CN107922386B - 1,4-二取代的咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了：式(1’)表示的1,4‑二取代的咪唑衍生物及其药学上可接受的盐，其表现出优异的癌细胞成球能力抑制作用，且可用作可口服给药的抗肿瘤剂。[在该式中，环Q1表示任选取代的C6‑10芳基等；R1和R2独立地表示氢原子等；W1表示任选取代的C1‑4亚烷基；W2表示‑NR3aC(O)‑等(其中，R3a表示氢原子或C1‑6烷基)；环Q2表示5元至10元的杂芳基；W3表示任选取代的C1‑4亚烷基等；n表示1、2、3、4或5；当存在多于一个时，R4独立地表示氢原子、任选取代的C1‑6烷基等；R5表示羟基等。

Description

1,4-二取代的咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及药学上有用的1,4-二取代的咪唑衍生物(包括其药学上可接受的盐)及含有其作为活性成分的抗肿瘤剂。
背景技术
由于恶性肿瘤的持续增殖、癌症的转移或复发以及对抗肿瘤剂的耐药性，即使传统的癌症治疗可引起肿瘤消退，其有时也无法预期产生有意义的生存效果。近年来，提出了肿瘤干细胞(在下文中称为“CSC”)是失败原因之一，其与例如恶性肿瘤持续增殖的因素密切相关。CSCs在例如乳腺癌、结肠癌、肺癌和血液恶性肿瘤的几乎所有类型的人类主要癌症中均被鉴定出来(非专利文献1)。另外，在生物学特征方面CSCs可能与由CSCs分化的正常癌细胞有非常大的差异，因此预期目标为CSCs的抗肿瘤剂的开发会产生用于癌症治疗的新策略(非专利文献2)。
CSCs的特征之一是自我更新能力(非专利文献3)。已确立的用于测定细胞自我更新能力的可靠方法包括例如用于在血清不存在下在非粘附条件下测定癌细胞的成球能力的方法(非专利文献4)。
非专利文献5公开了具有N-咪唑基酰胺骨架的PF-03084014可抑制CSCs而表现出抗癌作用。但是，非专利文献5未公开本发明的式(1’)的化合物。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Boman等,Journal of Clinical Oncology 26(17):2795-2799.2008
非专利文献2：Lobo等,Annu Rev Cell Dev Biol 23:675-99.2007
非专利文献3：Al-Hajj等,Oncogene 23(43):7274-82.2004
非专利文献4：Ponti等,Cancer Res 65(13):5506-11.2005
非专利文献5：Zhang等,Stem Cells Translational Medicine 2:233-242.2013
发明概述
(发明所要解决的问题)
本发明的目的在于，提供新的抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂的目标是认为与恶性肿瘤的持续增殖、癌症的转移或复发以及对抗肿瘤剂的耐药性密切相关的CSCs。
(解决问题的方法)
本发明人为实现上述目标进行了深入研究，然后发现下式(1’)的化合物或其药学上可接受的盐(视情况在下文中称为“本发明化合物”)对癌细胞的成球能力具有有效的抑制作用并且作为新的抗肿瘤剂非常有用。基于上述新发现，完成本发明。
本发明提供下述发明。
[1]式(1’)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0001580657320000021
其中，环Q1为任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的5元至10元的杂芳基；
R1和R2独立地为氢原子、卤素原子或可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基；
W1为任选取代的C1-4亚烷基；
W2-Q2为-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)O-Q2、-NR3aC(O)OCH2-Q2、-NR3aC(O)NR3b-Q2、-NR3aC(O)NR3bCH2-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-NR3aC(O)CH2-Q2、-NR3aC(O)CH2CH2-Q2、-C(O)NR3a-Q2、-C(O)NR3aCH2-Q2、-C(O)NR3aCH2CH2-Q2或-NR3aC(O)-CR3c＝CR3d-Q2，其中，R3a和R3b独立地为氢原子或C1-6烷基，且R3c和R3d独立地为氢原子、氟原子或C1-6烷基；
环Q2为5元至10元的杂芳基；
W3为任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C3-4亚烯基或任选取代的C3-4亚炔基；
n为1、2、3、4或5；
R4，当存在两个或更多个时，独立地为氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、氰基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基、任选取代的C1-6烷基羰基氨基、任选取代的C1-6烷基磺酰基氨基、任选取代的C1-6烷氧基羰基氨基、任选取代的C1-6烷基羰基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的5元或6元的环氨基、任选取代的5元或6元的环氨基羰基、硝基或羧基；
当R4和W3与环Q2上相邻的碳原子连接时，它们可与碳原子结合形成5元至8元的环烷烃环；且
R5为：
(1)羟基，
(2)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个独立地选自卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和C6-10芳基的基团任选取代，所述C6-10芳基可被相同或不同的1-4个独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团任选取代，
(3)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代烷基，或
(4)C1-6烷基羰基氨基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代。
[2]式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0001580657320000041
其中，环Q1为任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的5元至10元的杂芳基；
R1和R2独立地为氢原子、卤素原子或可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基；
W1为任选取代的C1-4亚烷基；
W2-Q2为-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)O-Q2、-NR3aC(O)OCH2-Q2、-NR3aC(O)NR3b-Q2、-NR3aC(O)NR3bCH2-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-NR3aC(O)CH2-Q2、-NR3aC(O)CH2CH2-Q2、-C(O)NR3a-Q2、-C(O)NR3aCH2-Q2或-C(O)NR3aCH2CH2-Q2，其中，R3a和R3b独立地为氢原子或C1-6烷基；
环Q2为5元至10元的杂芳基；
W3为任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C3-4亚烯基或任选取代的C3-4亚炔基；
n为1、2、3、4或5；
R4，当存在两个或更多个时，独立地为氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、氰基或任选取代的氨基；
当R4和W3与环Q2上相邻的碳原子连接时，它们可与碳原子结合形成5元至8元的环烷烃环；且
R5为：
(1)羟基，
(2)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个独立地选自卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和C6-10芳基的基团任选取代，所述C6-10芳基可被相同或不同的1-4个独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团任选取代，
(3)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代，或
(4)C1-6烷基羰基氨基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代。
[3]根据[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q1为：
(1)C6-10芳基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(d)氰基，
(e)C6-10芳基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(f)5元或6元的杂芳基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(g)C6-10芳基氧基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(h)羟基，
(i)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代，
(j)氨基羰基，其中，其氨基部分可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代，
(k)C1-6烷氧基羰基，其中，其烷氧基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(l)C1-6烷基羰基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(m)C1-6烷基磺酰基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(n)C1-6烷基羰基氨基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(o)C1-6烷基磺酰基氨基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(p)C1-6烷氧基羰基氨基，其中，其烷氧基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(q)C1-6烷基羰基氧基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(r)氨基磺酰基，其中，其氨基部分可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代，和
(s)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(2)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自上述(1)中定义的(a)-(s)，或
(3)5元至10元的杂芳基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自上述(1)中定义的(a)-(s)；
W1为C1-4亚烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基；
W3为：
(1)C1-4亚烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(2)C3-4亚烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，或
(3)C3-4亚炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代；且R4，当存在两个或更多个时，独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(6)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(7)C2-6炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(8)氰基，或
(9)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代；
当R4和W3与环Q2上相邻的碳原子连接时，它们可与碳原子结合形成5元至8元的环烷烃环。
[4]根据[1]-[3]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q1为：
(1)苯基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(d)氰基，
(e)苯基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(f)5元或6元的杂芳基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，和
(g)苯氧基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(2)C3-7环烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自上述(1)中定义的(a)-(g)，或
(3)吡啶基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自上述(1)中定义的(a)-(g)。
[5]根据[1]-[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q1为苯基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代，和
(c)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代。
[6]根据[1]-[5]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W1为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个卤素原子任选取代的亚乙基。
[7]根据[1]-[6]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W2-Q2为-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2或-C(O)NR3a-Q2，其中，R3a为氢原子或C1-6烷基。
[8]根据[1]-[7]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W2-Q2为-NHC(O)-Q2或-C(O)NH-Q2。
[9]根据[1]-[8]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q2为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
[10]根据[1]-[9]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q2为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或喹啉基。
[11]根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W3为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个基团任选取代的亚乙基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基；且R5为羟基或可被相同或不同的1-3个基团任选取代的C1-6烷氧基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基。
[12]根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物以式(1a’)表示：
Figure GDA0001580657320000091
其中，环Q1a为苯基、吡啶基或环己基；
m为1、2、3、4或5；
R11，当存在两个或更多个时，独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代，或
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代；
R1和R2独立地为氢原子、卤素原子或可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基；
W1a为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个卤素原子任选取代的亚乙基；
W2a-Q2a为-NR3aC(O)-Q2a、-NR3aC(O)CH2O-Q2a、-C(O)NR3a-Q2a或-NR3aC(O)-CH＝CH-Q2a，其中，R3a为氢原子或C1-6烷基；
环Q2a为5元或6元的杂芳基；
W3a为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个基团任选取代的亚乙基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基；
R12和R13独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(6)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(7)C2-6炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(8)氰基，或
(9)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代；
当R13和W3a与环Q2上相邻的碳原子连接时，它们可与碳原子结合形成5元或6元的环烷烃环；且
R14为羟基或可被相同或不同的1-3个基团任选取代的C1-6烷氧基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基。
[13]根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物以式(1a)表示：
Figure GDA0001580657320000101
其中，环Q1a为苯基、吡啶基或环己基；
m为1、2、3、4或5；
R11，当存在两个或更多个时，独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代，或
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代；
R1和R2独立地为氢原子、卤素原子或可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基；
W1a为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个卤素原子任选取代的亚乙基；
W2a-Q2a为-NR3aC(O)-Q2a、-NR3aC(O)CH2O-Q2a或-C(O)NR3a-Q2a，其中，R3a为氢原子或C1-6烷基；
环Q2a为5元或6元的杂芳基；
W3a为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个基团任选取代的亚乙基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基；
R12和R13独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(6)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(7)C2-6炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(8)氰基，或
(9)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代；
当R13和W3a与环Q2a上相邻的碳原子连接时，它们可与碳原子结合形成5元或6元的环烷烃环；且
R14为羟基或可被相同或不同的1-3个基团任选取代的C1-6烷氧基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基。
[14]根据[12]或[13]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q1a为苯基。
[15]根据[12]-[14]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W2a-Q2a为-NHC(O)-Q2a。
[16]根据[12]-[14]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W2a-Q2a为-C(O)NH-Q2a。
[17]根据[12]-[16]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q2a为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或异噻唑基。
[18]根据[12]-[16]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q2a为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基或异噁唑基。
[19]根据[12]-[16]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q2a为吡啶基。
[20]根据[12]-[19]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R12和R13独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，或
(6)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代。
[21]根据[12]-[20]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R12和R13独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，或
(4)氨基。
[22]根据[12]-[21]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R13为卤素原子、可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基或氨基，且R12为氢原子。
[23]根据[12]-[22]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W3a为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基，且R14为羟基。
[24]根据[1]-[23]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2为氢原子。
[25]根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物以式(1b)表示：
Figure GDA0001580657320000131
其中，X1为N或CR26；
X2为N或CR28；
条件是X1和X2中的至少一个为N；
R21、R22、R23、R24和R25独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代，或
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代；
W2b为-NHC(O)-或-C(O)NH-；
R26、R27、R28和R29独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，或
(6)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代。
