TW202332437A - 新穎ｈｄａｃ抑制劑及其治療用途 - Google Patents

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強恩 Ｐ 麥斯威爾
新元 吳
大衛 傑林
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Abstract

本文描述新穎化合物、組合物及方法，使用此等化合物、組合物及方法治療包括癌症之疾病。該等化合物包括式(I)化合物：

Description

新穎HDAC抑制劑及其治療用途
本文提供化合物及其組合物與方法。在一些實施例中，提供了用於抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)之化合物。在一些實施例中，提供了用於治療諸如癌症之疾病或病症的方法。
組蛋白去乙醯酶(HDAC)係一類與多種疾病(包括癌症)有關之表觀遺傳性蛋白，且在某些患者中抑制特定HDAC可能會治療或改善此類疾病。有四個HDAC家族，包含18種HDAC亞型。Jenke, R.等人，Anticancer Therapy with HDAC Inhibitors: Mechanism-Based Combination Strategies and Future Perspectives. Cancers 13: 634 (2021)。一些HDAC抑制劑已獲得美國食品及藥物管理局(FDA)的批准，但已知目前批准之HDAC療法並非僅對少數HDAC亞型具有特異性，由於廣泛之抑制特性，增加了不良反應的可能性。因此，需要用於治療諸如癌症之疾病或病症的選擇性HDAC抑制劑。
在一個實施例中，提供了式(I)化合物 (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為視情況經取代之芳基或雜芳基； L 1為-CR’ 2-、-CR’ 2CR’ 2-或鍵； 每個R’獨立地為H或C 1-C 6烷基；或兩個R’與它們所連接之一或多個碳一起形成3-6員環烷基環； 每個R 1、R 3及R 4獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵素； R 2為芳基或雜芳基，各自視情況經取代； R 5為NH 2或OH； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(CH 2) 0-2-苯基、-(CH 2) 0-2-C 3-C 7環烷基、-(CH 2) 0-2-雜芳基或-(CH 2) 0-2-雜環基，其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經取代； R 8為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、苯基、環烷基、雜環基、氰基、CO-R’或CO 2-R’，其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基或雜環基視情況經取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且其中該雜環視情況經取代。
在一些實施例中，提供了組合物，該組合物包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，提供了治療可藉由抑制HDAC來治療之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與本文所述之化合物或本文所述之組合物。
在一些實施例中，提供了本文所揭示之化合物的用途，其用於製造用於治療可藉由抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)來治療之疾病或病症之藥物。在一些實施例中，提供了本文所揭示之化合物的用途，其用於製造用於治療癌症之藥物。
在一個實施例中，提供了如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所述之組合物的用途，其用於治療可藉由抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)來治療之疾病或病症。
在一個實施例中，提供了如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所述之組合物，其用於治療可藉由抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)來治療的疾病或病症之方法中，該方法包含向有需要之患者投與如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所述之組合物。
根據本文的揭示內容，本發明之其他目的及優點對於熟習此項技術者而言將變得顯而易見，本文的揭示內容僅為說明性而非限制性的。因此，在不脫離本發明之精神及範圍的情況下，熟練的技術人員將認識到其他實施例。
在一些實施例中，本文提供化合物(例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)及(If)之化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)，其可用於治療與抑制HDAC相關的疾病或病症(例如，癌症)。 化合物
本文提供式(I)化合物。除非上下文另有要求，否則在整個說明書中提及「一種式(I)化合物」或「式(I)化合物」係指式(I)之所有實施例，包括例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)及(If)之化合物，以及表1的化合物。在一些實施例中，提供了式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物作為醫藥學上可接受之鹽提供。在一些實施例中，式(I)化合物作為相應游離鹼(即，並非鹽)提供。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物 (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為視情況經取代之芳基或雜芳基； L 1為-CR’ 2-、-CR’ 2CR’ 2-或鍵； 每個R’獨立地為H或C 1-C 6烷基；或兩個R’與它們所連接之一或多個碳一起形成3-6員環烷基環； 每個R 1、R 3及R 4獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵素； R 2為芳基或雜芳基，各自視情況經取代； R 5為NH 2或OH； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(CH 2) 0-2-苯基、-(CH 2) 0-2-C 3-C 7環烷基、-(CH 2) 0-2-雜芳基或-(CH 2) 0-2-雜環基，其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經取代； R 8為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、苯基、環烷基、雜環基、氰基、CO-R’或CO 2-R’，其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基或雜環基視情況經取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且其中該雜環視情況經取代。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物 (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為芳基或雜芳基，其中雜芳基具有5-10個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且其中A經0-4個R 9基團取代； L 1為-CR’ 2-、-CR’ 2CR’ 2-或鍵； 每個R’獨立地為H或C 1-C 6烷基；或兩個R’與它們所連接之一或多個碳一起形成3-6員環烷基環； 每個R 1、R 3及R 4獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵素； R 2為芳基或雜芳基，其中雜芳基具有5-10個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且R 2經0-4個R 10基團取代； R 5為NH 2或OH； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(CH 2) 0-2-苯基、-(CH 2) 0-2-C 3-C 7環烷基、-(CH 2) 0 -2-雜芳基或-(CH 2) 0-2-雜環基；其中雜芳基具有5-10個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S，且其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基、雜芳基或雜環基經0-4個R 11基團取代； R 8為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、苯基、環烷基、雜環基、氰基、CO-R’或CO 2-R’，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基經0-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代，且每個苯基、環烷基或雜環基經0-4個R 10基團取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且其中該雜環經0-4個R 10基團取代； 每個R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、羥基、氰基或鹵素，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代； 每個R 10或R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、苯基、C 3-C 7環烷基、雜環基、C 1-C 6伸烷基-苯基、C 1-C 6伸烷基-C 3-C 7環烷基、C 1-C 6伸烷基-雜環基、羥基、氰基、CO-R C、NR D 2或鹵素，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代，且其中每個苯基、環烷基或雜環基視情況經1-4個R E取代； 每個R C獨立地為H、OH、NR 12 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代； 每個R D獨立地為H、C 1-C 6烷基、CO-C 1-C 6烷基；CO 2-C 1-C 6烷基；SO w-C 1-C 6烷基；C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代；或 連接至同一氮之兩個R D與它們所連接之氮一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的3-7員雜環，且其中該雜環視情況經1-4個獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基及OH之取代基取代；且 W為0、1或2。
在一些實施例中，提供式(I)化合物 (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為芳基或雜芳基，其中雜芳基具有5-10個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且其中A經0-4個R 9基團取代； L 1為-CR’ 2-、-CR’ 2CR’ 2-或鍵； 每個R’獨立地為H或C 1-C 6烷基；或兩個R’與它們所連接之一或多個碳一起形成3-6員環烷基環； 每個R 1、R 3及R 4獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵素； R 2為芳基或雜芳基，其中雜芳基具有5-10個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且R 2經0-4個R 10基團取代； R 5為NH 2或OH； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(CH 2) 0-2-苯基、-(CH 2) 0-2-C 3-C 7環烷基、-(CH 2) 0-2-雜芳基或-(CH 2) 0-2-雜環基；其中雜芳基具有5-10個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S，且其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基、雜芳基或雜環基經0-4個R 11基團取代； R 8為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、苯基、環烷基、雜環基、氰基、CO-R’或CO 2-R’，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基經0-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代，且每個苯基、環烷基或雜環基經0-4個R 10基團取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且其中該雜環經0-4個R 10基團取代； 每個R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、羥基、氰基或鹵素，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代； 每個R 10及R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6雜烷基、苯基、C 3-C 7環烷基、雜環基、C 1-C 6伸烷基-苯基、C 1-C 6伸烷基-C 3-C 7環烷基、C 1-C 6伸烷基-雜環基、羥基、氰基、CO-R C、NR D 2或鹵素，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代，且其中每個苯基、環烷基或雜環基視情況經1-4個R E取代； 每個R C獨立地為H、OH、NR 12 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代； 每個R D獨立地為H、C 1-C 6烷基、CO-C 1-C 6烷基；CO 2-C 1-C 6烷基；SO w-C 1-C 6烷基；C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代；或 連接至同一氮之兩個R D與它們所連接之氮一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的3-7員雜環，且其中該雜環視情況經1-4個獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基及OH之取代基取代； 每個R E獨立地為H、鹵基、OH、O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基； 每個R 12獨立地為H或C 1-C 6烷基；且 W為0、1或2。
如本文一般定義，A為視情況經取代之芳基或雜芳基。在一些實施例中，A為芳基或雜芳基，其中雜芳基具有5-10個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且其中A經0-4個R 9基團取代，其中R 9如本文所定義。在式(I)化合物之一些實施例中，A為苯基或雜芳基，其中雜芳基具有5、6或9個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且其中A經0-4個R 9基團取代。
在一些實施例中，A為苯基、噻唑、噻吩、吡啶、嗒嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩并吡啶(例如，噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶)或呋喃并吡啶(例如，呋喃并[3,2-b]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶)，各自經0-9個R 9基團取代。
在一些實施例中，A為苯基、苯并呋喃或苯并噻吩，各自經0-9個R 9基團取代。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之苯基。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之苯并呋喃。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之苯并噻吩。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之噻唑。在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之噻吩。在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之吡啶。在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之嗒嗪。在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之噻吩并吡啶(例如，噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶)。在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之呋喃并吡啶(例如，呋喃并[3,2-b]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶)。
在一些實施例中，A係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，各自經0-9個R 9基團取代，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A係選自： 、 及 ，各自經0-9個R 9基團取代，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在式(I)化合物之一些實施例中，A為苯基、噻唑、噻吩、吡啶、嗒嗪、苯并呋喃或苯并噻吩； 例如，其中A為 、 、 、 、 、 或 ；且A經0-4個R 9基團取代。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在一些實施例中，A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
在式(I)化合物之一些實施例中，A未經任何R 9基團取代。
如本文一般定義，L 1為-CR’ 2-、-CR’ 2CR’ 2-或鍵，其中R’如本文所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，L 1為鍵。
在一些實施例中，L 1為-CR’ 2-。在一些實施例中，L 1為-CR’ 2CR’ 2-。在一些實施例中，L 1係選自鍵、-CH 2-及 。在一些實施例中，L 1係選自鍵及-CH 2-。在一些實施例中，L 1係選自鍵及 。在一些實施例中，L 1為-CH 2-。在一些實施例中，L 1為 。
如本文一般定義，每個R 1獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵素。在式(I)化合物之一些實施例中，R 1為H。在一些實施例中，R 1係選自H、-Me、-CF 3、-Cl及-F。
如本文一般定義，每個R 3獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵素。在式(I)化合物之一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3係選自H、-Me、-CF 3、-Cl及-F。
如本文一般定義，每個R 4獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵素。在式(I)化合物之一些實施例中，R 4為H。在一些實施例中，R 4係選自H、-Me、-CF 3、-Cl及-F。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 1為H，或R 3為H，或R 4為H，或R 1、R 3及R 4中之每一個為H。
如本文一般定義，R 5為-NH 2或-OH。在式(I)化合物之一些實施例中，R 5為-NH 2。在一些實施例中，R 5為-OH。
如本文一般定義，R 6為H或C 1-C 6烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R 6為H。在一些實施例中，R 6係選自H及-Me。在一些實施例中，R 6為Me。
如本文一般定義，每個R 2獨立地為芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經取代。在一些實施例中，R 2為芳基或雜芳基，其中雜芳基具有5-10個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且R 2經0-4個R 10基團(例如，0、1、2、3或4個R 10基團)取代，其中R 10如本文所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 2為苯基或單環雜芳基，其中雜芳基具有5或6個環原子，其中1至2個環原子選自N、O及S，且R 2經0-4個R 10基團(例如，0、1、2、3或4個R 10基團)取代，其中R 10如本文所定義。在一些實施例中，R 2為經0-4個R 10基團(例如，0、1、2、3或4個R 10基團)取代之苯基，其中R 10如本文所定義。在一些實施例中，R 2為單環雜芳基，其中雜芳基具有5或6個環原子，其中1至2個環原子選自N、O及S，且R 2經0-4 R 10基團(例如，0、1、2、3或4個R 10基團)取代，其中R 10如本文所定義。在式(I)化合物之一些實施例中，R 2為單環雜芳基，其中雜芳基為吡啶、嘧啶、嗒嗪、吡嗪、噻唑或噻吩，(例如，其中R 2為2-噻吩基)，每個R 2經0-4個R 10基團(例如，0、1、2、3或4個R 10基團)取代，其中R 10如本文所定義。在一些實施例中，R 2係選自苯基、吡啶、嘧啶、嗒嗪、吡嗪、噻唑及噻吩，各自經0-4個R 10基團(例如，0、1、2、3或4個R 10基團)取代。
在一些實施例中，R 2係選自苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、2-嘧啶、4-吡啶、3-嗒嗪、吡嗪、2-噻唑、5-噻唑、2-噻吩及3-噻吩，各自經0-4個R 10基團(例如，0、1、2、3或4個R 10基團)取代，其中R 10如本文所定義。
在一些實施例中，R 2係選自苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、2-嘧啶、4-吡啶、3-嗒嗪、5-噻唑、2-噻吩及3-噻吩，各自經0-4個R 10基團(例如，0、1、2、3或4個R 10基團)取代，其中R 10如本文所定義。
在一些實施例中，R 2係選自苯基及噻吩，各自經0-4個R 10基團(例如，0、1、2、3或4個R 10基團)取代，其中R 10如本文所定義。
在一些實施例中，R 2係選自苯基及2-噻吩，各自經0-4個R 10基團(例如，0、1、2、3或4個R 10基團)取代，其中R 10如本文所定義。
在一些實施例中，R 2為經0-4個R 10基團(例如，0、1、2、3或4個R 10基團)取代之噻吩，其中R 10如本文所定義。
在一些實施例中，R 2為經0-4個R 10基團(例如，0、1、2、3或4個R 10基團)取代之2-噻吩，其中R 10如本文所定義。
在一些實施例中，R 2未經取代。在一些實施例中，R 2經1個R 10取代，其中R 10如本文所定義。在一些實施例中，R 2經2個R 10取代，其中R 10如本文所定義。在一些實施例中，R 2經3個R 10取代，其R 10如本文所定義。在一些實施例中，R 2經4個R 10 取代，其中R 10如本文所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 例如，其中R 2為 。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，R 2係選自由 、 及 組成之群。
在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。
如本文一般定義，R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(CH 2) 0-2-苯基、-(CH 2) 0-2-C 3-C 7環烷基、-(CH 2) 0-2-雜芳基或-(CH 2) 0-2-雜環基，其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經取代，或R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且其中該雜環視情況經取代。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(CH 2) 0-2-苯基、-(CH 2) 0-2-C 3-C 7環烷基、-(CH 2) 0-2-雜芳基或-(CH 2) 0-2-雜環基，其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經取代。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(CH 2) 0-2-苯基、-(CH 2) 0-2-C 3-C 7環烷基、-(CH 2) 0-2-雜芳基或-(CH 2) 0-2-雜環基；其中雜芳基具有5-10個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S，且其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基、雜芳基或雜環基經0-4個R 11基團(即，0、1、2、3或4個R 11基團)取代，或R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且其中該雜環經0-4個R 10基團取代，其中R 10及R 11如本文所定義。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(CH 2) 0-2-苯基、-(CH 2) 0-2-C 3-C 7環烷基、-(CH 2) 0 -2-雜芳基或-(CH 2) 0-2-雜環基；其中雜芳基具有5-10個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S，且其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基、雜芳基或雜環基經0-4個R 11基團(即，0、1、2、3或4個R 11基團)取代；其中R 11如本文所定義。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或單環雜芳基，其中雜芳基具有5或6個環原子，其中1至2個環原子選自N、O及S；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基及雜芳基經0-4個R 11基團(即，0、1、2、3或4個R 11基團)取代；或R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，其中該雜環經0-4個R 10基團取代，其中R 10及R 11如本文所定義。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或單環雜芳基，其中雜芳基具有5或6個環原子，其中1至2個環原子選自N、O及S；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基及雜芳基經0-4個R 11基團(即，0、1、2、3或4個R 11基團)取代；其中R 11如本文所定義。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或單環雜芳基，其中雜芳基具有5或6個環原子，其中1至2個環原子為N；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基及雜芳基經0-4個R 11基團(即，0、1、2、3或4個R 11基團)取代；或R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0個額外環雜原子的4-7員雜環，其中該雜環經0-4個R 10基團取代，其中R 10及R 11如本文所定義。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或單環雜芳基，其中雜芳基具有5或6個環原子，其中1至2個環原子為N；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基及雜芳基經0-4個R 11基團(即，0、1、2、3或4個R 11基團)取代，其中R 11如本文所定義。
在一些實施例中，R 7係選自-Me、-Et、-CF 3、CH 2CH 2OMe、苯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基及吡啶酮基；其中之每個經0-4個R 11基團(即，0、1、2、3或4個R 11基團)取代；或R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0個額外環雜原子的5或6員雜環，其中該雜環經0或1個甲基或苯基取代，其中R 10及R 11如本文所定義。
在一些實施例中，R 7係選自-Me、-Et、-CF 3、CH 2CH 2OMe、苯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基及吡啶酮基；其中之每個經0-4個R 11基團(即，0、1、2、3或4個R 11基團)取代；其中R 11如本文所定義。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或6員雜芳基，其中雜芳基具有1或2個氮環原子；或R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環；且R 7經0-4個R 11基團(即，0、1、2、3或4個R 11基團)取代，其中R 11如本文所定義。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或6員雜芳基，其中雜芳基具有1或2個氮環原子，且R 7經0-4個R 11基團(即，0、1、2、3或4個R 11基團)取代，其中R 11如本文所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或6員雜芳基，其中雜芳基具有1或2個氮環原子；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環；且R 7經0-4個R 11基團(即，0、1、2、3或4個R 11基團)取代，其中R 11如本文所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或6員雜芳基，其中雜芳基具有1或2個氮環原子；且R 7經0-4個R 11基團(即，0、1、2、3或4個R 11基團)取代，其中R 11如本文所定義。
在一些實施例中，R 7未經取代(即，經0個R 11基團取代)。在一些實施例中，R 7經1個R 11基團取代。在一些實施例中，R 7經2個R 11基團取代。在一些實施例中，R 7經3個R 11基團取代。在一些實施例中，R 7經4個R 11基團取代。R 11如本文所定義。
在一些實施例中，R 7係選自-Me、-Et、-CF 3、-CH 2CH 2OMe、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ；或 R 7及R 8與它們所連接之原子一起形成： 、 、 或 。
在一些實施例中，R 7係選自-Me、-Et、-CF 3、-CH 2CH 2OMe、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7係選自由以下組成之群：Me、Ph、CF 3、-CH 2CH 2OCH 3、環丙基、 、 、 、 及 ， 例如，其中R 7為Me。
在一些實施例中，R 7為Me或環丙基。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7為Me。在一些實施例中，R 7為-Et。在一些實施例中，R 7為-CF 3。在一些實施例中，R 7為-CH 2CH 2OMe。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。在一些實施例中，R 7為 。
如本文一般定義，R 8為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、苯基、環烷基、雜環基、氰基、CO-R’或CO 2-R’，其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基或雜環基視情況經取代；或R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且其中該雜環視情況經取代且其中R’如本文所定義。
在一些實施例中，R 8為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、苯基、環烷基、雜環基、氰基、CO-R’或CO 2-R’，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基經0-4個獨立地選自鹵素及OH的基團取代，且每個苯基、環烷基或雜環基經0-4個R 10基團取代；或R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且其中該雜環經0-4個R 10基團取代，其中R’及R 10如本文所定義。
在一些實施例中，R 8為H、C 1-C 6烷基、環烷基、氰基、CO-R’或CO 2-R’，或R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0個額外環雜原子的4-7員雜環，其中該雜環經0-4個R 10基團取代，其中R’及R 10如本文所定義。在一些實施例中，R 8為H、C 1-C 6烷基、環烷基、氰基、CO-C 1-C 6烷基或CO 2-C 1-C 6烷基，或R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0個額外環雜原子的5-6員雜環，其中該雜環經0或1個R 10基團取代，其中R 10如本文所定義。
在一些實施例中，R 8為H、Me、Et、CN、環丙基、CO-三級丁基或-CO 2-三級丁基，或R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0個額外環雜原子的5-6員雜環，其中該雜環經0或1個甲基或苯基取代。
在一些實施例中，R 8為H、Me、Et、CN、環丙基、CO-三級丁基或-CO 2-三級丁基，或R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，R 8為H、C 1-C 6烷基、環烷基、氰基、CO-R’或CO 2-R’，其中R’如本文所定義。在一些實施例中，R 8為H、C 1-C 6烷基、環烷基、氰基、CO-C 1-C 6烷基或CO 2-C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 8為H、Me、Et、CN、環丙基、CO-三級丁基或-CO 2-三級丁基。
在一些實施例中，R 8為H。在一些實施例中，R 8為Me。在一些實施例中，R 8為Et。在一些實施例中，R 8為CN。在一些實施例中，R 8為環丙基。在一些實施例中，R 8為CO-三級丁基。在一些實施例中，R 8為-CO 2-三級丁基。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 8為H、Me、Et、CN、環丙基或-CO 2-三級丁基，例如，其中R 8為H。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 8為H。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7及R 8接合在一起形成伸丙基(-CH 2-CH 2-CH 2-)。在式(I)化合物之一些實施例中，R 7及R 8接合在一起形成伸乙基(-CH 2-CH 2-)。
在一些實施例中，R 7及R 8與它們所連接之原子一起形成： 、 、 或 。在一些實施例中，R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，R 7及R 8與它們所連接之原子一起形成： 。
在一些實施例中，R 7及R 8與它們所連接之原子一起形成 (例如，包括其單獨的鏡像異構物)。
在一些實施例中，R 7及R 8與它們所連接之原子一起形成 。
在一些實施例中，R 7及R 8與它們所連接之原子一起形成 (例如，包括其單獨的鏡像異構物)。
如本文一般定義，每個R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、羥基、氰基或鹵素，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH的基團取代。在一些實施例中，每個R 9係獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、羥基、氰基或鹵素。在一些實施例中，每個R 9係獨立地選自-Me、-Et、-iPr、-tBu、-CF 3、-OMe、環丙基、羥基、氰基、-F或-Cl。在一些實施例中，每個R 9係獨立地選自-Me及-F。
如本文一般定義，每個R 10係獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6雜烷基、苯基、C 3-C 7環烷基、雜環基、C 1-C 6伸烷基-苯基、C 1-C 6伸烷基-C 3-C 7環烷基、C 1-C 6伸烷基-雜環基、羥基、氰基、CO-R C、NR D 2或鹵素，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH的基團取代，且其中每個苯基、環烷基或雜環基視情況經1-4個R E取代，其中R C、R D、R E如本文所定義。
在一些實施例中，每個R 10係獨立地選自苯基、氰基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基及CO-R C ，其中R C如本文所定義且其中烷基未經取代或經1-4個獨立地選自鹵素及OH的基團取代。
在一些實施例中，每個R 10係獨立地選自苯基、鹵素、C 1-C 6烷基及CO-R C ，其中R C為-NH 2且其中烷基未經取代或經1-4個獨立地選自鹵素及OH的基團取代。
在一些實施例中，每個R 10係獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基及CO-R C ，其中R C為-NH 2且其中烷基未經取代或經1-4個獨立地選自鹵素及OH的基團取代。在一些實施例中，每個R 10係獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基及CO-R C ，其中R C為-NH 2且其中烷基未經取代或經1-4個獨立地選自F及OH的基團取代。
在一些實施例中，每個R 10係獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基，其中烷基未經取代或經1-4個獨立地選自鹵素及OH的基團取代。在一些實施例中，每個R 10係獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基，其中烷基未經取代或經1-4個獨立地選自F及OH的基團取代。在一些實施例中，每個R 10獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，每個R 10係獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 10為鹵素。在一些實施例中，R 10為C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，每個R 10係獨立地選自苯基、-F、-Cl、-Me、CF 3、-CONH 2及-CH(OH)CH 3。在一些實施例中，每個R 10係獨立地選自-F、-Cl、-Me、CF 3、-CONH 2及-CH(OH)CH 3。
在一些實施例中，每個R 10係獨立地選自-F及-Me。在一些實施例中，R 10為-F。在一些實施例中，R 10為-Me。
在一些實施例中，R 10為苯基。
如本文一般定義，每個R 11係獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6雜烷基、苯基、C 3-C 7環烷基、雜環基、C 1-C 6伸烷基-苯基、C 1-C 6伸烷基-C 3-C 7環烷基、C 1-C 6伸烷基-雜環基、羥基、氰基、CO-R C、NR D 2或鹵素，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH的基團取代，且其中每個苯基、環烷基或雜環基視情況經1-4個R E取代，其中R C、R D、R E如本文所定義。
在一些實施例中，每個R 11係獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、羥基、氰基及鹵素，其中烷基及雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH的基團取代。
在一些實施例中，每個R 11係獨立地選自-F、-Cl、-Me、 -i Pr、-C(=CH 2)CH 3、-CF 3、-CN、-OH、-OMe、-CH 2OCH 2CH 2OMe及-CH 2OH。
如本文一般定義，每個R C獨立地為H、OH、NR 12 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH的取代基取代，其中R 12如本文所定義。在一些實施例中，每個R C獨立地為H、OH、NH 2、NHMe、NMe 2、Me、Et、 i Pr、 t Bu、OMe、OEt、O i Pr、O t Bu或CH 2CH 2OMe。在一些實施例中，每個R C獨立地為NH 2、NHMe、NMe 2、OMe、OEt、O i Pr或O t Bu。在一些實施例中，每個R C獨立地為NH 2。
如本文一般定義，每個R D獨立地為H、C 1-C 6烷基、CO-C 1-C 6烷基；CO 2-C 1-C 6烷基；SO w-C 1-C 6烷基；C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH的取代基取代；或連接至同一氮之兩個R D與它們所連接之氮一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的3-7員雜環，且其中該雜環視情況經1-4個獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基及OH的取代基取代，其中w如本文所定義。在一些實施例中，每個R D係選自H、Me、Et、COMe、COtBu、COOMe、COOtBu、SOMe及SO2Me，或兩個R D一起形成選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環。在一些實施例中，每個R D係選自H及Me，或兩個R D一起形成選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環。在一些實施例中，每個R D係選自H及Me。在一些實施例中，兩個R D一起形成選自吖呾、吡咯啶及哌啶之雜環。在一些實施例中，每個R D獨立地為H。
如本文一般定義，每個R’獨立地為H或C 1-C 6烷基；或兩個R’與它們所連接之一或多個碳一起形成3-6員環烷基環。在一些實施例中，每個R’獨立地為H或Me；或兩個R’與它們所連接之一或多個碳一起形成3-6員環烷基環。在一些實施例中，每個R’獨立地為H或Me；或兩個R’與它們所連接之一或多個碳一起形成3-4員環烷基環。在一些實施例中，每個R’獨立地為H或Me；或兩個R’與它們所連接之一或多個碳一起形成環丙基環。在一些實施例中，兩個R’都為H。在一些實施例中，一個R’為Me且其餘R’為H。在一些實施例中，同一碳原子上的兩個R’為Me。在一些實施例中，兩個R’與它們所連接之碳一起形成環丙基。
在一些實施例中，每個R’獨立地為H、Me、Et、 i Pr或 t Bu。在一些實施例中，R’為Me。在一些實施例中，R’為 t Bu。
如本文一般定義，每個R E獨立地為H、鹵基、OH、OC 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，每個R E獨立地為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，每個R E獨立地為H、Cl、F、OH、OMe、CF 3或Me。在一些實施例中，每個R E為H。在一些實施例中，每個R E為Me。
如本文一般定義，每個R 12獨立地為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，每個R 12獨立地為H或Me。在一些實施例中，每個R 12獨立地為H。在一些實施例中，每個R 12獨立地為Me。
如本文一般定義，w為0、1或2。在一些實施例中，w為0或1。在一些實施例中，w為1或2。在一些實施例中，w為0。在一些實施例中，w為1。在一些實施例中，w為2。
在式(I)化合物之一些實施例中，化合物具有式(Ia) (Ia)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 X 1為N或CH；X 2為N或CH；且R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8如本文所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，化合物具有式(Ib) (Ib) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2、R 5、R 7及R 8如本文所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，化合物具有式(Ic) (Ic)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S；且R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8如本文所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，化合物具有式(Id) (Id)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S；且R 2、R 5、R 7及R 8如本文所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，化合物具有式(Ie) (Ie)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 4為N或CH；且R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8如本文所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，化合物具有式(If) (If)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 4為N或CH；且R 2、R 5、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，化合物為式(Ig)之化合物 (Ig)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 5為N或CH；且R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，化合物為式(Ih)之化合物 (Ih)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 5為N或CH；且R 2、R 5、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，化合物為式(Ii)之化合物 (Ii)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S； X 6為N或CH；X 7為N或CH；且R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，化合物為式(Ij)之化合物 (Ij) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S； X 6為N或CH；X 7為N或CH；且R 2、R 5、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，X 6為N且X 7為CH。
在一些實施例中，X 6為CH且X 7為N。
在一些實施例中，化合物為式(Ik)之化合物 (Ik)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S； X 8為N或CH；X 9為N或CH；且R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，化合物為式(Im)之化合物 (Im) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S； X 8為N或CH；X 9為N或CH；且R 2、R 5、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，X 8為N且X 9為CH。
在一些實施例中，X 8為CH且X 9為N。
在一些實施例中，化合物為式(In)之化合物 (In)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S；且R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，化合物為式(Io)之化合物 (Io) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S；且R 2、R 5、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，化合物為式(Ip)之化合物 (Ip)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S；且R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，化合物為式(Iq)之化合物 (Iq) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S；且R 2、R 5、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，化合物為式(Ir)之化合物 (Ir)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S；且R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，化合物為式(Is)之化合物 (Is) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S；且R 2、R 5、R 7及R 8如本文所定義。
在一些實施例中，X 3為S。
在一些實施例中，X 3為O。
在式(I)化合物之一些實施例中，化合物係選自表1中或說明書及附圖中的其他地方所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供包含本文所述之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的組合物。
在一些實施例中，化合物係下表1中所識別之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
除非另外指示，否則所有手性原子的絕對立體化學如所描繪。表1及實例部分中標有( 或)或( rel)之化合物為單一鏡像異構物，其中絕對立體化學係任意分配的(例如，基於如實例部分所述之手性SFC溶離)。標有( 及)或( rac)之化合物係鏡像異構物之混合物，其中相對立體化學如所示。具有立體異構源(stereogenic)中心(其中組態未在所描繪結構中指示)且在表1之立體化學欄中未指定之化合物係在該中心的鏡像異構物之混合物。具有立體異構源中心(其中組態在所描繪結構中指示)且在表1之立體化學欄中未指定或標有( abs)之化合物係單一鏡像異構物，其中絕對立體化學如所示。
熟習此項技術者將能夠使用此項技術中已知的諸如手性層析法、手性再結晶及其類似方法之方法將外消旋化合物分離成各自的鏡像異構物。提及作為外消旋混合物之化合物意謂亦包括包含在混合物中之單獨的鏡像異構物。 表 1. 例示性化合物
化合物編號 立體化學 結構
101   
102   
103   
104   
105 ( 或)
106 ( 或)
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114 ( 或 )
115 ( 或 )
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131 ( 或)
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133 ( 或)
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145 ( 或)
146 ( 或)
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184 ( 或)
185 ( 或)
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196 ( 及)
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212 ( 或)
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220 ( 或)
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229 ( 及)
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260   
治療方法
在一些實施例中，本文提供治療可藉由抑制HDAC來治療之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與本文所述之化合物或本文所述之組合物。
在一些實施例中，本文提供治療患有或已被診斷患有可藉由抑制HDAC來治療之疾病或病症(例如，癌症)之人類或動物個體的方法，該等方法包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物(例如，式(I)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，疾病或病症為癌症。
在一些實施例中，癌症為神經膠母細胞瘤、惡性外周神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如胰臟腺癌)、間皮瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如肺鱗癌或肺腺癌)、星形細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿道癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
在一些實施例中，癌症為腦腫瘤，諸如星形細胞瘤及神經膠母細胞瘤、腦轉移、髓母細胞瘤、腦膜瘤及寡樹突神經膠細胞瘤；外周或中樞神經系統腫瘤；神經腫瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)，諸如低惡性非霍奇金氏淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)；淋巴瘤(淋巴肉瘤)；霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤；骨癌；白血病，諸如急性淋巴性/淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病；腸癌，諸如直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌；胰臟癌(pancreatic cancer/carcinoma of the pancreas)；膽囊癌；膽管癌；肝癌；胃癌(stomach cancer/gastric carcinoma)；膀胱癌(bladder cancer/carcinoma of the bladder)；腎癌；肺癌(支氣管癌)，諸如小細胞支氣管癌及非小細胞支氣管癌(NSCLC)；板狀上皮癌(plate epithelial carcinoma)、腺癌及大細胞支氣管癌；乳癌；子宮癌或子宮內膜癌；卵巢癌(ovarian cancer/ovarian carcinoma)；睾丸癌；陰莖癌；前列腺癌；陰道癌；尿道癌及陰門癌；喉頭癌；頭頸部腫瘤；咽喉癌或咽癌；食道癌；黑色素瘤；皮膚表皮樣癌及板狀上皮癌；視網膜母細胞瘤、甲狀腺癌；胸腺瘤或原發部位不明癌(CUP)。
在一些實施例中，癌症為HDAC相關神經膠母細胞瘤、惡性外周神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如胰臟腺癌)、間皮瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如肺鱗癌或肺腺癌)、星形細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿道癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
在一些實施例中，癌症(例如，HDAC相關癌症)為原發部位不明癌(CUP)、結腸直腸癌(colorectal cancer)(例如，結腸直腸癌瘤(colorectal carcinoma))、子宮頸癌或非小細胞肺癌(NSCLC；例如，肺鱗癌或肺腺癌)。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC；例如，肺鱗癌或肺腺癌)。在一些實施例中，癌症為子宮頸癌。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌(例如，結腸直腸癌瘤)。在一些實施例中，癌症為原發部位不明癌(CUP)。
本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)可用於包含以有效抑制HDAC的量向個體投與HDAC抑制劑(例如，式(I)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)之步驟的方法中。在一個實施例中，有需要之個體罹患選自以下之癌症：神經膠母細胞瘤、惡性外周神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如胰臟腺癌)、間皮瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如肺鱗癌或肺腺癌)、星形細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿道癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、膀胱癌、結腸直腸癌、頭頸癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰臟癌及胃癌。
在另一態樣中，提供了本發明之化合物的用途，其用於製造用於治療癌症之藥物。
癌症： 癌細胞藉由激活細胞應激反應之不同要素，在低氧環境中快速生長。不希望受理論束縛，式(I)或其子式之化合物亦可用於治療癌症，因為最近開始對HDAC在癌症中之作用有了更深入的瞭解。此外，HDAC抑制劑可以與一或多種癌症療法組合，諸如化學療法及放射療法。個體中之「癌症」係指存在具有致癌細胞典型特徵之細胞，諸如不受控制的增殖、永生化、轉移潛能、快速生長及增殖速率，以及某些特徵性形態學特性。通常，癌細胞會以腫瘤的形式出現，但此類細胞可能單獨存在於動物體內，或者可為非致瘤性癌細胞，諸如白血病細胞。在一些情況下，癌細胞會以腫瘤的形式存在；此類細胞可能局部存在於動物體內，或作為獨立細胞在血流中循環，例如白血病細胞。
例示性癌症包括但不限於神經膠母細胞瘤、惡性外周神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如胰臟腺癌)、間皮瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如肺鱗癌或肺腺癌)、星形細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿道癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
另一例示性癌症清單包括但不限於腦腫瘤，諸如星形細胞瘤及神經膠母細胞瘤、腦轉移、髓母細胞瘤、腦膜瘤及寡樹突神經膠細胞瘤；外周或中樞神經系統腫瘤；神經腫瘤；非霍奇金氏淋巴瘤，諸如低惡性非霍奇金氏淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)；霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤；骨癌；白血病，諸如急性淋巴性/淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病；腸癌，諸如直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌；胰臟癌(pancreatic cancer/carcinoma of the pancreas)；膽囊癌；膽管癌；肝癌；胃癌(stomach cancer/gastric carcinoma)；膀胱癌(bladder cancer/carcinoma of the bladder)；腎癌；肺癌(支氣管癌)，諸如小細胞支氣管癌及非小細胞支氣管癌(NSCLC)；板狀上皮癌、腺癌及大細胞支氣管癌；乳癌；子宮癌或子宮內膜癌；卵巢癌(ovarian cancer/ovarian carcinoma)；睾丸癌；陰莖癌；前列腺癌；陰道癌；尿道癌及陰門癌；喉頭癌；頭頸部腫瘤；咽喉癌或咽癌；食道癌；黑色素瘤；皮膚表皮樣癌及板狀上皮癌；視網膜母細胞瘤、甲狀腺癌；胸腺瘤或原發部位不明癌。
在一些情況下，癌症為HDAC相關神經膠母細胞瘤、惡性外周神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如胰臟腺癌)、間皮瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如肺鱗癌或肺腺癌)、星形細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿道癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
在一些情況下，癌症為HDAC相關腦腫瘤，諸如星形細胞瘤及神經膠母細胞瘤、腦轉移、髓母細胞瘤、腦膜瘤及寡樹突神經膠細胞瘤；外周或中樞神經系統腫瘤；神經腫瘤；非霍奇金氏淋巴瘤，諸如低惡性非霍奇金氏淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)；霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤；骨癌；白血病，諸如急性淋巴性/淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病；腸癌，諸如直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌；胰臟癌(pancreatic cancer/carcinoma of the pancreas)；膽囊癌；膽管癌；肝癌；胃癌(stomach cancer/gastric carcinoma)；膀胱癌(bladder cancer/carcinoma of the bladder)；腎癌；肺癌(支氣管癌)，諸如小細胞支氣管癌及非小細胞支氣管癌(NSCLC)；板狀上皮癌、腺癌及大細胞支氣管癌；乳癌；子宮癌或子宮內膜癌；卵巢癌(ovarian cancer/ovarian carcinoma)；睾丸癌；陰莖癌；前列腺癌；陰道癌；尿道癌及陰門癌；喉頭癌；頭頸部腫瘤；咽喉癌或咽癌；食道癌；黑色素瘤；皮膚表皮樣癌及板狀上皮癌；視網膜母細胞瘤、甲狀腺癌；胸腺瘤或原發部位不明癌。
在一些情況下，癌症(例如，HDAC相關癌症)為原發部位不明癌(CUP)、結腸直腸癌(例如，結腸直腸癌瘤)、子宮頸癌或非小細胞肺癌(NSCLC；例如，肺鱗癌或肺腺癌)。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC；例如，肺鱗癌或肺腺癌)。在一些實施例中，癌症為子宮頸癌。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌(例如，結腸直腸癌瘤)。在一些實施例中，癌症為原發部位不明癌(CUP)。
在一些情況下，有需要之個體罹患選自以下之癌症：神經膠母細胞瘤、惡性外周神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如胰臟腺癌)、間皮瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如肺鱗癌或肺腺癌)、星形細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿道癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。 組合療法
本文提供用式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)與第二治療劑的組合治療疾病或病症(例如，癌症)之方法。
術語「組合」係指一個劑量單位形式之固定組合，或組合投與，其中式(I)化合物(例如，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及組合搭配物(例如，如下文解釋的另一種藥物，亦稱為「治療劑」或「助劑」)可以同時獨立投與或在時間間隔內分別投與，尤其在此等時間間隔允許組合搭配物顯示出合作效應，例如協同效應的情況下。單個組分可以包裝在套組中或分別包裝。一種或兩種組分(例如，粉末或液體)可以在投與前重構或稀釋至所需劑量。如本文所用之術語「共投與」、「組合投與」及其類似術語意欲涵蓋向有需要之單一個體(例如患者)投與選定的組合搭配物，且意欲包括其中藥劑不一定係藉由相同投與途徑或在相同時間投與之治療方案。如本文所用之術語「藥物組合」意謂由混合或組合多於一種治療劑所產生的產物，且包括治療劑之固定與非固定組合兩者。術語「固定組合」意謂治療劑，例如式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及組合搭配物均以單一實體或劑量的形式同時投與患者。術語「非固定組合」係指治療劑，例如式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及組合搭配物均作為單獨實體同時、並行或依序投與患者，沒有特定的時間限制，其中此類投與在患者體內提供治療有效水準之兩種化合物。後者亦適用於雞尾酒療法(cocktail therapy)，例如投與三種或更多種治療劑。
術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療本發明中所描述之治療性病狀或病症。此類投與涵蓋以實質上同時的方式共投與此等治療劑，諸如在具有固定比率活性成分之單個膠囊中。或者，此類投與涵蓋對每種活性成分在多個或單獨容器(例如，錠劑、膠囊、粉末及液體)中共投與。粉末及/或液體可在投與前重構或稀釋至所需劑量。此外，此類投與亦涵蓋在大約相同時間或在不同時間以依序方式使用每種類型的治療劑。
在某些實施例中，本發明之化合物與其他治療劑組合，包括但不限於其他抗癌劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或止吐劑)、止痛劑、細胞保護劑，及其組合。
考慮用於組合療法之一般化療藥劑包括阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex®)、比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex®)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)(Blenoxane®)、白消安(busulfan)(Myleran®)、白消安注射液(Busulfex®)、卡培他濱(capecitabine)(Xeloda®)、N4-戊氧羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(carboplatin)(Paraplatin®)、卡莫司汀(carmustine)(BiCNU®)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)(Leukeran®)、順鉑(Platinol®)、克拉屈濱(cladribine)(Leustatin®)、環磷醯胺(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶阿拉伯醣苷(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射液(DepoCyt®)、達卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC-Dome®)、放線菌素(dactinomycin)(Actinomycin D、Cosmegan)、鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)(Cerubidine®)、檸檬酸道諾黴素脂質體注射液(DaunoXome®)、地塞米松(dexamethasone)、多西紫杉醇(docetaxel)(Taxotere®)、鹽酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride)(Adriamycin®、Rubex®)、依托泊苷(etoposide)(Vepesid®)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)(Fludara®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®)、氟他胺(flutamide)(Eulexin®)、替紮西濱(tezacitibine)、吉西他濱(二氟去氧胞苷)、羥基脲(Hydrea®)、伊達比星(Idarubicin)(Idamycin®)、異環磷醯胺(IFEX®)、伊立替康(irinotecan)(Camptosar®)、L-天門冬醯胺酶(ELSPAR®)、甲醯四氫葉酸鈣(leucovorin calcium)、黴法蘭(melphalan)(Alkeran®)、6-巰基嘌呤(Purinethol®)、胺甲喋呤(methotrexate)(Folex®)、米托蒽醌(mitoxantrone)(Novantrone®)、mylotarg、紫杉醇(Taxol®)、nab-紫杉醇(Abraxane®)、phoenix (Yttrium90/MX-DTPA)、噴司他丁(pentostatin)、卡莫司汀植入膜劑(polifeprosan 20 with carmustine implant)(Gliadel®)、檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)(Nolvadex®)、替尼泊苷(teniposide)(Vumon®)、6-硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、替拉紮明(tirapazamine)(Tirazone®)、注射用鹽酸托泊替康(Hycamptin®)、長春鹼(Velban®)、長春新鹼(Oncovin®)及長春瑞濱(vinorelbine)(Navelbine®)。
與本發明化合物組合之尤其關注的其他化合物包括：EGFR抑制劑，諸如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumimab)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)及EGFRi NOS；MAPK途徑抑制劑，諸如BRAFi、泛RAFi、MEKi、ERKi；PI3K-mTOR途徑抑制劑，諸如α特異性PI3Ki、泛I類PI3Ki及mTOR/PI3Ki，尤其依維莫司(everolimus)及其類似物。
經由特定機制起作用之特定化合物及化合物類別與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)結合可尤其有效。例如，已知PRMT5與SWI/SNF染色質重塑複合物以及其他如HDAC2之輔助抑制分子相關。當離胺酸殘基被HDAC酶去乙醯化時，PRMT5對靶H4R3及H3R8之活性得到增強。因此，當HDAC抑制劑與PRMT5抑制劑組合使用時可能有效(例如，協同作用)(WO 011/079236)。
因此，式(I)化合物可以與其他化合物組合使用，例如：PRMT5抑制劑或DNA甲基轉移酶抑制劑。在一些實施例中，DNA甲基轉移酶抑制劑為5-氮雜胞苷。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及MAT2A抑制劑。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及與PRMT5功能相互作用或為PRMT5功能所需的蛋白質之抑制劑，包括但不限於pICIN、WDR77或RIOK1。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及HDM2抑制劑及/或5-FU。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及CDK4抑制劑，包括但不限於LEE011或CDK 4/6抑制劑(例如帕博西尼(palbociclib)(Ibrance®)、瑞博西尼(ribociclib)(Kisqali®)及阿貝西利(abemaciclib)(Verzenio®))。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及取決於個體靶腫瘤對相關途徑之依賴性的靶向治療，如藉由合適之預測標記所確定的，包括但不限於：HDM2i、PI3K/mTOR-I、MAPKi、RTKi (EGFRi、FGFRi、METi、IGFiRi、JAKi及WNTi之抑制劑。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及免疫療法。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及免疫治療劑。在一些實施例中，免疫治療劑為癌症疫苗，諸如新抗原。可以使用肽或RNA開發此等疫苗。在一些實施例中，免疫治療劑為溶瘤病毒。在一些實施例中，免疫治療劑為STING途徑促效劑。例示性STING促效劑包括MK-1454及ADU-S100。
在一些實施例中，免疫治療劑為抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及抗CTLA-4抗體(例如伊匹單抗(ipilimumab)、替西木單抗(tremelimumab))。
在一些實施例中，免疫治療劑為抗PD-1配位體或抗PD-L1配位體。在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及抗PD-1配位體(例如PD-LI (例如B7-HI或CD274)；或PD-L2 (例如B7-DC或CD273))。在一些實施例中，免疫治療劑為抗PD-1抗體(例如，抗PD-1或抗PD-L1)。在一些實施例中，免疫治療劑為抗PD-1劑(例如，抗PD-1抗體，例如納武單抗(nivolumab)(即MDX-1106、BMS-936558、ONO-4538)；CT-011；AMP-224；派姆單抗(pembrolizumab)(MK-3475)；匹地利珠單抗(pidilizumab)；西米普利單抗(cemiplimab)；多塔利單抗(dostarlimab)；帕洛利單抗(prolgolimab)；斯巴達珠單抗(spartalizumab)；卡瑞利珠單抗(camrelizumab)；薩善利單抗(sasanlimab)；信迪利單抗(sintilimab)；替雷利珠單抗(tislelizumab)；托瑞巴利單抗(toripalimab)；瑞弗利單抗(retifanlimab)；MEDI0680；布格利單抗(budigalimab)；傑洛利單抗(geptanolimab))。在一些實施例中，免疫治療劑為抗PD-L1劑(例如，抗PD-L1抗體，例如BMS936559 (即MDX-1105)；德瓦魯單抗(durvalumab)(MEDI4736)；阿維單抗(avelumab)(MSB0010718C)；恩沃利單抗(envafolimab)；柯希利單抗(cosibelimab)；舒格利單抗(sugemalimab)、AUNP-12或阿替利珠單抗(atezolizumab)(MPDL-3280A)或抗PD-L1小分子(例如CA-170))。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及KRAS抑制劑。在一些實施例中，KRAS抑制劑為KRAS G12C抑制劑。在一些實施例中，KRAS抑制劑為索托拉西布(sotorasib)。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及檢查點阻斷抗體(例如抗TIM3、抗LAG3、抗TIGIT，包括IMP321及MGA271)。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及檢查點抑制劑。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及基於細胞之療法。在一些實施例中，基於細胞之療法為CAR-T療法。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及共刺激抗體(例如抗4-1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27、抗CD40)。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及疾病特異性huMAB (例如抗HER3 huMAB)。
在一些實施例中，提供了治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及取決於相關表面靶在所關注靶腫瘤上之表現的ADC/ADCC。
一些患者可能在投與期間或投與後對式(I)化合物及/或其他抗癌劑產生過敏反應；因此，通常會投與抗過敏劑以將過敏反應之風險降至最低。合適的抗過敏劑包括皮質類固醇，包括但不限於地塞米松(dexamethasone)(例如Decadron®)、倍氯米松(beclomethasone)(例如Beclovent®)、氫化可體松(hydrocortisone)(亦稱為可體松、氫化可體松琥珀酸鈉、氫化可體松磷酸鈉，且以商品名Ala-Cort®、磷酸氫化可體松、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®及Lanacort®出售)、普賴蘇穠(prednisolone)(以商品名Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®及Prelone®出售)、普賴鬆(prednisone)(以商品名Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®及Orasone®出售)、甲基普賴蘇穠(亦稱為6-甲基普賴蘇穠、乙酸甲基普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠琥珀酸鈉，以商品名Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol®及Solu-Medrol®出售)；抗組織胺，諸如苯海拉明(diphenhydramine)(例如，Benadryl®)、羥嗪(hydroxyzine)及賽庚啶(cyproheptadine)；及支氣管擴張劑，諸如β-腎上腺素受體促效劑、沙丁胺醇(albuterol)(例如Proventil®)及特布他林(terbutaline)(Brethine®)。
一些患者在投與式(I)化合物及/或其他抗癌劑期間及之後可能會感到噁心；因此，止吐劑用於預防噁心(上胃)及嘔吐。合適之止吐劑包括阿瑞匹坦(aprepitant)(Emend®)、昂丹司瓊(ondansetron)(Zofran®)、鹽酸格拉司瓊(granisetron HCl)(Kytril®)、勞拉西泮(lorazepam)(Ativan®)、地塞米松(Decadron®)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)(Compazine®)、卡索匹坦(casopitant)(Rezonic®及Zunrisa®)，及其組合。
通常會開出減輕治療期間所經歷之疼痛的藥物，以使患者更加舒適。通常使用常見的非處方鎮痛藥，諸如Tylenol®。然而，類鴉片鎮痛藥，包括但不限於氫可酮(hydrocodone)/對乙醯胺基酚(paracetamol)或氫可酮/乙醯胺酚(acetaminophen)(例如Vicodin®)、嗎啡(例如Astramorph®或Avinza®)、羥考酮(oxycodone)(例如OxyContin®或Percocet®)、鹽酸氧化嗎啡酮(oxymorphone hydrochloride)(Opana®)及酚太尼(fentanyl)(例如Duragesic®)亦可用於中度或嚴重疼痛。
為了保護正常細胞免受治療毒性且限制器官毒性，細胞保護劑(諸如神經保護劑、自由基清除劑、心臟保護劑、蒽環類外滲中和劑、營養素及其類似物)可用作輔助療法。合適的細胞保護劑包括安磷汀(Amifostine)(Ethyol®)、麩醯胺酸、地美司鈉(dimesna)(Tavocept®)、美司鈉(mesna)(Mesnex®)、右雷佐生(dexrazoxane)(Zinecard®或Totect®)、紮利羅登(xaliproden)(Xaprila®)及甲醯四氫葉酸(leucovorin)(亦稱為甲醯四氫葉酸鈣、醛葉酸(citrovorum factor)及亞葉酸)。
藉由編碼數值、通用名或商品名識別之活性化合物之結構可取自標準綱要「The Merck Index」的實際版本或資料庫，例如國際專利(例如，IMS World Publications)。
可與式(I)化合物組合使用之上述化合物可如此項技術中所述製備及投與，包括但不限於上述文獻中所述。
在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包含至少一種式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽以及適合於投與人類或動物個體的醫藥學上可接受之載劑，單獨或與其他抗癌劑一起。特定言之，組合物將一起調配為組合治療劑或分開投與。
在組合療法中，式(I)化合物及其他抗癌劑可以同時、並行或依序投與，沒有特定的時間限制，其中此類投與在患者體內提供兩種化合物之治療有效水準。
在一些實施例中，式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及其他抗癌劑通常以任何順序藉由輸注或口服依序投與。給藥方案可能視疾病之階段、患者之身體體能、個別藥物之安全概況及個別藥物之耐受性，以及投與該組合的主治醫師及開業醫師熟知之其他標準而變化。視用於治療之特定週期而定，本發明之化合物及其他抗癌劑可以彼此間隔幾分鐘、幾小時、幾天或甚至幾週投與。此外，週期可以包括在治療週期期間比另一種藥物更頻繁地投與一種藥物且每次投與藥物的劑量不同。
在一些實施例中，提供套組，該等套組包括一或多種式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及本文揭示的第二治療劑。代表性套組包括(a)式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)，(b)至少一種其他治療劑，例如如上所述，藉此此類套組可包含包括投與說明書之包裝插頁或其他標籤。
式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)亦可以與已知例如投與激素或尤其放射之治療過程組合使用。式(I)化合物特定言之可以用作放射增敏劑，尤其用於治療對放射療法表現出較差敏感性之腫瘤。
在某些情況下，本發明之化合物與其他治療劑組合，包括但不限於其他抗癌劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或止吐劑)、止痛劑、細胞保護劑及其組合。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及CAAP1抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及AKAP17A抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及BCL2L1抑制劑。在一些實施例中，BCL2L1抑制劑為AT-101。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及TSC1/2抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及UBE2H抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及NF2抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及ZC3HC1抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及MGEA5抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及CNOT4抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及API5抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及HEXIM1抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及PTEN抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包含以任何順序向有需要的患者投與或共同投與式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)之化合物，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及DNA損傷途徑抑制劑。在一些實施例中，DNA損傷途徑抑制劑係選自由博萊黴素、ATM抑制劑(例如AZD1390)、USP1抑制劑、WEE1抑制劑(例如AZD1775)及Chk1抑制劑(例如AZD7762)組成之群。 定義
除非另有說明或自上下文中暗示，否則以下術語及片語包括以下所提供的含義。除非另有明確說明，或自上下文中顯而易見，否則以下術語及片語不排除該術語或片語在其所屬技術中已獲得之含義。提供定義有助於描述特定的實施例，而非意欲限制要求保護的發明，因為本發明之範圍僅由申請專利範圍限制。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語應包括複數，複數術語應包括單數。
如本文所用，術語「化合物」及「藥劑」可互換使用以指代本發明之抑制劑/拮抗劑/促效劑。在某些實施例中，化合物為有機或無機小分子，例如，分子量小於7500 amu，較佳小於5000 amu，甚至更佳小於2000、1500、1000、750、600或500 amu。在某些實施例中，一類有機或無機小分子為非肽基，例如，含有2個、1個或不含肽及/或醣鍵。
除非另有說明，否則本文所用之所有表示成分數量或反應條件之數字都應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。當與百分比結合使用時，術語「約」可能意謂±1%。
除非上下文另有明確說明，否則單數術語「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」係指一個或超過一個。類似地，除非上下文另有明確說明，否則詞語「或」旨在包括「及」。
儘管與本文描述的彼等相似或等價之方法及材料可用於本發明之實踐或測試，但在下文描述合適的方法及材料。
如本文所用，術語「投與」係指藉由導致組合物至少部分定位在所需部位使得產生所需效果之方法或途徑將組合物置放於個體中。本文所述之化合物或組合物可以藉由此項技術中已知的任何適當途徑投與，包括但不限於口服或腸胃外途徑，包括靜脈內、肌內、皮下、經皮、氣道(氣溶膠)、肺、鼻、直腸、鞘內及局部(包括口腔及舌下)投與。
術語「減少」、「降低的」、「降低」、「減少」或「抑制」在本文中全部通常意謂減少統計顯著量。在一些實施例中，術語「降低的」、「降低」、「減少」或「抑制」係指與參考水準相比減少至少0.1%，例如減少至少約1%，或至少約5%，或至少約10%，或至少約15%，或至少約20%，或至少約30%，或至少約40%，或至少約50%，或至少約60%，或至少約70%，或至少約80%，或至少約90%或高達且包括100%減少(例如，與參考樣品相比不存在水準)，或與參考水準相比介於1-100%之間的任何減少，例如10-100%。
本文所使用之術語「增加的」、「增加」、「增強」或「激活」通常係指增加統計顯著量。在一些實施例中，術語「增加的」、「增加」、「增強」或「激活」係指與參考水準相比增加至少0.1%，例如增加至少約1%，或至少約5%，或至少約10%，或至少約15%，或至少約20%，或至少約30%，或至少約40%，或至少約50%，或至少約60%，或至少約70%，或至少約80%，或至少約90%或高達且包括100%增加(例如，與參考樣品相比不存在水準)，或與參考水準相比介於1-100%之間的任何增加，例如10-100%。
疾病或病症之「治療」、「預防」或「改善」意謂延遲或預防此類疾病或病症之發作，逆轉、減輕、改善、抑制、減緩或阻止與此類疾病或病症相關之病狀的進展或嚴重程度之進展、加重或惡化。在一個實施例中，疾病或病症的至少一種症狀減輕至少約1%，或至少約5%，或至少約10%，或至少約15%，或至少約20%，或至少約30%，或至少約40%，或至少約50%。
如本文所用，有效治療病症(例如 ，如本文所述之病症)之化合物或組合的量、「治療有效量」或「有效量」係指在單劑量或多劑量投與至個體後，有效治療個體，或治癒、減輕、緩解或改善患有病症(例如 ，如本文所述之病症)的個體超過在不存在此類治療情況下預期的化合物或組合的量。治療有效量之確定完全在熟習此項技術者的能力範圍內。通常，治療有效量可隨個體之病史、年齡、狀況、性別以及個體之醫學病狀的嚴重程度及類型以及其他醫藥活性劑之投與而變化。
如本文所用，「個體」係指人類或動物。通常，動物為脊椎動物，諸如靈長類動物、囓齒動物、家畜或狩獵動物。靈長類動物包括黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴及獼猴，例如恆河猴(Rhesus)。囓齒動物包括小鼠、大鼠、土撥鼠、雪貂、兔子及倉鼠。家畜及狩獵動物包括牛、馬、豬、鹿、野牛、水牛、貓科物種，例如家貓，犬科物種，例如狗、狐狸、狼，鳥類物種，例如雞、鴯鶓、鴕鳥，及魚類，例如鱒魚、鯰魚及鮭魚。患者或個體包括前述之任何子集，例如，以上所有，但不包括一或多個群體或物種，諸如人類、靈長類動物或囓齒動物。在某些實施例中，個體為哺乳動物，例如靈長類動物，例如人類。術語「患者」及「個體」在本文中可互換使用。術語「患者」及「個體」在本文中可互換使用。
如本文所用之術語「核酸」係指核苷酸之聚合形式，核糖核苷酸或去氧核苷酸或任一類型核苷酸之修飾形式。此等術語亦應被理解為包括由核苷酸類似物製成的RNA或DNA之類似物作為等價物，且包括單股(諸如有義或反義)及雙股多核苷酸適用於所描述之實施例。
如本文所用，術語「HDAC抑制劑」係指能夠抑制HDAC酶之去乙醯酶活性的式(I)化合物及組合物(例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)，表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)。此等包括任何抑制蛋白質轉譯後修飾、蛋白質酶活性、蛋白質與蛋白質複合物之相互作用、與受質之相互作用等的化合物作為非限制性實例。該術語亦指藉由活性位點之ATP競爭性抑制、蛋白質結構之異位調節、蛋白質-蛋白質相互作用之破壞，或藉由抑制HDAC蛋白之轉錄、轉譯、轉譯後修飾或穩定性來抑制HDAC蛋白之細胞功能的任何藥劑。 所選化學定義
在本說明書的不同位置，本發明化合物之取代基以組或範圍揭示。本發明特別旨在包括此等組及範圍之成員之每個及每一個子組合。例如，術語「C 1-6烷基」特別旨在單獨揭示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基。
對於變數出現多於一次之本發明化合物，每個變數可以為選自定義該變數之馬庫什組(Markush group)的不同部分。例如，在描述的結構具有兩個同時存在於同一化合物上之R基團的情況下；兩個R基團可以表示選自為R定義之馬庫什組的不同部分。
進一步應當理解，為了清楚起見，在單獨實施例之上下文中描述之本發明的某些特徵亦可在單個實施例中組合提供。相反，為簡潔起見在單個實施例之上下文中描述的本發明的各種特徵亦可單獨提供或以任何合適之子組合提供。
若本發明之化合物以化學名稱及分子式的形式描繪，如有差異，則以分子式為準。
符號 ，無論用作鍵抑或垂直於鍵顯示，指示顯示之部分連接至分子之其餘部分、固體支持物等的點。
以下術語旨在具有以下所呈現之含義且有助於理解本發明之描述及預期範圍。
如本文所用，「烷基」係指具有1至24個碳原子的直鏈或具支鏈飽和烴基的基團(「C 1-C 24烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C 1-C 12烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C 1-C 8烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C 1-C 6烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C 1-C 5烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C 1-C 4烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C 1-C 3烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C 1-C 2烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C 1烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烷基」)。C 1-C 6烷基之實例包括甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、三級丁基(C 4)、二級丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、三級戊基(C 5)及正己基(C 6)。烷基之其他實例包括正庚基(C 7)、正辛基(C 8)及其類似基團。烷基的每種情況可以獨立地視情況經取代，即未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之烷基」)；例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。在某些實施例中，烷基為未經取代之C 1-10烷基(例如，-CH 3)。在某些實施例中，烷基為經取代之C 1-6烷基。
術語「伸烷基」係指烷基之二價基(diradical)。例示性伸烷基為-CH 2CH 2-。
如本文所用，「烯基」係指具有2至24個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵且無三鍵之直鏈或具支鏈烴基的基團(「C 2-C 24烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C 2-C 10烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C 2-C 8烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C 2-C 5烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C 2-C 4烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C 2-C 3烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C 2烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可以為內部的(諸如2-丁烯基)或末端的(諸如1-丁烯基)。C 2-C 4烯基之實例包括乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)及其類似基團。C 2-C 6烯基之實例包括上述C 2-4烯基以及戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)及其類似基團。烯基之其他實例包括庚烯基(C 7)、辛烯基(C 8)、辛三烯基(C 8)及其類似基團。烯基的每種情況可以獨立地視情況經取代，即未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之烯基」)；例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。在某些實施例中，烯基為未經取代之C 2-10烯基。在某些實施例中，烯基為經取代之C 2-6烯基。
如本文所用，術語「炔基」係指具有2至24個碳原子、一或多個碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈烴基的基團(「C 2-C 24炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C 2-C 10炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C 2-C 8炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C 2-C 5炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C 2-C 4炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C 2-C 3炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C 2炔基」)。一或多個碳-碳三鍵可以為內部的(諸如2-丁炔基)或末端的(諸如1-丁炔基)。C 2-C 4炔基之實例包括乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)及其類似基團。炔基的每種情況可以獨立地視情況經取代，即未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之炔基」)；例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。在某些實施例中，炔基為未經取代之C 2-10炔基。在某些實施例中，炔基為經取代之C 2-6炔基。
如本文所用，術語「雜烷基」係指非環狀穩定的直鏈或具支鏈或其組合，包括至少一個碳原子及至少一個選自由O、N、P、Si及S組成之群之雜原子，且其中氮及硫原子可以視情況經氧化，且氮雜原子可以視情況經四級銨化。雜原子O、N、P、S及Si可位於雜烷基的任何位置。例示性雜烷基包括但不限於：-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-NHCH 2-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH 3)、-C(O)N(CH 2CH 3)-、-C(O)N(CH 2CF 3)-、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH=CH-O-CH 3、-Si(CH 3) 3、-CH 2-CH=N-OCH 3、-CH=CH-N(CH 3)-CH 3、-O-CH 3及-O-CH 2-CH 3。至多兩個或三個雜原子可以為連續的，諸如例如-CH 2-NH-OCH 3及-CH 2-O-Si(CH 3) 3。在敘述「雜烷基」，隨後敘述諸如-CH 2O、-NR CR D或其類似基團之具體雜烷基的情況下，應理解術語雜烷基及-CH 2O或-NR CR D並非冗餘或互斥。相反，列舉具體雜烷基以增加清晰度。因此，術語「雜烷基」在本文中不應解釋為排除具體雜烷基，諸如-CH 2O、-NR CR D或其類似基團。一類雜烷基為「烷氧基」。
術語「烷氧基(alkoxyl)」或「烷氧基(alkoxy)」為技術公認的且係指具有氧基與其連接之如上所定義之烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基及其類似基團。「醚」為藉由氧共價連接之兩個烴。因此，使烷基成為醚之烷基之取代基為烷氧基或類似於烷氧基，諸如可以由-O-烷基、-O-烯基、O-炔基、-O-(CH 2) mm-R aaa之一表示，其中mm為整數(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11)且R aaa可以為鹵素、鹵烷基、腈、-NH 2、-NO 2、-SO 2、Si(CH 3) 3、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。如上所述。術語「鹵代烷氧基」係指經至少一個鹵素取代之烷氧基。例如-O-CH 2F、-O-CHF 2、-O-CF 3及其類似基團。在某些實施例中，鹵代烷氧基為經至少一個氟基取代之烷氧基。在某些實施例中，鹵代烷氧基為經1-6、1-5、1-4、2-4或3個氟基取代之烷氧基。
如本文所用，「芳基」係指單環或多環(例如 ，雙環或三環) 4n+2芳族環系統的基團(例如 ，在環狀陣列中共用6、10或14個π電子)，在該芳族環系統(「C 6-C 14芳基」)中提供6-14個環碳原子及零個雜原子。在一些實施例中，芳基具有六個環碳原子(「C 6芳基」；例如 ，苯基)。在一些實施例中，芳基具有十個環碳原子(「C 10芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有十四個環碳原子(「C 14芳基」；例如 ，蒽基)。芳基可描述為例如C 6-C 10員芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。芳基之每種情況可以獨立地視情況經取代，即未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。在某些實施例中，芳基為未經取代之C 6-C 14芳基。在某些實施例中，芳基為經取代之C 6-C 14芳基。
如本文所用，「雜芳基」係指5-10員單環或雙環4n+2芳族環系統之基團(例如在環狀陣列中共用6或10個π電子)，在芳族環系統中提供環碳原子及1-4個環雜原子，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，當化合價允許時，連接點可為碳或氮原子。雜芳基雙環系統可在一或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」亦包括環系統，其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合，其中連接點處於芳基或雜芳基環上，且在該等情況下，環成員之數量指定稠合(芳基/雜芳基)環系統中環成員之數量。其中一個環不含雜原子之雙環雜芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及其類似基團)，連接點可處於任一環上，即帶有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。雜芳基可描述為例如6-10員雜芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。
在一些實施例中，雜芳基為5-10員芳族環系統，在芳族環系統中提供環碳原子及1-4個環雜原子，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為5-8員芳族環系統，在芳族環系統中提供環碳原子及1-4個環雜原子，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為5-6員芳族環系統，在芳族環系統中提供環碳原子及1-4個環雜原子，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜芳基」)。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。雜芳基之每種情況可以獨立地視情況經取代，即，未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基為未經取代之5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為經取代之5-14員雜芳基。
例示性的含有一個雜原子之5員雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基及噻吩基。例示性的含有兩個雜原子之5員雜芳基包括但不限於咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。例示性的含有三個雜原子之5員雜芳基包括但不限於三唑基、噁二唑基及噻二唑基。例示性的含有四個雜原子之5員雜芳基包括但不限於四唑基。例示性的含有一個雜原子之6員雜芳基包括但不限於吡啶基。例示性的含有兩個雜原子之6員雜芳基包括但不限於嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。例示性的含有三個或四個雜原子之6員雜芳基分別包括但不限於三嗪基及四嗪基。例示性的含有一個雜原子之7員雜芳基包括但不限於吖呯基、噁呯基及噻呯基。例示性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基及嘌呤基。例示性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹噁啉基、呔嗪基及喹唑啉基。其他例示性雜芳基包括heme及heme衍生物。「雜芳基」亦包括環系統，其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個雜環烷基稠合，其中連接點處於雜芳基環上，且在此類情況下，碳數繼續指定雜芳基環系統中之碳數。此類型之例示性環系統包括7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶及1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-b]吡咯。
如本文所用，「環烷基」係指在非芳族環系統中具有3至10個環碳原子(「C 3-C 10環烷基」)及零個雜原子之非芳族環烴基的基團。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C 3-C 8環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C 3-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C 3-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C 5-C 10環烷基」)。環烷基可描述為例如C 4-C 7員環烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。例示性C 3-C 6環烷基包括但不限於環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)及其類似基團。例示性C 3-C 8環烷基包括但不限於上述C 3-C 6環烷基以及環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、立方烷基(C 8)、雙環[1.1.1]戊基(C 5)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)、雙環[2.1.1]己基(C 6)、雙環[3.1.1]庚基(C 7)及其類似基團。例示性C 3-C 10環烷基包括但不限於上述C 3-C 8環烷基以及環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、螺[4.5]癸基(C 10)及其類似基團。如前述實例所示，在某些實施例中，環烷基為單環(「單環環烷基」)或含有稠合、橋接或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環環烷基」)，且可以為飽和的或可以為部分不飽和的。「環烷基」亦包括環系統，其中如上文所定義之環烷基環與一或多個芳基稠合，其中連接點處於環烷基環上，且在此類情況下，碳數繼續指定環烷基環系統中之碳數。環烷基之每種情況可以獨立地視情況經取代，即，未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基為未經取代之C 3-C 10環烷基。在某些實施例中，環烷基為經取代之C 3-C 10環烷基。
如本文所用之「雜環基」、「雜環」或「雜環烷基」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子的3至10員非芳族環系統之基團，其中每個雜原子係獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3-10員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，當化合價允許時，連接點可為碳或氮原子。雜環基可以為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋接或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)，且可以為飽和的或可以為部分不飽和的。雜環基雙環系統可在一或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括環系統，其中如上文所定義之雜環基環與一或多個環烷基稠合，其中連接點處於環烷基或雜環基環上，或包括環系統，其中如上文所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合，其中連接點處於雜環基或芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數繼續指定雜環基環系統中之環成員數。雜環基可描述為例如3-7員雜環基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子，即碳、氮、氧、硫、硼、磷及矽。雜環基之每種情況可以獨立地視情況經取代，即，未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為未經取代之3-10員雜環基。在某些實施例中，雜環基為經取代之3-10員雜環基。
在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員非芳族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「 5-10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1至4個環雜原子之5-8員非芳族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「 5-8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員非芳族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「 5-6員雜環基」)。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有一個選自氮、氧及硫之環雜原子。
例示性的含有一個雜原子之3員雜環基包括但不限於氮丙啶基(azirdinyl)、環氧乙烷基、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。例示性的含有一個雜原子之4員雜環基包括但不限於吖呾基、氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。例示性的含有一個雜原子之5員雜環基包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。例示性的含有兩個雜原子之5員雜環基包括但不限於二氧雜戊環基(dioxolanyl)、氧硫雜戊環基(oxasulfuranyl)、二硫雜戊環基(disulfuranyl)及噁唑啶-2-酮。例示性的含有三個雜原子之5員雜環基包括但不限於三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。例示性的含有一個雜原子之6員雜環基包括但不限於哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基。例示性的含有兩個雜原子之6員雜環基包括但不限於哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。例示性的含有兩個雜原子之6員雜環基包括但不限於三嗪烷基(triazinanyl)。例示性的含有一個雜原子之7員雜環基包括但不限於氮雜環庚基、氧雜環庚基及硫雜環庚基。例示性的含有一個雜原子之8員雜環基包括但不限於氮雜環辛基、氧雜環辛基及硫雜環辛基。與C 6芳環稠合之例示性5員雜環基(本文亦稱為5,6-雙環雜環)包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基及其類似基團。與芳環稠合之例示性6員雜環基(本文亦稱為6,6-雙環雜環)包括但不限於四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似基團。
如本文所用，「氰基」係指基團-CN。
如本文所用，除非另有說明，否則「鹵基」或「鹵素」獨立地或作為另一取代基的一部分係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。
如本文所用，「鹵烷基」可包括經一或多個鹵基或其組合取代之烷基結構。例如，術語「氟代烷基」包括其中鹵基為氟之鹵烷基(例如 ，-C 1-C 6烷基-CF 3、-C 1-C 6烷基-C 2F)。鹵烷基之非限制性實例包括三氟乙基、三氟丙基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基及氟異丙基。
如本文所用，「羥基」係指基團-OH。
如本文所用，「硝基」係指-NO 2。
如本文所用，「側氧基」係指=O，其中來自氧之兩個鍵都連接至同一個原子。例如，經側氧基取代之碳原子形成羰基-C=O。
兩個或更多個取代基可以視情況接合以形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。此類所謂的成環取代基通常但不一定連接至環狀基礎結構。在一個實施例中，成環取代基連接至基礎結構之相鄰成員。例如，連接至環狀基礎結構之相鄰成員的兩個成環取代基產生稠環結構。在另一個實施例中，成環取代基連接至基礎結構之單個成員。例如，連接至環狀基礎結構之單個成員的兩個成環取代基產生螺環結構。在又一個實施例中，成環取代基連接至基礎結構之非相鄰成員。
本文所述之化合物可包含一或多個不對稱中心，因此可存在多種異構形式，例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物。例如，本文所述之化合物可以為單獨的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物之形式，或者可以為立體異構物之混合物的形式，包括外消旋混合物及富含一或多種立體異構物之混合物。異構物可以藉由熟習此項技術者已知的方法自混合物中分離出來，包括手性高壓液相層析法(HPLC)及手性鹽之形成及結晶；或較佳異構物可以藉由不對稱合成來製備。參見，例如，Jacques等人， Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人， Tetrahedron33:2725 (1977)；Eliel， Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen， Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(EL Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明另外涵蓋本文所述之化合物作為實質上不含其他異構物之個別異構物，或作為各種異構物之混合物。
如本文所用，純鏡像異構化合物實質上不含該化合物之其他鏡像異構物或立體異構物(即，鏡像異構過量)。換言之，化合物之「S」形式實質上不含化合物之「R」形式，因此為「R」形式的鏡像異構過量。術語「鏡像異構純」或「純鏡像異構物」表示化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過99重量%、超過99.5重量%或超過99.9重量%之鏡像異構物。在某些實施例中，重量係基於化合物之所有鏡像異構物或立體異構物的總重量。
在本文提供之組合物中，鏡像異構純之化合物可以與其他活性或非活性成分一起存在。例如，包含鏡像異構純之R-化合物的醫藥組合物可以包含例如約90%賦形劑及約10%鏡像異構純之R-化合物。在某些實施例中，此類組合物中之鏡像異構純之R-化合物可以例如包含按化合物的總重量計至少約95重量% R-化合物及至多約5重量% S-化合物。例如，包含鏡像異構純之S-化合物的醫藥組合物可以包含例如約90%賦形劑及約10%鏡像異構純之S-化合物。在某些實施例中，此類組合物中之鏡像異構純之S-化合物可以例如包含按化合物的總重量計至少約95重量% S-化合物及至多約5重量% R-化合物。在某些實施例中，活性成分可以用很少或沒有賦形劑調配。
本文所述之化合物亦可包含一或多個同位素取代。例如，H可以為任何同位素形式，包括 1H、 2H (D或氘)及 3H (T或氚)；C可以為任何同位素形式，包括 12C、 13C及 14C；O可以為任何同位素形式，包括 16O及 18O；及其類似形式。
上面給出的許多術語可以在式或基團之定義中重複使用，且在每種情況下彼此獨立地具有上面給出的含義之一。
應當理解，「取代」或「經取代」包括隱含的條件，即此類取代與取代原子及取代基的允許價數一致，且取代產生穩定之化合物，例如 ，其不會自發諸如藉由重排、環化、消除等發生轉化。
通常，術語「經取代之」，無論前面是否有術語「視情況」，意謂指定部分之一或多個氫經合適的取代基置換。除非另有說明，「視情況經取代之」基團可在該基團之每個可取代位置具有合適的取代基，且當任何給定結構中之多於一個位置可經多於一個選自特定組之取代基取代時，該取代基可在每個位置相同或不同。描述為「視情況經取代之」(例如，視情況經選自清單中的一定數目或數目範圍之取代基取代)之部分可未經取代或經取代(例如，可未經取代或經一定數目的指示取代基取代)。例如，視情況經1-4個R基團取代之部分可未經取代、經一個R基團取代、經兩個R基團取代、經3個R基團取代或經4個R基團取代。本發明設想之取代基組合較佳為導致形成穩定或化學上可行之化合物的彼等組合。如本文所用，術語「穩定的」係指當經受允許其生成、偵測以及在某些實施例中其回收、純化及用於本文所揭示之一或多個目的之條件時實質上不變的化合物。
視情況經取代之烷基、伸烷基、雜烷基、伸雜烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基的合適取代基包括鹵素、=O、-CN、-OR cc、-NR ddR ee、-S(O) kkR cc、-NR ccS(O) 2R cc、-S(O) 2NR ddR ee、-C(=O)OR cc、-OC(=O)OR cc、-OC(=O)R cc、-OC(=S)OR cc、-C(=S)OR cc、-O(C=S)R cc、-C(=O)NR ddR ee、-NR ccC(=O)R cc、-C(=S)NR ddR ee、-NR ccC(=S)R cc、-NR cc(C=O)OR cc、-O(C=O)NR ddR ee、-NR cc(C=S)OR cc、-O(C=S)NR ddR ee、-NR cc(C=O)NR ddR ee、-NR cc(C=S)NR ddR ee、-C(=S)R cc、-C(=O)R cc、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、碳環基、(C 1-C 6-伸烷基)-碳環基、(C 1-C 6-伸雜烷基)-碳環基、雜環基、(C 1-C 6-伸烷基)-雜環基、(C 1-C 6-伸雜烷基)-雜環基、芳基、(C 1-C 6-伸烷基)-芳基、(C 1-C 6-伸雜烷基)-芳基、雜芳基、(C 1-C 6-伸烷基)-雜芳基或(C 1-C 6-伸雜烷基)-雜芳基，其中該烷基、伸烷基、雜烷基、伸雜烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基中之每一者視情況經鹵素、OR cc、-NO 2、-CN、-NR ccC(=O)W、-NR ddR ee、-S(O) kR cc、-C(=O)OR cc、-C(=O)NR ddR ee、-C(=O)R cc、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6雜烷基中之一或多者取代，且其中R cc為氫、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、碳環基、(C 1-C 6-伸烷基)-碳環基、(C 1-C 6-伸雜烷基)-碳環基、雜環基、(C 1-C 6-伸烷基)-雜環基、(C 1-C 6-伸雜烷基)-雜環基、芳基、(C 1-C 6-伸烷基)-芳基、(C 1-C 6-伸雜烷基)-芳基、雜芳基、(C 1-C 6-伸烷基)-雜芳基或(C 1-C 6-伸雜烷基)-雜芳基，它們中的每一個視情況經鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基中之一或多者取代；R dd及R ee各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6雜烷基；且k為0、1或2。本發明不旨在以任何方式受上述取代基之例示性清單限制。
上述化合物之預期等效物包括與之相對應且具有與其相同之一般性質(例如 ，抑制HDAC的能力)的化合物，其中取代基之一或多個簡單變化不會不利地影響化合物之功效。一般而言，本發明之化合物可以藉由例如如下所述之一般反應方案中說明的方法，或藉由其修改，使用易於獲得之起始材料、試劑及習知合成程序來製備。在此等反應中，亦可使用本身已知但未在此提及的變體。
出於本發明之目的，化學元素係根據CAS版元素週期表，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87，內封來識別。同樣出於本發明之目的，術語「烴」經考慮包括具有至少一個氫及一個碳原子的所有允許之化合物。在廣泛的態樣，允許之烴包括可經取代或未經取代之無環及環狀、具支鏈及非支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族有機化合物。 醫藥組合物及投與途徑
含有本文所描述之諸如式(I)化合物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可用於治療或改善本文所描述之病症，例如神經變性疾病、癌症、眼科疾病(例如 ，視網膜疾病)或病毒感染。
醫藥組合物中式(I)化合物之量及濃度，以及投與個體之醫藥組合物的量，可以基於臨床相關因素來選擇，諸如個體之醫學相關特徵(例如 ，年齡、體重、性別、其他醫療條件及其類似特徵)，化合物在醫藥組合物中之溶解度，化合物之效力及活性，以及醫藥組合物之投與方式。有關投與途徑及給藥方案之更多資訊，請讀者參閱 Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；編輯委員會主席)，Pergamon Press 1990之第5卷第25.3章。
在一些實施例中，提供了醫藥調配物(組合物)，其中本文所述之化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合。根據本發明之化合物可以經調配用於以任何方便的方式投與以用於人類或獸醫學。在某些實施例中，包括在醫藥製劑中之化合物本身可以為活性的，或者可以為前藥，例如能夠在生理環境中轉化為活性化合物。無論選擇何種投與途徑，以合適的水合形式使用的本發明之化合物及/或本發明之醫藥組合物經調配成醫藥學上可接受之劑型，諸如如下所述或藉由熟習此項技術者已知的其他習知方法。
在一些實施例中，提供了醫藥學上可接受之組合物，其包含治療有效量的與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配之一或多種上述化合物。如在下文及本文中詳細描述的，本文揭示之醫藥組合物可以尤其調配用於以固體或液體形式投與，包括適用於以下的彼等形式：(1)口服投與，例如，灌注液(水性或非水性溶液或懸浮液)、口含錠、糖衣錠、膠囊、丸劑、錠劑(例如，針對口腔、舌下及全身吸收之彼等)、食團、散劑、顆粒、投與舌的糊劑；(2)腸胃外投與，例如藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射，例如作為無菌溶液或懸浮液，或持續釋放調配物；(3)局部施加，例如作為乳膏、軟膏或控制釋放貼劑或噴霧劑施加至皮膚；(4)陰道內或直腸內，例如作為子宮托、乳膏或泡沫；(5)舌下；(6)眼部；(7)經皮；(8)經黏膜；(9)鼻腔；或(10)鞘內。此外，化合物可以植入患者體內或使用藥物遞送系統注射。參見，例如Urquhart等人，(1994) Ann Rev Pharmacol Toxicol24:199-236；Lewis編輯，「Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals」(Plenum Press, New York, 1981)；美國專利第3,773,919號；及美國專利第35 3,270,960號。
如本文所用之片語「治療有效量」意謂化合物、包含本發明化合物之材料或組合物的量，其可以適用於任何醫療的合理效益/風險比在動物的至少一個細胞亞群中有效產生某些所需治療效果，例如藉由抑制HDAC，藉此阻斷治療細胞中該功能之生物學後果。
如本文所用之片語「全身投與」、「在全身投與」、「外周投與」及「在外周投與」意謂化合物、藥物或其他材料之投與並非直接進入中樞神經系統，使得其進入患者的系統，因此經受代謝及其他類似過程，例如皮下投與。
如本文使用之片語「醫藥學上可接受之」係指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型，其在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人類及動物組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之效益/風險比相稱。
如本文所用之片語「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或封裝材料，涉及將主題拮抗劑自一個器官或身體的一部分攜帶或運輸至另一個器官或身體的一部分。每種賦形劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害之意義上必須為「可接受的」。可用作醫藥學上可接受之賦形劑之材料的一些實例包括：(1)糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉類，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)黃芪粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇類，諸如丙二醇；(11)多元醇類，諸如甘油、山梨糖醇、甘糖露醇及聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液；(21)環糊精，諸如Captisol®；及(22)醫藥調配物中所使用的其他無毒相容物質。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括視本文所述化合物上發現之特定取代基而定，用相對無毒酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明之化合物含有相對酸性的官能基時，可以藉由使此類化合物之中性形式與足量之純淨的或在合適惰性溶劑中之所需鹼接觸而獲得鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽，或類似鹽。當本文揭示之化合物含有相對鹼性的官能基時，可以藉由使此類化合物之中性形式與足量之純淨的或在合適惰性溶劑中之所需酸接觸而獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似酸的彼等鹽，以及衍生自有機酸，如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似酸的彼等鹽。亦包括胺基酸，諸如精胺酸及其類似酸之鹽，以及有機酸，如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之鹽(參見，例如Berge等人， Journal of Pharmaceutical Science66: 1-19 (1977))。本發明的某些特定化合物含有鹼性與酸性官能基兩者，使化合物可以轉化為鹼加成鹽或酸加成鹽。此等鹽可以藉由熟習此項技術者已知的方法製備。熟習此項技術者已知的其他醫藥學上可接受之賦形劑適用於本發明。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑的實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基甲氧苯(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；以及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
本發明之調配物包括適用於口服、鼻腔、局部(包括口腔及舌下)、直腸、陰道及/或腸胃外投與的彼等調配物。調配物可以方便地以單位劑型呈現且可以藉由藥學技術中眾所周知之任何方法製備。可與賦形劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量將根據正治療之宿主、特定投與方式而變化。可以與賦形劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量通常為產生治療效果之化合物的量。通常，在100%中，該量將為約1%至約99%，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%之活性成分。
製備此等調配物或組合物之方法包括將本文揭示之化合物與賦形劑及視情況一或多種輔助成分締合的步驟。通常，藉由將本發明之化合物與液體賦形劑(例如載劑)或細碎之固體賦形劑(例如載劑)或兩者均勻且密切地締合，然後如果需要，將其成型來製備調配物。
適用於口服投與之本發明的調配物可以為膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基料，通常為蔗糖及阿拉伯樹膠或黃芪膠)、散劑、顆粒形式或作為水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或作為水包油或油包水液體乳液，或作為酏劑或糖漿，或作為含片(使用惰性基質，諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或作為漱口劑及其類似物，各自含有預定量之本發明化合物作為活性成分。本文揭示之化合物亦可以作為食團、舐劑(electuary)或糊劑投與。
在本文所揭示之用於口服投與之醫藥組合物的固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣錠、散劑、顆粒及其類似物)中，活性成分與諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及/或以下中的任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶阻劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑，可將類似類型的固體組合物用作軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可以藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓製或模製來製成。壓製錠劑可以使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。模製錠劑可以藉由在合適的機器中模壓用惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物的混合物來製備。
本發明之醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型，諸如糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒，可以視情況刻痕或製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知的其他包衣。它們亦可經調配以提供其中活性成分之緩慢或控制釋放，例如使用不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需的釋放概況，其他聚合物基質、脂質體及/或微球。它們可以藉由例如經由細菌截留過濾器過濾，或藉由在使用前立即併入可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式的滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可以視情況含有遮光劑且可具有它們僅或較佳地在胃腸道之某個部分釋放活性成分的組成，視情況以延遲的方式釋放。可以使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。如果合適的話，活性成分亦可與一或多種上述賦形劑一起呈微膠囊化形式。
用於口服投與本發明化合物之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及失水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及助懸劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物外，懸浮液亦可含有助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及失水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃芪膠及其混合物。
本文所揭示之用於直腸、陰道或尿道投與之醫藥組合物的調配物可呈現為栓劑，其可以藉由將一或多種本發明化合物與一或多種合適的無刺激性賦形劑混合來製備，該一或多種賦形劑包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或柳酸鹽，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，藉此會在直腸或陰道腔中融化且釋放活性化合物。
或者或另外，可以調配組合物用於經由導管、支架、線或其他管腔內裝置遞送。經由此類裝置之遞送可尤其用於遞送至心臟、肺、膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸。此外，可以調配組合物用於經由透析端口遞送。
本發明之範圍內亦考慮眼用調配物、眼藥膏、散劑、溶液及其類似物。
例示性投與模式包括但不限於注射、輸注、滴注、吸入或攝入。「注射」包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、室內、囊內、眼眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下腔、脊柱內、腦脊髓內及胸骨內注射及輸注。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注或注射來投與組合物。
如本文所用之片語「腸胃外投與」及「在腸胃外投與」意謂腸內及局部投與以外通常藉由注射的投與方式，包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眼眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下腔、脊柱內及胸骨內注射及輸注。適用於腸胃外投與的本發明之醫藥組合物包含一或多種本發明之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使用之前重構成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，其中可能含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者的血液等滲之溶質或助懸劑或增稠劑。
可用於本發明之醫藥組合物之合適水性及非水性賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其合適的混合物，植物油，諸如橄欖油，及可注射之有機酯，諸如油酸乙酯。適當的流動性可以藉由例如使用塗佈材料諸如卵磷脂、藉由在分散液之情況下保持所需的粒度以及藉由使用界面活性劑來保持。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。藉由包含各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物，可以確保防止微生物的作用。亦可能希望在組合物中包括等滲劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。此外，可藉由包含延遲吸收之劑諸如單硬脂酸鋁及明膠來延長可注射醫藥形式的吸收。
在一些情況下，為了延長藥物之作用，需要減緩皮下或肌內注射藥物的吸收。此可以藉由使用水溶性差之結晶或無定形材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則取決於其溶解速率，而溶解速率又可能取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來延遲腸胃外投與之藥物形式的吸收。
藉由在可生物降解之聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主題化合物之微膠囊基質來製備可注射之儲庫形式。根據藥物與聚合物的比率以及所用特定聚合物性質，可以控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲庫可注射調配物亦可藉由將藥物包埋在與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。
當本發明之化合物作為醫藥投與於人類及動物時，它們可以本身或作為含有例如0.1%至99.5% (更佳0.5%至90%)活性成分與醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物給予。
將本發明之活性化合物添加至動物飼料中較佳係藉由製備含有有效量之活性化合物之合適的飼料預混物且將該預混物併入完整口糧中來實現。或者，可以將含有活性成分之中間濃縮物或飼料補充劑摻入飼料中。此類飼料預混料及完整口糧之製備及投與方式描述於參考書(諸如「Applied Animal Nutrition」，W.H. Freedman and CO., San Francisco, U.S.A., 1969或「Livestock Feeds and Feeding」O and B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977)中。
引入方法亦可由可充電或可生物降解裝置提供。近年來，已經開發了各種緩釋聚合物裝置且在體內進行了測試，用於藥物之控制遞送，包括蛋白質生物藥物。多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)，包括可生物降解與不可降解聚合物兩者，可用於形成用於在特定目標部位持續釋放化合物之植入物。
較佳地，個體為哺乳動物。哺乳動物可以為人類、非人類靈長類動物、小鼠、大鼠、狗、貓、馬或牛，但不限於此等實例。人類以外的哺乳動物可以有利地用作代表與神經變性疾病或病症、癌症或病毒感染相關之病症的動物模型的個體。
此外，本文所述之方法可用於治療家養動物及/或寵物。個體可為雄性或雌性。個體可以為之前經診斷患有或識別為罹患或患有神經變性疾病或病症、與癌症相關之疾病或病症、與病毒感染相關之疾病或病症或與此類疾病或病症相關之一或多種併發症者，但不需要已經接受過治療。 劑量
可以改變本發明醫藥組合物中活性成分之實際劑量水準，以獲得對特定患者、組合物及投與方式有效實現所需治療反應而對患者無毒之活性成分的量。
所選之劑量水準將取決於多種因素，包括本發明所採用之特定化合物或其酯、鹽或醯胺的活性，所採用之特定化合物的投與途徑、投與時間、排泄速率，治療持續時間，與所採用之特定化合物組合使用的其他藥物、化合物及/或材料，正接受治療之患者的年齡、性別、體重、狀況、一般健康狀況及既往病史，以及醫學技術中熟知的類似因素。
化合物及醫藥活性劑可以在相同醫藥組合物中或在不同醫藥組合物中(同時或在不同時間)投與個體。當在不同時間投與時，化合物及醫藥活性劑可以在投與另一藥劑之5分鐘、10分鐘、20分鐘、60分鐘、2小時、3小時、4小時、8小時、12小時、24小時內投與。當抑制劑及醫藥活性劑以不同的醫藥組合物投與時，投與途徑可以不同。
可與賦形劑材料組合以產生單一劑型之化合物的量通常為產生治療效果之抑制劑的量。通常在100%中，此量將在約0.1%至99%之抑制劑，較佳約5%至約70%，最佳10%至約30%範圍內。
毒性及治療效果可以藉由在細胞培養物或實驗動物中，例如，用於確定LD 50(對50%群體致死之劑量)及ED 50(在50%群體中治療有效之劑量)之標準醫藥程序來確定。毒性作用與治療效果之間的劑量比為治療指數，可表示為比值LD 50/ED 50。較佳為表現出較大治療指數之組合物。
自細胞培養分析及動物研究中獲得之資料可用於制定一系列用於人類的劑量。此類化合物之劑量較佳在包括ED 50而幾乎沒有或沒有毒性之循環濃度範圍內。劑量可在此範圍內變化，這取決於所用之劑型及所用之投與途徑。
治療有效劑量最初可自細胞培養分析中估計。可在動物模型中制定劑量以達到循環血漿濃度範圍，該範圍包括如在細胞培養物中確定之IC 50(即，達到症狀最大抑制之一半的治療劑濃度)。例如，可以藉由高效液相層析法來量測血漿中之水準。可以藉由合適的生物分析來監測任何特定劑量之效果。
劑量可由醫生確定且根據需要進行調整，以適應觀察到的治療效果。
本發明考慮在任何上述醫藥組合物及製劑中調配主題化合物。此外，本發明考慮經由任何前述投與途徑投與。熟習此項技術者可以根據所治療之病狀及所治療患者之總體健康狀況、年齡及體型來選擇合適的調配物及投與途徑。 所選實施例
實施例1.     一種式(I)化合物， (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為視情況經取代之芳基或雜芳基； L 1為-CR’ 2-、-CR’ 2CR’ 2-或鍵； 每個R’獨立地為H或C 1-C 6烷基；或兩個R’與它們所連接之一或多個碳一起形成3-6員環烷基環； 每個R 1、R 3及R 4獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵素； R 2為芳基或雜芳基，各自視情況經取代； R 5為NH 2或OH； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(CH 2) 0-2-苯基、-(CH 2) 0-2-C 3-C 7環烷基、-(CH 2) 0-2-雜芳基或-(CH 2) 0-2-雜環基，其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經取代； R 8為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、苯基、環烷基、雜環基、氰基、CO-R’或CO 2-R’，其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基或雜環基視情況經取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且其中該雜環視情況經取代。
實施例2.     一種式(I)化合物， (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為芳基或雜芳基，其中雜芳基具有5-10個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且其中A經0-4個R 9基團取代； L 1為-CR’ 2-、-CR’ 2CR’ 2-或鍵； 每個R’獨立地為H或C 1-C 6烷基；或兩個R’與它們所連接之一或多個碳一起形成3-6員環烷基環； 每個R 1、R 3及R 4獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵素； R 2為芳基或雜芳基，其中雜芳基具有5-10個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且R 2經0-4個R 10基團取代； R 5為NH 2或OH； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(CH 2) 0-2-苯基、-(CH 2) 0-2-C 3-C 7環烷基、-(CH 2) 0-2-雜芳基或-(CH 2) 0-2-雜環基；其中雜芳基具有5-10個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S，且其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基、雜芳基或雜環基經0-4個R 11基團取代； R 8為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、苯基、環烷基、雜環基、氰基、CO-R’或CO 2-R’，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基經0-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代，且每個苯基、環烷基或雜環基經0-4個R 10基團取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且其中該雜環經0-4個R 10基團取代； 每個R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、羥基、氰基或鹵素，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代； 每個R 10及R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6雜烷基、苯基、C 3-C 7環烷基、雜環基、C 1-C 6伸烷基-苯基、C 1-C 6伸烷基-C 3-C 7環烷基、C 1-C 6伸烷基-雜環基、羥基、氰基、CO-R C、NR D 2或鹵素，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代，且其中每個苯基、環烷基或雜環基視情況經1-4個R E取代； 每個R C獨立地為H、OH、NR 12 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代； 每個R D獨立地為H、C 1-C 6烷基、CO-C 1-C 6烷基；CO 2-C 1-C 6烷基；SO w-C 1-C 6烷基；C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代；或 連接至同一氮之兩個R D與它們所連接之氮一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的3-7員雜環，且其中該雜環視情況經1-4個獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基及OH之取代基取代； 每個R E獨立地為H、鹵基、OH、O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基； 每個R 12獨立地為H或C 1-C 6烷基；且 W為0、1或2。
實施例3.     一種式(I)化合物， (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為芳基或雜芳基，其中雜芳基具有5-10個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且其中A經0-4個R 9基團取代； L 1為-CR’ 2-、-CR’ 2CR’ 2-或鍵； 每個R’獨立地為H或C 1-C 6烷基；或兩個R’與它們所連接之一或多個碳一起形成3-6員環烷基環； 每個R 1、R 3及R 4獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵素； R 2為芳基或雜芳基，其中雜芳基具有5-10個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且R 2經0-4個R 10基團取代； R 5為NH 2或OH； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(CH 2) 0-2-苯基、-(CH 2) 0-2-C 3-C 7環烷基、-(CH 2) 0-2-雜芳基或-(CH 2) 0-2-雜環基；其中雜芳基具有5-10個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S，且其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基、雜芳基或雜環基經0-4個R 11基團取代； R 8為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、苯基、環烷基、雜環基、氰基、CO-R’或CO 2-R’，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基經0-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代，且每個苯基、環烷基或雜環基經0-4個R 10基團取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且其中該雜環經0-4個R 10基團取代； 每個R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、羥基、氰基或鹵素，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代； 每個R 10或R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、苯基、C 3-C 7環烷基、雜環基、C 1-C 6伸烷基-苯基、C 1-C 6伸烷基-C 3-C 7環烷基、C 1-C 6伸烷基-雜環基、羥基、氰基、CO-R C、NR D 2或鹵素，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代，且其中每個苯基、環烷基或雜環基視情況經1-4個R E取代； 每個R C獨立地為H、OH、NR 12 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代； 每個R D獨立地為H、C 1-C 6烷基、CO-C 1-C 6烷基；CO 2-C 1-C 6烷基；SO w-C 1-C 6烷基；C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代；或 連接至同一氮之兩個R D與它們所連接之氮一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的3-7員雜環，且其中該雜環視情況經1-4個獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基及OH之取代基取代；且 W為0、1或2。
實施例4.     如實施例1-3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為苯基或雜芳基，其中雜芳基具有5、6或9個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且其中A經0-4個R 9基團取代，其中每個R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、羥基、氰基或鹵素，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代。
實施例5.     如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為苯基、噻唑、噻吩、吡啶、嗒嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩并吡啶(例如，噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶)或呋喃并吡啶(例如，呋喃并[3,2-b]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶)，各自經0-9個R 9基團取代。
實施例6.     如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為苯基、苯并呋喃或苯并噻吩，各自經0-9個R 9基團取代。
實施例7.     如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之苯基。
實施例8.     如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之苯并呋喃。
實施例9.     如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之苯并噻吩。
實施例10.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，各自經0-9個R 9基團取代，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例11.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自： 、 及 ，各自經0-9個R 9基團取代，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例12.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為苯基、噻唑、噻吩、吡啶、嗒嗪、苯并呋喃或苯并噻吩； 例如，其中A為 、 、 、 、 、 或 ；且 A經0-4個R 9基團取代。
實施例13.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例14.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例15.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例16.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例17.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例18.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例19.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例20.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例21.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例22.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例23.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例24.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例25.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例26.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例27.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例28.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例29.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例30.   如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
實施例31.   如實施例1-30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A未經任何R 9基團取代。
實施例32.   如實施例1-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1為鍵。
實施例33.   如實施例1-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1為-CR’ 2-。
實施例34.   如實施例1-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1為-CR’ 2CR’ 2-。
實施例35.   如實施例1-34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R’獨立地為H。
實施例36.   如實施例1-34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R’與它們所連接之碳一起形成環丙基環。
實施例37.   如實施例1-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1係選自鍵、-CH 2-及 。
實施例38.   如實施例1-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1為-CH 2-。
實施例39.   如實施例1-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1為 。
實施例40.   如實施例1-39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為H。
實施例41.   如實施例1-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為H。
實施例42.   如實施例1-41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H。
實施例43.   如實施例1-6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為H，或R 3為H，或R 4為H，或R 1、R 3及R 4中的每一個為H。
實施例44.   如實施例1-43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為-NH 2。
實施例45.   如實施例1-43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為-OH。
實施例46.   如實施例1-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H。
實施例47.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為苯基或單環雜芳基，其中雜芳基具有5或6個環原子，其中1至2個環原子選自N、O及S，且R 2經0-4個R 10基團取代，其中每個R 10獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6雜烷基、苯基、C 3-C 7環烷基、雜環基、C 1-C 6伸烷基-苯基、C 1-C 6伸烷基-C 3-C 7環烷基、C 1-C 6伸烷基-雜環基、羥基、氰基、CO-R C、NR D 2或鹵素，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代，且其中每個苯基、環烷基或雜環基視情況經1-4個R E取代； 每個R C獨立地為H、OH、NR 12 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代； 每個R D獨立地為H、C 1-C 6烷基、CO-C 1-C 6烷基；CO 2-C 1-C 6烷基；SO w-C 1-C 6烷基；C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代；或 連接至同一氮之兩個R D與它們所連接之氮一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的3-7員雜環，且其中該雜環視情況經1-4個獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基及OH之取代基取代； 每個R E獨立地為H、鹵基、OH、O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基； 每個R 12獨立地為H或C 1-C 6烷基；且 W為0、1或2。
實施例48.   如實施例47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為經0-4個R 10基團取代之苯基。
實施例49.   如實施例47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為經0-4個R 10基團取代之苯基，且視情況其中每個R 10獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基或C 1- C 6鹵烷基。
實施例50.   如實施例47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為經0-4個R 10基團取代之單環雜芳基。
實施例51.   如實施例50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該單環雜芳基係選自吡啶、嘧啶、嗒嗪、吡嗪、噻唑及噻吩，各自經0-4個R 10基團取代。
實施例52.   如實施例47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自苯基、吡啶、嘧啶、嗒嗪、吡嗪、噻唑及噻吩，各自經0-4個R 10基團取代。
實施例53.   如實施例47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、2-嘧啶、4-吡啶、3-嗒嗪、吡嗪、2-噻唑、5-噻唑、2-噻吩及3-噻吩，各自經0-4個R 10基團取代。
實施例54.   如實施例47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、2-嘧啶、4-吡啶、3-嗒嗪、5-噻唑、2-噻吩及3-噻吩，各自經0-4個R 10基團取代。
實施例55.   如實施例47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自苯基及噻吩，各自經0-4個R 10基團取代。
實施例56.   如實施例47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自苯基及2-噻吩，各自經0-4個R 10基團取代。
實施例57.   如實施例47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為經0-4個R 10基團取代之噻吩。
實施例58.   如實施例47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為經0-4個R 10基團取代之2-噻吩。
實施例59.   如實施例2-58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R 10獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基及CO-R C ，其中R C為-NH 2且其中該烷基未經取代或經1-4個獨立地選自鹵素及OH的基團取代。
實施例60.   如實施例2-58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R 10獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷基，其中該烷基未經取代或經1-4個獨立地選自鹵素及OH的基團取代。
實施例61.   如實施例2-58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R 10獨立地選自-F、-Cl、-Me、CF 3、-CONH 2及-CH(OH)CH 3。
實施例62.   如實施例2-58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R 10獨立地選自-F及-Me。
實施例63.   如實施例2-58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為單環雜芳基，其中雜芳基為吡啶、嘧啶、嗒嗪、吡嗪、噻唑或噻吩，例如，其中R 2為2-噻吩基，且每個R 2經0-4個R 10基團取代，且視情況其中每個R 10獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
實施例64.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 例如，其中R 2為 。
實施例65.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例66.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2選自由以下組成之群： 、 及 。
實施例67.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例68.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例69.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例70.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例71.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例72.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例73.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例74.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例75.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例76.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例77.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例78.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例79.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例80.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例81.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例82.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例83.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例84.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例85.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例86.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例87.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例88.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例89.   如實施例1-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 。
實施例90.   如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或單環雜芳基，其中該雜芳基具有5或6個環原子，其中1至2個環原子選自N、O及S；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基及雜芳基經0-4個R 11基團取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，其中該雜環經0-4個R 10基團取代。
實施例91.   如實施例2-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或單環雜芳基，其中該雜芳基具有5或6個環原子，其中1至2個環原子為N；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基及雜芳基經0-4個R 11基團取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0個額外環雜原子的4-7員雜環，其中該雜環經0-4個R 10基團取代。
實施例92.   如實施例2-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係選自-Me、-Et、-CF 3、CH 2CH 2OMe、苯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基及吡啶酮基；其中之每個經0-4個R 11基團取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0個額外環雜原子的5或6員雜環，其中該雜環經0或1個甲基或苯基取代。
實施例93.   如實施例2-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或6員雜芳基，其中雜芳基具有1或2個氮環原子；或  R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且 R 7經0-4個R 11基團取代。
實施例94.   如實施例2-93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R 11獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、羥基、氰基及鹵素，其中該烷基及雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH的基團取代。
實施例95.   如實施例2-93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R 11獨立地選自-F、-Cl、-Me、 -i Pr、-C(=CH 2)CH 3、-CF 3、-CN、-OH、-OMe、-CH 2OCH 2CH 2OMe及-CH 2OH。
實施例96.   如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係選自-Me、-Et、-CF 3、-CH 2CH 2OMe、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ；或 R 7及R 8與它們所連接之原子一起形成： 、 、 或 。
實施例97.   如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係選自由以下組成之群：Me、Ph、CF 3、-CH 2CH 2OCH 3、環丙基、 、 、 、 及 ， 例如，其中R 7為Me。
實施例98.   如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為-Me。
實施例99.   如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為-Et。
實施例100. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為-CF 3。
實施例101. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為-CH 2CH 2OMe。
實施例102. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例103. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例104. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例105. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例106. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例107. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例108. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例109. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例110. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例111. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例112. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例113. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例114. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例115. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例116. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例117. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例118. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例119. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例120. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例121. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例122. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例123. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例124. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例125. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例126. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例127. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例128. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例129. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例130. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例131. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例132. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例133. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例134. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例135. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例136. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例137. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例138. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例139. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例140. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例141. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例142. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例143. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例144. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例145. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例146. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例147. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例148. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為 。
實施例149. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7及R 8與它們所連接之原子一起形成： 。
實施例150. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7及R 8與它們所連接之原子一起形成 。
實施例151. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7及R 8與它們所連接之原子一起形成 。
實施例152. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7及R 8與它們所連接之原子一起形成 。
實施例153. 如實施例1-148中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為H、Me、Et、CN、環丙基、CO-三級丁基或-CO 2-三級丁基。
實施例154. 如實施例1-148中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為H、Me、Et、CN、環丙基或-CO 2-三級丁基，例如其中R 8為H。
實施例155. 如實施例1-148中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為H。
實施例156. 如實施例1-148中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為Me。
實施例157. 如實施例1-148中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為Et。
實施例158. 如實施例1-148中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為CN。
實施例159. 如實施例1-148中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為環丙基。
實施例160. 如實施例1-148中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為CO-三級丁基。
實施例161. 如實施例1-148中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為-CO 2-三級丁基。
實施例162. 如實施例1-89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7及R 8接合在一起形成伸丙基(-CH 2-CH 2-CH 2-)。
實施例163. 如實施例1-3及40至162中任一項之化合物，其具有式(Ia) (Ia)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X 1為N或CH；X 2為N或CH。
實施例164. 如實施例163之化合物，其具有式(Ib) (Ib)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例165. 如實施例1-3及40至162中任一項之化合物，其具有式(Ic) (Ic)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S。
實施例166. 如實施例165之化合物，其具有式(Id) (Id) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S。
實施例167. 如實施例1-3及40至162中任一項之化合物，其具有式(Ie) (Ie)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 4為N或CH。
實施例168. 如實施例167之化合物，其具有式(If) (If)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 4為N或CH。
實施例169. 如實施例1-3及40至162中任一項之化合物，其具有式(Ig) (Ig)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 5為N或CH。
實施例170. 如實施例169之化合物，其具有式(Ih) (Ih)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 5為N或CH。
實施例171. 如實施例1-3及40至162中任一項之化合物，其具有式(Ii) (Ii)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S； X 6為N或CH；且 X 7為N或CH。
實施例172. 如實施例171之化合物，其具有式(Ij) (Ij) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S； X 6為N或CH；且 X 7為N或CH。
實施例173. 如實施例170或171之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6為N且X 7為CH。
實施例174. 如實施例170或171之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 6為CH且X 7為N。
實施例175. 如實施例1-3及40至162中任一項之化合物，其具有式(Ik) (Ik)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S； X 8為N或CH；且 X 9為N或CH。
實施例176. 如實施例175之化合物，其具有式(Im) (Im) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S； X 8為N或CH；且 X 9為N或CH。
實施例177. 如實施例175或176之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 8為N且X 9為CH。
實施例178. 如實施例175或176之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 8為CH且X 9為N。
實施例179. 如實施例1-3及40至162中任一項之化合物，其具有式(In) (In)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S。
實施例180. 如實施例179之化合物，其具有式(Io) (Io) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S。
實施例181. 如實施例1-3及40至162中任一項之化合物，其具有式(Ip) (Ip)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S。
實施例182. 如實施例181之化合物，其具有式(Iq) (Iq) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S。
實施例183. 如實施例1-3及40至162中任一項之化合物，其具有式(Ir) (Ir)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S。
實施例184. 如實施例183之化合物，其具有式(Is) (Is) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S。
實施例185. 如實施例165、166及171-184中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3為S。
實施例186. 如實施例165、166及171-184中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3為O。
實施例187. 一種化合物，該化合物選自表1中，或說明書及附圖中之其他地方揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例188. 如實施例1-186中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例189. 一種組合物，該組合物包含如實施例1-188中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例190. 一種治療可藉由抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)來治療之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與如實施例1-188中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例189之組合物。
實施例191. 如實施例190之方法，其中該疾病或病症為癌症。
實施例192. 如實施例191之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：神經膠母細胞瘤、惡性外周神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如胰臟腺癌)、間皮瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如肺鱗癌或肺腺癌)、星形細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤，以及腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿道癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
實施例193. 如實施例191之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、膀胱癌、結腸直腸癌、頭頸癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰臟癌及胃癌。
實施例194. 如實施例191之方法，其中該癌症(例如，HDAC相關癌症)為原發部位不明癌(CUP)、結腸直腸癌(例如，結腸直腸癌瘤)、子宮頸癌或非小細胞肺癌(NSCLC；例如，肺鱗癌或肺腺癌)。
實施例195. 如實施例191之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC；例如，肺鱗癌或肺腺癌)。
實施例196. 如實施例191之方法，其中該癌症為子宮頸癌。
