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド、またはその塩。
- 1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素、またはその塩。
- N-(1-(2-(6-((6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- ACC1阻害薬である、請求項7記載の医薬。
- 癌の予防または治療剤である、請求項7記載の医薬。
- 非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療剤である、請求項7記載の医薬。
- 哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるACC1の阻害方法。
- 哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
- 哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療方法。
- 癌の予防・治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 非アルコール性脂肪性肝炎の予防・治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 癌の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 非アルコール性脂肪性肝炎の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
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