[26]根据[25]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R22为卤素原子或可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基。
[27]根据[25]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R22为卤素原子或三氟甲基。
[28]根据[25]-[27]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R21、R23、R24和R25独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，或
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代。
[29]根据[25]-[28]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W2b为-NHC(O)-。
[30]根据[25]-[29]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1为N。
[31]根据[25]-[30]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1为N，且X2为CH。
[32]根据[25]-[31]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R27为卤素原子、可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基或氨基，且R29为氢原子。
[33]根据[25]-[32]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R27为被1-3个氟原子取代的甲基，且R29为氢原子。
[34]根据[25]-[33]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R27为被2个氟原子取代的甲基，且R29为氢原子。
[35]根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物以式(1c)表示：
Figure GDA0001580657320000151
其中，R32为卤素原子或可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基，且
R33和R34独立地为氢原子或卤素原子。
[36]根据[35]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R32为氟原子、氯原子或三氟甲基。
[37]选自以下化合物的根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐：
6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺(实施例10)，
6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例12)，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例17)，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺(实施例18)，
6-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例19)，
6-(羟基甲基)-5-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺(实施例39)，
6-(羟基甲基)-5-甲基-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例42)，
5-氨基-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例45)，
5-氨基-6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺(实施例46)，
N-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例54)，
N-[1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例55)，
5-(二氟甲基)-N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例57)，
5-(二氟甲基)-N-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例60)，
N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例61)，
N-[1-(3-溴-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例62)，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例65)，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-{1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例70)，
N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例71)，
N-[1-(3,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例75)，
N-[1-(3-溴-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例76)，
N-[1-(3-氯-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例78)，
N-[1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例79)，和
6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]哒嗪-3-甲酰胺(实施例85)。
[38]选自以下化合物的根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐：
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例17)，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺(实施例18)，
N-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例54)，
N-[1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例55)，
5-(二氟甲基)-N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例57)，
N-[1-(3-溴苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例58)，
5-(二氟甲基)-N-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例60)，
N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例61)，
N-[1-(3-溴-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例62)，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-[1-(3-甲基苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺(实施例63)，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例65)，
N-[1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例66)，
N-[1-(4-溴-3-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例67)，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-{1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例70)，
N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例71)，
5-(二氟甲基)-N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例74)，
N-[1-(3,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例75)，
N-[1-(3-溴-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例76)，
N-[1-(3-氯-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例78)，
N-[1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例79)，和
N-[1-(3-溴-4-氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例80)。
[39]选自以下化合物的根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐：
6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例12)，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例17)，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺(实施例18)，
6-(羟基甲基)-5-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺(实施例39)，
5-氨基-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例45)，
5-氨基-6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺(实施例46)，
5-(二氟甲基)-N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例57)，
5-(二氟甲基)-N-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例60)，
N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例61)，
N-[1-(3-溴-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例62)，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-{1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺(实施例70)，
N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例71)，
N-[1-(3,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例75)，
N-[1-(3-溴-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例76)，
N-[1-(3-氯-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例78)，和
N-[1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(实施例79)。
[40]药物，其含有根据[1]-[39]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[41]抗肿瘤剂，其含有根据[1]-[39]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[42]根据[41]的抗肿瘤剂，其中，所述肿瘤为急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性髓细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊或胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒膜癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤或软组织肉瘤。
[43]药物，其组合地含有根据[1]-[39]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂或其药学上可接受的盐，所述另外的抗癌剂选自抗癌性烷化剂、抗癌性抗代谢药、抗癌性抗生素、植物性抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂、磷脂激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物学应答调节剂、激素制剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂、翻译后蛋白修饰抑制剂和其它的抗癌剂。
[44]用于治疗癌症的方法，其包括将治疗有效量的根据[1]-[39]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的患者。
[45]根据[1]-[39]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗癌症的治疗剂的用途。
[46]用于治疗癌症的药物组合物，其含有根据[1]-[39]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[47]根据[1]-[39]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
(发明的效果)
本发明化合物对癌细胞的成球能力具有有效的抑制作用。另外，优选的本发明化合物在口服给药后具有高生物利用度。因此，本发明化合物可用作能够口服的抗肿瘤剂。
实施方案的说明
在下文中，详细地说明本发明。本文所使用的“取代基”的定义中的碳原子数可表达为例如“C1-6”。具体而言，术语“C1-6烷基”用于与具有1-6个碳原子的烷基相同的含义。
本文所使用的“卤素原子”的具体实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本文所使用的术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支化的饱和烃基。其优选的实例包括“C1-4烷基”。“C1-6烷基”的具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
本文所使用的术语“C2-6烯基”指具有2-6个碳原子和1-3个碳-碳双键的直链或支化的不饱和烃基。其优选实例包括“C2-4烯基”。“C2-6烯基”的具体实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
本文所使用的术语“C2-6炔基”指具有2-6个碳原子和1-3个碳-碳三键的直链或支化的不饱和烃基。其优选实例包括“C2-4炔基”。“C2-6炔基”的具体实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文所使用的术语“C1-4亚烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支化的二价饱和烃基或含有具有3-4个碳原子的环结构的二价饱和烃基。
直链或支化的“C1-4亚烷基”的具体实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、1-甲基亚甲基、1-乙基亚甲基、1-丙基亚甲基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基和1-乙基亚乙基。其优选实例包括亚甲基和亚乙基。
含有环结构的“C1-4亚烷基”的具体实例包括以下基团：
Figure GDA0001580657320000221
本文所使用的术语“C3-4亚烯基”指具有3-4个碳原子和1个碳-碳双键的直链或支化的二价烃基。“C3-4亚烯基”的具体实例包括亚丙烯基和亚丁烯基。
本文所使用的术语“C3-4亚炔基”指具有3-4个碳原子和1个碳-碳三键的直链或支化的二价烃基。“C3-4亚炔基”的具体实例包括亚丙炔基和亚丁炔基。
本文所使用的术语“C1-6烷氧基”的“C1-6烷基”部分与上述“C1-6烷基”中的定义相同。其优选实例包括“C1-4烷氧基”。“C1-6烷氧基”的具体实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
本文所使用的术语“C3-10环烷基”指3元至10元的单环或多环的饱和或部分饱和的烃基。该基团优选“C3-7环烷基”，更优选环己基。“C3-10环烷基”的具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、萘烷基、金刚烷基和降冰片基。
本文所使用的术语“C6-10芳基”指具有6-10个碳原子的芳族烃基。该基团优选“C6芳基”(苯基)。“C6-10芳基”的具体实例包括苯基、1-萘基或2-萘基。
本文所使用的术语“5元至10元的杂芳基”的实例包括5元至10元的单环或双环的芳族基团，其含有相同或不同的一个或多个(例如1-4个)的选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。双环杂芳基也涵盖上述单环杂芳基与芳族基团(例如苯和吡啶)或非芳族环(例如环己基和哌啶)的稠环基。“杂芳基”的具体实例包括下式的基团：
Figure GDA0001580657320000231
上式中横跨环的键指“基团”连接在环中的任意可取代位置。例如，当基团为下式的杂芳基时，
Figure GDA0001580657320000232
该基团指2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
此外，当“杂芳基”为双环基、例如下式的基团时，
Figure GDA0001580657320000233
该基团可为1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基或4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基或7-苯并咪唑基。
本文所使用的术语“氨基羰基”指其中的氢原子被氨基替代的甲酰基。
本文所使用的术语“C1-6烷基羰基氨基”的“C1-6烷基”部分与上述“C1-6烷基”中的定义相同。该基团优选“C1-4烷基羰基氨基”，更优选甲基羰基氨基(乙酰胺基)。
术语“C6-10芳基氧基”的“C6-10芳基”部分与上述“C6-10芳基”中的定义相同。其优选实例包括“C6芳基氧基”(苯氧基)。
本文所使用的术语“C1-6烷氧基羰基”的“C1-6烷氧基”部分与上述“C1-6烷氧基”中的定义相同。其优选实例包括“C1-4烷氧基羰基”。“C1-6烷氧基羰基”的具体实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基。
本文所使用的术语“C1-6烷基羰基”的“C1-6烷基”部分与上述“C1-6烷基”中的定义相同。其优选实例包括“C1-4烷基羰基”。“C1-6烷基羰基”的具体实例包括乙酰基、乙基羰基和丙基羰基。
本文所使用的术语“C1-6烷基磺酰基”的“C1-6烷基”部分与上述“C1-6烷基”中的定义相同。其优选实例包括“C1-4烷基磺酰基”。“C1-6烷基磺酰基”的具体实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。
本文所使用的术语“C1-6烷基磺酰基氨基”的“C1-6烷基”部分与上述“C1-6烷基”中的定义相同。其优选实例包括“C1-4烷基磺酰基氨基”。“C1-6烷基磺酰基氨基”的具体实例包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基和丙基磺酰基氨基。
本文所使用的术语“C1-6烷氧基羰基氨基”的“C1-6烷氧基”部分与上述“C1-6烷氧基”中的定义相同。其优选实例包括“C1-4烷氧基羰基氨基”。“C1-6烷氧基羰基氨基”的具体实例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基和丙氧基羰基氨基。
本文所使用的术语“C1-6烷基羰基氧基”指用上述“C1-6烷基羰基”取代的氧基。其优选实例包括“C1-4烷基羰基氧基”。“C1-6烷基羰基氧基”的具体实例包括乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基。
本文所使用的术语“氨基磺酰基”指其中的羟基被氨基取代的磺基。
术语“任选取代的C1-6烷基”、“任选取代的C2-6烯基”、“任选取代的C2-6炔基”、“任选取代的C1-4亚烷基”、“任选取代的C3-4亚烯基”、“任选取代的C3-4亚炔基”、“任选取代的C1-6烷氧基”、“任选取代的C1-6烷基羰基”、“任选取代的C1-6烷基磺酰基”、“任选取代的C1-6烷氧基羰基”、“任选取代的C1-6烷基羰基氨基”、“任选取代的C1-6烷基磺酰基氨基”、“任选取代的C1-6烷氧基羰基氨基”、“任选取代的C1-6烷基羰基氧基”中的取代基的实例包括羟基、卤素原子、C3-7环烷基和C1-6烷氧基，优选氟原子。
术语“任选取代的C6-10芳基”、“任选取代的C3-10环烷基”、“任选取代的5元至10元的杂芳基”、“任选取代的5元或6元的环氨基”和“任选取代的5元或6元的环氨基羰基”中的取代基的实例包括：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(d)氰基，
(e)C6-10芳基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，和
(f)5元或6元的杂芳基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(g)C6-10芳基氧基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(h)羟基，
(i)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代，
(j)氨基羰基，其中，其氨基部分可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代，
(k)C1-6烷氧基羰基，其中，其烷氧基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(l)C1-6烷基羰基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(m)C1-6烷基磺酰基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(n)C1-6烷基羰基氨基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(o)C1-6烷基磺酰基氨基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(p)C1-6烷氧基羰基氨基，其中，其烷氧基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(q)C1-6烷基羰基氧基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(r)氨基磺酰基，其中，其氨基部分可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代，和
(s)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基。
术语“任选取代的氨基”、“任选取代的氨基羰基”和“任选取代的氨基磺酰基”中的取代基的实例包括可被相同或不同的1-4个基团任选取代的C1-6烷基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，且优选C1-3烷基。