實施例197. 如實施例191之方法，其中該癌症為結腸直腸癌(例如，結腸直腸癌瘤)。
實施例198. 如實施例191之方法，其中該癌症為原發部位不明癌(CUP)。
實施例199. 如實施例189-198中任一項之方法，其進一步包含使用至少一種額外治療劑。
實施例200. 如實施例199之方法，其中該至少一種額外治療劑為化學療法或放射。
實施例201. 如實施例199之方法，其中該至少一種額外治療劑為免疫治療劑(例如，抗PD-1配位體或抗PD-L1配位體)。
實施例202. 如實施例201之方法，其中該免疫治療劑為抗PD-1抗體(例如，納武單抗；CT-011；AMP-224；派姆單抗；匹地利珠單抗；西米普利單抗；多塔利單抗；帕洛利單抗；斯巴達珠單抗；卡瑞利珠單抗；薩善利單抗、信迪利單抗；替雷利珠單抗；托瑞巴利單抗；瑞弗利單抗；MEDI0680；布格利單抗；傑洛利單抗)。
實施例203. 如實施例201之方法，其中該免疫治療劑為抗PD-L1抗體(例如，BMS936559；德瓦魯單抗；阿維單抗；恩沃利單抗；柯希利單抗；舒格利單抗、AUNP-12；或阿替利珠單抗)或抗PD-L1小分子(例如CA-170)。
實施例204. 一種如實施例1-188中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例189之組合物的用途，其用於製造用於治療可藉由抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)來治療之疾病或病症之藥物。
實施例205. 如實施例204之用途，其中該疾病或病症為癌症。
實施例206. 如實施例205之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：神經膠母細胞瘤、惡性外周神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如胰臟腺癌)、間皮瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如肺鱗癌或肺腺癌)、星形細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤，以及腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿道癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
實施例207. 如實施例205之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、膀胱癌、結腸直腸癌、頭頸癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰臟癌及胃癌。
實施例208. 如實施例205之用途，其中該癌症(例如，HDAC相關癌症)為原發部位不明癌(CUP)、結腸直腸癌(例如，結腸直腸癌瘤)、子宮頸癌或非小細胞肺癌(NSCLC；例如，肺鱗癌或肺腺癌)。
實施例209. 如實施例205之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC；例如，肺鱗癌或肺腺癌)。
實施例210. 如實施例205之用途，其中該癌症為子宮頸癌。
實施例211. 如實施例205之用途，其中該癌症為結腸直腸癌(例如，結腸直腸癌瘤)。
實施例212. 如實施例205之用途，其中該癌症為原發部位不明癌(CUP)。
實施例213. 如實施例204-212中任一項之用途，其中該藥物經組態用於與至少一種額外治療劑一起投與。
實施例214. 如實施例213之用途，其中該至少一種額外治療劑為化學療法或放射。
實施例215. 如實施例213之用途，其中該至少一種額外治療劑為免疫治療劑(例如，抗PD-1配位體或抗PD-L1配位體)。
實施例216. 如實施例215之用途，其中該免疫治療劑為抗PD-1抗體(例如，納武單抗；CT-011；AMP-224；派姆單抗；匹地利珠單抗；西米普利單抗；多塔利單抗；帕洛利單抗；斯巴達珠單抗；卡瑞利珠單抗；薩善利單抗、信迪利單抗；替雷利珠單抗；托瑞巴利單抗；瑞弗利單抗；MEDI0680；布格利單抗；傑洛利單抗)。
實施例217. 如實施例215之用途，其中該免疫治療劑為抗PD-L1抗體(例如，BMS936559；德瓦魯單抗；阿維單抗；恩沃利單抗；柯希利單抗；舒格利單抗、AUNP-12；或阿替利珠單抗)或抗PD-L1小分子(例如CA-170)。
實施例218. 一種如實施例1-188中任一項之化合物的用途，其用於製造用於治療癌症之藥物。
實施例219. 一種如實施例1-188中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例189之組合物的用途，其用於治療可藉由抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)來治療之疾病或病症。
實施例220. 如實施例219之用途，其中該疾病或病症為癌症。
實施例221. 如實施例220之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：神經膠母細胞瘤、惡性外周神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如胰臟腺癌)、間皮瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如肺鱗癌或肺腺癌)、星形細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤，以及腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿道癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
實施例222. 如實施例220之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、膀胱癌、結腸直腸癌、頭頸癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰臟癌及胃癌。
實施例223. 如實施例220之用途，其中該癌症(例如，HDAC相關癌症)為原發部位不明癌(CUP)、結腸直腸癌(例如，結腸直腸癌瘤)、子宮頸癌或非小細胞肺癌(NSCLC；例如，肺鱗癌或肺腺癌)。
實施例224. 如實施例220之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC；例如，肺鱗癌或肺腺癌)。
實施例225. 如實施例220之用途，其中該癌症為子宮頸癌。
實施例226. 如實施例220之用途，其中該癌症為結腸直腸癌(例如，結腸直腸癌瘤)。
實施例227. 如實施例220之用途，其中該癌症為原發部位不明癌(CUP)。
實施例228. 如實施例219-227中任一項之用途，其中該用途進一步包含投與至少一種額外治療劑。
實施例229. 如實施例228之用途，其中該至少一種額外治療劑為化學療法或放射。
實施例230. 如實施例228之用途，其中該至少一種額外治療劑為免疫治療劑(例如，抗PD-1配位體或抗PD-L1配位體)。
實施例231. 如實施例230之用途，其中該免疫治療劑為抗PD-1抗體(例如，納武單抗；CT-011；AMP-224；派姆單抗；匹地利珠單抗；西米普利單抗；多塔利單抗；帕洛利單抗；斯巴達珠單抗；卡瑞利珠單抗；薩善利單抗、信迪利單抗；替雷利珠單抗；托瑞巴利單抗；瑞弗利單抗；MEDI0680；布格利單抗；傑洛利單抗)。
實施例232. 如實施例230之用途，其中該免疫治療劑為抗PD-L1抗體(例如，BMS936559；德瓦魯單抗；阿維單抗；恩沃利單抗；柯希利單抗；舒格利單抗、AUNP-12；或阿替利珠單抗)或抗PD-L1小分子(例如CA-170)。
實施例233. 如實施例1-188中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例189之組合物，其用於治療可藉由抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)來治療之疾病或病症的方法中，該方法包含向有需要之患者投與如實施例1-188中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例189之組合物。
實施例234. 如實施例233之供使用之化合物或組合物，其中該疾病或病症為癌症。
實施例235. 如實施例234之供使用之化合物或組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：神經膠母細胞瘤、惡性外周神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如胰臟腺癌)、間皮瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如肺鱗癌或肺腺癌)、星形細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤，以及腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿道癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
實施例236. 如實施例234之供使用之化合物或組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、膀胱癌、結腸直腸癌、頭頸癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰臟癌及胃癌。
實施例237. 如實施例235之供使用之化合物或組合物，其中該癌症(例如，HDAC相關癌症)為原發部位不明癌(CUP)、結腸直腸癌(例如，結腸直腸癌瘤)、子宮頸癌或非小細胞肺癌(NSCLC；例如，肺鱗癌或肺腺癌)。
實施例238. 如實施例235之供使用之化合物或組合物，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC；例如，肺鱗癌或肺腺癌)。
實施例239. 如實施例235之供使用之化合物或組合物，其中該癌症為子宮頸癌。
實施例240. 如實施例235之供使用之化合物或組合物，其中該癌症為結腸直腸癌(例如，結腸直腸癌瘤)。
實施例241. 如實施例235之供使用之化合物或組合物，其中該癌症為原發部位不明癌(CUP)。
實施例242. 如實施例233-241中任一項之供使用之化合物或組合物，進一步包含使用至少一種額外治療劑。
實施例243. 如實施例242之供使用之化合物或組合物，其中該至少一種額外治療劑為化學療法或放射。
實施例244. 如實施例242之供使用之化合物或組合物，其中該至少一種額外治療劑為免疫治療劑(例如，抗PD-1配位體或抗PD-L1配位體)。
實施例245. 如實施例244之供使用之化合物或組合物，其中該免疫治療劑為抗PD-1抗體(例如，納武單抗；CT-011；AMP-224；派姆單抗；匹地利珠單抗；西米普利單抗；多塔利單抗；帕洛利單抗；斯巴達珠單抗；卡瑞利珠單抗；薩善利單抗、信迪利單抗；替雷利珠單抗；托瑞巴利單抗；瑞弗利單抗；MEDI0680；布格利單抗；傑洛利單抗)。
實施例246. 如實施例244之供使用之化合物或組合物，其中該免疫治療劑為抗PD-L1抗體(例如，BMS936559；德瓦魯單抗；阿維單抗；恩沃利單抗；柯希利單抗；舒格利單抗、AUNP-12；或阿替利珠單抗)或抗PD-L1小分子(例如CA-170)。 實例
下面提供實例以促進對本發明之更完整的理解。以下實例說明了製造及實施本發明之例示性模式。然而，本發明之範圍不限於此等實例中所揭示之特定實施例，此等實施例僅用於說明目的，因為可以使用替代方法來獲得相似的結果。
在以下實例中，化學試劑係購自商業來源(諸如Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI及Shanghai Chemical Reagent Company)，且未經進一步純化即使用。
在一些實例中，使用HPLC (H 2O - MeOH；配備DAD及質量偵測器之Agilent 1260 Infinity系統。Waters Sunfire C18 OBD Prep管柱，100Å，5 µm，19 mm X 100 mm，帶有SunFire C18 Prep保護筒(Guard Cartridge)，100Å，10 µm，19 mm X 10 mm)對中間體及最終化合物進行純化。將材料溶解於0.7 mL DMSO中。流率：30 mL/min。經由分析型LCMS檢查所獲得級分之純度。記錄每種級分之譜，按其層析後在溶液形式中直接獲得的狀態。在加熱至80℃時，在N 2流下蒸發溶劑。在層析後LCMS分析的基礎上合併級分。將固體級分溶解於0.5 mL MeOH中且轉移到預先稱重的標記小瓶中。在加熱至80℃時，將獲得之溶液在N 2流下再次蒸發。乾燥後，使用乙腈-水混合物對產物進行冷凍乾燥，最後藉由LCMS及 1H NMR進行表徵。
使用Brucker AVANCE DRX 500、Bruker 400譜儀或Varian UNITYplus 400記錄核磁共振(NMR)譜。質子之化學位移係使用溶劑殘留峰(CHCl 3：7.27 ppm) (甲醇- d 4 ：3.31 ppm) (DMSO- d 6：2.50 ppm)或四甲基矽烷(0.00 ppm)作為內標以 δ標度報告為百萬分率。 13C NMR譜之化學位移係以CDCl 3(77.00 ppm)(甲醇 -d 4 ：49.15 ppm) (DMSO- d 6：39.51 ppm)中心峰在 δ標度上報告為ppm。資料如下表示：化學位移，多重性(s =單峰，d =雙峰，t =三重峰，q =四重峰，qn =五重峰，sx =六重峰，sp =七重峰，m =多重峰，br =寬峰)、耦合常數( J，Hz)及積分。
在某些實例中，質譜係記錄於帶有DAD\ELSD及Agilent LC\MSD VL (G1956A)、SL (G1956B)質譜儀之Agilent 1100系列LC/MSD系統，或帶有DAD\ELSD及Agilent LC\MSD SL (G6130A)、SL (G6140A)質譜儀之Agilent 1200系列LC/MSD系統上。
使用正/負模式切換獲得所有LC/MS資料。 管柱Zorbax SB-C18 1.8 µm 4.6x15 mm快速解析筒(PN 821975-932) 流動相A -乙腈，0.1%甲酸 Ｂ-水(0.1%甲酸) 流率：3 ml/min 梯度0 min - 100% B 0.01 min - 100% B 1.5 min - 0% B 1.8 min - 0% B 1.81 min - 100% B 注入體積：1 µl 電離模式：大氣壓化學電離(APCI) 掃描範圍：m/z 80-1000。
其他例示性分析型LC/MS儀器及條件描述如下：
儀器：Agilent LC1100-MS6100系列G1956B；管柱：Xbridge Shield RP-18，50 * 2.1 mm * 5 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；流率：1.0 mL/min；波長：UV 220 nm，254 nm；管柱溫度：30℃；MS電離：ESI。 0-30CD：梯度：B經2分鐘自0%至30%且在30%保持0.48分鐘； 0-60CD：梯度：B經2分鐘自0%至60%且在60%保持0.48分鐘； 10-80CD：梯度：B經2分鐘自10%至80%且在80%保持0.48分鐘； 30-90CD：梯度：B經2分鐘自30%至90%且在90%保持0.48分鐘； 50-100CD：梯度：B經2分鐘自50%至100%且在100%保持0.48分鐘。
儀器：Agilent LC1100-MS6100系列G1956B；管柱：Xtimate C18，30 * 2.1 mm * 3 μm；流動相A：含有0.0375% TFA (v%)之H 2O；流動相B：含有0.01875% TFA (v%)之MeCN；流率：0.8 mL/min；波長：UV 220 nm，254 nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI。 0-30AB：梯度：B經3分鐘自0%至30%且在30%保持0.5分鐘； 0-60AB：梯度：B經3分鐘自0%至60%且在30%保持0.5分鐘； 10-80AB：梯度：B經3分鐘自10%至80%且在30%保持0.5分鐘； 30-90AB：梯度：B經3分鐘自0%至30%且在30%保持0.5分鐘； 50-100AB：梯度：B經3分鐘自50%至100%且在100%保持0.5分鐘。
儀器：Shimadzu LC20-MS2010；管柱：Agilent Pursit 5 C18 20 * 2.0 mm；流動相A：含有0.0375% TFA (v%)之H 2O；流動相B：含有0.01875% TFA (v%)之MeCN；梯度：B經0.7分鐘自5%至95%且在95%保持0.4分鐘；流率：1.5 mL/min；波長：UV 220 nm，254 nm，215 nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI。
儀器：Shimadzu LC20-MS2020；管柱：Agilent Pursit 5 C18 20 * 2.0 mm；流動相A：含有0.0375% TFA (v%)之H 2O；流動相B：含有0.01875% TFA (v%)之MeCN；梯度：B經0.7分鐘自5%至95%且在95%保持0.4分鐘；流率：1.5 mL/min；波長：UV 220 nm，254 nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI。 例示性 HPLC 儀器及條件
儀器：Shimadzu LC20；管柱：YMC-Pack ODS-A 150 * 4.6 mm；流動相A：含有0.06875% TFA (v%)之H 2O；流動相B：含有0.0625% TFA (v%)之MeCN；流率：1.5 mL/min；波長：UV 220 nm, 215 nm，254 nm；管柱溫度：40℃。 0-30：梯度：B經10分鐘自0至30%且在30%保持5分鐘； 0~60:梯度：B經10分鐘自0至60%且在60%保持5分鐘； 0-95：梯度：B經10分鐘自0至95%且在95%保持5分鐘； 10-80：梯度：B經10分鐘自10%至80%且在80%保持5分鐘； 30-90：梯度：B經10分鐘自30%至90%且在90%保持5分鐘； 50-100：梯度：B經10分鐘自50%至100%且在100%保持5分鐘。
儀器：Shimadzu LC20；管柱：Xbridge Shield RP-18 50 * 2.1 mm，5 µm；流動相A：含有0.01% NH 3-H 2O之H 2O；流動相B：MeCN；流率：1.2 mL/min；波長：UV 220 nm，215 nm，254 nm；管柱溫度：40℃。 0-30CD：梯度：B經6分鐘自0至30%且在30%保持2分鐘； 0-60CD：梯度：B經6分鐘自0至60%且在60%保持2分鐘； 10-80CD：梯度：B經6分鐘自10%至80%且在80%保持2分鐘； 30-90CD：梯度：B經6分鐘自30%至90%且在90%保持2分鐘； 50-100CD：梯度：B經6分鐘自10%至80%且在100%保持2分鐘。
儀器：Shimadzu LC20；管柱：Ultimate C18 50 * 3 mm, 3 μm；流動相A：含有0.06875% TFA (v%)之H 2O；流動相B：含有0.0625% TFA (v%)之MeCN；流率：1.2 mL/min；波長：UV 220 nm，215 nm，254 nm；管柱溫度：40℃。 0-30AB：梯度：B經2.5分鐘自0至30%且在30%保持0.75分鐘； 0-60AB：梯度：B經2.5分鐘自0至60%且在60%保持0.75分鐘； 5-95AB：梯度：B經2.5分鐘自5%至95%且在95%保持0.75分鐘。
儀器：Shimadzu LC20；管柱：Ultimate C18 50 * 3 mm, 3 μm；流動相A：含有0.06875% TFA (v%)之H 2O；流動相B：含有0.0625% TFA (v%)之MeCN；流率：1.2 mL/min；波長：UV 220 nm，215 nm，254 nm；管柱溫度：40℃。 10-80AB：梯度：B經4分鐘自10%至80%且在80%保持2分鐘。 例示性 TLC 、濃縮及正相層析。
使用矽膠60 F254鋁板進行分析型薄層層析(TLC)。可視化係在紫外燈(254 nm)下藉由碘或浸入乙醇磷鉬酸(PMA)或高錳酸鉀(KMnO 4)，然後使用熱風槍加熱進行。在20℃~40℃下藉由旋轉蒸發來濃縮有機溶液。反應產物之純化通常藉由使用230-400目矽膠或Agela急速二氧化矽管柱的急速管柱層析法進行。 例示性手性 SFC 分析方法
管柱：Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D., 3 μm；流動相：A：超臨界CO 2；流動相B：EtOH (0.05% DEA)；梯度：B在5 min內自5%至40%且在40%保持2.5 min，然後為5% B 2.5 min；流率：2.5 mL/min；管柱溫度：35℃；ABPR：1500 psi。
管柱：Chiralpak AD-3 100 × 4.6 mm I.D., 3 μm；流動相：A：超臨界CO 2；流動相B：EtOH (0.1%乙醇胺)；梯度：B在4.5 min內自5%至40%且在40%保持2.5 min，然後為5% B 1 min；流率：2.8 mL/min；管柱溫度：40℃。 例示性製備型 HPLC 分離方法
鹼性條件(NH 3-H 2O)：儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自22%至52%，保持100% B 1 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm。
酸性條件(HCOOH)：儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Agela Durashell C18 150 * 25 mm 5 μm；流動相A：H 2O (0.0225% HCOOH)；流動相B：MeCN；梯度：B在9 min內自7%至37%，保持100% B 0 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm。
酸性條件(HCl)：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 μm；流動相A：含有0.05% HCl (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在6.5 min內自0%至30%，保持100% B 2.5 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm。
中性條件(NH 4HCO 3)：(儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內自39%至69%，保持100% B 2.5 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)。 例示性大規模分離
鹼性條件：儀器：Shimadzu LC-8A泵，Shimadzu SCL-10A VP系統控制器，Shimadzu SPD-20AV UV/VIS偵測器；管柱：Phenomenex Gemini C18 250 * 50 mm * 10 µm；流動相A：水(0.04% NH 3-H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)；流動相B：MeCN；梯度：B在26 min內自65%至95%，保持100% B 3 min；流率：110 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm。
酸性條件(TFA)：儀器：Shimadzu LC-20AP泵，Shimadzu CBM-20A系統控制器，Shimadzu SPD-20AV UV/VIS偵測器；管柱：Phenomenex luna C18 250 × 50 mm × 10 μm；流動相A：含有0.1% TFA (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在15 min內自0%至25%，保持100% B 4 min；流率：120 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm。 例示性製備型手性 SFC 方法：
可用於分離/純化本文所提供之鏡像異構物/非鏡像異構物的例示性手性管柱包括但不限於ChiralPak®AD-10、CHIRALCEL® OB、CHIRALCEL® OB-H、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® OD-H、CHIRALCEL® OF、CHIRALCEL® OG、CHIRALCEL® OJ及CHIRALCEL®OK。
在某些實例中，手性分離在以下條件下進行：儀器：Thar 80；管柱：Daicel Chiralpak AD.  250 × 30 mm I.D.  10 μm；流動相：超臨界CO 2/MeOH (0.1% NH 3-H 2O，v%) = 60/40；流率：70 mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220 nm。 材料及方法
本文提供之化合物可以使用以下一般方法及程序自容易獲得的起始材料製備。應當理解，在提供典型或較佳加工條件(即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力 等)的情況下，亦可使用其他加工條件，除非另有說明。最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化來確定。
此外，對於熟習此項技術者來說顯而易見的是，可能需要習知保護基團來防止某些官能基發生不想要之反應。為特定官能基選擇合適之保護基團以及適於保護及去保護之條件係此項技術中眾所周知的。例如，T. W. Greene及P. G. M. Wuts， Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley, New York, 1991，以及其中引用的參考文獻中描述了許多保護基團以及其引入及去除。
本文提供之化合物可以藉由已知的標準程序分離及純化。此類程序包括(但不限於)再結晶、管柱層析法、HPLC或超臨界流體層析法(SFC)。以下方案詳細呈現了本文列出之代表性吡唑的製備。熟習有機合成技術者可以自已知或市售的起始材料及試劑製備本文提供之化合物。
製備型HPLC之例示性通用方法：管柱：Waters RBridge prep 10 μm C18，19*250 mm。流動相：乙腈、水(NH 4HCO 3)(30 L水，24 g NH 4HCO 3，30 mL NH 3.H 2O)。流率：25 mL/min
分析型HPLC之例示性通用方法：流動相：A：水(10 mM NH 4HCO 3)，B：乙腈；梯度：B在1.6或2 min內5%-95%；流率：1.8或2 mL/min；管柱：XBridge C18，4.6*50 mm，3.5 μm，45℃。 表 2 ：縮略語
ACN 乙腈
Boc 三級丁氧羰基
(Boc) 2O 二碳酸二-三級丁酯
BSA 雙(三甲基矽烷基)乙醯胺
Cu(OAc) 2 乙酸銅(II)
t-BuOK 三級丁醇鉀
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DME 二甲醚
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
dppf 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HDAC 組蛋白去乙醯酶
HFIP 六氟-2-丙醇
HPLC 高效液相層析法
IPA 異丙醇
KOAc 乙酸鉀
LCMS 液相層析法-質譜
Me 甲基
MeOH 甲醇
m-CPBA 間氯過氧苯甲酸
MeCN 乙腈
NBS N-溴代琥珀醯亞胺
NH 2Boc 胺甲酸三級丁酯
NMR 核磁共振譜法
Pd 2(dba) 3 參(二亞苄基丙酮)二鈀
Pd(dppf)Cl 2 [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd(dppf)Cl 2DCM [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物
PhI(OAc) 2 (二乙醯氧基碘)苯
PSI 磅/平方吋
Rh 2(OAc) 4 乙酸銠(II)二聚體
py或pyr 吡啶
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TSA 甲苯磺酸
UV 紫外光-可見光
XantPhos (9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基磷烷)
實例 1. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[rel-(1R)-1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 185) 及 N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[rel-(1S)-1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 184) 之合成 步驟 1 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 )-N- 三級丁氧羰基 - 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-溴-2-硝基-苯胺(30 g，0.138 mol)、三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約79 mL，0.344 mol)、DMAP (約5 g，40.9 mmol)於DCM (約300 mL)中之溶液中添加TEA (約58 mL，0.416 mol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮混合物。在溶液(約300 mL，MeOH)中濕磨殘餘物，得到N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(57 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.34 (d, J =2.3 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J =8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J =8.6 Hz, 1 H), 1.33 (s, 18 H)。 步驟 2 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(約57 g，0.137 mol)於DCM (約50 mL)中之溶液中添加TFA (約18 mL，0.234 mol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。將所得混合物用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8且用DCM (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和NH 4Cl水溶液(約100 mL * 2)、鹽水(約100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約46 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.69 (s, 1 H), 8.12 (d, J =2.3 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 1.38 (s, 9 H)。 步驟 3 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(46 g，0.145 mol)、(4-氟苯基)硼酸(約26 g，0.186 mol)、K 2CO 3(約58 g，0.420 mol)於二噁烷(約300 mL)及H 2O (約30 mL)中之溶液中添加環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(約9 g，11.0 mmol)。將混合物在N 2下於約100℃攪拌約12小時。藉由添加H 2O (約200 mL)來淬滅所得混合物，且用EtOAc (約150 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約200 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。在溶液(約500 mL，含有約450 mL PE，約50 mL EtOAc)中濕磨殘餘物，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約33 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.66 (s, 1 H), 8.17 (d, J =2.3 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J =8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.75 - 7.83 (m, 2 H), 7.71 (d, J =8.6 Hz, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 114.395。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約33 g，99.3 mmol)於MeOH (約300 mL)中之溶液中添加Pd/C (約12 g，10% Pd/C及50%水，wt%)。將所得混合物密封且真空脫氣，用N 2吹掃三次，然後在H 2下(在氣球中)於約20℃攪拌約12小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮，得到N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約28 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.36 (brs, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.20 - 7.37 (m, 3H), 6.95 (d, J =2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 116.338。 步驟 5 ： 4- 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸(約50 g，0.324 mol)於MeOH (約300 mL)中之溶液中添加硫酸(約10 mL，0.188 mol)。將反應混合物在約70℃下攪拌12小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物用MeOH (約40 mL)濕磨。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到所需產物(約23 g)。減壓濃縮濾液。將殘餘物再用MeOH (約20 mL)濕磨。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到所需產物(約20 g)。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO ®；330 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到所需產物(約10 g)。總共獲得4-硫烷基苯甲酸甲酯(約53 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值169.0，實驗值169.1。 步驟 6 ： 4-(3- 氯丙基硫烷基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸甲酯(約20 g，0.119 mol)及1-溴-3-氯-丙烷(約24 mL，0.243 mol)於THF (約100 mL)中之混合物中添加N,N-二乙基乙胺(約33 mL，0.237 mol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；330 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(3-氯丙基硫烷基)苯甲酸甲酯(約26.6 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.13 (quin, J= 6.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值245.0，實驗值245.0。 步驟 7 ： 4-(3- 氯丙基磺醯亞胺醯基 (sulfonimidoyl)) 苯甲酸甲酯之合成
在0℃下向4-(3-氯丙基硫烷基)苯甲酸甲酯(約26.6 g，0.109 mol)於MeOH (約200 mL)中之溶液中緩慢添加氨；胺甲酸(約17 g，0.218 mol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約87.5 g，0.272 mol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。將反應混合物用H 2O (約100 mL)稀釋且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®; 330 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(3-氯丙基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約21 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.22 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.62 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.41 (m, 2H), 2.14 - 2.30 (m, 4H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值276.0，實驗值275.9。 步驟 8 ： 4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將4-(3-氯丙基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約19 g，68.9 mmol)於0.1 wt% NH 3-H 2O (約200 mL)中之混合物在約80℃下攪拌約2小時。減壓濃縮反應混合物，得到4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯(約17 g)，其未經進一步純化即直接使用。 步驟 9 ： 4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲酸之合成
向4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯(17 g，71.0 mmol)於MeOH (約100 mL)及H 2O (約30 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約8.94 g，0.213 mol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物(約22 g)。用2N HCl水溶液調節H 2O (約100 mL)中之殘餘物(約21.5 g)至約pH = 4。減壓濃縮混合物，得到4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸(約33 g)。 步驟 10 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸(約32 g，71.0 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約21 g，69.5 mmol)及EDCI (約20 g，0.104 mol)於吡啶(約100 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL * 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約330 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約8 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值510.2;實驗值510.2; HPLC: 98.96%@220 nm, 99.57%@254 nm。 步驟 11 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約8 g，15.7 mmol)於DCM (約100 mL)中之溶液中添加TFA (約25 mL，0.325 mol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物用H 2O (約50 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液調節至約pH = 8。將混合物用10:1 DCM/MeOH (約150 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯胺(約6 g)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.97 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J= 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.82 - 3.89 (m, 1H), 3.71 (dt, J= 10.3, 6.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 2.20 - 2.32 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值410.1;實驗值410.1; HPLC: 98.22%@220 nm, 99.14%@254 nm。 步驟 12 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[rel-(1R)-1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ] 苯甲醯胺及 N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[rel-(1S)-1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ] 苯甲醯胺之合成
藉由手性SFC分離(儀器：Berger，multigr AM-II；管柱：Daicel chiralpak AS 250 × 50 mm I.D. 10 μm；流動相：超臨界CO 2/EtOH (0.1% NH 3-H 2O, v%) = 40/60；流率：200 mL/min；管柱溫度：約35℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：約20℃；修整器溫度：25℃；波長：220 nm)純化N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯胺(約6 g，14.7 mmol)，得到產物。立體化學係任意分配的。
N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[rel-(1R)-1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基]苯甲醯胺(約2.88 g，峰1，滯留時間= 1.565 min，單一鏡像異構物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.97 (brs, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J= 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.80 - 3.88 (m, 1H), 3.70 (dt, J= 10.3, 6.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 2H), 2.20 - 2.35 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -117.464; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值410.1;實驗值410.2; HPLC: 95.64%@220 nm, 98.19%@254 nm; 99.5%ee。
N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[rel-(1S)-1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基]苯甲醯胺(約2.88 g，峰2，滯留時間= 3.296 min，單一鏡像異構物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.96 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.79 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (dt, J= 10.3, 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 2.19 - 2.32 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -117.456; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值410.1;實驗值410.2; HPLC: 97.48%@220 nm, 99.53%@254 nm; 99.4%ee。 實例 2. N-[2- 胺基 -5-(4- 氯苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 182) 之合成 步驟 1 ： N-[4-(4- 氯苯基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約1 g，3.15 mmol)、(4-氯苯基)硼酸(約591 mg，3.78 mmol)、K 2CO 3(約1.09 g，7.88 mmol)於二噁烷(約12 mL) / H 2O (約1.2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2-DCM (約257 mg，0.315 mmol)且將反應混合物在約100℃下攪拌約4小時。藉由添加水(約10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約10 mL* 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約40 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min)純化殘餘物，得到化合物N-[4-(4-氯苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約0.855 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.69 (s, 1 H), 8.65 (d, J= 8.88 Hz, 1 H), 8.40 (d, J= 2.25 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J= 8.88, 2.25 Hz, 1 H), 7.37 - 7.57 (m, 4 H), 1.57 (s, 9 H)。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -4-(4- 氯苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[4-(4-氯苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約855 mg，2.45 mmol)、Fe (約684 mg，12.3 mmol)、NH 4Cl (約655 mg，12.3 mmol)於EtOH (約20 mL) / H 2O (約4 mL)中之溶液在約80℃下攪拌約2小時。藉由添加水(約10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約10 mL* 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。獲得化合物N-[2-胺基-4-(4-氯苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約366 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值319.1，實驗值319.1。 步驟 3 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氯苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(4-氯苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.313 mmol)、4-(N-三級丁氧羰基胺基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約94 mg，0.313 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約60 mg，0.313 mmol)於吡啶(約5 mL)中之溶液在約50℃下攪拌約1小時。藉由添加水(約10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約10 mL* 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到化合物N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氯苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約106 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.70 (br s, 1 H), 8.10 (d, J= 8.53 Hz, 3 H), 7.98 (d, J= 8.53 Hz, 2 H), 7.43 (d, J= 8.53 Hz, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 1.47 (s, 18 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值600.2，實驗值600.2。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氯苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氯苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約90 mg，0.150 mmol)於HFIP (約5 mL)中之溶液在微波中於約90℃下加熱約6小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 150 × 25 mm × 5 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內自39%至69%，保持100% B 2.5 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氯苯基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(15.8 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 8.17 (s, 2 H), 8.07 - 8.13 (m, 2 H), 7.98 (br s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 3 H), 6.96 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 3.16 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值400.1，實驗值400.2; HPLC: 97.13%@254 nm, 97.05%@254 nm.96.5%。 實例 3. rel-(R)-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 嘧啶 -5- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 181) 及 rel-(S)- N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 嘧啶 -5- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 183) 之合成 步驟 1 ： 4- 嘧啶 -5- 基硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將5-溴嘧啶(約2.83 g，17.8 mmol)、4-硫烷基苯甲酸甲酯(約1 g，5.94 mmol)、K 3PO 4(約3.78 g，17.8 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(約690 mg，1.19 mmol)及(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(約545 mg，0.595 mmol)於二噁烷(約20 mL)中之混合物在N 2氣氛下於約100℃攪拌約12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~12% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-嘧啶-5-基硫烷基苯甲酸甲酯(約1.42 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值247.0，實驗值247.0。 步驟 2 ： 4- 嘧啶 -5- 基亞磺醯基苯甲酸甲酯之合成
向4-嘧啶-5-基硫烷基苯甲酸甲酯(約1.42 g，5.77 mmol)於DCM (約50 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(約1.3 g，6.40 mmol，85 wt%)。將混合物在約0℃下攪拌約1小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約30 mL)來淬滅所得混合物且用飽和NaHCO 3水溶液(約10 mL)調節至約pH = 8。將混合物用DCM (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-嘧啶-5-基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約1.15 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值263.0，實驗值263.0。 步驟 3 ： 4-( 嘧啶 -5- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將4-嘧啶-5-基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約1.15 g，4.38 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約3.53 g，11.0 mmol)、氨；胺甲酸(約690 mg，8.84 mmol)及MeOH (約50 mL)之混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~40% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(嘧啶-5-基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約570 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm 9.33 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.11 - 8.14 (m, 2H), 8.00 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值278.1，實驗值278.1。 步驟 4 ： 4-( 嘧啶 -5- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(嘧啶-5-基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約350 mg，1.26 mmol)於H 2O (約2 mL)及MeOH (約6 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(lithium;hydroxide;hydrate)(約530 mg，12.6 mmol)。將混合物在約0℃下攪拌約3小時。用2N HCl水溶液(約10 mL)將混合物調節至約pH = 5。所得混合物用EtOAc (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-(嘧啶-5-基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約270 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值264.0，實驗值264.0。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-( 嘧啶 -5- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(嘧啶-5-基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約270 mg，1.03 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約370 mg，1.22 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約300 mg，1.56 mmol)及吡啶(約6 mL)之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(嘧啶-5-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約330 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm 9.98 - 10.05 (m, 1H), 9.34 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.00 - 8.29 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 7.51 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 1.43 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值548.2，實驗值548.2。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 嘧啶 -5- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺及 N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 嘧啶 -5- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(嘧啶-5-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約300 mg，0.548 mmol)於DCM (約6 mL)中之溶液中添加TFA (約1 mL，13.0 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。用飽和NaHCO 3水溶液(約10 mL)將所得混合物調節至約pH = 8且用EtOAc (約20 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自35%至65%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到外消旋N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(嘧啶-5-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(化合物186)。藉由手性SFC (儀器：Thar800Q；管柱：Chiralpak AD 250 × 30 mm I.D. 10 μm；流動相：超臨界CO 2/EtOH (0.1% NH 3·H 2O，v%) = 70/30；流率：80 mL/min；管柱溫度：約38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：約60℃；蒸發器溫度：約20℃；修整器溫度：約25℃；波長：220 nm)進一步純化化合物。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到產物。立體化學係任意分配的。
rel-(R)-N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(嘧啶-5-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約9.8 mg，單一鏡像異構物，峰1，滯留時間：3.068 min)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm 9.89 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 8.10 - 8.26 (m, 4H), 7.56 (dd, J= 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.15 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 117.469; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值448.1，實驗值448.2; HPLC: 94.32%@220 nm, 99.72%@254 nm; 99.3%ee。
rel-(S)-N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(嘧啶-5-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺係藉由手性SFC (儀器：Sepiatec Prep SFC100；管柱：Chiralpak AD 250 × 30 mm I.D. 10 μm；流動相：超臨界CO 2/EtOH (0.1% NH 3-H 2O, v%) = 70/30；流率：80 mL/min；管柱溫度：約38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：約60℃；蒸發器溫度：約20℃;修整器溫度：約25℃；波長：220 nm)進一步純化。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(嘧啶-5-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺。
N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(嘧啶-5-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約9.1 mg，單一鏡像異構物，峰2，滯留時間：2.042 min)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 8.13 - 8.25 (m, 4H), 7.56 (dd, J= 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.15 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 117.471; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值448.1，實驗值448.2; HPLC: 92.25%@220 nm, 98.72%@254 nm; 98.3%ee。 實例 4. N-[[2-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯并噻吩 -5- 基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸酯 ( 化合物 173) 之合成 步驟 1 ： 5- 溴苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-溴-2-氟-苯甲醛(約5 g，24.6 mmol)、K 2CO 3(約13.6 g，98.4 mmol)於DMF (約50 mL)中之混合物中添加2-硫烷基乙酸甲酯(約2.9 g，27.3 mmol)。將混合物在約60℃下攪拌約15小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到5-溴苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約6 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 3.89 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值270.9，實驗值270.9。 步驟 2 ： 5-(3- 甲氧基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 硫烷基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-溴苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約1 g，3.69 mmol)、3-硫烷基丙酸甲酯(約488 mg，4.06 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(約338 mg，0.369 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(約427 mg，0.738 mmol)、N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(約1.4 g，10.8 mmol)於二噁烷(約10 mL)中之混合物在約100℃下攪拌約12小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約100 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約1 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值311.0，實驗值311.0。 步驟 3 ： 5- 硫烷基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約1 g，3.22 mmol)、甲醇鈉(約697 mg，12.9 mmol)於MeOH (約10 mL)中之混合物在約65℃下攪拌約1小時。將混合物用Na 2CO 3鹼化至約pH = 6。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約100 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc = 0至30%，254 nm)純化殘餘物，得到5-硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約210 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.51 (s, 1H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值225.0，實驗值225.0。 步驟 4 ： 5- 甲基硫烷基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約180 mg，0.803 mmol)、碘甲烷(約0.1 mL，1.61 mmol)、K 2CO 3(約333 mg，2.41 mmol)於MeCN (約3 mL)中之混合物在約60℃下攪拌約12小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約100 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc = 0至60%，254 nm)純化殘餘物，得到5-甲基硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約130 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.91 (s, 1H), 7.61 - 7.72 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 3.84 - 3.91 (m, 3H), 2.48 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值239.0，實驗值239.0。 步驟 5 ： 5- 甲基亞磺醯基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
在約0℃下向5-甲基硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約125 mg，0.524 mmol)於DCM (約3 mL)中之混合物中添加3-氯過氧苯甲酸(約136 mg，0.788 mmol，85 wt%)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約100 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc = 0至60%，254 nm)純化殘餘物，得到5-甲基亞磺醯基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約130 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值255.0，實驗值255.0。 步驟 6 ： 5-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-甲基亞磺醯基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約120 mg，0.472 mmol)、二乙醯氧基銠(約10 mg，0.0236 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約228 mg，0.708 mmol)、氧化鎂(約95 mg，2.36 mmol)、胺甲酸三級丁酯(約111 mg，0.944 mmol)於DCM (約3 mL)中之混合物在約40℃下攪拌約12小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約100 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc = 0至80%，254 nm)純化殘餘物，得到5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約100 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 8.12 (m, 3H), 3.88 - 3.94 (m, 3H), 3.19 - 3.27 (m, 3H), 1.55 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值370.1，實驗值370.0。 步驟 7 ： 5-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸之合成
將5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約90 mg，0.244 mmol)、水合氫氧化鋰(約51 mg，1.22 mmol)於MeOH (約3 mL)及H 2O (約2 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將混合物用2N HCl酸化至約pH = 2-3且用EtOAc (約10 mL * 3)萃取。然後將合併之有機層用鹽水(約10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸(約86 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值356.1，實驗值300.0 (t-Bu裂解質量)。 步驟 8 ： N-[[2-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯并噻吩 -5- 基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸(約70 mg，0.197 mol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約65 mg，0.217 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約45 mg，0.236 mmol)於吡啶(約2 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約30分鐘。減壓濃縮混合物。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc = 10:0至0:10，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[2-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并噻吩-5-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.93 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 - 8.09 (m, 4H), 7.45 - 7.53 (m, 2H), 7.25 - 7.35 (m, 1H), 7.07 - 7.17 (m, 1H), 6.95 - 7.05 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.33 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值640.2，實驗值640.2。 步驟 9 ： N-[[2-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯并噻吩 -5- 基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸酯之合成
將N-[[2-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并噻吩-5-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.156 mmol)於TFA (約1.5 mL)及DCM (約5 mL)中之混合物在約25℃下攪拌1小時。濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自40%至70%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲醯胺(約30 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (s, 1H), 8.42 - 8.59 (m, 2H), 8.29 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (brs, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.14 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.395; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值440.1，實驗值440.1; HPLC: 99.11%@254 nm, 99.83%@254 nm。 實例 5. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(3- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 172) 之合成 步驟 1 ： 4-(3- 吡啶基硫烷基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將3-碘吡啶(約1.1 g，5.35 mmol)、4-硫烷基苯甲酸甲酯(約300 mg，1.78 mmol)、K 3PO 4(約1.13 g，5.34 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(約210 mg，0.363 mmol)及(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(約170 mg，0.186 mmol)於二噁烷(約3 mL)中之混合物在N 2氣氛下於約100℃攪拌約12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~14% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(3-吡啶基硫烷基)苯甲酸甲酯(約400 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值246.1，實驗值246.1。 步驟 2 ： 4-(3- 吡啶基亞磺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將4-(3-吡啶基硫烷基)苯甲酸甲酯(約400 mg，1.63 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(約497 mg，2.45 mmol，85 wt%)於DCM (約4 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。藉由飽和Na 2SO 3溶液(約8 mL)及NaHCO 3(約10 mL)來淬滅混合物。將合併之有機層用DCM (約10 mL * 3)萃取、用鹽水(約10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到4-(3-吡啶基亞磺醯基)苯甲酸甲酯(約360 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值262.0，實驗值262.0。 步驟 3 ： 4-(3- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將4-(3-吡啶基亞磺醯基)苯甲酸甲酯(約260 mg，0.995 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約805 mg，2.50 mmol)、氨；胺甲酸(約163 mg，2.09 mmol)及MeOH (約10 mL)之混合物在約20℃下攪拌約2小時。藉由添加水(約10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(3-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(310 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值277.1，實驗值277.0。 步驟 4 ： 4-(3- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(3-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約310 mg，1.12 mmol)於MeOH (約1 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約474 mg，11.3 mmol)於H 2O (約0.5 mL)之溶液。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。濃縮混合物，然後用2N HCl水溶液將混合物調節至約pH = 5。將所得混合物用水(約10 mL)稀釋且用EtOAc (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到4-(3-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約261 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值263.0，實驗值263.0。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-(3- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(3-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約198 mg，0.755 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約251 mg，0.830 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約174 mg，0.908 mmol)於吡啶(約4 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約2小時。藉由添加水(約10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~65% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(3-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約361 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值547.2，實驗值547.2。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(3- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(3-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約361 mg，0.660 mmol)及TFA (約10.8 mL，0.140 mmol)於DCM (約30 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約2小時。減壓濃縮反應混合物。用25 wt% NH 3-H 2O將混合物之pH調節至約8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：水(NH 4HCO 3)；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自35%至65%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化混合物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(3-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約103.8 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1 H), 9.15 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.31 - 8.44 (m, 1 H), 8.15 (s, 4 H), 7.53 - 7.65 (m, 3 H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.51 (brs, 1 H), 5.16 (s, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 117.479; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值447.1，實驗值447.2; HPLC: 99.82%@220 nm, 99.80%@254 nm。 實例 6. N-(4- 胺基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5-(S- 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 171) 之合成 步驟 1 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 )-N- 三級丁氧羰基 - 胺甲酸三級丁酯之合成
在約20℃下向4-溴-2-硝基-苯胺(約5 g，23.0 mmol)、TEA (約9.5 mL，68.2 mmol)、DMAP (約1.40 g，11.5 mmol)於DCM (約50 mL)中之溶液中添加Boc 2O (約13.5 mL，58.75 mmol)且將反應混合物在約20℃下攪拌約16小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；約220 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(約7.7 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.21 (d, J= 2.26 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.53, 2.26 Hz, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 1.41 (s, 18H)。 步驟 2 ： (4- 溴 -2- 硝基苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
在約20℃下向N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(約7.4 g，17.7 mmol)於DCM (約75 mL)中之溶液中添加TFA (約2.1 mL，27.26 mmol)且將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由在約20℃下添加水(約100 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到(4-溴-2-硝基苯基)胺甲酸三級丁酯(約130 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.61 (br s, 1H), 8.51 (d, J=9.13 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.38 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 9.13, 2.13 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值217.0，實驗值217.0 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 3 ： (4'- 氟 -3- 硝基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
在約20℃下向N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約500 mg，1.58 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(約265 mg，1.89 mmol)及K 2CO 3(約545 mg，3.94 mmol)於H 2O (約1 mL)及二噁烷(約10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(約57 mg，0.079 mmol)且將混合物在約100℃下攪拌約4小時。藉由在約20℃下添加水(約30 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；約80 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到(4'-氟-3-硝基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺甲酸三級丁酯(約500 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.68 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 2.25 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J= 8.88, 2.25 Hz, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.17 (t, J= 8.63 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值233.1，實驗值233.1 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 4 ： (3- 胺基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
在約20℃下向N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約500 mg，1.50 mmol)於THF (約10 mL)中之溶液中添加Pd/C (約100 mg，0.823 mmol) (10 wt% Pd及50 wt%水)且將混合物在約20℃下在H 2下(在氣球中)攪拌約16小時。過濾反應溶液且用水洗滌含有Pd/C之濾餅。過濾反應溶液且減壓濃縮濾液，得到(3-胺基-4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)胺甲酸三級丁酯(約497 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.36 (br d, J= 7.78 Hz, 1H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 6.93 - 7.05 (m, 2 H), 6.25 (br s, 1 H), 1.55 (s, 9 H);  LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值303.2，實驗值303.1。 步驟 5 ： 5-( 甲硫基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
在約20℃下向2-羥基-5-甲基硫烷基-苯甲醛(約500 mg，2.97 mmol)及碳酸二銫(dicesium;carbonate)(約1.94 g，5.94 mmol)於DMF (約5 mL)/MeCN (約5 mL)中之溶液中添加2-溴乙酸甲酯(約0.33 mL，3.57 mmol)且將混合物在約85℃下攪拌約16小時。藉由在約20℃下添加水(約30 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-甲基硫烷基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約374 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值223.0，實驗值223.1。 步驟 6 ： 5-( 甲基亞磺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
在約0℃下向5-甲基硫烷基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約300 mg，1.35 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (約329 mg，1.62 mmol，85%純度)且將混合物在約0℃下攪拌約1小時。向反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉溶液用於淬滅。藉由在約20℃下添加水(約30 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約20 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有50~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-甲基亞磺醯基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約181 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.10 (d, J= 1.13 Hz, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.78 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值239.0，實驗值239.0。 步驟 7 ： 5-(N-( 三級丁氧羰基 )-S- 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
在約20℃下向5-甲基亞磺醯基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約140 mg，0.588 mmol)、PhI(OAc) 2(約284 mg，0.882 mmol)、NH 2BOC (約138 mg，1.18 mmol)、MgO (約121 mg，2.93 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加Rh 2(OA) 4(約26 mg，0.059 mmol)且將混合物在約40℃下攪拌約12小時。藉由在約20℃下添加水(約20 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約15 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有30~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約182 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.43 (d, J= 1.63 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.88, 2.00 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 0.88 Hz, 1H), 3.97 - 4.08 (m, 3H), 3.29 - 3.36 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值354.1，實驗值354.0。 步驟 8 ： 5-(N-( 三級丁氧羰基 )-S- 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸之合成
在約20℃下向5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約200 mg，0.566 mmol)於THF (約5 mL) / H 2O (約5 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約238 mg，5.67 mmol)且將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。用H 2O (4 mL)稀釋殘餘物。用0.5 M HCl水溶液調節混合物pH ~ 4且用EtOAc (約50 mL * 2)萃取。減壓濃縮合併之有機層。獲得化合物5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸(約190 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.46 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 9.03, 2.01 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.78 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值340.1，實驗值340.0。 步驟 9: (3-(5-(N-( 三級丁氧羰基 )-S- 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲醯胺基 )-4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
在約20℃下向5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸(約100 mg，0.295 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約89 mg，0.294 mmol)於吡啶(約2 mL)中之溶液中添加EDCI (約68 mg，0.355 mmol)且將混合物在約50℃下攪拌約1小時。藉由在約20℃下添加水(約20 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約15 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到(3-(5-(N-(三級丁氧羰基)-S-甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲醯胺基)-4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)胺甲酸三級丁酯(約180 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 1H), 7.74 - 7.86 (m, 3H), 7.67 (br dd, J= 8.63, 5.25 Hz, 3 H), 7.50 (br d, J= 9.01 Hz, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 1.50 (s, 18 H); LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值646.2，實驗值646.2。 步驟 10 ： N-(4- 胺基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5-(S- 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲醯胺之合成
在約20℃下向N-[[2-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并呋喃-5-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約180 mg，0.289 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加TFA (約329 mg，2.89 mmol)且將混合物在約20℃下攪拌12小時。用飽和Na 2CO 3水溶液調節混合物pH ~ 8。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 75×40 mm×3 um；流動相A：含有10 mM NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自6%至65%，保持100% B 0 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30 ℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-(4-胺基-4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(S-甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲醯胺(約32 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.46 (d, J= 1.63 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (dd, J= 8.63, 1.88 Hz, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 3H), 7.52 (dd, J= 8.76, 5.38 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 8.69 Hz, 3 H), 6.96 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H); 19F NMR (377 MHz,氯仿-d) δppm -116.38; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值424.1，實驗值424.1; HPLC: 94.62%@220 nm, 94.66%@254 nm。 實例 7. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-[( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 170) 之合成 步驟 1 ： 5- 甲基苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
在N 2下於約20℃向2-羥基-5-甲基-苯甲醛(約9 g，66.1 mmol)於CH 3CN (約120 mL)及DMF (約30 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(約43.1 g，132 mmol)及2-溴乙酸甲酯(約12.1 g，79.3 mmol)。將混合物加熱至約85℃且攪拌約16小時。將混合物過濾且在約50℃減壓濃縮。將殘餘物倒入冰水(約30 mL)中且攪拌約10 min。用乙酸乙酯(約50 mL * 2)萃取水相。將合併之有機相用H 2O (約50 mL * 2)、鹽水(約50 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100/1，20/1)純化殘餘物，得到5-甲基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約6.2 g，32.6 mmol)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δppm 7.38 - 7.61 (m，3 H)，7.13 - 7.35 (m，1 H)，3.86 - 4.07 (m，3 H)，2.34 - 2.56 (m，3 H)。 步驟 2 ： 5-( 溴甲基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-甲基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約6.2 g，32.6 mmol)於CCl 4(約120 mL)中之混合物中添加NBS (約5.80 g，32.6 mmol)及2,2'-偶氮雙(異丁腈)(約535 mg，3.26 mmol)。將反應加熱至約80℃且攪拌約16小時。過濾混合物且蒸發濾液。用MeOH (約20 mL)濕磨殘餘物，得到5-(溴甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約7.0 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 7.73 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 7.56 - 7.60 (m, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 4.57 - 4.68 (m, 2 H), 3.99 - 4.02 (m, 3 H)。 步驟 3 ： 5-( 甲基硫烷基甲基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-(溴甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約7.0 g，26.0 mmol)於DMF (約100 mL)中之混合物冷卻至0℃，然後在N 2下於約0-5℃分批添加甲硫醇鈉(約2.50 g，35.6 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約3小時。將混合物倒入冰水(約100 mL)中且用乙酸乙酯(約50 mL*2)萃取。將合併之有機相用H 2O (約50 mL * 3)、鹽水(約50 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到5-(甲基硫烷基甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約4.8 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 7.60 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.43 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 3.91 - 4.04 (m, 4 H), 3.68 - 3.85 (m, 2 H), 1.93 - 2.06 (m, 3 H)。 步驟 4 ： 5-( 甲基亞磺醯基甲基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-(甲基硫烷基甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約1 g，4.23 mmol)於DCM (約20 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(約859 mg，4.23 mmol，85%純度)。將混合物在約25℃下攪拌約1小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約20 mL)、飽和Na 2CO 3水溶液(約20 mL)來淬滅混合物且用DCM (約20 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析法(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1, 0/1)純化產物，得到5-(甲基亞磺醯基甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約650 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 7.66 (s, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 7.62 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.38 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.08 (d, J= 2.0 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.40 - 2.57 (m, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值253.1;實驗值253.1。 步驟 5 ： 5-[(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
在N 2保護下向5-(甲基亞磺醯基甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約650 mg，2.58 mmol)、胺甲酸三級丁酯(約604 mg，5.15 mmol)及MgO (約532 mg，12.9 mmol)於DCM (約20 mL)中之溶液中添加乙酸銠(ii)二聚體(約57 mg，129 μmol)、(二乙醯氧基碘)苯(約1.24 g，3.86 mmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約16小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(Biotage®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約680 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 7.79 (s, 1 H), 7.64 (d, J= 8.53 Hz, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 4.12 (qd, J= 7.11, 1.76 Hz, 2 H), 4.00 (d, J= 1.76 Hz, 3 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 2.96 (s, 2 H), 2.02 (br s, 1 H), 1.53 (d, J= 2.01 Hz, 9 H), 1.26 (td, J= 7.09, 1.63 Hz, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值368.1;實驗值390.0。 步驟 6 ： 5-[(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯并呋喃 -2- 甲酸之合成
向5-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約200 mg，544 μmol)於3:1 MeOH/H 2O (約4 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (約69.0 mg，1.63 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用1M HCl水溶液將水相調節至約pH=4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到5-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯并呋喃-2-甲酸(約115 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm 7.85 (d, J= 1.13 Hz, 1 H), 7.77 (d, J= 8.63 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 (dd, J= 8.69, 1.69 Hz, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 3.09 - 3.15 (m, 3 H), 1.39 (s, 8 H), 1.08 - 1.60 (m, 1 H)。 步驟 7 ： N-[[2-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯并呋喃 -5- 基 ] 甲基 - 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將5-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯并呋喃-2-甲酸(約115 mg，325.5 μmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約82 mg，271 μmol)及EDCI (約78 mg，407 μmol)於吡啶(約3 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1 hr。減壓濃縮混合物得到產物。將產物溶解於DCM (約6 mL)中，用H 2O (約10 mL)洗滌。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100%  EtOAc之石油醚/EtOAc，15 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[2-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并呋喃-5-基]甲基-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 9.49 (br s, 1 H), 9.34 - 9.64 (m, 1 H), 8.10 (d, J= 1.75 Hz, 1 H), 7.79 (d, J= 1.13 Hz, 1 H), 7.46 - 7.67 (m, 5 H), 7.33 - 7.44 (m, 2 H), 7.07 - 7.19 (m, 2 H), 6.77 (br s, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 1.61 (s, 9 H), 1.54 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值638.2;實驗值660.1。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-[( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯并呋喃 -2- 甲醯胺之合成
向N-[[2-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并呋喃-5-基]甲基-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg，188 μmol)於DCM (約3 mL)中之溶液中添加ZnBr 2(約254 mg，1.13 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約16小時。藉由製備型HPLC (儀器：ACSSH-CA；管柱：YMC-Triart Prep C18 150*40 mm*7 um；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9 min內自22%至62%，保持100% B 2 min；流率：60 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-[(甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯并呋喃-2-甲醯胺(約7.7 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm 9.99 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.73 (d, J= 8.53 Hz, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 3 H), 7.51 (d, J= 1.76 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J= 8.41, 2.13 Hz, 1 H), 7.22 (t, J= 8.78 Hz, 2 H), 6.88 (d, J= 8.28 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.44 - 4.58 (m, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 2.80 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值438.1;實驗值438.1; HPLC: 99.85%@220 nm, 99.26%@254 nm。 實例 8. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 169) 之合成 步驟 1 ： 6- 甲基硫烷基吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
在約0℃下向6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(約5 g，29.1 mmol)於DMF (約50 mL)中之溶液中添加甲硫醇鈉(sodium;methanethiolate)(約2.26 g，32.2 mmol)。添加後，將混合物在約20℃下攪拌約12小時。向反應溶液中添加水(約50 mL)且用EtOAc (約80 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約80 mL * 3)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-甲基硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約4.1 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.99 - 9.05 (m, 1 H), 8.01 - 8.07 (m, 1 H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H)。 步驟 2 ： 6- 甲基亞磺醯基吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
在約0℃下向6-甲基硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約4.1 g，22.4 mmol)於DCM (約50 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(約5.1 g，25.1 mmol，85 wt%)。添加後，將混合物在約20℃下攪拌約1小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(約50 mL)淬滅且用DCM (約60 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~80% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-甲基亞磺醯基吡啶-3-甲酸甲酯(約3.7 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.19 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H)。 步驟 3 ： 6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-甲基亞磺醯基吡啶-3-甲酸甲酯(約3.2 g，16.1 mmol)於MeOH (約30 mL)中之溶液中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約12.9 g，40.2 mmol)及氨；胺甲酸(約2.5 g，32.0 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~80% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 45 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-(甲基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約2.49 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.10 - 9.20 (m, 1 H), 8.57 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.21 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值215.0，實驗值214.9。 步驟 4 ： 6-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-(甲基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約2 g，9.34 mmol)於DCM (約20 mL)中之混合物中添加1M四氟硼酸三乙基氧鎓(riethyloxonium; tetrafluoroborate)/DCM (約28 mL，28.0 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。然後添加碳酸二鈉(disodium;carbonate)(約5 g，47.2 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有30~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約400 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值243.1，實驗值242.9。 步驟 5 ： 6-(N- 乙基 -S- 甲基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸之合成
向6-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約400 mg，1.65 mmol)於MeOH (約6 mL)及H 2O (約3 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(約700 mg，16.7 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。用1N HCl將反應混合物調節至約pH = 4且用DCM/IPA (v/v = 3/1，30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到6-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸(約370 mg)。 步驟 6 ： N-[2-[[6-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 羰基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向6-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸(約100 mg，0.438 mmol)於吡啶(約3 mL)中之溶液中添加N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg，0.397 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(約100 mg，0.644 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-[[6-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-羰基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約140 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值513.2，實驗值513.1。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺之合成
將N-[2-[[6-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-羰基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約140 mg，0.273 mmol)於HFIP (約12 mL)中之溶液在微波中於約90℃攪拌約2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自30%至60%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-6-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲醯胺(約51.4 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.27 (s, 1H), 8.48 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.31 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 2.83 - 2.92 (m, 1H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz,氯仿- d) δppm -116.228; HPLC: 99.60%@220 nm, 99.87%@254 nm; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值413.1，實驗值413.0。 實例 9. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(4- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 168) 之合成 步驟 1 ： 4-(4- 吡啶基硫烷基 ) 苯甲酸異丙酯之合成
向4-碘苯甲酸甲酯(約2 g，7.63 mmol)於IPA (約30 mL)中之溶液中添加CuI (約300 mg，1.58 mmol)、K 2CO 3(約2.11 g，15.3 mmol)、乙二醇(約0.9 mL，16.1 mmol)及吡啶-4-硫醇(約860 mg，7.74 mmol)。將混合物在約100℃下攪拌約12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。將混合物用水(約20 mL)稀釋且用DCM/MeOH (v/v) = 10/1 (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(4-吡啶基硫烷基)苯甲酸異丙酯(約540 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值274.1，實驗值274.0。 步驟 2 ： 4-(4- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸異丙酯之合成
向4-(4-吡啶基硫烷基)苯甲酸異丙酯(約540 mg，1.98 mmol)於DCM (約8 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(約480 mg，2.36 mmol，85 wt%)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約10 mL)及飽和NaHCO 3水溶液(約10 mL)來淬滅混合物。用DCM (約30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(4-吡啶基亞磺醯基)苯甲酸異丙酯(約360 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值290.1，實驗值290.0。 步驟 3 ： 4-(4- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸異丙酯之合成
向4-(4-吡啶基亞磺醯基)苯甲酸異丙酯(約350 mg，1.21 mmol)於MeOH (約5 mL)中之溶液中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約975 mg，3.03 mmol)及氨；胺甲酸(約190 mg，2.43 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約4小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(4-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲酸異丙酯(約300 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值305.1，實驗值305.0。 步驟 4 ： 4-[N-(2,2- 二甲基丙醯基 )-S-(4- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸異丙酯之合成
向4-(4-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲酸異丙酯(約300 mg，0.985 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加吡啶(約0.12 mL，1.48 mmol)及2,2-二甲基丙醯氯(約0.14 mL，1.14 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。藉由添加H 2O (約10 mL)來淬滅混合物。用DCM (約20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-(4-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸異丙酯(約200 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值389.1，實驗值389.1。 步驟 5 ： 4-[N-(2,2- 二甲基丙醯基 )-S-(4- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
在約0℃下向4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-(4-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸異丙酯(約200 mg，0.514 mmol)於THF (約5 mL)及H 2O (約0.5 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(約55 mg，1.31 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用1N HCl水溶液將水相調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-(4-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(約260 mg)。LCMS (ESI) [2M+Na] +m/z:計算值715.2，實驗值715.2。 步驟 6 ： N-[2-[[4-[N-(2,2- 二甲基丙醯基 )-S-(4- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-(4-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(約160 mg，0.461 mmol)於吡啶(約5 mL)中之溶液中添加EDCI (約130 mg，0.678 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約170 mg，0.562 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-[[4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-(4-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約75 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值631.2，實驗值631.3。 步驟 7 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-(4- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-[[4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-(4-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg，0.190 mmol)於THF (約5 mL)及MeOH (約5 mL)中之溶液中添加50 wt% KOH/H 2O (約1.04 mL，19.0 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約3小時。將反應混合物用水(約10 mL)稀釋且用EtOAc (約20 mL* 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(4-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約105 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值547.2，實驗值547.2。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(4- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(4-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.182 mmol)於HFIP (約12 mL)中之溶液裝在微波管中。將密封管在微波中於約90℃加熱約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自33%至63%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(4-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約10.1 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.78 - 8.83 (m, 2H), 8.21 - 8.26 (m, 2H), 8.16 - 8.20 (m, 2H), 8.00 - 8.04 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz,甲醇- d 4) δppm -119.360; LCMS [M+H] +m/z:計算值447.1;實驗值447.1; HPLC: 98.81%@220 nm; 99.53%@254 nm。 實例 10. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-[( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯并噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 167) 之合成 步驟 1 ： 5- 甲基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
向2-氟-5-甲基-苯甲醛(約2 g，14.5 mmol)於DMF (約30 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(約4.00 g，28.9 mmol)及2-氟-5-甲基-苯甲醛(約2 g，14.5 mmol)。將所得混合物在N 2下於約80℃攪拌約4小時。將所得混合物冷卻至約25℃且過濾，將濾液倒入冰水(約40 mL)中且用EtOAc (約20 mL * 2)萃取。將合併之有機層用H 2O (約20 mL * 2)、鹽水(約20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且減壓濃縮。用PE (約10 mL)濕磨殘餘物，得到5-甲基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約1.5 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 8.00 (s, 1 H)，7.75 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.30 (dd, J= 8.4, 1.1 Hz, 1 H), 3.87 - 4.00 (m, 3 H), 2.48 (s, 3 H)。 步驟 2 ： 5-( 溴甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-甲基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約1.5 g，7.27 mmol)於CCl 4(約30 mL)中之混合物中添加NBS (約1.29 g，7.27 mmol)及2,2'-偶氮雙(異丁腈)(約119 mg，727 μmol)，加熱至約80℃且在N 2下攪拌約12小時。將所得混合物冷卻至約25℃且過濾，濃縮濾液。過濾混合物且蒸發濾液。用MeOH (約5 mL)濕磨殘餘物，得到5-(溴甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約1.2 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 8.04 (s, 1 H), 7.90 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J= 8.4, 1.7 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H)。 步驟 3 ： 5-( 甲基硫烷基甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-(溴甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約600 mg，2.10 mmol)於DMF (約10 mL)中之混合物冷卻至約0℃，然後在N 2下於約0-5℃分批添加甲硫醇鈉(約199 mg，2.84 mmol)。將反應混合物在約25℃下攪拌約3小時。藉由添加水(約10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用H 2O (約15 mL * 2)、鹽水(約20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到5-(甲基硫烷基甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約360 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 7.98 - 8.06 (m, 1 H), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.46 (dd, J= 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 3.94 - 3.98 (m, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 2.01 (s, 3 H)。 步驟 4 ： 5-( 甲基亞磺醯基甲基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-(甲基硫烷基甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約710 mg，2.81 mmol)於DCM (約20 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(約571 mg，2.81 mmol，85%純度)。將混合物在約25℃下攪拌約2小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約10 mL)、飽和Na 2CO 3水溶液(約10 mL)來淬滅混合物且用DCM (約10 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，20 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-(甲基亞磺醯基甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約390 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 8.06 (s, 1 H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.40 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 4.03 - 4.17 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H)。 步驟 5 ： 5-[(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
在N 2保護下向5-(甲基亞磺醯基甲基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(390 mg，1.45 mmol)、胺甲酸三級丁酯(約340 mg，2.91 mmol)及MgO (約300 mg，7.27 mmol)於DCM (約6 mL)中之溶液中添加乙酸銠(II)二聚體(約32.1 mg，72.7 μmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約4小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(Biotage®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，20 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約400 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 8.05 (s, 1 H), 7.89 - 7.99 (m, 2 H), 7.50 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 4.77 - 4.99 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 1.43 - 1.60 (m, 11 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值384.1;實驗值406.1。 步驟 6 ： 5-[(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯并噻吩 -2- 甲酸之合成
向5-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約200 mg，521 μmol)於MeOH/H 2O (約6 mL，2:1)中之溶液中添加LiOH.H 2O (約54.7 mg，1.30 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水相調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到5-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯并噻吩-2-甲酸(約130 mg)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm 12.46 - 14.23 (m, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 7.54 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.54 - 5.18 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值370.1;實驗值392.0。 步驟 7 ： N-[[2-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯并噻吩 -5- 基 ] 甲基 - 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約90 mg，298 μmol)、5-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯并噻吩-2-甲酸(約132 mg，357 μmol)及EDCI (約85.6 mg，447 μmol)於吡啶(約3 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物得到產物。將產物溶解於DCM (約6 mL)中，用H 2O (約10 mL)洗滌。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，20 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[2-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并噻吩-5-基]甲基-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 9.73 (br s, 1 H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.91 - 8.01 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.54 (dd, J= 8.7, 5.3 Hz, 2 H), 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.24 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.08 (t, J= 8.7 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 4.74 - 4.97 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 1.59 (s, 9 H), 1.55 (s, 10 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值654.2;實驗值676.3。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-[( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯并噻吩 -2- 甲醯胺之合成
向N-[[2-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并噻吩-5-基]甲基-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約50 mg，76.5 μmol)於DCM (約5 mL)中之混合物中添加ZnBr 2(約103 mg，457 μmol)。將反應在約20℃下攪拌約16小時。用飽和Na 2CO 3水溶液將混合物調節至約pH = 8且用DCM/MeOH (10 mL * 4, v/v = 10:1)之混合物萃取。減壓濃縮合併之有機層，得到產物。藉由製備型HPLC (儀器：ACSSH-CA；管柱：YMC-Triart Prep C18 150*40 mm*7 um；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9 min內自22%至62%，保持100% B 2 min；流率：60 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-[(甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯并噻吩-2-甲醯胺(約6.83 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.00 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H), 7.98 - 8.11 (m, 2 H), 7.46 - 7.65 (m, 4 H), 7.33 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.21 (t, J= 8.9 Hz, 2 H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.46 - 4.59 (m, 2 H), 3.68 (s, 1 H), 2.80 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值454.2;實驗值454.1; HPLC: 97.2%@220 nm, 97.98%@254 nm。 實例 11. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 166) 之合成 步驟 1 ： 4-(2- 吡啶基硫烷基 ) 苯甲酸異丙酯之合成
向4-碘苯甲酸甲酯(約3 g，11.5 mmol)、吡啶-2-硫醇(約1.29 g，11.6 mmol)、CuI (約450 mg，2.36 mmol)、K 2CO 3(約3.16 g，22.9 mmol)及乙二醇(約1.35 mL，24.2 mmol)之混合物中添加異丙醇(約15 mL)。將混合物在N 2氣氛下於約100℃攪拌約12小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液。用H 2O (約50 mL)及EtOAc (約50 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~18% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(2-吡啶基硫烷基)苯甲酸異丙酯(約680 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.41 - 8.65 (m, 1H), 7.93 - 8.24 (m, 2H), 7.51 - 7.92 (m, 3H), 7.00 - 7.50 (m, 2H) 5.30 -5.15 (m, 1H), 1.13 - 1.57 (m, 6H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值274.1，實驗值274.0。 步驟 2 ： 4-(2- 吡啶基亞磺醯基 ) 苯甲酸異丙酯之合成
向4-(2-吡啶基硫烷基)苯甲酸異丙酯(約680 mg，2.49 mmol)於DCM (約8 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(約464 mg，2.29 mmol，85 wt%)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。向混合物中添加3-氯過氧苯甲酸(約464 mg，2.29 mmol，85 wt%)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)及飽和NaHCO 3水溶液(約10 mL)來淬滅混合物。用EtOAc (約20 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage ®；20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(2-吡啶基亞磺醯基)苯甲酸異丙酯(約550 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值290.1，實驗值290.1。 步驟 3 ： 4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸異丙酯之合成
向4-(2-吡啶基亞磺醯基)苯甲酸異丙酯(約550 mg，1.90 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加[雙(乙醯氧基)碘]苯(約1.53 g，4.75 mmol)及氨；胺甲酸(約297 mg，3.80 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲酸異丙酯(約200 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.61 (brs, 1H), 8.24 (br dd, J= 7.82, 3.94 Hz, 1H), 8.10 (br d, J= 4.13 Hz, 5H), 7.53 - 7.66 (m, 1H), 5.08 - 5.22 (m, 2H), 1.24 - 1.36 (m, 6H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值305.1，實驗值305.0。 步驟 4 ： 4-[N-(2,2- 二甲基丙醯基 )-S-(2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸異丙酯之合成
向4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲酸異丙酯(約200 mg，0.657 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加吡啶(約0.08 mL，0.989 mmol)及2,2-二甲基丙醯氯(約0.1 mL，0.817 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-(2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸異丙酯(約190 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.66 (dd, J= 4.63, 0.88 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 8.11 - 8.21 (m, 5H), 7.68 (ddd, J= 7.60, 4.66, 0.88 Hz, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 1.28 - 1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值389.1，實驗值389.1。 步驟 5 ： 4-[N-(2,2- 二甲基丙醯基 )-S-(2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-(2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸異丙酯(約190 mg，0.489 mmol)於MeOH (約3 mL)及H 2O (約1 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約21 mg，0.500 mmol)。將混合物在約0℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。用2N HCl水溶液(約1 mL)將混合物調節至約pH = 5。用EtOAc (約20 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-(2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(約130 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值347.1，實驗值347.1。 步驟 6 ： N-[2-[[4-[N-(2,2- 二甲基丙醯基 )-S-(2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-(2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(約130 mg，0.375 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約113 mg，0.375 mmol)於吡啶(約5 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約108 mg，0.563 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。向混合物中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約108 mg，0.563 mmol)且將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~40% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-[[4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-(2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.05 (brs, 1H), 8.77 (brs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.03 Hz, 1H), 8.17 (s, 5H), 7.63 - 7.78 (m, 5H), 7.51 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 1.43 (d, J= 2.76 Hz, 9H), 1.20 (d, J= 3.01 Hz, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -115.627; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值631.2，實驗值631.2。 步驟 7 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-[[4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-(2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg，0.190 mmol)於MeOH (約2 mL)及THF (約2 mL)中之溶液中添加50% KOH水溶液(約2.1 mL，38.3 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。用2N HCl水溶液將混合物調節至約pH = 5。用EtOAc (約20 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層過濾且減壓濃縮，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約90 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值547.2，實驗值547.2。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約90 mg，0.164 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加TFA (約0.25 mL，3.24 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。將混合物減壓濃縮，且用28% NH 3-H 2O溶液調節至約pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV；管柱：Durashell 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在7.8 min內自40%至70%，保持100% B 2 min；流率= 30 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長：220 nm，254 nm)純化混合物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約25.1 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.88 (s, 1H), 8.63 (d, J= 3.75 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 8.02 - 8.17 (m, 5H), 7.53 - 7.65 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (dd, J= 8.19, 1.94 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8.88 Hz, 2H), 6.84 (d, J =8.38 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.15 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 117.471; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值447.1，實驗值447.1; HPLC: 97.16%@220 nm; 97.43%@254 nm。 實例 12. 3-[4- 胺基 -3-[[4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 180) 之合成 步驟 1 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 )-N- 三級丁氧羰基 - 胺甲酸三級丁酯之合成
在約20℃下向4-溴-2-硝基-苯胺(約5 g，23.0 mmol)、DMAP (約1.4 g，11.5 mmol)、TEA (約9.5 mL，68.2 mmol)於DCM (約50 mL)中之溶液中添加Boc 2O (約13.5 mL，58.8 mmol)且將反應混合物在約20℃下攪拌約16小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL* 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約120 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min)純化殘餘物，得到化合物N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(約8.81 g)。 步驟 2 ： (4- 溴 -2- 硝基苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(約8.23 g，19.7 mmol)、TFA (約3 mL，39.4 mmol)於DCM (約85 mL)中之溶液在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL* 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。獲得化合物N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約5.62 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.61 (br s, 1 H), 8.46 - 8.55 (m, 1 H), 8.34 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J= 9.16, 2.38 Hz, 1 H), 1.40 - 2.04 (m, 9 H)。 步驟 3 ： N-[4-(3- 胺甲醯基苯基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在約20℃下向N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約500 mg，1.58 mmol)、(3-胺甲醯基苯基)硼酸(約312 mg，1.89 mmol)、K 2CO 3(約545 mg，3.94 mmol)於二噁烷(約6 mL) / H 2O (約0.6 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2-DCM (約128 mg, 0.158 mmol)且將反應混合物在約100℃下攪拌約4小時。藉由添加水(約10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約10 mL* 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到化合物N-[4-(3-胺甲醯基苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約454 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.68 (br s, 1 H), 8.54 - 8.79 (m, 1 H), 8.42 (d, J= 2.26 Hz, 1 H), 8.05 (br s, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 1 H), 7.76 (br s, 1 H), 7.54 (br d, J= 7.78 Hz, 1 H), 1.53 (br s, 9 H)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(3- 胺甲醯基苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(3-胺甲醯基苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約0.455 g，1.27 mmol)於THF (約8 mL)中之溶液中添加Pd/C (約100 mg，10  wt% Pd/C及50 wt%水)且將混合物在H 2(約15 psi)下於約20℃攪拌約12小時。藉由添加水(10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約10 mL* 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。獲得化合物N-[2-胺基-4-(3-胺甲醯基苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約449 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δppm 7.98 (br s, 1 H), 7.70 (br dd, J= 18.82, 6.82 Hz, 2 H), 7.39 - 7.53 (m, 2 H), 6.99 - 7.11 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值328.2，實驗值328.1。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(3- 胺甲醯基苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(3-胺甲醯基苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.305 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約70 mg，0.366 mmol)於吡啶(約5 mL)中之溶液在約50℃下攪拌約1小時。藉由添加水(約10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約10 mL* 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min)純化殘餘物，得到化合物N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(3-胺甲醯基苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約174 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.25 - 10.50 (m, 1 H), 8.13 - 8.31 (m, 3 H), 8.10 (s, 3 H), 7.80 (br d, J= 7.53 Hz, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 6.93 - 7.08 (m, 1 H), 6.81 - 6.92 (m, 1 H), 4.68 - 4.89 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 1.55 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值609.2，實驗值609.2。 步驟 6 ： 3-[4- 胺基 -3-[[4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 苯甲醯胺之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(3-胺甲醯基苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約250 mg，0.410 mmol)於HFIP (約10 mL)中之溶液在微波中於90℃加熱6小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 150 × 25 mm × 5 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內自39%至69%，保持100% B 2.5 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：254 nm)純化殘餘物，得到3-[4-胺基-3-[[4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]苯甲醯胺(約71.8 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.97 (s, 1 H), 8.20 (d, J= 8.38 Hz, 2 H), 8.08 (s, 3 H), 7.73 (s, 2 H), 7.61 (d, J= 1.88 Hz, 1 H), 7.29 - 7.55 (m, 3 H), 6.90 (d, J= 8.38 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.41 (s, 1 H), 3.13 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值409.1，實驗值409.2; HPLC: 90.90@215 nm, 94.03%@254 nm。 實例 13. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 179) 之合成 步驟 1 ： 6- 硫烷基吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(約4 g，23.3 mmol)於二噁烷(約50 mL)中之溶液中添加3-硫烷基丙酸甲酯(約3.36 g，27.98 mmol)、Pd 2(dba) 3(約427 mg，0.466 mmol)、XantPhos (約2.7 g，4.66 mmol)、Cs 2CO 3(約22.8 g，69.9 mmol)。將反應混合物在約100℃下攪拌約5小時。藉由添加水(約50 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約80 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約3.3 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值256.1，實驗值256.0。用2N HCl水溶液將水層酸化至pH 2~3，然後藉由過濾收集產物，得到6-硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約0.85 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值170.0，實驗值170.0。 步驟 2 ： 6- 環丙基硫烷基吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約0.85 g，5.02 mmol)於1,2-二氯乙烷(約10 mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(約690 mg，8.04 mmol)、2,2'-聯吡啶(約785 mg，5.02 mmol)、水合二乙酸銅(copper;diacetate;hydrate)(約912 mg，5.02 mmol)、碳酸二銫(約1.64 g，5.02 mmol)。將反應混合物在約70℃下攪拌約12小時。藉由添加水(約50 mL)、25% NH 3-H 2O (約5 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (約50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL* 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-環丙基硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約0.82 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.01 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 3 H), 2.21 - 2.36 (m, 1 H), 1.16 - 1.23 (m, 2 H), 0.70 - 0.82 (m, 2 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值210.1，實驗值210.0。 步驟 3 ： 6- 環丙基亞磺醯基吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向m-CPBA (約677 mg，3.92 mmol，85 wt%)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加6-環丙基硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約0.8 g，3.82 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約20 mL)來淬滅混合物且用DCM (約30 mL* 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到6-環丙基亞磺醯基吡啶-3-甲酸甲酯(約0.82 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.22 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 2.48 (tt, J= 8.0, 4.9 Hz, 1 H), 1.01 - 1.20 (m, 3 H), 0.69 - 0.79 (m, 1 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值226.0，實驗值226.0。 步驟 4 ： 6-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向NH 2Boc (約1.87 g，16.0 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(3.43 g，10.7 mmol)、MgO (約1.47 g，35.5 mmol)及二乙醯氧基銠(約157 mg，0.710 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加6-環丙基亞磺醯基吡啶-3-甲酸甲酯(約800 mg，3.55 mmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約16小時。藉由添加水(約30 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；約40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約0.7 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值341.1，實驗值341.1。 步驟 5 ： 6-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸之合成
向6-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約200 mg，0.588 mmol)於MeOH (約4 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約296 mg，7.05 mmol)於H 2O (約2 mL)中之溶液。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。用3M HCl水溶液將混合物調節至約pH = 4。將混合物用水(約30 mL)稀釋且用DCM (約20 mL* 3)萃取。減壓濃縮合併之有機層，得到6-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸(約135 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值327.1，實驗值327.1。 步驟 6 ： N-[[5-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ]-2- 吡啶基 ]- 環丙基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向EDCl (約153 mg，0.797 mmol)於吡啶(約5 mL)中之溶液中添加6-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸(約130 mg，0.398 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg，0.398 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約2小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]-2-吡啶基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值611.2，實驗值611.2。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺之合成
向N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]-2-吡啶基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.164 mmol)於DCM (約1 mL)中之溶液中添加TFA (約0.25 mL，3.27 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約3小時。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC (儀器：AD；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：水(NH 4HCO 3)；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自32%至62%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-6-(環丙基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲醯胺(約42.8 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.24 (s, 1 H), 8.36 - 8.58 (m, 2 H), 8.16 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.50 (s, 2 H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.10 (t, J= 8.7 Hz, 2 H), 6.95 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 2.90 (s, 1 H), 1.42 (s, 1 H), 1.23 (dd, J= 16.6, 5.5 Hz, 2 H), 1.06 - 1.18 (m, 2 H), 0.97 - 1.05 (m, 1 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 116.299; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值411.1，實驗值411.1; HPLC: 97.67%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 14. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 178) 之合成 步驟 1 ： 6- 硫烷基吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-硫烷基吡啶-3-甲酸(約3 g，19.3 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(約1 mL，19.3 mmol)。將混合物在約70℃下攪拌約12小時。將反應混合物倒入約50 mL冰水中。減壓濃縮所得混合物以除去MeOH。用飽和Na 2CO 3水溶液將殘餘物調節至約pH = 9。用EtOAc (約80 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到6-甲基硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約1.7 g)。用1N HCl將水層調節至約pH = 3且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到6-硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約1 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值170.0，實驗值169.8。 步驟 2 ： 6-(3- 氯丙基硫烷基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(1 g，5.91 mmol)於THF (約30 mL)中之溶液中添加DIPEA (約2 mL，11.5 mmol)及1-溴-3-氯-丙烷(約2 mL，20.2 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。然後將混合物在約70℃下加熱約2小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (約50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~5% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-(3-氯丙基硫烷基)吡啶-3-甲酸甲酯(約960 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值246.0，實驗值245.8。 步驟 3 ： 6-(3- 氯丙基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-(3-氯丙基硫烷基)吡啶-3-甲酸甲酯(約860 mg，3.50 mmol)於MeOH (約20 mL)中之溶液中添加氨；胺甲酸(約600 mg，7.69 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約3.01 g，9.35 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-(3-氯丙基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約440 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值277.0，實驗值276.9。 步驟 4 ： 6-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
將6-(3-氯丙基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約390 mg，1.41 mmol)於NH 3-H 2O (約15 mL，0.1 wt%)中之溶液裝在密封管中。將該管在微波中於約80℃加熱約1小時。減壓濃縮反應混合物，得到6-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯(約340 mg)。 步驟 5 ： 6-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸之合成
向6-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯(約340 mg，1.42 mmol)於MeOH (約10 mL)及H 2O (約5 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(約250 mg，5.96 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物以除去MeOH。用1N HCl水溶液將殘餘物調節至約pH = 4。用DCM/IPA (約30 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到6-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)吡啶-3-甲酸(約240 mg)。 步驟 6 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[6-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向6-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)吡啶-3-甲酸(約120 mg，0.530 mmol)於吡啶(約5 mL)中之溶液中添加N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約160 mg，0.530 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約160 mg，0.835 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 2/1；254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-[[6-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)吡啶-3-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約63 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值511.2，實驗值511.1。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[6-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)吡啶-3-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約58 mg，0.113 mmol)於HFIP (約12 mL)中之溶液在微波中於約90℃加熱約2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自26%至56%，保持100% B 2分鐘；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-6-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺(約20.7 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.74 (s, 1 H), 9.09 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 2 H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.94 - 4.36 (m, 3 H), 3.86 (dt, J= 13.2, 9.6 Hz, 1 H), 3.71 (dt, J= 10.4, 7.2 Hz, 1 H), 3.29 (ddd, J= 13.2, 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 2.31 - 2.51 (m, 2 H); 19F NMR (377 MHz,氯仿- d) δppm -116.593; HPLC: 98.99%@220 nm, 99.35%@254 nm; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值411.1，實驗值411.1。 實例 15. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 177) 之合成 步驟 1 ： 4-( 三氟甲基硫烷基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-(三氟甲基硫烷基)苯甲酸(約3.9 g，17.6 mmol)於MeOH (約40 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(約5 mL，17.6 mmol，98 wt%)。將混合物在約80℃下攪拌約12小時。將反應混合物添加至冰水(約20 mL)中且用EtOAc (約30 mL* 3)萃取。將合併之有機層用飽和Na 2CO 3水溶液(約30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到4-(三氟甲基硫烷基)苯甲酸甲酯(約3.15 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H); 19F NMR (377 MHz,氯仿- d) δppm -41.832。 步驟 2 ： 4-( 三氟甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-(三氟甲基硫烷基)苯甲酸甲酯(約100 mg，0.423 mmol)於CF 3CH 2OH (約2 mL)中之溶液中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約285 mg，0.884 mmol)及氨；胺甲酸(約50 mg，0.640 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 5/1；254 nm)純化殘餘物，得到4-(三氟甲基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約40 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.27 - 8.31 (m, 2H), 8.15 - 8.25 (m, 2H), 4.00 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz,氯仿- d) δppm -78.482; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值268.0，實驗值267.9。 步驟 3 ： 4-( 三氟甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(三氟甲基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約40 mg，0.149 mmol)於MeOH (約2 mL)及H 2O (約1 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(約30 mg，0.714 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用1N HCl水溶液將水相調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到4-(三氟甲基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約70 mg)。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-( 三氟甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(三氟甲基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約70 mg，0.276 mmol)於吡啶(約2 mL)中之溶液中添加EDCI (約80 mg，0.417 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.330 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約30分鐘。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：18 mL/min, 254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約90 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值538.1，實驗值438.0 (Boc裂解質量)。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(三氟甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約85 mg，0.158 mmol)於DCM (約3 mL)中之溶液中添加TFA (約0.5 mL，6.49 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至約pH = 8且用DCM (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自46%至76%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約7.3 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.11 - 8.21 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.33 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.90 (brs, 2H), 3.76 (brs, 1H); 19F NMR (377 MHz,氯仿- d) δppm -78.421, -116.293; LCMS [M+H] +m/z:計算值438.1;實驗值438.0; HPLC: 97.92%@220 nm; 98.48%@254 nm。 實例 16. 5-[4- 胺基 -3-[[4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 176) 之合成 步驟 1 ： N-[4-(5- 胺甲醯基 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約200 mg，0.549 mmol)、5-溴噻吩-2-甲醯胺(約86 mg，0.419 mmol)於二噁烷(約3 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(約31 mg，0.0420 mmol)及K 2CO 3(約173 mg，1.25 mmol)。將所得混合物在N 2下於約100℃攪拌約12小時。藉由添加水(約10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值364.1，實驗值363.9。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -4-(5- 胺甲醯基 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg，0.413 mmol)於MeOH (約1 mL)中之混合物中添加Pd/C (約53 mg，10 wt% Pd及50 wt%水)。將混合物在H 2下(在氣球中)於約25℃攪拌約2小時。將混合物過濾且濃縮，得到N-[2-胺基-4-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg)。 步驟 3 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(5- 胺甲醯基 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約30 mg，0.0900 mmol)、4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約30 mg，0.0990 mmol)及EDCI (約21 mg，0.108 mmol)於吡啶(約1 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約12小時。濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約50 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值615.2，實驗值615.3。 步驟 4 ： 5-[4- 胺基 -3-[[4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 噻吩 -2- 甲醯胺之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約50 mg，0.0813 mmol)及TFA (約0.06 mL，0.818 mmol)於DCM (約1 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。用25 wt% NH 3-H 2O將殘餘物pH調節至8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 150 × 25 mm × 5 μm；流動相A：含有(NH 4HCO 3)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自15%至45%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到5-[4-胺基-3-[[4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]噻吩-2-甲醯胺(約7.4 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.22 - 8.30 (m, 2H), 8.15 - 8.21 (m, 2H), 7.65 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值415.1，實驗值415.1; HPLC: 96.87%@220 nm, 97.90%@254 nm。 實例 17. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 175) 之合成 步驟 1 ： 6-(2- 吡啶基硫烷基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
將吡啶-2-硫醇(約778 mg，7.00 mmol)、6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(約1 g，5.83 mmol)、碳酸鉀(tripotassium; carbonate)(約2.4 g，17.4 mmol)於DMF (約10 mL)中之混合物在約80℃下攪拌約12小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約100 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc = 0至50%，254 nm)純化殘餘物，得到6-(2-吡啶基硫烷基)吡啶-3-甲酸甲酯(約1.01 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.06 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.63 - 8.65 (m, 1H), 8.14 - 8.17 (m, 1H), 7.56 - 7.80 (m, 2 H), 7.40 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 3.91 - 3.99 (m, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值247.0，實驗值247.0。 步驟 2 ： 6-(2- 吡啶基亞磺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
在約0℃下向6-(2-吡啶基硫烷基)吡啶-3-甲酸甲酯(約970 mg，3.94 mmol)於DCM (約10 mL)中之混合物中添加3-氯過氧苯甲酸(約1.20 g，5.91 mmol，85 wt%)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約100 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc = 10:0至1:1，254 nm)純化殘餘物，得到6-(2-吡啶基亞磺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約690 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.07 - 9.16 (m, 1H), 8.53 - 8.64 (m, 1H), 8.35 - 8.45 (m, 1H), 8.03 - 8.12 (m, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.88 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值263.0，實驗值263.0。 步驟 3 ： 6-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
將6-(2-吡啶基亞磺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約650 mg，2.48 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約2 g，6.20 mmol)、氨；胺甲酸(約406 mg，5.20 mmol)於MeOH (約6 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約2小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(100 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc = 0至60%，254 nm)純化殘餘物，得到6-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約320 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.12 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.48 (m, 2H), 8.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.91 (m, 1H), 7.40 - 7.43 (m, 1H), 3.90 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值278.1，實驗值278.0。 步驟 4 ： 6-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸之合成
將6-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約270 mg，0.974 mmol)、水合氫氧化鋰(約204 mg，4.87 mmol)於H 2O (約2.5 mL)及MeOH (約2.5 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約1小時。將混合物用2N HCl酸化至約pH = 2 - 3且用EtOAc (約10 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到6-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸(約220 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.20 - 9.32 (m, 1H), 8.43 - 8.72 (m, 4H), 7.99 - 8.02 (m, 1H), 7.47 - 7.59 (m, 1H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值264.0，實驗值264.0。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[6-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將6-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸(約200 mg，0.760 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約253 mg，0.837 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約175 mg，0.913 mmol)於吡啶(約3 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約30分鐘。減壓濃縮混合物。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc = 0 ~ 100%，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-[[6-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約310 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.89 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.59 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.45 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.90 - 8.01 (m, 1H), 7.38 - 7.53 (m, 3H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 1.45 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值548.2，實驗值548.2。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[6-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約290 mg，0.530 mmol)於TFA (1.5 mL)及DCM (約5 mL)中之混合物在約25℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。用MeOH (約4 mL)稀釋殘餘物且用Na 2CO 3調節pH至約6-7，過濾，且藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自34%至64%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化濾液，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-6-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲醯胺(約115 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.97 - 10.08 (m, 1H), 9.08 - 9.18 (m, 1H), 8.56 - 8.69 (m, 2H), 8.30 - 8.47 (m, 2H), 8.14 - 8.18 (m, 1H), 7.47 - 7.69 (m, 4H), 7.18 - 7.38 (m, 3H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.25 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 117.471; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值448.1，實驗值448.1; HPLC: 98.62%@220 nm, 99.75%@254 nm。 實例 18. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 嗒嗪 -3- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 174) 之合成 步驟 1 ： 4- 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸(約3 g，19.5 mmol)於MeOH (約20 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(約1 mL，18.8 mmol)。將反應混合物在約70℃下攪拌約16小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-硫烷基苯甲酸甲酯(約2.7 g)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 7.81 - 7.88 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 3.87 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值169.0，實驗值169.1。 步驟 2 ： 4- 嗒嗪 -3- 基硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(約1 g，5.94 mmol)、3-溴嗒嗪(約2.84 g，17.8 mmol)、K 3PO 4(約3.79 g，17.8 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(約688 mg，1.19 mmol)及(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(約545 mg，0.595 mmol)於二噁烷(約15 mL)中之混合物在約100℃下攪拌約12小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~45% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-嗒嗪-3-基硫烷基苯甲酸甲酯(約1.13 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.08 (dd, J= 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 7.67 - 7.75 (m, 2H), 7.61 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 3.88 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值247.0，實驗值247.0。 步驟 3 ： 4- 嗒嗪 -3- 基亞磺醯基苯甲酸甲酯之合成
在約0℃下向4-嗒嗪-3-基硫烷基苯甲酸甲酯(約1.1 g，4.47 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (約1 g，4.93 mmol，85 wt%)。將混合物在約20℃下攪拌約13小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約30 mL)、飽和Na 2CO 3水溶液(約30 mL)來淬滅混合物且用DCM (約30 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-嗒嗪-3-基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約850 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.33 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.92 - 8.00 (m, 3H), 3.85 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值263.0，實驗值263.0。 步驟 4 ： 4-( 嗒嗪 -3- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將4-嗒嗪-3-基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約700 mg，2.67 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約2.15 g，6.66 mmol)、氨；胺甲酸(約420 mg，5.38 mmol)及MeOH (約10 mL)之混合物在約20℃下攪拌約2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(嗒嗪-3-基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約190 mg)。回收4-嗒嗪-3-基亞磺醯基苯甲酸甲酯(390 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值278.1，實驗值278.1。 步驟 5 ： 4-( 嗒嗪 -3- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(嗒嗪-3-基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約380 mg，1.37 mmol)於MeOH (約3 mL)及H 2O (約1 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約570 mg，13.6 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮所得混合物以除去MeOH。用飽和2N HCl水溶液將混合物調節至約pH = 5。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到4-(嗒嗪-3-基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約1.3 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值264.0，實驗值264.0。 步驟 6 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-( 嗒嗪 -3- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約400 mg，1.32 mmol)、4-(嗒嗪-3-基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約1.3 g，1.33 mmol，27 wt%)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約468 mg，2.44 mmol)於吡啶(約10 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(嗒嗪-3-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約70 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值548.2，實驗值548.2。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 嗒嗪 -3- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(嗒嗪-3-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約60 mg，0.110 mmol)、DCM (約2 mL)及TFA (約0.2 mL，2.60 mmol)之混合物在約20℃下攪拌約1.5小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：水(NH 4HCO 3)；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自30%至60%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(嗒嗪-3-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約18.5 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.92 (s, 1H), 9.39 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 4H), 8.01 (dd, J= 8.6, 5.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.16 (brs, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 117.449; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值448.1，實驗值448.2; HPLC: 91.78%@220 nm, 97.61%@254 nm。 實例 19. N-[2- 胺基 -5-( 對甲苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 158) 之合成 步驟 1 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(約14 g，33.5 mmol)、DCM (約140 mL)及TFA (約3.9 mL，50.6 mmol)之混合物在約20℃下攪拌1小時。用飽和Na 2CO 3水溶液(約50 mL)將混合物調節至約pH = 8。用約DCM (約50 mL * 3)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約11 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δppm 8.26 - 8.29 (m, 1H), 8.18 - 8.24 (m, 1H), 7.77 - 7.81 (m, 1H), 1.49 - 1.58 (m, 9H)。 步驟 2 ： N-[2- 硝基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(約6 g，23.6 mmol)、N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約5 g，15.8 mmol)於1,4-二噁烷(約30 mL)中之混合物中添加KOAc (約8.9 g，31.5 mmol)及環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷二氯鈀；鐵(約1.29 g，1.58 mmol)。將溶液用N 2脫氣約3次。然後將混合物在約80℃下攪拌約12小時。藉由添加水(約50 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (約50 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；80 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約5.7 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.76 (s, 1H), 8.14 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (s, 12H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值365.2，實驗值265.1 (Boc裂解質量)。 步驟 3 ： N-(2- 硝基 -4- 嘧啶 -2- 基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.50 g，4.12 mmol)、2-溴嘧啶(約500 mg，3.14 mmol)於二噁烷(約15 mL)及H 2O (約5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(約230 mg，0.315 mmol)及K 2CO 3(約1.3 g，9.41 mmol)。將所得混合物在N 2下於約100℃攪拌約12小時。藉由添加水(約50 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約50 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-(2-硝基-4-嘧啶-2-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約160 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.85 (s, 1H), 9.33 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.69 - 8.72 (m, 2H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值317.1，實驗值317.1。 步驟 4 ： N-(2- 胺基 -4- 嘧啶 -2- 基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(2-硝基-4-嘧啶-2-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約140 mg，0.443 mmol)於THF (約5 mL)中之溶液中添加Pd/C (約50 mg，10 wt% Pd及50 wt%水)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃約3次。將混合物在氫氣下(在氣球中)於約20℃攪拌約12小時。過濾所得混合物。減壓濃縮濾液，得到N-(2-胺基-4-嘧啶-2-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約120 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值287.1，實驗值287.1。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5- 嘧啶 -2- 基 - 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-(2-胺基-4-嘧啶-2-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約120 mg，0.419 mmol)、4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約100 mg，0.334 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約96 mg，0.501 mmol)於吡啶(約4 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約8 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~80% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-嘧啶-2-基-苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約87 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值568.2，實驗值568.2。 步驟 6 ： N-(2- 胺基 -5- 嘧啶 -2- 基 - 苯基 )-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-嘧啶-2-基-苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約87 mg，0.153 mmol)、DCM (約2 mL)及TFA (約1.5 mL，19.5 mmol)之混合物在約20℃下攪拌約1.5小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自4%至34%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-(2-胺基-5-嘧啶-2-基-苯基)-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約16 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.89 (s, 1H), 8.76 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.25 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.20 (br d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.06 (br d, J= 8.3 Hz, 3H), 7.25 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.13 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值368.1，實驗值368.1; HPLC: 100%@254 nm, 100%@254 nm。 實例 20. N-(2- 胺基 -5- 嗒嗪 -3- 基 - 苯基 )-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 157) 之合成 步驟 1 ： N-(2- 硝基 -4- 嗒嗪 -3- 基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約1 g，2.75 mmol)、3-溴嗒嗪(約360 mg，2.26 mmol)於H 2O (3 mL)及二噁烷(約15 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(約333 mg，0.456 mmol)及K 2CO 3(約938 mg，6.79 mmol)。將所得混合物在N 2下於約100℃攪拌約12小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~65% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-(2-硝基-4-嗒嗪-3-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約556 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值317.1，實驗值316.9。 步驟 2 ： N-(2- 胺基 -4- 嗒嗪 -3- 基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(2-硝基-4-嗒嗪-3-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約450 mg，1.42 mmol)於THF (約10 mL)中之溶液中添加Pd/C (約200 mg，10 wt% Pd及50 wt%水)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃約3次。將濾液在約20℃下減壓濃縮約5小時。過濾所得混合物且藉由MeOH (約50 mL * 3)洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，得到N-(2-胺基-4-嗒嗪-3-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約490 mg)，其未經進一步純化即用於下一步。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.13 (dd, J= 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1 H), 8.03 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值287.1，實驗值287.1。 步驟 3 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5- 嗒嗪 -3- 基 - 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約100 mg，0.334 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約96 mg，0.501 mmol)及N-(2-胺基-4-嗒嗪-3-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約106 mg，0.370 mmol)於吡啶(約4 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約30分鐘。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~80% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-嗒嗪-3-基-苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約70 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值568.2，實驗值568.2。 步驟 4 ： N-(2- 胺基 -5- 嗒嗪 -3- 基 - 苯基 )-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-嗒嗪-3-基-苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約70 mg，0.123 mmol)及TFA (約1.5 mL)之溶液在約20℃下攪拌約1小時。用28 wt% NH 3-H 2O將混合物調節至約pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 μm；流動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自7%至37%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化混合物，得到N-(2-胺基-5-嗒嗪-3-基-苯基)-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約15 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.99 (s, 1H), 9.05 (dd, J= 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.00 - 8.13 (m, 4H), 7.84 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.54 (brs, 2H), 3.14 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值368.1，實驗值368.2; HPLC: 100%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 21. N-[2- 胺基 -5-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 156) 之合成 步驟 1 ： 4-(2- 甲基噻唑 -5- 基 )-2- 硝基苯胺之合成
將4-溴-2-硝基-苯胺(約330 mg，1.52 mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑(約445 mg，1.98 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(約248 mg，0.304 mmol)、Na 2CO 3(約483 mg，4.56 mmol)於H 2O (約5 mL)及DME (約15 mL)中之混合物在微波中於約120℃攪拌約2小時。藉由添加水(約10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage ®；約25 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(2-甲基噻唑-5-基)-2-硝基-苯胺(約311 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.09 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值236.0，實驗值236.0。 步驟 2 ： N-[4-(2- 甲基噻唑 -5- 基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(2-甲基噻唑-5-基)-2-硝基苯胺(約311 mg，1.32 mmol)、三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約0.7 mL，3.05 mmol)、TEA (約0.6 mL，4.30 mmol)及DMAP (約80 mg，0.655 mmol)於DCM (約5 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用H 2O (約20 mL)稀釋且用二氯甲烷(約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。用DCM (約5 mL)稀釋殘餘物。向混合物中添加TEA (約0.6 mL，4.30 mmol)、DMAP (約80 mg，0.655 mmol)及三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約0.7 mL，3.05 mmol)，將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用H 2O (約20 mL)稀釋且用二氯甲烷(約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(2-甲基噻唑-5-基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約143 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (d, J= 2.26 Hz, 1H), 7.89 (dd, , J= 8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.53 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值336.1，實驗值336.1。 步驟 3 ： N-[2- 胺基 -4-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在N 2氣氛下向N-[4-(2-甲基噻唑-5-基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約143 mg，0.426 mmol)於THF (約5 mL)中之溶液中添加Pd-C (約15 mg，10% Pd及50%水，wt%)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃約3次。將混合物在氫氣下(在氣球中)於約20℃攪拌約12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液，得到N-[2-胺基-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約93.4 mg)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.37 (brs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.03 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.26 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 8.16, 2.13Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值306.1，實驗值306.1。 步驟 4 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-胺基-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約93.4 mg，0.305 mmol)及4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約92 mg，0.307 mmol)於吡啶(約5 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約88 mg，0.459 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約30分鐘。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-甲基噻唑-5-基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.70 - 9.87 (m, 1H), 8.21 (d, J =8.28 Hz, 2H), 8.06 - 8.12 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 8.28, 1.76 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值587.2，實驗值587.2。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-甲基噻唑-5-基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg，0.204 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加TFA (約0.32 mL，4.15 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮反應混合物。將混合物用28% NH 4OH溶液調節至約pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在7.8 min內自25%至55%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-甲基噻唑-5-基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約14.4 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.89 - 10.00 (m, 1H), 8.16 (d, J= 8.03 Hz, 2H), 7.97 - 8.10 (m, 2H), 7.70 - 7.82 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 1H), 6.81 (d, J= 8.53 Hz, 1H), 5.24 - 5.36 (m, 2H), 4.40 - 4.43 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值387.1，實驗值387.2; HPLC: 98.63%@220 nm, 95.08%@254 nm。 實例 22. N-[2- 胺基 -5-(2- 環丙基乙炔基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 155) 之合成 步驟 1 ： 4-(2- 環丙基乙炔基 )-2- 硝基 - 苯胺之合成
將4-碘-2-硝基苯胺(約1.0 g，3.79 mmol)、乙炔基環丙烷(約0.3 mL，3.78 mmol)、碘化亞銅(iodocopper)(約721 mg，3.79 mmol)、TEA (約3.78 mmol，0.5 mL)及二氯鈀；三苯基磷烷(約266 mg，0.378 mmol)於DMF (約10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃約3次，然後將混合物在N 2氣氛下於約80℃攪拌約2小時。將反應混合物用NH 4Cl (約30 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL* 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(2-環丙基乙炔基)-2-硝基-苯胺(約880 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值203.1，實驗值202.9。 步驟 2 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[4-(2- 環丙基乙炔基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(2-環丙基乙炔基)-2-硝基苯胺(約880 mg，4.35 mmol)於THF (約10 mL)中之溶液中添加三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約2.5 mL，10.9 mmol)、N,N-二乙基乙胺(約1.8 mL，13.1 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(約53 mg，0.434 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約12小時。用水(約20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-三級丁氧羰基-N-[4-(2-環丙基乙炔基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.32 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J= 8.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 1.44 - 1.51 (m, 1 H), 1.38 (s, 18 H), 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 0.85 (qd, J= 5.2, 2.8 Hz, 2 H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值403.2，實驗值202.9 (Boc裂解質量)。 步驟 3 ： N-[4-(2- 環丙基乙炔基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-三級丁氧羰基-N-[4-(2-環丙基乙炔基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁基酯(約1.32 g，3.28 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加TFA (約0.4 mL，4.92 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約2小時。將反應混合物用DCM (約30 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc，60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(2-環丙基乙炔基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約915 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 9.66 (s, 1 H), 8.49 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.19 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 1.54 (s, 9 H), 1.40 - 1.48 (m, 1 H), 0.87 - 0.93 (m, 2 H), 0.80 - 0.85 (m, 2 H)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(2- 環丙基乙炔基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(2-環丙基乙炔基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約915 mg，3.03 mmol)於EtOH (約9 mL)及H 2O (約3 mL)中之溶液中添加鐵(約845 mg，15.1 mmol)及氨鹽酸鹽(約809 mg，15.1 mmol)。將混合物在約80℃下攪拌約1小時。過濾反應混合物。將濾液用水(約20 mL)稀釋且用EtOAc (約30 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-4-(2-環丙基乙炔基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約371 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值273.2，實驗值216.9。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 環丙基乙炔基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-胺基-4-(2-環丙基乙炔基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg，0.441 mmol)於吡啶(約6 mL)中之溶液中添加4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約109 mg，0.364 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(約85 mg，0.548 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。將反應混合物用NH 4Cl (約30 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-環丙基乙炔基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約123 mg)。LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值576.2，實驗值576.1。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 環丙基乙炔基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-環丙基乙炔基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約126 mg，0.228 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加TFA (約0.2 mL，2.27 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用DCM (約30 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；B: ACN；梯度：B在9.5 min內自31%至61%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-環丙基乙炔基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約4 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.83 - 7.92 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.16 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 1.39 - 1.46 (m, 1 H), 0.81 - 0.88 (m, 2 H), 0.73 - 0.80 (m, 2 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值354.1，實驗值353.9。HPLC: 95.35%@220 nm, 94.82%@254 nm。 實例 23. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 154) 之合成 步驟 1 ： 4-(3- 氯丙基硫烷基 ) 苯甲酸甲酯
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(約1 g，5.94 mmol)、1-溴-3-氯-丙烷(約1.2 mL，11.9 mmol)、N,N-二乙基乙胺(約1.7 mL，11.9 mmol)於THF (約30 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約2小時。將反應混合物用H 2O (約20 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(3-氯丙基硫烷基)苯甲酸甲酯(約1.3 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.89 - 7.94 (m, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, J= 6.15 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 7.03 Hz, 2H), 2.11 (quin, J= 6.59 Hz, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值245.0，實驗值245.0。 步驟 2 ： 4-(3- 氯丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-(3-氯丙基硫烷基)苯甲酸甲酯(約1.3 g，5.31 mmol)於MeOH (約20 mL)中之溶液中添加氨；胺甲酸(約0.83 g，10.6 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約4.28 g，13.3 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。將反應混合物用H 2O (約20 mL)稀釋且用EtOAc (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 45 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(3-氯丙基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約0.98 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.22 (d, J= 8.50 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 8.50 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.62 (t, J= 6.19 Hz, 2H), 3.27 - 3.41 (m, 2H), 2.30 - 2.41 (m, 2H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值276.0，實驗值276.0。 步驟 3 ： 4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將含4-(3-氯丙基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約980 mg，3.55 mmol)之0.1 wt% NH 3-H 2O (約10 mL)裝在微波管中。將密封管在微波中於約80℃加熱約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯(約243 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值240.1，實驗值240.1。 步驟 4 ： 4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲酸之合成
向4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯(約245 mg，1.02 mmol)於MeOH (約4 mL)及H 2O (約2 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約430 mg，10.3 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液，得到4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸(約1.3 g)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.32 - 8.38 (m, 2H), 8.27 - 8.31 (m, 2H), 3.95 - 4.47 (m, 4H), 2.68 - 2.95 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值226.0，實驗值226.1。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸(約600 mg，0.453 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約137 mg，0.453 mmol)於吡啶(約6 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約130 mg，0.678 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約70 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.09 - 10.14 (m, 1H), 8.77 - 8.85 (m, 1H), 8.18 (d, J= 8.38 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.38 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 3H), 7.53 (dd, J= 8.50, 2.13 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.88 Hz, 2H), 3.82 - 3.88 (m, 1H), 3.66 - 3.74 (m, 1H), 3.44 - 3.48 (m, 2H), 2.22 - 2.31 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值510.2，實驗值510.2。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約70 mg，0.137 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加TFA (約0.2 mL，2.60 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。用28wt% NH 3-H 2O將混合物調節至約pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Du-rashell 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有0.05% NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自35%至65%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化混合物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯胺(約24.4 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.91 - 10.01 (m, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 7.58 (dd, J= 8.69, 5.44 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.38, 2.13 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.88 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 5.18 (brs, 2H), 3.81 - 3.88 (m, 1H), 3.70 (dt, J= 10.22, 6.58 Hz, 1H), 3.44 - 3.48 (m, 2H), 2.22 - 2.31 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 117.456; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值410.1，實驗值410.2; HPLC: 98.72%@220 nm; 98.39%@254 nm。 實例 24. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-(N- 氰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 153) 之合成 步驟 1 ： 4-(N- 氰基 -S- 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約260 mg，1.22 mmol)於DCM (約6 mL)中之溶液中添加DMAP (約150 mg，1.23 mmol)及BrCN (約140 mg，1.32 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。用H 2O淬滅反應混合物。用DCM (約15 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，然後濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：20 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(N-氰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約230 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值239.0，實驗值238.8。 步驟 2 ： 4-(N- 氰基 -S- 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(N-氰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約230 mg，0.965 mmol)於MeOH (約2 mL)及H 2O (約1 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(約150 mg，3.57 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水相調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到4-(N-氰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約160 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.23 - 8.29 (m, 2H), 8.15 - 8.20 (m, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值225.0，實驗值224.8。 步驟 3 ： N-[2-[[4-(N- 氰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(N-氰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約160 mg，0.713 mmol)於吡啶(約3 mL)中之溶液中添加EDCI (約200 mg，1.04 mmol)及N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約250 mg，0.860 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。將反應混合物用水(約5 mL)稀釋且用DCM (約10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：18 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-[[4-(N-氰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約110 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.17 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 - 8.34 (m, 2H), 8.21 - 8.26 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.46 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值497.1，實驗值396.8 (Boc裂解質量)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-(N- 氰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[2-[[4-(N-氰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.201 mmol)於HFIP (約12 mL)中之溶液裝在微波管中。將密封管在微波中於約90℃加熱約2小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有10 mM NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自32%至62%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(N-氰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約36.4 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.33 - 8.37 (m, 2H), 8.22 - 8.28 (m, 2H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 7.6, 4.4 Hz, 2H), 7.05 (dd, J= 5.2, 3.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H); LCMS [M+H] +m/z:計算值397.1;實驗值396.9; HPLC: 99.29%@220 nm; 99.27%@254 nm。 實例 25. N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 嗒嗪 -3- 甲醯胺 ( 化合物 152) 之合成 步驟 1 ： 6-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 嗒嗪 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-甲基亞磺醯基嗒嗪-3-甲酸甲酯(約1.3 g，6.49 mmol)、胺甲酸三級丁酯(約910 mg，7.77 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約3.16 g，9.82 mmol)及氧化鎂(約1.3 g，32.3 mmol)於DCM (約30 mL)中之溶液中添加二乙醯氧基銠(約70 mg，0.317 mmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約8小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)嗒嗪-3-甲酸甲酯(約1.1 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.58 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.47 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 4.13 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值316.1，實驗值215.8 (Boc裂解質量)。 步驟 2 ： 6-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 嗒嗪 -3- 甲酸之合成
向6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)嗒嗪-3-甲酸甲酯(約500 mg，1.59 mmol)於THF (約5 mL)及H 2O (約0.5 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(約150 mg，3.57 mmol)。將混合物在約0℃下攪拌約1小時。將反應混合物用DCM (約50 mL)稀釋，用2 N HCl水溶液調節至約pH = 4且經Na 2SO 4乾燥。過濾懸浮液，減壓濃縮濾液，得到6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)嗒嗪-3-甲酸(約470 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.49 - 8.56 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 1.22 (s, 9 H)。 步驟 3 ： N-[[6-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 嗒嗪 -3- 基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)嗒嗪-3-甲酸(約200 mg，0.664 mmol)於吡啶(約5 mL)中之溶液中添加N-[2-胺基-4-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約90 mg，0.291 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約110 mg，0.574 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用2N HCl水溶液淬滅以調節至約pH = 4且用DCM (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 1/1，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[6-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]嗒嗪-3-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約130 mg)。LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值614.2，實驗值614.1。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 嗒嗪 -3- 甲醯胺之合成
將含N-[[6-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]嗒嗪-3-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg，0.208 mmol)之HFIP (約12 mL)在微波中於約90℃攪拌約2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，EtOAc/MeOH = 10/1；254 nm)純化殘餘物，得到產物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自30%至60%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)進一步純化產物，得到N-[2-胺基-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]-6-(甲基磺醯亞胺醯基)嗒嗪-3-甲醯胺(約25.3 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.60 - 8.65 (m, 1 H), 8.50 - 8.56 (m, 1 H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.85 (t, J= 4.0 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J= 4.0, 2.4 Hz, 1 H), 3.47 (s, 3 H); 19F NMR (377 MHz,甲醇- d 4) δppm -135.50; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值392.1;實驗值391.9; HPLC: 97.80%@220 nm; 95.71%@254 nm。 實例 26. N-(2- 胺基 -5- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 151) 之合成 步驟 1 ： 2- 硝基 -4- 嘧啶 -5- 基 - 胺之合成
將4-溴-2-硝基-苯胺(約1 g，4.61 mmol)、嘧啶-5-基硼酸(約685 mg，5.53 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯鈀；鐵(約337 mg，0.461 mmol)及碳酸鉀(約1.9 g，13.8 mmol)於四氫呋喃(約10 mL)及H 2O (約1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，然後將混合物在N 2氣氛下於約80℃攪拌約12小時。過濾反應混合物。將濾液用H 2O (約30 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到2-硝基-4-嘧啶-5-基-苯胺(約337 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm 9.08 - 9.15 (m, 3 H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值217.1，實驗值216.9。 步驟 2 ： N- 三級丁氧羰基 -N-(2- 硝基 -4- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向2-硝基-4-嘧啶-5-基-苯胺(約337 mg，1.56 mmol)於THF (約10 mL)中之溶液中添加三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約0.9 mL，3.89 mmol)、N,N-二乙基乙胺(約473 mg，4.67 mmol，0.651 mL)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(約19 mg，0.156 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約12小時。將反應混合物用水(約20 mL)稀釋且用EtOAc (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-三級丁氧羰基-N-(2-硝基-4-嘧啶-5-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約397 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 9.31 (s, 1 H), 9.03 (s, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 7.87 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 1.45 (s, 18 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值417.2，實驗值316.9 (Boc裂解質量)。 步驟 3 ： N-(2- 硝基 -4- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-三級丁氧羰基-N-(2-硝基-4-嘧啶-5-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約397 mg，0.953 mmol)於DCM (約12 mL)中之溶液中添加TFA (約0.1 mL，1.43 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約12小時。將反應混合物用DCM (30 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc，60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-(2-硝基-4-嘧啶-5-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約216 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 9.76 (s, 1 H), 9.23 - 9.30 (m, 1 H), 8.93 - 9.03 (m, 2 H), 8.79 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 1.57 (s, 9 H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值317.1，實驗值316.9。 步驟 4 ： N-(2- 胺基 -4- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(2-硝基-4-嘧啶-5-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約150 mg，0.474 mmol)於MeOH (約10 mL)中之溶液中添加Pd/C (約45 mg，10 wt% Pd及50 wt%水)。將混合物用H 2吹掃約3次且在H 2下(在氣球中)於約25℃攪拌約12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到N-(2-胺基-4-嘧啶-5-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約130 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 9.18 (s, 1 H), 8.90 (s, 2 H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值287.1，實驗值230.9 (t-Bu裂解質量)。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(2-胺基-4-嘧啶-5-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約120 mg，0.419 mmol)於吡啶(約2 mL)中之溶液中添加4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約150 mg，0.501 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約120 mg，0.626 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌1小時。將反應混合物用NH 4Cl (30 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-嘧啶-5-基-苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約260 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 9.91 (brs, 1 H), 9.18 - 9.24 (m, 1 H), 8.98 (s, 2 H), 8.19 - 8.25 (m, 3 H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 1.56 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值568.2，實驗值468.1 (Boc裂解質量)。 步驟 6 ： N-(2- 胺基 -5- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-嘧啶-5-基-苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg，0.264 mmol)於HFIP (約15 mL)中之溶液在微波中於約90℃攪拌約3小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (儀器：AD;管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；B: ACN；梯度：B在9.5 min內自7%至37%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-(2-胺基-5-嘧啶-5-基-苯基)-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約24 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm 9.98 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.03 (s, 2 H), 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.65 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 4.42 (s, 1 H), 3.12 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值390.1，實驗值390.0。HPLC: 97.38%@220 nm, 97.55%@254 nm。 實例 27. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 150) 之合成 步驟 1 ： 4-(2- 吡啶基硫烷基 ) 苯甲酸異丙酯之合成
向4-碘苯甲酸甲酯(約1 g，3.82 mmol)、吡啶-2-硫醇(約430 mg，3.87 mmol)、CuI (約150 mg，0.788 mmol)、K 2CO 3(約1.05 g，7.63 mmol)及乙二醇(約0.45 mL，8.07 mmol)之溶液中添加異丙醇(約15 mL)。將混合物在N 2氣氛下於約100℃攪拌約12小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液。用H 2O (約50 mL)及EtOAc (約50 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~11% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(2-吡啶基硫烷基)苯甲酸異丙酯(約220 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.43 - 8.48 (m, 1H), 7.97 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.72 (td, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.65 (m, 2H), 7.24 (ddd, J= 7.4, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (quin, J= 6.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J= 6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值274.1，實驗值274.0。 步驟 2 ： 4-(2- 吡啶基亞磺醯基 ) 苯甲酸異丙酯之合成
向4-(2-吡啶基硫烷基)苯甲酸異丙酯(約220 mg，0.805 mmol)於DCM (約8 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(約150 mg，0.869 mmol，85 wt%)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約10 mL)及飽和NaHCO 3水溶液(約10 mL)來淬滅混合物。用DCM (約20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-(2-吡啶基亞磺醯基)苯甲酸異丙酯(約220 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.62 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (ddd, J= 7.4, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 5.12 (dt, J= 12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值290.1，實驗值290.0。 步驟 3 ： 4-[N- 三級丁氧羰基 -S-(2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸異丙酯之合成
向4-(2-吡啶基亞磺醯基)苯甲酸異丙酯(約220 mg，0.760 mmol)、NH 2Boc (約180 mg，1.54 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(約370 mg，1.15 mmol)及MgO (約160 mg，3.87 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加四乙酸二銠(約20 mg，0.0450 mmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到產物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 3:1)進一步純化殘餘物，得到4-[N-三級丁氧羰基-S-(2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸酯異丙酯(約100 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值405.1，實驗值405.1。 步驟 4 ： 4-[N- 三級丁氧羰基 -S-(2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[N-三級丁氧羰基-S-(2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸異丙酯(約100 mg，0.247 mmol)於MeOH (約8 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(約110 mg，2.62 mmol)於H 2O (約4 mL)中之溶液。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。用2N HCl水溶液將混合物調節至約pH = 5。用EtOAc (約20 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-[N-三級丁氧羰基-S-(2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(約90 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值363.1，實驗值363.1。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 側氧基 -(2- 吡啶基 )- 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[N-三級丁氧羰基-S-(2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(約90 mg，0.248 mmol)、N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約80 mg，0.276 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約80 mg，0.417 mmol)及吡啶(約5 mL)之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO ®；約4 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-側氧基-(2-吡啶基)-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約65 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值635.2，實驗值635.3。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-側氧基-(2-吡啶基)-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約65 mg，0.102 mmol)於DCM (約2 mL)中之溶液中添加TFA (約0.2 mL，2.60 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。用飽和NaHCO 3水溶液(約10 mL)將所得混合物調節至約pH = 8且用DCM (約20 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自43%至53%，保持100% B 2.min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約5 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δppm 9.88 (s, 1H), 8.63 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.17 (m, 5H), 7.60 (ddd, J= 7.6, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.22 (s, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值435.1，實驗值435.2; HPLC: 96.16%@220 nm; 99.71%@254 nm。 實例 28. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 165) 之合成 步驟 1 ： 4-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸乙酯之合成
向4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約850 mg，3.99 mmol)於DMSO (約10 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(約895 mg，5.95 mmol)及溴乙烷(約2.17 g，19.9 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液。用H 2O (約50 mL)及EtOAc (約50 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸乙酯(約910 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.12 - 8.19 (m, 2H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.36 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.67 - 2.86 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.03 (t, J= 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值256.1，實驗值256.0。 步驟 2 ： 4-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
將4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸乙酯(約915 mg，3.58 mmol)及水合氫氧化鋰(約752 mg，17.9 mmol)於MeOH (約8 mL)及H 2O (約8 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去溶劑。添加1N HCl水溶液以調節至約pH＝5。減壓濃縮混合物，得到產物(約1.4 g)。藉由製備型HPLC (儀器：AD;管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：水(HCl)-ACN; B: ACN；梯度：B在8.5 min內自0%至30%，保持100% B 2 min；流率：40 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物(約700 mg)，得到4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約140 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.67 - 2.83 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值228.1，實驗值227.9。 步驟 3 ： N-[2-[[4-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約140 mg，0.616 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約185 mg，0.612 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(約143 mg，0.921 mmol)於吡啶(約5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃約3次，然後將混合物在N 2氣氛下於約50℃攪拌約1小時。藉由添加飽和NH 4Cl (約50 mL)來淬滅所得混合物，且用EtOAc (約50 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-[2-[[4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約270 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值512.2，實驗值512.1。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[2-[[4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約270 mg，0.528 mmol)於DCM (約6 mL)中之溶液中添加TFA (約0.4 mL，5.28 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用DCM (約30 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm;管柱：Waters Xbridge 150 * 25 mm * 5 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；B：ACN；梯度：B在7.8 min內自40%至70%，保持100% B 0 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約31.2 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.94 (s, 1 H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.58 (dd, J= 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.32 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.83 - 2.92 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 1 H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 117.435; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值412.1，實驗值412.2; HPLC: 92.28%@220 nm, 92.99%@254 nm。 實例 29. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-2-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 164) 之合成 步驟 1 ： 2- 甲基硫烷基噻唑 -5- 甲酸之合成
在20℃下向2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(約5 g，21.2 mmol)於DMF (約30 mL)中之混合物中添加CH 3SNa (約3 g，42.8 mmol)。將混合物在約60℃下攪拌約2小時。添加2N HCl水溶液調節pH至約5。然後添加約30 mL水且將混合物用EtOAc (約30 mL * 5)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL * 3)洗滌且減壓濃縮，得到2-甲基硫烷基噻唑-5-甲酸(約1.03 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值176.0，實驗值176.0; 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.24 (s, 1H), 2.75 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2- 甲基硫烷基噻唑 -5- 甲酸甲酯之合成
在20℃下向2-甲基硫烷基噻唑-5-甲酸(約950 mg，5.42 mmol)於MeOH (約10 mL)中之混合物中滴加SOCl 2(約4 mL，55.1 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮混合物以除去溶劑。然後添加飽和NaHCO 3水溶液以調節pH至約8。用EtOAc (約10 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(約10 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-甲基硫烷基噻唑-5-甲酸甲酯(約610 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.05 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值190.0，實驗值190.0。 步驟 3 ： 2- 甲基亞磺醯基噻唑 -5- 甲酸甲酯之合成
在約0℃下向2-甲基硫烷基噻唑-5-甲酸甲酯(約550 mg，2.91 mmol)於DCM (約1 mL)中之混合物中添加m-CPBA (約550 mg，2.55 mmol，80 wt%)。將混合物在約0℃下攪拌約1小時。向混合物中添加約3 mL水且添加飽和NaHCO 3水溶液以調節至約pH = 8。然後用DCM (約10 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(約10 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到2-甲基亞磺醯基噻唑-5-甲酸甲酯(約360 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值206.0，實驗值206.0。 步驟 4 ： 2-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 噻唑 -5- 甲酸甲酯之合成
在約40℃下將2-甲基亞磺醯基噻唑-5-甲酸甲酯(約100 mg，0.487 mmol)、PhI(OAc) 2(約236 mg，0.733 mmol)、NH 2Boc (約115 mg，0.982 mmol)、Rh 2(OAc) 4(約11 mg，0.025 mmol)及MgO (約100 mg，2.48 mmol)於DCM (約5 mL)中之混合物攪拌約12小時。添加約5 mL水且混合物用DCM (約5 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約5 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage ®；約4 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~42% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到2-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)噻唑-5-甲酸甲酯(約150 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.98 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值321.1，實驗值221.0 (Boc裂解質量)。 步驟 5 ： 2-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻唑 -5- 甲酸之合成
在約20℃下將2-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)噻唑-5-甲酸甲酯(約120 mg，0.375 mmol)及LiOH-H 2O (約80 mg，1.91 mmol)於THF (約2 mL)及H 2O (約2 mL)中之混合物攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去溶劑。添加1N HCl水溶液以調節至約pH 5。將混合物用EtOAc (約5 mL * 3)萃取，將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(甲基磺醯亞胺醯基)噻唑-5-甲酸(約50 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值207.0，實驗值207.0 (Boc裂解質量)。 步驟 6 ： N-[[5-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 噻唑 -2- 基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將2-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)噻唑-5-甲酸(約40 mg，0.131 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約45 mg，0.149 mmol)及EDCI (約45 mg，0.235 mmol)於吡啶(約1 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage ®;約4 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，溶離液：含有0~51% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]噻唑-2-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約40 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.48 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.12 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.53 - 1.79 (m, 18H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值591.2，實驗值491.1 (Boc裂解質量)。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-2-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻唑 -5- 甲醯胺之合成
在約20℃下向N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]噻唑-2-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約30 mg，0.0510 mmol)於DCM (約1 mL)中之溶液中添加TFA (約111 mg，0.973 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自31%至61%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-2-(甲基磺醯亞胺醯基)噻唑-5-甲醯胺(約6.4 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.33 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.40 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz,氯仿- d) δppm - 116.560; HPLC: 97.00%@220 nm, 100%@254 nm; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值391.1，實驗值391.0。 實例 30. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 163) 之合成 步驟 1 ： 4-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(300 mg，1.41 mmol)及環丙基硼酸(約181 mg，2.11 mmol)於DCE (約5 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) 2(約256 mg，1.41 mmol)、2,2'-聯吡啶(約220 mg，1.41 mmol)及Cs 2CO 3(約458 mg，1.41 mmol)。將混合物在約70℃下攪拌約16小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約366 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.11 - 8.22 (m, 2H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 0.11 - 0.44 (m, 4H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值254.1，實驗值254.0。 步驟 2 ： 4-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約366 mg，1.44 mmol)於H 2O (約1 mL)及MeOH (約3 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約61 mg，1.45 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。用2N HCl水溶液將混合物調節至約pH = 5。將混合物過濾且減壓濃縮，得到4-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約102 mg)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 13.47 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 7.94 - 8.03 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 0.32 - 0.44 (m, 2H), 0.14 - 0.32 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值240.1，實驗值240.1。 步驟 3 ： N-[2-[[4-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約102 mg，0.43 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約129 mg，0.43 mmol)於吡啶(約5 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約123 mg，0.64 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~90% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-[[4-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約182 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.19 (m, J= 8.28 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 8.28 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 1.51 Hz, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 3H), 7.53 (dd, J= 8.53, 2.26 Hz, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.16 - 0.44 (m, 4H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值524.2，實驗值524.2。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[2-[[4-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約182 mg，0.35 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加TFA (約0.5 mL，6.49 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。用28% NH 4OH溶液調節混合物pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-215，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有0.05% NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在7.8 min內自40%至70%，保持100% B 2 min；流率= 30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化混合物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約68.4 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.94 (s, 1H), 8.21 (m, J= 8.28 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.28 Hz, 2H), 7.58 (dd, J= 8.53, 5.52 Hz, 2H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 7.32 (dd, J= 8.41, 2.13 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.91 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 5.18 (brs, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.25 - 2.32 (m, 1H), 0.18 - 0.44 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -117.463; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值424.1，實驗值424.2; HPLC: 94.12%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 31. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 162) 之合成 步驟 1 ： 4-[(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯甲酸之合成
將4-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯甲酸甲酯(約85 mg，0.260 mmol)及LiOH-H 2O (約55 mg，1.31 mmol)於MeOH (約1 mL)及H 2O (約1 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。添加2N HCl水溶液以調節至約pH = 5。然後用EtOAc (約10 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯甲酸(約100 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值314.1，實驗值314.1。 步驟 2 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ] 甲基 - 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯甲酸(約100 mg，0.319 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約110 mg，0.364 mmol)及EDCI (約70 mg，0.365 mmol)於吡啶(約2 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約3小時。減壓濃縮混合物以除去溶劑。藉由急速層析法(Biotage ®；約4 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~44% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]甲基-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約190 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值598.2，實驗值498.2 (Boc裂解質量)。 步驟 3 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯甲醯胺之合成
在20℃下向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]甲基-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約190 mg，0.318 mmol)於DCM (約1 mL)中之混合物中添加TFA (約0.5 mL，6.49 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自37%至67%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯甲醯胺(約42.9 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J= 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.96 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值398.1，實驗值398.1; HPLC: 99.74%@220 nm, 99.68%@254 nm。 實例 32. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 161) 之合成 步驟 1 ： 5- 甲基硫烷基噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-甲基硫烷基噻吩-2-甲酸(約2.9 g，16.6 mmol)於MeOH (約50 mL)中之溶液中添加SOCl 2(約12 mL，0.165 mol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage®；約25 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~5% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-甲基硫烷基噻吩-2-甲酸甲酯(約3.1 g)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 7.65 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值189.0;實驗值189.0。 步驟 2 ： 5- 甲基亞磺醯基噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
在約0℃下向5-甲基硫烷基噻吩-2-甲酸甲酯(約2.8 g，14.9 mmol)於DCM (約30 mL)中之溶液中添加m-CPBA (約3.3 g，16.25 mmol，85 wt%)。將混合物在0℃下攪拌1小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約20 mL)、飽和NaHCO 3水溶液(約20 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~65% EtOAc之石油醚/EtOAc，60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-甲基亞磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(約2.9 g)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 7.83 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.01 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值205.0;實驗值205.0。 步驟 3 ： 5-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-甲基亞磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(約200 mg，0.979 mmol)、NH 2Boc (約229 mg，1.95 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(約472 mg，1.47 mmol)、MgO (約197 mg，4.89 mmol)及四乙酸二銠(約19 mg，0.0430 mmol)於DCM (約10 mL)中之混合物在約40℃下攪拌約12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~40% EtOAc之石油醚/EtOAc，30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(約300 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值320.1;實驗值264.0。 步驟 4 ： 5-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸之合成
向5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(約300 mg，0.939 mmol)於MeOH (約10 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約394 mg，9.39 mmol)於H 2O (約2 mL)中之溶液。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水溶液調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)噻吩-2-甲酸(約300 mg)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值306.0;實驗者250.0 (t-Bu裂解質量)。 步驟 5 ： N-[[5-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ]-2- 噻吩基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)噻吩-2-甲酸(約60 mg，0.196 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約65 mg，0.215 mmol)及EDCI (約57 mg，0.297 mmol)於吡啶(約2 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage®；約20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc, 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]-2-噻吩基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值490.1;實驗值590.2 (Boc裂解質量)。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺之合成
向N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]-2-噻吩基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg, 0.170 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加TFA (約0.26 mL，3.37 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。用28% NH 3-H 2O將混合物調節至約pH = 8，且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自32%至62%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩-2-甲醯胺(約45 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.01 (s, 1H), 7.99 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 3.23 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -117.381; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值390.1;實驗值390.0; HPLC: 99.54%@220 nm, 99.78%@254 nm。 實例 33. N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 160) 之合成 步驟 1 ： N-[4-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-2-[[4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸(約500 mg，0.377 mmol)於吡啶(約3 mL)中之溶液中添加EDCI (約100 mg，0.521 mmol)及N-[2-胺基-4-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.324 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。將混合物用水(約5 mL)稀釋且用DCM (約10 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 1/2；254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-[[4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約30 mg)。LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值538.1，實驗值538.1。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-[[4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約25 mg，0.048 mmol)於DCM (約3 mL)中之溶液中添加TFA (約0.07 mL，0.973 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至約pH = 8且用DCM (約15 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm×3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自31%至61%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]-4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯胺(約13.3 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.95 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 4.0, 2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.84 (dd, J= 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.70 (dt, J= 10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.46 (m, 2H), 2.21 - 2.32 (m, 2H); 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δppm -133.744; LCMS [M+H] +m/z:計算值416.1;實驗值416.0; HPLC: 98.95%@220 nm; 96.92%@254 nm。 實例 34. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 嗒嗪 -3- 甲醯胺 ( 化合物 159) 之合成 步驟 1 ： N-[[6-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 嗒嗪 -3- 基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)嗒嗪-3-甲酸(約150 mg，0.498 mmol)於吡啶(約5 mL)中之溶液中添加N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.331 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約100 mg，0.522 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 1/1；254 nm)純化殘餘物，得到N-[[6-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]嗒嗪-3-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg)。LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值608.2，實驗值608.1。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 嗒嗪 -3- 甲醯胺之合成
向N-[[6-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]嗒嗪-3-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約130 mg，0.222 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加TFA (約0.35 mL，4.54 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約3小時。用飽和Na 2CO 3水溶液將反應混合物調節至約pH = 8。用DCM (約10 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自28%至58%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長: 220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-6-(甲基磺醯亞胺醯基)嗒嗪-3-甲醯胺(約11.4 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.62 - 8.68 (m, 1 H), 8.52 - 8.58 (m, 1 H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 2 H), 7.38 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.14 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H); 19F NMR (377 MHz,甲醇- d 4) δppm -119.293; HPLC: 99.02%@220 nm; 98.37%@254 nm; LCMS: LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值386.1，實驗值386.0。 實例 35. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 141) 之合成 步驟 1 ： 4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
在約20℃下向4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約1 g，3.19 mmol)於DCM (約10 mL)中之混合物中添加TFA (約5 mL，64.9 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。添加飽和NaHCO 3水溶液以調節至約pH = 8。用DCM (約30 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約600 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值214.0，實驗值214.0。 步驟 2 ： 4-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸乙酯之合成
將4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約200 mg，0.938 mmol)及KOH (約210 mg，3.74 mmol)於DMSO (約10 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約5分鐘。然後添加BrC 2H 5(約0.35 mL，4.68 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。添加約10 mL水且用EtOAc (約10 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸乙酯(約400 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值256.1，實驗值255.9。 步驟 3 ： 4-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
將4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸乙酯(約400 mg，1.66 mmol)及LiOH-H 2O (約350 mg，8.34 mmol)於MeOH (約3 mL)及H 2O (約3 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去溶劑。添加1N HCl水溶液調節至約pH = 5。減壓濃縮混合物，得到4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約1.8 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值228.1，實驗值228.0。 步驟 4 ： N-[2-[[4-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約500 mg，2.20 mmol)、N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約110 mg，0.379 mmol)及EDCI (約100 mg，0.522 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物，得到N-[2-[[4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約900 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值500.2，實驗值500.1。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
在約20℃下向N-[2-[[4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約900 mg，1.80 mmol)於DCM (約5 mL)中之混合物中添加TFA (約3 mL，38.9 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。添加飽和NaHCO 3水溶液以調節至約pH = 8。然後用DCM (約10 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(約10 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自33%至63%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約17.7 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.90 - 3.05 (m, 1H), 2.79 - 2.88 (m, 1H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H); HPLC: 95.56%@220 nm, 95.63%@254 nm; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值400.1，實驗值400.1。 實例 36. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-[1-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 環丙基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 140) 之合成 步驟 1 ： 4-( 甲基亞磺醯基甲基 ) 苯甲酸甲酯之合成
在20℃下向4-(氯甲基)苯甲酸甲酯(約5 g，27.1 mmol)於DMSO (約50 mL)中之混合物中添加四辛基溴化銨(約15 g，27.4 mmol)。將混合物在N 2氣氛下於約90℃攪拌約4小時。將混合物冷卻至室溫。添加約50 mL水且用DCM (約50 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(約50 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓過濾。藉由急速層析法(Biotage ®；約40 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~4%甲醇之二氯甲烷/甲醇，流率= 100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(甲基亞磺醯基甲基)苯甲酸甲酯(約4.13 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值213.1，實驗值213.0; 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.02-8.07 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.26 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。 步驟 2 ： 4-[(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-(甲基亞磺醯基甲基)苯甲酸甲酯(2 g，9.42 mmol)、NH 2Boc (2.2 g，18.8 mmol)、MgO (1.9 g，47.1 mmol)、PhI(OAc) 2(4.6 g，14.3 mmol)及Rh 2(OAc) 4(210 mg，0.475 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物在40℃下攪拌12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(Biotage ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~41%甲醇之二氯甲烷/甲醇，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯甲酸甲酯(約920 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.05-8.08 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值328.1，實驗值328.1。 步驟 3 ： 4-[1-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 環丙基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯甲酸甲酯(約300 mg，0.916 mmol)、四辛基溴化銨(約55 mg，0.100 mmol)、NaOH (約400 mg，10.0 mmol)及1,2-二溴乙烷(約1 mL，11.6 mmol)於2-甲基氧雜環戊烷(約5 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物在約60℃下攪拌約12小時。添加約20 mL水且用EtOAc (約20 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(約20 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~36% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-[1-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)環丙基]苯甲酸甲酯(約75 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.02 - 8.06 (m, 2H), 7.75 - 7.79 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.11 - 2.17 (m, 1H), 1.80 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值354.1，實驗值354.1。 步驟 4 ： 4-[1-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 環丙基 ] 苯甲酸之合成
將4-[1-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)環丙基]苯甲酸甲酯(約45 mg，0.127 mmol)及LiOH-H 2O (約30 mg，0.715 mmol)於H 2O (約2 mL)及THF (約2 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。添加2N HCl水溶液以調節至約pH = 5。將混合物用EtOAc (約10 mL * 3)萃取，減壓濃縮經合併之有機層，得到4-[1-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)環丙基]苯甲酸(約50 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.11 - 2.18 (m, 1H), 1.80 - 1.87 (m, 1H), 1.49 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值340.1，實驗值340.1。 步驟 5 ： N-[[1-[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ] 環丙基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[1-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)環丙基]苯甲酸(約40 mg，0.118 mmol)、N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約40 mg，0.138 mmol)及EDCI (約30 mg，0.156 mmol)於吡啶(約5 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約4 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~51% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[1-[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]環丙基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約40 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值612.2，實驗值612.2。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-[1-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 環丙基 ] 苯甲醯胺之合成
在約20℃下向N-[[1-[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]環丙基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約40 mg，0.654 mmol)於DCM (約3 mL)中之混合物中添加TFA (約0.1 mL，1.30 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自36%至66%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-[1-(甲基磺醯亞胺醯基)環丙基]苯甲醯胺(約13.7 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 4.9, 3.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.82 - 1.88 (m, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.33 - 1.41 (m, 2H); HPLC: 98.64%@220 nm, 99.45%@254 nm; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值412.1，實驗值412.1。 實例 37. N-[2- 胺基 -5-(5- 甲基 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 139) 之合成 步驟 1 ： 4-(5- 甲基 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯胺之合成
向4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(750 mg，3.35 mmol)及4-溴-2-硝基-苯胺(約550 mg，2.53 mmol)於EtOH (約2 mL)、H 2O (2 mL)及二噁烷(約6 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2-DCM (約210 mg，0.258 mmol)及K 2CO 3(約1.05 g，7.60 mmol)。將混合物在約100℃下攪拌約12小時。藉由添加水(約50 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法純化殘餘物(ISCO®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，30 mL/min, 254 nm)，得到4-(5-甲基-2-噻吩基)-2-硝基-苯胺(約590 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.03 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.18 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 3.5, 1.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值235.0;實驗值235.0。 步驟 2 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[4-(5- 甲基 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(5-甲基-2-噻吩基)-2-硝基苯胺(約590 mg，2.52 mmol)、TEA (約1.05 mL，7.56 mmol)、DMAP (約61 mg，0.499 mmol)及(Boc) 2O (1.65 g，7.56 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮混合物。在MeOH (約40 mL)中濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到N-三級丁氧羰基-N-[4-(5-甲基-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約720 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.59 (s, 2 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 2.51 - 2.51 (m, 3 H), 1.35 (s, 18 H)。 步驟 3 ： N-[4-(5- 甲基 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-三級丁氧羰基-N-[4-(5-甲基-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約670 mg，1.54 mmol)、DCM (約10 mL)及TFA (約0.18 mL，2.31 mmol)之混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加飽和NaHCO 3水溶液(約20 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (約50 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-[4-(5-甲基-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約520 mg)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(5- 甲基 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(5-甲基-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約520 mg，1.56 mmol)於THF (約10 mL)中之溶液中添加Pd/C (約200 mg，10 wt% Pd及50 wt%水)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃約3次。將混合物在氫氣下(在氣球中)於約20℃攪拌約12小時。過濾所得混合物且藉由MeOH (約50 mL * 3)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到N-[2-胺基-4-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約450 mg)，其未經進一步純化即用於下一步。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.28 - 8.37 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 1H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 6.73 - 6.80 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.44 - 1.48 (m, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值305.1，實驗值305.1。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(5- 甲基 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約100 mg，0.334 mmol)及N-[2-胺基-4-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約123 mg，0.404 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約97 mg，0.506 mmol)於吡啶(約4 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg)。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(5- 甲基 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg，0.205 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (約2 mL，25.9 mmol)之溶液在約20℃下攪拌約1小時。將混合物減壓濃縮且用28% NH 3-H 2O調節至約pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 μm；流動相A：水(10 mmol NH 4HCO 3)-ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自33%至63%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化混合物，得到N-[2-胺基-5-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約32.1 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.91 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 8.25 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 1.75 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.38, 2.13 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 3.50 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 6.69 - 6.76 (m, 1H), 5.17 (brs, 2H), 4.40 (brs, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值386.1，實驗值386.1; HPLC: 99.73%@220 nm, 99.85%@254 nm。 實例 38. N-[2- 胺基 -5-(5- 氯 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 137) 之合成 步驟 1 ： 4-(5- 氯 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯胺之合成
將(5-氯-2-噻吩基)硼酸(約898 mg，5.53 mmol)、4-溴-2-硝基-苯胺(約1 g，4.61 mmol)、碳酸鉀(約1.91 g，13.8 mmol)及環戊基(二苯基)磷烷；二氯鈀；鐵(約337 mg，0.461 mmol)於H 2O (約3 mL)及二噁烷(約15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃約3次，然後將混合物在N 2氣氛下於約80℃攪拌約12小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(5-氯-2-噻吩基)-2-硝基-苯胺(約700 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm 8.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.73 (m, 3H), 7.30 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 2 H)。 步驟 2 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[4-(5- 氯 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(5-氯-2-噻吩基)-2-硝基-苯胺(約700 mg，2.75 mmol)於THF (約10 mL)中之溶液中添加4-(5-氯-2-噻吩基)-2-硝基-苯胺(約700 mg，2.75 mmol)、N,N-二乙基乙胺(約1.2 mL，8.24 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(約34 mg，0.278 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約12小時。將反應混合物用水(約20 mL)稀釋且用EtOAc (約30 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-三級丁氧羰基-N-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約920 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 8.18 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.21 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 1.43 (s, 18 H)。 步驟 3 ： N-[4-(5- 氯 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-三級丁氧羰基-N-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約920 mg，2.02 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(約0.2 mL，3.03 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用DCM (約30 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc，60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約561 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm 9.69 (s, 1 H), 8.11 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9 H)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(5- 氯 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約523 mg，1.47 mmol)於EtOH (約6 mL)中之溶液中添加鐵(約412 mg，7.38 mmol)及氨鹽酸鹽(ammonia;hydrochloride) (約394 mg，7.37 mmol)。將混合物在約80℃下攪拌約1小時。過濾反應混合物。將濾液用H 2O (約30 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc，60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-4-(5-氯-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約270 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 3 H), 6.85 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 2 H), 1.53 (s, 9 H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值325.1，實驗值268.8 (t-Bu裂解質量)。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(5- 氯 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-胺基-4-(5-氯-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約221 mg，0.680 mmol)及4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約170 mg，0.568 mmol)於吡啶(約6 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(約130 mg，0.837 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。將反應混合物用NH 4Cl (約30 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-氯-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約270 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 3 H), 7.31 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 1.54 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值606.1，實驗值506.0 (Boc裂解質量)。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(5- 氯 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-氯-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約240 mg，0.396 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加TFA (約0.3 mL，3.96 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約12小時。將反應混合物用DCM (約30 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，提供所需產物，但不純。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Waters Xbridge 150 * 25 mm * 5 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；B: ACN；梯度：B在9.5 min內自32%至62%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)進一步純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約27.2 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm 9.91 (s, 1 H), 8.15 - 8.20 (m, 2 H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.42 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 4.40 (s, 1 H), 3.12 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值406.0，實驗值405.9。HPLC: 97.48%@220 nm, 99.47%@254 nm。 實例 39. N-[2- 胺基 -5-( 對甲苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 136) 之合成 步驟 1 ： 2- 硝基 -4-( 對甲苯基 ) 苯胺之合成
向4-溴-2-硝基-苯胺(約2 g，9.22 mmol)、對甲苯基硼酸(1.88 g，13.8 mmol)於二噁烷(約15 mL)及H 2O (約5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(約670 mg，0.917 mmol)及K 2CO 3(約3.82 g，27.6 mmol)。將所得混合物在N 2下於約100℃攪拌約12小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和NH 4Cl水溶液(約100 mL * 2)、鹽水(約100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min, 254 nm)純化殘餘物，得到2-硝基-4-(對甲苯基)苯胺(約2.08 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.17 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 4H), 7.24 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值229.1;實驗值229.1。 步驟 2 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[2- 硝基 -4-( 對甲苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將2-硝基-4-(對甲苯基)苯胺(約2.08 g，9.11 mmol)、TEA (約3.8 mL，27.3 mmol)、DMAP (約220 mg，1.80 mmol)及(Boc) 2O (5.97 g，27.3 mmol)於DCM (約25 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約12小時。在MeOH溶液(約10 mL)中濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到N-三級丁氧羰基-N-[2-硝基-4-(對甲苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約3.08 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.33 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.35 (s, 18H)。 步驟 3 ： N-[2- 硝基 -4-( 對甲苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-三級丁氧羰基-N-[2-硝基-4-(對甲苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約3.08 g，7.19 mmol)、DCM (約31 mL)及TFA (約0.8 mL，10.8 mmol)之混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加水(約50 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (約50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液(約50 mL * 2)、鹽水(約50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-[2-硝基-4-(對甲苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約2.5 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.59 - 9.67 (m, 1H), 8.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 2.32 - 2.37 (m, 3H) , 1.42 - 1.49 (m, 9H)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-( 對甲苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-硝基-4-(對甲苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約2.5 g，7.61 mmol)、THF (約25 mL)及Pd/C (約400 mg，10 wt% Pd及50 wt%水)之混合物在H 2下(在氣球中)於20℃攪拌12小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮，得到N-[2-胺基-4-(對甲苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約2.15 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.32 (brs, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 6.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-( 對甲苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(對甲苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約130 mg，0.436 mmol)、4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約100 mg，0.334 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約96 mg，0.501 mmol)於吡啶(約4 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；8 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(對甲苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約78 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值580.2;實驗值580.2。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-( 對甲苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(對甲苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(87 mg，0.150 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (1.5 mL，19.5 mmol)之混合物在20℃下攪拌1.5小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自35%至65%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(對甲苯基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(30 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.92 (s, 1H), 8.16 - 8.24 (m, 2H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.54 (m, 3H), 7.32 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值380.1;實驗值380.1; HPLC: 99.08%@220 nm, 99.62%@254 nm。 實例 40. (S)-N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 149) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷之合成
在約-78℃下向氮氣氣氛下噻吩(約6 g，71.3 mmol)於THF (約150 mL)中之溶液中滴加2.5M n-BuLi/己烷(約30 mL，75.0 mmol)且將反應混合物在氮氣氣氛下於約-78℃攪拌1小時。然後在約-78℃下將含N-(苯磺醯基)-N-氟-苯磺醯胺(約23.7 g，75.2 mmol)之THF (約90 mL)滴加至以上混合物中且溫熱至約20℃歷時約1小時。然後將反應混合物冷卻至約-78℃，且在-78℃下滴加另一份約2.5M n-BuLi/己烷(約30 mL，75.0 mmol)且在約-78℃下攪拌約1小時。最後，在約-78℃下將含2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(約15.5 mL，76.0 mmol)之THF (約60 mL)滴加至以上混合物中，使反應混合物溫熱至約20℃且在約20℃下攪拌約16小時。將反應混合物冷卻至約0℃且用飽和NH 4Cl水溶液(約100 mL)淬滅。用石油醚(約200 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(約200 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到2-(5-氟-2-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(約12 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 6.48 (dd, J= 4.0, 0.8 Hz, 1 H), 1.25(s, 12 H); 19F NMR (377 MHz,氯仿- d) δppm -125.61。 步驟 2 ： 4-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯胺之合成