在式(1’)的本发明化合物中，W1、W2、W3、R1、R2、R4、R5、n、环Q1和环Q2优选为以下示出的那些，但本发明的技术范围不应限定于以下化合物。
W1优选包括可被相同或不同的1-4个基团任选取代的C1-4亚烷基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基。W1更优选可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个卤素原子任选取代的亚乙基；且进一步优选亚甲基。
W2-Q2优选包括-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2或-C(O)NR3a-Q2，其中，R3a为氢原子或C1-6烷基。W2-Q2更优选-NHC(O)-Q2或-C(O)NH-Q2，进一步优选-NHC(O)-Q2。
在另外的实施方案中，W2-Q2优选包括-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-C(O)NR3a-Q2或-NR3aC(O)-CH＝CH-Q2，其中，R3a为氢原子或C1-6烷基。W2-Q2更优选-NHC(O)-Q2、-C(O)NH-Q2或-NHC(O)-CH＝CH-Q2，进一步优选-NHC(O)-Q2。
优选R1和R2独立地包括氢原子、卤素原子和可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-4烷基。R1和R2更优选氢原子、氯原子或甲基，进一步优选氢原子。
环Q1优选包括：
(1)C6-10芳基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团选自：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(d)氰基，
(e)苯基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(f)5元或6元的杂芳基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(g)苯氧基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(h)羟基，
(i)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代，和
(j)氨基羰基，其中，其氨基部分可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代；
(2)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自上述(1)中定义的(a)-(j)；或
(3)5元至10元的杂芳基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自上述(1)中定义的(a)-(j)。
环Q1优选包括：
(1)苯基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(d)氰基，
(e)苯基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，和
(f)5元或6元的杂芳基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或
(2)吡啶基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自上述(1)中定义的(a)-(f)。
环Q1进一步优选包括可被相同或不同的1-5个基团任选取代的苯基，所述基团独立地选自：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代，和
(c)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代。
环Q1进一步优选被相同或不同的1-3个卤素原子取代的苯基。
环Q2优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。该环更优选吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或喹啉基，进一步优选吡啶基或吡嗪基，最优选吡啶基。
R4优选包括：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(6)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(7)C2-6炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(8)氰基，或
(9)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代。
R4优选包括：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，或
(6)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代。
R4进一步优选包括：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，或
(4)氨基。
R4进一步优选被1-3个氟原子取代的甲基，最优选被2个氟原子取代的甲基。
W3优选：
(1)C1-4亚烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(2)C3-4亚烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，或
(3)C3-4亚炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代。
W3更优选可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个基团任选取代的亚乙基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基；进一步优选可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基。
另外，优选的实施方案包括将W3中的一个或多个1H用2H(D)替代的本发明化合物(即氘化形式)。
R5优选包括羟基或可被相同或不同的1-3个基团任选取代的C1-6烷氧基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基。R5更优选羟基。
上述[1]中的n和上述[12]中的m独立地选自1、2、3、4或5。优选n和m独立地为1、2或3。当具有取代基R4或R11的环上的可取代位置数少于5时，n和m独立地选自R4或R11的最大可取代数。例如，当环Q1为吡啶基时，m选自1、2、3或4。
本发明化合物可以水合物和/或溶剂化物的形式存在。因此，本发明化合物也涵盖水合物和/或例如乙醇溶剂化物的溶剂化物。此外，本发明化合物涵盖本发明化合物的所有类型的晶型。
式(1’)的化合物的药学上可接受的盐的具体实例包括例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐的无机酸盐，和例如乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐和抗坏血酸盐的有机酸盐。
式(1’)的化合物可以互变异构体的形式存在。因此，本发明化合物也涵盖式(1’)的化合物的互变异构体。
式(1’)的化合物可含有一个或多个不对称碳原子。因此，本发明化合物不仅涵盖式(1’)的化合物的外消旋形式，也涵盖其光学活性形式。当式(1’)的化合物含有两个或更多个不对称碳原子时，该化合物可产生各种立体异构现象。因此，本发明化合物也涵盖该化合物的立体异构体及其混合物或拆分物。
另外，式(1’)的化合物涵盖将一个或多个1H用2H(D)替代的化合物(即氘化形式)。
制备
本发明化合物可根据以下示出的方法以及根据该方法与已知的化合物和已知的合成方法的组合来制备。
视情况而定，用作起始化合物的每种化合物可以盐形式使用。示出的方法只是制备化合物的实例，可由有机合成领域的技术人员任选地变更。
在以下示出的每种方法中，即使未明确说明使用保护基，需要保护的任意官能团也可被任选地保护，然后在一个或多个反应完成后脱保护以得到所需要的化合物。
本文所使用的保护基包括在各种文献(例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”,第3版,John Wileyand Sons,inc.,New York(1999))中描述的任何常规基团。更具体而言，用于氨基的保护基的具体实例包括苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基和苄基，用于羟基的保护基的具体实例包括三烷基甲硅烷基、乙酰基和苄基。
保护基可根据合成有机化学中常用的方法(例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”,第3版,John Wileyand Sons,inc.,New York(1999)中描述的方法)及类似方法引入和裂解。
制备1
式(1’)的化合物之一—式(1-7)的化合物通过分别在位置a和b连接各个片段来制备：
Figure GDA0001580657320000321
其中，W1、W3、R1、R2、R4、R5、n、环Q1和环Q2与上述[1]中的定义相同。
用于在位置a和b形成各种键的方法可如下说明，但用于形成各种键的程序的顺序可任选地改变：
Figure GDA0001580657320000331
其中，W1、W3、R1、R2、R4、R5、n、环Q1和环Q2与上述[1]中的定义相同，R101为C1-6烷基，L为离去基团(例如碘原子、溴原子、氯原子和取代的磺酰基(例如甲磺酰基和对甲苯磺酰基))。
化合物(1-1)可为市售产品或根据已知的合成方法(例如Kodansha ScientificLtd.编辑的New Version of Heterocyclic Compound(新版杂环化合物)(高级版))制备。
步骤1-1：化合物(1-2)的制备方法
化合物(1-2)根据与已知的方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，第3版(John Wiley&Sons,Inc.),ComprehensiveOrganic Transformation(综合有机转化),R.C.Larock著,VCH publisher Inc.,1989)类似的方法通过水解化合物(1-1)来制备。
步骤1-2：化合物(1-5)的制备方法
化合物(1-5)通过在碱存在下化合物(1-3)和(1-4)在惰性溶剂中的烷基化反应来制备。
碱的具体实例包括例如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶的有机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氢化钠的无机碱，和例如甲醇钠和叔丁醇钾的金属醇盐。
惰性溶剂的具体实例包括例如氯仿和二氯甲烷的卤化烃，例如甲苯的芳族烃，例如乙醚、四氢呋喃(THF)和1,4-二噁烷的醚类溶剂，例如乙腈、丙酮、甲乙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜的非质子型极性溶剂，例如吡啶的碱性溶剂，及其混合物。
反应温度通常为0℃-150℃，优选20℃-100℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-48小时，优选30分钟-10小时。
步骤1-3：化合物(1-6)的制备方法
化合物(1-6)通过还原化合物(1-5)中的硝基来制备。例如，可利用使用例如锌、铁或锡的金属或例如氯化锡(II)的金属盐在酸性条件下的还原，使用例如连二亚硫酸钠(Na2S2O4)的硫化物的还原，和在氢气氛下使用例如钯/碳、Raney镍、氧化铂/碳和铑/碳的金属催化剂的催化氢化。
在使用金属或金属盐的还原中，每摩尔的化合物(1-5)所使用的金属或金属盐的量通常为约1摩尔-100摩尔，优选约10摩尔-30摩尔。并且，每摩尔的化合物(1-5)所使用的酸的量通常为约1摩尔-100摩尔，优选约10摩尔-30摩尔。还原通常在对反应无负面影响的溶剂(例如乙醇)中进行。反应温度通常为0℃-100℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-8小时。
在催化氢化反应中，用于化合物(1-5)的金属催化剂的量通常为0.1重量％-1000重量％，优选1重量％-100重量％。反应可在例如醇(例如甲醇)、醚(例如四氢呋喃)和酯(例如乙酸乙酯)的溶剂中进行。氢气压力通常为1大气压-100大气压，优选1大气压-5大气压。反应温度通常为0℃-120℃，优选20℃-80℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-72小时，优选1小时-48小时。
并且，视情况而定，反应可在酸催化剂存在下进行。例如，将例如甲酸、乙酸和三氟乙酸的有机酸和例如硫酸、盐酸和氢溴酸的无机酸用作酸催化剂。每摩尔的化合物(1-5)所使用的酸的量为0.1摩尔或更多。
步骤1-4：化合物(1-7)的制备方法
化合物(1-7)通过在缩合剂存在下在惰性溶剂中使化合物(1-2)与化合物(1-6)反应来制备。
视情况而定，反应可在碱存在下进行。反应温度通常为约-20℃至所使用的溶剂的沸点，但并不限于此。反应时间通常为10分钟-48小时，其可根据例如所使用的反应温度、缩合剂、原料和溶剂的各种条件改变。
缩合剂的具体实例包括二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(WSC)、苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和氯磷酸二苯酯。视情况而定，反应可在添加添加剂例如N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1-羟基苯并三唑(HOBt)和3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)下进行。
碱的具体实例包括例如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶的有机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氢化钠的无机碱，和例如甲醇钠和叔丁醇钾的金属醇盐。
惰性溶剂的具体实例包括例如氯仿和二氯甲烷的卤化烃，例如甲苯的芳族烃，例如乙醚、四氢呋喃(THF)和1,4-二噁烷的醚类溶剂，例如乙腈、丙酮、甲乙酮、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜的非质子型极性溶剂，例如吡啶的碱性溶剂，及其混合物。
化合物(1-7)也通过在碱存在下在惰性溶剂中使由化合物(1-2)衍生的酰卤或酸酐与化合物(1-6)反应来制备。
制备2
在式(1-1)的化合物中，根据例如以下方法制备式(2-5)、(2-8)、(2-11)和(2-13)的化合物：
Figure GDA0001580657320000361
其中，R4、n和环Q2与上述[1]中的定义相同，A为硼酸或硼酸酯，R101为C1-6烷基，R102为任选取代的C1-6烷基，Ra和Rb独立地为相同或不同的氢原子或甲基，R为被1或2个硝基取代的苯磺酰基，X为卤素原子，且L为离去基团(例如碘原子、溴原子、氯原子和取代的磺酰基(例如甲磺酰基和对甲苯磺酰基))。
步骤2-1：化合物(2-3)的制备方法
化合物(2-3)通过在钯催化剂和碱存在下在惰性溶剂中使化合物(2-1)与化合物(2-2)反应来制备。
钯催化剂的具体实例包括四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
碱的具体实例包括例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠的无机碱。
惰性溶剂的具体实例包括甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、DMF、水及其混合物。
反应温度通常为50℃-150℃，优选80℃-120℃，但并不限于此。另外，反应可在微波辐射下进行。反应时间通常为1小时-24小时，优选2小时-12小时。
步骤2-2：化合物(2-4)的制备方法
化合物(2-4)通过在高碘酸钠存在下使化合物(2-3)与四氧化锇或锇酸(IV)钾二水合物反应来制备。
所使用的溶剂的实例包括丙酮、1,4-二噁烷、THF、叔丁醇、水及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选25℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-72小时，优选1小时-24小时。
另外，化合物(2-4)通过在例如二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的溶剂中用包括臭氧的氧气流处理化合物(2-3)，然后使经处理的化合物与例如二甲基硫醚的还原剂反应来制备。反应温度通常为-78℃至室温，但并不限于此。反应时间通常为1小时-72小时，优选6小时-24小时。
步骤2-3：化合物(2-5)的制备方法
化合物(2-5)通过使化合物(2-4)与有机金属试剂或氢化物还原剂反应来制备。
有机金属试剂的具体实例包括甲基锂试剂和甲基格氏试剂。
氢化物还原剂的具体实例包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。
与有机金属试剂的反应中使用的溶剂包括THF、乙醚及其混合物，与氢化物还原剂的反应中使用的溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯及其混合物。
反应温度通常为-78℃-50℃，优选0℃-25℃，但并不限于此。反应时间通常为5分钟-12小时，优选30分钟-6小时。
步骤2-4：化合物(2-6)的制备方法
其中L为取代的磺酰基的化合物(2-6)通过在碱存在下在惰性溶剂中使化合物(2-5)与烷基-磺酰氯或芳基-磺酰氯反应来制备。
烷基-磺酰氯或芳基-磺酰氯的具体实例包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯和2,4,6-三甲基苯磺酰氯。
碱的实例包括例如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶的有机碱，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠。
惰性溶剂的实例包括THF、二氯甲烷、甲苯及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-72小时，优选1小时-24小时。
其中L为卤素的化合物(2-6)通过在惰性溶剂中使化合物(2-5)与卤化试剂或与烷基-磺酰氯或芳基-磺酰氯和碱金属卤化物反应来制备。
卤化试剂的实例包括亚硫酰氯、草酰氯、三溴化磷、五溴化磷和三氯氧磷。
烷基-磺酰氯或芳基-磺酰氯的具体实例包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯和2,4,6-三甲基苯磺酰氯，碱金属卤化物的实例包括氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化锂、碘化钠和碘化钾。
步骤2-5：化合物(2-8)的制备方法
化合物(2-8)通过使化合物(2-6)与式(2-7)的醇钠反应来制备。视情况而定，醇钠可由钠金属和各种醇制备。
所使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、THF、DMF、1,4-二噁烷及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-12小时，优选1小时-6小时。
步骤2-6：化合物(2-10)的制备方法
化合物(2-10)通过在Mitsunobu试剂存在下在惰性溶剂中化合物(2-5)和式(2-9)的苯磺酰胺的Mitsunobu反应来制备。
Mitsunobu试剂的实例包括偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、三苯基膦和三丁基膦。另外，可使用氰基亚甲基三甲基膦烷(Tsunoda试剂)。
惰性溶剂的实例包括甲苯、苯、THF、1,4-二噁烷及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-48小时，优选12小时-24小时。
步骤2-7：化合物(2-11)的制备方法
化合物(2-11)通过在碱存在下使化合物(2-10)与硫醇反应并解离苯磺酰基来制备。
硫醇的实例包括苯硫酚和十二烷硫醇。
碱的实例包括例如碳酸铯和碳酸钾的无机碱。
所使用的溶剂包括DMF、甲苯、THF、1,4-二噁烷及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-48小时，优选3小时-12小时。
步骤2-8：化合物(2-12)的制备方法
化合物(2-12)通过在碱存在下在惰性溶剂中使化合物(2-6)与亚氨基二甲酸二叔丁酯反应来制备。
碱的实例包括氢化钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾和二异丙基氨基锂。
惰性溶剂的实例包括DMF、THF及其混合物。
反应温度通常为0℃-150℃，优选25℃-120℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-72小时，优选6小时-24小时。
步骤2-9：化合物(2-13)的制备方法
化合物(2-13)通过在酸性条件下解离化合物(2-12)中的Boc基，然后在碱存在下在惰性溶剂中用酰化剂处理得到的胺来制备。
在脱保护步骤中使用的酸的实例包括三氟乙酸、盐酸和硫酸。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-72小时，优选6小时-24小时。
酰化剂包括例如R102COCl和R102COBr的羧酸卤化物和例如(R102CO)2O的羧酸酐。视情况而定，可使用例如DMAP的促进剂。
碱的实例包括例如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶的有机碱，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠。
惰性溶剂的实例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-12小时，优选1小时-6小时。
制备3
根据例如以下方法制备式(2-1)的化合物之一—式(3-5)的化合物：
Figure GDA0001580657320000401
其中，环Q2与上述[1]中的定义相同，R101为C1-6烷基，X为卤素原子，且Y为溴原子或碘原子。
步骤3-1：化合物(3-2)的制备方法
化合物(3-2)通过在自由基引发剂存在下在惰性溶剂中使化合物(3-1)与溴化剂反应来制备。
自由基引发剂的具体实例包括偶氮二异丁腈(AIBN)和过氧化苯甲酰(BPO)。
溴化剂的具体实例包括N-溴琥珀酰亚胺和溴。
惰性溶剂的实例包括四氯化碳、氯苯及其混合物。
反应温度通常为50℃-150℃，优选80℃-120℃，但并不限于此。反应时间通常为3小时-48小时，优选4小时-12小时。
步骤3-2：化合物(3-4)的制备方法
化合物(3-4)通过在惰性溶剂中使化合物(3-2)与硝酸银反应来制备。
惰性溶剂的具体实例包括乙腈、THF、1,4-二噁烷及其混合物。
反应温度通常为50℃-150℃，优选80℃-120℃，但并不限于此。反应时间通常为3小时-48小时，优选4小时-12小时。
步骤3-3：化合物(3-4)的制备方法
化合物(3-4)也通过使化合物(3-3)与有机金属试剂反应，然后用甲酰化剂处理得到的化合物来制备。
有机金属试剂的实例包括异丙基氯化镁-氯化锂复合物、异丙基氯化镁和正丁基锂。
所使用的溶剂的实例包括THF、乙醚、甲苯及其混合物。
甲酰化剂的实例包括DMF和N-甲酰基吗啉。
反应温度通常为-78℃-50℃，优选-30℃-25℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-24小时，优选1小时-6小时。
步骤3-4：化合物(3-5)的制备方法
化合物(3-5)通过在惰性溶剂中使化合物(3-4)与脱氧氟化剂反应来制备。
脱氧氟化剂的具体实例包括二乙基氨基三氟化硫(DAST)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
Figure GDA0001580657320000421
Figure GDA0001580657320000422
和4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫
Figure GDA0001580657320000423
视情况而定，可使用例如DBU、三乙胺三氢氟酸盐和三乙胺二氢氟酸盐的化合物作为促进剂。
惰性溶剂的具体实例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、THF及其混合物。
反应温度通常为-20℃-50℃，优选0℃-25℃，但并不限于此。反应时间通常为10分钟-12小时，优选30分钟-3小时。
化合物(3-5)也通过使化合物(3-4)与四氟化硫反应来制备。
制备4
根据例如以下方法制备式(1-1)的化合物之一—式(4-3)的化合物：
Figure GDA0001580657320000424
其中，R4、n和环Q2与上述[1]中的定义相同，且R101为C1-6烷基。
步骤4-1：化合物(4-2)的制备方法
化合物(4-2)通过在惰性溶剂中用溴化剂氢溴化化合物(4-1)，然后用碱处理得到的化合物来制备。
在氢溴化步骤中使用的溴化剂的实例包括N-溴琥珀酰亚胺。
惰性溶剂的实例包括叔丁醇、水、THF、1,4-二噁烷及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-12小时，优选1小时-6小时。
在处理步骤中使用的碱的实例包括氢化钠、氢化钾、NaHMDS、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾和三乙胺。
惰性溶剂的实例包括THF、1,4-二噁烷、DMF及其混合物。
反应温度通常为0℃-80℃，优选0℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-8小时，优选1小时-4小时。
步骤4-2：化合物(4-3)的制备方法
化合物(4-3)通过在惰性溶剂中用钯催化剂氢化化合物(4-2)来制备。
钯催化剂的实例包括钯-碳和氢氧化钯。
所使用的溶剂的实例包括THF、甲醇、乙醇、2-丙醇及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选25℃-80℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-12小时，优选2小时-6小时。
制备5
根据例如以下方法制备式(1-1)的化合物之一—式(5-1)的化合物：
Figure GDA0001580657320000431
其中，R4、n和环Q2与上述[1]中的定义相同，且R101为C1-6烷基。
化合物(5-1)通过在N-甲基吗啉-N-氧化物存在下在适宜的溶剂中使化合物(4-1)与四氧化锇反应来制备。
所使用的溶剂的实例包括丙酮、1,4-二噁烷、THF、叔丁醇、水及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选25℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-72小时，优选6小时-24小时。
制备6
根据例如以下方法制备式(1-1)的化合物之一—式(6-2)的化合物：
Figure GDA0001580657320000441
其中，R4、n和环Q2与上述[1]中的定义相同，且R101为C1-6烷基。
化合物(6-2)通过在碱存在下在微波辐射下使化合物(6-1)与多聚甲醛加热反应来制备。
碱的实例包括N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶和DBU。
所使用的溶剂的实例包括水、THF、1,4-二噁烷及其混合物。
反应温度通常为100℃-200℃，优选120℃-180℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-12小时，优选1小时-6小时。
制备7
根据例如以下方法制备式(1-1)的化合物之一—式(7-2)的化合物：
Figure GDA0001580657320000442
其中，R4、n和环Q2与上述[1]中的定义相同，且R101为C1-6烷基。
化合物(7-2)通过在碱存在下使化合物(7-1)与羧酸氯化物反应将化合物转化为酸酐，然后用氢化物还原剂还原得到的酸酐来制备。
在用于产生酸酐的步骤中使用的碱的实例包括N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶和DBU。
羧酸氯化物的具体实例包括氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯和乙酰氯。
所使用的溶剂的实例包括DME、THF、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-25℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-12小时，优选1小时-6小时。
在还原步骤中使用的氢化物还原剂的具体实例包括硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
所使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、2-丙醇和THF。
反应温度通常为0℃-50℃，优选0℃-25℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-12小时，优选1小时-6小时。
制备8
根据例如以下方法制备式(1’)的化合物之一—式(8-3)的化合物：
Figure GDA0001580657320000451
其中，W1、R1、R2、R4、n、环Q1和环Q2与上述[1]中的定义相同，R101为C1-6烷基，且Rc和Rd独立地为相同或不同的氢原子、氘原子或甲基。
步骤8-1：化合物(8-2)的制备方法
化合物(8-2)根据步骤1-4的方法由化合物(8-1)和(1-6)制备。
步骤8-2：化合物(8-3)的制备方法
化合物(8-3)通过在惰性溶剂中使化合物(8-2)与有机金属试剂或氢化物还原剂反应来制备。
有机金属试剂的具体实例包括甲基锂试剂和甲基格氏试剂。所使用的溶剂的实例包括THF、乙醚及其混合物。
氢化物还原剂的具体实例包括硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、氰基硼氢化钠、三乙基氢硼化锂、二异丁基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、硼氘化锂和氘化铝锂。所使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯及其混合物。
反应温度通常为-78℃-25℃，优选0℃-25℃，但并不限于此。反应时间通常为5分钟-12小时，优选30分钟-6小时。
制备9
在式(1’)的化合物中，根据例如以下方法制备式(9-2)、(9-3)和(9-4)的化合物：
Figure GDA0001580657320000461
其中，W1、R1、R2、环Q1和环Q2与上述[1]中的定义相同，X为卤素原子，且Rc和Rd独立地为相同或不同的氢原子、氘原子或甲基。
步骤9-1：化合物(9-2)的制备方法
化合物(9-2)通过在惰性溶剂中化合物(9-1)与各种偶联剂的钯催化的交叉偶联反应来制备。
偶联剂的具体实例包括甲基氯化锌、甲基溴化锌、甲基碘化锌、甲基硼酸、甲基硼酸频哪醇酯和甲基三氟硼烷-钾盐。
惰性溶剂的实例包括THF、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、DMF及其混合物。钯试剂的具体实例包括四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
碱的具体实例包括例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠的无机碱。
反应温度通常为0℃-150℃，优选25℃-100℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-72小时，优选1小时-24小时。
步骤9-2：化合物(9-3)的制备方法
化合物(9-3)根据步骤2-1的方法由化合物(9-1)制备。
步骤9-3：化合物(9-4)的制备方法
化合物(9-4)通过在适宜的溶剂中用金属催化剂氢化化合物(9-3)中的乙烯基来制备。
金属催化剂的实例包括钯/碳、Raney镍、氧化铂/碳和铑/碳。
用于化合物(9-2)的金属催化剂的量通常为0.1重量％-1000重量％，优选1重量％-100重量％。
溶剂的实例包括例如甲醇的醇、例如四氢呋喃的醚和例如乙酸乙酯的酯。
氢气压力通常为1大气压-100大气压，优选1大气压-5大气压。
反应温度通常为0℃-120℃，优选20℃-80℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-72小时，优选1小时-48小时。
化合物(9-4)也通过使化合物(9-3)与水合肼反应来制备。
制备10
根据例如以下方法制备式(1’)的化合物之一—式(10-4)的化合物：
Figure GDA0001580657320000471
其中，W1、R1、R2和环Q1与在上述[1]中的定义相同，X1和X2与上述[25]中的定义相同，R101为C1-6烷基，R102为C1-6烷基、苄基和烯丙基，且Ra和Rb独立地为相同或不同的氢原子或甲基。
化合物(10-1)可根据例如制备2的方法制备。
步骤10-1：化合物(10-2)的制备方法
化合物(10-2)通过使化合物(10-1)与碱水溶液反应来制备。
碱水溶液的实例包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液和氢氧化锂水溶液，其浓度通常为1-10mol/L，优选1-5mol/L。
所使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、2-丙醇、THF、1,4-二噁烷及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为10分钟-24小时，优选30分钟-12小时。
步骤10-2：化合物(10-3)的制备方法
化合物(10-3)根据步骤1-4的方法由化合物(10-2)和(1-6)制备。
步骤10-3：化合物(10-4)的制备方法
化合物(10-4)通过使化合物(10-3)与碱水溶液反应来制备。
碱水溶液的实例包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液和氢氧化锂水溶液，其浓度通常为1-10mol/L，优选1-5mol/L。
所使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、2-丙醇、THF、1,4-二噁烷及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-6小时。
制备11
根据例如以下方法制备式(1’)的化合物之一—式(11-4)的化合物：
Figure GDA0001580657320000491
其中，W1、W3、R1、R2、R4、R5、n、环Q1和环Q2与上述[1]中的定义相同，且R101为C1-6烷基。
化合物(11-1)可为市售产品或根据已知的合成方法(例如WO2014/125444)制备。
步骤11-1：化合物(11-2)的制备方法
化合物(11-2)根据与已知的方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，第3版(John Wiley&Sons,Inc.),ComprehensiveOrganic Transformation(综合有机转化),R.C.Larock著,VCH publisher Inc.,1989)类似的方法通过水解化合物(11-1)来制备。
步骤11-2：化合物(11-4)的制备方法
化合物(11-4)根据步骤1-4的方法由化合物(11-2)和(11-3)制备。
制备12
根据例如以下方法制备式(1’)的化合物之一—式(12-5)的化合物：
Figure GDA0001580657320000501
其中，W1、R1、R2、R4、n、环Q1和环Q2与上述[1]中的定义相同，R101为C1-6烷基，且Rc和Rd独立地为相同或不同的氢原子、氘原子或甲基。
步骤12-1：化合物(12-2)的制备方法
化合物(12-2)通过在碱存在下在惰性溶剂中使化合物(12-1)与卤代乙酸酯反应来制备。
卤代乙酸酯的具体实例包括氯代乙酸叔丁酯、溴代乙酸叔丁酯和碘代乙酸叔丁酯。
碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾和二异丙基氨基锂。
惰性溶剂的实例包括DMF、THF、乙腈及其混合物。
反应温度通常为25℃-150℃，优选70℃-100℃，但并不限于此。反应时间通常为10分钟-12小时，优选20分钟-6小时。
步骤12-2：化合物(12-3)的制备方法
化合物(12-3)通过在酸性条件下解离化合物(12-2)中的叔丁基酯基来制备。
在脱保护步骤中使用的酸的实例包括盐酸、硫酸、HBr、HI和TFA。
所使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、它们的混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选25℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-24小时，优选2小时-12小时。
步骤12-3：化合物(12-4)的制备方法
化合物(12-4)根据步骤1-4的方法由化合物(12-3)和(1-6)制备。
步骤12-4：化合物(12-5)的制备方法
化合物(12-5)根据步骤8-2的方法由化合物(12-4)制备。
制备13
式(2-5)的化合物也根据例如以下方法由化合物化合物(2-1)制备：
Figure GDA0001580657320000511
其中，R4、n和环Q2与上述[1]中的定义相同，R101为C1-6烷基，Ra和Rb独立地为相同或不同的氢原子或甲基，A为硼酸、硼酸酯、BF3K或BF3Na，R103为任选取代的苯基，且X为卤素原子。
步骤13-1：化合物(13-2)的制备方法
化合物(13-2)通过在钯催化剂和碱存在下在惰性溶剂中使化合物(2-1)与化合物(13-1)反应来制备。
钯催化剂的实例包括四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
惰性溶剂的实例包括1,4-二噁烷、THF、1,2-二甲氧基乙烷、水及其混合物。
反应温度通常为50℃-200℃，优选80℃-150℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-48小时，优选6小时-18小时。
步骤13-2：化合物(2-5)的制备方法
化合物(2-5)通过在适宜的溶剂中用金属催化剂氢化化合物(13-2)中的苄基以解离该基团来制备。
金属催化剂的实例包括钯/碳、Raney镍、氧化铂/碳和铑/碳。
用于化合物(13-2)的金属催化剂的量通常为0.1重量％-1000重量％，优选1重量％-100重量％。
溶剂的实例包括例如甲醇的醇、例如四氢呋喃的醚和例如乙酸乙酯的酯。
氢气压力通常为1大气压-100大气压，优选1大气压-5大气压。
反应温度通常为0℃-120℃，优选20℃-80℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-72小时，优选1小时-48小时。
另外，当R103为用例如4-甲氧基和2,4-二甲氧基的基团取代的苯基时，化合物(2-5)通过使化合物(13-2)与酸反应来制备。
酸的实例包括TFA、甲酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和(±)10-樟脑磺酸。
所使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二噁烷、THF、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选25℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-12小时，优选1小时-9小时。
制备14
根据例如以下方法制备式(1’)的化合物之一—式(14-3)的化合物：
Figure GDA0001580657320000531
其中，W1、R1、R2、R4、n、环Q1和环Q2与上述[1]中的定义相同，R101为C1-6烷基，Ra和Rb独立地为相同或不同的氢原子或甲基，且R103为任选取代的苯基。
步骤14-1：化合物(14-1)的制备方法
化合物(14-1)根据与已知的方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，第3版(John Wiley&Sons,Inc.),ComprehensiveOrganic Transformation(综合有机转化),R.C.Larock著,VCH publisher Inc.,1989)类似的方法通过水解化合物(13-2)来制备。
在这种情况下，化合物(14-1)也可不经任何分离而用于下一反应中。
例如，根据上述方法水解化合物(13-2)以中和反应溶液，然后除去溶剂，得到化合物(14-1)，得到的化合物可用于步骤14-2中。
步骤14-2：化合物(14-2)的制备方法
化合物(14-2)根据步骤1-4的方法由化合物(14-1)和(1-6)制备。
步骤14-3：化合物(14-3)的制备方法
化合物(14-3)通过在适宜的溶剂中用金属催化剂氢化化合物(14-2)中的苄基以解离该基团来制备。
金属催化剂的实例包括钯/碳、Raney镍、氧化铂/碳和铑/碳。
用于化合物(14-2)的金属催化剂的量通常为0.1重量％-1000重量％，优选1重量％-100重量％。
溶剂的实例包括例如甲醇的醇、例如四氢呋喃的醚和例如乙酸乙酯的酯。
氢气压力通常为1大气压-100大气压，优选1大气压-5大气压。
反应温度通常为0℃-120℃，优选20℃-80℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-72小时，优选1小时-48小时。
另外，当R103为被例如4-甲氧基和2,4-二甲氧基的基团取代的苯基时，化合物(14-3)通过使化合物(14-2)与酸反应来制备。
酸的实例包括TFA、甲酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和(±)10-樟脑磺酸。
所使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二噁烷、THF、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇及其混合物。
反应温度通常为0℃-100℃，优选25℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为30分钟-12小时，优选1小时-9小时。
制备15
根据例如以下方法制备式(1’)的化合物之一—式(14-2)的化合物：
Figure GDA0001580657320000541
其中，W1、R1、R2、R4、n、环Q1和环Q2与上述[1]中的定义相同，R101为C1-6烷基，Ra和Rb独立地为相同或不同的氢原子或甲基，X为卤素原子，A为硼酸、硼酸酯、BF3K或BF3Na，且R103为任选取代的苯基。
步骤15-1：化合物(15-1)的制备方法
化合物(15-1)根据与已知的方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，第3版(John Wiley&Sons,Inc.),ComprehensiveOrganic Transformation(综合有机转化),R.C.Larock著,VCH publisher Inc.,1989)类似的方法通过水解化合物(2-1)来制备。
在这种情况下，化合物(15-1)也可不经任何分离而用于下一反应中。
例如，根据上述方法水解化合物(2-1)以中和反应溶液，然后除去溶剂，得到化合物(15-1)，得到的化合物可用于步骤15-2中。
步骤15-2：化合物(15-2)的制备方法
化合物(15-2)根据步骤1-4的方法由化合物(15-1)和(1-6)制备。
步骤15-3：化合物(14-2)的制备方法
化合物(14-2)通过在钯催化剂和碱存在下在惰性溶剂中使化合物(15-2)与化合物(13-1)反应来制备。
钯催化剂的实例包括四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)。
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
惰性溶剂的实例包括1,4-二噁烷、THF、1,2-二甲氧基乙烷、水及其混合物。
反应温度通常为50℃-200℃，优选80℃-150℃，但并不限于此。反应时间通常为1小时-48小时，优选6小时-18小时。
制备16
根据例如以下方法制备式(1’)的化合物之一—式(1-7)的化合物：
Figure GDA0001580657320000561
其中，W1、W3、R1、R2、R4、R5、n、环Q1和环Q2与上述[1]中的定义相同，R102为保护基；且L为离去基团(例如碘原子、溴原子、氯原子和取代的磺酰基氧基(例如甲磺酰基氧基和对甲苯磺酰基氧基))。
步骤16-1：化合物(16-1)的制备方法
化合物(16-1)通过在惰性溶剂中将保护基引入至化合物(1-3)中的咪唑基的1位的氮原子上来制备。保护基的实例包括2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基和苄基。
例如，当引入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基时，化合物(16-1)通过在碱存在下在惰性溶剂中使化合物(1-3)与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯反应来制备。
碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾和二异丙基氨基铝。
惰性溶剂的实例包括DMF、THF、乙腈及其混合物。
反应温度通常为0℃-150℃，优选0℃-100℃，但并不限于此。反应时间通常为10分钟-24小时，优选20分钟-6小时。
步骤16-2：化合物(16-2)的制备方法
化合物(16-2)根据步骤1-3的方法由化合物(16-1)制备。
步骤16-3：化合物(16-3)的制备方法
化合物(16-3)根据步骤1-4的方法由化合物(16-2)和(1-2)制备。
步骤16-4：化合物(16-4)的制备方法
化合物(16-4)通过在惰性溶剂中解离化合物(16-3)中咪唑基的氮原子上的保护基来制备。
例如，当解离2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基时，化合物(16-4)通过使化合物(16-3)与酸或氟化剂反应来制备。
酸的实例包括TFA、甲酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和(±)10-樟脑磺酸。
氟化剂的实例包括四丁基氟化铵。
所使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二噁烷、THF、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇及其混合物。
反应温度通常为0℃-150℃，优选0℃-50℃，但并不限于此。反应时间通常为5分钟-24小时，优选1小时-9小时。
步骤16-5：化合物(1-7)的制备方法
化合物(1-7)根据步骤1-2的方法由化合物(16-4)和(1-4)制备。
上述制备中的中间体和所需要的化合物可通过有机合成化学中的常规纯化方法(例如中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶和各种类型的色谱法)来分离和纯化。中间体也可不经任何特殊纯化而用于下一反应中。
本发明化合物的光学活性产物可由光学活性原料或中间体制备，或通过最终产物的外消旋物的光学拆分来制备。光学拆分方法包括使用光学活性柱的物理分离方法和例如分步结晶法的化学分离方法。本发明化合物的非对映体可通过例如分步结晶法来制备。
式(1’)的化合物的药学上可接受的盐可通过例如在溶剂(例如水、甲醇、乙醇和丙酮)中将式(1’)的化合物与药学上可接受的酸混合来制备。
本发明化合物例如用作抗肿瘤剂(抗癌剂)。适用的癌症类型包括造血系统肿瘤和实体癌，但并不限于此。造血系统肿瘤的具体实例包括急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性髓细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤和骨髓瘤，实体瘤的具体实例包括脑肿瘤、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊或胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒膜癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤和软组织肉瘤。