向4-溴-2-硝基-苯胺(約2.8 g，12.9 mmol)於二噁烷(約50 mL)及H 2O (約10 mL)中之溶液中添加2-(5-氟-2-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(約7 g，30.7 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(約1.2 g，1.64 mmol)及K 2CO 3(約5.32 g，38.5 mmol)。將混合物在氮氣下於約100℃攪拌約12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 45 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯胺(約1.8 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 2 H), 6.45 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.17 (s, 2 H)。 步驟 3 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[4-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯胺(約3.3 g，13.9 mmol)於THF (約40 mL)中之溶液中添加三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約7 mL，30.5 mmol)、TEA (約7 mL，50.2 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(約180 mg，1.47 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用水(約50 mL)稀釋且用EtOAc (約80 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-三級丁氧羰基-N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約4.9 g)。LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值461.1;實驗值461.0。 步驟 4 ： N-[4-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-三級丁氧羰基-N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約4.9 g，11.2 mmol)於DCM (約50 mL)中之溶液中添加TFA (約1.2 mL，15.6 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1.5小時。用飽和Na 2CO 3水溶液將反應混合物淬滅至約pH = 8且用DCM (約30 mL * 3)萃取。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~9% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約3.3 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.65 (s, 1 H), 8.59 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (t, J= 4.0 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1 H), 1.56 (s, 9 H)。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -4-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約4.4 g，13.0 mmol)於MeOH (約100 mL)中之溶液中添加Pd/C (約2 g，10 wt% Pd及50 wt%水)。將混合物用H 2吹掃3次且在H 2下(在氣球中)於約20℃攪拌1小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到N-[2-胺基-4-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約3.7 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 2 H), 6.81 (t, J= 4.0 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 1.52 (s, 9 H); 19F NMR (377 MHz,氯仿- d) δppm -130.476。 步驟 6 ：(S)- N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向(S)-4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約2.3 g，7.68 mmol)於吡啶(約57.5 mL)中之溶液中添加EDCI (約2.21 g，11.5 mmol)及N-[2-胺基-4-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約3.08 g，9.99 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物用水(約20 mL)稀釋且用EtOAc (約30 mL* 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到(S)-N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約3.9 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值590.2，實驗值490.1 (Boc裂解質量)。 步驟 7 ：(S)- N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向(S)-N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約3.9 g，6.61 mmol)於DCM (約40 mL)中之溶液中添加TFA (約5 mL，64.9 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8且用DCM (約50 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之DCM/MeOH，流率：50 mL/min，254 nm)純化殘餘物。藉由製備型HPLC (儀器：Shimadzu LC-20AP；管柱：Phenomenex C18 250 × 50 mm × 7 µm；流動相A：含有0.04% NH 3-H 2O + 10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：MeCN；梯度：B在25 min內自5%至95%，保持100% B 3 min；流率：120 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)進一步純化殘餘物，得到(S)-N-[2-胺基-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約1065.6 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.29 - 8.33 (m, 2 H), 8.23 - 8.27 (m, 2 H), 7.51 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.94 (t, J= 3.6 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J= 3.8, 2.1 Hz, 1 H), 3.31 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz,甲醇- d 4) δppm -135.507; LCMS [M+H] +m/z:計算值390.1;實驗值389.9; HPLC: 93.26%@220 nm; 94.27%@254 nm; 98.9%ee。 實例 41. N-(2- 胺基 -5- 噻唑 -5- 基 - 苯基 )-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 148) 之合成 步驟 1 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 )-N- 三級丁氧羰基 - 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-溴-2-硝基-苯胺(約2 g，9.22 mmol)、三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約5.03 g，23.0 mmol)、N,N-二乙基乙胺(約2.8 g，27.7 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(約113 mg，0.922 mmol)於DCM (約40 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用水(約50 mL)稀釋且用EtOAc (約80 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，18 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(約3.6 g)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δppm 8.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 18H); LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值439.1，實驗值440.8。 步驟 2 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(約3.6 g，8.63 mmol)於DCM (約30 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(約984 mg，8.63 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。藉由飽和NaHCO 3水溶液(約50 mL)來淬滅反應混合物且用DCM (約50 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，18 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約2.5 g)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δppm 9.61 (brs, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 7.69 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 1.56 - 1.53 (m, 9H)。 步驟 3 ： N-[2- 硝基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約2.5 g，7.88 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(約3 g，11.8 mmol)、乙酸鉀(約1.93 g，19.7 mmol)及環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(約644 mg，0.788 mmol)於二噁烷(約30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃約3次，然後將混合物在N 2氣氛下於約80℃攪拌約12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~5% EtOAc之石油醚/EtOAc，80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約2.5 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值365.2，實驗值264.9 (Boc裂解質量)。 步驟 4 ： N-(2- 硝基 -4- 噻唑 -5- 基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.33 g，3.66 mmol)、5-溴噻唑(約500 mg，3.05 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯鈀；鐵(約335 mg，0.457 mmol)、碳酸鉀(約843 mg，6.10 mmol)於二噁烷(約10 mL)及H 2O (約2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃約3次，然後將混合物在N 2氣氛下於90℃攪拌12小時。將反應混合物用H 2O (約50 mL)稀釋且用EtOAc (約80 mL * 2)萃取，將合併之有機層用鹽水(約80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，18 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-(2-硝基-4-噻唑-5-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約750 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 9.71 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值322.1，實驗值321.9。 步驟 5 ： N-(2- 胺基 -4- 噻唑 -5- 基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(2-硝基-4-噻唑-5-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約200 mg，0.622 mmol)於EtOH (約10 mL)及H 2O (約5 mL)中之溶液中添加Fe (約174 mg，3.11 mmol)及氨鹽酸鹽(約167 mg，3.11 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。過濾反應混合物，然後用H 2O (約10 mL)稀釋且用EtOAc (約20 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-(2-胺基-4-噻唑-5-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約120 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 8.72 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.44 - 6.23 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值292.1，實驗值291.9。 步驟 6 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5- 噻唑 -5- 基 - 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(2-胺基-4-噻唑-5-基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約120 mg，0.412 mmol)及4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約136 mg，0.453 mmol)於吡啶(約2 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(約96 mg，0.618 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(約10 mL)稀釋且用EtOAc (約20 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-噻唑-5-基-苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg)。LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值595.2，實驗值595.1。 步驟 7 ： N-(2- 胺基 -5- 噻唑 -5- 基 - 苯基 )-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-噻唑-5-基-苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg，0.262 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(約0.2 mL，2.62 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用DCM (約15 mL)稀釋且添加飽和Na 2CO 3水溶液以調節至約pH = 8，然後濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 μm；流動相A：水(FA)；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自10%至40%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-(2-胺基-5-噻唑-5-基-苯基)-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約24.3 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.94 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.09 - 8.01 (m, 3H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.35 (brs, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.12 (s, 3H)。LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值395.1，實驗值394.9。HPLC: 98.91%@220 nm, 98.94%@254 nm。 實例 42. N-[2- 胺基 -5-(3,4- 二氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 147) 之合成 步驟 1 ： 4-(3,4- 二氟苯基 )-2- 硝基 - 苯胺之合成
向4-溴-2-硝基-苯胺(約1 g，4.61 mmol)於二噁烷(約10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加環戊基(二苯基)磷烷；二氯鈀；鐵(約500 mg，0.683 mmol)、碳酸鉀(約1.91 g，13.8 mmol)及(3,4-二氟苯基)硼酸(約1.09 g，6.91 mmol)。將混合物在約100℃下攪拌約12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(3,4-二氟苯基)-2-硝基-苯胺(約1.03 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J= 11.2, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.19 (brs, 2H)。 步驟 2 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[4-(3,4- 二氟苯基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(3,4-二氟苯基)-2-硝基-苯胺(約1 g，4.00 mmol)於THF (約20 mL)中之溶液中添加DMAP (約50 mg，0.409 mmol)、TEA (約1.4 mL，10.0 mmol)及三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約2 mL，8.71 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用水(約20 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。殘餘物用MeOH (約30 mL)攪動且過濾。減壓乾燥濾餅，得到N-三級丁氧羰基-N-[4-(3,4-二氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.3 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 9.6, 8.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 18H); 19F NMR (377 MHz,氯仿- d) δppm -136.038, -136.093, -137.281, -137.336。 步驟 3 ： N-[4-(3,4- 二氟苯基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-三級丁氧羰基-N-[4-(3,4-二氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約1 g，2.22 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加TFA (約0.18 mL，2.34 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約30分鐘。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至約pH = 8且用DCM (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~25% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(3,4-二氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約700 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.69 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J= 11.2, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz,氯仿- d) δppm -136.465, -136.520, -138.528, -138.583。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(3,4- 二氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(3,4-二氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約450 mg，1.28 mmol)於MeOH (約10 mL)中之溶液中添加Pd/C (約200 mg，10 wt% Pd及50 wt%水)。將混合物在約20℃下攪拌約30分鐘。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到N-[2-胺基-4-(3,4-二氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約400 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值321.1，實驗值220.9 (Boc裂解質量)。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(3,4- 二氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約100 mg，0.334 mmol)於吡啶(約3 mL)中之溶液中添加EDCI (約100 mg，0.521 mmol)及N-[2-胺基-4-(3,4-二氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約130 mg，0.405 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。將反應混合物用水(約10 mL)稀釋且用DCM (約15 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(3,4-二氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約130 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值602.2，實驗值502.1 (Boc裂解質量)。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(3,4- 二氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(3,4-二氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約130 mg，0.216 mmol)於DCM (約3 mL)中之溶液中添加TFA (約0.3 mL，3.89 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約3小時。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至約pH = 8且用DCM (約10 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。將殘餘物與另一批合併，藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自34%至64%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化，得到N-[2-胺基-5-(3,4-二氟苯基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約62.4 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.20 - 8.24 (m, 2H), 8.13 - 8.17 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.26 (dt, J= 10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H); 19F NMR (377 MHz,甲醇- d 4) δppm -140.598, -140.651, -144.598, -144.650; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值402.1，實驗值402.0; HPLC: 99.33%@220 nm, 99.54%@254 nm。 實例 43. rac-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 111) 、 rel-(S)- N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 146) 及 rel-(R)- N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 145) 之合成 步驟 1 ： 4- 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸(約10 g，64.9 mmol)於MeOH (約100 mL)中之溶液中添加硫酸(約2 mL，37.5 mmol)。然後將反應混合物溫熱至回流歷時約16小時。減壓濃縮混合物以除去溶劑。藉由急速層析法(ISCO ®；約80 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~26% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-硫烷基苯甲酸甲酯(約10.1 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值169.0，實驗值169.0。 步驟 2 ： 4- 環丙基硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(約10.1 g，60.0 mmol)、環丙基硼酸(約7.8 g，90.8 mmol)、碳酸二銫(約20 g，61.4 mmol)、二乙酸銅(約11 g，60.6 mmol)及2-(2-吡啶基)吡啶(約9.5 g，60.8 mmol)於1,2-二氯乙烷(約50 mL)中之混合物在約70℃下攪拌約12小時。將25% NH 4OH水溶液(約20 mL)添加至混合物中。過濾所得混合物，用DCM (約50 mL * 3)萃取濾液。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage ®; 80 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-環丙基硫烷基苯甲酸甲酯(約10.2 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 7.85-7.91 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.17 (s, 1H), 1.13-1.16 (m, 2H), 0.57-0.64 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值209.1，實驗值209.0。 步驟 3 ： 4- 環丙基亞磺醯基苯甲酸甲酯之合成
向4-環丙基硫烷基苯甲酸甲酯(約10 g，48.0 mmol)於DCM (約100 mL)中之溶液中添加m-CPBA (約8.5 g，49.3 mmol，85 wt%)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。添加m-CPBA (約1 g，5.80 mmol，85 wt%)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約100 mL * 3)、飽和Na 2CO 3水溶液(約150 mL)來淬滅混合物且用DCM (約150 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-環丙基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約8.2 g)。 步驟 4 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將NH 2Boc (約9.5 g，81.1 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(約18 g，55.9 mmol)、MgO (約8.5 g，0.206 mol)、四乙酸二銠(約810 mg，1.83 mmol)及4-環丙基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約8.2 g，36.6 mmol)於DCM (約100 mL)中之混合物在約40℃下攪拌約16小時。將混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；約80 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~40% EtOAc之石油醚/EtOAc，80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約3 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值340.1;實驗值340.1。 步驟 5 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約3 g，8.84 mmol)於MeOH (約25 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約3.7 g，88.2 mmol)於H 2O (約10 mL)中之溶液。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水相調節至約pH = 4。用EtOAc (約40 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約1.8 g)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值326.1;實驗值326.1。 步驟 6 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 環丙基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約1.8 g，5.53 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.7 g，5.62 mmol)及EDCI (約1.6 g，8.35 mmol)於吡啶(約20 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約2.9 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值610.2;實驗值610.2。 步驟 7 ： rac-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約2.9 g，4.76 mmol)於DCM (約15 mL)中之溶液中添加TFA (約7.5 mL，97.4 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。將所得混合物用水(約50 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8。用DCM/MeOH (10:1，50 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約1.9 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.91 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J= 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.18 (brs, 2H), 2.69 - 2.78 (m, 1H), 1.09 - 1.16 (m, 1H), 0.87 - 1.04 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 117.460; HPLC: 92.78%@220 nm; 97.64%@254 nm。 步驟 8 ： rel-(S)-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺及 rel-(R)-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
藉由手性SFC (儀器：Berger MG III；管柱：Daicel chiralpak IC 250 × 50 mm I.D. 10 μm；流動相：超臨界CO 2/EtOH (0.1% NH 3-H 2O，v%) = 55/45；流率：200 mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220 nm)分離N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約1.9 g，4.64 mmol)，得到產物。立體化學係任意分配的。
rel-(S)-N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約773.1 mg，峰1，滯留時間= 3.251 min，單一鏡像異構物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.91 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J= 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 2.69 - 2.77 (m, 1H), 1.10 - 1.19 (m, 1H), 0.89 - 1.04 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 117.464; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值410.1,實驗值410.1; HPLC: 97.58%@220 nm, 98.28%@254 nm; 98.9%ee。
rel-(R)-N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約775.1 mg，峰2，滯留時間= 5.706 min，單一鏡像異構物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.91 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J= 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 2.69 - 2.79 (m, 1H), 1.10 - 1.19 (m, 1H), 0.88 - 1.04 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 117.464; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值410.1,實驗值410.1; HPLC: 95.87%@220 nm, 97.18%@254 nm; 99.1%ee。 實例 44. (R)-N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 144) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷之合成
在約-78℃下向氮氣氣氛下噻吩(約6 g，71.3 mmol)於THF (約150 mL)中之溶液中滴加2.5M n-BuLi/己烷(約30 mL，75.0 mmol)，且將反應混合物在氮氣氣氛下於約-78℃攪拌約1小時。然後在約-78℃下將含N-(苯磺醯基)-N-氟-苯磺醯胺(約23.7 g，75.2 mmol)之THF (約90 mL)滴加到以上混合物中，且溫熱至約20℃歷時約1小時。然後將反應混合物冷卻至約-78℃，在約-78℃下滴加另一部分2.5M n-BuLi/己烷(約30 mL，75.0 mmol)，且在約-78℃下攪拌1小時。最後，在約-78℃下將含2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(約15.5 mL，76.0 mmol)之THF (約60 mL)滴加至以上混合物中，使反應混合物溫熱至約20℃且在約20℃下攪拌約16小時。將反應混合物冷卻至約0℃且用飽和NH 4Cl (約150 mL)淬滅。用石油醚(約300 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(約200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到2-(5-氟-2-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(約12.7 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.19 (t, J= 3.6 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J= 4.0, 0.8 Hz, 1 H), 1.25 (s, 12 H); 19F NMR (377 MHz,氯仿- d) δppm -125.63。 步驟 2 ： 4-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯胺之合成
向4-溴-2-硝基-苯胺(約5 g，23.0 mmol)於二噁烷(約100 mL)及H 2O (約20 mL)中之溶液中添加2-(5-氟-2-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(約12.5 g，54.8 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(約2 g，2.73 mmol)及K 2CO 3(約9.5 g，68.7 mmol)。將混合物在氮氣下於約100℃攪拌約12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc,流率= 45 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯胺(約5 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.69 (m, 3 H), 6.80 - 6.90 (m, 2 H), 6.40 - 6.54 (m, 1 H); 19F NMR (376 MHz,氯仿- d) δppm -130.10。 步驟 3 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[4-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯胺(約5 g，21.0 mmol)於THF (約50 mL)中之溶液中添加三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約11 mL，47.9 mmol)、TEA (約11 mL，78.9 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(約288 mg，2.36 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用水(約50 mL)稀釋且用EtOAc (約80 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。將殘餘物用MeOH (約30 mL)濕磨且過濾。減壓乾燥濾餅，得到N-三級丁氧羰基-N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約3.8 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.07 (t, J= 4.0 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1 H), 1.38 - 1.49 (m, 18 H); 19F NMR (377 MHz,氯仿- d) δppm -126.707; LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值461.1;實驗值461.0。 步驟 4 ： N-[4-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-三級丁氧羰基-N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約3.8 g，8.67 mmol)於DCM (約40 mL)中之溶液中添加TFA (約1 mL，13.0 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。用飽和Na 2CO 3水溶液將反應混合物淬滅至約pH = 8且用DCM (約30 mL * 3)萃取。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~9% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約2.88 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.66 (s, 1 H), 8.59 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (t, J= 4.0 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1 H), 1.56 (s, 9 H); 19F NMR (377 MHz,氯仿- d) δppm -128.42。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -4-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約2.88 g，8.51 mmol)於MeOH (約100 mL)中之溶液中添加Pd/C (約1.5 g，10 wt% Pd及50 wt%水)。將混合物用H 2吹掃約3次且在H 2下(在氣球中)於約20℃攪拌約1小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到N-[2-胺基-4-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約2.55 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.29 (s, 1 H), 6.92 - 6.98 (m, 2 H), 6.81 (t, J= 4.0 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 1.52 (s, 9 H)。 步驟 6 ： (R)-N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向(R)-4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約2 g，6.68 mmol)於吡啶(約50 mL)中之溶液中添加N-[2-胺基-4-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約2.7 g，8.76 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約2 g，10.4 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物用H 2O (約30 mL)稀釋且用DCM (約50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL * 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到(R)-N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約3.3 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.76 (brs, 1 H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 8.04 - 8.12 (m, 3 H), 7.29 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 1 H), 6.92 (t, J= 3.6 Hz, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H), 6.46 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 1.54 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H); 19F NMR (377 MHz,氯仿- d) δppm -129.526; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值590.2，實驗值490.0 (Boc裂解質量)。 步驟 7 ： (R)-N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向(R)-N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約3.3 g，5.60 mmol)於DCM (約40 mL)中之溶液中添加TFA (約3.8 mL，49.3 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用飽和Na 2CO 3水溶液淬滅至約pH = 9。減壓濃縮懸浮液以除去有機溶劑。過濾所得懸浮液。減壓乾燥濾餅得到殘餘物。將殘餘物用DCM (約30 mL)濕磨且過濾。將濾餅用EtOAc (約30 mL)濕磨且過濾。然後將濾餅用EtOAc/MeOH (V/V = 10/1，約30 mL)濕磨且過濾。減壓乾燥濾餅得到殘餘物。然後將殘餘物用DCM/MeOH (V/V = 10/1，約30 mL)濕磨且過濾。減壓乾燥濾餅得到殘餘物。藉由製備型HPLC (儀器：Shimadzu LC-20AP；管柱：Phenomenex C18 250 * 50 mm * 7 µm；流動相A：含有0.04% NH 3-H 2O + 10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：MeCN；梯度：B在25 min內自5%至95%，保持100% B 3 min；流率：120 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到 (R)-N-[2-胺基-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約1.05 g)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.19 - 8.23 (m, 2 H), 8.13 - 8.17 (m, 2 H), 7.41 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.84 (t, J= 3.8 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J= 4.0, 2.3 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3 H); 19F NMR (377 MHz,甲醇- d 4) δppm -135.54; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值390.1，實驗值389.9; HPLC: 96.79%@220 nm; 96.20%@254 nm; SFC: 96.4%ee。 實例 45. N-[2- 胺基 -5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 142) 之合成 步驟 1 ： 2- 硝基 -4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺之合成
將4-溴-2-硝基-苯胺(2 g，9.22 mmol)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(約2.7 g，14.2 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(約750 mg，0.918 mmol)、碳酸鉀(約3.8 g，27.5 mmol)、H 2O (約10 mL)及二噁烷(約20 mL)之溶液在約100℃下攪拌約12小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約150 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約100 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到2-硝基-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(約2.5 g)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.31 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 - 7.87 (m, 2H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.15 (d, J= 8.9 Hz, 1H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值283.1，實驗值283.0。 步驟 2 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[2- 硝基 -4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將2-硝基-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(約2.5 g，8.86 mmol)、三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約3.1 mL，13.5 mmol)、TEA (約3.7 mL，26.6 mmol)、DMAP (約540 mg，4.42 mmol)及DCM (約20 mL)之混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮所得混合物。用MeOH (約50 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到N-三級丁氧羰基-N-[2-硝基-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約3.2 g)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.36 (s, 18H)。 步驟 3 ： N-[2- 硝基 -4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-三級丁氧羰基-N-[2-硝基-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]胺甲酸三級丁酯(3.2 g，6.63 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (1.3 mL，16.9 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。藉由添加NaHCO 3(100 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (100 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-[2-硝基-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]胺甲酸三級丁酯(2.5 g)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.73 (s, 1H), 8.28 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 60.974; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值383.1，實驗值282.9 (Boc裂解質量)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在N 2氣氛下向N-[2-硝基-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約2.5 g，6.54 mmol)於MeOH (約20 mL)中之溶液中添加Pd-C (約250 mg，10% Pd及50%水，wt%)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃約5次。將混合物在氫氣下(在氣球中)於約20℃攪拌約12小時。過濾混合物。用MeOH (約20 mL)及THF (約30 mL)洗滌濾餅。將濾液過濾且減壓濃縮，得到N-[2-胺基-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約2.2 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.42 (brs, 1H), 7.76 (s, 4H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -60.757; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值353.1，實驗值353.1。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約200 mg，0.668 mmol)、N-[2-胺基-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約240 mg，0.681 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約200 mg，1.04 mmol)及吡啶(約12 mL)之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約360 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.16 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.91 (br d, J= 3.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.6 Hz, 3H), 7.65 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -60.824; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值634.2，實驗值534.2 (Boc裂解質量)。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約360 mg，0.568 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加TFA (約1.1 mL，14.3 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。藉由添加NaHCO 3(約20 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自34%至64%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長: 220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約100 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.93 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.77 - 7.81 (m, 2H), 7.71 - 7.75 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.13 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -60.622; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值434.1，實驗值434.2; HPLC: 98.86%@220 nm; 99.20%@254 nm。 實例 46. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 嗒嗪 -3- 甲醯胺 ( 化合物 124) 之合成 步驟 1 ： 6- 甲基硫烷基嗒嗪 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-氯嗒嗪-3-甲酸甲酯(約1 g，5.79 mmol)於THF (約15 mL)中之溶液中添加甲硫醇鈉(約440 mg，6.28 mmol)。將混合物在約70℃下攪拌約12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-甲基硫烷基嗒嗪-3-甲酸甲酯(約800 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值185.0，實驗值184.8。 步驟 2 ： 6- 甲基亞磺醯基嗒嗪 -3- 甲酸甲酯之合成
在約0℃下向6-甲基硫烷基嗒嗪-3-甲酸甲酯(約1.8 g，9.77 mmol)於DCM (約40 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(約2.18 g，10.8 mmol，85 wt%)。添加後，將反應混合物在約20℃下攪拌約2小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(約30 mL)淬滅且用DCM (約50 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-甲基亞磺醯基嗒嗪-3-甲酸甲酯(約1.6 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.46 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.36 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值201.0;實驗值200.8。 步驟 3 ： 6-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 嗒嗪 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-甲基亞磺醯基嗒嗪-3-甲酸甲酯(約300 mg，1.50 mmol)、胺甲酸三級丁酯(約210 mg，1.79 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約730 mg，2.27 mmol)及氧化鎂(約300 mg，7.44 mmol)於DCM (約15 mL)中之溶液中添加二乙醯氧基銠(約16 mg，0.0720 mmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約8小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)嗒嗪-3-甲酸甲酯(約250 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.58 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.47 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.13 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值316.1，實驗值215.8 (Boc裂解質量)。 步驟 4 ： 6-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 嗒嗪 -3- 甲酸之合成
向6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)嗒嗪-3-甲酸甲酯(約170 mg，0.539 mmol)於THF (約10 mL)及H 2O (約1 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(約50 mg，1.19 mmol)。將混合物在約0℃下攪拌約30分鐘。將反應混合物用DCM (30 mL)稀釋，用2N HCl水溶液調節至約pH = 4且經Na 2SO 4乾燥。過濾懸浮液且減壓濃縮濾液，得到6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)嗒嗪-3-甲酸(約160 mg)。 步驟 5 ： N-[[6-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 嗒嗪 -3- 基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)嗒嗪-3-甲酸(約90 mg，0.299 mmol)於吡啶(約2 mL)中之溶液中添加N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約70 mg，0.241 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約70 mg，0.365 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。將反應混合物用2N HCl水溶液淬滅至約pH = 4且用DCM (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (二氧化矽，PE/EtOAc= 2/1；254 nm)純化殘餘物，得到N-[[6-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]嗒嗪-3-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約90 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值574.2，實驗值373.9 (Boc裂解質量) 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 嗒嗪 -3- 甲醯胺之合成
向N-[[6-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]嗒嗪-3-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約75 mg，0.131 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加TFA (約0.1 mL，1.30 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用DCM (約30 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (二氧化矽，DCM/MeOH = 10/1，254 nm)純化殘餘物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自25%至55%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)進一步純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(甲基磺醯亞胺醯基)嗒嗪-3-甲醯胺(約6.8 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.61 - 8.68 (m, 1 H), 8.50 - 8.56 (m, 1 H), 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (t, J= 4.4 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J= 5.2, 3.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.47 (s, 3 H); LCMS(ESI) [M+H] +m/z:計算值374.1，實驗值373.9。HPLC: 97.70%@220 nm, 96.54%@254 nm。 實例 47. N-[2- 羥基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 123) 之合成 步驟 1 ： 2- 胺基 -4-(2- 噻吩基 ) 苯酚之合成
將2-胺基-4-溴-苯酚(約1 g，5.32 mmol)、2-噻吩基硼酸(約1 g，7.82 mmol)、鈀；三苯基磷烷(約615 mg，0.532 mmol)、參-鄰甲苯基磷烷(約324 mg，1.06 mmol)及K 2CO 3(約2 g，14.47 mmol)於H 2O (約7 mL)及DME (21 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃約3次。然後將混合物在N 2氣氛下於約80℃攪拌約12小時。將反應混合物用H 2O (約50 mL)稀釋且用DCM (約80 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到2-胺基-4-(2-噻吩基)苯酚(約618 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 7.47 (s, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 2 H), 6.85 - 6.88 (m, 1 H), 6.72 - 6.76 (m, 3 H), 6.60 (d, J= 8.4 Hz, 1 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值192.0，實驗值191.8。 步驟 2 ： N-[[4-[[2- 羥基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(100 mg，0.334 mmol)於吡啶(約3 mL)中之溶液中添加2-胺基-4-(2-噻吩基)苯酚(約96 mg，0.502 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(約78 mg，0.502 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約1小時。將反應混合物用NH 4Cl (約30 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-羥基-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約70 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 8.80 (br s, 1 H), 8.08 - 8.18 (m, 2 H), 8.04 (br d, J= 7.2 Hz, 2 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.00 - 7.10 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值473.1，實驗值372.9 (Boc裂解質量)。 步驟 3 ： N-[2- 羥基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-羥基-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約70 mg，0.148 mmol)於DCM (約7 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(約0.11 mL，1.48 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約2小時。將反應混合物用H 2O (約30 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在7.8 min內自29%至59%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-羥基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約19 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm 9.20 (br s, 1 H), 8.96 (br s, 1 H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 7.13 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.49 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 6.26 (dd, J=5.2, 3.6 Hz, 1 H), 6.14 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 2.29 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值373.1，實驗值372.9; HPLC: 95.60%@220 nm, 97.19%@254 nm。 實例 48. N-[2-[[4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯 ( 化合物 101) 之合成 步驟 1 ： 4- 甲基硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向4-甲基硫烷基苯甲酸(約1 g，5.94 mmol)於MeOH (約20 mL)中之溶液中添加SOCl 2(約5 mL，68.9 mmol)。將混合物在約65℃下攪拌約12小時。減壓濃縮混合物得到產物，將其用EtOAc (約30 mL)稀釋。將混合物用飽和Na 2CO 3水溶液(約50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-甲基硫烷基苯甲酸甲酯(約1.1 g)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 7.91 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值183.0;實驗值183.0。 步驟 2 ： 4- 甲基亞磺醯基苯甲酸甲酯之合成
向4-甲基硫烷基苯甲酸甲酯(約1.1 g，6.04 mmol)於DCM (約20 mL)中之溶液中添加m-CPBA (約1.3 g，6.40 mmol，85%純度)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加飽和Na 2S 2O 3水溶液(約30 mL)、飽和Na 2CO 3水溶液(約30 mL)來淬滅混合物且用DCM (約50 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-甲基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約1.2 g)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.20 - 8.23 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值199.0;實驗值199.0。 步驟 3 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-甲基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約300 mg，1.51 mmol)、NH 2Boc (約355 mg，3.03 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(約731 mg，2.27 mmol)及MgO (約305 mg，7.57 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加四乙酸二銠(約30 mg，0.0679 mmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約4小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(Biotage®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~36% EtOAc之石油醚/EtOAc, 80 mL/min, 254 nm)純化殘餘物，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約260 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.24 - 8.32 (m, 2H), 8.07 - 8.14 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值314.1;實驗值314.1。 步驟 4 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約260 mg，0.830 mmol)於MeOH (約6 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約348 mg，8.29 mmol)於H 2O (約3 mL)中之溶液。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水相調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約200 mg)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值300.1;實驗值244.0 (t-Bu裂解質量)。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 -{6}- 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約100 mg，0.334 mmol)、N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約80 mg，0.276 mmol)及EDCI (約79 mg，0.412 mmol)於吡啶(約3 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約30分鐘。減壓濃縮混合物得到產物，其藉由急速層析法(ISCO®；約4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，30 mL/min，254 nm)純化，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-{6}-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值572.1;實驗值472.1 (Boc裂解質量)。 步驟 6 ： N-[2-[[4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-{6}-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約120 mg，0.210 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加TFA (約0.16 mL，2.08 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物調節至約pH = 8，且用DCM/MeOH (約15 mL * 3，v/v = 10:1)之混合物萃取。將合併之有機層減壓濃縮，得到產物，其藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自23%至53%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化，得到N-[2-[[4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約65 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.92 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.13 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值372.1;實驗值372.0; HPLC: 95.10%@220 nm, 95.63%@254 nm;外消旋混合物。 實例 49. N-[2- 胺基 -5-(4- 甲基 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 135) 之合成 步驟 1 ： 4-(4- 甲基 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯胺之合成
將4-溴-2-硝基-苯胺(約1 g，4.61 mmol)、(4-甲基-2-噻吩基)硼酸(約981 mg，6.91 mmol)、鈀；三苯基磷烷(約532 mg，0.461 mmol)、碳酸鉀(約1.91 g，13.8 mmol)及參-鄰甲苯基磷烷(約281 mg，0.922 mmol)於H 2O (約10 mL)及DME (約30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃約3次，然後將混合物在N 2氣氛下於90℃攪拌約12小時。將反應混合物用H 2O (約50 mL)稀釋且用DCM (約80 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(4-甲基-2-噻吩基)-2-硝基-苯胺(約1.05 g)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δppm 8.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.61 - 5.61 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值235.0，實驗值234.9。 步驟 2 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[4-(4- 甲基 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(4-甲基-2-噻吩基)-2-硝基-苯胺(約1.05 g，4.48 mmol)、三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約2.45 g，11.2 mmol)、N,N-二乙基乙胺(約1.36 g，13.5 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(約55 mg，0.448 mmol)於DCM (約15 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約12小時。用水(約20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，18 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-三級丁氧羰基-N-[4-(4-甲基-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.89 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.42 (s, 18H)。LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值457.2，實驗值457.0。 步驟 3 ： N-[4-(4- 甲基 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-三級丁氧羰基-N-[4-(4-甲基-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.89 g，4.35 mmol)於DCM (約30 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(約0.35 mL，4.35 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。藉由飽和NaHCO 3水溶液(約50 mL)淬滅反應混合物且用DCM (約50 mL * 2)萃取，將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-[4-(4-甲基-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約1 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 9.66 (s, 1H), 8.57 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(4- 甲基 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(4-甲基-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約400 mg，1.20 mmol)於MeOH (約20 mL)中之溶液中添加Pd/C (約76 mg，10 wt% Pd及50 wt%水)。將混合物在H 2下(在氣球中)於約20℃攪拌約12小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮，得到N-[2-胺基-4-(4-甲基-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約340 mg)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 1.6, 12.4 Hz, 2H), 6.94 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 2.25 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H)。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 甲基 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-胺基-4-(4-甲基-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.329 mmol)於吡啶(約2 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(約77 mg，0.493 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(約10 mL)稀釋且用EtOAc (約20 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-甲基-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 9.88 - 9.63 (m, 1H), 8.20 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.27 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (d, J= 1.6 Hz, 9H), 1.41 (d, J= 1.6 Hz, 9H)。LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值608.2，實驗值608.1。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 甲基 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-甲基-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg，0.256 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(約0.2 mL，2.56 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。用DCM (約15 mL)稀釋反應混合物且添加飽和Na 2CO 3水溶液以調節至約pH = 8。然後濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 * 40 mm * 3 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；B：ACN；梯度：B在9.5 min內自28%至58%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-甲基-2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約39.9 mg)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δppm 9.91 (s, 1H), 8.18 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值386.1，實驗值386.0。HPLC: 100%@220 nm, 99.58%@254 nm。 實例 50. (S)-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 134) 之合成 步驟 1 ：(S)- N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向EDCl (約9.3 g，48.5 mmol)於吡啶(約100 mL)中之溶液中添加(S)-4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約9 g，30.1 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約10 g，33.1 mmol)之溶液。將混合物在約50℃下攪拌約2小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物在溶液(約50 mL，含有45 mL PE，5 mL EtOAc)中濕磨一段時間直至幾乎沒有固體分離出來。然後藉由急速層析法(ISCO ®；約80 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~58% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 80 mL/min，254 nm)純化母液，得到(S)-N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約15.5 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.14 (s, 1H), 8.82 (brs, 1H), 8.22 (d, J =8.3 Hz, 2H), 8.04 - 8.16 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 - 7.76 (m, 3H), 7.53 (dd, J =8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J =8.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (s, 9H); 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δppm -115.580; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值584.2，實驗值428.0 (Boc及t-Bu裂解質量); HPLC: 99.50%@220 nm, 99.51%@254 nm。 步驟 2 ：(S)- N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向(S)-N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約14.5 g，24.8 mmol)於MeOH (約50 mL)中之溶液中添加4M HCl/MeOH (約50 mL，0.200 mol)。將混合物在約20℃下攪拌約16小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物用溶液(約100 mL，含有約60 mL MeOH，約20 mL EtOAc，約20 mL DCM)濕磨一段時間直至幾乎沒有固體分離出來，得到(S)-N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約6.1 g，1.72 HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.91 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.29 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm - 115.160; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值384.1，實驗值384.1; HPLC: 92.36%@220 nm, 90.88%@254 nm; 99.8%ee。將母液減壓濃縮，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約3.4 g)。 實例 51. rac-N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 127) 、 rel-(S)- N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 133) 及 rel-(R)- N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 131) 之合成 步驟 1 ： N-[4-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在約20℃下向N-三級丁氧羰基-N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約320 mg，0.730 mmol)於DCM (約3 mL)中之混合物中添加TFA (約0.9 mL，1.17 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加NaHCO 3水溶液(約20 mL)淬滅混合物，且用DCM (約15 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約200 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.97 (s, 1H), 8.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 1.88 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz,氯仿- d) δppm -128.442。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -4-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在N 2氣氛下向N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(200 mg，0.591 mmol)於MeOH (約10 mL)中之溶液中添加Pd-C (約50 mg，10% Pd及50%水，wt%)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃約3次。將混合物在氫氣下(在氣球中)於約20℃攪拌約12小時。過濾所得混合物。減壓濃縮濾液，得到N-[2-胺基-4-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約180 mg)。 步驟 3 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 環丙基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約190 mg，0.584 mmol)、N-[2-胺基-4-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(180 mg，0.584 mmol)及EDCI (約135 mg，0.870 mmol)於吡啶(約5 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約230 mg)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
在20℃下向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約230 mg，0.374 mmol)於DCM (約10 mL)中之混合物中添加TFA (約0.580 mL，7.53 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自40%至70%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約97.8 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.91 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J= 3.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 3.9, 2.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.69 - 2.78 (m, 1H), 1.10 - 1.18 (m, 1H), 0.98 - 1.05 (m, 1H), 0.87 - 0.97 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -133.740; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值416.1，實驗值415.9; HPLC: 97.68%@220 nm, 99.16%@254 nm。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺及 N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
藉由手性SFC (儀器：Berger, multigr AM-II；管柱：Daicel chiralcel OJ (250 mm * 30 mm * 10 µm)；流動相：超臨界CO 2/MeOH (0.1% NH 3 -H 2O, v%) = 60/60；流率：80 mL/min；管柱溫度：約38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：約60℃；蒸發器溫度：約20℃；修整器溫度：約25℃；波長：220 nm)純化N-[2-胺基-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約85 mg，0.205 mmol)。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到產物。立體化學係任意分配的。
rel-(S)-N-[2-胺基-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約32.5 mg，單一鏡像異構物，峰1，滯留時間：4.492 min)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.89 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J= 3.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 4.0, 2.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 2.68 - 2.76 (m, 1H), 1.14 (t, J= 10.5, 3.8 Hz, 1H), 0.97 - 1.03 (m, 1H), 0.87 - 0.95 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -133.766; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值416.1，實驗值415.9; HPLC: 98.80%@220 nm, 98.07%@254 nm; 95.0%ee。
rel-(R)-N-[2-胺基-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約33.1 mg，單一鏡像異構物，峰2，滯留時間：6.836 min)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.89 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J= 3.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 3.8, 2.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 1.11 - 1.16 (m, 1H), 0.99 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 0.88 - 0.95 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -133.772; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值416.1，實驗值416.0; HPLC: 99.66%@220 nm, 99.45%@254 nm; 98.4%ee。 實例 52. (R)-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 132) 之合成 步驟 1 ： 4- 甲基硫烷基苯甲酸甲酯之合成
在約0℃下向4-甲基硫烷基苯甲酸(約50 g，0.297 mol)於MeOH (約200 mL)中之溶液中添加SOCl 2(6約5 mL，0.896 mol)。將混合物在約65℃下攪拌約12小時。減壓濃縮混合物。用EtOAc (約500 mL)稀釋殘餘物。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液(約500 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-甲基硫烷基苯甲酸甲酯(約54 g)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 7.87 - 7.93 (m, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 3.86 - 3.89 (m, 3H), 2.49 - 2.53 (m, 3H)。 步驟 2 ： 4- 甲基亞磺醯基苯甲酸甲酯之合成
在約0℃下向4-甲基硫烷基苯甲酸甲酯(約54 g，0.296 mol)於DCM (約400 mL)中之溶液中添加m-CPBA (約66 g，0.325 mol，85%純度)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約150 mL)、飽和Na 2CO 3水溶液(約150 mL)淬滅混合物且用DCM (約150 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-甲基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約58 g)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.17 - 8.23 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值199.0;實驗值199.0。 步驟 3 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-甲基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約24 g，0.121 mol)、NH 2Boc (約28.4 g，0.242 mol)、PhI(OAc) 2(約58.5 g，0.182 mmol)及MgO (約25 g，0.605 mol)於DCM (約500 mL)中之溶液中添加Rh 2(OAc) 4(約2.41 g，5.45 mmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約12小時。將混合物與另一批合併。將混合物過濾且減壓濃縮。用EtOAc (約100 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約69 g)。減壓濃縮濾液，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約60 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.19 - 8.23 (m, 2H), 8.06 - 8.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.43 - 3.46 (m, 3H), 1.20 - 1.24 (m, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值314.1，實驗值258.0 (t-Bu裂解質量)。 步驟 4 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約34 g，0.109 mol)於MeOH (260 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約45.9 g，1.09 mol)於H 2O (約90 mL)中之溶液。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。將混合物與另一批合併。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL)萃取。用2N HCl水溶液將水層調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約39 g)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.18 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.22 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值300.1;實驗值244.0 (t-Bu裂解質量)。 步驟 5 ：(R)- 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸及(S)- 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
藉由手性SFC (儀器：Thar SFC Prep 200；管柱：Daicel chiralpak IG (250 mm * 50 mm，10 um)；流動相：超臨界CO 2/Neu-EtOH = 75/25；流率：200 mL/min；管柱溫度：約38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：約60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：約25℃；波長：220 nm)純化4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約39 g，0.130 mol)。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到產物。
(S)-4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約16 g，單一已知鏡像異構物，峰1，滯留時間：2.740 min)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.40 - 3.42 (m, 3H), 1.22 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值300.1，實驗值300.0; 99.7%ee。
(R)-4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約14.3 g，單一已知鏡像異構物，峰2，滯留時間：3.212 min)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.20 - 1.25 (m, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值300.1，實驗值300.0; 95.0%ee。 步驟 6 ：(R)- N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向EDCl (約8.2 g，42.8 mmol)於吡啶(約100 mL)中之溶液中添加(R)-4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約8 g，26.7 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約9 g，29.8 mmol)之溶液。將混合物在約50℃下攪拌約2小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物在溶液(約100 mL，含有約50 mL石油醚，約50 mL EtOAc)中濕磨。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到(R)-N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約14.6 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.25 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26 (m, J =8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 3H), 7.53 (dd, J =8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J =8.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (s, 9H); 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δppm -115.603; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值584.2，實驗值484.1 (Boc裂解質量); HPLC: 98.35%@220 nm, 99.18%@254 nm。 步驟 7 ：(R)- N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向(R)-N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約14.6 g，25.0 mmol)於MeOH (約70 mL)中之溶液中添加4M HCl/MeOH (約70 mL，0.280 mol)。將混合物在約20℃下攪拌約16小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物在溶液(約100 mL，含有約60 mL MeOH，約20 mL EtOAc，20 mL DCM)中濕磨。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到(R)-N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約7.17 g，1.68 HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.89 (s, 1 H), 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.28 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H); 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δppm -115.228; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值384.1，實驗值384.1; HPLC: 89.40%@220 nm; 89.68%@254 nm; 97.3%ee。 實例 53. N-[5-(4- 氟苯基 )-2- 羥基 - 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 130) 之合成 步驟 1 ： 2- 胺基 -4-(4- 氟苯基 ) 苯酚之合成
將2-胺基-4-溴-苯酚(約1 g，5.32 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(約1.1 g，7.86 mmol)、鈀；三苯基磷烷(約1.23 g，1.06 mmol)及碳酸鉀(約2.21 g，16.0 mmol)於H 2O (約3 mL)及甲苯(約9 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃約3次。然後將混合物在N 2氣氛下於約100℃攪拌約12小時。將反應混合物用H 2O (約30 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到2-胺基-4-(4-氟苯基)苯酚(約300 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.16 - 7.22 (m, 2 H), 6.86 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.67 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 6.50 - 6.59 (m, 1 H), 4.59 (brs, 2 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值204.1，實驗值203.8。 步驟 2 ： N-[[4-[[5-(4- 氟苯基 )-2- 羥基 - 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向2-胺基-4-(4-氟苯基)苯酚(約163 mg，0.802 mmol)於吡啶(約3 mL)中之溶液中添加4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約160 mg，0.534 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(約124 mg，0.799 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。將反應混合物用H 2O (約30 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[5-(4-氟苯基)-2-羥基-苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約170 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值485.1，實驗值385.0 (Boc裂解質量)。 步驟 3 ： N-[5-(4- 氟苯基 )-2- 羥基 - 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[5-(4-氟苯基)-2-羥基-苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約110 mg，0.227 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加TFA (約0.18 mL，2.27 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約12小時。將反應混合物用DCM (約30 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Waters Xbridge 150 * 25 mm * 5 µm；流動相A：含有0.05% FA (v%)之H 2O；B：ACN；梯度：B在9.5 min內自30%至60%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)進一步純化殘餘物，得到N-[5-(4-氟苯基)-2-羥基-苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約11.7 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm 9.98 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 8.05 - 8.09 (m, 2 H), 7.95 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.26 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 3.13 (s, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δppm -116.643; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值385.1，實驗值385.0。HPLC: 97.89%@220 nm, 98.17%@254 nm。 實例 54. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 129) 之合成 步驟 1 ： N-[[5-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ]-2- 吡啶基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸(約100 mg，0.332 mmol)於吡啶(約3 mL)中之溶液中添加EDCI (約95 mg，0.495 mmol)及6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸(約100 mg，0.332 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 3/1；254 nm)純化殘餘物，得到N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]-2-吡啶基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值585.2，實驗值485.1 (Boc裂解質量)。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺之合成
向N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]-2-吡啶基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約50 mg，0.0850 mmol)於DCM (約2 mL)中之溶液中添加TFA (約0.06 mL，0.843 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至約pH = 8且用DCM (約15 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 × 40 mm × 3  um；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自28%至58%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30 ℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-6-(甲基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲醯胺(約12.9 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.24 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H); 19F NMR (377 MHz,氯仿- d) δppm -116.158; LCMS [M+H] +m/z:計算值385.1;實驗值384.9; HPLC: 99.63%@220 nm; 99.64%@254 nm。 實例 55. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-[( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 128) 之合成 步驟 1 ： 4-[(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯甲酸之合成
將4-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯甲酸甲酯(約200 mg，0.611 mmol)及LiOH-H 2O (約175 mg，3.07 mmol)於MeOH (約2 mL)及H 2O (約2 mL)中之混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去溶劑。然後添加1N HCl水溶液以調節pH至約6。用EtOAc (約10 mL * 3)萃取混合物，將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到4-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯甲酸(約250 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.05-8.08 (m, 2H), 7.59 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值314.1，實驗值258.0 (t-Bu裂解質量)。 步驟 2 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ] 甲基 - 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯甲酸(約200 mg，0.638 mmol)、N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約250 mg，0.861 mmol)及EDCI (約170 mg，0.887 mmol)於吡啶(約5 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~53% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]甲基-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約300 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值586.2，實驗值586.2。
步驟 3 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-[( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯甲醯胺之合成在約20℃下向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]甲基-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約300 mg，0.512 mmol)於DCM (約5 mL)中之混合物中添加TFA (約0.8 mL，10.4 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自30%至60%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-[(甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯甲醯胺(約60.4 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 5.0, 3.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.96 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值386.1，實驗值386.2; HPLC: 99.38%@220 nm, 99.17%@254 nm。 實例 56. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 126) 之合成 步驟 1 ： 4-(3- 甲氧基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-溴苯甲酸甲酯(約1 g，4.65 mmol)、3-硫烷基丙酸甲酯(約615 mg，5.12 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(約426 mg，0.465 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(約538 mg，0.930 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(約1.6 mL，9.30 mmol)於二噁烷(約20 mL)中之混合物在約100℃下攪拌約12小時。藉由添加水(約30 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和NH 4Cl水溶液(約50 mL * 2)、鹽水(約50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基苯甲酸甲酯(約1.18 g)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δppm 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.26 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。 步驟 2 ： 4- 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向4-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基苯甲酸甲酯(約600 mg，2.36 mmol)於THF (約10 mL)中之溶液中添加1M 2-甲基丙-2-醇鉀/THF (約7.1 mL，36.0 mmol)。然後將混合物在約20℃下攪拌約1小時。向反應混合物中添加1N HCl以調節至約pH~5，然後用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-硫烷基苯甲酸甲酯(約340 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H)。 步驟 3 ： 4-(3- 氯丙基硫烷基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸甲酯(約340 mg，2.02 mmol)及1-溴-3-氯-丙烷(約637 mg，4.05 mmol)於THF (約10 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基乙胺(約0.6 mL，4.05 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。將反應混合物用H 2O (約20 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，18 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(3-氯丙基硫烷基)苯甲酸甲酯(約220 mg)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δppm 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.14 (quin, J= 6.4 Hz, 2H)。 步驟 4 ： 4-(3- 氯丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-(3-氯丙基硫烷基)苯甲酸甲酯(約220 mg，0.899 mmol)於MeOH (約5 mL)中之溶液中添加氨；胺甲酸(約150 mg，1.92 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約730 mg，2.27 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。將反應混合物用H 2O (約10 mL)稀釋且用EtOAc (約20 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，18 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(3-氯丙基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約210 mg)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δppm 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.63 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 2H)。 步驟 5 ： 4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將含4-(3-氯丙基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約210 mg，0.762 mmol)之NH 3-H 2O (約2 mL，0.1%純度)裝在微波管中。將密封管在微波下於約80℃加熱約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，18 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯(約100 mg)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δppm 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.29 (td, J= 8.8, 13.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H)。 步驟 6 ： 4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲酸之合成
向4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯(約100 mg，0.418 mmol)於MeOH (約2 mL)及H 2O (約1 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(約176 mg，4.18 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約1小時。用1N HCl水溶液將混合物調節至約pH = 5。減壓濃縮混合物，得到4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸(約100 mg)。 1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.33 - 8.27 (m, 2H), 4.38 - 4.11 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 2H)。 步驟 7 ： 5-[[2- 羥基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 異吲哚啉 -2- 甲酸三級丁酯之合成
向4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸(約100 mg，0.444 mmol)及N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約194 mg，0.666 mmol)於吡啶(約1 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(約76 mg，0.488 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)稀釋且用EtOAc (約20 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-[[2-羥基-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯(約190 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值498.1，實驗值498.1。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[2-[[4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯基]胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約70 mg，0.141 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(約0.1 mL，1.41 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用DCM (約15 mL)稀釋且添加飽和Na 2CO 3水溶液以調節pH~8，然後濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之水；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自28%至58%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯胺(約25 mg)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δppm 10.05 - 9.84 (m, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 3.6, 5.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 2.27 (qd, J= 6.8, 13.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值398.1，實驗值397.9; HPLC: 98.46%@220 nm, 98.97%@254 nm;外消旋混合物。 實例 57. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-6-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 122) 之合成 步驟 1 ： 6- 硫烷基吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向2M重氮甲基(三甲基)矽烷/己烷(約1.8 mL，3.22 mmol)之溶液中添加6-硫烷基吡啶-3-甲酸(約500 mg，3.22 mmol)於THF (約20 mL)中之溶液。將混合物在約20℃下攪拌約16小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO ®；約80 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~16% MeOH之DCM/MeOH，流率= 80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約700 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值170.0，實驗值170.1。 步驟 2 ： 6- 環丙基硫烷基吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
將6-硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約430 mg，2.54 mmol)、環丙基硼酸(約350 mg，4.07 mmol)、碳酸二銫(約860 mg，2.64 mmol)、二乙酸銅(約475 mg，2.62 mmol)及2,2'-聯吡啶(約410 mg，2.63 mmol)於1,2-二氯乙烷(約8 mL)中之混合物在約70℃下攪拌約16小時。藉由添加水(約30 mL)、28% NH 3·H 2O (約5 mL)來淬滅所得混合物，且用DCM (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約40 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-環丙基硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約145 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.87 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J =8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J =8.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.34 (ddd, J =7.5, 4.3, 3.1 Hz, 1H), 1.16 - 1.38 (m, 2H), 0.62 - 0.81 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值210.1，實驗值210.0。 步驟 3 ： 6- 環丙基亞磺醯基吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向m-CPBA (約110 mg，0.637 mmol，85 wt%)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加6-環丙基硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約130 mg，0.621 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約20 mL)、飽和Na 2CO 3水溶液(約20 mL)來淬滅混合物且用DCM (約30 mL × 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到6-環丙基亞磺醯基吡啶-3-甲酸甲酯(約190 mg)。 步驟 4 ： 6-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向NH 2Boc (約440 mg，3.76 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(約820 mg，2.55 mmol)、MgO (約380 mg，9.20 mmol)及二乙醯氧基銠(約40 mg，0.181 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加6-環丙基亞磺醯基吡啶-3-甲酸甲酯(約190 mg)。將反應混合物在約40℃下攪拌約16小時。將混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；約40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約150 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.24 (dd, J =2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J =8.3, 0.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.03 (tt, J =7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.29 - 1.40 (m, 2H), 1.15 - 1.17 (m, 9H), 0.93 - 1.02 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值341.1;實驗值341.1。 步驟 5 ： 6-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸之合成
向6-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約150 mg，0.441 mmol)於MeOH (約4 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約220 mg，5.24 mmol)於H 2O (約2 mL)中之溶液。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。用2N HCl水溶液將混合物調節至約pH = 4。藉由添加水(約30 mL)來淬滅混合物且用DCM (約20 mL × 3)萃取。減壓濃縮合併之有機層，得到6-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸(約100 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值327.1;實驗值327.0。 步驟 6 ： N-[[5-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ]-2- 吡啶基 ]- 環丙基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向EDCI (約120 mg，0.626 mmol)之溶液中添加6-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸(約100 mg，0.306 mmol)及N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約90 mg，0.310 mmol)於吡啶(約5 mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~37% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]-2-吡啶基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約75 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值599.2，實驗值599.2。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-6-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺之合成
向N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]-2-吡啶基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約75 mg，0.125 mmol)於DCM (約4 mL)中之溶液中添加TFA (約0.2 mL，2.60 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約3小時。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 × 40 mm × 3 um；流動相A：水(10 mmol NH 4HCO 3)；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自27%至57%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(環丙基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲醯胺(約19 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.03 (s, 1H), 9.25 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J =8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.25 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J =5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J =8.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 2.87 - 2.97 (m, 1H), 1.10 - 1.18 (m, 1H), 0.94 - 1.02 (m, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值399.1;實驗值399.1; HPLC: 97.71%@220 nm; 97.09%@254 nm。 實例 58. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-5-(2- 甲氧基乙基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 121) 之合成 步驟 1 ： 5-(3- 甲氧基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 硫烷基吡啶 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(約3 g，13.9 mmol)、3-硫烷基丙酸甲酯(約1.6 mL，14.5 mmol)、Pd 2(dba) 3(約318 mg，0.347 mmol)、XantPhos (約402 mg，0.695 mmol)及DIPEA (約4.8 mL，27.6 mmol)於二噁烷(約20 mL)中之混合物在約100℃下攪拌約12小時。藉由添加水(約30 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和NH 4Cl水溶液(約50 mL * 2)、鹽水(約50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約24 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基吡啶-2-甲酸甲酯(約3.1 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值256.1;實驗值256.0。 步驟 2 ： 5-(2- 甲氧基乙基硫烷基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基吡啶-2-甲酸甲酯(約3.1 g，12.1 mmol)於THF (約15 mL)中之溶液中添加1M t-BuOK/THF (36.0 mmol，36 mL)。然後將混合物在約20℃下攪拌約10分鐘。添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(約1.3 mL，13.8 mmol)，且將混合物在約20℃下攪拌約1小時。添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(約1.3 mL，13.8 mmol)，且將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加水(約30 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約24 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-(2-甲氧基乙基硫烷基)吡啶-2-甲酸甲酯(約2 g)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.56 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.03 ( d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.27 - 3.31 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值228.1;實驗值228.0。 步驟 3 ： 5-(2- 甲氧基乙基硫烷基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-(2-甲氧基乙基硫烷基)吡啶-2-甲酸甲酯(約500 mg，2.20 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(約491 mg，2.42 mmol，85wt%)。將混合物在約25℃下攪拌約1小時。藉由添加Na 2S 2O 4來淬滅反應混合物，用H 2O (約30 mL)稀釋且用DCM (約30 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-(2-甲氧基乙基亞磺醯基)吡啶-2-甲酸甲酯(約360 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 8.89 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.30 - 8.33 (m, 1 H), 8.22 - 8.25 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.90 (ddd, J= 10.8, 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.09 - 3.13 (m, 2 H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值244.1，實驗值243.9。 步驟 4 ： 5-[N- 三級丁氧羰基 -S-(2- 甲氧基乙基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-(2-甲氧基乙基亞磺醯基)吡啶-2-甲酸甲酯(360 mg，1.48 mmol)、胺甲酸三級丁酯(約196 mg，1.67 mmol)、氧化鎂(約295 mg，7.32 mmol)、二乙醯氧基銠(約30 mg，0.0680 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約715 mg，2.22 mmol)於DCM (約10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於約40℃攪拌約12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-[N-三級丁氧羰基-S-(2-甲氧基乙基)磺醯亞胺醯基]吡啶-2-甲酸甲酯(約320 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 9.18 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.27 - 8.33 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.67 - 3.88 (m, 4 H), 3.11 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值359.1，實驗值302.9 (Boc裂解質量)。 步驟 5 ： 5-[N- 三級丁氧羰基 -S-(2- 甲氧基乙基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 吡啶 -2- 甲酸之合成
向5-[N-三級丁氧羰基-S-(2-甲氧基乙基)磺醯亞胺醯基]吡啶-2-甲酸甲酯(約320 mg，0.893 mmol)於MeOH (約6 mL)及H 2O (約3 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(約375 mg，8.93 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水相調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到5-[N-三級丁氧羰基-S-(2-甲氧基乙基)磺醯亞胺醯基]吡啶-2-甲酸(約170 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 9.12 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.43 - 8.52 (m, 1 H), 8.38 - 8.41 (m, 1 H), 3.69 - 3.82 (m, 4 H), 3.11 (s, 3 H), 1.40 (s, 9 H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值345.1，實驗值244.9 (Boc裂解質量)。 步驟 6 ： N-[[6-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 吡啶基 ]-(2- 甲氧基乙基 )- 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將5-[N-三級丁氧羰基-S-(2-甲氧基乙基)磺醯亞胺醯基]吡啶-2-甲酸(85 mg，0.247 mmol)、N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約74 mg，0.255 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(約60 mg，0.387 mmol)於吡啶(約2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃約3次，然後將混合物在N 2氣氛下於約50℃攪拌約1小時。將反應混合物用H 2O (約30 mL)稀釋且用EtOAc (約40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(約40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-[[6-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]-3-吡啶基]-(2-甲氧基乙基)-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約48 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值616.2，實驗值417.0 (Boc裂解質量)。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-5-(2- 甲氧基乙基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺之合成
向N-[[6-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]-3-吡啶基]-(2-甲氧基乙基)-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約54 mg，0.0880 mmol)於DCM (約8 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(約0.1 mL，0.877 mmol)。將混合物在約25℃下攪拌約12小時。將反應混合物用DCM (約30 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。將殘餘物與另一批合併，且藉由急速層析法(ISCO®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化，得到產物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；B：ACN；梯度：B在7.8 min內自28%至58%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-5-(2-甲氧基乙基磺醯亞胺醯基)吡啶-2-甲醯胺(約37.5 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 9.88 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.42 - 8.53 (m, 2 H), 7.77 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (br d, J= 4.4 Hz, 2 H), 7.04 - 7.07 (m, 1 H), 6.90 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.86 (t, J= 5.6 Hz, 2 H), 3.51 (q, J= 5.6 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值417.1，實驗值416.9; HPLC: 93.35%@220 nm, 95.67%@254 nm。 實例 59. N-[2- 胺基 -5-(2- 吡啶基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 120) 之合成 步驟 1 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 吡啶基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 環丙基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(2-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.350 mmol)、4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約137 mg，0.421 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約101 mg，0.527 mmol)及吡啶(約8 mL)之混合物在約50℃下攪拌約2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-吡啶基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約200 mg)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.15 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.65 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.28 (m, 3H), 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.78 - 7.98 (m, 4H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.02 (d, J= 7.3 Hz, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值593.2，實驗值593.3。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 吡啶基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-吡啶基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約200 mg，0.337 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加TFA (約0.6 mL，7.79 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮所得混合物且用28% NH 3-H 2O水溶液(約1 mL)調節至約pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 80 × 40mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自14%至44%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-吡啶基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約47.7 mg)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.93 (s, 1H), 8.55 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.98 - 8.05 (m, 3H), 7.73 - 7.79 (m, 3H), 7.19 (td, J= 5.2, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 2.64 - 2.79 (m, 1H), 1.11 - 1.19 (m, 1H), 0.88 - 1.04 (m, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值393.1，實驗值393.2; HPLC: 98.49%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 60. N-[2- 胺基 -5-(2- 吡啶基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 119) 之合成 步驟 1 ： 2- 硝基 -4-(2- 吡啶基 ) 苯胺之合成
將4-溴-2-硝基苯胺(約3 g，13.8 mmol)、三丁基(2-吡啶基)錫烷(約5.4 mL，16.7 mmol)、鈀；三苯基磷烷(約800 mg，0.692 mmol)及甲苯(約30 mL)之混合物在約110℃下攪拌約12小時。向混合物中添加無水氟化鉀，且在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加水(約50 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~39% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到2-硝基-4-(2-吡啶基)苯胺(約1.6 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值216.1，實驗值216.1。 步驟 2 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[2- 硝基 -4-(2- 吡啶基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向2-硝基-4-(2-吡啶基)苯胺(約1.6 g，7.43 mmol)、TEA (約3.1 mL，22.2 mmol)及DMAP (約454 mg，3.72 mmol)於DCM (約15 mL)中之溶液中添加三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約4.3 mL，18.7 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。減壓濃縮所得混合物。用MeOH (約10 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到N-三級丁氧羰基-N-[2-硝基-4-(2-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約2 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值416.2，實驗值416.1。 步驟 3 ： N-[2- 硝基 -4-(2- 吡啶基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-三級丁氧羰基-N-[2-硝基-4-(2-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.92 g，4.62 mmol)於DCM (約12 mL)中之溶液中添加TFA (約0.9 mL，11.7 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約3小時。向混合物中添加TFA (約0.36 mL，4.67 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。藉由添加NaHCO 3(約20 mL)調節pH = 8來淬滅所得混合物，且用DCM (約20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-[2-硝基-4-(2-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.42 g)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.74 (s, 1H), 8.68 - 8.71 (m, 1H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (td, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J= 7.4, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值316.1，實驗值316.0。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(2- 吡啶基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在N 2氣氛下向N-[2-硝基-4-(2-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.42 g，4.50 mmol)於MeOH (約12 mL)中之溶液中添加Pd-C (約142 mg，10% Pd及50%水，wt%)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃3次。將混合物在氫氣下(在氣球中)於約20℃攪拌約12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液，得到N-[2-胺基-4-(2-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.3 g)。1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.59 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.73 - 7.87 (m, 2H), 7.50 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值286.1，實驗值286.1。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 吡啶基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(2-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.350 mmol)、4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約105 mg，0.351 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約101 mg，0.527 mmol)及吡啶(約4 mL)之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~69% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-吡啶基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約140 mg)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.17 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.65 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.28 (m, 3H), 8.10 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.92 - 7.98 (m, 2H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 7.79 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J= 6.7, 5.4, 1.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值567.2，實驗值567.3。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 吡啶基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-吡啶基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約140 mg，0.247 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加TFA (約0.4 mL，5.19 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。向溶液中添加TFA (約0.4 mL，5.19 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮所得混合物且用28% NH 3-H 2O水溶液調節至約pH＝8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 80 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自12%至42%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約44.8 mg)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.94 (s, 1H), 8.55 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 3H), 7.20 (td, J= 5.1, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.13 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值367.1，實驗值367.2; HPLC: 96.62%@220 nm; 98.44%@254 nm。 實例 61. N-[2- 胺基 -5-(2,4- 二氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 118) 之合成 步驟 1 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2,4- 二氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 環丙基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約150 mg，0.461 mmol)、N-[2-胺基-4-(2,4-二氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg，0.468 mmol)及EDCI (約100 mg，0.522 mmol)於吡啶(約10 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~45% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 15 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2,4-二氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約180 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值628.2，實驗值628.3。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -5-(2,4- 二氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
在約20℃下向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2,4-二氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約180 mg，0.287 mmol)於DCM (約5 mL)中之混合物中添加TFA (約0.45 mL，5.84 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自30%至60%，保持100% B 1 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2,4-二氟苯基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約30.4 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.91 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (ddd, J= 11.4, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2 H), 2.69-2.77 (m, 1H), 1.10-1.17 (m, 1H), 0.98-1.04 (m, 1H), 0.90-0.97 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -113.023, -113.907; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值428.1，實驗值428.1; HPLC: 95.09%@220 nm, 98.28%@254 nm。 實例 62. N-[2- 胺基 -5-(2,4- 二氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 117) 之合成 步驟 1 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-溴-2-硝基-苯胺(約4.1 g，18.9 mmol)、(Boc) 2O (約10 g，45.8 mmol)及TEA (約10 mL，71.8 mmol)於THF (約50 mL)中之混合物在約60℃下攪拌約12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約20 g AgelaFlash ®氧化矽急速管柱，含有0~0% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約1.97 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.68 (s, 1H), 8.12 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值317.0，實驗值217.0 (Boc裂解質量)。 步驟 2 ： N-[4-(2,4- 二氟苯基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約1.97 g，6.21 mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(約1.3 g，8.23 mmol)、K 2CO 3(約2.6 g，18.8 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(約455 mg，0.622 mmol)於H 2O (約40 mL)及二噁烷(約40 mL)中之混合物在N 2氣氛下於約100℃攪拌約12小時。用EtOAc (約50 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(約50 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage ®；約40 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~21% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(2,4-二氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約580 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.42 (ddd, J= 11.3, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -109.916, -113.775。 步驟 3 ： N-[2- 胺基 -4-(2,4- 二氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在N 2氣氛下向N-[4-(2,4-二氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約580 mg，1.66 mmol)於EtOAc (約10 mL)及MeOH (約10 mL)中之混合物中添加Pd-C (約60 mg，10% Pd及50%水，wt%)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃約3次。將混合物在氫氣下(在氣球中)於約20℃攪拌約12小時。過濾所得混合物。減壓濃縮濾液，得到N-[2-胺基-4-(2,4-二氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約520 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.37 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.9, 6.8 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.67 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值321.1，實驗值321.1。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -112.090, -113.416。 步驟 4 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2,4- 二氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(2,4-二氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約200 mg，0.624 mmol)、4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約100 mg，0.334 mmol)及EDCI (約132 mg，0.689 mmol)於吡啶(約10 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~47% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 15 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2,4-二氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約110 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值602.2，實驗值502.1 (Boc裂解質量)。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(2,4- 二氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
在約20℃下向N-[4-(2,4-二氟苯基)-2-[[4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(約110 mg，0.219 mmol)於DCM (約5 mL)中之混合物中添加TFA (約0.34 mL，4.41 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自35%至65%，保持100% B 0 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2,4-二氟苯基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約29 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值402.1，實驗值402.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.92 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (ddd, J= 11.4, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -113.032, -113.916; HPLC: 97.72%@220 nm, 98.75%@254 nm。 實例 63. N-[2- 胺基 -5-(3- 吡啶基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 116) 之合成 步驟 1 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(3- 吡啶基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 環丙基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(3-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.350 mmol)、4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約137 mg，0.421 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約101 mg，0.527 mmol)及吡啶(約8 mL)之混合物在約50℃下攪拌約2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~69% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(3-吡啶基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約180 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值593.2，實驗值593.3。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -5-(3- 吡啶基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(3-吡啶基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約180 mg，0.304 mmol)、TFA (約0.47 mL，6.10 mmol)及DCM (約8 mL)之混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 80 × 40mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自22%至52%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物。產物在HPLC上不清楚。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 80 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自20%至50%，保持100% B 0 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)進一步純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(3-吡啶基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約100 mg)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.45 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.28 (brs, 2H), 4.40 (brs, 1H), 2.69 - 2.76 (m, 1H), 1.11 - 1.19 (m, 1H), 0.88 - 1.04 (m, 3H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值393.1，實驗值393.2。HPLC: 97.28%@220 nm, 96.85%@254 nm。 實例 64. N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 環丙基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸酯 ( 化合物 112) 、 rel-(R)- N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 114) 及 rel-(S)- N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 115) 之合成 步驟 1 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 環丙基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約350 mg，1.08 mmol)及N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約470 mg，1.62 mmol)於吡啶(約10 mL)中之溶液中添加EDCI (約410 mg，2.14 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~78% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約500 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.11 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.21 (d, J =8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =5.0, 3.6 Hz, 1H), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31 - 1.40 (m, 1H), 1.17 - 1.30 (m, 10H), 0.94 - 1.08 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值598.2;實驗值598.2; HPLC: 100%@220 nm; 100%@254 nm。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺及 N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約485 mg，0.811 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加TFA (約1 mL，13.0 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約16小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(Biotage®，管柱：SepaFlash®Sphercial C18，20 g，40-60 μm，120Å；含有0~40% MeCN之MeCN/水(0.05% NH 3-H 2O)，30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約220 mg)。藉由SFC (儀器：Thar800Q；管柱：Daicel chiralcel OJ (250 mm * 30 mm, 10 um)；流動相：超臨界CO 2/EtOH (0.1% NH 3·H 2O，60%) = 40/60；流率：80 mL/min；管柱溫度：約38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：約60℃；蒸發器溫度：約20℃；修整器溫度：約25℃；波長：220 nm)純化殘餘物，得到產物。立體化學係任意分配的。
Rel-( R)-N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約66 mg，單一鏡像異構物，峰1，滯留時間：3.763 min)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.92 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J =5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J =8.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 2.68 - 2.79 (m, 1H), 1.14 (dt, J =10.4, 4.0 Hz, 1H), 0.86 - 1.05 (m, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值398.1，實驗值398.1; HPLC: 99.82%@220 nm, 99.83%@254 nm; 100%ee。
Rel-( S)-N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約76 mg，單一鏡像異構物，峰2，滯留時間：3.763 min)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.91 (s, 1H), 8.17 (d, J =8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.25 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J =5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J =8.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2 H), 4.40 (s, 1H), 2.66 - 2.76 (m, 1H), 1.14 (ddd, J =10.3, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 0.88 - 1.03 (m, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值398.1，實驗值398.0; HPLC: 99.17%@220 nm, 100%@254 nm; 96.9%ee。 實例 65. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 113) 之合成 步驟 1 ： 5- 甲基硫烷基吡啶 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(約2 g，9.26 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加甲硫醇鈉(約810 mg，11.6 mmol)。將混合物在約70℃下攪拌約12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-甲基硫烷基吡啶-2-甲酸甲酯(約1.25 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值184.0，實驗值183.8。 步驟 2 ： 5- 甲基亞磺醯基吡啶 -2- 甲酸甲酯之合成
在約0℃下向5-甲基硫烷基吡啶-2-甲酸甲酯(約1.25 g，6.82 mmol)於DCM (約20 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(約1.53 g，7.54 mmol，85wt%)。添加後，將反應混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(約20 mL)淬滅且用DCM (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% MeOH之EtOAc/MeOH，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-甲基亞磺醯基吡啶-2-甲酸甲酯(約1.2 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.83 - 8.93 (m, 1 H), 8.28 - 8.37 (m, 1 H), 8.24 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 2.85 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值200.0，實驗值199.8。 步驟 3 ： 5-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-甲基亞磺醯基吡啶-2-甲酸甲酯(約1.2 g，6.02 mmol)、胺甲酸三級丁酯(約800 mg，6.83 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約2.91 g，9.03 mmol)及氧化鎂(約1.20 g，29.8 mmol)於DCM (約50 mL)中之溶液中添加二乙醯氧基銠(約60 mg，0.272 mmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-2-甲酸甲酯(約1.26 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值259.1，實驗值258.9 (t-Bu裂解質量)。 步驟 4 ： 5-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -2- 甲酸之合成
向5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-2-甲酸甲酯(約1.26 g，4.01 mmol)於MeOH (約20 mL)及H 2O (約10 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(1.68 g，40.1 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水相調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-2-甲酸(約0.9 g)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 1.23 (s, 9 H)。 步驟 5 ： N-[[6-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 吡啶基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-2-甲酸(約60 mg，0.20 mmol)於吡啶(約2 mL)中之溶液中添加N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約60 mg，0.207 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約60 mg，0.313 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到N-[[6-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]-3-吡啶基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約40 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值573.2;實驗值373.0 (Boc裂解質量)。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺之合成
向N-[[6-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]-3-吡啶基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約40 mg，0.070 mmol)於DCM (約2 mL)中之溶液中添加TFA (約0.05 mL，0.65 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用DCM (約30 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (二氧化矽，DCM/MeOH = 10/1，254 nm)純化殘餘物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 80 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自23%至53%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-5-(甲基磺醯亞胺醯基)吡啶-2-甲醯胺(約14.0 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.86 (s, 1 H), 9.23 (dd, J= 2.0, 0.8 Hz, 1 H), 8.45 - 8.56 (m, 2 H), 7.78 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.05 (dd, J= 5.2, 4.0 Hz, 1 H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.02 (br s, 2 H), 3.21 (d, J= 1.2 Hz, 3 H), 2.97 (s, 1 H)；LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值373.1，實驗值372.9; HPLC: 100%@220 nm; 99.81%@254 nm。 實例 66. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 111) 之合成 步驟 1 ： 4- 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸(約2.9 g，18.8 mmol)於MeOH (約20 mL)中之溶液中添加硫酸(約1 mL，0.0190 mmol)。將反應混合物在約70℃下攪拌約16小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~16% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-硫烷基苯甲酸甲酯(約2.98 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值169.1，實驗值169.0。 步驟 2 ： 4- 環丙基硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(約2.9 g，17.2 mmol)、環丙基硼酸(約2.3 g，26.8 mmol)、碳酸二銫(約5.7 g，17.5 mmol)、二乙酸銅(約3.2 g，17.6 mmol)及2,2'-聯吡啶(約2.7 g，17.3 mmol)於1,2-二氯乙烷(約30 mL)中之混合物在約70℃下攪拌約16小時。將25% NH 3-H 2O水溶液(約5 mL)添加至混合物中。用DCM (30 mL × 3)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage ®；40 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~16% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-環丙基硫烷基苯甲酸甲酯(約3.2 g)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 7.84 - 7.96 (m, 2H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.19 - 2.31 (m, 1H), 1.11 - 1.19 (m, 2H), 0.57 - 0.68 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值209.1，實驗值209.0。 步驟 3 ： 4- 環丙基亞磺醯基苯甲酸甲酯之合成
向m-CPBA (約2.7 g，15.7 mmol)於DCM (約15 mL)中之溶液中添加4-環丙基硫烷基苯甲酸甲酯(約3.2 g，15.4 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約30 mL)、飽和Na 2CO 3水溶液(約30 mL)來淬滅混合物且用DCM (約50 mL × 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-環丙基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約3 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值225.1，實驗值225.0。 步驟 4 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向NH 2Boc (約3.5 g，29.9 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(約6.5 g，20.2 mmol)、MgO (約3 g，72.6 mmol)及四乙酸二銠(約300 mg，0.679 mmol)於DCM (約20 mL)中之溶液中添加4-環丙基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約3 g，13.4 mmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約16小時。將混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；約40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約2.9 g)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.25 - 8.30 (m, 2H), 8.04 (d, J =8.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.90 (ddd, J =8.0, 4.6, 3.3 Hz, 1H), 1.51 (ddt, J =10.3, 7.2, 5.1, 5.1 Hz, 1H), 1.26 - 1.33 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.17 (ddt, J =10.5, 7.2, 5.2, 5.2 Hz, 1H), 0.98 - 1.11 (m, 1H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值340.1;實驗值340.1。 步驟 5 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約2.9 g，8.54 mmol)於MeOH (約20 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約4.3 g，103 mmol)於H 2O (約10 mL)中之溶液。將混合物在約20℃下攪拌約3小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水相調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約2.5 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值326.1;實驗值326.0。 步驟 6 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向TEA (約20 mL，143 mmol)及三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約20 mL，87.2 mmol)之溶液中添加4-溴-2-硝基-苯胺(約10 g，46.1 mmol)於THF (約50 mL)中之溶液。將混合物在約60℃下攪拌約16小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用飽和NH 4Cl水溶液(約100 mL × 2)、鹽水(約100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約80 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~5% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約3.7 g)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.27 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H)。 步驟 7 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約2 g，6.31 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(約900 mg，6.43 mmol)、鈀；三苯基磷烷(約700 mg，0.606 mmol)及K 2CO 3(約2.4 g，17.4 mmol)在EtOH (約40 mL)及H 2O (約4 mL)中裝在微波管中。將密封管在微波中於約95℃加熱約1小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~8% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.45 g)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.34 - 8.39 (m, 2H), 7.93 (dd, J =8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J =8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.21 (t, J =8.8 Hz, 2H), 1.55 (s, 9 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 4) δppm -116.652。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向Pd/C (約500 mg，10wt% Pd及50%水)於THF (約20 mL)中之溶液中添加N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.4 g，4.21 mmol)。將所得混合物密封且真空脫氣，用H 2吹掃三次，然後在H 2下(在氣球中)於約20℃攪拌約16小時。過濾所得混合物。減壓濃縮濾液，得到N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約1.2 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.35 (br s, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.30 (br d, J =8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J =8.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.42 - 1.52 (m, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -166.354; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值303.1，實驗值303.1。 步驟 9 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 環丙基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約200 mg，0.615 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約280 mg，0.926 mmol)於吡啶(約10 mL)中之溶液中添加EDCl (約230 mg，1.20 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~8% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約370 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值610.2;實驗值510.2 (Boc裂解質量)。 步驟 10 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約370 mg，0.607 mmol)於DCM (約6 mL)中之溶液中添加TFA (約1 mL，13.0 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約3小時。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-215，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30 mm×3 um；流動相A：水(FA)；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自22%至52%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到殘餘物(約150 mg)。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 um；流動相A：水(10 mmol NH 4HCO 3)；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自35%至65%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長：220 nm，254 nm)進一步純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約45 mg)。減壓濃縮級分且冷凍乾燥隔夜。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.14 (s, 1H), 8.16 - 8.28 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.54 - 7.66 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 2.65 - 2.78 (m, 1H), 1.07 - 1.17 (m, 1H), 0.85 - 1.02 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -117.47; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值410.1;實驗值410.1; HPLC: 93.98%@220 nm, 99.52%@254 nm。 實例 67. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 110) 之合成 步驟 1 ： 6- 甲基硫烷基吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
在約0℃下向6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(約3 g，17.5 mmol)於DMF (約45 mL)中之溶液中添加甲硫醇鈉(約7 g，20.1 mmol，在H 2O中20 wt%)。添加後，將混合物在約20℃下攪拌約3小時。向反應溶液中添加水(約30 mL)且用EtOAc (約50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約50 mL * 3)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-甲基硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約2 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.03 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J= 8.4, 0.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H)。 步驟 2 ： 6- 甲基亞磺醯基吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
在約0℃下向6-甲基硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(約1.5 g，8.19 mmol)於DCM (約18 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(約1.83 g，9.01 mmol，85wt%)。添加後，將混合物在約20℃下攪拌約1小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(約20 mL)淬滅且用DCM (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~80% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-甲基亞磺醯基吡啶-3-甲酸甲酯(約1.05 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.17 - 9.24 (m, 1 H), 8.54 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.14 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H)。 步驟 3 ： 6-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-甲基亞磺醯基吡啶-3-甲酸甲酯(約1.05 g，5.27 mmol)、胺甲酸三級丁酯(約700 mg，5.98 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(約2.55 g，7.91 mmol)及氧化鎂(約1.1 g，27.3 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加二乙醯氧基銠(約50 mg，0.226 mmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約700 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值315.1，實驗值214.8 (Boc裂解質量)。 步驟 4 ： 6-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲酸之合成
向6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(約1.1 g，3.50 mmol)於MeOH (約20 mL)及H 2O (約10 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(約1.47 g，35.0 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水相調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸(約840 mg)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 1.20 (s, 9 H)。 步驟 5 ： N-[[5-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ]-2- 吡啶基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向6-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲酸(約60 mg，0.200 mmol)於吡啶(約2 mL)中之溶液中添加N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約60 mg，0.207 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約60 mg，0.313 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 1:1，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]-2-吡啶基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約85 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值573.2;實驗值473.0 (Boc裂解質量)。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺之合成
向N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]-2-吡啶基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約85 mg，0.148 mmol)於DCM (約3 mL)中之溶液中添加TFA (約0.1 mL，1.30 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用DCM (約30 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3水溶液調節至約pH = 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (二氧化矽，DCM/MeOH= 1:1，254 nm)純化殘餘物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 80 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自23%至53%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長: 220 nm，254 nm)進一步純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(甲基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲醯胺(約23.0 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.22 (brs, 1H), 8.40 - 8.51 (m, 2H), 8.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J= 5.2, 4.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.31 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值373.1，實驗值372.9。HPLC: 99.15%@220 nm; 99.86%@254 nm。 實例 68. N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 109) 之合成 步驟 1 ： 2-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷之合成
在約-78℃下向氮氣氣氛下噻吩(約2.0 g，23.8 mmol)於THF (約50 mL)中之溶液中滴加2.5M n-BuLi/己烷(約10 mL，25.0 mmol)，且將反應混合物在氮氣氣氛下於約-78℃攪拌約1小時。然後在約-78℃下將含N-(苯磺醯基)-N-氟-苯磺醯胺(約7.9 g，25.1 mmol)之THF (約30 mL)滴加至上述混合物中，且溫熱至20℃歷時1小時。然後將反應混合物冷卻至約-78℃，在約-78℃下滴加另一部分2.5M n-BuLi/己烷(約10 mL，25.0 mmol)，且在約-78℃下攪拌約1小時。最後，在約-78℃下將含2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(約5.2 mL，25.3 mmol)之THF (約20 mL)滴加至上述混合物中，使反應混合物溫熱至約20℃且攪拌約16小時。將反應混合物冷卻至約0℃且用飽和NH 4Cl水溶液(約50 mL)淬滅。用石油醚(約100 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(約100 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到2-(5-氟-2-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(約5 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.17 - 7.22 (m, 1H), 6.47 (dd, J= 4.0, 0.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 12H); 19F NMR (377 MHz,氯仿- d) δppm -125.64。 步驟 2 ： 4-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯胺之合成
向4-溴-2-硝基-苯胺(約500 mg，2.30 mmol)於二噁烷(約10 mL)及H 2O (約2 mL)中之溶液中添加2-(5-氟-2-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(約1.3 g，5.70 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(約250 mg，0.342 mmol)及K 2CO 3(約950 mg，6.87 mmol)。將混合物在氮氣下於約100℃攪拌約12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 45 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯胺(約370 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值239.0;實驗值238.7。 步驟 3 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[4-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯胺(約370 mg，1.55 mmol)於THF (約5 mL)中之溶液中添加三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約0.8 mL，3.49 mmol)、TEA (約0.7 mL，5.02 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(約20 mg，0.164 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。用水(約20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-三級丁氧羰基-N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約620 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.07 (t, J= 3.6 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1 H), 1.43 (s, 18 H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值439.1;實驗值238.8 (Boc裂解質量)。 步驟 4 ： N-[4-(5- 氟 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-三級丁氧羰基-N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約200 mg，0.456 mmol)於DCM (約2 mL)中之溶液中添加TFA (約0.05 mL，0.649 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。將反應混合物用飽和Na 2CO 3水溶液淬滅以調節至約pH = 8且用DCM (約20 mL * 1)稀釋。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 9.64 (s, 1H), 8.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H)。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -4-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(5-氟-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg，0.443 mmol)於MeOH (約30 mL)中之溶液中添加Pd/C (約100 mg，10 wt% Pd及50 wt%水)。將混合物用H 2吹掃3次且在H 2下(在氣球中)於約20℃攪拌約2小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到N-[2-胺基-4-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約130 mg)。 步驟 6 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約50 mg，0.167 mmol)於吡啶(約2 mL)中之溶液中添加N-[2-胺基-4-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約70 mg，0.227 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約50 mg，0.261 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 2:1，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約86 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值590.2，實驗值490.0 (Boc裂解質量)。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(5- 氟 -2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約86 mg，0.146 mmol)於DCM (約2 mL)中之溶液中添加TFA (約0.1 mL，1.30 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(約20 mL)淬滅且用DCM/IPA (v/v = 3/1, 30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：MeCN;梯度：B在9.5 min內自19%至49%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(5-氟-2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約18.7 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.18 - 8.26 (m, 2 H), 8.10 - 8.18 (m, 2 H), 7.41 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.84 (t, J= 4.0 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J= 4.0, 2.4 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3 H); 19F NMR (377 MHz,甲醇- d 4) δppm -135.59 ; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值390.1，實驗值390.0。HPLC: 98.84%@220 nm; 98.48%@254 nm。 實例 69. N-[2- 胺基 -5-(4- 吡啶基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 108) 之合成 步驟 1 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 吡啶基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(50 mg，0.167 mmol)於吡啶(約2 mL)中之溶液中添加EDCI (約60 mg，0.313 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約55 mg，0.193 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 0/1，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-吡啶基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約60 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值567.2，實驗值567.2。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 吡啶基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-吡啶基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約60 mg，0.105 mmol)於DCM (約2 mL)中之溶液中添加TFA (約0.1 mL，0.105 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。用飽和Na 2CO 3水溶液將反應混合物調節至約pH = 8且用DCM/IPA = 3/1 (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自10%至40%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約21.7 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.50 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 8.22 - 8.33 (m, 2H), 8.12 - 8.20 (m, 2H), 7.66 - 7.74 (m, 3H), 7.59 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H); LCMS [M+H] +m/z:計算值367.1;實驗值366.9; HPLC: 93.63% @220 nm, 96.15% @254 nm。 實例 70. N-[2- 胺基 -5-(3- 吡啶基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 107) 之合成 步驟 1 ： 2- 硝基 -4-(3- 吡啶基 ) 苯胺之合成
將4-溴-2-硝基-苯胺(約2 g，9.22 mmol)、3-吡啶基硼酸(約1.36 g，11.1 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯鈀鐵(約680 mg，0.929 mmol)、K 2CO 3(約3.84 g，27.8 mmol)、二噁烷(約20 mL)及H 2O (約10 mL)之混合物在約100℃下攪拌約12小時。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約100 mL * 4)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~85% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到2-硝基-4-(3-吡啶基)苯胺(約850 mg)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (dt, J= 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.45 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值216.1，實驗值216.1。 步驟 2 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[2- 硝基 -4-(3- 吡啶基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向2-硝基-4-(3-吡啶基)苯胺(約0.85 g，3.95 mmol)、TEA (約1.7 mL，12.2 mmol)及DMAP (約241 mg，1.97 mmol)於DCM (約10 mL)中之混合物中添加三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(約2.3 mL，10.0 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。減壓濃縮所得混合物。用MeOH (約10 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到N-三級丁氧羰基-N-[2-硝基-4-(3-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約1 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.66 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J =2.1Hz, 1H), 8.26 (dt, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 18H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值416.2，實驗值416.1。 步驟 3 ： N-[2- 硝基 -4-(3- 吡啶基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-三級丁氧羰基-N-[2-硝基-4-(3-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約900 mg，2.17 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加TFA (約0.25 mL，3.24 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約3小時。向溶液中添加TFA (約0.25 mL，3.24 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。向混合物中添加TFA (約0.05 mL，0.648 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約30分鐘。藉由添加水(約100 mL)來淬滅所得混合物，用飽和NaHCO 3水溶液將pH調節至約8且用DCM (約100 mL* 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-[2-硝基-4-(3-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約730 mg)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.71 (s, 1H), 8.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 1H), 8.07 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值316.1，實驗值316.1。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(3- 吡啶基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在N 2氣氛下向N-[2-硝基-4-(3-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約680 mg，2.16 mmol)於MeOH (約10 mL)中之溶液中添加Pd-C (約70 mg，10% Pd及50%水，wt%)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃3次。將混合物在氫氣下(在氣球中)於約20℃攪拌約12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液，得到N-[2-胺基-4-(3-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約570 mg，2.00 mmol)，其未經進一步純化即直接用於下一步。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (dt, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.36 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 1.47 (s, 9H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值286.1，實驗值286.1。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(3- 吡啶基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(3-吡啶基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.350 mmol)、4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約110 mg，0.367 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(約100 mg，0.522 mmol)及吡啶(約4 mL)之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 20 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(3-吡啶基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約220 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值567.2，實驗值567.2。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(3- 吡啶基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(3-吡啶基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約220 mg，0.388 mmol)、TFA (約0.6 mL，7.79 mmol)及DCM (約10 mL)之混合物在約20℃下攪拌約1小時。向溶液中添加TFA (約0.6 mL，7.79 mmol)。將混合物在20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自14%至44%，保持100% B 1 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(3-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約100 mg)。 1HNMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.77 (s, 1H), 8.43 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.25 (m, 4H), 8.04 - 8.09 (m, 1H), 7.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值367.1，實驗值367.1; HPLC: 99.64%@220 nm, 99.92%@254 nm。 實例 71. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 101) 、 rel-(S)- N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 106) 及 rel-(R)- N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 105) 之合成 步驟 1 ： 2- 硝基 -4-(2- 噻吩基 ) 苯胺之合成
將4-溴-2-硝基-苯胺(約20 g，92.2 mmol)、2-噻吩基硼酸(約13 g，0.102 mol)、Pd(PPh 3) 4(約5.32 g，4.60 mmol)、參-(鄰甲苯基)膦(約7.01 g，23.0 mmol)、K 2CO 3(約25 g，0.181 mol)、DME (約300 mL)及H 2O (約100 mL)之混合物在N 2下於約100℃攪拌約5小時。經由矽藻土過濾混合物。用EtOAc (約100 mL * 3)萃取濾液。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-硝基-4-(2-噻吩基)苯胺(約21 g)。 步驟 2 ： N- 三級丁氧羰基 -N-[2- 硝基 -4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向2-硝基-4-(2-噻吩基)苯胺(約21 g，95.4 mmol)及DMAP (約5.8 g，47.5 mmol)於DCM (約300 mL)中之溶液中添加TEA (約40 mL，0.287 mol)及(Boc) 2O (約50 mL，0.217 mol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約330 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-三級丁氧羰基-N-[2-硝基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約6 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值421.1;實驗值221.0 (Boc裂解質量)。 步驟 3 ： N-[2- 硝基 -4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-三級丁氧羰基-N-[2-硝基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約6 g，14.3 mmol)於DCM (約60 mL)中之溶液中滴加TFA (約1.6 mL，20.8 mmol)。然後將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加飽和NaHCO 3水溶液(約50 mL)來淬滅混合物。分離有機層。用DCM (約50 mL * 2)萃取水相。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-[2-硝基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約4.3 g)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.64 (s, 1H), 8.14 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 2H), 7.16 (dd, J= 5.0, 3.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值321.1;實驗值221.0 (Boc裂解質量)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在N 2氣氛下向N-[2-硝基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約4.3 g，13.4 mmol)於EtOAc (約50 mL)及MeOH (約150 mL)中之溶液中添加Pd-C (約500 mg，10% Pd及50%水，wt%)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃約3次。將混合物在氫氣下(在氣球中)於約20℃攪拌約12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液，得到N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約4 g)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值291.1;實驗值291.1。 步驟 5 ： 4- 甲基硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向4-甲基硫烷基苯甲酸(約25 g，0.149 mol)於MeOH (約100 mL)中之溶液中添加SOCl 2(約32 mL，0.441 mol)。將混合物在約65℃下攪拌約12小時。減壓濃縮混合物。用EtOAc (約250 mL)稀釋殘餘物。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液(約250 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-甲基硫烷基苯甲酸甲酯(約26 g)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 7.89 - 8.00 (m, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值183.0;實驗值183.1。 步驟 6 ： 4- 甲基亞磺醯基苯甲酸甲酯之合成
在約0℃下向4-甲基硫烷基苯甲酸甲酯(約26 g，0.143 mol)於DCM (約200 mL)中之溶液中添加m-CPBA (約32 g，0.158 mol，85wt%)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(約150 mL)、飽和Na 2CO 3水溶液(約150 mL)來淬滅混合物且用DCM (約150 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-甲基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約28 g)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值199.0;實驗值199.0。 步驟 7 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-甲基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約23 g，0.116 mol)、NH 2Boc (約27.2 g，0.232 mol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(約56 g，0.174 mol)及MgO (約23.4 g，0.581 mol)於DCM (約300 mL)中之溶液中添加四乙酸二銠(約2.3 g，5.20 mmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。用EtOAc (約50 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到(約20 g)產物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(Biotage®；約330 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到(約12 g)產物。總共獲得4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約32 g)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.26 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值314.1;實驗值314.0。 步驟 8 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約20 g，63.8 mmol)於MeOH (約150 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約27 g，0.643 mol)於H 2O (約50 mL)中之溶液。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水相調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約22 g)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.17 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.22 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值300.1;實驗值244.0 (t-Bu裂解質量)。 步驟 9 ： (2-(4-(N-( 三級丁氧羰基 )-S- 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約7.2 g，24.1 mmol)、N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約7 g，24.1 mmol)及EDCI (約6.9 g，36.0 mmol)於吡啶(約50 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。用EtOAc (約150 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到(2-(4-(N-(三級丁氧羰基)-S-甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺基)-4-(噻吩-2-基)苯基)胺甲酸三級丁酯(約9 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值572.2;實驗值472.2 (Boc裂解質量)。 步驟 10 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向(2-(4-(N-(三級丁氧羰基)-S-甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺基)-4-(噻吩-2-基)苯基)胺甲酸三級丁酯(約9 g，15.7 mmol)於DCM (約100 mL)中之溶液中添加TFA (約15 mL，0.195 mol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。用飽和Na 2CO 3水溶液將混合物調節至約pH = 8。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約5.5 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.01 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.06 (dd, J= 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值372.1;實驗值372.0; HPLC: 90.35%@220 nm, 90.09%@254 nm。 步驟 11 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 及 N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約5.5 g，14.8 mmol)藉由手性SFC (儀器：Berger, Multigr AM-II；管柱：Daicel chiralpak IC 250 × 50 mm I.D. 10 μm；流動相：超臨界CO 2/EtOH (0.1% NH 3-H 2O, v%) = 45/55；流率：200 mL/min；管柱溫度：約38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：約60℃；蒸發器溫度：約20℃；修整器溫度：25℃；波長：220 nm)分離，得到產物。立體化學係任意分配的。
Rel-(S)-N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺：HNMR顯示產物為不純的。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~5% MeOH之DCM/MeOH，40 mL/min，254 nm)進一步純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約1.8 g，峰1，滯留時間= 2.144 min，單一鏡像異構物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.92 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 6.78 - 6.86 (m, 1H), 6.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.13 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值372.1,實驗值372.0; HPLC: 97.04%@220 nm, 97.58%@254 nm; 99.8%ee。UROT = 5.3 (MeOH)。
Rel-(R)-N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺：HPLC顯示產物為不純的。藉由急速層析法(ISCO®；約40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~5% MeOH之DCM/MeOH，40 mL/min，254 nm)進一步純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約1.69 g，峰2，滯留時間= 2.572 min，單一鏡像異構物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.92 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.13 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值372.1,實驗值372.0; HPLC: 96.28%@220 nm, 96.95%@254 nm; 98.6%ee。UROT = -6.0 (MeOH)。 實例 72. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 104) 之合成 步驟 1 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約300 mg，0.946 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(約150 mg，1.07 mmol)、K 2CO 3(約350 mg，2.53 mmol)及鈀；三苯基磷烷(約100 mg，0.087 mmol)於EtOH (約10 mL)及H 2O (約1 mL)中裝在微波管中。將密封管在微波中於約95℃攪拌約1小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~5% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(170 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.29 - 8.46 (m, 2H), 7.93 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.21 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H); 19F NMR (377 MHz,甲醇- d 4) δ ppm -166.66。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向Pd/C (約62 mg，10 wt% Pd及50 wt%水)於THF (約5 mL)中之溶液中添加N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(約170 mg，0.512 mmol)。將所得混合物密封且真空脫氣，用N 2吹掃三次，然後在H 2(在氣球中)下於約20℃攪拌約2小時。將所得混合物密封且真空脫氣，用N 2吹掃三次，然後在H 2(在氣球中)下於約20℃攪拌約2小時。將所得混合物密封且真空脫氣，用N 2吹掃三次，然後在H 2(在氣球中)下於約20℃攪拌約12小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮，得到N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg)，其未經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.43 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 - 8.03 (m, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δppm -116.353; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值303.1;實驗值303.1。 步驟 3 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(約120 mg，0.626 mmol)於吡啶(約6 mL)中之溶液中添加4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約100 mg，0.334 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.496 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約2小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之MeOH/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值584.2;實驗值484.2 (Boc裂解質量)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(約100 mg，0.171 mmol)於DCM (約2 mL)中之溶液中添加TFA (約0.1 mL，1.30 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約2小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 × 40 mm × 3 µm；流動相A：水(10 mmol NH 4HCO 3)；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自32%至62%，保持100% B 1 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約29.8 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.93 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.07 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.59 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.13 (s, 3H); 19F NMR (377 MHz,甲醇- d 4) δ ppm -117.463; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值384.1;實驗值383.9; HPLC: 100%@220 nm, 99.91%@254 nm。 實例 73. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-[N-(2,2- 二甲基丙醯基 )-S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 125) 之合成 步驟 1 ： (4- 甲氧基羰基苯基 )-(2,4,6- 三甲基苯基 ) 錪鎓之合成
在約0℃下，向4-碘苯甲酸甲酯(約1 g，3.82 mmol)於DCM (約30 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(約720 mg，4.17 mmol)、均三甲苯(約0.6 mL，4.32 mmol)及三氟甲磺酸(約0.8 mL，9.10 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。濃縮混合物且添加甲基三級丁基醚(約5 mL)。將非均勻混合物冷卻至約-30℃且攪拌約2小時。將所得殘餘物過濾且在過濾器上用甲基三級丁基醚洗滌，得到(4-甲氧基羰基苯基)-(2,4,6-三甲基苯基)錪鎓(約370 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 3.84 - 4.01 (m, 3H), 2.62 (s, 6H), 2.37 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值382.0，實驗值380.9。 步驟 2 ： N-[(S)- 三級丁基亞磺醯基 ]-2,2- 二甲基 - 丙醯胺之合成
向2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(約2 g，16.5 mmol)於THF (約20 mL)中之溶液中添加NaH (約1 g，25.0 mmol，60 wt%)。將混合物在約0℃下攪拌30分鐘。然後將混合物溫熱至約20℃，在約20℃將2,2-二甲基丙醯基2,2-二甲基丙酸酯(約3.4 g，18.2 mmol)添加至混合物中且在約20℃攪拌混合物約2小時。用飽和Na 2CO 3水溶液將反應混合物調節至約pH = 8且用DCM (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-[(S)-三級丁基亞磺醯基]-2,2-二甲基-丙醯胺(約2.12 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值206.1，實驗值205.9。 步驟 3 ： N-( 三級丁基 - 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 )-2,2- 二甲基 - 丙醯胺之合成
向N-[(S)-三級丁基亞磺醯基]-2,2-二甲基-丙醯胺(約2 g，9.74 mmol)於二噁烷(約30 mL)中之溶液中添加15-冠醚-5 (約0.5 mL，2.52 mmol)及NaH (約600 mg，15.0 mmol，60 wt%於礦物油中)。將混合物在約0℃下攪拌約30分鐘。然後將混合物溫熱至約20℃，在約20℃將碘甲烷(約1.8 mL，28.9 mmol)添加至混合物中且在約50℃攪拌約12小時。用飽和Na 2CO 3水溶液將反應混合物調節至約pH = 8且用DCM (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~25% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到N-(三級丁基-甲基-側氧基-亞硫烷基)-2,2-二甲基-丙醯胺(約1.78 g)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值220.1，實驗值219.9。 步驟 4 ： 2,2- 二甲基 -N-( 甲基亞磺醯基 ) 丙醯胺之合成
向N-(三級丁基-甲基-側氧基-亞硫烷基)-2,2-二甲基-丙醯胺(約1.7 g，7.75 mmol)於DCM (約30 mL)中之溶液中添加TFA (約4 mL，51.9 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。用飽和Na 2CO 3水溶液將反應混合物調節至約pH = 8且用DCM (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到2,2-二甲基-N-(甲基亞磺醯基)丙醯胺(約670 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值164.1，實驗值163.8。 步驟 5 ： 4-[N-(2,2- 二甲基丙醯基 )-S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向2,2-二甲基-N-[(S)-甲基亞磺醯基]丙醯胺(55 mg，0.336 mmol)於DMSO (約2 mL)中之溶液中添加分子篩4A (約2 g，0.336 mmol)、(4-甲氧基羰基苯基)-(2,4,6-三甲基苯基)錪鎓；三氟甲磺酸(約360 mg，0.677 mmol)、CuI (約7 mg，0.0360 mmol)及N-環己基-N-甲基-環己胺(約0.15 mL，0.700 mmol)。將混合物在約60℃下攪拌約17小時。經由用EtOAc (約30 mL)溶離之矽膠墊過濾反應混合物。將濾液用鹽水(約30 mL * 3)洗滌、經Na 2SO 4乾燥，然後減壓濃縮。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 4/1；254 nm)純化殘餘物，得到4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(約55 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值298.1，實驗值297.9；外消旋混合物。 步驟 6 ： 4-[N-(2,2- 二甲基丙醯基 )-S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸
向4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(約45 mg，0.151 mmol)於MeOH (約2 mL)及H 2O (約1 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(約19 mg，0.452 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水相調節至約pH = 4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺醯基]苯甲酸(約25 mg)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值284.1，實驗值283.9。 步驟 7 ： N-[2-[[4-[N-(2,2- 二甲基丙醯基 )-S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺醯基]苯甲酸(約40 mg，0.141 mmol)於吡啶(約2 mL)中之溶液中添加EDCI (約40 mg，0.208 mmol)及N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約49 mg，0.168 mmol)。將混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 3/1；254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-[[4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約40 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值556.2，實驗值456.0 (Boc裂解質量)。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-[N-(2,2- 二甲基丙醯基 )-S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
向N-[2-[[4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約20 mg，0.036 mmol)於DCM (約3 mL)中之溶液中添加TFA (約0.1 mL，1.30 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。用飽和Na 2CO 3水溶液將反應混合物調節至約pH = 8且用DCM (約15 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自40%至70%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-[N-(2,2-二甲基丙醯基)-S-甲基-磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(約5.3 mg)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δppm 8.63 (brs, 1H), 8.10 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.31 (m, 2H), 6.98 - 7.12 (m, 1H), 6.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.33 (m, 3H), 1.20 (s, 9H); LCMS [M+Na] +m/z:計算值456.1;實驗值478.0; HPLC: 98.48%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 74. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 103) 之合成 步驟 1 ： 4- 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸(約1 g，6.49 mmol)於MeOH (約20 mL)中之溶液中添加硫酸(約0.3 mL，5.63 mmol)。將反應混合物加熱至回流歷時約16個小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~16% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min)純化殘餘物，得到4-硫烷基苯甲酸甲酯(約600 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值169.0，實驗值169.1。 步驟 2 ： 4- 環丙基硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(約450 mg，2.68 mmol)、環丙基硼酸(約344 mg，4.00 mmol)、碳酸二銫(約872 mg，2.68 mmol)、二乙酸銅(約487 mg，2.68 mmol)及2,2'-聯吡啶(約418 mg，2.68 mmol)於1,2-二氯乙烷(約15 mL)中之混合物在約70℃下攪拌約12小時。藉由將25% NH 3-H 2O (約5 mL)添加至混合物中來淬滅混合物。用DCM (約30 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage ®；約4 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~18% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 15 mL/min)純化殘餘物，得到4-環丙基硫烷基苯甲酸甲酯(約400 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值209.1，實驗值209.1。 步驟 3 ： 4- 環丙基亞磺醯基苯甲酸甲酯之合成
在20℃下向4-環丙基硫烷基苯甲酸甲酯(約350 mg，1.68 mmol)於DCM (約15 mL)中之溶液中添加m-CPBA (約342 mg，1.68 mmol，85 wt%)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。添加m-CPBA (約70 mg，0.344 mmol，85 wt%)且在約20℃下攪拌混合物約1小時。藉由添加飽和Na 2S 2O 4水溶液(約10 mL)來淬滅混合物，然後添加飽和NaHCO 3水溶液以調節pH至約8。用DCM (約20 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-環丙基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約300 mg)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δppm 8.21 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.48 (tt, J= 7.8, 4.9 Hz, 1H), 1.10-1.19 (m, 2H), 0.96-1.07 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值225.1，實驗值225.1。 步驟 4 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將4-環丙基亞磺醯基苯甲酸甲酯(約300 mg，1.34 mmol)、NH 2Boc (約315 mg，2.69 mmol)、乙酸碘苯二乙酸酯(acetate iodosobenzene diacetate)(約647 mg，2.01 mmol)、MgO (約270 mg，6.70 mmol)及二乙醯氧基銠(約11 mg，0.024 mmol)於DCM (約15 mL)中之混合物在約40℃下攪拌約4小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(Biotage®；約12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~45% EtOAc之石油醚/EtOAc, 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約350 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值340.1，實驗值340.1。 步驟 5 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
在約20℃下向4-(N-三級丁氧羰基- S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約300 mg，0.883 mmol)於MeOH (約3 mL)中之溶液中添加含水合氫氧化鋰(約185 mg，4.41 mmol)之H 2O (約3 mL)。將混合物在約20℃下攪拌約12小時。減壓濃縮反應混合物以除去MeOH。添加1N HCl溶液調節pH至約3~4，用EtOAc (約10 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥 ，過濾且濃縮，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約180 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 1.30-1.36 (m, 1H), 1.15-1.25 (m, 11H), 0.95-1.03 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值326.1，實驗值326.1。 步驟 6 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 環丙基 - 側氧基 -$l^{6}- 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約150 mg，0.461 mmol)、N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約150 mg，0.516 mmol)及EDCI (約133 mg，0.693 mmol)於吡啶(約10 mL)中之混合物在約50℃下攪拌約1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(Biotage ®；約12 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~47% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min)純化殘餘物，得到(2-(4-(N-(三級丁氧羰基)環丙烷磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺基)-4-(噻吩-2-基)苯基)胺甲酸三級丁酯(約200 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.11 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 4.9, 3.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.38 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 1.17 (s, 1H), 0.97-1.07 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值598.2，實驗值598.3。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
在約20℃下向(2-(4-(N-(三級丁氧羰基)環丙烷磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺基)-4-(噻吩-2-基)苯基)胺甲酸三級丁酯(約180 mg，0.301 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加TFA (約0.47 mL，6.10 mmol)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自27%至57%，保持100% B 1 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：約30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約61.7 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.90 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.05 (dd, J= 5.0, 3.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 1.14 (ddd, J= 10.2, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 0.87-1.04 (m, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值398.1，實驗值398.1; HPLC: 94.84@220 nm, 99.52@254 nm。 實例 75. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 苯基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 102) 之合成 步驟 1 ： 4- 苯基硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-氟苯甲酸甲酯(約2 g，13.0 mmol)、苯基硫烷基鈉(約1.9 g，14.4 mmol)及K 2CO 3(約5.4 g，39.1 mmol)於DMSO (約10 mL)中之混合物在約130℃下攪拌約12小時。藉由添加水(約30 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (約30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(約100 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到產物，藉由急速層析法(ISCO®；約24 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~2% EtOAc之石油醚/EtOAc，35 mL/min, 254 nm)純化，得到4-苯基硫烷基苯甲酸甲酯(約210 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值245.1;實驗值244.9。 步驟 2 ： 4-( 苯亞磺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-苯基硫烷基苯甲酸甲酯(約210 mg，0.860 mmol)於DCM (約10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (約185 mg，0.911 mmol，85 wt%)。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。藉由添加飽和Na 2S 2O 3水溶液(約15 mL)、飽和Na 2CO 3水溶液(約15 mL)來淬滅混合物，且用DCM (約20 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-(苯亞磺醯基)苯甲酸甲酯(約240 mg)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值261.1;實驗值260.9。 步驟 3 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 苯基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-(苯亞磺醯基)苯甲酸甲酯(約240 mg，0.922 mmol)、NH 2Boc (約216 mg，1.84 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(約445 mg，1.38 mmol)及MgO (約191 mg，4.62 mmol)於DCM (約5 mL)中之溶液中添加四乙酸二銠(約18 mg，0.0407 mmol)。將反應混合物在約40℃下攪拌約4小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；約12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-苯基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約180 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值376.1;實驗值376.1。 步驟 4 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 苯基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-苯基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(約180 mg，0.479 mmol)於THF (約3 mL)及MeOH (約3 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (約201 mg，4.79 mmol)於H 2O (約2 mL)中之溶液。將混合物在約20℃下攪拌約1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水溶液調節至約pH = 5。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到4-(N-三級丁氧羰基-S-苯基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約120 mg)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值362.1;實驗值362.0。 步驟 5 ： (2-(4-(N-( 三級丁氧羰基 ) 苯基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-三級丁氧羰基-S-苯基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(約50 mg，0.138 mmol)、N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約40 mg，0.138 mmol)及EDCI (約40 mg，0.209 mmol)於吡啶(約3 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；約4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，20 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到(2-(4-(N-(三級丁氧羰基)苯基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺基)-4-(噻吩-2-基)苯基)胺甲酸三級丁酯(約80 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值634.2;實驗值634.4。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 苯基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向(2-(4-(N-(三級丁氧羰基)苯基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺基)-4-(噻吩-2-基)苯基)胺甲酸三級丁酯(約80 mg，0.126 mmol)於DCM (約1 mL)中之溶液中添加TFA (約0.1 mL，1.30 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。添加TFA (約0.1 mL，1.30 mmol)，將混合物在約20℃下攪拌約12小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物調節至約pH = 8且用DCM/MeOH (約15 mL * 3，v/v = 10:1)之混合物萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自27%至57%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-4-(苯基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(約30 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.84 (s, 1H), 8.04 - 8.14 (m, 4H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 3H), 7.44 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J= 10.8 Hz, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值434.1;實驗值434.0; HPLC: 98.87%@220 nm, 99.16%@254 nm。 實例 76. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 143) 之合成 步驟 1 ： 5- 硫烷基苯并呋喃 -2- 甲酸之合成
在約5℃下，向在氬氣氣氛下5-氯磺醯基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(約1.71 g，6.23 mmol)於甲苯(約17 mL)中之攪拌溶液中滴加三苯基膦(約5.31 g，20.23 mmol)於甲苯(約17 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌2小時。在約5℃下滴加水(約1.9 mL)且將所得混合物溫熱至約20℃且攪拌約20 min。然後將產物用5% K 2CO 3水溶液萃取，用甲苯洗滌且用5M HCl酸化至pH=1。濾出所形成之沉澱，用水洗滌且乾燥，獲得5-硫烷基苯并呋喃-2-甲酸(約0.82 g)。LCMS(ESI): [M+H] +m/z:計算值195.21;實驗值195.0。 步驟 2 ： 5- 甲基硫烷基苯并呋喃 -2- 甲酸之合成
向5-硫烷基苯并呋喃-2-甲酸(約0.82 g，4.22 mmol)於CH 3CN (約9.99 mL)中之攪拌懸浮液中添加無水99%碳酸鉀(約1.75 g，12.67 mmol，764.47 μL)，隨後添加99%用銅穩定之碘甲烷(約3.00 g，21.11 mmol，1.31 mL)且將所得混合物在約40℃下攪拌約16 hr。添加額外量之無水99%碳酸鉀(約583.55 mg，4.22 mmol，254.82 μL)及99%用銅穩定之碘甲烷(約1.80 g，12.67 mmol，788.56 μL)，且將所得混合物在約50℃下攪拌約40 hr。冷卻後，將反應混合物倒入冰水中且用CHCl 3萃取。分離水層且用5 M HCl酸化至約pH=1。濾出所形成之沉澱，用水洗滌且乾燥，獲得5-甲基硫烷基苯并呋喃-2-甲酸(約0.47 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.51 (s, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 13.3 (br s, 1H)。 步驟 3 ： N-[2-[(5- 甲基硫烷基苯并呋喃 -2- 羰基 ) 胺基 ]-4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向5-甲基硫烷基苯并呋喃-2-甲酸(約50 mg，240.12 μmol)於DMF (約1 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (約136.95 mg，360.17 μmol)，隨後添加DIPEA (約93.10 mg，720.35 μmol，125.47 μL)，且將所得混合物在約20℃下攪拌約15 min。然後添加 N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸 三級丁酯(約69.72 mg，240.12 μmol)且將反應混合物在約50℃下攪拌約16 hr。將反應混合物濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，獲得 N-[2-[(5-甲基硫烷基苯并呋喃-2-羰基)胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸 三級丁酯(約95 mg)。LCMS(ESI): [M+H-Boc] +m/z:計算值381.12;實驗值381.0。 步驟 4 ： N-[2-[[5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 羰基 ] 胺基 ]-4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向 N-[2-[(5-甲基硫烷基苯并呋喃-2-羰基)胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸 三級丁酯(約95 mg，197.67 μmol)於甲醇(約5 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銨(約51.93 mg，296.51 μmol)，隨後添加(二乙醯氧基碘)苯(約146.44 mg，454.64 μmol)，且將所得混合物在約25℃下攪拌約3 hr。將反應混合物蒸發至乾燥，獲得 N-[2-[[5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-羰基]胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸 三級丁酯(約132 mg)。LCMS(ESI): [M+H] +m/z:計算值512.12;實驗值512.0。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲醯胺之合成
向 N-[2-[[5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-羰基]胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸 三級丁酯(約132 mg，258.01 μmol)於CH 2Cl 2(約1 mL)中之攪拌懸浮液中添加1 M氯化氫之二乙醚溶液(約1.60 g，43.88 mmol，2 mL)且將所得混合物在約30℃下攪拌約16 hr。將反應混合物蒸發至乾燥。藉由HPLC純化產物，獲得 N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲醯胺(約12.6 mg)。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 3.12 (s, 3H), 4.29 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.87-7.93 (m, 2H), 8.03 (dd, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)。LCMS(ESI): [M+H] +m/z:計算值412.07;實驗值412.2。 實例 77. N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 138) 之合成 步驟 1 ： 5- 甲基硫烷基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-胺基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約3.71 g，17.90 mmol)及二硫化二甲基(約2.19 g，23.27 mmol，1.50 mL)於二氯乙烷(約120 mL)中之攪拌溶液中添加亞硝酸三級丁酯(約2.22 g，21.48 mmol，2.55 mL)。將所得混合物在約55℃下攪拌約1.5 hr。減壓濃縮反應混合物。藉由急速管柱層析法(ISCO® Interchim；純化產物約甲基硫烷基苯并噻吩-2-甲酸酯(約400 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.55 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.98 (s, 1H)。 步驟 2 ： 5- 甲基亞磺醯基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
在約0℃下向5-甲基硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約260 mg，1.09 mmol)於DCM (約15 mL)中之攪拌溶液中分批添加MCPBA (約197.67 mg，1.15 mmol)。將所得反應混合物在約20℃下攪拌約16 hr，然後蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物溶解於EtOAc (約40 mL)中。將有機相用2 M NaOH溶液(約30 mL)及鹽水(約15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到5-甲基亞磺醯基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約280 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.79 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.36 (s, 1H)。 步驟 3 ： 5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-甲基亞磺醯基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約280 mg，1.10 mmol)及胺甲酸銨(約343.81 mg，4.40 mmol)於MeOH (8 mL)中之攪拌溶液中分批添加(二乙醯氧基碘)苯(約1.06 g，3.30 mmol)。將所得混合物在約20℃下攪拌約5 hr且蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物溶解於EtOAc (約50 mL)中。將有機相用鹽水(約25 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約620 mg)。LCMS(ESI): [M+H] +m/z:計算值370.02;實驗值370.0. 步驟 4 ： 5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸之合成
在裝有磁力攪拌器之50-mL圓底燒瓶中裝入5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(約620 mg，2.30 mmol)、98%單水合氫氧化鋰(約482.99 mg，11.51 mmol，319.86 μL)、THF (約16 mL)及水(約4 mL)。將所得反應混合物在約40℃下攪拌約16 hr，然後減壓濃縮。向殘餘物中添加水(約5 mL)且將混合物用1M HCl酸化至約pH = 3。過濾所形成之沉澱，用水洗滌且減壓乾燥，獲得5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸(約186 mg)。LCMS(ESI): [M+H] +m/z:計算值256.02;實驗值256.0。 步驟 5 ：氯化 5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 羰基之合成
將亞硫醯氯(約6.50 g，54.64 mmol，3.96 mL)添加至5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸(約186 mg，728.52 μmol)中。將所得反應混合物在約80℃下攪拌約3 hr，然後減壓濃縮，得到氯化5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-羰基(約210 mg)。 步驟 6 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-溴-2-硝基-苯胺(約100 g，460.79 mmol)於DCM (約1200 mL)中之攪拌溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(約2.81 g，23.04 mmol)及三乙胺(約97.92 g，967.65 mmol，134.87 mL)，隨後添加二碳酸二-三級丁酯(約110.62 g，506.87 mmol，116.32 mL)。將所得混合物在約18℃下攪拌約16 hr。然後將反應混合物用約5% NaHSO 4水溶液淬滅。將有機相分離，用約5% NaHCO 3水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。藉由急速管柱層析法(SiO 2，含有0-100% MTBE之氯仿)純化產物，獲得N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約82 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.43 (s, 9H), 7.59 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)。 步驟 7 ： N-[2- 硝基 -4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在氬氣氣氛下向N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(約30.1 g，94.91 mmol)及2-噻吩基硼酸(約15.79 g，123.39 mmol)於水(約400 mL)及二噁烷(約100 mL)中之攪拌溶液中添加99%無水碳酸鉀(約39.35 g，284.74 mmol，17.18 mL)，隨後添加99.8%肆(三苯膦)鈀(0)(基於金屬)、最少9% Pd (約10.97 g，9.49 mmol)。將所得混合物在約100℃下加熱約16 hr。經由矽藻土過濾反應混合物。將濾液用清除劑處理且減壓濃縮。藉由急速管柱層析法(ISCO® Interchim; 880 g SiO 2，含有0-100% EtOAc之己烷，流率= 125 mL/min)純化產物，得到N-[2-硝基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約18.6 g)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 1.54 (s, 9H), 7.08 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.64 (s, 1H)。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-硝基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約18.6 g，58.06 mmol)於THF (約500 mL)中之溶液在約1巴H 2壓力下於約20℃經碳載氫氧化鈀，20 wt.% 50%水(約4.08 g，29.03 mmol)氫化約48 hr。過濾反應混合物。減壓濃縮濾液。將獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯(約1000 mL)中，用鹽水(約600 mL)洗滌。將有機相經Na 2SO 4乾燥，用清除劑處理且減壓濃縮，獲得N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約14.2 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.45 (s, 9H), 5.0 (br s, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.34 (br s, 1H)。 步驟 9 ： N-[2-[[5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 羰基 ] 胺基 ]-4-(2- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在約0℃下向N-[2-胺基-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約222.75 mg，767.10 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(約297.43 mg，2.30 mmol，400.84 μL)於THF (約5 mL)中之攪拌溶液中添加含有氯化5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-羰基(約210 mg，767.10 μmol)之THF (約2 mL)。然後將所得反應混合物在約20℃下攪拌約16 hr。減壓濃縮反應混合物，獲得N-[2-[[5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-羰基]胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約300 mg)。LCMS(ESI): [M+H] +m/z:計算值528.10;實驗值528.0。 步驟 10 ： N-[2- 胺基 -5-(2- 噻吩基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醯胺之合成
將4.0M氯化氫之二噁烷溶液(約1.55 g，42.64 mmol，1.94 mL)添加至N-[2-[[5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-羰基]胺基]-4-(2-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(約300 mg，568.53 μmol)中且將所得溶液在約20℃下攪拌約16 hr。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (27-42% 0.5-6.5 min水-乙腈；流動30 ml/min (加載泵4 ml/min乙腈)；管柱SunFireC18 100x19 mm 5 um)純化產物，得到N-[2-胺基-5-(2-噻吩基)苯基]-5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲醯胺(約71 mg)。 實例 78. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 側氧基 -1H- 吡啶 -3- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 192) 之合成 步驟 1 ： 4-[(6- 苯甲氧基 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將2-苯甲氧基-5-溴-吡啶(780 mg，2.95 mmol)、4-硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，2.97 mmol)、Cs 2CO 3(3 g，9.21 mmol)、Pd 2(dba) 3(85 mg，0.0930 mmol)及Xantphos (105 mg，0.181 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。將混合物過濾且用H 2O (30 mL)稀釋。用EtOAc (20 mL * 3)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(20 mL * 3)洗滌且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[(6-苯甲氧基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(650 mg，62.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 - 7.50 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值352.1，實驗值352.1。 步驟 2 ： 4-[(6- 苯甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[(6-苯甲氧基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(600 mg，1.71 mmol)、NH 2COONH 4(270 mg，3.46 mmol)及PhI(OAc) 2(1.4 g，4.35 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。用DCM (20 mL * 3)萃取混合物。用鹽水(20 mL * 3)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~40% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(6-苯甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(520 mg，79.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 5H), 7.41 - 7.45 (m, 2H), 7.32 - 7.39 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值383.1，實驗值383.1。 步驟 3 ： 4-[(6- 苯甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[(6-苯甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(550 mg，1.44 mmol)及LiOH-H 2O (650 mg，15.5 mmol)於MeOH (5 mL)及H 2O (5 mL)中之混合物在20℃下攪拌18小時。添加2N HCl水溶液以調節pH = 5，然後過濾混合物且減壓濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之4-[(6-苯甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(300 mg，56.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.52 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.01 - 8.14 (m, 4H), 7.29 - 7.46 (m, 5H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 5.40 (s, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z計算值369.1，實驗值369.1。 步驟 4 ： N-[2-[[4-[(6- 苯甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(6-苯甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(250 mg，0.679 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(160 mg，0.529 mmol)及EDCI (200 mg，1.04 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage®; 20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之N-[2-[[4-[(6-苯甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(150 mg，33.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.00 (s, 1H), 8.70 - 8.82 (m, 2H), 8.13 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.62 - 7.73 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.40 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 1.43 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 115.639; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值653.2，實驗值653.2。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 側氧基 -1H- 吡啶 -3- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 192) 之合成
向N-[2-[[4-[(6-苯甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(140 mg，0.214 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加TFA (0.2 mL，2.60 mmol)。將混合物在20℃下攪拌14小時。添加飽和NaHCO 3水溶液以調節pH = 8，然後用DCM (5 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在8 min內自25%至55%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(9.5 mg，9.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 8.11 - 8.16 (m, 2 H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.73 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9 .8 Hz, 1H), 5.16 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.48; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值463.1，實驗值463.2; HPLC: 95.43%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 79. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 238) 之合成 步驟 1 ： 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 咪唑之合成
將5-碘-1H-咪唑(5 g，25.7 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(9.8 g，38.5 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯鈀；鐵(2 g，2.73 mmol)、乙酸鉀(5 g，50.9 mmol)於二噁烷(50 mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物用乙酸乙酯(30 mL)及H 2O (30 mL)稀釋。將水層分離且用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-咪唑(4.9 g，98.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 1.17 (s, 12H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值195.1，實驗值195.0。 步驟 2 ： 4-(1H- 咪唑 -5- 基硫烷基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，2.97 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-咪唑(3.5 g，18.0 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) 2(540 mg，2.97 mmol)、2,2'-聯吡啶(464 mg，2.97 mmol)及Cs 2CO 3(969 mg，2.97 mmol)。將混合物在70℃下攪拌12小時。將混合物用DCM (30 mL)及H 2O (30 mL)稀釋。分離水層且用DCM (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10:0至0:10，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(1H-咪唑-5-基硫烷基)苯甲酸甲酯(600 mg，86.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值235.0，實驗值235.1。 步驟 3 ： 4-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 硫烷基苯甲酸甲酯及 4-[3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-(1H-咪唑-5-基硫烷基)苯甲酸甲酯(500 mg，2.13 mmol)、2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(463 mg，2.78 mmol)、碳酸鉀(885 mg，6.40 mmol)於MeCN (5 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。向反應混合物中添加H 2O (10 mL)且用EtOAc (10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯及4-[3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯的混合物(310 mg，39.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值365.1，實驗值365.2。 步驟 4 ： 4-[[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯及 4-[[3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯及4-[3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯(260 mg，0.713 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(574 mg，1.78 mmol)、氨；胺甲酸(117 mg，1.50 mmol)於MeOH (4 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加H 2O (10 mL)且用EtOAc (10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 10:0至0:10，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯及4-[[3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯之混合物(160 mg，56.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值396.1，實驗值396.2。 步驟 5 ： 4-[[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸及 4-[[3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯及4-[[3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(130 mg，0.328 mmol)、水合氫氧化鋰(69 mg，1.64 mmol)於MeOH (1 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。將混合物用2N HCl酸化至pH = 6~7且用EtOAc (10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸及4-[[3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸之混合物(125 mg，99.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值382.1，實驗值382.2。 步驟 6 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯及 N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[[3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸及4-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(100 mg，0.262 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(87 mg，0.288 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(60 mg，0.314 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物在50℃下攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物。藉由管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc = 10:0至0:10，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯及N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯之混合物(40 mg，22.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值666.3，實驗值666.4。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(1H- 咪唑 -5- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯及N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(40 mg，0.0601 mmol)、2,2,2-三氟乙酸(274 mg，2.40 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物用MeOH (4 mL)稀釋且用Na 2CO 3調節pH至6-7，過濾。藉由製備型HPLC (儀器：AD;管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有NH 4HCO 3之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自20%至50%，保持100% B 3 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化濾液，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(1H-咪唑-5-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(1.6 mg，6.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1H), 8.01-8.14 (m, 4H), 7.75-7.85 (m, 2H), 7.45-7.61 (m, 3H), 7.16-7.36 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.80 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.472; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值436.1，實驗值436.2; HPLC: 94.21%@220 nm, 94.70%@254 nm。 實例 80. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 228) 之合成 步驟 1 ： 2-[(2- 溴 -5- 甲基 - 咪唑 -1- 基 ) 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷及 2-[(2- 溴 -4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 ) 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷之合成
在0℃下向2-溴-5-甲基-1H-咪唑(5 g，31.1 mmol)及NaH (1.04 g，43.5 mmol)於THF (50 mL)中之溶液混合物中滴加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(7.15 mL，40.4 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時。將反應混合物用H 2O (50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；80 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-[(2-溴-5-甲基-咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷及2-[(2-溴-4-甲基-咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷之混合物(7 g，77.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值291.0，實驗值291.1。 步驟 2 ： 4-[5- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 硫烷基苯甲酸甲酯及 4-[4- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，2.97 mmol)、2-[(2-溴-5-甲基-咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷及2-[(2-溴-4-甲基-咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(1.73 g，5.94 mmol)、Pd 2(dba) 3(272 mg，0.297 mmol)、XantPhos (344 mg，0.595 mmol)及K 3PO 4(1.89 g，8.92 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在N 2氣氛下於100℃攪拌12小時。過濾所得混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~40% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]硫烷基苯甲酸甲酯及4-[4-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]硫烷基苯甲酸甲酯之混合物(390 mg，34.7%產率)。 步驟 3 ： 4-[[5- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯及 4-[[4- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]硫烷基苯甲酸甲酯及4-[4-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]硫烷基苯甲酸甲酯(350 mg，0.925 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(744 mg，2.31 mmol)及氨；胺甲酸(144 mg，1.84 mmol)於MeOH (15 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-[[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯及4-[[4-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯之混合物(165 mg, 43.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值410.1，實驗值410.2。 步驟 4 ： 4-[[5- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸及 4-[[4- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯及4-[[4-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(165 mg，0.403 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加LiOH-H 2O (85 mg，2.03 mmol)於H 2O (2 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。用H 2O (10 mL)稀釋殘餘物。用2N HCl水溶液調節混合物pH = 5，且用EtOAc (10 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸及4-[[4-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸之混合物(160 mg，粗產物)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值396.1，實驗值396.2。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[5- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯及 N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[4- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸及4-[[4-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(160 mg，0.405 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(122 mg，0.404 mmol)及EDCI (116 mg，0.605 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(Biotage®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~85% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯及N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[4-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯之混合物(240 mg，87.27%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值780.3;實驗值680.3 (Boc裂解質量)。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 228) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯及N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[4-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(210 mg, 0.309 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TFA (0.72 mL，9.35 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物，且用25% NH 3-H 2O調節pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自25%至95%，保持100% B 3 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化混合物，得到呈黃色乾燥粉末狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(5-甲基-1H-咪唑-2-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(23 mg，16.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (brs, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.03 - 8.19 (m, 4H), 7.57 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.51 - 2.55 (m, 1H), 2.14 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.464; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值450.1;實驗值450.2; HPLC: 96.91%@220 nm, 99.32%@254 nm。 實例 81. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(1H- 咪唑 -2- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 257) 之合成 步驟 1 ： 4-(1H- 咪唑 -2- 基硫烷基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將1H-咪唑-2-硫醇(3 g，30.0 mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(11.78 g，44.9 mmol)、CuI (286 mg，1.50 mmol)及K 3PO 4(9.54 g，44.9 mmol)於DMSO (50 mL)中之混合物在100℃下攪拌4小時。過濾混合物。用EtOAc (50 mL * 3)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(50 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~52% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(1H-咪唑-2-基硫烷基)苯甲酸甲酯(2.74 g，39.0%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值235.0，實驗值235.0。 步驟 2 ： 4-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
在20℃下向4-(1H-咪唑-2-基硫烷基)苯甲酸甲酯(2 g，8.54 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加NaH (515 mg，12.9 mmol，60 wt%於礦物油中)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。將SEMCl (1.8 mL，10.2 mmol)添加至混合物中。然後將混合物在20℃下攪拌12小時。添加5 mL水。用EtOAc (15 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(15 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~12% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]硫烷基苯甲酸甲酯(2.85 g，91.6%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.94 - 4.02 (m, 3H), 3.43 - 3.49 (m, 2H), 0.84 - 0.91 (m, 2H), 0.02 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值365.1，實驗值365.1。 步驟 3 ： 4-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 亞磺醯基苯甲酸甲酯之合成
在0℃下向4-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]硫烷基苯甲酸甲酯(1 g，2.74 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加m-CPBA (500 mg，2.90 mmol，85 wt%)。將混合物在0℃下攪拌1小時。添加1 mL水且添加飽和NaHCO 3水溶液調節pH至8。然後用DCM (10 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~46% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]亞磺醯基苯甲酸甲酯(570 mg，54.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 - 8.15 (m, 2H), 7.71 - 7.79 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.63 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.17 - 3.32 (m, 2H), 0.50 - 0.72 (m, 2H), -0.16 - -0.08 (m, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值381.1，實驗值381.1。 步驟 4 ： 4-[[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]亞磺醯基苯甲酸甲酯(470 mg，1.24 mmol)、PhI(OAc) 2(800 mg，2.48 mmol)及胺甲酸銨(240 mg，3.07 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。過濾混合物。藉由急速層析法(Biotage®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~38% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(270 mg，55.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 4H), 7.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.66 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 2H), 0.48 - 0.60 (m, 2H), -0.15 - -0.12 (m, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值396.1，實驗值396.1。 步驟 5 ： 4-[[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(210 mg，0.531 mmol)及LiOH-H 2O (100 mg，2.38 mmol)於THF (2 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。添加1N HCl水溶液以調節pH至5。然後用EtOAc (10 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(125 mg，61.7%產率)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.18 (s, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.18 (ddd, J = 10.8, 9.3, 5.8 Hz, 1H), 0.57 - 0.66 (m, 1H), 0.47 - 0.55 (m, 1H), -0.13 - -0.10 (m, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值382.1，實驗值382.2。 步驟 6 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -2- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(95 mg，0.249 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(95 mg，0.314 mmol)及EDCI (55 mg，0.287 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~33% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 15 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(100 mg，60.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值666.3，實驗值666.3。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(1H- 咪唑 -2- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 257) 之合成
在20℃下向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(90 mg，0.135 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (0.2 mL，2.60 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自30%至60%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(1H-咪唑-2-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(17.8 mg，30.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.42 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 2H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.35 (m, 5H), 6.85 - 6.85 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.52 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.481; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值436.1，實驗值436.0; HPLC: 96.98%@220 nm, 99.69%@254 nm。 實例 82. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 210) 之合成 步驟 1 ： 5- 溴苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-溴-2-羥基-苯甲醛(10 g，49.8 mmol)及K 2CO 3(20.7 g，0.150 mol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加5-溴-2-羥基-苯甲醛(10 g，49.8 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。將所得混合物過濾，藉由添加水(100 mL)來淬滅且用DCM (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)、鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；80 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴苯并呋喃-2-甲酸甲酯(6.5 g，51.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值257.0，實驗值257.0。 步驟 2 ： 5-(3- 甲氧基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 硫烷基苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-溴苯并呋喃-2-甲酸甲酯(6.5 g，25.5 mmol)、3-硫烷基丙酸甲酯(3.4 mL，30.7 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(1.5 g，2.59 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(1.2 g，1.31 mmol)、DIPEA (13.5 mL，77.5 mmol)於二噁烷(100 mL)中之混合物真空脫氣且用N 2吹掃三次，然後在100℃下攪拌16小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；80 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~25% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(7.6 g，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值295.1，實驗值295.1。 步驟 3 ： 5- 硫烷基苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(6.5 g，22.1 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加NaOMe (4.8 g，88.9 mmol)。將混合物在60℃下攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮，用EtOAc (20 mL)稀釋，用2N HCl水溶液調節pH = 8，藉由添加水(50 mL)來淬滅且用EtOAc (50 mL × 3)、DCM (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~34% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之5-硫烷基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(820 mg，17.8%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值209.0，實驗值209.1。 步驟 4 ： 6-(3- 氯丙基硫烷基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
向6-硫烷基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(400 mg，1.92 mmol)及1-溴-3-氯-丙烷(0.4 mL，4.04 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基乙胺(0.6 mL，4.30 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~19% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(3-氯丙基硫烷基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(430 mg，78.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 (quin, J = 6.7 Hz, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值285.0，實驗值285.1。 步驟 5 ： 5-(3- 氯丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-(3-氯丙基硫烷基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(420 mg，1.47 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(1.2 g，3.73 mmol)及氨；胺甲酸(230 mg，2.95 mmol)於MeOH (100 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~87% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色膠狀之5-(3-氯丙基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(370 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.99 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 1H), 3.28 - 3.33 (m, 2H), 1.94 - 2.02 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值316.0，實驗值316.1。 步驟 6 ： 5-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸之合成
將5-(3-氯丙基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(365 mg，1.16 mmol)於0.1 wt% NH 3-H 2O (100 mL，1.16 mmol)及MeOH (30 mL)中之混合物在80℃下攪拌4小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之5-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯并呋喃-2-甲酸(380 mg，粗產物)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 3.78 - 3.84 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 10.2, 6.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.44 (m, 2H), 2.16 - 2.33 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值266.0，實驗值266.1。 步驟 7 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[5-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯并呋喃 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向5-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯并呋喃-2-甲酸(100 mg，0.377 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(120 mg，0.397 mmol)於吡啶(30 mL)中之溶液中添加EDCI (110 mg，0.574 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50%  EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[5-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯并呋喃-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(120 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值550.2，實驗值550.3。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 210) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[5-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯并呋喃-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(120 mg，0.218 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL，5.19 mmol)。將混合物在20℃下攪拌4小時。用飽和NaHCO 3水溶液調節所得混合物pH = 8，用DCM (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：水(NH 4HCO 3)；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自32%至62%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物。減壓濃縮級分且冷凍乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯并呋喃-2-甲醯胺(13 mg，13.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.81 - 3.88 (m, 1H), 3.73 (dt, J = 10.3, 6.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 2.21 - 2.35 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.417; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值450.1，實驗值450.2; HPLC: 98.86%@220 nm; 99.30%@254 nm。 實例 83. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 197) 之合成 步驟 1 ： 4-(2- 氟苯基 ) 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-碘苯甲酸甲酯(300 mg，1.14 mmol)、2-氟苯硫醇(0.15 mL，1.41 mmol)、CuI (24 mg，0.126 mmol)、K 2CO 3(480 mg，3.47 mmol)、新亞銅試劑(neocuproine)(24 mg，0.115 mmol)於二噁烷(6 mL)中之混合物在N 2下於100℃攪拌12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~8%  EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-(2-氟苯基)硫烷基苯甲酸甲酯(130 mg，43.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值263.0，實驗值263.0。 步驟 2 ： 4-[(2- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-(2-氟苯基)硫烷基苯甲酸甲酯(100 mg，0.381 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(310 mg，0.962 mmol)、氨；胺甲酸(60 mg，0.769 mmol)於MeOH (6 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(310 mg，0.962 mmol)及氨；胺甲酸(60 mg，0.769 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[(2-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(110 mg，98.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 - 8.18 (m, 5H), 7.63 - 7.73 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 3.87 (s, 3H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -108.608; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值294.1，實驗值294.0。 步驟 3 ： 4-[(2- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
在0℃下向4-[(2-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(90 mg，0.307 mmol)於H 2O (1 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(130 mg，3.10 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。用2N HCl水溶液將混合物之pH調節至8。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (30 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[(2-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(120 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值280.0，實驗值280.0。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(2- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(2-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(90 mg，0.322 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(100 mg，0.331 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(60 mg，0.313 mmol)於吡啶(4 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~38% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(2-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(160 mg，88.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值564.2，實驗值564.1。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(2-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(110 mg，0.195 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL，5.19 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物且用飽和NaHCO 3水溶液調節pH至8。用水(20 mL)及EtOAc (30 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O及10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min自40%至70%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(2-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(80 mg，88.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.05 - 8.19 (m, 5H), 7.65 - 7.74 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.16 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -108.55, -117.49 ; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值464.1，實驗值464.1; HPLC: 98.24%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 84. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 217) 之合成 步驟 1 ： 4-[(2- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(1 g，5.94 mmol)、5-碘-2-甲基-1H-咪唑(1.5 g，7.21 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(1.1 g，1.20 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(690 mg，1.19 mmol)及Cs 2CO 3(4.85 g，14.9 mmol)於二噁烷(30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在微波中於130℃攪拌1小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~5% MeOH之DCM/MeOH，流率：60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)硫烷基]苯甲酸甲酯(430 mg，14.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值249.1，實驗值249.1。 步驟 2 ： 4-[2- 甲基 -3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 硫烷基苯甲酸甲酯及 4-[2- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 硫烷基苯甲酸甲酯之混合物的合成
向4-[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)硫烷基]苯甲酸甲酯(430 mg，1.73 mmol)於乙腈(8 mL)中之溶液中添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(0.46 mL，2.60 mmol)及K 2CO 3(600 mg，4.34 mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL* 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[2-甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯及4-[2-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯之混合物(150 mg，22.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值379.1，實驗值379.2。 步驟 3 ： 4-[[2- 甲基 -3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯及 4-[[2- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[2-甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯及4-[2-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯之混合物(230 mg，0.608 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(490 mg，1.52 mmol)及氨；胺甲酸(95 mg，1.22 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：18 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之4-[[2-甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯及4-[[2-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯之混合物(150 mg，60.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值410.1，實驗值410.2。 步驟 4 ： 4-[[2- 甲基 -3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸及 4-[[2- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之混合物的合成