抗肿瘤剂用于癌症的预防和/或治疗，预期引起癌瘤的缩小或消失，或抑制癌瘤的生长低至某种水平。本文所使用“预防”指将本发明的活性成分给予未发展疾病的健康对象。例如，预防意在阻止疾病的发展。本文所使用的“治疗”指将本发明的活性成分给予被医生诊断为疾病发展的人(即患者)。例如，治疗意在减轻疾病或其症状，抑制癌瘤的生长，或改善患者的状态至疾病发展前的状态。另外，即使给予抗肿瘤剂是为了防止疾病或其症状的恶化或癌瘤的生长，当被给药的对象为患者时，也将给药称为“治疗”。
本发明化合物对抑制CSCs的自我更新能力具有显著的作用，因此期待可用作用于抑制由CSCs诱导的恶性肿瘤的持续增殖、转移和复发的新抗肿瘤剂。
本发明化合物可配制成适宜的剂型，口服或非口服给药。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、注射剂、贴剂和泥罨剂，但并不限于此。制剂根据已知的方法使用药学上可接受的添加剂配制。
视情况而定，可使用例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、包衣剂、溶解剂、增溶剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、甜味剂和香料的添加剂。其具体实例包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛和滑石。
本发明化合物可与另外的药物组合使用以增强其治疗效果和/或减少其副作用。具体而言，本发明化合物可与例如激素治疗药、化学治疗药、免疫治疗药或细胞生长因子及用于抑制其受体作用的药物的药物组合使用。在下文中，将可与本发明化合物组合使用的药物称为“组合药物”。
组合药物的实例包括抗癌性烷化剂、抗癌性抗代谢药、抗癌性抗生素、植物性抗癌剂、抗癌性铂配合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸-苏氨酸激酶、磷脂激酶、单克隆抗体、干扰素、生物学应答调节剂、激素制剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂、翻译后蛋白修饰抑制剂和其它的抗癌剂。
本发明化合物和组合药物的给药时间不必受到限制，可将它们同时给药或有时间间隔地给药给对象。另外，本发明化合物和组合药物可以组合药物的形式使用。组合药物的剂量可根据临床应用中的剂量任选地确定。另外，本发明化合物和组合药物的混合比取决于给药的对象、给药途径、治疗的疾病、症状及其组合任选地确定。例如，当对象为人时，相对于1重量份的本发明化合物，组合药物可以0.01-100重量份的量使用。另外，例如止吐药、睡眠诱导剂和抗惊厥剂的药物(组合药物)可与本发明化合物组合使用以抑制其副作用。
剂量可根据每种化合物和各种条件(例如患者的疾病、年龄、体重、性别、症状和给药途径)改变。通常，以0.1-1000mg/天的剂量、优选以0.1-300mg/天的剂量将本发明化合物给予成人(体重：50kg)，可1天给药1次或1天给药2或3次。另外，本发明化合物可在数天-数周内给药1次。
实施例
在下文中，用参考例、实施例和试验例更具体地说明本发明，但不应将发明限定于此。如以下参考例和实施例中所示的化合物名称不一定遵循IUPAC命名系统。
在本文中可使用以下缩写。
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯
DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
EDCI·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
HOBt：1-羟基苯并三唑
HOBt·H2O：1-羟基苯并三唑一水合物
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
Me：甲基
Et：乙基
Ac：乙酰基
Boc：叔丁氧基羰基
SEM：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
Rt：保留时间
化合物鉴别中的LC/MS分析条件如下所示。
LC/MS测定：
检测装置：
Figure GDA0001580657320000601
SQ检测器(Waters)
HPLC：ACQUITY
Figure GDA0001580657320000611
系统
柱：Waters ACQUITY
Figure GDA0001580657320000612
BEH C18(1.7μm，2.1mm×30mm)
溶剂：A溶液：0.06％甲酸/H2O，B溶液：0.06％甲酸/MeCN
梯度条件：0.0-1.3min从B 2％至96％的线性梯度
流速：0.8mL/min
UV：220nm和254nm
参考例1
4-硝基-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑
Figure GDA0001580657320000613
将4-硝基-1H-咪唑(35.8g)、3-三氟甲基苄基溴(75.7g)、碘化钾(0.131g)、碳酸钾(48.1g)和乙腈(270mL)的混合物于80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中浓缩。向得到的固体中加入二异丙基醚(300mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。用过滤器收集得到的沉淀，用二异丙基醚洗涤，在真空中于50℃干燥，得到标题化合物(69.0g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：272.1/0.835。
参考例2-3
根据参考例1的方法，由各种相应的起始化合物制备参考例2-3的化合物。
Figure GDA0001580657320000621
参考例4
1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-胺盐酸盐
Figure GDA0001580657320000622
向参考例1的化合物(34.0g)和铑-活性碳(5％，17.0g)中加入乙酸乙酯(330mL)，在氢气氛下将混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物通过
Figure GDA0001580657320000623
过滤，用乙酸乙酯(50mL×4)洗涤，然后向滤液中加入氯化氢(在乙酸乙酯中4mol/L，38.0mL)。在真空中浓缩滤液，然后向得到的粗产物中加入乙酸乙酯(200mL)和己烷(200mL)，将混合物在室温下搅拌10分钟。用过滤器收集得到的沉淀，用己烷/乙酸乙酯(1/1，20mL×3)洗涤，然后在真空中将得到的固体于40℃干燥，得到标题化合物(31.4g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):242.1/0.548
参考例5-6
根据参考例4的方法，由各种相应的起始化合物制备参考例5-6的化合物。
Figure GDA0001580657320000631
参考例7
6-({1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}氨基甲酰基)烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000632
向参考例4的化合物(300mg)的DMF(5mL)悬浮液中加入5-(甲氧基羰基)吡啶甲酸(235mg)、EDCI·HCl(248mg)、HOBt(175mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.279mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水和饱和的碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和的碳酸钠水溶液和盐水依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(28mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):404.9/0.901
参考例8-19
根据参考例7的方法，由各种相应的起始化合物制备参考例8-19的化合物。
Figure GDA0001580657320000641
参考例20
6-乙烯基-5-氟-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320000651
向参考例9的化合物(300mg)的1,4-二噁烷(5mL)/水(0.5mL)混合物溶液中加入乙烯基硼酸频哪醇酯(0.232mL)、四(三苯基膦)钯(78mg)和碳酸钾(281mg)，在微波辐射下将混合物于120℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(122mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):391.2/0.936
参考例21-30
根据参考例20的方法，由各种对应的起始化合物制备参考例21-30的化合物。
Figure GDA0001580657320000661
参考例31
6-乙烯基-5-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺
Figure GDA0001580657320000671
向参考例29的化合物(200mg)的THF(4mL)溶液中加入双(三叔丁基膦)钯(0)(23mg)和甲基氯化锌(在THF中2mol/L，0.69mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和的碳酸钠水溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过氨基硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(135mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):373.2/0.824
参考例32
6-(1,2-二羟基乙基)-5-甲氧基-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320000672
向参考例23的化合物(490mg)的丙酮(5mL)/水(2.5mL)溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(285mg)和四氧化锇(在叔丁醇中2.5wt％，0.764mL)，将混合物在室温下搅拌24小时。然后向反应混合物中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液和水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过氨基硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(142mg)。LC-MS([M+H]+/Rt(min)):437.3/0.684
参考例33-38
根据参考例32的方法，由各种对应的起始化合物制备参考例33-38的化合物。
Figure GDA0001580657320000681
参考例39-1
6-(氯甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320000682
向实施例12的化合物(400mg)的THF悬浮液中依次加入氯化锂(90mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.366mL)和甲磺酰氯(0.165mL)，将混合物在室温下搅拌4小时。向其中加入氯化锂(45mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.183mL)和甲磺酰氯(0.083mL)，然后将混合物进一步在室温下搅拌17小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(269mg)。LC-MS([M+H]+/Rt(min)):395.2/0.835
参考例39-2
6-[(二叔丁氧基羰基)氨基甲基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320000691
向亚氨基二碳酸二叔丁酯(586mg)的DMF(3mL)溶液中加入氢化钠(118mg)，将混合物在室温下搅拌25分钟。向反应混合物中加入通过上述方法得到的参考例39-1的化合物(213mg)的DMF(6mL)溶液，将混合物在室温下搅拌2小时，然后于50℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(119mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):576.5/1.080
参考例40
6-(乙氧基甲基)-烟酸乙酯
Figure GDA0001580657320000692
用1小时向乙醇(20mL)中加入钠(237mg)，向其中加入6-(溴甲基)-烟酸乙酯(500mg)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物以除去乙醇，向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(159mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):210.3/0.800
参考例41-1
5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氯-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000701
向5-氨基-6-氯-烟酸甲酯(325mg)的THF(10mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(760mg)和DMAP(11mg)，将混合物在室温下搅拌15.5小时。向其中加入另外的二碳酸二叔丁酯(38mg)，将混合物于60℃搅拌45分钟。将混合物冷却至室温，然后除去溶剂。向残余物中加入甲醇(5mL)和碳酸钾(481mg)，将混合物在室温下搅拌2.5小时。向其中加入饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(321mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):287.1/0.985
参考例41-2
5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-乙烯基-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000702
根据参考例20的方法，由参考例41-1的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):279.5/0.885
参考例41-3
5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲酰基-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000711
向参考例41-2的化合物(207mg)的丙酮(8mL)/水(4mL)混合物溶液中加入高碘酸钠(659mg)和四氧化锇(在叔丁醇中2.5wt％，0.71mL)，将混合物在室温下搅拌3小时。然后向反应混合物中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液和水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(110mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):281.2/1.037
参考例41-4
5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(羟基甲基)-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000712
向参考例41-3的化合物(110mg)的甲醇溶液中加入硼氢化钠(15mg)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩，得到标题化合物(111mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):282.8/0.761
参考例41-5
2-氧代-1,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪-7-甲酸
Figure GDA0001580657320000713
向参考例41-4的化合物(111mg)的THF(2mL)/甲醇(4mL)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.39mL)，将混合物在室温下搅拌16小时。向反应溶液中加入2mol/L盐酸(0.25mL)以调节pH至7。在真空中浓缩反应混合物，得到标题化合物(76mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):195.1/0.325
参考例41-6
2-氧代-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-1,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪-7-甲酰胺
Figure GDA0001580657320000721
根据参考例7的方法，由参考例41-5和4的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):418.2/0.711
参考例42
2-氧代-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-1,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪-7-甲酰胺
Figure GDA0001580657320000722
根据参考例7的方法，由参考例41-5和6的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):404.2/0.670
参考例43-1
6-氯-5-(二溴甲基)-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000723
向6-氯-5-甲基-烟酸甲酯(467mg)的四氯化碳(25mL)悬浮液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.34g)和过氧化苯甲酰(218mg)，将混合物于100℃搅拌7.5小时。将混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液和水，然后用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(833mg)。LC-MS([M+H]+/Rt(min)):341.9/1.011
参考例43-2
6-氯-5-甲酰基-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000731
向参考例43-1的化合物(2.71g)的乙腈(40mL)/水(20mL)溶液中加入硝酸银(6.70g)，将混合物于100℃搅拌3小时。通过过滤除去不溶解的产物，除去溶剂。向残余物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液以调节pH至8，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩，得到标题化合物(0.84g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):200.0/0.671
参考例43-3
6-氯-5-(二氟甲基)-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000732
在冰冷却下向参考例43-2的化合物(0.84g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入DAST(1.11mL)，在冰冷却下将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液以调节pH至8，用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.45g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):222.0/0.828
参考例43-4
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000741
根据参考例20、41-3和41-4的方法，由参考例43-3的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):218.1/0.564
参考例44
6-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000742
根据参考例20、41-3和41-4的方法，由6-氯-5-(三氟甲基)-烟酸甲酯制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):236.1/0.649
参考例45-1
5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)-吡啶甲酸甲酯
Figure GDA0001580657320000743
向5-羟基-吡啶甲酸甲酯(200mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(361mg)和溴乙酸叔丁酯，将混合物于70℃搅拌20分钟。将混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩，得到标题化合物(320mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):268.2/0.777
参考例45-2
{[6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙酸
Figure GDA0001580657320000751
向参考例45-1的化合物(320mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入TFA(2mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，得到标题化合物(253mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):212.1/0.394
参考例45-3
5-(2-氧代-2-{[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]氨基}乙氧基)-吡啶甲酸甲酯
Figure GDA0001580657320000752
根据参考例7的方法，由参考例45-2和6的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):421.2/0.731
参考例46-1
4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲酸
Figure GDA0001580657320000753
向(2-溴-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲醇(151mg)的DMF(3mL)溶液中加入咪唑(59mg)和TBSCl(131mg)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-溴-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑。
于-78℃向得到的2-溴-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑的THF(4mL)溶液中加入正丁基锂(0.91mL)，将混合物在该温度下搅拌1小时。然后向其中加入过量的粉末状干冰，将混合物在该温度下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌40分钟。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩，得到标题化合物(127mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):288.1/1.058