向4-[[2-甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯及4-[[2-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯之混合物(130 mg，0.317 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(130 mg，3.10 mmol)。將混合物在65℃下攪拌3小時。用2N HCl水溶液調節混合物pH = 4。用DCM (30 mL* 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之4-[[2-甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸及4-[[2-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸之混合物(120 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值396.1，實驗值396.1。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[2- 甲基 -3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯及 N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[2- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[[2-甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸及4-[[2-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸之混合物(110 mg，0.278 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加EDCI (80 mg，0.417 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(100 mg，0.331 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[2-甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯及N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[2-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯之混合物(120 mg，63.5%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值680.3，實驗值679.9。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 217) 之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[2-甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯及N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[2-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(100 mg，0.147 mmol)於4M HCl/二噁烷(5 mL，20.0 mmol)中之溶液在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至pH = 8且用DCM (10 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有NH 3-H 2O (v%)及NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自25%至55%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(13.9 mg，21.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1H), 8.08 - 8.12 (m, 2H), 8.01 - 8.06 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 2.23 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.48; LCMS [M+H] +m/z:計算值450.1;實驗值450.1; HPLC: 95.68%@220 nm; 98.82%@254 nm。 實例 85. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(4- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 209) 之合成 步驟 1 ： 4-[(4- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將5-碘-4-甲基-1H-咪唑(500 mg，2.40 mmol)、4-硫烷基苯甲酸甲酯(400 mg，2.38 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(270 mg，0.467 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(432 mg，0.472 mmol)、Cs 2CO 3(2.35 g，7.23 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物脫氣且在環境溫度下用N 2氣體吹掃3分鐘。然後將混合物在微波中於135℃攪拌1小時。藉由添加水(50 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (200 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；80 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~77% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)硫烷基]苯甲酸甲酯(800 mg，26.8%產率，5批)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值249.1，實驗值249.0。 步驟 2 ： 4-[5- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)硫烷基]苯甲酸甲酯(800 mg，3.22 mmol)、K 2CO 3(1.11 g，8.03 mmol)、2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(0.8 mL，4.35 mmol)於MeCN (7 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。將所得混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~40% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯及4-[5-甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯之混合物(330 mg，32.5%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值379.1，實驗值379.1。 步驟 3 ： 4-[[5- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯(330 mg，0.872 mmol)、氨；胺甲酸(400 mg，5.12 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(880 mg，2.73 mmol)於MeOH (7 mL)中之混合物在N 2下於70℃攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~7% MeOH之DCM/MeOH，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(290 mg，81.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值410.2，實驗值410.1。 步驟 4 ： 4-[[5- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(390 mg，0.952 mmol)、水合氫氧化鋰(390 mg，9.29 mmol)於THF (5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。用1N HCl水溶液將混合物之pH調節至5-6。藉由添加水(20 mL)來稀釋所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-[[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(230 mg，61.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值396.1，實驗值396.2。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[5- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(230 mg，0.761 mmol)、4-[[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(330 mg，0.834 mmol)、EDCI (170 mg，0.887 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~95% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(130 mg，25.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值680.3，實驗值680.3。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(4- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(125 mg，0.184 mmol)於4M HCl/二噁烷(5 mL，20.0 mmol)中之混合物在20℃下攪拌12小時。用飽和碳酸氫鈉溶液將混合物之pH調節至7-8。藉由添加水(20 mL)來稀釋所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-215，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Xtimate C18 150 * 40 mm * 5 μm；流動相A：含有NH 3-H 2O及NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在20 min內自23%至53%，保持100% B 5 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(22.4 mg，27.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 2H), 7.97 - 8.06 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.78 - 5.41 (m, 2H), 2.47 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.45; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值450.1，實驗值450.1; HPLC: 96.85%@220 nm, 98.30%@254 nm。 實例 86. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 215) 之合成 步驟 1 ： 4-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸之合成
將2-溴-6-甲基-吡啶(1.2 mL，10.5 mmol)、4-硫烷基苯甲酸甲酯(600 mg，3.57 mmol)、K 3PO 4(2.28 g，10.7 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(420 mg，0.726 mmol)及(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(360 mg，0.393 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在N 2下於100℃攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(6-甲基-2-吡啶基)硫烷基]苯甲酸(350 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值246.1，實驗值246.1。 步驟 2 ： 4-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
在0℃下向4-[(6-甲基-2-吡啶基)硫烷基]苯甲酸(300 mg，1.22 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加SOCl 2(1.2 mL，16.5 mmol)。將混合物在60℃下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (20 mL * 3)萃取。減壓濃縮合併之有機層。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[(6-甲基-2-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(290 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值260.1，實驗值260.1。 步驟 3 ： 4-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[(6-甲基-2-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(250 mg，0.964 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(775 mg，2.41 mmol)、氨；胺甲酸(150 mg，1.92 mmol)及MeOH (5 mL)之混合物在20℃下攪拌2小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；16 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[(6-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(270 mg，96.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 4H), 8.02 - 8.06 (m, 1H), 7.92 - 8.00 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值291.1，實驗值291.1。 步驟 4 ： 4-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[(6-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(250 mg，0.861 mmol)於MeOH (3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (360 mg，8.58 mmol).將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物以除去MeOH。用飽和2N HCl水溶液調節混合物pH = 5。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之4-[(6-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(770 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 - 8.09 (m, 5H), 7.93 - 7.99 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.43 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值277.1，實驗值277.1。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(108 mg，0.357 mmol)、4-[(6-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(100 mg，0.362 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(104 mg，0.543 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~80% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(6-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(50 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值561.2，實驗值561.3。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 215) 之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(6-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(50 mg，0.0891 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (0.2 mL，2.60 mmol)之混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；30℃；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：水(NH 4HCO 3)；流動相B：ACN；梯度：B在7.8 min內自40%至70%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(6-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(17.4 mg，42.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.04 - 8.18 (m, 5H), 7.93 - 8.00 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.463; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值461.1，實驗值461.0; HPLC: 99.59%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 87. rac-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 260) 、 rel- (S)-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 220) 及 rel- (R)-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 212) 之合成 步驟 1 ： 4-(2- 吡啶基硫烷基 ) 苯甲酸之合成
向4-硫烷基苯甲酸(20 g，0.130 mol)及2-溴吡啶(75.7 mL，0.778 mol)之溶液中添加K 2CO 3(35.9 g，0.259 mol)。將混合物在150℃下攪拌2小時。藉由添加水(500 mL)來淬滅所得混合物且用甲基三級丁基醚(100 mL * 3)萃取。用2N HCl (水溶液)將合併之水層的pH酸化至5。然後用10% MeOH/CH 2Cl 2(200 mL *4)萃取混合物。將合併之有機層過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-(2-吡啶基硫烷基)苯甲酸(25 g，83.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.71 (td, J = 7.78, 1.76 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.16 - 7.25 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值232.0，實驗值232.1。 步驟 2 ： 4-(2- 吡啶基硫烷基 ) 苯甲酸甲酯之合成
在0℃下向4-(2-吡啶基硫烷基)苯甲酸(25 g，0.108 mol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加SOCl 2(55 mL，0.757 mol)。將混合物在60℃下攪拌12小時。減壓濃縮混合物，且用飽和NaHCO 3溶液調節pH至5。將所得混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之4-(2-吡啶基硫烷基)苯甲酸甲酯(26 g，98.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (dt, J = 3.89, 0.94 Hz, 1H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 7.72 (td, J = 7.72, 1.88 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 3.86 (s, 3H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值246.1，實驗值246.1。 步驟 3 ： 4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-(2-吡啶基硫烷基)苯甲酸甲酯(26 g，0.106 mol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(85.4 g，0.265 mol)、氨；胺甲酸(16.5 g，0.211 mol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage®；120 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~80% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(24 g，82.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 - 8.66 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.07 - 8.14 (m, 5H), 7.60 (d, J = 7.65, 4.64, 1.00 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值277.1，實驗值277.1。 步驟 4 ： 4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(24 g，86.9 mmol)於MeOH (100 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (10.9 g，0.261 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。用2N HCl水溶液將所得混合物之pH調節至3且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(14 g，61.5%產率)，其直接用於下一步。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (br d, J = 3.88 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 5H), 7.54 - 7.68 (m, 1H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值263.0，實驗值263.1。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(13.5 g，51.5 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(23.4 g，77.3 mmol)於吡啶(80 mL)中之溶液中添加EDCI (14.8 g，77.2 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage®；220 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(18 g，64.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 8.71 - 8.77 (m, 1H), 8.63 (d, J = 4.02 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.12 (s, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 3H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 1.43 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 115.57; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值547.2，實驗值547.3。 步驟 6 ： rac-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 260) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(18 g，32.9 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TFA (54 mL，0.702 mol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物，且用飽和NaHCO 3水溶液調節pH至8。用DCM (100 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到呈灰白色固體狀之rac-N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(14 g，95.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.90 (brs, 1H), 8.63 (d, J = 4.02 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.05 - 8.16 (m, 5H), 7.54 - 7.65 (m, 3H), 7.44 - 7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 5.28 (s, 1 H), 5.16 (s, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值447.1，實驗值447.1。 步驟 7 ： rel-(S)-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 220) 及 rel-(R)-N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(2- 吡啶基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 212) 之合成
藉由手性SFC (儀器：Thar 800Q；管柱：Chiralpak AD 250 × 50 mm I.D. 10 μm；流動相：超臨界CO 2/Neu-MeOH = 60/60；流率：200 mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃;修整器溫度：25℃；波長：220 nm)純化混合物。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到化合物220及化合物212。立體化學係任意分配的。
化合物220：獲得呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(4.2 g，28.6%產率，峰1，滯留時間= 3.283 min，單一未知鏡像異構物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.08 - 8.16 (m, 5H), 7.54 - 7.62 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.28, 2.01 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.16 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.481; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值447.1，實驗值447.2; HPLC: 98.44%@220 nm; 99.30%@254 nm; 100%ee。
化合物212：呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(2-吡啶基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(3.9 g，26.5%產率，峰2，滯留時間= 5.324 min，單一未知鏡像異構物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (brs, 1H), 8.64 (d, J = 4.27 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.08 - 8.16 (m, 5H), 7.54 - 7.62 (m, 3H), 7.46 - 7.50 (m, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 5.29 (brs, 1H), 5.19 (brs, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.472; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值447.1，實驗值447.2; HPLC: 96.25%@220 nm, 97.22%@254 nm; 99.8%ee。 實例 88. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 233) 之合成 步驟 1 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 )-N- 三級丁氧羰基 - 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-溴-2-硝基-苯胺(250 g，1.15 mol)、DMAP (15 g，0.123 mol)、TEA (480 mL，3.44 mol)於DCM (1000 mL)中之溶液中添加三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(555 mL，2.42 mol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。將混合物與另一批合併。將殘餘物在溶液(2000 mL * 3，MeOH)中濕磨且過濾。減壓濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(760 g，79.1%產率)。然後藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自60%至90%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物(30 mg)，得到呈白色固體狀之N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(6 mg)用於遞送。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 18H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值417.1，實驗值217.1 (Boc裂解質量); HPLC: 99.56%@220 nm, 98.86%@254 nm。 步驟 2 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(160 g，0.383 mol)於DCM (1600 mL)中之溶液中添加TFA (50 mL，0.649 mol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將混合物與另一批合併。用飽和Na 2CO 3水溶液將所得混合物調節至pH = 8且用DCM (500 mL* 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(270 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.67 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。 步驟 3 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(170 g，0.536 mol)、(4-氟苯基)硼酸(96 g，0.686 mol)、K 2CO 3(225 g，1.63 mol)於二噁烷(1500 mL)及H 2O (400 mL)中之溶液中添加環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(8.76 g，10.7 mmol)。將混合物在N 2下於100℃攪拌12小時。將混合物倒入冰水中。用NH 4Cl固體調節混合物pH = 8且攪拌1小時。然後過濾混合物且減壓濃縮濾餅，得到呈綠色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(288 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (brs, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 114.402。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(150 g，0.451 mol)於THF (1200 mL)中之溶液中添加Pd/C (33 g，10 wt% Pd及50 wt%水)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃3次。將混合物在氫氣(15 Psi)下於20℃攪拌48小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液。將殘餘物在溶液(1000 mL * 3，MeOH)中濕磨且過濾。減壓濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(80 g，58.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (brs, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.20 - 7.33 (m, 3H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 116.354。 步驟 5 ： 4- 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸(50 g，0.324 mol)於MeOH (300 mL)中之溶液中添加硫酸(2 mL，37.5 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌16小時。向混合物中添加硫酸(2 mL，37.5 mmol)且將混合物在70℃下攪拌8小時。減壓濃縮混合物。用MeOH (50 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之所需產物(23 g)。減壓濃縮濾液。再次用MeOH (30 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之所需產物(15 g)。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；330 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(15 g)。總共獲得呈白色固體狀之4-硫烷基苯甲酸甲酯(53 g，97.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 - 7.83 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.99 (brs, 1H), 3.82 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值169.0，實驗值169.1。 步驟 6 ： 4-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(300 mg，1.78 mmol)、5-溴-2-甲基-吡啶(310 mg，1.80 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(160 mg，0.174 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(520 mg，0.899 mmol)、碳酸二銫(1.74 g，5.35 mmol)於二噁烷(12 mL)中之混合物在N 2下於130℃攪拌30分鐘。過濾混合物且減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~12% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[(6-甲基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(350 mg，75.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值260.1，實驗值260.1。 步驟 7 ： 4-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[(6-甲基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(300 mg，1.16 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(930 mg，2.89 mmol)及氨；胺甲酸(180 mg，2.31 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[(6-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(320 mg，95.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值291.1，實驗值291.1。 步驟 4 ： 4-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[(6-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(290 mg，0.999 mmol)於MeOH (6 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(420 mg，10.0 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用2N HCl將所得混合物的pH調節至5，且用EtOAc (30 mL * 2)及水萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[(6-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(130 mg，47.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值277.1，實驗值277.1。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(6-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(100 mg，0.362 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(170 mg，0.562 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(110 mg，0.574 mmol)及吡啶(6 mL)之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~64% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(6-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(240 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值561.2，實驗值561.3。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(6-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(200 mg，0.357 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.7 mL，9.09 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物的pH調節至8。用水(20 mL)及DCM (20 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自34%至64%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(6-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(122 mg，74.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 4H), 7.56 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.53 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.486; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值461.1，實驗值461.3; HPLC: 98.60%@220 nm; 99.42%@254 nm。 實例 89. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(4- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 198) 之合成 步驟 1 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 )-N- 三級丁氧羰基 - 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-溴-2-硝基-苯胺(250 g，1.15 mol)、DMAP (15 g，0.123 mol)、TEA (485 mL，3.48 mol)於DCM (1.3 L)中之溶液中緩慢添加三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(560 mL，2.44 mol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物與另一批合併。減壓濃縮混合物。在溶液(MeOH，1500 mL * 4)中濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(860 g，89.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 18H)。 步驟 2 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(210 g，0.503 mol)於DCM (1.8 L)中之混合物中添加TFA (67 mL，0.870 mol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將混合物與另一批合併。藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液(500 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (1000 mL * 3)萃取。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(668 g，77.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.61 - 9.76 (m, 1H), 8.03 - 8.17 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 3 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(260 g，0.820 mol)、(4-氟苯基)硼酸(147 g，1.05 mol)、K 2CO 3(340 g，2.46 mol)於二噁烷(1.9 L)及H 2O (400 mL)中之溶液中添加環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(14.3 g，17.5 mmol)。將混合物在N 2下於100℃攪拌12小時。將混合物倒入冰水中。將混合物與另一批合併。用NH 4Cl固體調節混合物pH = 8且攪拌2小時。然後過濾混合物且減壓濃縮濾餅，得到呈綠色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(1.2 kg,粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.86 (m, 3H), 7.31 (s, 3H), 1.35 - 1.56 (m, 9H)。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~7% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)進一步純化殘餘物(200 mg)，得到呈黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(123 mg)用於遞送。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.85 (m, 3H), 7.24 - 7.39 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 114.395; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值233.1，實驗值333.1 (Boc裂解質量); HPLC: 96.66%@220 nm, 98.64%@254 nm。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在N 2氣氛下向N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(150 g，0.451 mol)於THF (1.2 L)中之混合物中添加Pd/C (33 g，10 wt% Pd及50 wt%水)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃3次。將混合物在H 2下(在氣球中)於20℃攪拌48小時。過濾所得混合物。減壓濃縮濾液。用MeOH (1 L * 5)濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(76 g，55.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (brs, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.16 - 7.36 (m, 3H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+MeCN+H] +m/z:計算值344.1，實驗值344.2; HPLC: 96.88%@220 nm, 97.90%@254 nm。 步驟 5 ： 4-[(4- 甲基 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
在環境溫度下將4-硫烷基苯甲酸甲酯(310 mg，1.84 mmol)、3-溴-4-甲基-吡啶(0.2 mL，1.80 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(830 mg，0.906 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(530 mg，0.916 mmol)及碳酸二銫(1.76 g，5.42 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物用N 2氣體吹掃3分鐘。將混合物在微波中於130℃攪拌2小時。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[(4-甲基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(330 mg，70.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值260.1，實驗值259.9。 步驟 6 ： 4-[(4- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[(4-甲基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(280 mg，1.08 mmol)、氨；胺甲酸(506 mg，6.48 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(1.04 g，3.24 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物在50℃下攪拌12小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% MeOH之DCM/MeOH，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(4-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(420 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 - 8.22 (m, 4H), 7.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.89 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值291.1，實驗值290.9。 步驟 7 ： 4-[(4- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[(4-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(370 mg，1.27 mmol)、LiOH-H 2O (165 mg，3.93 mmol)於MeOH (6 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌1.5小時。減壓濃縮混合物，且用2N HCl水溶液調節pH至5。向混合物中添加水(10 mL)且用DCM (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% MeOH之石油醚/MeOH，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(4-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(178 mg，50.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值277.1，實驗值276.9。 步驟 8 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(4- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(4-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(160 mg，0.580 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(190 mg，0.628 mmol)、EDCI (170 mg，0.887 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。將混合物與另一批合併。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(4-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(310 mg，87.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值561.2，實驗值561.1。 步驟 9 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(4- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(4-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(100 mg，0.178 mmol)、TFA (0.4 mL，5.19 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自34%至64%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(4-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(51 mg，62.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.417; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值461.1，實驗值461.2; HPLC: 96.79%@220 nm, 97.29%@254 nm。 實例 90. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(1- 側氧基 -1- 硫雜 -2- 氮雜環己烯 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 231) 之合成 步驟 1 ： 4-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸之合成
向4-硫烷基苯甲酸(200 mg，1.30 mmol)及2-溴-5-甲基-吡啶(1.34 g，7.77 mmol)之混合物中添加K 2CO 3(360 mg，2.60 mmol)。將混合物在200℃下攪拌2小時。向混合物中添加H 2O (70 mL)及甲基三級丁基醚(20 mL)。用甲基三級丁基醚(20 mL)萃取混合物。用10% HCl水溶液調節水相pH = 3，且用10:1 CH 2Cl 2/MeOH (20 mL * 4)萃取。減壓濃縮合併之有機層，得到呈淡橙色固體狀之4-[(5-甲基-2-吡啶基)硫烷基]苯甲酸(273 mg，86.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值246.1，實驗值246.1。 步驟 2 ： 4-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
在0℃下向4-[(5-甲基-2-吡啶基)硫烷基]苯甲酸(240 mg，0.978 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加SOCl 2(0.98 mL，13.5 mmol)。將混合物在60℃下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (20 mL * 3)萃取。減壓濃縮合併之有機層。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~9% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[(5-甲基-2-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(242 mg，95.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值260.1，實驗值260.1。 步驟 3 ： 4-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[(5-甲基-2-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(200 mg，0.771 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(620 mg，1.92 mmol)及氨；胺甲酸(120 mg，1.54 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。藉由急速層析法(ISCO®；12 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[(5-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(218 mg，97.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值291.1，實驗值291.1。 步驟 4 ： 4-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[(5-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(188 mg，0.648 mmol)於THF (6 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(137 mg，3.26 mmol)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。用2N HCl水溶液調節所得混合物pH = 4且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[(5-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(205 mg，粗產物)。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[(5-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(185 mg，0.670 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(305 mg，1.01 mmol)於吡啶(20 mL)中之溶液中添加EDCI (194 mg，1.01 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~80% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(5-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(283 mg，75.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值561.2，實驗值561.3。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(5-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(250 mg，0.446 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (0.69 mL，8.92 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：水(NH 4HCO 3)-ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自35%至65%，保持100 % B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(5-甲基-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(107 mg，52.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.03 - 8.25 (m, 5H), 7.89 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.65 (m, 3H), 7.10 - 7.36 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值461.1，實驗值461.2; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.460; HPLC: 97.09%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 91. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 254) 之合成 步驟 1 ： 5- 甲基硫烷基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸之合成
向5-甲基硫烷基噻吩并[3,2-b]吡啶(2 g，11.0 mmol)於THF (35 mL)中之溶液中添加2.5M n-BuLi/己烷(6 Ml, 15.0 mmol)。將混合物在N 2下於-78℃攪拌1小時。然後將CO 2通入溶液中。將混合物在-78℃下攪拌3小時。藉由添加水(5 mL)來淬滅所得混合物且減壓濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之5-甲基硫烷基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(3.2 g，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值226.0，實驗值226.0。 步驟 2 ： 5- 甲基硫烷基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-甲基硫烷基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(600 mg，2.66 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加SOCl 2(1 mL，13.8 mmol)。將混合物在60℃下攪拌12小時。減壓濃縮混合物。藉由添加水(20 mL)來稀釋混合物且用EtOAc (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈深黃色固體狀之5-甲基硫烷基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(520 mg，81.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值240.0，實驗值239.9。 步驟 3 ： 5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-甲基硫烷基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(500 mg，2.09 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(2 g，6.21 mmol)、氨；胺甲酸(820 mg，10.5 mmol)於MeOH (7 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~78% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之5-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(450 mg，79.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值271.0，實驗值270.9。 步驟 4 ： 5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸之合成
將5-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(430 mg，1.59 mmol)、水合氫氧化鋰(330 mg，7.86 mmol)於H 2O (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。用1N HCl水溶液將混合物之pH調節至4-5。藉由添加水(10 mL)來稀釋混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL * 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之5-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(265 mg，65.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值257.0，實驗值256.8。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將5-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(200 mg，0.780 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(215 mg，0.711 mmol)、EDCI (230 mg，1.20 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物在50℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[5-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(195 mg，50.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值541.1，實驗值541.3。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 254) 之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[5-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(180 mg，0.333 mmol)、TFA (1 mL，13.0 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物之pH調節至7~8。藉由添加水(10 mL)來稀釋混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson 281，Gilson 333及334泵，Gilson 159 UV偵測器；管柱：Xtimate C18 150 * 40 mm * 5 μm；流動相A：含有NH 3-H 2O及NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在24 min內自35%至50%，保持100% B 4 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(29.9 mg，20.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25 (brs, 1H), 8.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.27 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.39; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值441.1，實驗值441.0; HPLC: 96.99%@220 nm, 96.87%@254 nm。 實例 92. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 199) 之合成 步驟 1 ： 4-[(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(300 mg，1.78 mmol)、3-溴-5-甲基-吡啶(360 mg，2.09 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(326 mg，0.356 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(309 mg，0.534 mmol)及Cs 2CO 3(1.74 g，5.35 mmol)於二噁烷(8 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在微波中於130℃攪拌30分鐘。藉由添加水(100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL * 2)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(5-甲基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(400 mg，86.5%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值260.1，實驗值260.1。 步驟 2 ： 4-[(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[(5-甲基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(350 mg，1.35 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(1.3 g，4.05 mmol)及氨；胺甲酸(210 mg，2.69 mmol)。將所得混合物密封且真空脫氣且用N 2吹掃3次，然後在N 2氣氛下於50℃攪拌2小時。將混合物與另一批合併。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~5% MeOH之EtOAc/MeOH，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(5-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(400 mg，89.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值291.1，實驗值291.1。 步驟 3 ： 4-[(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[(5-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(350 mg，1.21 mmol)、LiOH-H 2O (245 mg，5.84 mmol)於THF (4 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。用2N HCl水溶液將混合物調節至pH = 5。藉由添加水(10 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[(5-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(300 mg，90.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (brs, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1 H), 8.06 - 8.13 (m, 4H), 5.45 (s, 1H), 2.36 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值277.1，實驗值277.1。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(5-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(100 mg，0.362 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(109 mg，0.361 mmol)、EDCI (104 mg，0.543 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% MeOH之EtOAc/MeOH，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(5-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(200 mg，98.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值561.2，實驗值561.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 199) 之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(5-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(200 mg，0.357 mmol)、TFA (0.6 mL，7.79 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。用NH 3-H 2O (12N)將混合物調節至pH = 9。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自33%至63%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(5-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(109 mg，66.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 - 8.17 (m, 4H), 7.56 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.08 - 5.21 (m, 2H), 2.37 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.46; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值461.1，實驗值461.2; HPLC: 93.35%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 93. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(3- 甲基咪唑 -4- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 242) 之合成 步驟 1 ： 4-(3- 甲基咪唑 -4- 基 ) 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸甲酯(1 g，5.94 mmol)及5-溴-1-甲基-咪唑(1.16 g，7.20 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(560 mg，0.61 mmol)、Xantphos (350 mg，0.600 mmol)及Cs 2CO 3(6 g，18.42 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~80%甲醇之二氯甲烷/甲醇，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之4-(3-甲基咪唑-4-基)硫烷基苯甲酸甲酯(840 mg，56.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 - 8.08 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (s, 3H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值249.1，實驗值249.1。 步驟 2 ： 4-[(3- 甲基咪唑 -4- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-(3-甲基咪唑-4-基)硫烷基苯甲酸甲酯(840 mg，3.38 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(2.69 g，8.35 mmol)及氨；胺甲酸(504 mg，6.46 mmol)，將混合物在50℃下攪拌12小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[(3-甲基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(440 mg，46.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值280.1，實驗值280.1。 步驟 3 ： 4-[(3- 甲基咪唑 -4- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[(3-甲基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(440 mg，1.58 mmol)於MeOH (5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (200 mg，4.77 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，且用2N HCl水溶液調節pH至5。藉由添加水(50 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之水層減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-[(3-甲基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(500 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.61 (s, 3H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值266.1，實驗值266.1。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(3- 甲基咪唑 -4- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[(3-甲基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(200 mg，0.750 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(200 mg，0.660 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加EDCI (160 mg，0.830 mmol)及1-氧負離子基吡啶-1-鎓-2-醇(120 mg，1.08 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈紅色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(3-甲基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(100 mg，24.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值550.2，實驗值550.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(3- 甲基咪唑 -4- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 242) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(3-甲基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(100 mg，0.180 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL，3.89 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物且用飽和NaHCO 3水溶液調節pH = 8。將混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：水(NH 3-H 2O + NH 4HCO 3v/v) - ACN；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自30%至60%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(3-甲基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(11.6 mg，14.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 8.06 - 8.13 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.66 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.47; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值450.1，實驗值450.2; HPLC: 97.10%@220 nm; 98.05%@254 nm。 實例 94. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(4- 羥基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 227) 之合成 步驟 1 ： 4-[(4- 羥基 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，2.97 mmol)、3-碘吡啶-4-醇(800 mg，3.62 mmol)、Pd 2(dba) 3(270 mg，0.290 mmol)、Xantphos (340 mg，0.590 mmol)及Cs 2CO 3(1.94 g，5.95 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在微波中於130℃攪拌30分鐘。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®; 20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(4-羥基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(130 mg，16.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 - 11.93 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.72 - 7.79 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值262.0，實驗值262.1。 步驟 2 ： 4-[(4- 羥基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[(4-羥基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(230 mg，0.880 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(690 mg，2.14 mmol)、氨；胺甲酸(140 mg，1.79 mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10%甲醇之二氯甲烷/甲醇，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(4-羥基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(200 mg，77.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 - 8.56 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.78 Hz, 5H), 7.63 - 7.77 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.79 (brs, 1H), 3.88 (s, 3H)。 步驟 3 ： 4-[(4- 羥基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[(4-羥基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(180 mg，0.620 mmol)於MeOH (9 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (81 mg，1.93 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，且用2N HCl水溶液調節pH至5。將所得混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。減壓濃縮水層，得到呈黃色固體狀之4-[(4-羥基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(200 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值279.1，實驗值279.0。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(4- 羥基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[(4-羥基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(180 mg，0.650 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(200 mg，0.660 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加EDCI (180 mg，0.940 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(Biotage®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0 ~ 8%甲醇之石油二氯甲烷/甲醇，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(4-羥基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(230 mg，63.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值563.2，實驗值563.4。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(4- 羥基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 227) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(4-羥基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(200 mg，0.360 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.6 mL，7.79 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物且用飽和NaHCO 3水溶液調節pH = 8。將混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：水(NH 3H 2O + NH 4HCO 3v/v) - ACN；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自20%至50%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(4-羥基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(11.7 mg，7.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (s, 4H), 7.73 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.74 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.499; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值463.1，實驗值463.3; HPLC: 99.61%@220 nm; 100.00%@254 nm。 實例 95. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-2- 哌嗪 -1- 基 - 四氫萘 -6- 甲醯胺 ( 化合物 193) 之合成 步驟 1 ： 4-(6- 甲氧基羰基四氫萘 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯之合成
在20℃下向4-硫烷基苯甲酸甲酯(1.0 g，5.94 mmol)、3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶(1.73 g，7.03 mmol)、Cs 2CO 3(5.80 g，17.8 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(544.38 mg，0.595 mmol)及XantPhos (1.03 g，1.77 mmol)且將混合物在微波照射下於130℃攪拌2小時。藉由在20℃下添加水(100 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，245 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-((5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)硫代)苯甲酸甲酯(430 mg，61.9%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.57 (dd, J = 11.01, 1.50 Hz, 2H) 7.94 (d, J = 8.38 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.26 (s, 1H) 4.59 (s, 2H) 3.91 (s, 3H) 3.65 - 3.72 (m, 2H) 3.55 - 3.62 (m, 2H) 3.39 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值334.1，實驗值334.1。 步驟 2 ： 4-(6- 甲氧基羰基四氫萘 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯之合成
在0℃下向4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]硫烷基]苯甲酸甲酯(200 mg，0.599 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加m-CPBA (130 mg，0.602 mmol，80%純度)且將混合物在0℃下攪拌1 hr。向反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉溶液用於淬滅。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]亞磺醯基]苯甲酸甲酯(130 mg，62.0%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.57 - 8.77 (m, 2H) 8.09 - 8.10 (m, 1H) 8.07 - 8.09 (m, 1H) 7.93 (s, 1 H) 7.68 - 7.70 (m, 1H) 7.66 - 7.68 (m, 1H) 4.55 (s, 2H) 3.86 (s, 3 H) 3.57 - 3.61 (m, 2H) 3.48 - 3.52 (m, 2H) 3.32 (s, 3H) 1.55 (br s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值350.4，實驗值350.6。 步驟 3 ： 4-(6- 甲氧基羰基四氫萘 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯之合成
在20℃下向4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]亞磺醯基]苯甲酸酯(130 mg，0.372 mmol)及NH 2COONH 4(58 mg，0.743 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加PhI(OAc) 2(300 mg，0.931 mmol)且將混合物在20℃下攪拌12小時。向反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉溶液用於淬滅。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL * 3)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有50~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(80 mg，粗產物)。
1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.14 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.72 - 8.77 (m, 1H) 8.31 (s, 1H) 8.15 (d, J=5.52 Hz, 4 H) 4.64 (s, 2H) 3.95 (s, 3H) 3.67 - 3.72 (m, 2H) 3.58 - 3.61 (m, 2H) 3.40 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值365.2，實驗值365.6。 步驟 4 ： 4-[[5-(2- 甲氧基乙氧基甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
在20℃下向4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(80 mg，0.219 mmol)於H 2O (1 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (46.0 mg，1.10 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。向濃縮系統中添加水(5 mL)，用0.5 N HCl溶液將混合物之pH值調節至4。減壓濃縮混合物，獲得呈黃色油狀之4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(70 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值351.1，實驗值351.6。 步驟 5 ： (4'- 氟 -3-(4-(5-((2- 甲氧基乙氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
在20℃下向4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(350 mg，1.00 mol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(290 mg，0.960 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (583 mg，1.53 mmol)及DIEA (630 mg，4.87 mmol)且將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有50~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(4'-氟-3-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺甲酸三級丁酯(500 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.69 (br s, 1H) 9.15 (br s, 1 H) 8.75 (br s, 1H) 8.33 (br s, 1H) 8.14 - 8.19 (m, 2H) 8.03 (br s, 1H) 7.79 (br d, J = 8.28 Hz, 1H) 7.54 - 7.57 (m, 2H) 7.35 (br d, J = 8.28 Hz, 1H) 7.31 - 7.40 (m, 1H) 7.11 (br t, J = 8.66 Hz, 2H) 6.77 (br s, 1H) 4.66 (s, 2 H) 3.67 - 3.71 (m, 2H) 3.58 - 3.62 (m, 2H) 3.40 (d, J = 3.51 Hz, 3H) 1.54 (s, 5H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值635.1，實驗值635.2。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[[5-(2- 甲氧基乙氧基甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 193) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(200 mg，0.315 mmol)於HFIP (2 mL)中之溶液中添加TFA (174 mg，1.53 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，DCM/MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(34 mg，20.2%產率)。
化合物193： 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.15 (d, J = 2.01 Hz, 1H) 8.74 (d, J=1.76 Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.18 (d, J = 8.28 Hz, 2H) 8.08 (br s, 1H) 8.04 (br d, J = 8.28 Hz, 2H) 7.59 (s, 1H) 7.47 (br dd, J = 8.41, 5.40 Hz, 2H) 7.30 (dd, J = 8.16, 2.13 Hz, 1H) 7.08 (t, J = 8.78 Hz, 2H) 6.92 (d, J = 8.28 Hz, 1H) 4.65 (s, 2H) 3.69 - 3.72 (m, 2H) 3.59 - 3.62 (m, 2H) 3.40 (s, 3H) LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值535.1，實驗值535.2; HPLC: 92.70%@220 nm, 93.01%@254 nm。 實例 96. N-[2- 胺基 -5-(3- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 249) 之合成 步驟 1 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 )-N- 三級丁氧羰基 - 胺甲酸三級丁酯 (ES21775-4) 之合成
向4-溴-2-硝基-苯胺(20 g，92.2 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中滴加TEA (38.5 mL，0.277 mol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.13 g，9.22 mmol)及三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(42.2 g，0.194 mol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (100 mL* 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。用MeOH (100 mL)將粗產物濕磨30分鐘。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(29 g，75.4%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 18H)。 步驟 2 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯 (ES21775-9) 之合成
向N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(21 g，50.3 mmol)於DCM (210 mL)中之溶液中滴加TFA (11.9 g，0.104 mol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至pH = 8且用DCM (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(1 4.4 g，90.0%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.60 (brs,1H), 8.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H)。 步驟 3 ： N-[2- 硝基 -4-(3- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯 (ES21775-12) 之合成
向N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(200 mg，0.631 mmol)、3-噻吩基硼酸(80 mg，0.625 mmol)於H 2O (0.8 mL)及二噁烷(4 mL)中之溶液中添加碳酸二鉀(220 mg，1.59 mmol)及鈀；三苯基磷烷(110 mg，0.0952 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 10/1；254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-硝基-4-(3-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(164 mg，81.2%產率)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(3- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯 (ES21775-22) 之合成
向N-[2-硝基-4-(3-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(164 mg，0.512 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加Pd-C (100 mg，10 wt% Pd及50 wt%水)。將混合物在H 2下(在氣球中)於20℃攪拌2小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-4-(3-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(147 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值291.1，實驗值234.8 (t-Bu裂解質量)。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(3- 噻吩基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 -λ6- 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯 (ES21775-23) 之合成
向N-[2-胺基-4-(3-噻吩基)苯基]胺甲酸三級丁酯(147 mg，0.506 mmol)於吡啶(6 mL)中之溶液中添加EDCI (145 mg，0.756 mmol)及4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(167 mg，0.558 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 1/1；254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(3-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-λ6-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(185 mg，63.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值572.2，實驗值572.2。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(3- 噻吩基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 249) (ES21775-25) 之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(3-噻吩基)苯基]胺甲醯基]苯基]-側氧基-λ6-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(185 mg，0.332 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (1.52 g，13.3 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至pH =8且用DCM (10 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有NH 3-H 2O + NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自17%至47%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(3-噻吩基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(20.6 mg，17.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.12 (s, 3H); HPLC: 98.86%@220 nm; 99.90%@254 nm; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值372.1，實驗值371.9。 實例 97. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(3,4- 二氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 221) 之合成 步驟 1 ： 4-(3,4- 二氟苯基 ) 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向3,4-二氟苯硫醇(1.5 g，10.3 mmol)於MeCN (10 mL)及DMF (2 mL)中之溶液中添加六水合二氯鎳(dichloronickel;hexahydrate) (245 mg，1.03 mmol)、2-(2-吡啶基)吡啶(320 mg，2.05 mmol)，在20℃下攪拌5分鐘。向混合物中添加(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(2.22 g，12.3 mmol)及2-甲基丙-2-醇鉀(potassium;2-methylpropan-2-olate)(1.73 g，15.4 mmol)。將混合物在空氣下於20℃攪拌48小時。但是沒有觀察到所需的產物。然後在O 2下(在氣球中)於20℃攪拌24小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(3,4-二氟苯基)硫烷基苯甲酸甲酯(1.15 g，40.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值281.0，實驗值281.0。 步驟 2 ： 4-[(3,4- 二氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-(3,4-二氟苯基)硫烷基苯甲酸甲酯(1.15 g，4.10 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(4.03 g，12.5 mmol)、氨；胺甲酸(1.84 g，23.6 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物在50℃下攪拌4小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~32% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之4-[(3,4-二氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(1.25 g，97.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值312.0，實驗值312.0。 步驟 3 ： 4-[(3,4- 二氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[(3,4-二氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(1.25 g，4.02 mmol)、LiOH-H 2O (880 mg，21.0 mmol)於MeOH (7 mL)及H 2O (7 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。用1 N HCl水溶液將混合物之pH調節至4-5。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之4-[(3,4-二氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(990 mg，82.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值298.0，實驗值298.0。 步驟 4 ： N-[2-[[4-[(3,4- 二氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(3,4-二氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(400 mg，1.35 mmol)、N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(520 mg，1.56 mmol)、EDCI (400 mg，2.09 mmol)於吡啶(7 mL)中之混合物在50℃下攪拌3小時。藉由添加水(10 mL)來稀釋所得混合物且用EtOAc (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(60 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~25% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-[[4-[(3,4-二氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(400 mg，51.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值582.2，實驗值582.1。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(3,4- 二氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 221) 之合成
將N-[2-[[4-[(3,4-二氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(400 mg，0.668 mmol)、TFA (2 mL，26.0 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。用NaHCO 3水溶液將混合物之pH調節至7-8。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (80 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson 281，Gilson 333及334泵，Gilson 159 UV偵測器；管柱：Xtimate C18 150 * 40 mm * 5 µm；流動相A：含有NH 3-H 2O及NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在20 min內自40%至70%，保持100% B 5 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(3,4-二氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(135.1 mg，40.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 8.05 - 8.31 (m, 5H), 7.83 - 7.92 (m, 1H), 7.61 - 7.72 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.16 (brs, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.43, -131.56, -135.10; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值482.1，實驗值482.0; HPLC: 96.55%@220 nm, 96.84%@254 nm。 實例 98. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(3- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 216) 之合成 步驟 1 ： 4-(3- 氟苯基 ) 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(350 mg，2.08 mmol)、1-氟-3-碘-苯(462 mg，2.08 mmol)、Pd 2(dba) 3(190.5 mg，0.208 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(240.8 mg，0.416 mmol)及Cs 2CO 3(2 g，6.24 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在微波中於130℃攪拌30分鐘。藉由添加水(10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (10 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(3-氟苯基)硫烷基苯甲酸甲酯(518.8 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.52 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值263.0，實驗值263.1。 步驟 2 ： 4-[(3- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-(3-氟苯基)硫烷基苯甲酸甲酯(498.8 mg，1.90 mmol)、氨；胺甲酸(296.9 mg，3.80 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(1.5 g，4.75 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~62% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[(3-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(490.7 mg，88.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (d, J =2.3 Hz, 4 H), 7.76 - 7.89 (m, 2 H), 7.60 - 7.69 (m, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值294.1，實驗值294.2。 步驟 3 ： 4-[(3- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[(3-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(470.7 mg，1.60 mmol)及水合氫氧化鋰(673.4 mg，16.1 mmol)於H 2O (1 mL)及MeOH (0.5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。藉由添加水(5 mL)來淬滅所得混合物且用二氯甲烷:甲醇= 10:1 (5 mL * 3)萃取。將合併之有機層減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[(3-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(416 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值280.0，實驗值280.7。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(3- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(3-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(100 mg，0.358 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(97.4 mg，0.322 mmol)及EDCl (68.6 mg，0.358 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物在50℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~45% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(3-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(150 mg，74.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值564.2，實驗值564.1。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(3- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(3-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(100 mg，0.177 mmol)及TFA (0.41 mL，5.32 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮且用25 wt% NH 3-H 2O調節pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自40%至70%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(3-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(36 mg，43.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1 H), 8.13 (s, 4 H), 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 2 H), 7.61 - 7.70 (m, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -110.52, -117.49; LCMS (ESI) [M+H] +m/z計算值464.1，實驗值464.1; HPLC: 97.49%@220 nm, 99.53%@254 nm。 實例 99. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 氰基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 239) 之合成 步驟 1 ： 4-[[6-( 羥甲基 )-3- 吡啶基 ] 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向 (5- 溴 -2- 吡啶基 ) 甲醇 (670 mg ， 3.56 mmol) 及 4- 硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，2.97 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(136 mg，0.149 mmol)、XantPhos (172 mg，0.297 mmol)及K 3PO 4(1.90 g，8.95 mmol)。將混合物在N 2下於100℃攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~75% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-[[6-(羥甲基)-3-吡啶基]硫烷基]苯甲酸甲酯(221 mg，27%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值276.1，實驗值276.1。 步驟 2 ： 4-[[6-( 羥甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[[6-(羥甲基)-3-吡啶基]硫烷基]苯甲酸甲酯(221 mg，0.803 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加PhI(OAc) 2(650 mg，2.02 mmol)、NH 2COONH 4(130 mg，1.67 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% MeOH之MeOH/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[[6-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(155 mg，63%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值307.1，實驗值307.1。 步驟 3 ： 4-[[6-( 羥甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
在0℃下向4-[[6-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(155 mg，0.506 mmol)於H 2O (1 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(64 mg，1.53 mmol)。將混合物在0℃下攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物。用2N HCl水溶液調節反應混合物pH = 4，且用EtOAc (10 mL * 3)及水(30 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[[6-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(75 mg，50.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值293.1，實驗值293.1。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[6-( 羥甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[[6-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(75 mg，0.257 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(120 mg，0.397 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加EDCI (75 mg，0.391 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~5%甲醇之EtOAc/甲醇，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[6-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(88.7 mg，60.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值577.2，實驗值577.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[[6-( 羥甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺及 2,2,2- 三氟乙酸 [5-[[4-[[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ] 磺醯亞胺醯基 ]-2- 吡啶基 ] 甲酯之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[6-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(83.7 mg，0.154 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.25 mL，3.24 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。用飽和NaHCO 3水溶液調節混合物pH = 8，用10%甲醇/二氯甲烷萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[[6-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺及2,2,2-三氟乙酸[5-[[4-[[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]磺醯亞胺醯基]-2-吡啶基]甲酯之混合物(300 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值477.1, 573.1，實驗值477.2, 573.2。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[[6-( 羥甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
向N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[[6-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺及2,2,2-三氟乙酸[5-[[4-[[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]磺醯亞胺醯基]-2-吡啶基]甲酯(270 mg，0.472 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(325 mg，2.35 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物用H 2O (10 mL)稀釋，且用DCM/MeOH (10:1，15 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：水(NH 4HCO 3)-ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自27%至57%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[[6-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(22.1 mg，9.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (brs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.30 - 8.39 (m, 1H), 8.13 (s, 4H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.42 - 7.52 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.36 - 5.72 (m, 2H), 5.14 (brs, 1H), 4.61 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.478; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值477.1，實驗值477.2; HPLC: 98.97%@220 nm; 99.90%@254 nm。 實例 100. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 235) 之合成 步驟 1 ： 4-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 硫烷基苯甲酸之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(5.3 g，31.5 mmol)、5-溴-2-甲基-嘧啶(4.8 g，27.7 mmol)、Pd 2(dba) 3(1.3 g，1.42 mmol)、Xantphos (32.2 g，55.6 mmol)及K 3PO 4(17.7 g，83.2 mmol)於二噁烷(200 mL)中之溶液在100℃下攪拌12小時。過濾混合物且用EtOAc (100 mL * 3)萃取濾液。將1N HCl水溶液添加至合併之水層中以調節pH至5。然後將混合物用EtOAc (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-(2-甲基嘧啶-5-基)硫烷基苯甲酸(6.15 g，90.0%產率)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.70 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值247.0，實驗值247.1。 步驟 2 ： 4-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
在20℃下向4-(2-甲基嘧啶-5-基)硫烷基苯甲酸(5 g，20.3 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物中滴加亞硫醯氯(15 mL，0.207 mol)。然後將混合物在20℃下攪拌12小時。添加飽和Na 2CO 3水溶液以調節pH至8。然後用DCM (100 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(100 mL * 3)洗滌，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~19% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 15 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(2-甲基嘧啶-5-基)硫烷基苯甲酸甲酯(3.1 g，58.7%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.64 - 8.73 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值261.1，實驗值261.1。 步驟 3 ： 4-[(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-(2-甲基嘧啶-5-基)硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，1.92 mmol)、PhI(OAc) 2(1.55 g，4.81 mmol)及NH 2COONH 4(300 mg，3.84 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~91% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(360 mg，64.3%產率)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 9.20 (s, 2H), 8.16 - 8.24 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.74 (m, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值292.1，實驗值292.1。 步驟 4 ： 4-[(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(330 mg，1.13 mmol)及LiOH∙H 2O (250 mg，5.96 mmol)於H 2O (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。將混合物用H 2O (10 mL)稀釋，且用2N HCl水溶液調節pH = 4。用EtOAc (10 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(800 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值278.1，實驗值278.1。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(780 mg，2.81 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(850 mg，2.81 mmol)及EDCI (810 mg，4.23 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~66% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(320 mg，20.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值562.2，實驗值562.3。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 235) 之合成
在20℃下向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(270 mg，0.481 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TFA (0.8 mL，10.4 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自33%至63%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡綠色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(208 mg，93.8%產率)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 9.22 (s, 2H), 8.23 - 8.29 (m, 2H), 8.16 - 8.22 (m, 2H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz,甲醇-d4) δ ppm - 118.789; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值462.1，實驗值462.2; HPLC: 93.91%@220 nm, 98.05%@254 nm。 實例 101. N-(4- 胺基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4-(5- 氯吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 245) 之合成 步驟 1 ： 4-[(5- 氯 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，2.97 mmol)、3-溴-5-氯-吡啶(858 mg，4.46 mmol)、Pd 2(dba) 3(544.0 mg，0. 595 mmol)、XantPhos (688 mg，1.19 mmol)及Cs 2CO 3(2.91 g，8.92 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在環境溫度下用N 2氣吹掃3分鐘。將混合物在微波中於130℃攪拌4小時。藉由添加水(50 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(5-氯-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(280 mg，33.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值280.0，實驗值280.1。 步驟 2 ： 4-[(5- 氯 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
在0℃下向4-[(5-氯-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(280 mg，1.00 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中緩慢添加NH 2COONH 4(156 mg，2.00 mmol)及PhI(OAc) 2(967 mg，3.00 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用H 2O (100 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL ×3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~33% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[(5-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(150 mg，48.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] + m/z:計算值311.0，實驗值311.1。 步驟 3 ： 4-[(5- 氯 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[(5-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(70 mg，0.225 mmol)於MeOH (3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (18.9 mg，0.450 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮以除去MeOH，用2M HCl酸化水層PH ~ 4，用EtOAc (3 * 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-[(5-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(50 mg，74.8%產率)。LCMS (ESI) [M+H] + m/z:計算值297.0，實驗值297.1。 步驟 4 ： N-[2-[[4-[(5- 氯 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[(5-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(160 mg，0.539 mmol)、DIEA (209 mg，1.62 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (307 mg，0.808 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。然後添加N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(179 mg，0.593 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將反應合併倒入水(100 mL)中，過濾水層且用水(10 mL * 2)洗滌濾餅。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化濾餅，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-[[4-[(5-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(200 mg，48.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] + m/z:計算值581.2，實驗值581.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 氯 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 245) 之合成
向N-[2-[[4-[(5-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(150 mg，0.258 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將混合物在20℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應。用飽和NaHCO 3水溶液調節混合物pH ~ 8，用EtOAc (3 * 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100%  EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 15 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到不純的產物(140 mg)。用H 2O: EtOAc (2/1，5 mL)濕磨不純的產物，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(5-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(30 mg，18.2%產率)。
化合物245： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (1 H, s) 9.08 (1 H, s) 8.88 (1 H, d, J = 1.8 Hz) 8.48 (1 H, s) 8.11 - 8.26 (5 H, m) 7.56 (2 H, br dd, J = 8.2, 5.6 Hz) 7.47 (1 H, s) 7.31 (1 H, br d, J = 8.5 Hz) 7.21 (2 H, br t, J = 8.7 Hz) 6.84 (1 H, d, J = 8.3 Hz) 5.69 (1 H, s) 5.11 - 5.23 (2 H, m); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.46; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值481.1，實驗值481; HPLC: 98.39%@220 nm, 99.19%@254 nm。 實例 102. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-2-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -6- 甲醯胺 ( 化合物 236) 之合成 步驟 1 ： 3- 三級丁基硫烷基 -4- 甲醯基苯甲酸甲酯之合成
將3-氟-4-甲醯基-苯甲酸甲酯(10 g，54.9 mmol)、2-甲基丙烷-2-硫醇鈉(7.39 g，65.9 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。藉由添加NaClO (20 mL)水溶液將所得混合物淬滅，然後添加飽和Na 2SO 3(50 mL)水溶液。將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；80 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之3-三級丁基硫烷基-4-甲醯基-苯甲酸甲酯(8 g，57.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.67 (s, 1H), 8.11 - 8.22 (m, 2H), 7.93 - 8.01 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。 步驟 2 ： 3- 三級丁基硫烷基 -4-(2,2- 二溴乙烯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
在0℃下，將CBr4 (30.2 g，91.1 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液滴加至PPh3 (47.8 g，0.182 mol)於DCM (300 mL)中之溶液中。10分鐘後，滴加TEA (25.4 mL，0.182 mol)。將混合物攪拌5分鐘。滴加含有3-三級丁基硫烷基-4-甲醯基-苯甲酸甲酯(7.66 g，30.4 mmol)之DCM (20 mL)。添加所有試劑後，內部溫度保持低於10℃。將混合物在0℃下攪拌1小時。然後將混合物溫熱至25℃且在25℃下攪拌1小時。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(300 mL)來淬滅反應且用DCM (300 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；330 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~8% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之3-三級丁基硫烷基-4-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸甲酯(10.8 g，87.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。 步驟 3 ： 4-(2,2- 二溴乙烯基 )-3- 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向3-三級丁基硫烷基-4-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸甲酯(4 g，9.80 mmol)於甲苯(30 mL)中之混合物中添加TsOH (2.55 g，49.0 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌36小時。藉由添加水(100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；80 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~25% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(2,2-二溴乙烯基)-3-硫烷基-苯甲酸甲酯(1.5 g，43.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 - 8.13 (m, 1H), 7.67 - 7.81 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (brs, 1H)。 步驟 4 ： 2- 溴苯并噻吩 -6- 甲酸甲酯之合成
將4-(2,2-二溴乙烯基)-3-硫烷基-苯甲酸甲酯(500 mg，1.42 mmol)、CuI (30 mg，0.158 mmol)及K 3PO 4(600 mg，2.83 mmol)於THF (12 mL)中之混合物在微波中在氮氣氣氛下於80℃攪拌30分鐘。藉由添加水(100 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-溴苯并噻吩-6-甲酸甲酯(200 mg，51.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值272.9，實驗值272.9。 步驟 5 ： 2- 甲基硫烷基苯并噻吩 -6- 甲酸甲酯之合成
將2-溴苯并噻吩-6-甲酸甲酯(200 mg，0.738 mmol)、MeSNa (65 mg，0.927 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。藉由滴加NaClO (5 mL)來淬滅所得混合物，然後添加Na 2SO 3(20 mL)，用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL* 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-甲基硫烷基苯并噻吩-6-甲酸甲酯(300 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值239.0，實驗值239.0。 步驟 6 ： 2-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -6- 甲酸甲酯之合成
將2-甲基硫烷基苯并噻吩-6-甲酸甲酯(200 mg，0.839 mmol)、氨；胺甲酸(200 mg，2.56 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(810 mg、2.51 mmol)於MeOH (8 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~80% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-6-甲酸甲酯(85 mg，37.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值270.0，實驗值269.9。 步驟 7 ： 2-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -6- 甲酸之合成
將2-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-6-甲酸甲酯(80 mg，0.297 mmol)、LiOH-H 2O (120 mg，2.86 mmol)於H 2O (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之2-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-6-甲酸(195 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值256.0，實驗值256.0。 步驟 8 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[2-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -6- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將2-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-6-甲酸(180 mg，0.705 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(55 mg，0.182 mmol)、EDCI (55 mg，0.287 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物在50℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~90% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[2-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-6-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(65 mg，68.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值540.1，實驗值540.1。 步驟 9 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-2-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -6- 甲醯胺 ( 化合物 236) 之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[2-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-6-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(55 mg，0.102 mmol)、TFA (0.3 mL，3.89 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物之pH調節至7-8。藉由添加水(10 mL)來稀釋所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(40 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson 281，Gilson 333及334泵，Gilson 159 UV偵測器；管柱：Xtimate C18 150 * 40 mm * 5 μm；流動相A：含有NH 3-H 2O及NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在13 min內自50%至56%，保持100% B 4 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-2-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-6-甲醯胺(16.4 mg，36.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.92 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 - 8.17 (m, 1H), 8.04 - 8.12 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.00 (brs, 1H), 3.29 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.45; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值440.1，實驗值440.0; HPLC: 99.88%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 103. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 194) 之合成 步驟 1 ： 4- 乙基硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(300 mg，1.78 mmol)、碳酸鉀(750 mg，5.43 mmol)、碘乙烷(0.3 mL，3.73 mmol)於MeCN (5 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；16 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-乙基硫烷基苯甲酸甲酯(370 mg，79.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值197.1，實驗值197.1。 步驟 2 ： 4- 乙基亞磺醯基苯甲酸甲酯之合成
在0℃下向4-乙基硫烷基苯甲酸甲酯(320 mg，1.63 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (360 mg，1.77 mmol，85 wt%)。將混合物在20℃下攪拌1小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(30 mL)、飽和Na 2CO 3水溶液(30 mL)來淬滅混合物且用DCM (30 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；16 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~75% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-乙基亞磺醯基苯甲酸甲酯(330 mg，82.5%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值213.1，實驗值213.1。 步驟 3 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 乙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-乙基亞磺醯基苯甲酸甲酯(330 mg，1.55 mmol)、NH 2Boc (365 mg，3.12 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(30 mg，0.678 mmol)及MgO (320 mg，7.75 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加四乙酸二銠(750 mg，2.33 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌12小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(N-三級丁氧羰基-S-乙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(300 mg, 58.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值328.1，實驗值328.1。 步驟 4 ： 4-(N- 三級丁氧羰基 -S- 乙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(N-三級丁氧羰基-S-乙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.153 mmol)於H 2O (1 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (64 mg，1.53 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。用飽和2N HCl水溶液調節混合物pH = 5。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之4-(N-三級丁氧羰基-S-乙基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(50 mg，粗產物)。 步驟 5 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 乙基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(45 mg，0.149 mmol)、4-(N-三級丁氧羰基-S-乙基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(50 mg，0.160 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(46 mg，0.240 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-乙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(50 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值598.2，實驗值598.3。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 乙基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 194) 之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-乙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(50 mg，0.0850 mmol)及TFA (0.2 mL，2.60 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。用25 wt% NH 3-H 2O將所得混合物調節至pH = 8。然後將混合物減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；30℃；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：水(NH 4HCO 3)；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自30%至60%，保持100% B 1 min；流率= 30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(乙基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(13 mg, 39.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.19 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.456; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值398.0，實驗值398.1; HPLC: 99.86%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 104. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 190) 之合成 步驟 1 ： 4-[(2- 甲基 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(100 mg，0.594 mmol)、3-溴-2-甲基-吡啶(62 mg，0.360 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(166 mg，0.181 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(106 mg，0.183 mmol)、Cs 2CO 3(353 mg，1.08 mmol)於二噁烷(4 mL)中之混合物在微波中在N 2下於130℃攪拌30分鐘。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~40% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之4-[(2-甲基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(100 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值260.1，實驗值260.2。 步驟 2 ： 4-[(2- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[(2-甲基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(80 mg，0.309 mmol)、氨；胺甲酸(153 mg，1.96 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(299 mg，0.928 mmol)之混合物在50℃下攪拌12小時。然後將氨；胺甲酸(153 mg，1.96 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(299 mg，0.928 mmol)添加至混合物中。將混合物在50℃下攪拌3小時。濃縮混合物且藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(2-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(152 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值291.1，實驗值291.1。 步驟 3 ： 4-[(2- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[(2-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(152 mg，0.524 mmol)及LiOH-H 2O (219.7 mg，5.24 mmol)於MeOH (1 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮且用2N HCl水溶液調節pH = 5。用二氯甲烷:異丙醇= 3:1 (10 mL * 3)萃取所得混合物。濃縮水相得到白色固體。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有0.05% HCl (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在8.5 min內自5%至35%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[(2-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(74 mg，51.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值277.1，實驗值277.1。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(2- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(2-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(54 mg，0.195 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(59.1 mg，0.195 mmol)及EDCI (37.5 mg，0.195 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物在50℃下攪拌2小時。濃縮混合物且藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(2-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(70 mg，63.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值561.2，實驗值561.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 甲基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 190) 之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(2-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(70 mg，0.125 mmol)及TFA (0.2 mL，2.60 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。然後將TFA (0.2 mL，2.60 mmol)添加至混合物中。將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮且用NH 3-H 2O溶液調節pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在10.5 min內自33%至63%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(2-甲基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(6.5 mg，11.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.90 (s, 1 H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.12 - 8.20 (m, 2 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.52 - 7.63 (m, 3 H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 2.58 (s, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.478; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值461.1，實驗值461.2; HPLC: 100%@220 nm; 100%@254 nm。 實例 105. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(4- 環丙基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 191) 之合成 步驟 1 ： 3- 溴 -4- 環丙基吡啶之合成
將3,4-二溴吡啶(3 g，12.7 mmol)、環丙基硼酸(1.09 g，12.7 mmol)、Cs 2CO 3(12.4 g，38.0 mmol)及環戊基(二苯基)磷烷；二氯鈀；鐵(927 mg，1.27 mmol)於二噁烷(24 mL)及H 2O (8 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；80 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之3-溴-4-環丙基-吡啶(472 mg，18.8%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.36 (m, 1H), 1.12 - 1.26 (m, 2H), 0.74 - 0.92 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值198.0，實驗值198.0。 步驟 2 ： 4-[(4- 環丙基 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將3-溴-4-環丙基-吡啶(708 mg，3.57 mmol)、4-巰基苯甲酸甲酯(722 mg，4.29 mmol)、XantPhos (207 mg，0.357 mmol)、Pd 2(dba) 3(207 mg，0.357 mmol)及Cs 2CO 3(3.49 g，10.7 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之4-[(4-環丙基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(236 mg，23.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值286.1，實驗值286.1。 步驟 3 ： 4-[(4- 環丙基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
在0℃下向4-[(4-環丙基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(200 mg，0.701 mmol)於MeOH (2 mL)之溶液中緩慢添加氨；胺甲酸(110 mg，1.40 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(564 mg，1.75 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。濃縮混合物且藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[(4-環丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(114 mg，51.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值317.1，實驗值317.1。 步驟 4 ： 4-[(4- 環丙基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[(4-環丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(114 mg，0.360 mmol)及水合氫氧化鋰(0.1 mL，3.60 mmol)於MeOH (0.5 mL)及H 2O (1.5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮且用2N HCl水溶液調節pH = 5。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之4-[(4-環丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(323 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值303.1，實驗值303.1。 步驟 5 ： N-[2-[[4-[(4- 環丙基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(4-環丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(273 mg，0.903 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(164 mg，0.542 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(208 mg，1.08 mmol)於吡啶(0.5 mL)中之混合物在50℃下攪拌3小時。濃縮混合物且藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~67%甲醇醚之二氯甲烷/甲醇醚，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-[[4-[(4-環丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(25 mg，4.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值587.2，實驗值587.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(4- 環丙基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 191) 之合成
將N-[2-[[4-[(4-環丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(25 mg，0.0430 mmol)及TFA (0.07 mL，0.852 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮且用28 wt% NH 3-H 2O溶液調節pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自35%至65%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(4-環丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(3.8 mg，18.3%產率)。1HNMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.14 - 8.21 (m, 2 H), 8.09 - 8.14 (m, 2 H), 7.50 - 7.61 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 0.96 - 1.08 (m, 2 H), 0.76 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 119.385; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值487.2，實驗值487.3; HPLC: 94.27%@220 nm; 100%@254 nm。 實例 106. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 230) 之合成 步驟 1 ： 5- 甲基硫烷基苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯
在20℃下向2-羥基-5-甲基硫烷基-苯甲醛(4.50 g，26.8 mmol)及Cs 2CO 3(17.5 g，53.7 mmol)於MeCN (20 mL)及DMF (20 mL)中之溶液中添加2-溴乙酸甲酯(3 mL，32.5 mmol)且將混合物在85℃下攪拌16小時。藉由在20℃下添加水(50 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物，藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~5% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-甲基硫烷基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(3.60 g，60.6%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.59 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 3.96 - 4.01 (m, 3H), 2.54 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值223.0，實驗值223.1。 步驟 2 ： 5- 甲基亞磺醯基苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
在20℃下向5-甲基硫烷基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(1.20 g，5.40 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加m-CPBA (1.32 g，6.50 mmol，85%純度)且將混合物在0℃下攪拌2小時。藉由在20℃下添加水(50 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物，藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-甲基亞磺醯基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(679 mg，52.8%產率)。1H 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.12 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值239.0，實驗值239.0。 步驟 3 ： 5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
在20℃下向5-甲基亞磺醯基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(530 mg，2.22 mmol)及NH 2COONH 4(347 mg，4.44 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加PhI(OAC) 2(1.79 g，5.56 mmol)且將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物，藉由急速層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(200 mg，35.5%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.45 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.78, 2.01 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.18 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值254.0，實驗值254.1。 步驟 4 ： 5-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(200 mg，0.790 mmol)、環丙基硼酸(102 mg，1.19 mmol)、Cs 2CO 3(515 mg，1.58 mmol)、2,2'-聯吡啶(123 mg，0.787 mmol)及Cu(OAc) 2(143 mg，0.787 mmol)於DCE (4 mL)中之溶液在70℃下攪拌12小時。藉由在20℃下添加NH 3-H 2O (20 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物，藉由急速層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(216 mg，93.3%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.39 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.78, 1.76 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.33 - 2.46 (m, 1H), 0.46 - 0.67 (m, 2 H), 0.38 - 0.46 (m, 2 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值294.0，實驗值294.0。 步驟 5 ： 5-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸之合成
在20℃下向5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(160 mg，0.545 mmol)於H 2O (2.5 mL)及THF (2.5 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (114 mg，2.73 mmol)且將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應溶液。獲得呈黃色油狀之5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸(150 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值280.1，實驗值280.1。 步驟 6 ： N-[2-[[5-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 羰基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸(140 mg，0.501 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(152 mg，0.501 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加T3P (957 mg，1.50 mmol，50%純度)且將反應混合物在50℃下攪拌12小時。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(30 mL * 3)萃取、經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有50~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[2-[[5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-羰基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(40 mg，14.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值564.2，實驗值564.3。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 230) 之合成
在20℃下向N-[2-[[5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-羰基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(30 mg，0.053 mmol)於HFIP (1 mL)之溶液中添加TFA (12.0 mg，0.106 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Gemini C18 75×40 mm×3 µm；流動相A：含有10 mM NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自6%至69%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲醯胺(10.4 mg，42.2%產率)。
化合物230： 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.37 - 8.43 (m, 2 H), 8.06 (dd, J = 8.69, 1.81 Hz, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 3H), 7.50 - 7.54 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.25, 2.00 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.39 - 2.45 (m, 1H), 0.41 - 0.58 (m, 4H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值464.1，實驗值464.2; HPLC: 100.00%@220 nm, 100.00%@254 nm。 實例 107. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-3-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 258) 之合成 步驟 1 ： 2,3- 二溴 -2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 甲酸甲酯之合成
在0℃下向苯并呋喃-6-甲酸甲酯(3 g，17.0 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加分子溴(5.40 g，33.8 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL* 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。呈白色固體狀之化合物2,3-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲酸甲酯(4 g，69.9%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.88 (dd, J = 7.88, 1.38 Hz, 1 H) 7.70 - 7.72 (m, 1 H) 7.59 (d, J = 7.88 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 3.94 (s, 3 H)。 步驟 2 ： 3- 溴苯并呋喃 -6- 甲酸甲酯之合成
在0℃下向2,3-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲酸甲酯(11 g，32.7 mmol)、氫氧化鉀(2.8 g，49.9 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加MeOH (6 mL)，且將反應混合物在20℃下攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL* 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；80 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物3-溴苯并呋喃-6-甲酸甲酯(5 g，59.8%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.20 (s, 1 H) 8.04 (dd, J =8.25, 1.13 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.60 (d, J =8.25 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H)。 步驟 3 ： 3- 甲基硫烷基苯并呋喃 -6- 甲酸之合成
向3-溴苯并呋喃-6-甲酸甲酯(5 g，19.6 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物中添加甲硫醇鈉(2.80 g，39.9 mmol)且將混合物在20℃下攪拌2小時。藉由添加水(50 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL* 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；80 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之化合物3-甲基硫烷基苯并呋喃-6-甲酸(2.5 g，61.2%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.28 (br d, J =0.75 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.51 (d, J =8.03 Hz, 1 H) 6.66 (d, J =0.75 Hz, 1 H) 2.61 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H+MeCN] +m/z:計算值250.0，實驗值250.1。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[(3- 甲基硫烷基苯并呋喃 -6- 羰基 ) 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向3-甲基硫烷基苯并呋喃-6-甲酸(100 mg，0.480 mmol)、EDCI (187 mg，0.975 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(144 mg，0.476 mmol)且將混合物在氮氣氣氛下於50℃攪拌1小時。藉由添加水(10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[(3-甲基硫烷基苯并呋喃-6-羰基)胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(220 mg，93.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值493.1，實驗值493.2 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[3-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -6- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[(3-甲基硫烷基苯并呋喃-6-羰基)胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(210 mg，0.426 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加PhI(OAc) 2(210 mg，0.652 mmol)、NH 2COONH 4(68 mg，0.871 mmol)。將混合物在氮氣氣氛下於20℃攪拌2小時。藉由添加水(10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL * 3)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[3-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-6-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(50 mg，22.4%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.28 (s, 1 H) 8.11 - 8.20 (m, 1 H) 7.94 - 8.06 (m, 1 H) 7.80 (d, J = 8.25 Hz, 1 H) 7.44 - 7.63 (m, 3 H) 7.36 (s, 1 H) 7.25 (br d, J = 4.00 Hz, 1 H) 7.12 (s, 2 H) 6.65 - 6.78 (m, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 1.57 (s, 9 H)。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-3-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 258) 之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[3-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-6-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(50 mg，95.5 μmol)、TFA (23 mg，0.202 mmol)於HFIP (1 mL)中之溶液在20℃下攪拌2小時。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 150 × 25 mm × 5 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內自39%至69%，保持100% B 2.5 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：215 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-3-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-6-甲醯胺(5.1 mg，12.7%產率)。
化合物258： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.03 (d, J =8.28 Hz, 1 H) 7.88 - 7.96 (m, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.60 (dd, J =8.66, 5.40 Hz, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.33 (dd, J =8.28, 2.26 Hz, 1 H) 7.22 (t, J =8.91 Hz, 2 H) 6.88 (d, J =8.53 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 5.06 (s, 1 H) 3.27 (s, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.48; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值424.1，實驗值424.2; HPLC: 97.19% @254 nm, 94.44% @220 nm。 實例 108. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 237) 之合成 步驟 1 ： 5- 甲基硫烷基苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯
在20℃下向2-羥基-5-甲基硫烷基-苯甲醛(5 g，29.7 mmol)及Cs 2CO 3(20 g，61.4 mmol)於MeCN (25 mL)及DMF (25 mL)中之溶液中添加2-溴乙酸甲酯(3.5 mL 37.9 mmol)且將混合物在85℃下攪拌16小時。藉由在20℃下添加水(100 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物，藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-甲基硫烷基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(3 g，45.4%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.59 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.76, 2.00 Hz, 1H), 3.95 - 4.05 (m, 3H), 2.45 - 2.60 (m, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值223.0，實驗值223.1。 步驟 2 ： 5- 甲基亞磺醯基苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
在0℃下向5-甲基硫烷基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(3 g，13.5 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加m-CPBA (329 mg，1.62 mmol，85%純度)且將混合物在0℃下攪拌2小時。藉由在20℃下添加水(50 mL)來淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物，藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-甲基亞磺醯基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(2.23 g，69.3%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.10 (d, J = 1.26 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 0.75 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值239.0，實驗值239.0。 步驟 3 ： 5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
在20℃下向5-甲基亞磺醯基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(2.1 g，8.81 mmol)及NH 2COONH 4(1.38 g，17.6 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加PhI(OAC) 2(7.10 g，22.0 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由在20℃下添加水(50 mL)來淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物，藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(669 mg，29.9%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.45 (d, J = 1.51 Hz, 1H) 8.13 (dd, J = 8.78, 2.01 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.78 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 0.75 Hz, 1H) 4.03 (s, 3H) 3.18 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值254.0，實驗值254.1。 步驟 4 ： 5-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯之合成
在70℃下將5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(400 mg，1.58 mmol)、乙基硼酸(175. mg，2.37 mmol)、Cs 2CO 3(1.03 g，3.16 mmol)、2,2'-聯吡啶(247 mg，1.58 mmol)及Cu(OAc) 2(344 mg，1.90 mmol)於DCE(4 mL)中之溶液攪拌12小時。藉由在20℃下添加NH 3-H 2O (20 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Gemini C18 75×40 mm×3 µm；流動相A：含有10 mM NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自6%至55%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(60 mg，13.5%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.37 - 8.43 (m, 2H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 0.79 - 0.87 (m, 2H), 0.39 - 0.53 (m, 3H)。 步驟 5 ： 5-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸之合成
在20℃下向5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(50 mg，0.178 mmol)於THF (0.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (37.3 mg，0.889 mmol)且將混合物在20℃下攪拌1小時。用0.5N HCl水溶液將反應混合物酸化至pH ~ 5。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用DCM及i-PrOH (3:1，20 mL * 5)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。減壓濃縮混合物，獲得呈黃色油狀之5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸(40 mg，84.2%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.50 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.91, 1.88 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 3.18 (m, 2H), 1.25 - 1.28 (m, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值268.1，實驗值268.1。 步驟 6 ： N-[2-[[5-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 羰基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在20℃下向5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲酸(50 mg，0.187 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(56.5 mg，0.187 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加EDCI (35.7 mg，0.187 mmol)及T3P (357.10 mg，0.561 mmol，50%純度)，且將混合物在50℃下攪拌24小時。藉由在20℃下添加水(10 mL)來淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物，藉由急速層析法(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有30~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 20 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[2-[[5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-羰基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(50 mg，48.5%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值552.2，實驗值552.3。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 237) 之合成
在20℃下向N-[2-[[5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-羰基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(40 mg，0.073 mmol)於HFIP (1 mL)中之溶液中添加TFA (83 mg，0.725 mmol)且將混合物在20℃下攪拌5小時。用飽和NaHCO 3水溶液調節混合物pH~8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mM NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在7.8 min內自4%至72%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-2-甲醯胺(8.8 mg，26.9%產率)。
化合物237： 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.33 - 8.40 (m, 2H), 8.02 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1H), 7.68 - 7.77 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 8.78, 5.27 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.28, 2.01 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.66 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1H), 1.19 - 1.34 (m, 4H); [M+H] +m/z:計算值452.1，實驗值452.2。HPLC: 100.00%@220 nm, 100.00%@254 nm。 實例 109. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 吡嗪 -2- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 195) 之合成 步驟 1 ： 4- 吡嗪 -2- 基硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(1 g，5.94 mmol)、2-碘吡嗪(1.22 g，5.94 mmol)、Pd 2(dba) 3(280 mg，0.306 mmol)、XantPhos (340 mg，0.588 mmol)及Cs 2CO 3(5.81 g，17.8 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(Biotage®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~25% EtOAc之石油醚/EtOAc，30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-吡嗪-2-基硫烷基苯甲酸甲酯(1.19 g，81.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.50 - 8.53 (m, 1H), 8.48 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 3.87 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值247.0;實驗值247.0。 步驟 2 ： 4-( 吡嗪 -2- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將4-吡嗪-2-基硫烷基苯甲酸甲酯(1.19 g，4.83 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(3.89 g，12.1 mmol)及氨；胺甲酸(760 mg，9.73 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(Biotage®; 40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~75% EtOAc之石油醚/EtOAc，45 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(吡嗪-2-基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(1.11 g，82.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 2.26, 1.51 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.77 Hz, 4H), 5.67 (s, 1H), 3.88 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值278.1;實驗值278.0。 步驟 3 ： 4-( 吡嗪 -2- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-(吡嗪-2-基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.721 mmol)於H 2O (3 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (100 mg，2.38 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，且用2N HCl水溶液調節pH至5。藉由添加水(50 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-(吡嗪-2-基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(200 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值264.0，實驗值264.0。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-( 吡嗪 -2- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(吡嗪-2-基磺醯亞胺醯基)苯甲酸(150 mg，0.570 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(150 mg，0.496 mmol)及EDCI (165 mg，0.861 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物在50℃下攪拌3小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage®; 12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~56% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(吡嗪-2-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(150 mg，48.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值548.2，實驗值548.2。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-( 吡嗪 -2- 基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(吡嗪-2-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(150 mg，0.274 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL，5.19 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物且用飽和NaHCO 3水溶液調節pH = 8。藉由添加水(20 mL)來淬滅混合物且用DCM (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：水(NH 3-H 2O + NH 4HCO 3v/v) - ACN；流動相B：ACN；梯度：B在7.8 min內自35%至65%，保持100% B 0.5 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(吡嗪-2-基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(15.3 mg，12.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.43 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.73 - 8.78 (m, 1H), 8.16 (s, 4H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.38, 2.13 Hz, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.16 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.479; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值448.1，實驗值448.1; HPLC: 95.76%@220 nm; 96.28%@254 nm。 實例 110. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-2-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 187) 之合成 步驟 1 ： 4-(2,2- 二溴乙烯基 )-3- 羥基 - 苯甲酸甲酯之合成
在0℃下，將CBr4 (27.6 g，83.2 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液滴加至PPh3 (43.7 g，167 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中。10分鐘後，滴加TEA (23.2 mL，167 mmol)。將混合物攪拌5分鐘。滴加含有4-甲醯基-3-羥基-苯甲酸甲酯(5 g，27.8 mmol)之DCM (50 mL)。在添加所有上述試劑期間，內部溫度保持低於10℃。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後將混合物溫熱至25℃，且在25℃下攪拌1小時。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)來淬滅反應。將溶液分成兩相，水層用DCM (100 mL)萃取。減壓濃縮合併之有機層，得到黑色殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中。添加石油醚直到沒有黃色固體形成。濾出黃色固體且減壓濃縮濾液，得到黑色殘餘物。藉由急速層析法(ISCO®；220 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 100 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(2,2-二溴乙烯基)-3-羥基-苯甲酸甲酯(4.42 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 - 7.66 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2- 溴苯并呋喃 -6- 甲酸甲酯之合成
將4-(2,2-二溴乙烯基)-3-羥基-苯甲酸甲酯(4.42 g，13.2 mmol)、K 3PO 4(5.59 g，26.3 mmol)及CuI (126 mg，0.662 mmol)於THF (90 mL)中之混合物加熱至80℃且在氮氣氣氛下於80℃攪拌6小時。減壓濃縮混合物，得到黃色殘餘物。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~5% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-溴苯并呋喃-6-甲酸甲酯(1.25 g，37.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。 步驟 3 ： 2- 甲基硫烷基苯并呋喃 -6- 甲酸甲酯之合成
向2-溴苯并呋喃-6-甲酸甲酯(900 mg，3.53 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加MeSNa (500 mg，7.13 mmol)。將混合物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(100 mL)洗滌，然後用鹽水(50 mL)洗滌。將有機級分經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到黃色殘餘物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 45 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-甲基硫烷基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(160 mg，20.4%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。
用1N HCl將水溶液的pH值調節至4-5。用EtOAc (50 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-甲基硫烷基苯并呋喃-6-甲酸(665 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (br d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.57 (s, 3H)。 步驟 4 ： 2- 甲基亞磺醯基苯并呋喃 -6- 甲酸甲酯之合成
在0℃下向2-甲基硫烷基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(160 mg，0.720 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (128 mg，0.742 mmol)。添加後將混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物用水(50 mL)稀釋且用飽和Na 2SO 3水溶液淬滅直至碘化鉀-澱粉試紙不再變藍。用DCM (30 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 45 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-甲基亞磺醯基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(186 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.07 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] + m/z:計算值239.0，實驗值238.9。 步驟 5 ： 2-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -6- 甲酸甲酯之合成
將2-甲基亞磺醯基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(166 mg，0.697 mmol)、NH 2Boc (163 mg，1.39 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(337 mg，1.05 mmol)、MgO (144 mg，3.49 mmol)及四乙酸二銠(16 mg，0.036 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物加熱至40℃且在氮氣氣氛下於40℃攪拌16小時。濾出固體且減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯(172 mg，69.9%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。 步驟 6 ： 2-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -6- 甲酸之合成
向2-(N-三級丁氧羰基-S-甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯(170 mg，0.481 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (101 mg，2.41 mmol)於H 2O (5 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌1小時。用1N HCl將混合物之pH值調節至4-5。用EtOAc (50 * 3 mL)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮為呈黃色油狀之2-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-6-甲酸(186 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.15 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.23 (s, 9H)。 步驟 7 ： N-[[6-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯并呋喃 -2- 基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將2-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-6-甲酸(180 mg，0.530 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(165 mg，0.546 mmol)及EDCI (153 mg，0.798 mmol)於吡啶(10 mL)中之混合物加熱至50℃且在50℃下攪拌1小時。將混合物倒入水(100 mL)中。將所得溶液用EtOAc (50 mL * 3)萃取，用鹽水(50 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~45% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈紫色固體狀之N-[[6-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并呋喃-2-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(258 mg，78.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.93 - 8.04 (m, 2H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (s, 9H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -115.62。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-2-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 187) 之合成
向N-[[6-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并呋喃-2-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(258 mg，0.414 mmol)於HFIP (10 mL)中之溶液中添加TFA (0.64 mL，8.31 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物，得到黃色殘餘物。用水(50 mL)稀釋黃色殘餘物。用飽和NaHCO 3水溶液將溶液之pH值調節至8。用EtOAc (50 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~5%甲醇之二氯甲烷/甲醇，流率= 35 mL/min，254 nm)純化棕色固體，得到呈灰白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-2-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-6-甲醯胺(109.7 mg，62.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.27 (d, J = 1.3 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.49; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值424.1，實驗值424.0; HPLC: 98.30%@220 nm; 99.28%@254 nm。 實例 111. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 218) 之合成 步驟 1 ： 4-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸甲酯(1 g，5.94 mmol)、5-溴-2-甲氧基-嘧啶(1.2 g，6.35 mmol)於二噁烷(30 mL)中之混合物中添加Pd 2(dba) 3(1.7 g , 1.86 mmol)、XantPhos (1.1 g，1.90 mmol)及Cs 2CO 3(6 g，18.4 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2小時。藉由添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)硫烷基苯甲酸甲酯(1.5 g，91.3%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.64 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值277.1，實驗值277.1。 步驟 2 ： 4-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 亞磺醯基苯甲酸甲酯之合成
在0℃下向4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)硫烷基苯甲酸甲酯(1.5 g，5.43 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加m-CPBA (971 mg，5.62 mmol)且將混合物在0℃下攪拌1小時。藉由添加水(20 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)亞磺醯基苯甲酸甲酯(1.5 g，94.5%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.70 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.76 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.95 - 3.97 (m, 1H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值293.1，實驗值293.2。 步驟 3 ： 4-[N- 三級丁氧羰基 -S-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)亞磺醯基苯甲酸甲酯(1.5 g，5.13 mmol)、NH 2Boc (1.2 g，10.2 mmol)、MgO (1 g，24.2 mmol)及PhI(OAc) 2(2.5 g，7.76 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加Rh 2(OAc) 4(240 mg，0.543 mmol)。將混合物在40℃下攪拌12小時。藉由添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[N-三級丁氧羰基-S-(2-甲氧基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(1.8 g，86.1%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.02 (s, 2H), 8.22 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 8.06 - 8.11 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值408.1，實驗值308.1 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
向4-[N-三級丁氧羰基-S-(2-甲氧基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(500 mg，1.23 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(375 mg，1.24 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加含有2M AlMe3之甲苯(3 Ml，6.00 mmol)。將混合物在110℃下攪拌12小時。將混合物減壓濃縮且藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 150 × 25 mm × 5 μm；流動相A：水(NH 4HCO 3)-ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自29%至59%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：254 nm)純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(24.2 mg，4.1%產率)。
化合物218： 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.05 (s, 2H), 8.10 - 8.17 (m, 3H), 8.01 - 8.08 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.47 (br dd, J = 7.91, 5.65 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.28, 2.01 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.66 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.87 (br s, 2H), 3.38 (s, 1H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值478.1，實驗值478.1; HPLC: 97.4% @254 nm, 98.5% @220 nm。 實例 112. N-(4- 胺基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4-(5-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 250) 之合成 步驟 1 ： 4-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 硫代 ) 苯甲酸甲酯之合成
將(5-溴-3-吡啶基)甲醇(670 mg，3.56 mmol)、4-硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，2.97 mmol)、Pd 2dba3(544 mg，0.594 mmol)、XantPhos (688 mg，1.19 mmol)及Cs 2CO 3(2.9 g，8.90 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液在環境溫度下用N 2氣體吹掃3分鐘。然後將混合物在微波中於130℃攪拌1小時。將五批反應混合物合併、濃縮且藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：25 mL/min，254 nm)純化，得到呈黃色固體狀之4-[[5-(羥甲基)-3-吡啶基]硫烷基]苯甲酸甲酯(377 mg，46.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值276.1，實驗值275.8。 步驟 2 ： 4-(5-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
在0℃下向4-[[5-(羥甲基)-3-吡啶基]硫烷基]苯甲酸甲酯(377 mg，1.37 mmol)於MeOH (35 mL)中之溶液中緩慢添加NH 2COONH 4(211 mg，2.70 mmol)及PhI(OAc) 2(1.30 g，4.04 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用H 2O (100 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由用(二氧化矽，EtOAc，254 nm)溶離之製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[[5-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(100 mg，23.8%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值307.1，實驗值307.2。 步驟 3 ： 4-(5-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸之合成
向4-[[5-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(150 mg，0.489 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (23.0 mg，0.548 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用H 2O (5 mL)稀釋，用1N HCl水溶液調節至pH~6且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[[5-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(143 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值293.1，實驗值292.9。 步驟 4 ： (4'- 氟 -3-(4-(5-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
在0℃下向4-[[5-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(90.0 mg，0.307 mmol)、DIEA (122 mg，0.944 mmol)於DMF (5.00 mL)中之溶液中添加HATU (176 mg，0.462 mmol)。然後添加N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(104 mg，0.343 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應倒入水(15 mL)中，用EtOAc (15 mL × 3)萃取水層。將有機層用水(50 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物與其他兩批合併，且藉由急速層析法(ISCO®；100 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 20 mL/min，254 nm)純化，得到呈黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[5-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(90.0 mg，20.3%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.65 (br s, 1 H) 9.05 - 9.10 (m, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 7.98 - 8.09 (m, 5 H) 7.46 (br dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2 H) 7.28 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1 H) 7.15 (br d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.03 (br t, J = 8.6 Hz, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 4.74 (s, 2 H) 1.46 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值577.2，實驗值577.1。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4-(5-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 250) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[5-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(30.0 mg, 52.0 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (444 mg，3.89 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應與另一批合併且用飽和NaHCO 3水溶液將混合物調節至pH~8，用DCM (10 mL * 3)萃取水層。將有機層用水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (NH 3-H 2O)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[[5-(羥甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(15.0 mg，48.4%產率)。
化合物250： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.14 (s, 4 H) 7.56 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2 H) 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2 H) 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 5.56 (t, J = 5.6 Hz, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.47; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值477.1，實驗值477.2; HPLC: 98.82%@220 nm, 99.47%@254 nm。 實例 113. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(4- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 240) 之合成 步驟 1 ： 4-[(4- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，2.97 mmol)、3-溴-4-甲氧基-吡啶(600 mg，3.19 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(1.4 g，1.53 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(875 mg，1.51 mmol)及碳酸二銫(2.9 g，8.90 mmol)在二噁烷(10 mL)中裝到微波管中。將密封管在微波中於130℃加熱2小時。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-[(4-甲氧基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(735 mg，89.8%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值276.1，實驗值276.1。 步驟 2 ： 4-[(4- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[(4-甲氧基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(500 mg，1.82 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(1.75 g，5.43 mmol)及氨；胺甲酸(860 mg，11.0 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% MeOH之DCM/MeOH，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(4-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(200 mg，36.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值307.1，實驗值307.1。 步驟 3 ： 4-[(4- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[(4-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(180 mg，0.588 mmol)於MeOH (3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(80 mg，1.91 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物。用2N HCl水溶液調節混合物pH = 6。減壓濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之4-[(4-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(150 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.77 (s, 1H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值293.1，實驗值293.1。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(4- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
4-[(4-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(110 mg，0.376 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(120 mg，0.397 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(110 mg，0.574 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物以除去吡啶。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% MeOH之石油醚/MeOH，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(4-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(60 mg，27.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值577.2，實驗值577.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(4- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 240) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(4-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(60 mg，0.104 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.25 mL，3.25 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自29%至59%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(4-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(10.9 mg，22.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 - 9.94 (m, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 4 H), 7.57 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 3 H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.15 (brs, 2 H), 3.81 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.464; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值477.1，實驗值477.2; HPLC: 97.66%@220 nm; 99.42%@254 nm。 實例 114. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 204) 之合成 步驟 1 ： 5- 溴苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-溴-2-氟-苯甲醛(10 g，49.3 mmol)、K 2CO 3(27.2 g，0.196 mol)、2-硫烷基乙酸甲酯(5 mL，54.8 mmol)及DMF (50 mL)之混合物在60℃下攪拌15小時。用H 2O (50 mL)及EtOAc (100 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(100 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈綠色固體狀之5-溴苯并噻吩-2-甲酸甲酯(13.8 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值270.9，實驗值271.0。 步驟 2 ： 5-(3- 甲氧基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 硫烷基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-溴苯并噻吩-2-甲酸甲酯(13.8 g，50.9 mmol)、3-硫烷基丙酸甲酯(6.8 mL，61.4 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(2.94 g，5.09 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(2.33 g，2.54 mmol)、DIEA (27 mL，0.155 mol)及二噁烷(50 mL)之混合物在100℃下攪拌12小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；80 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(4.8 g，30.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值311.0，實驗值311.1。 步驟 3 ： 5- 硫烷基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(4.8 g, 15.4 mmol)及NaOMe (3.4 g，62.0 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物在65℃下攪拌1小時。用2N HCl將混合物之pH調節至5。用EtOAc (100 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(1.2 g，34.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值225.0，實驗值225.1。 步驟 4 ： 5-(3- 氯丙基硫烷基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
向1-溴-3-氯-丙烷(1 mL，10.1 mmol)及5-硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(1.2 g，5.35 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加N,N-二乙基乙胺(1.5 mL，10.7 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(3-氯丙基硫烷基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(616 mg，38.3%產率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 8.01 - 8.07 (m, 2 H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.02 (quin, J = 6.8 Hz, 2 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值301.0，實驗值301.0。 步驟 5 ： 5-(3- 氯丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
在0℃下向5-(3-氯丙基硫烷基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(616 mg，2.05 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中緩慢添加氨；胺甲酸(320 mg，4.10 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(1.65 g，5.12 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~90% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈無色油狀之5-(3-氯丙基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(498 mg，73.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值332.0，實驗值332.0。 步驟 6 ： 5-(3- 氯丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-(3-氯丙基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(498 mg，1.50 mmol)於0.1 wt% NH 3-H 2O (4 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。向混合物中添加0.1% NH 3-H 2O (4 mL)，且將混合物在80℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之5-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(506 mg，粗產物)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.11 - 4.32 (m, 2 H), 4.00 (ddd, J = 9.1, 7.0, 4.3 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值296.0，實驗值296.0。 步驟 7 ： 5-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸之合成
將5-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(506 mg，1.71 mmol)及LiOH-H 2O (215 mg，5.12 mmol)於MeOH (1 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。濃縮混合物。藉由急速層析法(Biotage®，管柱：SepaFlash® Sphercial C18，40 g，40-60 μm，120Å；含有30~40% MeCN之MeCN/水(HCl)，35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯并噻吩-2-甲酸(469.1 mg，97.4%產率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 4.22 - 4.47 (m, 2 H), 4.01 - 4.01 (m, 2 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值282.0，實驗值282.1。 步驟 8 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[5-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯并噻吩 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將5-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯并噻吩-2-甲酸(150 mg，0.533 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(177 mg，0.586 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(123 mg，0.640 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物在50℃下攪拌2小時。然後將3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(123 mg，0.640 mmol)添加至混合物中。將混合物在50℃下攪拌12小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30%甲醇之二氯甲烷/MeOH，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[5-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯并噻吩-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(30 mg，10.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值566.2，實驗值566.3。 步驟 9 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醯胺之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[5-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯并噻吩-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(30 mg，0.0530 mmol)及TFA (0.1 mL，1.30 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。濃縮混合物且用25 wt% NH 3-H 2O調節混合物pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自37%至67%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯并噻吩-2-甲醯胺(9.4 mg，38.1%產率)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.02 (ddd, J = 10.4, 6.5, 5.3 Hz, 1 H), 3.87 (dt, J = 10.4, 6.6 Hz, 1 H), 3.48 - 3.60 (m, 2 H), 2.36 - 2.54 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz,甲醇-d4) δ ppm -119.342; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值466.1，實驗值466.2; HPLC: 98.76%@220 nm; 99.06%@254 nm。 實例 115. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(1- 側氧基 -1- 硫雜 -2- 氮雜環己烯 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 243) 之合成 步驟 1 ： 4-(4- 氯丁基硫烷基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸甲酯(200 mg，1.19 mmol)及1-溴-4-氯-丁烷(408 mg，2.38 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加TEA (244 mg，2.41 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~6% EtOAc之石油醚/EtOAc，30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-(4-氯丁基硫烷基)苯甲酸甲酯(250 mg，81.26%產率)。 步驟 2 ： 4-(4- 氯丁基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向4-(4-氯丁基硫烷基)苯甲酸甲酯(250 mg，0.966 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加氨；胺甲酸(152 mg，1.95 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(780 mg，2.42 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~65% EtOAc之石油醚/EtOAc，30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之4-(4-氯丁基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(180 mg，64.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z計算值290.1，實驗值290.1。 步驟 3 ： 4-(1- 側氧基 -1- 硫雜 -2- 氮雜環己烯 -1- 基 ) 苯甲酸之合成
將4-(4-氯丁基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(240 mg，0.828 mmol)於0.1 wt% NH 3-H 2O (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。減壓乾燥混合物，得到呈淡黃色固體狀之4-(1-側氧基-1-硫雜-2-氮雜環己烯-1-基)苯甲酸(90 mg，45.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值240.1，實驗值240.1。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-(1- 側氧基 -1- 硫雜 -2- 氮雜環己烯 -1- 基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(104 mg，0.344 mmol)及4-(1-側氧基-1-硫雜-2-氮雜環己烯-1-基)苯甲酸(80 mg，0.334 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(96 mg，0.501 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~65% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(1-側氧基-1-硫雜-2-氮雜環己烯-1-基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(50 mg，28.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值524.2，實驗值524.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-(1- 側氧基 -1- 硫雜 -2- 氮雜環己烯 -1- 基 ) 苯甲醯胺之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(1-側氧基-1-硫雜-2-氮雜環己烯-1-基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(40 mg，0.0764 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.12 mL，1.54 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。用25 wt% NH 3-H 2O調節殘餘物pH = 8且藉由HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：水(NH 4HCO 3)-ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在7.8 min內自25%至55%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-(1-側氧基-1-硫雜-2-氮雜環己烯-1-基)苯甲醯胺(14 mg，43.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.95 (s, 1H), 8.16 - 8.28 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.02 - 3.23 (m, 2H), 2.22 - 2.37 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1H), 1.59 - 1.78 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.456; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值424.1，實驗值424.2; HPLC: 98.35%@220 nm, 98.95%@254 nm。 實例 116. N-(4- 胺基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4-(5- 氟吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 206) 之合成 步驟 1 ： 4-[(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，2.97 mmol)、3-溴-5-氟-吡啶(628 mg，3.57 mmol)、Pd 2(dba) 3(544 mg，0.595 mmol)、XantPhos (688 mg，1.19 mmol)及Cs 2CO 3(2.91 g，8.92 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在環境溫度下用N 2氣體吹掃5分鐘。然後將混合物在微波中於130℃攪拌3小時。藉由添加水(50 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(5-氟-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(700 mg，44.7%產率)。
1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.36 - 8.52 (2 H, m) 7.94 - 8.07 (2 H, m) 7.32 - 7.44 (3 H, m) 3.93 (3 H, s); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值264.1，實驗值264.1。 步驟 2 ： 4-[(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
在0℃下向4-[(5-氟-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(600 mg，2.28 mmol)於MeOH (30 mL)之溶液中緩慢添加NH 2COONH 4(267 mg，3.42 mmol)及PhI(OAc) 2(2.20 g，6.84 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(600 mg，89.5%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值295.1，實驗值295.1。 步驟 3 ： 4-[(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(600 mg，2.04 mmol)於MeOH (20 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (171 mg，4.08 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物。將水層用2M HCl水溶液酸化至pH ~ 4，用EtOAc (30 mL * 3)萃取，真空濃縮，得到呈白色固體狀之4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(600 mg，89.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.28 - 13.59 (1 H, m) 8.98 (1 H, s) 8.84 (1 H, d, J = 2.6 Hz) 8.25 - 8.36 (1 H, m) 8.14 - 8.21 (2 H, m) 8.05 - 8.13 (2 H, m) 5.69 (1 H, br s)。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(500 mg，1.78 mmol)、DIEA (692 mg，5.35 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加HATU (1.02 g，2.68 mmol).將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後添加N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(593 mg，1.96 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將反應物倒入水(100 mL)中，過濾水層且用水(10 mL * 2)洗滌濾餅。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率=25 mL/min，254 nm)純化濾餅，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(600 mg，51.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值565.2，實驗值565.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 206) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(400 mg，0.708 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將混合物在20℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液調節pH ~ 8，用EtOAc (3 * 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急速層析法(Biotage®，管柱：Kromasil Eternity XT 150 * 30 mm * 10 µm，C18，40 g，40-60 μm, 120Å；含有28~48% MeCN之水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN)，60 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(260 mg，63.2%產率)。
化合物206： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (1 H, s) 9.00 (1 H, s) 8.84 (1 H, d, J = 2.5 Hz) 8.30 - 8.39 (1 H, m) 8.17 (4 H, q, J = 8.5 Hz) 7.56 (2 H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz) 7.47 (1 H, d, J = 2.0 Hz) 7.31 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz) 7.21 (2 H, t, J = 8.9 Hz) 6.84 (1 H, d, J = 8.5 Hz) 5.68 (1 H, s) 5.08 - 5.22 (2 H, m); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.46, -124.20; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值465.1，實驗值465.1; HPLC: 99.95%@220 nm, 99.95%@254 nm。 實例 117. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[[6-(2- 甲氧基乙氧基甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 246) 之合成 步驟 1 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 )-N- 三級丁氧羰基 - 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-溴-2-硝基-苯胺(250 g，1.15 mol)、DMAP (15 g，0.123 mol)、TEA (485 mL，3.48 mol)於DCM (1.5 L)中之溶液中添加三級丁氧羰基碳酸三級丁酯(558 mL，2.43 mol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮混合物。用MeOH (6000 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(848 g，88.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 18H)。 步驟 2 ： N-(4- 溴 -2- 硝基 - 苯基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-三級丁氧羰基-胺甲酸三級丁酯(210 g，0.503 mol)於DCM (2000 mL)中之溶液中添加TFA (67 mL，0.860 mol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將混合物與另一批合併。用飽和Na 2CO 3水溶液調節所得混合物pH = 8且用DCM (500 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(319 g，99.9%產率)。藉由急速層析法(ISCO®；12 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物(100 mg)，得到呈黃色固體狀之N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(52.5 mg，用於遞送)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.67 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H); HPLC: 98.07%@220 nm, 99.73%@254 nm。 步驟 3 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(240 g，0.757 mol)、(4-氟苯基)硼酸(136 g，0.972 mol)、K 2CO 3(314 g，2.27 mol)於二噁烷(1.8 L)及H 2O (300 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(13 g，15.9 mmol)。將混合物在N 2下於100℃攪拌12小時。將混合物倒入冰水(3 L)中。用NH 4Cl固體調節混合物pH = 8且攪拌2小時。然後過濾混合物且減壓濃縮濾餅，得到呈綠色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(369 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.80 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 1.39 - 1.50 (m, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 115.611。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(150 g，0.451 mol)於THF (1.2 L)中之溶液中添加Pd/C (33 g，10 wt% Pd及50 wt%水)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃3次。將混合物在氫氣(15 Psi)下於20℃攪拌48小時。過濾所得混合物。減壓濃縮濾液。用MeOH (1 L * 5)濕磨殘餘物。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(113 g，82.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.49 - 7.64 (m, 2H), 7.16 - 7.39 (m, 3H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 116.348; LCMS (ESI) [M+MeCN+H] +m/z:計算值344.1，實驗值344.2; HPLC: 98.40%@220 nm, 99.53%@254 nm。 步驟 5 ： 5- 溴 -2-(2- 甲氧基乙氧基甲基 ) 吡啶之合成
在0℃下向1-溴-2-甲氧基-乙烷(2.8 mL，29.8 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加NaH (1.8 g，45.0 mmol，60 wt%)且攪拌30分鐘。將混合物在20℃下攪拌2小時，然後添加(5-溴-2-吡啶基)甲醇(2.8 g，14.9 mmol)且將混合物在20℃下攪拌12小時。將反應混合物用冰冷水(20 mL)淬滅，然後用EtOAc萃取且用Na 2SO 4乾燥且蒸發，獲得粗產物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶(1.5 g，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值248.0，實驗值248.0。 步驟 6 ： 4-[[6-(2- 甲氧基乙氧基甲基 )-3- 吡啶基 ] 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶(750 mg，3.05 mmol)及4-硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，2.97 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(1.9 g，8.95 mmol)、Xantphos (172 mg，0.297 mmol)及Pd 2(dba) 3(271 mg，0.296 mmol)。將混合物在N 2下於100℃攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~65% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-[[6-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]硫烷基]苯甲酸甲酯(545 mg，55.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值334.1，實驗值334.1。 步驟 7 ： 4-[[6-(2- 甲氧基乙氧基甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[[6-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]硫烷基]苯甲酸甲酯(545 mg，1.63 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加PhI(OAc) 2(1.32 g，4.09 mmol)、NH 2COONH 4(256 mg，3.28 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[[6-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(563 mg)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值365.1，實驗值365.1。 步驟 8 ： 4-[[6-(2- 甲氧基乙氧基甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
在0℃下向4-[[6-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(513 mg，1.41 mmol)於H 2O (3 mL)及THF (9 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (185 mg，4.41 mmol)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。用2N HCl水溶液調節所得混合物pH = 4且用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-[[6-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(320 mg，64.9%產率)，其未經進一步純化即直接使用。 步驟 9 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[6-(2- 甲氧基乙氧基甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[[6-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(320 mg，0.913 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(415 mg，1.37 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液中添加EDCI (263 mg，1.37 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~5%甲醇之EtOAc/甲醇，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[6-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(439 mg，75.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值635.4，實驗值635.2。 步驟 10 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[[6-(2- 甲氧基乙氧基甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[6-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(439 mg，0.692 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (1.1 mL，14.3 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。用25 wt% NH 3-H 2O調節殘餘物pH = 8，且藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：水(NH 4HCO 3)-ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自33%至63%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[[6-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(197.2 mg，53.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 4H), 7.43 - 7.67 (m, 4H), 7.15 - 7.35 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 5.5, 3.6 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.464; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值535.2，實驗值535.3; HPLC: 98.80%@220 nm; 99.66%@254 nm。 實例 118. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[1-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 環丙基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 251) 之合成 步驟 1 ： 4-( 甲基亞磺醯基甲基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將4-(氯甲基)苯甲酸甲酯(4 g，21.7 mmol)及四辛基溴化銨(13 g，23.8 mmol)於DMSO (50 mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。添加30 mL水。用DCM (30 mL * 3)萃取混合物。藉由鹽水(30 mL * 3)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~46% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(甲基亞磺醯基甲基)苯甲酸甲酯(2.48 g，53.9%產率)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值213.1，實驗值213.1。 步驟 2 ： 4-[(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-(甲基亞磺醯基甲基)苯甲酸甲酯(1 g，4.71 mmol)、PhI(OAc) 2(2.28 g，7.07 mmol)、Rh 2(OAc) 4(105 mg，0.238 mmol)、BocNH 2(1.21 g，10.4 mmol)及MgO (950 mg，23.6 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物在40℃下攪拌12小時。過濾混合物且濃縮濾液。藉由急速層析法(Biotage®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~21% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯甲酸甲酯(130 mg，8.4%產率)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.89 - 3.95 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值328.1，實驗值328.1。 步驟 3 ： 4-[1-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 環丙基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]苯甲酸甲酯(130 mg，0.397 mmol)、四辛基溴化銨(22 mg，0.0402 mmol)及1,2-二溴乙烷(746 mg，3.97 mmol)於2-MeTHF (10 mL)中之混合物中添加50% NaOH水溶液(0.16 mL，4.00 mmol)。將混合物在60℃下攪拌12小時。添加20 mL水且用EtOAc (20 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®; 4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-[1-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)環丙基]苯甲酸甲酯(40 mg，28.5%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值354.1，實驗值354.1。 步驟 4 ： 4-[1-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 環丙基 ] 苯甲酸之合成
將4-[1-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)環丙基]苯甲酸甲酯(40 mg，0.113 mmol)及LiOH-H 2O (25 mg，0.596 mmol)於H 2O (2 mL)及THF (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。添加1N HCl水溶液以調節pH至5。然後用EtOAc (5 mL * 3)萃取混合物，將合併之有機層減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[1-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)環丙基]苯甲酸(35 mg，91.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值340.1，實驗值340.1。 步驟 5 ： N-[[1-[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ] 環丙基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[1-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)環丙基]苯甲酸(35 mg，0.103 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(35 mg，0.116 mmol)及EDCI (25 mg，0.130 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~83% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 15 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[[1-[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]環丙基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(35 mg，54.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值624.2，實驗值624.3。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[1-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 環丙基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 251) 之合成
在20℃下向N-[[1-[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]環丙基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(53 mg，0.0850 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加TFA (0.15 mL，1.95 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自34%至64%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[1-(甲基磺醯亞胺醯基)環丙基]苯甲醯胺(11.1 mg，30.9%產率)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.70 - 1.92 (m, 2H), 1.31 - 1.44 (m, 2H); 19F NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm - 119.355; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值424.1，實驗值424.2; HPLC: 98.12%@220 nm, 99.68%@254 nm。 實例 119. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 羥基嘧啶 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 234) 之合成 步驟 1 ： 4-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向4-硫烷基苯甲酸甲酯(1 g，5.94 mmol)、5-溴-2-甲氧基-嘧啶(1.20 g，6.35 mmol)於二噁烷(30 mL)中之混合物中添加Pd 2(dba) 3(1.70 g , 1.86 mmol)、XantPhos (1.10 g，1.90 mmol)及Cs 2CO 3(6 g，18.4 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2小時。藉由添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30 EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)硫烷基苯甲酸甲酯(1.2 g，73.0%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.64 (s, 2H), 7.92 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值227.1，實驗值227.1。 步驟 2 ： 4-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 亞磺醯基苯甲酸甲酯之合成
在0℃下向4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)硫烷基苯甲酸甲酯(1.2 g，4.34 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (749 mg，4.34 mmol，85%純度)且將混合物在0℃下攪拌1小時。藉由添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30 EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)亞磺醯基苯甲酸甲酯(960 mg，75.6%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.70 (s, 2H), 8.21 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值293.1，實驗值293.1。 步驟 3 ： 4-[N- 三級丁氧羰基 -S-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
在20℃下向4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)亞磺醯基苯甲酸甲酯(900 mg，3.08 mmol)、NH 2Boc (720 mg，6.15 mmol)、MgO (648 mg，15.7 mmol)及PhI(OAc) 2(1.5 g，4.66 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Rh 2(OAc) 4(144 mg，0.326 mmol)且將混合物在40℃下攪拌12小時。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[N-三級丁氧羰基-S-(2-甲氧基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(1.1 g，87.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值408.1，實驗值308.1 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 4 ： 4-[N- 三級丁氧羰基 -S-(2- 羥基嘧啶 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
在20℃下向4-[N-三級丁氧羰基-S-(2-甲氧基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(1 g，2.45 mmol)於H 2O (7 mL)及THF (7 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (520 mg，12.4 mmol)且將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。將水(5 mL)添加至濃縮系統，用0.5 N HCl水溶液將混合物的pH值調節至4。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 100 × 30 mm × 3 μm；流動相A：水(FA)-ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在15 min內自30%至80%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[N-三級丁氧羰基-S-(2-羥基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(500 mg，53.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 2H), 8.15 (s, 4H), 1.26 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值380.1，實驗值279.9 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 5 ： (3-(4-(N-( 三級丁氧羰基 )-2- 羥基嘧啶 -5- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺基 )-4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
在20℃下向4-[N-三級丁氧羰基-S-(2-羥基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(100 mg，0.264 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(81 mg，0.268 mmol)、DIEA (172 mg，1.33 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (151 mg，0.397 mmol)且將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。得到呈白色固體狀之化合物(3-(4-(N-(三級丁氧羰基)-2-羥基嘧啶-5-磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺基)-4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)胺甲酸三級丁酯(100 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值664.2，實驗值464.2 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 羥基嘧啶 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 234) 之合成
向N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-(2-羥基嘧啶-5-基)-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(100 mg，0.151 mmol)於HFIP (3 mL)中之溶液中添加TFA (180 mg，1.58 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 75 × 30 mm × 3 μm；流動相A：水(FA)-ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內自20%至50%，保持100% B 3 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(2-羥基嘧啶-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(15.4 mg，22.0%產率)。
化合物234： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.14 (s, 4H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.28, 2.01 Hz, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 5.00 - 5.26 (m, 2H); 19F NMR (377 MHz,氯仿-d) δ ppm -117.47; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值464.1，實驗值464.2; HPLC: 96.80% @254 nm, 98.19% @220 nm。 實例 120. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 247) 之合成 步驟 1 ： 4-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(290 mg，1.72 mmol)、2-溴-5-氟-吡啶(300 mg，1.70 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(156 mg，0.171 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(480 mg，0.829 mmol)及碳酸二銫(1.67 g，5.12 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在環境溫度下用N 2吹掃3分鐘。然後將混合物在微波中於130℃攪拌30分鐘。藉由添加水(10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[(5-氟-2-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(420 mg，93.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值264.0，實驗值264.1。 步驟 2 ： 4-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[(5-氟-2-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(370 mg，1.41 mmol)、氨；胺甲酸(660 mg，8.45 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(1.35 g，4.20 mmol)於MeOH (4 mL)中之混合物在50℃下攪拌12小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~25% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(5-氟-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(400 mg，85.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值295.0，實驗值295.1。 步驟 3 ： 4-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[(5-氟-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(330 mg，1.12 mmol)、LiOH-H 2O (140 mg，3.34 mmol)於THF (3 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在20℃下攪拌1.5小時。減壓濃縮混合物，且用2N HCl水溶液調節pH至5。將所得混合物用水(10 mL)稀釋且用CH 2Cl 2(50 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4[(5-氟-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(370 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值281.0，實驗值281.1。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(5-氟-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(355 mg，1.27 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(430 mg，1.42 mmol)、EDCI (365 mg，1.90 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~25% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(5-氟-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(310 mg，43.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值565.2，實驗值565.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 247) 之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(5-氟-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(300 mg，0.531 mmol)、TFA (0.8 mL，10.4 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自35%至65%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(5-氟-2-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(79.9 mg，32.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.95 - 8.27 (m, 5H), 7.43 - 7.71 (m, 3H), 7.15 - 7.40 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 - 5.73 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.441,  -121.471; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值465.1，實驗值465.2; HPLC: 99.84%@220 nm, 99.84%@254 nm。 實例 121. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 213) 之合成 步驟 1 ： 4-[(5- 氯 -2- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將2-溴-5-氯-吡啶(414 mg，2.15 mmol)、4-硫烷基苯甲酸甲酯(300 mg，1.78 mmol)、Pd 2(dba) 3(82 mg，0.0900 mmol)、Xantphos (105 mg，0.181 mmol)及K 3PO 4(1.15 g，5.42 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在N 2下於100℃攪拌12小時。藉由添加水(80 mL * 3)來淬滅所得混合物且用EtOAc (80 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(5-氯-2-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(655 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值280.0，實驗值280.0。 步驟 2 ： 4-[(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[(6-氯-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(655 mg，2.34 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加PhI(OAc) 2(1.89 g，5.85 mmol)、NH 2COONH 4(366 mg，4.69 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[(6-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(483 mg，66.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值311.0，實驗值311.0。 步驟 3 ： 4-[(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
在0℃下向4-[(6-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(453 mg，1.46 mmol)於H 2O (3 mL)及MeOH (9 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(185 mg，4.41 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。用2N HCl水溶液調節所得混合物pH = 4且用EtOAc (10 mL * 3)萃取。將合併之有機層過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[(6-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(468.6 mg，粗產物)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值297.0，實驗值297.0。 步驟 4 ： N-[2-[[4-[(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[(6-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(200 mg，0.674 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(314 mg，1.04 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加EDCI (197 mg，1.03 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，石油醚/EtOAc 0~50%，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之N-[2-[[4-[(6-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(221 mg，56.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值581.1，實驗值581.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 氯 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
向N-[2-[[4-[(6-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁基酯(200 mg，0.344 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.2 mL，15.6 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。用25wt% NH 3-H 2O調節殘餘物pH = 8，且藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 μm；流動相A：水(NH 4HCO 3)-ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自37%至67%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(6-氯-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(95.8 mg，57.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.90 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.26 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.08 - 8.13 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.16 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.444; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值481.1，實驗值481.2; HPLC: 98.01%@220 nm; 99.65%@254 nm。 實例 122. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 253) 之合成 步驟 1 ： 6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 甲酸甲酯之合成
將6-甲基硫烷基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg，0.836 mmol)、氨；胺甲酸(130 mg，1.67 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(673 mg，2.09 mmol)於MeOH (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(120 mg，53.1%產率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值271.0，實驗值271.0。 步驟 2 ： 6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 甲酸之合成
將6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(120 mg，0.444 mmol)及水合氫氧化鋰(186 mg，4.44 mmol)於MeOH (1 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物，且用2N HCl水溶液調節pH = 2。將所得混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL * 3)萃取。將合併之有機層過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(300 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值257.0，實驗值257.0。 步驟 3 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(200 mg，0.780 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(118 mg, 0.390 mmol)及EDCI (150 mg, 0.780 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物在50℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到白色固體(215 mg，粗產物)。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自44%至74%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)進一步純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(70 mg，16.59%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值541.1，實驗值541.2。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 253) 之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(20 mg，0.370 mmol)及TFA (0.1 mL，1.17 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物且用NH 3-H 2O溶液調節pH = 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自33%至63%，保持100% B 0.2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(2.1 mg，12.9%產率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.26 (brs, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.23 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.417; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值441.1，實驗值441.0; HPLC: 77.90%@220 nm; 100%@254 nm。 實例 123. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 200) 之合成 步驟 1 ： 6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸甲酯之合成
將6-甲基硫烷基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(350 mg，1.46 mmol)、氨；胺甲酸(230 mg，2.95 mmol)、PhI(OAc) 2(1.2 g，3.73 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由添加水(10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(210 mg，53.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 - 9.25 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.23 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值271.0，實驗值271.0。 步驟 2 ： 6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸之合成
將6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg，0.740 mmol)、水合氫氧化鋰(100 mg，2.38 mmol)於H 2O (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。用1 N HCl水溶液將混合物之pH調節至4-5。藉由添加水(10 mL)來稀釋所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(450 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值257.0，實驗值257.0。 步驟 3 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(430 mg，1.68 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(130 mg，0.430 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(130 mg，0.678 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物在50℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~4% MeOH之DCM/MeOH，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(95 mg，41.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值541.1，實驗值541.2。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(90 mg，0.166 mmol)、TFA (0.7 mL，9.09 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物之pH調節至7-8。藉由添加水(10 mL)稀釋所得混合物且用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 μm；流動相A：含有NH 4HCO 3及NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自30%至60%，保持100% B 0.2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-6-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(34 mg，46.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.31 (brs, 1H), 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.31 (brs, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.24 (s, 3H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.42; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值441.1，實驗值441.1; HPLC: 97.92%@220 nm, 97.50%@254 nm。 實例 124. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 222) 之合成 步驟 1 ： 4-[(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(520 mg，3.09 mmol)、5-溴-2-甲氧基-吡啶(0.4 mL，3.09 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(550 mg，0.601 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(900 mg，1.56 mmol)及碳酸二銫(3 g，9.21 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在環境溫度下用N 2氣體吹掃3分鐘。然後將混合物在微波中於130℃攪拌30分鐘。藉由添加水(10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~8% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(920 mg，91.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值276.1，實驗值275.9。 步驟 2 ： 4-[(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(870 mg，3.16 mmol)、氨；胺甲酸(1.57 g，20.1 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(3.06 g，9.51 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物在50℃下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(730 mg，75.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值307.1，實驗值306.9。 步驟 3 ： 4-[(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(630 mg，2.06 mmol)、LiOH-H 2O (263.7 mg，6.28 mmol)於MeOH (6 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌1.5小時。減壓濃縮混合物，且用2N HCl水溶液調節pH至5。藉由添加水(10 mL)來淬滅所得混合物且用CHCl 2(50 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(485 mg，80.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值293.1，實驗值292.9。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(390 mg，1.33 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(409 mg，1.35 mmol)、EDCI (295 mg，1.54 mmol)、1-氧負離子基吡啶-1-鎓-2-醇(180 mg，1.62 mmol)於THF (4 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~45% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(270 mg，35.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值577.2，實驗值577.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(270 mg，0.468 mmol)、TFA (0.78 mL，10.1 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自40%至70%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物。減壓濃縮級分，然後冷凍乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(97.1 mg，43.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 - 8.24 (m, 5H), 7.56 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.46; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值477.1，實驗值477.2; HPLC: 95.48%@220 nm, 98.13%@254 nm。 實例 125. N-[2- 胺基 -5-(2,3,5,6- 四氘 -4- 氟 - 苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 223) 之合成 步驟 1 ： N-[2- 硝基 -4-(2,3,5,6- 四氘 -4- 氟 - 苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將1-溴-2,3,5,6-四氘-4-氟-苯(500 mg，2.79 mmol)、N-[2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]胺甲酸三級丁酯(1.22 g，3.35 mmol)、Pd(dppf)Cl 2-DCM (114 mg，0.140 mmol)、K 2CO 3(1.2 g，8.68 mmol)、二噁烷(15 mL)及H 2O (5 mL)之混合物在100℃下攪拌12小時。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；24 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-硝基-4-(2,3,5,6-四氘-4-氟-苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(880 mg，93.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值337.1;實驗值237.2 (Boc裂解質量)。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -4-(2,3,5,6- 四氘 -4- 氟 - 苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[2-硝基-4-(2,3,5,6-四氘-4-氟-苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(880 mg，2.62 mmol)、Fe (438 mg，7.84 mmol)、NH 4Cl (1.4 g，26.2 mmol)、EtOH (20 mL)及H 2O (5 mL)之混合物在80℃下攪拌2小時。過濾所得混合物。減壓濃縮濾液以除去EtOH。用H 2O (30 mL)稀釋殘餘物。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-4-(2,3,5,6-四氘-4-氟-苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(800 mg，99.8%產率)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值307.2，實驗值307.2。 步驟 3 ： N-[[4-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(2,3,5,6- 四氘 -4- 氟 - 苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(300 mg，1.00 mmol)、N-[2-胺基-4-(2,3,5,6-四氘-4-氟-苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(307 mg，1.00 mmol)及EDCI (288 mg，1.50 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；24 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2,3,5,6-四氘-4-氟-苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(450 mg，76.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值588.2;實驗值488.3 (Boc裂解質量)。 步驟 4 ： N-[2- 胺基 -5-(2,3,5,6- 四氘 -4- 氟 - 苯基 ) 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 223) 之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(2,3,5,6-四氘-4-氟-苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(450 mg，0.766 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物用H 2O (15 mL)稀釋，且用NaHCO 3水溶液調節pH = 8。用EtOAc (15 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自30%至60%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色乾燥粉末狀之N-[2-胺基-5-(2,3,5,6-四氘-4-氟-苯基)苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(195 mg，65.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.91 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.12 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -118.015; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值388.1;實驗值388.0; HPLC: 98.62%@220 nm, 99.74%@254 nm; D比: 94.31%。 實例 126. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-2-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -5- 甲醯胺 ( 化合物 248) 之合成 步驟 1 ： 3-(2,2- 二溴乙烯基 )-4- 羥基苯甲酸甲酯
在0℃下將CBr4 (55.0 g，166 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液滴加至PPh3 (87 g，332 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中。10分鐘後，滴加TEA (46 mL，330 mmol)。將混合物攪拌5分鐘。滴加含有3-甲醯基-4-羥基-苯甲酸甲酯(10 g，55.5 mmol)之DCM (10 mL)。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(300 mL)來淬滅反應。然後分離各相且用DCM萃取水層。將合併之有機層減壓濃縮。將殘餘物溶解於DCM (25 mL)中。添加石油醚直到沒有黃色固體形成。濾出黃色固體且減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；120 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2,2-二溴乙烯基)-4-羥基-苯甲酸甲酯(4 g，21.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H) 8.18 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.66, 2.13 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 6.97 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H)。 步驟 2 ： 2- 溴苯并呋喃 -5- 甲酸甲酯之合成
將3-(2,2-二溴乙烯基)-4-羥基苯甲酸甲酯(2.1 g，6.25 mmol)、K 3PO 4(2.65 g，12.5 mmol)及CuI (63.0 mg，0.331 mmol)於THF (20 mL)中之溶液加熱至80℃且在氮氣氣氛下於80℃攪拌4小時。過濾混合物產生濾液且減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~5% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-溴苯并呋喃-5-甲酸甲酯(1.36 g，5.33 mmol，85.3%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.26 (d, J = 1.50 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J = 8.69, 1.69 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.63 Hz, 1H) 6.81 (s, 1H) 3.95 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值255.0，實驗值255.0。 步驟 3 ： 2- 甲基硫烷基苯并呋喃 -5- 甲酸甲酯之合成
向2-溴苯并呋喃-5-甲酸甲酯(1.5 g，5.88 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加MeSNa (825 mg，11.8 mmol)。將混合物在20℃下攪拌18小時。將反應混合物添加至0.1N HCl (50 mL)中，用DCM (30 mL * 3)萃取，過濾且減壓濃縮。用飽和NaClO水溶液淬滅水溶液。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-甲基硫烷基苯并呋喃-5-甲酸甲酯(460 mg，35.2%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.21 (d, J = 1.63 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J = 8.69, 1.69 Hz, 1H) 7.45 (d, J = 8.63 Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 3.94 (s, 3H) 2.58 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值223.0，實驗值223.1。 步驟 4 ： 2- 甲基亞磺醯基苯并呋喃 -5- 甲酸甲酯之合成
在0℃下向2-甲基硫烷基苯并呋喃-5-甲酸甲酯(250 mg，1.12 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加m-CPBA (196 mg，1.14 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物用水(50 mL)稀釋且用飽和Na 2SO 3水溶液淬滅直至碘化鉀-澱粉試紙不再變藍。用DCM (30 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 45 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-甲基亞磺醯基苯并呋喃-5-甲酸甲酯(220 mg，82.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.42 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J = 8.78, 1.76 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.78 Hz, 1H) 7.37 (d, J = 0.75 Hz, 1H) 3.97 (s, 3H) 3.07 (s, 3H) [M+H] +m/z:計算值239.0，實驗值239.1。 步驟 5 ： 2-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -5- 甲酸甲酯
在40℃下向2-甲基亞磺醯基苯并呋喃-5-甲酸甲酯(220 mg，0.923 mmol)、NH 2Boc (216 mg，1.84 mmol)、MgO (191 mg，4.62 mmol)、PhI(OAc) 2(446 mg，1.38 mmol)及Rh 2(OA) 4(40 mg，0.905 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，將混合物在40℃下攪拌12小時。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(290 mg，88.9%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.48 (d, J = 1.25 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J = 8.91, 1.63 Hz, 1 H) 7.71 (d, J = 0.75 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3H) 3.43 (s, 3H) 1.41 (s, 9 H) [M+H] +計算值354.1，實驗值354.1。 步驟 6 ： 2-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -5- 甲酸之合成
在20℃下向2-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(150 mg，0.424 mmol)於H 2O (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (89 mg，2.12 mmol)且將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。向濃縮殘餘物中添加水(5 mL)，用0.5 N HCl將混合物的pH值調節至4。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅混合物，用EtOAc (30 mL * 3)萃取、經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之2-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-5-甲酸(130 mg，90.3%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.55 (d, J = 1.25 Hz, 1H) 8.28 (dd, J = 8.82, 1.69 Hz, 1H) 7.74 (d, J = 0.75 Hz, 1H) 7.68 (d, J = 8.75 Hz, 1H) 3.44 (s, 3H) 1.42 (s, 9H) LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值340.1，實驗值340.2。 步驟 7 ： N-[[5-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯并呋喃 -2- 基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在20℃下向2-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-5-甲酸(130 mg，0.383 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(116 mg，0.383 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加EDCI (111 mg，0.579 mmol)且將混合物在50℃下攪拌1小時。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈紫色固體狀之N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并呋喃-2-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(180 mg，75.3%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.61 (br s, 1H) 8.39 (d, J = 1.50 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J = 9.01, 1.75 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 7.66 - 7.70 (m, 2H) 7.54 - 7.60 (m, 2H) 7.37 (dd, J = 8.25, 2.13 Hz, 1H) 7.12 (t, J = 8.69 Hz, 2H) 6.75 (s, 1H) 3.45 (s, 3H) 1.56 (s, 9H) 1.42 (s, 9H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值624.2，實驗值624.3。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-2-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并呋喃 -5- 甲醯胺 ( 化合物 248) 之合成
向N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并呋喃-2-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(150 mg, 0.241 mmol)於HFIP (3 mL)中之溶液中添加TFA (274 mg, 2.40 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液調節混合物pH = 8。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mM NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自5%至60%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-2-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并呋喃-5-甲醯胺(20 mg，19.6%產率)。
化合物248： 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.28 (s, 1 H) 8.03 (br d, J = 10.04 Hz, 1H) 7.90 (br s, 1H) 7.66 (d, J = 8.78 Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.49 (s, 1H) 7.45 (dd, J = 8.66, 5.40 Hz, 2H) 7.28 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H) 7.04 (t, J = 8.66 Hz, 2H) 6.90 (d, J = 8.28 Hz, 1H) 3.88 (br s, 2H) 3.28 (s, 3H) 3.12 (br s, 1H); LCMS[M+H] +m/z:計算值424.1，實驗值424.2; HPLC: 98.42%@220 nm, 99.80%@254 nm。 實例 127. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(4- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 214) 之合成 步驟 1 ： 4-(4- 氟苯基 ) 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向1-溴-4-氟-苯(0.4 mL，3.64 mmol)及4-硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，2.97 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(140 mg，0.153 mmol)、Xantphos (180 mg，0.311 mmol)及K 3PO 4(1.9 g，8.95 mmol)。將混合物在微波中在N 2下於130℃攪拌30分鐘。過濾混合物且減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(4-氟苯基)硫烷基苯甲酸甲酯(750 mg，96.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 - 7.89 (m, 2H), 7.57 - 7.65 (m, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 3.82 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 111.611; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值263.0，實驗值262.8。 步驟 2 ： 4-[(4- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-(4-氟苯基)硫烷基苯甲酸甲酯(700 mg，2.67 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(2.15 g，6.67 mmol)、氨；胺甲酸(420 mg，5.38 mmol)及MeOH (10 mL)之混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~26% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(4-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(720 mg，92.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值294.1，實驗值293.9。 步驟 3 ： 4-[(4- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
在0℃下向4-[(4-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(670 mg，2.28 mmol)於H 2O (3 mL)及MeOH (9 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(960 mg，22.9 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用2N HCl水溶液將混合物之pH調節至5。用水及EtOAc (50 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[(4-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(610 mg，95.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.39 (brs, 1H), 8.00 - 8.09 (m, 8H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -106.741; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值280.0，實驗值280.1。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(4- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[(4-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(100 mg，0.358 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(160 mg，0.529 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(100 mg，0.522 mmol)及吡啶(6 mL)之混合物在50℃下攪拌1小時。將反應混合物與另一批一起純化。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~45% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(4-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(270 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值564.2，實驗值564.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(4- 氟苯基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 214) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(4-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(220 mg，0.390 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (0.9 mL，11.7 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液將所得混合物的pH調節至8，然後用水及DCM (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自39%至69%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(4-氟苯基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(97.4 mg，53.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1H), 8.10 - 8.13 (m, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 4H), 7.56 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.14 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -106.888, -117.490; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值464.1，實驗值464.3; HPLC: 97.38%@220 nm; 98.96%@254 nm。 實例 128. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 207) 之合成 步驟 1 ： 5- 溴苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-溴-2-氟-苯甲醛(10 g，49.3 mmol)、碳酸鉀(27.2 g，0.197 mmol)、2-硫烷基乙酸甲酯(5 mL，54.8 mmol)及DMF (50 mL)之混合物在60℃下攪拌15小時。用H 2O (100 mL)及EtOAc (100 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(100 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈綠色固體狀之5-溴苯并噻吩-2-甲酸甲酯(11 g，82.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值272.9，實驗值273.0。 步驟 2 ： 5-(3- 甲氧基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 硫烷基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-溴苯并噻吩-2-甲酸甲酯(11 g，40.6 mmol)、3-硫烷基丙酸甲酯(5.4 mL，48.8 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(2.35 g，4.06 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(1.86 g，2.03 mmol)、DIPEA (21.2 mL，0.122 mol)及二噁烷(50 mL)之混合物在100℃下攪拌12小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；80 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~26% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(15 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1H), 8.00 - 8.05 (m, 2H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值311.0，實驗值311.1。 步驟 3 ： 5- 硫烷基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(8 g，25.8 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加NaOMe (5.6 g，0.104 mol)。將混合物在65℃下攪拌1小時。用2N HCl水溶液(20 mL)調節混合物pH = 6。用EtOAc (100 mL * 3)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~9% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 50 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(880 mg，15.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值225.0，實驗值225.0。 步驟 4 ： 5- 甲基硫烷基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(200 mg，0.892 mmol)、碘甲烷(0.12 mL，1.93 mmol)、碳酸鉀(370 mg，2.68 mmol)於MeCN (6 mL)中之混合物在60℃下攪拌1小時。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~12% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-甲基硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(190 mg，89.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值239.0，實驗值295.1。 步驟 5 ： 5- 甲基亞磺醯基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
在0℃下向5-甲基硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(190 mg，0.797 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(180 mg，0.887 mmol，85 wt%)。將混合物在20℃下攪拌1小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)來淬滅所得混合物且用飽和NaHCO 3水溶液調節pH = 8。用DCM (20 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之5-甲基亞磺醯基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(200 mg，98.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值255.0，實驗值255.1。 步驟 6 ： 5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-甲基亞磺醯基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(200 mg，0.786 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(630 mg，1.96 mmol)、氨；胺甲酸(140 mg，1.79 mmol)及MeOH (5 mL)之混合物在20℃下攪拌2小時。然後將混合物在20℃下再攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~80% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(120 mg，56.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值270.0，實驗值270.1。 步驟 7 ： 5-(N- 乙醯基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(200 mg，0.743 mmol)、吡啶(0.1 mL，1.24 mmol)、乙醯氯(0.1 mL，1.65 mmol)及DCM (5 mL)之混合物在20℃下攪拌1小時。藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液(4 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (20 mL * 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之5-(N-乙醯基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(210 mg，90.8%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值312.0，實驗值312.1。 步驟 8 ： 5-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
在0℃下向5-(N-乙醯基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(210 mg，0.674 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加1M BH3/THF (0.8 mL，0.800 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。然後將混合物在20℃下再攪拌16小時。向混合物中添加1M BH3/THF (0.4 mL，0.400 mmol)且將混合物在20℃下攪拌1小時。然後向混合物中添加1M BH3/THF (0.3 mL，0.300 mmol)且將混合物在20℃下攪拌1小時。藉由添加MeOH (20 mL)來淬滅所得混合物且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~75% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈無色油狀之5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(90 mg，44.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值298.0，實驗值298.1。 步驟 9 ： 5-(N- 乙基 -S- 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸之合成
向5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(70 mg，0.235 mmol)於MeOH (3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(100 mg，2.38 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用2N HCl水溶液調節混合物pH = 5。用水(20 mL)及EtOAc (30 mL * 2)萃取所得混合物。減壓濃縮水，得到呈黃色固體狀之5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸(70 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值284.0，實驗值284.1。 步驟 10 ： N-[2-[[5-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 羰基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸(70 mg，0.247 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(120 mg，0.397 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(80 mg，0.417 mmol)及吡啶(3 mL)之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~80% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-[[5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-羰基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(120 mg，85.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值568.2，實驗值568.2。 步驟 11 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-(N- 乙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醯胺之合成
向N-[2-[[5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-羰基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(100 mg，0.176 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL，5.19 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物，且用飽和NaHCO 3水溶液調節pH = 8。用DCM (20 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自40%至70%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(N-乙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲醯胺(37.6 mg，45.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.13 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.70 - 2.93 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.426; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值468.1，實驗值468.2; HPLC: 99.21%@220 nm; 99.60%@254 nm。 實例 129. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 224) 之合成 步驟 1 ： 5- 環丙基硫烷基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(200 mg，0.892 mmol)、環丙基硼酸(120 mg，1.40 mmol)、2-(2-吡啶基)吡啶(140 mg，0.896 mmol)、碳酸二銫(600 mg，1.84 mmol)、二乙酸銅(200 mg，1.10 mmol)及DCE (6 mL)之混合物在70℃下攪拌12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~4% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-環丙基硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(150 mg，63.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值265.0，實驗值265.1。 步驟 2 ： 5- 環丙基亞磺醯基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