参考例46-2
4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺
Figure GDA0001580657320000761
根据参考例7的方法，由参考例46-1和6的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):497.1/1.314
参考例47
5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺
Figure GDA0001580657320000762
根据参考例46-1和7的方法，由相应的起始化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):497.1/1.333
参考例48
6-甲酰基-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320000771
向实施例12的化合物(200mg)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中加入二氧化锰(2g)，将混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物通过
Figure GDA0001580657320000772
过滤，用乙酸乙酯和甲醇洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(55mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):375.2/0.793
参考例49-1
1-(3,4,5-三氟苄基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
Figure GDA0001580657320000773
向1H-咪唑-4-甲酸甲酯(14.0g)的乙腈(200mL)溶液中加入碳酸钾(19.9g)和碘化钾(0.092g)，在室温下向其中滴加3,4,5-三氟苄基溴(14.6mL)，然后将混合物于70℃搅拌6小时。将混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，然后在真空中浓缩。用己烷/乙酸乙酯(1/2，60mL)洗涤得到的粗产物，得到标题化合物(14.0g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):271.4/0.725
参考例49-2
1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸
Figure GDA0001580657320000774
向参考例49-1的化合物(4.75g)的甲醇/THF(50mL/50mL)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(13.2mL)，将混合物于50℃搅拌5小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶解在水中，然后向其中加入盐酸水溶液以调节pH至5。用过滤器收集得到的沉淀，用水和己烷洗涤，然后在真空中于50℃干燥，得到标题化合物(4.52g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):257.1/0.513
参考例50
6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-3-胺
Figure GDA0001580657320000781
向(5-氨基吡啶-2-基)甲醇(135mg)的THF(15mL)溶液中加入三乙胺(0.30mL)和TBSCl(328mg)，将混合物在室温下搅拌6小时。在真空中除去溶剂，将得到的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(99mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):239.2/0.726
参考例51
2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)喹啉-6-胺
Figure GDA0001580657320000782
根据参考例50的方法，由(6-氨基喹啉-2-基)甲醇制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):289.9/0.836
参考例52-53
根据参考例7的方法，由参考例49的化合物和各种对应的起始化合物制备参考例52-53的化合物。
Figure GDA0001580657320000791
参考例54
6-(3-羟基丙-1-烯-2-基)烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000792
向6-甲基烟酸甲酯(420mg)的水(2mL)溶液中加入三乙胺(0.065mL)和多聚甲醛(42mg)，在微波辐射下将混合物于150℃搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(24mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):194.1/0.532
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.15-9.13(1H,m),8.29(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.70(1H,d,J＝8.4Hz),5.94(1H,s),5.65(1H,s),4.61(2H,s),3.97(3H,s)。
参考例55
6-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000793
向(2E)-3-[5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]丙-2-烯酸(50mg)的DME(1mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.056mL)和氯甲酸异丁酯(0.035mL)，将混合物于0℃搅拌1小时。通过过滤除去沉淀，浓缩滤液，得到混合酸酐的粗产物。
于0℃向硼氢化钠(23.3mg)的THF/水(2mL/0.5mL)悬浮液中加入得到的混合酸酐的THF溶液。将反应溶液在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(19mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):194.3/0.741
参考例56-1
6-(环氧乙烷-2-基)-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000801
向6-乙烯基-烟酸乙酯(210mg)的叔丁醇/水(6mL/3mL)溶液中加入NBS(232mg)，将混合物于40℃搅拌2小时。在冰浴中用氢氧化钠水溶液猝灭反应，用盐酸中和反应溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中浓缩。
将残余物溶解在THF(10mL)中，在冰浴中向其中加入氢化钠(78mg)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(125.3mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):194.1/0.654
参考例56-2
6-(2-羟基乙基)-烟酸乙酯
Figure GDA0001580657320000802
向参考例56-1的化合物(125mg)的乙醇(10mL)溶液中加入5％钯/碳(138mg)和甲酸铵(204mg)，将混合物于50℃搅拌3小时。将钯通过
Figure GDA0001580657320000811
过滤，在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(87.3mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):196.1/0.467
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.12(1H,d,J＝2.4Hz),8.23(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz),7.26(1H,d,J＝8.0Hz),4.41(2H,q,J＝7.6Hz),4.06-4.03(2H,m),3.11-3.07(2H,m),1.41(3H,t,J＝7.6Hz)。
参考例57
5-(羟基甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure GDA0001580657320000812
根据参考例20、41-3和41-4的方法，由5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):169.0/0.334
参考例58
6-({甲基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320000813
向实施例12的化合物(101mg)的氯仿(4mL)溶液中加入N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(79mg)、偶氮二甲酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液，159μL)和三苯基膦(92mg)，将混合物在室温下搅拌20小时。向其中进一步加入N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(80mg)、偶氮二甲酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液，159μL)和三苯基膦(93mg)，将混合物于60℃搅拌6小时。向其中进一步加入N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(157mg)、偶氮二甲酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液，318μL)和三苯基膦(194mg)，将混合物于60℃搅拌2小时。在真空中浓缩反应溶液，将残余物通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(174mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):575.3/0.944
参考例59-1
5-乙烯基-6-羟基-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000821
根据参考例20的方法，由5-溴-6-羟基烟酸甲酯制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):180.0/0.541
参考例59-2
6-氯-5-乙烯基-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000822
将参考例59-1的化合物(1.37g)的三氯氧磷(14.3mL)悬浮液于90℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩，得到标题化合物(1.45g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):198.0/0.870
参考例59-3
6-氯-5-甲酰基-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000823
根据参考例41-3的方法，由参考例59-2的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):200.0/0.671
参考例60-1
5-溴-6-氯-烟酸异丙酯
Figure GDA0001580657320000831
将5-溴-6-羟基-烟酸(10g)的亚硫酰氯(17mL)/DMF(0.36mL)悬浮液于80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。然后向残余物中加入2-丙醇(25mL)，将混合物于100℃搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。然后向残余物中加入饱和的碳酸钠水溶液和水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩，得到标题化合物(12.4g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):278.0/1.102
参考例60-2
6-氯-5-甲酰基-烟酸异丙酯
Figure GDA0001580657320000832
将参考例60-1的化合物(2.0g)的THF(30mL)溶液冷却至-20℃，向其中加入异丙基氯化镁氯化锂络合物(在THF中1.3mol/L，7.2mL)，然后将反应混合物于-20℃搅拌35分钟。向其中加入异丙基氯化镁氯化锂络合物(在THF中1.3mol/L，0.55mL)，将混合物进一步于-20℃搅拌25分钟。向其中加入DMF(1.11mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时10分钟。向其中加入饱和的氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩，得到标题化合物(1.64g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):228.1/0.897
参考例60-3
6-氯-5-(二氟甲基)-烟酸异丙酯
Figure GDA0001580657320000841
根据参考例43-3的方法，由参考例60-2的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):250.1/1.014
参考例60-4
6-溴-5-(二氟甲基)-烟酸异丙酯
Figure GDA0001580657320000842
向参考例60-3的化合物(500mg)的乙腈(10mL)溶液中加入溴三甲基硅烷(0.52mL)，将混合物于100℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(585mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):294.0/1.035
参考例60-5
5-(二氟甲基)-6-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-烟酸异丙酯
Figure GDA0001580657320000843
向参考例60-4的化合物(100mg)的1,4-二噁烷(3mL)/水(0.3mL)溶液中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(28mg)、(4-甲氧基)苄基氧基甲基三氟硼酸钾(114mg)和碳酸铯(222mg)，然后将混合物于120℃搅拌9.5小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(70mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):366.5/1.129
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.20(1H,s),8.54(1H,s),7.27(2H,d,J＝8.7Hz),7.16(1H,t,J＝54.8Hz),6.89(2H,d,J＝8.7Hz),5.30(1H,sep,J＝5.9Hz),4.83(2H,s),4.52(2H,s),3.81(3H,s),1.40(6H,d,J＝5.9Hz)。
参考例60-6
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-烟酸异丙酯
Figure GDA0001580657320000851
向参考例60-5的化合物(44mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入TFA(1.5mL)，将混合物在室温下搅拌17小时。在真空中浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和残余物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(16mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):246.1/0.756
参考例61
5-溴-6-氯-烟酸叔丁酯
Figure GDA0001580657320000852
将5-溴-6-羟基-烟酸(10g)的亚硫酰氯(17mL)/DMF(0.36mL)悬浮液于80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。向残余物中加入甲苯(50mL)、N,N-二异丙基乙胺(16mL)和叔丁醇(22mL)，然后将混合物在室温下搅拌3小时，然后于80℃搅拌1小时。向其中加入DMAP(0.28g)，将混合物进一步于80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入饱和的碳酸钠水溶液和水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和的碳酸钠水溶液、饱和的硫酸氢钾水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(5.85g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):292.0/1.188
参考例62
5-(二氟甲基)-6-碘代-烟酸异丙酯
Figure GDA0001580657320000861
根据参考例60-4的方法，由参考例60-3的化合物和碘代三甲基硅烷制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):342.0/1.054
参考例63
5-(二氟甲基)-6-碘代-烟酸甲酯
Figure GDA0001580657320000862
根据参考例60-4的方法，由参考例43-3的化合物和碘代三甲基硅烷制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):314.0/0.875
参考例64-1
4-硝基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑
Figure GDA0001580657320000863
将氢化钠(3.04g)的DMF(15mL)悬浮液用冰冷却，向其中加入4-硝基咪唑(5.66g)的DMF(40mL)溶液，然后在冰冷却下将混合物搅拌45分钟。向其中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(9.65mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入甲醇、冰和盐水，用己烷/乙酸乙酯(1/1)萃取混合物。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(8.62g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):244.1/0.927
参考例64-2
1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-胺
Figure GDA0001580657320000871
在氢气氛下将参考例64-1的化合物(7.84g)和铑/碳(3.92g)的乙酸乙酯(200mL)悬浮液在室温下搅拌10小时。将反应混合物通过
Figure GDA0001580657320000872
过滤，向滤液中加入氯化氢(在1,4-二噁烷中4mol/L，8mL)，然后在真空中浓缩混合物，得到标题化合物(6.22g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):214.2/0.665
参考例64-3
5-(二氟甲基)-6-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-N-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)烟酰胺
Figure GDA0001580657320000873
根据实施例49的方法，由参考例64-2和60-5的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):519.4/1.105
参考例64-4
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-(1H-咪唑-4-基)烟酰胺
Figure GDA0001580657320000874
根据实施例50的方法，由参考例64-3的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):269.1/0.322
参考例65-1
N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-烯酰胺
Figure GDA0001580657320000881
向参考例4的化合物(1g)和DIEA(1.4mL)的THF(25mL)溶液中缓慢加入丙烯酰氯(0.32mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，向其中加入水，然后用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(0.13g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):296.2/0.718
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.56(1H,s),7.69-7.66(3H,m),7.62-7.57(2H,m),7.33(1H,s),6.44(1H,dd,J＝17.1,10.4Hz),6.15(1H,dd,J＝17.1,2.4Hz),5.63(1H,dd,J＝10.4,2.4Hz),5.27(2H,s)。
参考例65-2
5-[(1E)-3-氧代-3-({1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}氨基)丙-1-烯-1-基]吡啶甲酸甲酯
Figure GDA0001580657320000882
向参考例65-1的化合物(60mg)的DMF(2mL)溶液中加入5-溴-吡啶甲酸甲酯(53mg)、双(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)(16mg)和三乙胺(0.042mL)，将混合物于90℃搅拌3.5小时，然后于130℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，向其中加入水和少量的甲醇，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(42mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):431.2/0.790
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.73(1H,s),8.87(1H,s),8.14-8.08(2H,m),7.71-7.56(6H,m),7.41(1H,s),7.07(1H,d,J＝15.8Hz),5.29(2H,s),3.88(3H,s)。
参考例66
(2E)-3-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸乙酯
Figure GDA0001580657320000891