在0℃下，向5-環丙基硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(130 mg，0.492 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(130 mg，0.640 mmol，85%純度)。將混合物在20℃下攪拌1小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)來淬滅所得混合物且用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)將pH調節至8。用DCM (20 mL * 2)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之5-環丙基亞磺醯基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(150 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值281.0，實驗值281.1。 步驟 3 ： 5-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-環丙基亞磺醯基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(130 mg，0.464 mmol)、NH 2Boc (110 mg，0.939 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(230 mg，0.714 mmol)、MgO (100 mg，2.42 mmol)、四乙酸二銠(15 mg，0.0339 mmol)及DCM (6 mL)之混合物在40℃下攪拌16小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~40% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(120 mg，65.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值396.1，實驗值396.1。 步驟 4 ： 5-(N- 三級丁氧羰基 -S- 環丙基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸之合成
在0℃下向5-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(120 mg，0.303 mmol)於MeOH (6 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(130 mg，3.10 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用2N HCl水溶液(6 mL)將混合物之pH調節至5。用H 2O (20 mL)及EtOAc (20 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之5-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸(90 mg，77.8%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值382.1，實驗值382.1。 步驟 5 ： N-[[2-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯并噻吩 -5- 基 ]- 環丙基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將5-(N-三級丁氧羰基-S-環丙基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸(90 mg, 0.236 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(90 mg, 0.298 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(70 mg, 0.365 mmol)及吡啶(5 mL)之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~40% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[[2-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并噻吩-5-基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(100 mg, 63.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值666.2，實驗值566.1 (Boc裂解質量)。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-( 環丙基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醯胺之合成
向N-[[2-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯并噻吩-5-基]-環丙基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(80 mg，0.120 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL，3.63 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，且用飽和NaHCO 3水溶液調節pH至8。用DCM (20 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自38%至68%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(環丙基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲醯胺(27.5 mg，49.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.14 (br s, 1H), 8.42 - 8.62 (m, 2H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 1.09 - 1.26 (m, 2H), 0.87 - 1.08 (m, 3H) ; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值466.1，實驗值466.2; HPLC: 99.27%@254 nm。 實例 130. 4-[(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯 ( 化合物 225) 之合成 步驟 1 ： 4-[(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(1 g，5.94 mmol)、3,5-二溴吡啶(1.69 g，7.13 mmol)、Pd 2(dba) 3(544 mg，0.594 mmol)、Xantphos (688 mg，1.19 mmol)及Cs 2CO 3(3.87 g，11.8 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於100℃攪拌2小時。將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(5-溴-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(800 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值326.0，實驗值325.8。 步驟 2 ： 4-[(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[(5-溴-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(800 mg，2.47 mmol)、NH 2COONH 4(578 mg，4.93 mmol)及PhI(OAc) 2(1.99 g，6.17 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於20℃攪拌12小時。將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(5-溴-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(190 mg，23.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值357.0，實驗值357.0。 步驟 3 ： 4-[(5- 異丙烯基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[(5-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(220 mg，0.619 mmol)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(156 mg，0.928 mmol)、Pd (dppf)Cl 2(91 mg，124 mmol)及Cs 2CO 3(404 mg，1.24 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於100℃攪拌12小時。將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(5-異丙烯基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(100 mg，51.0%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值317.7，實驗值316.9。 步驟 4 ： 4-[(5- 異丙烯基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[(5-異丙烯基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(100 mg，0.316 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (66 mg，1.57 mmol)於H 2O (3 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌4小時。將混合物減壓濃縮，然後用1 N HCl水溶液調節PH至4~5。減壓濃縮混合物，得到呈黃色液體狀之4-[(5-異丙烯基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(50 mg，52.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值403.1，實驗值302.9 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 異丙烯基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺之合成
將4-[(5-異丙烯基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(40 mg，0.132 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(48 mg，0.158 mmol)及EDCI (38 mg，0.198 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於50℃攪拌1小時。用NH 4Cl (50 mL)及EtOAc (50 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 20 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(5-異丙烯基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(40 mg，82.21 μmol，62.14%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值587.2，實驗值587.1。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 異丙烯基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 225) 之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(5-異丙烯基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(40 mg，0.068 mmol)及TFA (0.025 mL，0.333 mmol)於HFIP (6 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於20℃攪拌3小時。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至pH 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：FD；管柱：Welch Xtimate C18 100 * 25 mm * 3 μm；流動相A：水(FA)。B：ACN；梯度：B在8 min內自34%至64%，保持100% B 2 min；流率：25 ml/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(5-異丙烯基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(26.6 mg，99.5%純度)。
化合物225： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.90 (s, 1 H), 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.35 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.13 - 8.22 (m, 4 H), 7.57 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.361; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值487.2，實驗值487.1; HPLC: 99.07%@220 nm, 99.52%@254 nm。 實例 131. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 188) 之合成 步驟 1 ： 5- 甲基亞磺醯基噻唑 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-甲基硫烷基噻唑-2-甲酸甲酯(220 mg，1.16 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加mCPBA (236 mg，1.16 mmol，85%純度)。將混合物在0℃下攪拌1小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)及飽和NaHCO 3水溶液來淬滅混合物。藉由添加水(30 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (40 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之5-甲基亞磺醯基噻唑-2-甲酸甲酯(250 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值206.0，實驗值205.8。 步驟 2 ： 5-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 噻唑 -2- 甲酸甲酯之合成
向5-甲基亞磺醯基噻唑-2-甲酸甲酯(250 mg，1.22 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加NH 2Boc (285 mg，2.44 mmol)、PhI(OAc) 2(588 mg，1.83 mmol)、MgO (245 mg，6.09 mmol)及Rh 2(OAc) 4(34.1 mg，0.077 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌12小時。將混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)噻唑-2-甲酸甲酯(250 mg，64.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 8.70 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 1.31 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值321.1，實驗值220.8 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 3 ： 5-(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 噻唑 -2- 甲酸之合成
向5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)噻唑-2-甲酸甲酯(250 mg，0.780 mol)於THF (10 mL) / H 2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (164 mg，3.90 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用1 N HCl將混合物之pH調節至4-5，然後減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)噻唑-2-甲酸(360 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值307.0，實驗值250.8 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 4 ： N-[[2-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 噻唑 -5- 基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將5-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)噻唑-2-甲酸(100 mg，0.326 mol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(98.7 mg，0.326 mmol)及含50% wt% T3P之EtOAc (208 mg，0.653 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於50℃攪拌12小時。用NH 4Cl (50 mL)及EtOAc (50 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：20 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[[2-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]噻唑-5-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(40 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+Na] +m/z:計算值613.2，實驗值613.2。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 188) 之合成
將N-[[2-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]噻唑-5-基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(80 mg，0.135 mmol)及TFA (0.042 mL，0.542 mmol)於HFIP (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於20℃攪拌4小時。將反應混合物用EtOAc (30 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液調節至pH~8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；管柱：Waters Xbridge 150 * 25 mm * 5 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；B：ACN；梯度：B在9.5 min內自25%至55%，保持100% B 2 min；流率：30 ml/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(甲基磺醯亞胺醯基)噻唑-2-甲醯胺(2 mg，3.7%產率，98.1%純度)。
化合物188： 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.10 (t, J =8.8 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.34 (d, J =1.2 Hz, 3 H); 19F NMR (377 MHz,氯仿-d) δ ppm -116.32; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值391.1，實驗值391.1; HPLC: 97.74%@220 nm, 98.15%@254 nm。 實例 132. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 氰基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 239) 之合成 步驟 1 ： 4-[(6- 溴 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(1 g，5.94 mmol)、2-溴-5-碘-吡啶(3.4 g，12.0 mmol)、K 3PO 4(3.8 g，17.9 mmol)、Xantphos (360 mg，0.622 mmol)及Pd 2(dba) 3(560 mg，0.612 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物在N 2下於100℃攪拌12小時。藉由添加水(170 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (200 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(6-溴-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(1.23 g，63.8%產率)，LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值326.0，實驗值326.0。 步驟 2 ： 4-[(6- 溴 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[(6-溴-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(1.23 g，3.79 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加PhI(OAc) 2(3.1 g，9.62 mmol)、NH 2COONH 4(610 mg，7.81 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(6-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(710 mg，52.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值357.0，實驗值357.0。 步驟 3 ： 4-[(6- 溴 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
在0℃下向4-[(6-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(660 mg，1.86 mmol)於THF (6 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(237 mg，5.65 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。用2N HCl水溶液調節所得混合物pH = 4且用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-[(6-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(541 mg，85.3%產率)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值341.0，實驗值341.0。 步驟 4 ： N-[2-[[4-[(6- 溴 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(720 mg，2.38 mmol)及4-[(6-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(541 mg，1.59 mmol)於吡啶(6 mL)中之溶液中添加EDCI (456 mg，2.38 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~40%石油醚之EtOAc/石油醚，流率= 35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-[[4-[(6-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(847 mg，85.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值627.1，實驗值627.2。 步驟 5 ： N-[2-[[4-[(6- 溴 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-[[4-[(6-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(700 mg，1.12 mmol)於CPME (6 mL)及H 2O (6 mL)中之溶液中添加XPhos (112 mg，0.235 mmol)、XPhos Pd G2 (177 mg，0.225 mmol)、碳酸鉀(338 mg，3.44 mmol)及K 4[Fe(CN) 6] (676 mg，1.84 mmol)。將混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL* 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Sepa Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-[[4-[(6-氰基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(315 mg，49.2產率)。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(6- 氰基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 239) 之合成
向N-[2-[[4-[(6-氰基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(300 mg，0.525 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加TFA (1.7 mL，22.1 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。用25wt% NH 3-H 2O調節殘餘物pH = 8且藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 μm；流動相A：水(NH 4HCO 3)-ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自33%至63%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(6-氰基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(117.1 mg，47.3產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.27 (m, 1H), 8.14 - 8.22 (m, 4H), 7.56 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.15 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.460; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值472.1，實驗值472.2; HPLC: 99.34%@220 nm; 99.74%@254 nm。 實例 133. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 異丙基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 226) 之合成 步驟 1 ： 4-[(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(2 g，0.012 mmol)、3,5-二溴吡啶(3.38 g，14.3 mmol)、Pd 2(dba) 3(1.09 g，1.19 mmol)、Xantphos (1.38 g，2.38 mmol)及Cs 2CO 3(7.75 g，23.9 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於100℃攪拌2小時。將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(5-溴-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(1.86 g，48.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.20 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值326.0，實驗值326.1。 步驟 2 ： 4-[(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 亞磺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[(5-溴-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(1.6 g，4.94 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加m-CPBA (851 mg，4.94 mmol，85% wt%純度)。將混合物在0℃下攪拌1小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)及飽和NaHCO 3水溶液來淬滅混合物。藉由添加水(30 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (40 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[(5-溴-3-吡啶基)亞磺醯基]苯甲酸甲酯(1.3 g，77.4%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值342.0，實驗值341.8。 步驟 3 ： 4-[S-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-N- 三級丁氧羰基 - 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[(5-溴-3-吡啶基)亞磺醯基]苯甲酸甲酯(1.2 g，3.53 mmol)、NH 2Boc (826 mg，7.05 mmol)、PhI(OAc) 2(1.70 g，5.29 mmol)、MgO (710 mg，17.6 mmol)及Rh 2(OAc) 4(1.56 g，3.53 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物。將所得混合物在30℃下攪拌12小時。將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[S-(5-溴-3-吡啶基)-N-三級丁氧羰基-磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(1.2 g，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值456.7，實驗值457.0。 步驟 4 ： 4-[N- 三級丁氧羰基 -S-(5- 異丙烯基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[S-(5-溴-3-吡啶基)-N-三級丁氧羰基-磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(1.2 g，2.64 mmol)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(645 mg，3.84 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(192 mg，0.263 mmol)及Cs 2CO 3(1.72 g，5.27 mmol)於二噁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於100℃攪拌12小時。將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-[N-三級丁氧羰基-S-(5-異丙烯基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(200 mg，18.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值417.1，實驗值417.1。 步驟 5 ： 4-[N- 三級丁氧羰基 -S-(5- 異丙基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[N-三級丁氧羰基-S-(5-異丙烯基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(150 mg，0.360 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (150 mg，1.24 mmol，10 wt% Pd及50 wt%水)，在H 2氣氛下於20℃攪拌3小時。偵測化合物，藉由經矽藻土過濾除去Pd/C。真空濃縮濾液，得到呈白色油狀之4-[N-三級丁氧羰基-S-(5-異丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(150 mg，99.5%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值419.2，實驗值363.0 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 6 ： 4-[N- 三級丁氧羰基 -S-(5- 異丙基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
將4-[N-三級丁氧羰基-S-(5-異丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(150 mg，0.358 mmol)及LiOH-H 2O (75 mg，1.79 mmol)於THF (10 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於20℃攪拌1小時。減壓濃縮混合物，然後用1N HCl水溶液調節PH至4-5。用NH 4Cl (50 mL)及EtOAc (50 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[N-三級丁氧羰基-S-(5-異丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(150 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值405.1，實驗值348.9 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 7 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[(5- 異丙基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-[N-三級丁氧羰基-S-(5-異丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(150 mg，0.371 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(135 mg，0.446 mmol)及EDCI (107 mg，0.558 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於50℃攪拌1小時。用NH 4Cl (50 mL)及EtOAc (50 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 20 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色液體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[(5-異丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(210 mg，96.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值689.3，實驗值533.1 (Boc及t-Bu裂解質量)。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(5- 異丙基 -3- 吡啶基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 226) 之合成
將N-[[4-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]苯基]-(5-異丙基-3-吡啶基)-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(180 mg，0.261 mmol)及TFA (0.08 mL，1.04 mmol)於HFIP (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於20℃攪拌3小時。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至pH 8。將所得混合物經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：FD；管柱：Welch Xtimate C18 100 * 25 mm * 3 μm；流動相A：水(FA)。B：ACN；梯度：B在8 min內自40%至70%，保持100% B 2 min；流率：25 ml/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(5-異丙基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(43.4 mg，33.9%產率, 97.7%純度)。
化合物226： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.87 (s, 1 H), 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.20 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.12 - 8.18 (m, 4 H), 7.56 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.86 - 5.72 (m, 3 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.46; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值489.2，實驗值489.1 (Boc及t-Bu裂解質量); HPLC: 97.99%@220 nm, 97.75%@254 nm。 實例 134. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 205) 之合成 步驟 1 ： 4-[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 硫烷基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向微波管中4-硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，2.97 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(1.89 g，8.92 mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(90 mg，0.156 mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(275 mg，0.300 mmol)及5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(740 mg，3.27 mmol)。將密封管在微波下於130℃加熱30分鐘。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硫烷基]苯甲酸甲酯(1 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -66.38; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值314.0，實驗值314.1。 步驟 2 ： 4-[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硫烷基]苯甲酸甲酯(950 mg，3.03 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加氨；胺甲酸(475 mg，6.08 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(2.44 g，7.58 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc流率：40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(900 mg，86.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.21 (m, 2H), 8.10 - 8.14 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 3.87 (s, 3H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -66.80; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值345.0，實驗值345.1。 步驟 3 ： 4-[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(850 mg，2.47 mmol)於MeOH (10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(1.04 g，24.69 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用1N HCl水溶液調節水相pH = 4。過濾混合物。減壓乾燥濾餅，得到呈淡黃色固體狀之4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(800 mg，98.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.20 (m, 2H), 8.08 - 8.13 (m, 3H), 5.78 (s, 1H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -66.79; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值331.0，實驗值331.1。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(200 mg，0.606 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加EDCI (175 mg，0.913 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(245 mg，0.729 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(260 mg，69.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值615.2，實驗值615.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 205) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(250 mg，0.407 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (0.6 mL，8.05 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至pH 8且用DCM (40 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自40%至70%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(93.9 mg，44.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.22 (m, 5H), 7.56 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.14 (s, 2H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -66.76, -117.48; LCMS [M+H] +m/z:計算值515.1;實驗值515.0; HPLC: 98.47% @220 nm; 98.64% @254 nm。 實例 135. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 呋喃并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 189) 之合成 步驟 1 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 呋喃并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基硫烷基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(255 mg，0.517 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(450 mg，1.40 mmol)及氨；胺甲酸(100 mg，1.28 mmol)。將混合物在70℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[5-(甲基磺醯亞胺醯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(50 mg，18.5%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值525.2，實驗值525.1。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 呋喃并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 189) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[5-(甲基磺醯亞胺醯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(50 mg，0.0950 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL，3.89 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至pH = 8且用DCM (25 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自25%至55%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(甲基磺醯亞胺醯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(2.8 mg，6.9%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (brs, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.25 (d, J = 0.8 Hz, 3H); 19F NMR (377MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.39; HPLC: 94.26%@220 nm; 99.55%@254 nm; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值425.1，實驗值425.0。 實例 136. N-[2- 胺基 -5-( 對甲苯基 ) 苯基 ]-4-(3- 甲基 -1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 244) 之合成 步驟 1 ： 4- 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸(10.0 g，64.9 mmol)及硫酸(3.18 g，32.4 mmol)於MeOH (100 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，然後將混合物在氮氣氣氛下於70℃攪拌12小時。減壓濃縮混合物，且藉由急速層析法(ISCO®；330 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-硫烷基苯甲酸甲酯(10 g，91.7%產率)。
1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 1H); LCMS (ESI) [MeCN+H] +m/z:計算值210.0，實驗值210.1。 步驟 2 ： 4-(3- 側氧基丁基硫烷基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將4-硫烷基苯甲酸甲酯(3.00 g，17.8 mmol)、4-氯丁-2-酮(3.0 g，28.2 mmol)、KI (1.48 g，8.92 mmol)及K 2CO 3(7.39 g，53.5 mmol)於MeCN (20 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，然後將混合物在氮氣氣氛下於80℃攪拌4小時。減壓濃縮混合物且藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(3-側氧基丁基硫烷基)苯甲酸甲酯(3.8 g，89.4%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.92 - 7.97 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值239.1，實驗值239.1。 步驟 3 ： 4-(3- 側氧基丁基亞磺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將4-(3-側氧基丁基硫烷基)苯甲酸甲酯(3 g，12.6 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(2.56 g，12.6 mmol，85%純度)於DCM (40 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，然後將混合物在氮氣氣氛下於20℃攪拌12小時。用Na 2S 2O 3溶液(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(3-側氧基丁基亞磺醯基)苯甲酸甲酯(2.9 g，90.6%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.23 - 3.32 (m, 1H), 3.01 (dt, J = 18.5, 7.2 Hz, 1H), 2.85 - 2.93 (m, 1H), 2.66 (ddd, J = 18.4, 7.9, 5.3 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值255.1，實驗值254.9。 步驟 4 ： 4-[N- 三級丁氧羰基 -S-(3- 側氧基丁基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-(3-側氧基丁基亞磺醯基)苯甲酸甲酯(2.9 g，11.4 mmol)、PhI(OAc) 2(8.26 g，25.7 mmol)、MgO (3.45 g，85.5 mmol)、Rh 2(OAc) 4(504 mg，1.14 mmol)及NH 2Boc (4.01 g，34.2 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，然後將混合物在氮氣氣氛下於40℃攪拌24小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速矽膠層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[N-三級丁氧羰基-S-(3-側氧基丁基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(1.68 g，39.9%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.26 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.59 - 3.68 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 14.3, 9.1, 5.6 Hz, 1H), 3.05 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 3.04 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值370.1，實驗值370.2。 步驟 5 ： 4-[N- 三級丁氧羰基 -S-(3- 羥丁基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[N-三級丁氧羰基-S-(3-側氧基丁基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(1.68 g，4.55 mmol)及硼氫化鈉(sodium;boranuide)(345 mg，9.12 mmol)於THF (20 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，然後將混合物在氮氣氣氛下於20℃攪拌2小時。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~70% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[N-三級丁氧羰基-S-(3-羥丁基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(900 mg，53.3%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.26 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 - 8.10 (m, 2H), 3.99 (br s, 3H), 3.92 (br s, 1H), 3.38 - 3.61 (m, 2H), 2.05 (br s, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.36 (br s, 9H), 1.19 - 1.26 (m, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值372.1，實驗值372.2。 步驟 6 ： 4-[N- 三級丁氧羰基 -S-(3- 甲基磺醯氧基丁基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
將4-[N-三級丁氧羰基-S-(3-羥丁基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(400 mg，1.08 mmol)、甲磺醯氯(161 mg，1.41 mmol)及TEA (0.5 mL，3.59 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，然後將混合物在氮氣氣氛下於20℃攪拌12小時。將混合物用NaHCO 3飽和溶液(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-[N-三級丁氧羰基-S-(3-甲基磺醯氧基丁基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(400 mg，82.6%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.24 - 8.24 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.82 - 4.91 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.47 - 3.60 (m, 1H), 3.28 - 3.42 (m, 1H), 3.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.07 - 2.30 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值450.1，實驗值450.2。 步驟 7 ： 4-(3- 甲基磺醯氧基丁基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將4-[N-三級丁氧羰基-S-(3-甲基磺醯氧基丁基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(300 mg，0.667 mmol)及4M HCl/MeOH (5 mL，20.0 mmol)之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，然後將混合物在氮氣氣氛下於20℃攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，得到4-(3-甲基磺醯氧基丁基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(200 mg，粗產物)，其未經進一步純化即直接用於下一步。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值350.1，實驗值350.1。 步驟 8 ： 4-(3- 甲基 -1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯之合成
將4-(3-甲基磺醯氧基丁基磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.572 mmol)及0.1 wt% NH 3-H 2O (10 mL)之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，然後將混合物在氮氣氣氛下於80℃攪拌12小時。用DCM/iPrOH (3:1，50 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(3-甲基-1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯(130 mg，89.7%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.17 - 8.23 (m, 2H), 8.01 - 8.08 (m, 2H), 4.14 - 4.46 (m, 1H), 3.94 - 3.99 (m, 3H), 3.58 (ddd, J = 12.8, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 1H), 2.43 - 2.67 (m, 1H), 2.01 - 2.10 (m, 1H), 1.76 (ddd, J = 12.8, 6.7, 2.2 Hz, 1H), 1.43 - 1.56 (m, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值254.1，實驗值254.1。 步驟 9 ： 4-(3- 甲基 -1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲酸之合成
將4-(3-甲基-1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯(110 mg，0.434 mmol)及LiOH-H 2O (88.0 mg，2.10 mmol)於H 2O (3 mL)/THF (3 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，然後將混合物在氮氣氣氛下於20℃攪拌2小時。用0.5 N HCl水溶液將混合物調節至PH~4。減壓濃縮混合物，其未經進一步純化即直接用於下一步。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值240.1，實驗值240.1。 步驟 10 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-(3- 甲基 -1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將4-(3-甲基-1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸(100 mg，0.418 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(126 mg，0.417 mmol)及EDCI (120 mg，0.626 mmol)於吡啶(6 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，然後將混合物在氮氣氣氛下於50℃攪拌1小時。減壓濃縮混合物且藉由急速層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(3-甲基-1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(90 mg，41.1%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.81 (br s, 1H), 8.11 - 8.18 (m, 2H), 8.05 - 8.10 (m, 2H), 8.03 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.44 (m, 1H), 3.20 - 3.67 (m, 2H), 2.39 - 2.68 (m, 1H), 1.64 (br s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值524.2，實驗值524.3。 步驟 11 ： N-[2- 胺基 -5-( 對甲苯基 ) 苯基 ]-4-(3- 甲基 -1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 244) 之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-(3-甲基-1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(80 mg，0.153 mmol)、TFA (0.2 mL，2.60 mmol)及HFIP (5 mL)之混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，然後將混合物在20℃下攪拌2小時。使用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物中和至pH ~ 8。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；流動相B：MeCN；梯度：B在10.5 min內自31%至61%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm)純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(對甲苯基)苯基]-4-(3-甲基-1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯胺(45 mg，70.2%產率)。
化合物244： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.95 (s, 1H), 8.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.18 (br s, 2H), 4.01 - 4.19 (m, 1H), 3.54 - 3.69 (m, 1H), 3.40 - 3.49 (m, 1H), 2.40 - 2.47 (m, 1H), 1.69 - 1.88 (m, 1H), 1.29 - 1.37 (m, 3H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.46; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值424.3，實驗值424.1; HPLC: 94.29%@220 nm, 100.00% @254 nm。 實例 137. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醯胺 ( 化合物 211) 之合成 步驟 1 ： 5- 甲基硫烷基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(230 mg，1.03 mmol)、碘甲烷(0.14 mL，2.25 mmol)、碳酸鉀(430 mg，3.11 mmol)於MeCN (6 mL)中之混合物在60℃下攪拌1小時。藉由添加水(20 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~6% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-甲基硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(260 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值239.0，實驗值239.1。 步驟 2 ： 5- 甲基亞磺醯基苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
在0℃下向5-甲基硫烷基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(260 mg，1.09 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(250 mg，1.23 mmol，85 wt%)。將混合物在20℃下攪拌1小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)來淬滅所得混合物且用飽和NaHCO 3水溶液(5 mL)調節pH至8。用DCM (20 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之5-甲基亞磺醯基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(310 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值255.0，實驗值255.1。 步驟 3 ： 5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-甲基亞磺醯基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(310 mg，1.22 mmol)、乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(1 g，3.10 mmol)、氨；胺甲酸(200 mg，2.56 mmol)及MeOH (6 mL)之混合物在20℃攪拌14小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~76% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(210 mg，64.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.12 (s, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值270.0，實驗值270.1。 步驟 4 ： 5-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸甲酯之合成
將5-(甲基磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(180 mg，0.668 mmol)、環丙基硼酸(90 mg，1.05 mmol)、2-(2-吡啶基)吡啶(110 mg，0.704 mmol)、碳酸二銫(440 mg，1.35 mmol)、二乙酸銅(140 mg，0.771 mmol)及DCE (5 mL)之混合物在70℃下攪拌12小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~64% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(170 mg，82.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值310.0，實驗值310.0。 步驟 5 ： 5-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲酸之合成
向5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸甲酯(150 mg，0.485 mmol)於MeOH (6 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(210 mg，5.00 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，且用2N HCl水溶液(6 mL)調節pH至5。用DCM (20 mL * 2)萃取所得混合物。減壓濃縮水相，得到呈白色固體狀之5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸(140 mg，97.8%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值296.0，實驗值296.1。 步驟 6 ： N-[2-[[5-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 羰基 ] 胺基 ]-4-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲酸(130 mg，0.440 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(210 mg，0.695 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(130 mg，0.678 mmol)及吡啶(5 mL)之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~82% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黑色油狀之N-[2-[[5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-羰基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(150 mg，58.8%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值580.2，實驗值580.3。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-(N- 環丙基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 苯并噻吩 -2- 甲醯胺之合成
向N-[2-[[5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-羰基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(120 mg，0.207 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL，5.19 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)將混合物之pH調節至8。用水(20 mL)及DCM (20 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自42%至72%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(N-環丙基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯并噻吩-2-甲醯胺(56.1 mg，56.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (s, 1H), 8.48 - 8.53 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.25 - 2.31 (m, 1H), 0.36 - 0.44 (m, 2H), 0.18 - 0.32 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 117.426; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值480.1，實驗值480.2; HPLC: 95.64%@220 nm, 99.73%@254 nm。 實例 138. N-(4- 胺基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4-(5- 氰基吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 232) 之合成 步驟 1 ： 4-((5- 溴吡啶 -3- 基 ) 硫代 ) 苯甲酸甲酯之合成
將3,5-二溴吡啶(169 mg，0.713 mmol)、4-硫烷基苯甲酸甲酯(100 mg，0.595 mmol)、Pd 2dba3 (109 mg，0.119 mmol)、XantPhos (138 mg，0.238 mmol)及Cs 2CO 3(581 mg，1.78 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在環境溫度下用N 2氣體吹掃3分鐘。然後將混合物在微波中於130℃攪拌30 min。藉由添加水(10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌(20 mL)，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮且藉由急速層析法(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，25 mL/min，254 nm)純化，得到呈黃色固體狀之4-[(5-溴-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(80 mg，41.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, J =2.0 Hz, 1 H) 8.63 (d, J =2.0 Hz, 1 H) 8.22 (t, J =2.0 Hz, 1 H) 7.89 - 8.00 (m, 2 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.34 (s, 1 H)。 步驟 2 ： 4-(5- 溴吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲酸甲酯
在0℃下向4-[(5-溴-3-吡啶基)硫烷基]苯甲酸甲酯(80 mg，0.247 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中緩慢添加NH 2COONH 4(28.9 mg，0.370 mmol)及PhI(OAc) 2(238 mg，0.740 mmol)。將混合物在30℃下攪拌3小時。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之產物4-[(5-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(80 mg，91.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.96 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 8.55 (t, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.18 - 8.25 (m, 2 H) 8.08 - 8.16 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值356.2，實驗值356.2。 步驟 3 ： 4-(5- 溴吡啶 -3- 磺醯亞胺基 ) 苯甲酸之合成
向4-[(5-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(80 mg，0.225 mmol)於MeOH (3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (18.9 mg，0.789 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時。真空濃縮反應混合物以除去MeOH，將水層用2M HCl溶液酸化至pH ~ 4，用EtOAc (30 mL x 3)萃取，真空濃縮，得到呈白色固體狀之4-[(5-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(70 mg，91.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值342.1，實驗值342.1。 步驟 4 ： (3-(4-(5- 溴吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺基 )-4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
在0℃下向4-[(5-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲酸(60 mg，0.176 mmol)、DIEA (68.1 mg，0.527 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (100 mg，0.264 mmol)。然後添加N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(58.5 mg，0.193 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物倒入水(15 mL)中，用EtOAc (15 mL * 3)萃取水層。將有機層用水(10 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速層析法(Biotage®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，20 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-[[4-[(5-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(70 mg，63.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值627.2，實驗值627.2。 步驟 5 ： (3-(4-(5- 氰基吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺基 )-4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[2-[[4-[(5-溴-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(60 mg，96.0 μmol)於H 2O (4 mL)及CPME (4 mL)中之溶液中添加Xphos (23 mg，48.0 μmol)、Pd-Xphos-G2 (30.2 mg，38.4 μmol)、KOAc (58.0 mg，591 μmol)及K 4[Fe(CN) 6] (116 mg，315 μmol)。將混合物在120℃下攪拌12小時。TLC顯示起始材料被消耗且觀察到所需的MS峰。將反應混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL* 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~60% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率:40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-[[4-[(5-氰基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(52 mg，94.8%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值472.1，實驗值472.1。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4-(5- 氰基吡啶 -3- 磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 232) 之合成
向N-[2-[[4-[(5-氰基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(40 mg，70.0 μmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加ZnBr 2(47.3 mg，0.210 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由製備型HPLC (Neu)純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(5-氰基-3-吡啶基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(3 mg，9.1%產率)。
化合物232： 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 9.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.62 (br s, 1 H) 8.11 - 8.26 (m, 4 H) 7.58 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.32 - 7.43 (m, 1 H) 7.17 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 4.38 (br s, 2 H) 4.20 (s, 1 H); 19F NMR (377 MHz,乙腈-d3) δ ppm -118.79; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值472.1，實驗值472.1; HPLC: 95.80%@220 nm, 99.20%@254 nm。 實例 139. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 甲氧基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 252) 之合成 步驟 1 ：三甲基 -[2-[(2,4,5- 三溴咪唑 -1- 基 ) 甲氧基 ] 乙基 ] 矽烷之合成
在20℃下向2,4,5-三溴-1H-咪唑(2 g，6.56 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中緩慢添加NaH (290 mg，7.25 mmol，60 wt%於礦物油中)。將懸浮液攪拌15分鐘且添加SEMCl (1.2 mL，6.78 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL * 3)萃取。將合併之有機層用水(40 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~10% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之三甲基-[2-[(2,4,5-三溴咪唑-1-基)甲氧基]乙基]矽烷(2.4 g，84.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值436.8，實驗值437.0。 步驟 2 ： 2-[(4- 溴 -2- 甲氧基 - 咪唑 -1- 基 ) 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷之合成
向三甲基-[2-[(2,4,5-三溴咪唑-1-基)甲氧基]乙基]矽烷(2.4 g，5.52 mmol)於二噁烷(20 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(3.6 g，11.1 mmol)、t-BuXPhos (483 mg，1.14 mmol)及Pd 2(dba) 3(60 mg，0.0660 mmol)。將混合物在70℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Sepa Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~20% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-[(4-溴-2-甲氧基-咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(385 mg，22.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.06 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 0.87 - 0.93 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值309.0，實驗值309.6。 步驟 3 ： 4-[2- 甲氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
將2-[(4-溴-2-甲氧基-咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(400 mg，1.30 mmol)、4-硫烷基苯甲酸甲酯(240 mg，1.43 mmol)、Cs 2CO 3(1.28 g，3.93 mmol)、Pd 2(dba) 3(120 mg，0.131 mmol)及XantPhos (80 mg，0.138 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物在N 2下於120℃攪拌12小時。藉由添加水(80 mL * 3)淬滅所得混合物且用EtOAc (80 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~25% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之4-[2-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯(140 mg，27.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值395.1，實驗值395.1。 步驟 4 ： 4-[[2- 甲氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[2-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]硫烷基苯甲酸甲酯(130 mg，0.329 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加PhI(OAc) 2(260 mg，0.807 mmol)、NH 2COONH 4(52 mg，0.666 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~100%  EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[[2-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(60 mg，42.8%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值426.1，實驗值426.1。 步驟 5 ： 4-[[2- 甲氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[[2-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(60 mg，0.141 mmol)於H 2O (2 mL)及THF (6 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (18 mg，0.429 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時。用2N HCl水溶液調節所得混合物pH = 4且用EtOAc (30 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-[[2-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(48 mg，82.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值412.1，實驗值412.1。 步驟 6 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[2- 甲氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 咪唑 -4- 基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[[2-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(48 mg，0.117 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(53 mg，0.175 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液中添加EDCI (34 mg，0.177 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[2-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(67 mg，82.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值696.3，實驗值696.3。 步驟 7 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[(2- 甲氧基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 252) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[2-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-4-基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(53 mg，0.0760 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL，6.49 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時。減壓濃縮混合物。向混合物中添加飽和Na 2CO 3水溶液以調節pH = 8。將混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 μm；流動相A：水(NH 3-H 2O + NH 4HCO 3) - ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自22%至52%，保持100% B 2 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[(2-甲氧基-1H-咪唑-5-基)磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(3.3 mg，9.3%產率)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.12 - 8.28 (m, 4H), 7.58 (s, 2H), 7.46 - 7.55 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz,甲醇-d4) δ ppm -117.394; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值466.1，實驗值466.1; HPLC: 94.34%@220 nm; 97.76%@254 nm。 實例 140. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-(1H- 咪唑 -5- 基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 219) 之合成 步驟 1 ： 5- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 咪唑及 4- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 咪唑之合成
向5-碘-1H-咪唑(9.5 g，49.0 mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(20.6 g，0.245 mol)於THF (150 mL)中之混合物中添加TsOH (1.03 g，19.7 mmol)。將混合物在65℃下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash ®二氧化矽急速管柱，含有0~42% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-碘-1-四氫哌喃-2-基-咪唑及4-碘-1-四氫哌喃-2-基-咪唑之混合物(12 g，88.1%產率)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.77 (m, 1H), 1.84 - 2.06 (m, 3H), 1.52 - 1.77 (m, 3H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值279.0，實驗值279.1。 步驟 2 ： 6-(3- 四氫哌喃 -2- 基咪唑 -4- 基 ) 硫烷基吡啶 -3- 甲酸甲酯及 6-(1- 四氫哌喃 -2- 基咪唑 -4- 基 ) 硫烷基吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向5-碘-1-四氫哌喃-2-基-咪唑(1.48 g，5.32 mmol)、4-碘-1-四氫哌喃-2-基-咪唑及6-硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(600 mg，3.55 mmol)於二噁烷(12 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(648 mg，0.708 mmol)、XantPhos (408 mg，0.705 mmol)及Cs 2CO 3(3.47 g，10.6 mmol)。將所得混合物在微波中於140℃攪拌1小時。藉由添加水(50 mL)淬滅所得混合物且用EtOAc (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~90% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之6-(3-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯及6-(1-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(110 mg，9.71%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值320.1，實驗值320.2。 步驟 3 ： 6-[(3- 四氫哌喃 -2- 基咪唑 -4- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯及 6-[(1- 四氫哌喃 -2- 基咪唑 -4- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-(3-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯及6-(1-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(160 mg，0.501 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加NH 2COONH 4(120 mg，1.54 mmol)及PhI(OAc) 2(800 mg，2.48 mmol)。將所得混合物密封且真空脫氣，用N 2吹掃三次，然後在N 2氣氛下於60℃攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% MeOH之DCM/MeOH，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-[(3-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]吡啶-3-甲酸甲酯及6-[(1-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]吡啶-3-甲酸甲酯(110 mg，62.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值351.1，實驗值350.9。 步驟 4 ： 6-[(3- 四氫哌喃 -2- 基咪唑 -4- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 吡啶 -3- 甲酸及 6-[(1- 四氫哌喃 -2- 基咪唑 -4- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 吡啶 -3- 甲酸之合成
將6-[(3-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]吡啶-3-甲酸甲酯及6-[(1-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，0.285 mmol)及LiOH-H 2O (60 mg，1.43 mmol)於H 2O (2 mL)及THF (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。用HCl (2N)水溶液調節所得混合物pH = 5，然後用DCM (50 mL * 5)萃取溶液。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之6-[(3-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]吡啶-3-甲酸及6-[(1-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]吡啶-3-甲酸(90 mg，93.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值337.1，實驗值337.2。 步驟 5 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[6-[(3- 四氫哌喃 -2- 基咪唑 -4- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 吡啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯及 N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[6-[(1- 四氫哌喃 -2- 基咪唑 -4- 基 ) 磺醯亞胺醯基 ] 吡啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將6-[(3-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]吡啶-3-甲酸及6-[(1-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]吡啶-3-甲酸(80 mg，0.238 mmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(56 mg，0.185 mmol)及EDCI (68 mg，0.355 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；4*2 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~15% MeOH之DCM/MeOH，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[6-[(3-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]吡啶-3-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯及N-[4-(4-氟苯基)-2-[[6-[(1-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]吡啶-3-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(120 mg，81.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值621.2，實驗值621.4。 步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-(1H- 咪唑 -5- 基磺醯亞胺醯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 219) 之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[[6-[(3-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]吡啶-3-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯及N-[4-(4-氟苯基)-2-[[6-[(1-四氫哌喃-2-基咪唑-4-基)磺醯亞胺醯基]吡啶-3-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(110 mg，0.177 mmol)、DCM (3 mL)及TFA (0.6 mL，7.79 mmol)之混合物在20℃下攪拌2小時。用NH 3-H 2O (12N)調節所得混合物pH = 8。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有NH 3-H 2O+NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自24%至54%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-6-(1H-咪唑-5-基磺醯亞胺醯基)吡啶-3-甲醯胺(21 mg，27.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (brs, 1H), 9.97 (brs, 1H), 9.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.88 (brs, 1H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.49; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值437.1，實驗值437.2; HPLC: 99.58%@220 nm, 99.55%@254 nm。 實例 141. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-[( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 201) 之合成 步驟 1 ： 6-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向吡啶-2,5-二甲酸二甲酯(1 g，5.12 mmol)於THF (6 mL) /MeOH (12 mL)中之溶液中添加氯化鈣(2.27 g，20.5 mmol)。將反應混合物超音處理5分鐘且冷卻至0℃。緩慢添加四氫硼酸鈉(485 mg，12.8 mmol)粉末(氣體逸出)。將混合物在0℃下攪拌3小時。緩慢添加飽和NH 4Cl溶液(20 mL)及水(10 mL)，且將所得混合物用二氯甲烷(20 mL x 2)萃取。將合併之有機溶劑經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之6-(羥甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(620 mg，72.4%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.10 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.68 - 4.83 (m, 2 H), 3.74 - 3.98 (m, 3 H), 3.37 - 3.63 (m, 1 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值168.1;實驗值168.0。 步驟 2 ： 6-( 溴甲基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
在N 2保護下，向6-(羥甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(4 g，23.9 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液中添加三溴化磷(6.48 g，23.9 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌且允許溫熱至20℃歷時4小時。將DCM (40 mL)添加至反應混合物中。將有機層用50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=7，經無水Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮，得到呈暗紅色固體狀之6-(溴甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(3.2 g，58.1%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.17 (d, J = 1.63 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.13, 2.13 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.88 - 4.02 (m, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值231.9;實驗值231.8。 步驟 3 ： 6-( 甲基硫烷基甲基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
將6-(溴甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(3.2 g，13.9 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物冷卻至0℃，然後在N 2下於0-5℃分批添加甲硫醇鈉(1.1 g，15.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時。將混合物倒入冰水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取。將合併之有機相用H 2O (20 mL*3)、鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之6-(甲基硫烷基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.2 g，43.7%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.13 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.91 - 3.98 (m, 3 H), 3.80 - 3.87 (m, 2 H), 2.04 - 2.09 (m, 3 H)。 步驟 4 ： 6-( 甲基亞磺醯基甲基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
向6-(甲基硫烷基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.2 g，6.08 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(1.24 g，6.08 mmol，85%純度)。將混合物在20℃下攪拌3小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(20 mL)、飽和Na 2CO 3水溶液(20 mL)來淬滅混合物且用DCM (40 mL * 4)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，得到棕色殘餘物。藉由矽膠層析法(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1，0/1)純化殘餘物，得到呈淡橙色固體狀之6-(甲基亞磺醯基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.0 g，77.1%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.22 (dd, J = 2.08, 0.61 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.07, 2.20 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.07, 0.61 Hz, 1 H), 4.22 - 4.31 (m, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值214.1;實驗值213.9。 步驟 5 ： 6-[(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯之合成
在N 2保護下向6-(甲基亞磺醯基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(500 mg，2.34 mmol)、胺甲酸三級丁酯(550 mg，4.69 mmol)及MgO (485 mg，11.7 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加乙酸銠(II)二聚體(52 mg，118 μmol)、(二乙醯氧基碘)苯(1.13 g，3.52 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌16小時。過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(Biotage®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，18 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，26.0%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.19 (d, J =1.38 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.13, 2.13 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.13 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.07 - 5.18 (m, 1 H), 4.94 - 5.05 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值329.1;實驗值350.9。 步驟 6 ： 6-[(N- 三級丁氧羰基 -S- 甲基 - 磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 吡啶 -3- 甲酸之合成
向6-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，609 μmol)於MeOH/H 2O (4 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (77 mg，1.83 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用1M HCl水溶液調節水相pH = 4。沒有固體生成，將水溶液減壓冷凍乾燥，得到呈淡黃色固體狀之6-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-3-甲酸(180 mg，94.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 - 9.10 (m, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.82, 2.06 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.13 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值315.1;實驗值214.9。 步驟 7 ： N-[[5-[[2-( 三級丁氧羰基胺基 )-5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ]-2- 吡啶基 ] 甲基 - 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將6-[(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-3-甲酸(100 mg，318 μmol)、N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(80 mg，265 μmol)及EDCI (76 mg，396 μmol)於吡啶(8 mL)中之混合物在50℃下攪拌2 hr。減壓濃縮混合物得到粗產物。藉由急速層析法(Biotage®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100%  EtOAc之石油醚/EtOAc，16 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]-2-吡啶基]甲基-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(30 mg，18.9%產率)。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.79 (br s, 1 H), 9.20 (d, J = 1.88 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.07, 2.19 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 1.25 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.13 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.36 (dd, J = 8.25, 2.00 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.25 Hz, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 5.04 (q, J = 13.63 Hz, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 1.53 (d, J = 12.63 Hz, 18 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值599.2;實驗值599.3。 步驟 8 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-6-[( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 甲基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺之合成
向N-[[5-[[2-(三級丁氧羰基胺基)-5-(4-氟苯基)苯基]胺甲醯基]-2-吡啶基]甲基-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(55 mg，91.9 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加ZnBr 2(124 mg，551 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (儀器：ACSSH-CD；管柱：Xtimate C18 150 * 40 mm * 5 um；流動相A：含有NH 3H 2O+NH 4HCO 3之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9 min內自23%至63%，保持100% B 2 min；流率：25 mL/min；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-6-[(甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-3-甲醯胺(14.1 mg，38.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.91 (br s, 1 H), 9.15 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.16, 2.13 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.78, 5.52 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.28, 2.26 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 8.91 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.64 (q, J = 13.13 Hz, 2 H), 3.85 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值399.1;實驗值399.1; HPLC: 98.59%@220 nm, 97.76%@254 nm。 實例 142. N-[5-(5- 乙醯基 -2- 噻吩基 )-2- 胺基 - 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 241) 及 N-[2- 胺基 -5-[5-(1- 羥乙基 )-2- 噻吩基 ] 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 255) 之合成 步驟 1 ： N-[4-(5- 乙醯基 -2- 噻吩基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-(4-溴-2-硝基-苯基)胺甲酸三級丁酯(2 g，6.31 mmol)、(5-乙醯基-2-噻吩基)硼酸(1 g，5.88 mmol)、K 2CO 3(1.7 g，12.3 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(400 mg，0.490 mmol)於二噁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在N 2氣氛下於100℃攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[4-(5-乙醯基-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(1 g，43.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.02 - 8.08 (m, 1 H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.44 - 1.47 (m, 9 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值363.1，實驗值363.2。 步驟 2 ： N-[4-(5- 乙醯基 -2- 噻吩基 )-2- 胺基 - 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在H 2氣氛下向N-[4-(5-乙醯基-2-噻吩基)-2-硝基-苯基]胺甲酸三級丁酯(1 g，2.76 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，10 wt % Pd及50 wt %水)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃3次。將混合物在H 2下(在氣球中)於20℃攪拌12小時。過濾所得混合物且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-[4-(5-乙醯基-2-噻吩基)-2-胺基-苯基]胺甲酸三級丁酯(300 mg，32.7%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步。 步驟 3 ： N-[[4-[[5-(5- 乙醯基 -2- 噻吩基 )-2-( 三級丁氧羰基胺基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 苯基 ]- 甲基 - 側氧基 - 亞硫烷基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[4-(5-乙醯基-2-噻吩基)-2-胺基-苯基]胺甲酸三級丁酯(300 mg，0.902 mmol)、4-(N-三級丁氧羰基-S-甲基-磺醯亞胺醯基)苯甲酸(400 mg，1.34 mmol)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(250 mg，1.30 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100%  EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 25 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[[4-[[5-(5-乙醯基-2-噻吩基)-2-(三級丁氧羰基胺基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(300 mg，54.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.20 - 1.30 (m, 12 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值614.2，實驗值614.3。 步驟 4 ： N-[5-(5- 乙醯基 -2- 噻吩基 )-2- 胺基 - 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 241) 之合成
向N-[[4-[[5-(5-乙醯基-2-噻吩基)-2-(三級丁氧羰基胺基)苯基]胺甲醯基]苯基]-甲基-側氧基-亞硫烷基]胺甲酸三級丁酯(300 mg，0.489 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.2 mL，15.6 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由添加水(30 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-[5-(5-乙醯基-2-噻吩基)-2-胺基-苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(170 mg，84.1%產率)。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自25%至55%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化固體(80 mg)，得到呈黃色固體狀之N-[5-(5-乙醯基-2-噻吩基)-2-胺基-苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(2.5 mg)用於遞送。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.19 - 8.28 (m, 2 H), 8.10 - 8.19 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.51 - 2.56 (m, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值414.1，實驗值414.2; HPLC: 95.66%@220 nm, 98.43%@254 nm。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-[5-(1- 羥乙基 )-2- 噻吩基 ] 苯基 ]-4-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 255) 之合成
向N-[5-(5-乙醯基-2-噻吩基)-2-胺基-苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(150 mg，0.285 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaBH 4(80 mg，2.11 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。藉由添加水(30 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自22%至52%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-[5-(1-羥乙基)-2-噻吩基]苯基]-4-(甲基磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(14.5 mg，12.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 2 H), 5.47 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.85 - 4.93 (m, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值416.2，實驗值416.2; HPLC: 97.56%@220 nm, 97.24%@254 nm。 實例 143. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 256) 之合成 步驟 1 ： 4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 硫烷基苯甲酸甲酯之合成
向1-溴-4-(三氟甲基)苯(0.3 mL，2.14 mmol)及4-硫烷基苯甲酸甲酯(300 mg，1.78 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(84 mg，0.0917 mmol)、XantPhos (108 mg，0.187 mmol)及K 3PO 4(1.14 g，5.37 mmol)。將混合物在N 2下於100℃攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~2% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-[4-(三氟甲基)苯基]硫烷基苯甲酸甲酯(550 mg，產率98.8%)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值313.0，實驗值312.9。 步驟 2 ： 4-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸甲酯之合成
向4-[4-(三氟甲基)苯基]硫烷基苯甲酸甲酯(500 mg，1.60 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加PhI(OAc) 2(1.3 g，4.04 mmol)、NH 2COONH 4(250 mg，3.20 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(450 mg，81.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值344.0，實驗值344.1。 步驟 3 ： 4-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲酸之合成
向4-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸甲酯(400 mg，1.17 mmol)於H 2O (2 mL)及THF (6 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(152 mg，3.62 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。用2N HCl水溶液調節所得混合物pH = 4且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(430 mg，粗產物)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值330.0，實驗值330.1。 步驟 4 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[4-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向4-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯亞胺醯基]苯甲酸(400 mg，1.21 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(560 mg，1.85 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液中添加EDCI (360 mg，1.88 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；20 g Agela Flash®二氧化矽急速管柱，含有0~65% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 40 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(500 mg，67.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值614.2，實驗值614.3。 步驟 5 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-4-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺醯亞胺醯基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 256) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(480 mg，0.782 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2.7 mL，35.1 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮且用飽和Na 2CO 3水溶液調節pH = 8。將混合物用水(100 mL)稀釋且用DCM (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 μm；流動相A：水(NH 3-H 2O+NH 4HCO 3)-ACN；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自46%至76%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯亞胺醯基]苯甲醯胺(235 mg，58.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (s, 1H), 8.07 - 8.27 (m, 6H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.14 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -61.569, 117.460; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值514.1，實驗值514.2; HPLC: 99.31%@220 nm; 99.60%@254 nm。 實例 144. N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 202) 之合成 步驟 1 ： N-[4-(4- 氟苯基 )-2-[[5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
將N-[4-(4-氟苯基)-2-[(5-甲基硫烷基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羰基)胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(150 mg，0.294 mmol)、PhI(OAc) 2(240 mg，0.745 mmol)及NH 2COONH 4(45 mg，0.576 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將所得混合物過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(Biotage ®；4 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~80% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之N-[4-(4-氟苯基)-2-[[5-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(60 mg，37.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.36 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 8.66, 2.13 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 115.581。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氟苯基 ) 苯基 ]-5-( 甲基磺醯亞胺醯基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 202) 之合成
向N-[4-(4-氟苯基)-2-[[5-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羰基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(60 mg，0.111 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.24 mL，3.12 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物且用飽和NaHCO 3水溶液調節pH = 8。藉由添加水(20 mL)來淬滅混合物且用DCM (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：水(NH 3-H 2O + NH 4HCO 3v/v) - ACN；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自32%至62%，保持100% B 0.5 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-5-(甲基磺醯亞胺醯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺(2.1 mg，4.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.66, 5.40 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.41, 2.13 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.25 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.417。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值441.1，實驗值441.0; HPLC: 95.19%@220 nm; 93.39%@254 nm。 實例 145. rac-N-(4- 胺基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4-((1R,3R)-1- 氧負離子基 -3- 苯基 -4,5- 二氫 -3H-1λ 6- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 229) 之合成 步驟 1 ： rac-4-((1R,3R)-1- 氧負離子基 -3- 苯基 -4,5- 二氫 -3H-1λ 6- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯之合成
向rac-(1R,3R)-1-(4-溴苯基)-3-苯基-4,5-二氫-3H-異噻唑1-氧化物(100 mg，0.297 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加環戊基(二苯基)磷烷；二氯鈀；鐵(30 mg，0.0400 mmol)及TEA (0.1 mL，0.717 mmol)。將混合物用CO吹掃3次且在CO (50 Psi)下於80℃攪拌12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 1/1；254 nm)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之rac-4-((1R,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯(25 mg，26.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值316.1，實驗值315.9。 步驟 2 ： rac-4-((1R,3R)-1- 氧負離子基 -3- 苯基 -4,5- 二氫 -3H-1λ 6- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲酸之合成
向rac-4-((1R,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯(45 mg，0.143 mmol)於MeOH (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(60 mg，1.43 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮以除去有機溶劑。用1M HCl水溶液將殘餘物調節至pH = 4且用DCM (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之rac-4-((1R,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲酸(40 mg，93.0%產率)。 步驟 3 ： rac-(4'- 氟 -3-(4-((1R,3R)-1- 氧負離子基 -3- 苯基 -4,5- 二氫 -3H-1λ 6- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向rac-4-((1R,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲酸(40 mg，0.133 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(50 mg，0.165 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽(30 mg，0.156 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 1/1；254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之rac-(4'-氟-3-(4-((1R,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺甲酸三級丁酯(40 mg，51.5%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值586.2，實驗值586.1。 步驟 4 ： rac-N-(4- 胺基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4-((1R,3R)-1- 氧負離子基 -3- 苯基 -4,5- 二氫 -3H-1λ 6- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 229) 之合成
向rac-(4'-氟-3-(4-((1R,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺甲酸三級丁酯(40 mg，0.683 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL，2.60 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。用飽和Na 2CO 3水溶液將反應混合物調節至pH = 8。用DCM (20 mL * 3)萃取混合物。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 * 40 mm * 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之水；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自40%至70%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之rac-N-(4-胺基-4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-((1R,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲醯胺(20 mg，60.3%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 - 9.91 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 3H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H); 19F NMR (377MHz, DMSO-d6) δ = -117.47; HPLC: 92.60%@220 nm; 93.95%@254 nm; LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值486.2，實驗值486.1。 實例 146. N-[2- 胺基 -5-(4- 氯苯基 ) 苯基 ]-4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 203) 之合成 步驟 1 ： N-[4-(4- 氯苯基 )-2-[[4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ] 苯基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
在50℃下向4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲酸(100 mg，0.222 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氯苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(70 mg，0.220 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液中添加EDCl (73 mg，0.381 mmol)歷時2小時。減壓濃縮所得混合物。藉由急速層析法(ISCO®；12 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~100% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率= 30 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之N-[4-(4-氯苯基)-2-[[4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(110 mg，94.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值526.1，實驗值526.2。 步驟 2 ： N-[2- 胺基 -5-(4- 氯苯基 ) 苯基 ]-4-(1- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 203) 之合成
向N-[4-(4-氯苯基)-2-[[4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯基]胺基]苯基]胺甲酸三級丁酯(110 mg，0.209 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.35 mL，4.54 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用飽和Na 2CO 3水溶液調節所得混合物pH = 8，藉由添加水(20 mL)來淬滅且用DCM (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：水(NH 4HCO 3)；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自32%至62%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物。減壓濃縮級分且冷凍乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氯苯基)苯基]-4-(1-側氧基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基)苯甲醯胺(3.7 mg，4.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 - 7.62 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.65 - 3.92 (m, 2H), 3.38 - 3.50 (m, 2H), 2.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值426.1，實驗值426.1; HPLC: 97.19%@220 nm, 100%@254 nm。 實例 147. rac-N-(4- 胺基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4-((1S,3R)-1- 氧負離子基 -3- 苯基 -4,5- 二氫 -3H-1λ 6- 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 196) 之合成 步驟 1 ： 1- 溴 -4-(3- 苯基丙基硫烷基 ) 苯之合成
向4-溴苯硫醇(5 g，26.4 mmol)於丙酮(60 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(4 g，29.1 mmol)及3-溴丙基苯(4.5 mL，29.6 mmol)。將混合物在40℃下攪拌12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~5% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-溴-4-(3-苯基丙基硫烷基)苯(7.8 g，96.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.21 - 7.31 (m, 4H), 7.14 - 7.21 (m, 3H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.72 (m, 2H), 1.85 (quin, J = 7.6 Hz, 2H)。 步驟 2 ： (4- 溴苯基 )- 亞胺基 - 側氧基 -(3- 苯基丙基 )- 硫烷之合成
向1-溴-4-(3-苯基丙基硫烷基)苯(7.8 g，25.4 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加氨；胺甲酸(3.96 g，50.8 mmol)及乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(20.4 g，63.5 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由急速層析法(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：80 mL/min，254 nm)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(4-溴苯基)-亞胺基-側氧基-(3-苯基丙基)-硫烷(7.5 g，87.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 - 7.83 (m, 4H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.09 - 3.15 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.85 (m, 2H)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值340.0，實驗值340.0。 步驟 3 ： rac-(1S,3R)-1-(4- 溴苯基 )-3- 苯基 -4,5- 二氫 -3H- 異噻唑 1- 氧化物之合成
向(4-溴苯基)-亞胺基-側氧基-(3-苯基丙基)-硫烷(7.5 g，22.2 mmol)於DCE (80 mL)中之溶液中添加乙酸[乙醯氧基(苯基)-碘烷基]酯(21.4 g，66.5 mmol)及I2 (5.63 g，22.2 mmol)。將混合物在可見光下於20℃攪拌60小時。藉由添加飽和Na 2SO 3水溶液(50 mL)來淬滅混合物。用DCM (100 mL * 2)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急速層析法(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，含有0~35% EtOAc之石油醚/EtOAc，流率：100 mL/min，254 nm)純化殘餘物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自42%至72%，保持100% B 3 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到P1及P2。
P1：獲得呈白色固體狀之rac-(1S,3R)-1-(4-溴苯基)-3-苯基-4,5-二氫-3H-異噻唑1-氧化物(130 mg，1.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值338.0，實驗值338.1。
P2：呈白色固體狀之rac-(1S,3S)-1-(4-溴苯基)-3-苯基-4,5-二氫-3H-異噻唑1-氧化物(45 mg，0.6%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值338.0，實驗值338.1。 步驟 4 ： rac-4-((1S,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯之合成
向rac-(1S,3R)-1-(4-溴苯基)-3-苯基-4,5-二氫-3H-異噻唑1-氧化物(200 mg，0.595 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(45 mg，0.0620 mmol)及Et3N (0.16 mL，1.15 mmol)。將所得混合物脫氣(Ar2)，然後加熱至80℃且在CO (50 psi)下於80℃攪拌12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 1/1；254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之 rac-4-((1S,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯(80 mg，42.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值316.1，實驗值316.1。 步驟 5 ： rac-4-((1S,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲酸之合成
向 rac-4-((1S,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲酸甲酯(75 mg，0.238 mmol)於MeOH (1 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(100 mg，2.38 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物以除去有機溶劑。用2N HCl水溶液將水相調節至pH = 4。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (20 mL* 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之 rac-4-((1S,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲酸(90 mg，粗產物)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值302.1，實驗值302.1。 步驟 6 ： rac-(4'- 氟 -3-(4-((1S,3R)-1- 氧負離子基 -3- 苯基 -4,5- 二氫 -3H-1λ 6 - 異噻唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯之合成
向 rac-4-((1S,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲酸(85 mg，0.282 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加EDCI (80 mg，0.417 mmol)及N-[2-胺基-4-(4-氟苯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(90 mg，0.298 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 1/1；254 nm)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之 rac-(4'-氟-3-(4-((1S,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺甲酸三級丁酯(100 mg，60.5%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z:計算值586.2，實驗值586.3。 步驟 7 ： rac-N-(4-胺基-4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-((1S,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲醯胺 ( 化合物 196) 之合成
向 rac-(4'-氟-3-(4-((1S,3R)-1-氧負離子基-3-苯基-4,5-二氫-3H-1λ 6-異噻唑-1-基)苯甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺甲酸三級丁酯(95 mg，0.162 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL，6.49 mmol).將混合物在20℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至pH = 8且用DCM/IPA (v/v) = 3/1 (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 µm；流動相A：含有10 mmol NH 4HCO 3(v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在9.5 min內自42%至72%，保持100% B 1 min；流率：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-胺基-5-(4-氟苯基)苯基]-4-[rac-(1S,3R)-1-側氧基-3-苯基-4,5-二氫-3H-異噻唑-1-基]苯甲醯胺(19.1 mg，24.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.93 - 10.05 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.31 - 7.41 (m, 3H), 7.19 - 7.29 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (brs, 2H), 5.08 - 5.15 (m, 1H), 3.50 - 3.70 (m, 2H), 2.74 - 2.93 (m, 1H), 1.94 - 2.02 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -117.46; LCMS [M+H] +m/z:計算值486.2;實驗值486.1; HPLC: 93.81% @220 nm; 97.53% @254 nm。 實例 148. HDAC1 & HDAC3 抑制 & HDAC 選擇性篩選 材料：
重組HDAC1 (目錄號：50051)及HDAC3/NCor2 (目錄號：50003)酶係購自BPS Bioscience (San Diego, CA, US)。用於偵測HDAC酶活性之分析試劑(Fluor de Lys® -綠色受質及顯影劑套組)係購自Enzo Life Science (Farmingdale, NY, US)。用於進行酶反應之板為來自PerkinElmer (Waltham, MA, US)之Proxiplate-384 (目錄號：6008280) Plus。TSA為一種購自Enzo Life Science (目錄號BML-GR309-9090)之HDAC抑制劑。用於製備分析緩衝液之其餘試劑係購自Sigma - Aldrich (St Louis, MO, US)。除非另有說明，否則HDAC1及HDAC3分析係在50 mM Tris緩衝液，pH 8，137 mM NaCl，2.7 mM KCl，0.01% BSA中進行。 方法：
HDAC1及HDAC3之 IC 50 測定-添加試劑前，使用Echo分配器儀器(Beckman Coulter, CA, US)將50 nL/孔之化合物添加至Proxiplate。添加化合物後，添加2.5 µL/孔之2x酶溶液，且將酶與化合物在室溫(約22℃)下預培育3小時。預培育期後，藉由添加2.5 µL/孔之2x Fluor de Lys®受質溶液來引發酶反應。1小時後藉由添加5 µl/孔之含有TSA (3.2 µM)之0.66x顯影劑溶液來停止分析反應。使用Spectramax讀板儀(Molecular Devices, CA, US)使用螢光示值讀數(Ex 360 nm / Em 460 nm)讀取酶反應之最終產物。對於HDAC1及HDAC3，分析緩衝液中之最終酶濃度分別為6 nM及1.2 nM。對於所有HDAC酶，分析緩衝液中最終Fluor de Lys®受質濃度為16 µM。使用以下等式確定IC 50值： (1) 其中E 游離及E o為反應混合物中HDAC酶之游離量及總量，n為希爾係數(hill coefficient)，I為游離抑制劑濃度，且IC 50為等效於導致總酶50%佔有率之抑制劑濃度的效力量度。每個資料一式兩份生成。
HDAC 選擇性篩選 -所選化合物針對HDAC4、5、7、8、9及HDAC11之效力係在Reaction Biology Corp. (Malvern, PA, US)測定。所報告之IC 50值係藉由在室溫(約22℃)下將酶及抑制劑預培育3小時而生成。在此預培育期後使用供應商最佳化之方案測定游離酶活性。等式1係用於自實驗資料生成IC 50值。
使用該分析測定之每種化合物的HDAC1及HDAC3 IC 50總結於下 表 3中。化合物編號對應於 表 1中所示之彼等。在該表中，「A」表示IC 50小於100 nM，「B」表示IC 50範圍為100 nM至500 nM；「C」表示IC 50範圍為500 nM至2 µM；且「D」表示IC 50大於2 µM。 表 3 ：例示性化合物之HDAC1 & HDAC3抑制
化合物編號 HDAC1 IC 50 HDAC3 IC 50
101 A C
102 A C
103 A C
104 A C
105 A C
106 A C
107 B C
108 A D
109 A C
110 A C
111 A C
112 D D
113 A C
114 A C
115 A C
116 A C
117 A D
118 A C
119 B D
120 B D
121 A C
122 A C
123 A C
124 A B
125 A C
126 A C
127 A C
128 A C
129 A C
130 A C
131 A C
132 A C
133 A C
134 A C
135 A D
136 A D
137 A C
138 A C
139 A D
140 A C
141 A C
142 C D
143 A C
144 A C
145 A C
146 A C
147 B D
148 A C
149 A C
150 A C
151 D D
152 A B
153 A C
154 A C
155 D D
156 B D
157 A D
158 C D
159 A B
160 A C
161 A B
162 A C
163 A B
164 B C
165 A C
166 A C
167 A C
168 A C
169 A C
170 A C
171 A B
172 A C
173 A C
174 A C
175 A C
176 D D
177 A C
178 A C
179 A C
180 A D
181 A C
182 A D
183 A C
184 A C
185 A C
187 A C
188 A C
189 A C
190 A C
191 A C
192 A C
193 A D
194 A C
195 A C
196 A D
197 A B
198 A C
199 A C
200 A C
201 A C
202 A D
203 A D
204 A C
205 A D
206 A C
207 A C
208 A C
209 A B
210 A C
211 A C
212 A C
213 A C
214 A C
215 A C
216 A C
217 A B
218 A C
219 A C
220 A C
221 A C
222 A C
223 A C
224 A C
225 A C
226 A C
227 A C
228 A B
229 A D
230 A C
231 A C
232 A D
233 A C
234 A D
235 A C
236 A B
237 A C
238 A D
239 A C
240 A C
241 D D
242 A C
243 A C
244 A D
245 A C
246 A C
247 A C
248 A C
249 A C
250 A C
251 A C
252 A D
253 A C
254 A B
255 A D
256 A D
257 A B
258 A C
應當認識到，可以組合本文揭示之任何實施例之一或多個特徵及/或在本發明的範圍內重新排列以產生亦在本發明的範圍內的其他實施例。
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定本文描述之本發明之特定實施例的許多等同物。此類等同物旨在本發明的範圍內。
儘管已經在前述說明性實施例中描述及說明了本發明，但是應當理解，本揭示案僅以示例的方式做出，並且在不脫離本發明之精神及範圍的情況下可以對本發明的實施細節進行多種改變，本發明僅由所附申請專利範圍限定。可以組合所揭示實施例之特徵及/或在本發明之範圍及精神內以各種方式重新排列以產生亦在本發明的範圍內的其他實施例。熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定本揭示案中具體描述之特定實施例的許多等同物。意欲此類等同物為以下申請專利範圍所涵蓋。
本文引用的所有專利、專利申請案及出版物均藉由引用整體併入本文。此等出版物之揭示內容特此藉由引用的方式整體併入本申請案中，以便更全面地描述截至本文描述及要求保護之發明之日為熟習此項技術者所知的先前技術。 * * * * *

Claims (53)

  1. 一種式(I)化合物， (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為視情況經取代之芳基或雜芳基； L 1為-CR’ 2-、-CR’ 2CR’ 2-或鍵； 每個R’獨立地為H或C 1-C 6烷基；或兩個R’與它們所連接之一或多個碳一起形成3-6員環烷基環； 每個R 1、R 3及R 4獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或鹵素； R 2為芳基或雜芳基，各自視情況經取代； R 5為NH 2或OH； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(CH 2) 0-2-苯基、-(CH 2) 0-2-C 3-C 7環烷基、-(CH 2) 0-2-雜芳基或-(CH 2) 0-2-雜環基，其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經取代； R 8為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、苯基、環烷基、雜環基、氰基、CO-R’或CO 2-R’，其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基或雜環基視情況經取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，且其中該雜環視情況經取代。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為苯基或雜芳基，其中雜芳基具有5、6或9個環原子，1至4個環原子選自N、O及S，且其中A經0-4個R 9基團取代，其中 每個R 9獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、羥基、氰基或鹵素，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代。
  3. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，各自經0-9個R 9基團取代，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
  4. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A選自： 、 及 ，各自經0-9個R 9基團取代，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
  5. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為經0-9個R 9基團取代之 ，其中左連接點 表示與L 1之連接點且右連接點 表示與羰基之連接點。
  6. 如請求項2至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A未經任何R 9基團取代。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 1選自鍵、-CH 2-及 。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L 1為鍵。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為H。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為H。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為NH 2。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為苯基或單環雜芳基，其中雜芳基具有5或6個環原子，其中1至2個環原子選自N、O及S，且R 2經0-4個R 10基團取代，其中 每個R 10獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6雜烷基、苯基、C 3-C 7環烷基、雜環基、C 1-C 6伸烷基-苯基、C 1-C 6伸烷基- C 3-C 7環烷基、C 1-C 6伸烷基-雜環基、羥基、氰基、CO-R C、NR D 2或鹵素，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代，且其中每個苯基、環烷基或雜環基視情況經1-4個R E取代； 每個R C獨立地為H、OH、NR 12 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代； 每個R D獨立地為H、C 1-C 6烷基、CO-C 1-C 6烷基；CO 2-C 1-C 6烷基；SO w-C 1-C 6烷基；C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代；或 連接至同一氮之兩個R D與它們所連接之氮一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的3-7員雜環，且其中該雜環視情況經1-4個獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基及OH之取代基取代； 每個R E獨立地為H、鹵基、OH、O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基； 每個R 12獨立地為H或C 1-C 6烷基；且 W為0、1或2。
  15. 如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為經0-4個R 10基團取代之苯基。
  16. 如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為經0-4個R 10基團取代之單環雜芳基。
  17. 如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自苯基、吡啶、嘧啶、嗒嗪、吡嗪、噻唑及噻吩，各自經0-4個R 10基團取代。
  18. 如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自苯基及噻吩，各自經0-4個R 10基團取代。
  19. 如請求項14至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R 10係獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基及CO-R C，其中R C為-NH 2且其中該烷基未經取代或經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代。
  20. 如請求項14至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R 10係獨立地選自-F、-Cl、-Me、CF 3、-CONH 2及-CH(OH)CH 3。
  21. 如請求項14至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R 10係獨立地選自-F及-Me。
  22. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  23. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自由以下組成之群： 、 及 。
  24. 如請求項1至19、22及23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或單環雜芳基，其中該雜芳基具有5或6個環原子，其中1至2個環原子選自N、O及S；其中每個烷基、雜烷基、苯基及雜芳基經0-4個R 11基團取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的4-7員雜環，其中該雜環經0-4個R 10基團取代，其中 每個R 10及R 11獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6雜烷基、苯基、C 3-C 7環烷基、雜環基、C 1-C 6伸烷基-苯基、C 1-C 6伸烷基-C 3-C 7環烷基、C 1-C 6伸烷基-雜環基、羥基、氰基、CO-R C、NR D 2或鹵素，其中雜環基具有4-11個環原子，其中1至4個環原子選自N、O及S；每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代，且其中每個苯基、環烷基或雜環基視情況經1-4個R E取代； 每個R C獨立地為H、OH、NR 12 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代； 每個R D獨立地為H、C 1-C 6烷基、CO-C 1-C 6烷基；CO 2-C 1-C 6烷基；SO w-C 1-C 6烷基；C 1-C 6雜烷基，其中每個烷基或雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之取代基取代；或 連接至同一氮之兩個R D與它們所連接之氮一起形成具有0-2個選自O、S及N之額外環雜原子的3-7員雜環，且其中該雜環視情況經1-4個獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基及OH之取代基取代； 每個R E獨立地為H、鹵基、OH、O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基； 每個R 12獨立地為H或C 1-C 6烷基；且 W為0、1或2。
  25. 如請求項24之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、苯基或單環雜芳基，其中該雜芳基具有5或6個環原子，其中1至2個環原子為N；其中每個烷基、雜烷基、苯基、環烷基及雜芳基經0-4個R 11基團取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0個額外環雜原子的4-7員雜環，其中該雜環經0-4個R 10基團取代。
  26. 如請求項24之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係選自-Me、-Et、-CF 3、CH 2CH 2OMe、苯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基及吡啶酮基；其中之每個經0-4個R 11基團取代；或 R 7及R 8與它們所連接之氮及硫一起形成具有0個額外環雜原子的5或6員雜環，其中該雜環經0或1個甲基或苯基取代。
  27. 如請求項24至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R 11係獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7環烷基、羥基、氰基及鹵素，其中該烷基及雜烷基視情況經1-4個獨立地選自鹵素及OH之基團取代。
  28. 如請求項24至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R 11係獨立地選自-F、-Cl、-Me、- i Pr、-C(=CH 2)CH 3、-CF 3、-CN、-OH、-OMe、-CH 2OCH 2CH 2OMe及-CH 2OH。
  29. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係選自-Me、-Et、-CF 3、-CH 2CH 2OMe、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ；或 R 7及R 8與它們所連接之原子一起形成： 、 、 或 。
  30. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為-Me。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為H、Me、Et、CN、環丙基、CO-三級丁基或-CO 2-三級丁基。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為H。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其具有式(Ia) (Ia)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X 1為N或CH；X 2為N或CH。
  34. 如請求項1至32中任一項之化合物，其具有式(Ic) (Ic)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S。
  35. 如請求項1至32中任一項之化合物，其具有式(Ie) (Ie)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 4為N或CH。
  36. 如請求項1至32中任一項之化合物，其具有式(Ig) (Ig)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 5為N或CH。
  37. 如請求項1至32中任一項之化合物，其具有式(Ii) (Ii)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S； X 6為N或CH；且 X 7為N或CH。
  38. 如請求項1至32中任一項之化合物，其具有式(Ik) (Ik)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S； X 8為N或CH；且 X 9為N或CH。
  39. 如請求項1至32中任一項之化合物，其具有式(In) (In)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S。
  40. 如請求項1至32中任一項之化合物，其具有式(Ip) (Ip)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S。
  41. 如請求項1至32中任一項之化合物，其具有式(Ir) (Ir)， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X 3為O或S。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  43. 一種組合物，該組合物包含如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  44. 如請求項1至42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項43之組合物，其用於治療可藉由抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)來治療之疾病或病症的方法中，該方法包含向有需要之患者投與如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項43之組合物。
  45. 如請求項44之供使用之化合物或組合物，其中該疾病或病症為癌症。
  46. 如請求項45之供使用之化合物或組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：神經膠母細胞瘤、惡性外周神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如胰臟腺癌)、間皮瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如肺鱗癌或肺腺癌)、星形細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤，以及腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿道癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
  47. 如請求項45之供使用之化合物或組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、膀胱癌、結腸直腸癌、頭頸癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰臟癌及胃癌。
  48. 如請求項45之供使用之化合物或組合物，其中該癌症為原發部位不明癌(CUP)、結腸直腸癌、子宮頸癌或非小細胞肺癌(NSCLC)。
  49. 如請求項44至48中任一項之供使用之化合物或組合物，進一步包含使用至少一種額外治療劑。
  50. 如請求項49之供使用之化合物或組合物，其中該至少一種額外治療劑為化學療法或放射。
  51. 如請求項49之供使用之化合物或組合物，其中該至少一種額外治療劑為免疫治療劑。
  52. 如請求項51之供使用之化合物或組合物，其中該免疫治療劑為抗PD-1抗體。
  53. 如請求項52之供使用之化合物或組合物，其中該免疫治療劑為抗PD-L1抗體或抗PD-L1小分子。
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