向2-乙氧基羰基乙烯基硼酸频哪醇酯(361mg)的1,4-二噁烷(15mL)/水(1.5mL)溶液中加入5-溴-2-羟基甲基吡啶(300mg)、双(三叔丁基膦)钯(0)(122mg)和碳酸钾(662mg)，在微波辐射下将混合物于130℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(204mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):208.1/0.476
参考例67
(2E)-3-[5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸乙酯
Figure GDA0001580657320000892
根据参考例66的方法，由相应的起始化合物制备标题化合物。LC-MS([M+H]+/Rt(min)):242.1/0.719
参考例68-1
6-氯-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]哒嗪-3-甲酰胺
Figure GDA0001580657320000893
根据参考例7的方法，由参考例6的化合物和市售的起始化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):368.2/0.820
参考例68-2
6-乙烯基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]哒嗪-3-甲酰胺
Figure GDA0001580657320000901
根据参考例20的方法，由参考例68-1的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):360.2/0.809
实施例1
5-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}吡啶甲酰胺
Figure GDA0001580657320000902
向参考例7(100mg)的THF(2mL)/甲醇(1mL)溶液中加入硼氢化锂(在THF中3mol/L，0.08mL)，将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。向得到的固体中加入乙酸乙酯(2mL)和己烷(2mL)，将混合物置于超声浴中，然后用过滤器收集得到的固体，用己烷/乙酸乙酯(1/1，1mL×2)洗涤，在真空中于40℃干燥，得到标题化合物(70mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):377.2/0733
实施例2-3
根据实施例1的方法，由相应的各个参考例的化合物制备实施例2-3的化合物。
Figure GDA0001580657320000911
实施例4
6-[羟基(2H2)甲基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320000912
在冰冷却下向氘化铝锂(21mg)的THF(3mL)悬浮液中加入参考例8的化合物(100mg)，将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。向其中加入氘化铝锂(11mg)，将混合物进一步在室温下搅拌1小时。向其中依次加入水(0.040mL)、10％氢氧化钠水溶液(0.060mL)和水(0.12mL)，将混合物在室温下搅拌20分钟。通过过滤除去不溶解的产物，用水、乙酸乙酯/甲醇(1/1)、乙酸乙酯和甲醇依次洗涤残余物。在真空中浓缩滤液，向残余物中加入甲醇和水，然后将混合物置于超声浴中。用过滤器收集得到的沉淀，用水洗涤，然后在真空中于50℃干燥，得到标题化合物(53mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):379.2/0.673
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(1H,s),9.01(1H,d,J＝1.8Hz),8.30(1H,d,J＝8.2,1.8Hz),7.73-7.68(3H,m),7.64-7.61(2H,m),7.54(1H,d,J＝8.2Hz),7.47(1H,d,J＝1.2Hz),5.48(1H,s),5.31(2H,s)。
实施例5
6-(2-羟基丙烷-2-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320000921
向参考例8的化合物(70mg)的THF(5mL)溶液中加入甲基溴化镁(在THF中0.97mol/L，0.89mL)，将混合物在室温下搅拌20小时。向其中加入甲基溴化镁(在THF中0.97mol/L，0.45mL)，将混合物进一步搅拌5.5小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(10mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):405.2/0.742
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.97(1H,s),8.99(1H,s),8.27(1H,d,J＝8.2Hz),7.77-7.61(6H,m),7.47(1H,s),5.31-5.30(3H,m),1.44(6H,s)。
实施例6
6-(1-羟基乙基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320000922
根据实施例5的方法，由参考例48的化合物制备标题化合物。LC-MS([M+H]+/Rt(min)):391.2/0.717
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(1H,s),9.00(1H,d,J＝1.8Hz),8.29(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.73-7.72(2H,m),7.70-7.68(1H,m),7.64-7.61(2H,m),7.57(1H,d,J＝8.3Hz),7.47(1H,d,J＝1.2Hz),5.46(1H,d,J＝4.9Hz),5.30(2H,s),4.75(1H,qd,J＝6.7,4.9Hz),1.36(3H,d,J＝6.7Hz)。
实施例7-9
根据参考例7的方法，由对应的各个参考例的化合物制备实施例7-9的化合物。
Figure GDA0001580657320000931
实施例10
6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺
Figure GDA0001580657320000932
向6-(羟基甲基)-烟酸甲酯(0.924g)的THF(22mL)溶液中加入5mol/L氢氧化钾水溶液(2.2ml)。将混合物在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩以除去溶剂，然后在真空中干燥。向得到的固体的DMF(25mL)溶液中加入参考例6的化合物(1.61g)、HATU(2.52g)和二异丙基乙胺(2.38mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和水，用过滤器收集得到的沉淀。用水/乙腈和乙酸乙酯依次洗涤得到的滤饼，在真空中干燥，得到标题化合物(1.375g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):363.1/0.66
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(1H,s),9.01(1H,d,J＝1.8Hz),8.30(1H,dd,J＝7.9,1.8Hz),7.69(1H,d,J＝1.2Hz),7.54(1H,d,J＝7.9Hz),7.48(1H,d,J＝1.2Hz),7.38-7.30(2H,m),5.52(1H,t,J＝6.1Hz),5.18(2H,s),4.60(2H,d,J＝6.1Hz)。
实施例11-21
根据实施例10的方法，由相应的各个参考例的化合物制备实施例11-21的化合物。
Figure GDA0001580657320000951
Figure GDA0001580657320000961
实施例22
N-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0001580657320000962
向参考例49-2的化合物(138mg)和参考例50的化合物(141mg)的DMF(15mL)溶液中加入EDCI·HCl(124mg)、HOBt(87mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.188mL)，将混合物于80℃搅拌6小时。向反应混合物中加入水和氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将得到的残余物溶解在甲醇(5mL)中，向其中加入2mol/L盐酸/甲醇(0.81mL)，然后将混合物于40℃搅拌5小时。向反应混合物中依次加入水和氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(86.4mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):363.2/0.640
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.06(1H,s),8.84(1H,s),8.19-8.14(1H,m),7.97-7.95(2H,m),7.42-7.34(3H,m),5.31-5.26(1H,m),5.24(2H,s),4.48(2H,d,J＝4.8Hz)。
实施例23
N-[2-(羟基甲基)喹啉-6-基]-1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0001580657320000971
根据实施例22的方法，由参考例49-2和51的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):413.3/0.673
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(1H,s),8.49(1H,d,J＝2.0Hz),8.24(1H,d,J＝9.2Hz),8.04(1H,dd,J＝9.2,2.0Hz),8.00(1H,s),7.98(1H,s),7.85(1H,d,J＝8.8Hz),7.57(1H,d,J＝8.8Hz),7.44-7.38(2H,m),5.50-5.46(1H,m),5.25(2H,s),4.60(2H,d,J＝5.6Hz)。
实施例24
6-(氨基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺二三氟乙酸盐
Figure GDA0001580657320000981
根据参考例45-2的方法，由参考例39-2的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):376.2/0.597
实施例25
6-[(乙酰基氨基)甲基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320000982
向实施例24的化合物(30mg)的THF(1mL)溶液中加入三乙胺(0.111mL)和无水乙酸(0.038mL)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(28mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):418.3/0.669
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.02(1H,s),9.01(1H,d,J＝1.8Hz),8.48(1H,t,J＝6.1Hz),8.26(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.73-7.68(3H,m),7.64-7.59(2H,m),7.46(1H,s),7.35(1H,d,J＝8.3Hz),5.30(2H,s),4.37(2H,d,J＝6.1Hz),1.90(3H,s)。
实施例26
6-[(甲基氨基)甲基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320000983
向参考例58的化合物(155mg)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸钾(59mg)和苯硫酚(30μL)，将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入乙醚，用0.1mol/L盐酸萃取有机层。向得到的水层中加入饱和的碳酸氢钠水溶液以调节pH至9，用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在真空中浓缩，然后将得到的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(93mg)。
LC-MS([M+2H]2+/Rt(min)):195.7/0.628
实施例27-29
根据参考例32的方法，由相应的各个参考例的化合物制备实施例27-29的化合物。
Figure GDA0001580657320000991
实施例30
5-氟-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320000992
向实施例27的化合物(51mg)的THF(2mL)/水(1mL)溶液中加入高碘酸钠(77mg)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。向得到的残余物的甲醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(4mg)，将混合物在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，将混合物在室温下搅拌5分钟，然后在真空中浓缩。向残余物中加入水，将混合物置于超声浴中，然后用过滤器收集沉淀。用水和甲醇洗涤得到的滤饼，然后在真空中于50℃干燥，得到标题化合物(37mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):395.3/0.739
实施例31-39
根据实施例30的方法，由实施例28-29的化合物和对应的各个参考例的化合物制备实施例31-39的化合物。
Figure GDA0001580657320001011
实施例40
2-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺
Figure GDA0001580657320001021
向参考例27的化合物(211mg)的丙酮(5mL)/水(2.5mL)溶液中加入四氧化锇(在叔丁醇中2.5wt％，0.525mL)和高碘酸钠(358mg)，将混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液和水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)粗略地纯化。向得到的化合物中加入甲醇(2mL)和硼氢化钠(3mg)，然后将混合物在室温下搅拌18.5小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液和水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(8mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):383.2/0.705
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.77(1H,s),8.31(1H,s),7.72-7.71(2H,m),7.70-7.67(1H,m),7.62-7.60(2H,m),7.40(1H,d,J＝1.8Hz),6.19(1H,t,J＝5.8Hz),5.30(2H,s),4.77(2H,d,J＝5.8Hz)。
实施例41
5-氯-6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺
Figure GDA0001580657320001022
根据实施例40的方法，由参考例30的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):397.2/0.750
实施例42
6-(羟基甲基)-5-甲基-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320001031
根据参考例31的方法，由实施例32的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):391.3/0.671
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(1H,s),8.86(1H,d,J＝1.8Hz),8.10(1H,d,J＝1.8Hz),7.73-7.68(3H,m),7.64-7.59(2H,m),7.46(1H,d,J＝1.8Hz),5.31(2H,s),5.12(1H,t,J＝5.8Hz),4.60(2H,d,J＝5.8Hz),2.35(3H,s)。
实施例43
5-乙烯基-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320001032
根据参考例20的方法，由实施例32的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):403.3/0.744
实施例44
5-乙基-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320001033
向氧化铂(30mg)的乙酸乙酯(2mL)/甲醇(1mL)悬浮液中加入实施例43的化合物(27mg)，在氢气氛下将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过
Figure GDA0001580657320001034
过滤，用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩滤液，将得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(16mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):405.3/0.708
实施例45
5-氨基-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺
Figure GDA0001580657320001041
向参考例41-6的化合物(13mg)的THF(0.5mL)/甲醇(0.5mL)悬浮液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.031mL)，将混合物于60℃搅拌3小时，然后于90℃搅拌6.5小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水，然后将混合物在室温下搅拌5分钟。用过滤器收集得到的固体，用水洗涤，在真空中于50℃干燥，得到标题化合物(7mg)。LC-MS([M+H]+/Rt(min)):392.2/0.647
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.79(1H,s),8.29(1H,d,J＝1.8Hz),7.72-7.68(3H,m),7.64-7.581(2H,m),7.43(1H,d,J＝1.2Hz),7.42(1H,d,J＝1.8Hz),5.36(2H,s),5.30(2H,s),5.18(1H,t,J＝5.5Hz),4.52(2H,d,J＝5.5Hz)
实施例46
5-氨基-6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺
Figure GDA0001580657320001042
根据实施例45的方法，由参考例42的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):378.2/0.603
实施例47
4-(羟基甲基)-5-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺
Figure GDA0001580657320001051
向参考例46-2的化合物(219mg)中加入氯化氢(在甲醇中2mol/L，2mL)，在室温下用1小时加入混合物。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液、水和乙酸乙酯，然后将混合物在室温下搅拌10分钟。用过滤器收集得到的沉淀，用水和己烷洗涤，然后在真空中于50℃干燥，得到标题化合物(84mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):383.2/0.769
实施例48
5-(羟基甲基)-4-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺
Figure GDA0001580657320001052
根据实施例47的方法，由参考例47的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):383.2/0.743
实施例49
5-(二氟甲基)-6-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺
Figure GDA0001580657320001053
向参考例60-5的化合物(2.49g)的甲醇(25mL)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(6.8mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入4mol/L盐酸(2.1mL)以调节pH至8。在真空中浓缩反应混合物，向得到的残余物的THF(30mL)悬浮液中加入DIEA(1.43mL)和氯磷酸二苯酯(1.70mL)，然后将混合物搅拌2小时。向其中加入DIEA(1.43mL)和氯磷酸二苯酯(1.70mL)，将混合物进一步搅拌1小时。向其中加入DIEA(2.86mL)和参考例6的化合物(1.97g)，将混合物在室温下搅拌20小时。向其中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(5mL)，将混合物进一步搅拌1.5小时。向其中加入甲醇(15mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，用水稀释残余物，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸钠水溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(1.88g)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):534.3/1.021
实施例50
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺
Figure GDA0001580657320001061
向实施例49的化合物(1.88g)的氯仿(10mL)溶液中加入TFA(2mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入TFA(3mL)，将混合物进一步搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物，向残余物中加入水和饱和的碳酸钠水溶液，然后用氯仿萃取混合物。用饱和的碳酸钠水溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(0.53g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(1H,s),9.17(1H,s),8.54(1H,s),7.71(1H,s),7.51(1H,s),7.42(1H,t,J＝54.8Hz),7.37-7.33(2H,m),5.61(1H,t,J＝5.8Hz),5.19(2H,s),4.75(2H,d,J＝5.8Hz)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):413.2/0.751
实施例51-52
根据实施例49的方法，由参考例4的化合物和各种对应的起始化合物制备实施例51-52的化合物。
Figure GDA0001580657320001071
实施例53
(2E)-3-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-烯酰胺
Figure GDA0001580657320001072
向参考例65-2的化合物(30mg)的THF(2mL)溶液中加入甲基溴化镁(在THF中0.97mol/L，0.36mL)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。向其中加入甲基溴化镁(在THF中0.97mol/L，0.36mL)，将混合物进一步在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(13mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):431.3/0.722
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(1H,s),8.64(1H,s),7.92(1H,dd,J＝8.2,2.1Hz),7.70-7.57(6H,m),7.50(1H,d,J＝15.9Hz),7.38(1H,s),6.92(1H,d,J＝15.9Hz),5.29(2H,s),5.25(1H,s),1.43(6H,s)。
实施例54-55
根据参考例1的方法，由参考实施例64-4的化合物和各种对应的起始化合物制备实施例54-55的化合物。
Figure GDA0001580657320001081
实施例56-84
根据参考例1的方法，由参考例64-4的化合物和各种对应的起始化合物制备实施例56-84的化合物。
Figure GDA0001580657320001082
Figure GDA0001580657320001083
Figure GDA0001580657320001091
实施例85
6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]哒嗪-3-甲酰胺
Figure GDA0001580657320001092
根据实施例40的方法，由参考例68-2的化合物制备标题化合物。
LC-MS([M+H]+/Rt(min)):364.2/0.706
试验例1：癌细胞成球能力的抑制
所确立用于测定为CSC性质之一的细胞自我更新能力的可靠方法包括用于在血清不存在下在非粘附条件下测定癌细胞成球能力的方法(Cancer Res 65,5506-5511(2005))。HCT-116细胞可从American Type Culture Collection(ATCC)获取。HCT-116细胞使用含有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的McCoy’s 5a培养基于37℃和5％CO2下培养。使用含有2％B27补充物(GIBCO)、20ng/mL表皮生长因子(EGF)(peprotech)、10ng/mL碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)(peprotech)、5μg/mL胰岛素(Sigma)和1％青霉素/链霉素的DMEM/F12培养基，将HCT-116细胞以350-800细胞/孔的量接种在384孔黑色透明底超低粘附微量板(Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate)(CorningCat.No.3827)中。将试验化合物加入至各个孔中以调节DMSO的终浓度至0.1％，将细胞培养4天。然后用
Figure GDA0001580657320001102
荧光细胞存活测定(Luminescent Cell Viability Assay)(Promega)测定各个孔中的存活细胞数，计算各试验化合物抑制细胞增殖50％的浓度(Sphere IC50值，μmol/L)。
对各个实施例的化合物进行试验例1的试验。将各种试验化合物抑制细胞增殖50％的浓度(Sphere IC50值，μmol/L)示出于下表中。
Figure GDA0001580657320001101
Figure GDA0001580657320001111
试验例2：抑制癌细胞成球能力的试验(在BSA存在下)
HCT-116细胞可从American Type Culture Collection(ATCC)获取。HCT-116细胞使用含有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的McCoy’s 5a培养基于37℃和5％CO2下培养。使用含有2％B27补充物(GIBCO)、20ng/mL表皮生长因子(EGF)(peprotech)、10ng/mL碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)(peprotech)、5μg/mL胰岛素(Sigma)、5％牛血清白蛋白(BSA)和1％青霉素/链霉素的DMEM/F12培养基，将HCT-116细胞以350-800细胞/孔的量接种在384孔黑色透明底超低粘附微量板(Well Black Clear Bottom Ultra-Low AttachmentMicroplate)(Corning Cat.No.3827)中。将试验化合物加入至各个孔中以调节DMSO的终浓度至0.1％，将细胞培养4天。然后用
Figure GDA0001580657320001121
Figure GDA0001580657320001122
荧光细胞存活测定(LuminescentCell Viability Assay)(Promega)测定各个孔中的存活细胞数，计算各种试验化合物抑制细胞增殖50％的浓度(Sphere IC50值，μmol/L)。
对各个实施例的化合物进行试验例2的试验。将各种试验化合物抑制细胞增殖50％的浓度(Sphere IC50值，μmol/L)示出于下表中。
Figure GDA0001580657320001123
Figure GDA0001580657320001131
试验例3.在小鼠中的药物动力学分析
以10mg/kg或100mg/kg的剂量将悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中的每种化合物单次口服给予7周龄小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj，雌性，CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN,INC.)。在给药后0.5、1、2、4、8和24小时从小鼠采集血液，通过离心从血液收集血浆。根据浓度变化计算血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)，根据以下公式计算每种化合物的生物利用度。
生物利用度(％)＝口服给药后的AUC/静脉内给药后的AUC×100
通过以80％的终浓度加入甲醇，离心甲醇溶液，并过滤离心的溶液来将血浆脱蛋白，然后用LC-MS/MS(API4000，AB SCIEX)检测和定量脱蛋白血浆中的本发明化合物。当定量本发明化合物时，根据加有给定量的化合物的小鼠血浆产生标准曲线。使用苯扎贝特作为内标物。
试验例4.对携带HCT-116肿瘤小鼠的抗肿瘤作用
本发明化合物可用于评价其抗肿瘤作用。以3×106细胞/鼠的量在腹部周围将HCT-116细胞(ATCC)皮内移植于4-7周龄裸小鼠(BALB/cAnNCrj-nu/nu，雌性，CHARLESRIVER LABORATORIESJAPAN,INC.)。在移植后5-14天观察HCT-116细胞的植入，然后以1-100mg/kg的剂量将悬浮在例如0.5％甲基纤维素溶液的溶剂中的每种化合物每日1-2次口服给予小鼠。在给药后随时间推移测定肿瘤体积，评价因给予每种化合物而对减小肿瘤体积的作用。肿瘤体积可根据以下公式由使用数字卡尺(Mitutoyo)测定的肿瘤的短轴和长轴计算。
肿瘤体积[mm3]＝0.5×短轴[mm]×(长轴[mm])2
将只用例如0.5％甲基纤维素溶液的溶剂处理的对照给药组的肿瘤体积与本发明化合物给药组的肿瘤体积比较，根据以下公式计算T/C值以评价本发明化合物的抗肿瘤作用。
T/C(％)＝(本发明化合物给药组在给药结束时的肿瘤体积-本发明化合物给药组在给药开始时的肿瘤体积)/(对照给药组在给药结束时的肿瘤体积-对照给药组在给药开始时的肿瘤体积)×100
以下示出本发明化合物在每种剂量和给药时间下对携带HCT-116肿瘤小鼠的T/C值(％)。
Figure GDA0001580657320001141
Figure GDA0001580657320001151
工业适用性
本发明化合物对癌细胞的成球能力具有有效抑制作用，可用作能够口服的抗肿瘤剂。

Claims (34)

1.式(1’)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002908928370000011
其中，环Q1为
(1)C6-10芳基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(d)氰基，
(e)C6-10芳基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(f)含有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元或6元的杂芳基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(g)C6-10芳基氧基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(h)羟基，和
(i)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代，或者
(2)含有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元至10元的杂芳基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自上述条目(1)中定义的(a)-(i)；
R1和R2独立地为氢原子、卤素原子或可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基；
W1为可被相同或不同的1-2个独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的基团任选取代的亚甲基、或可被相同或不同的1-4个独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的基团任选取代的亚乙基；
W2-Q2为-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)O-Q2、-NR3aC(O)OCH2-Q2、-NR3aC(O)NR3b-Q2、-NR3aC(O)NR3bCH2-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-NR3aC(O)CH2-Q2、-NR3aC(O)CH2CH2-Q2、-C(O)NR3a-Q2、-C(O)NR3aCH2-Q2、-C(O)NR3aCH2CH2-Q2或-NR3aC(O)-CR3c＝CR3d-Q2，其中，R3a和R3b独立地为氢原子或C1-6烷基，R3c和R3d独立地为氢原子、氟原子或C1-6烷基；
环Q2为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基；
W3为
(1)C1-4亚烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(2)C3-4亚烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，或
(3)C3-4亚炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代；
n为1、2、3、4或5；
R4选自下述基团，且当存在两个或更多个时，R4独立地选自下述基团，
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(6)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(7)C2-6炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(8)氰基，
(9)C1-6烷基羰基，其可被卤素原子任选取代，
(10)C1-6烷基磺酰基，其可被选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的基团任选取代，
(11)C1-6烷氧基羰基，其可被选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的基团任选取代，
(12)C1-6烷基羰基氨基，其可被卤素原子任选取代，
(13)C1-6烷基磺酰基氨基，其可被选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的基团任选取代，
(14)C1-6烷氧基羰基氨基，其可被选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的基团任选取代，
(15)C1-6烷基羰基氧基，其可被选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的基团任选取代，
(16)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代，
(17)氨基羰基，其可被C1-6烷基任选取代，
(18)氨基磺酰基，其可被C1-6烷基任选取代，
(19)硝基，或
(20)羧基；
且
R5为：
(1)羟基，
(2)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个独立地选自卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和C6-10芳基的基团任选取代，所述C6-10芳基可被相同或不同的1-4个独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团任选取代，
(3)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代，或
(4)C1-6烷基羰基氨基，其中，其烷基部分可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代。
2.式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002908928370000041
其中，环Q1为C6-10芳基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(d)氰基，
(e)C6-10芳基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(f)含有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元或6元的杂芳基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(g)C6-10芳基氧基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(h)羟基，和
(i)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代；
R1和R2独立地为氢原子、卤素原子或可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基；
W1为可被相同或不同的1-2个独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的基团任选取代的亚甲基、或可被相同或不同的1-4个独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的基团任选取代的亚乙基；
W2-Q2为-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2、-NR3aC(O)CH2-Q2、-C(O)NR3a-Q2、或-C(O)NR3aCH2-Q2，其中R3a独立地为氢原子或C1-6烷基；
环Q2为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基；
W3为
(1)C1-4亚烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(2)C3-4亚烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，或
(3)C3-4亚炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代；
n为1、2、3、4或5；
R4选自下述基团，且当存在两个或更多个时，R4独立地选自下述基团，
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(6)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(7)C2-6炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(8)氰基，
(9)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代；
且
R5为：
(1)羟基，
(2)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个独立地选自卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和C6-10芳基的基团任选取代，所述C6-10芳基可被相同或不同的1-4个独立地选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团任选取代，或
(3)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q1为：
C6-10芳基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(d)氰基，
(e)羟基，和
f)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代；
W1为亚甲基，其可被相同或不同的1-2个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基；
W3为：
(1)C1-4亚烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，或
(2)C3-4亚烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代；
R4选自下述基团，且当存在两个或更多个时，R4独立地选自下述基团，
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(6)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(7)C2-6炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(8)氰基，或
(9)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q1为苯基，其可被相同或不同的1-5个基团任选取代，所述基团独立地选自：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代，和
(c)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W1为可被1-2个卤素原子任选取代的亚甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W2-Q2为-NR3aC(O)-Q2、-NR3aC(O)CH2O-Q2或-C(O)NR3a-Q2，其中，R3a为氢原子或C1-6烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W2-Q2为-NHC(O)-Q2或-C(O)NH-Q2。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q2为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或喹啉基。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W3为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个基团任选取代的亚乙基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基；且R5为羟基或可被相同或不同的1-3个基团任选取代的C1-6烷氧基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基。
10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物以式(1a’)表示：
Figure FDA0002908928370000081
其中，环Q1a为苯基、或吡啶基；
m为1、2、3、4或5；
R11选自下述基团，且当存在两个或更多个时，R11独立地选自下述基团，
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代，或
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代；
R1和R2独立地为氢原子、卤素原子或可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基；
W1a为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个卤素原子任选取代的亚乙基；
W2a-Q2a为-NR3aC(O)-Q2a、-NR3aC(O)CH2O-Q2a、-C(O)NR3a-Q2a或-NR3aC(O)-CH＝CH-Q2a，其中，R3a为氢原子或C1-6烷基；
环Q2a为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、或异噻唑基；
W3a为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个基团任选取代的亚乙基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基；
R12和R13独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(6)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(7)C2-6炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(8)氰基，或
(9)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代；
且
R14为羟基或可被相同或不同的1-3个基团任选取代的C1-6烷氧基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基。
11.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物以式(1a)表示：
Figure FDA0002908928370000101
其中，环Q1a为苯基、或吡啶基；
m为1、2、3、4或5；
R11选自下述基团，且当存在两个或更多个时，R11独立地选自下述基团，
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代，或
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代；
R1和R2独立地为氢原子、卤素原子或可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基；
W1a为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个卤素原子任选取代的亚乙基；
W2a-Q2a为-NR3aC(O)-Q2a、-NR3aC(O)CH2O-Q2a或-C(O)NR3a-Q2a，其中，R3a为氢原子或C1-6烷基；
环Q2a为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、或异噻唑基；
W3a为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基或可被相同或不同的1-4个基团任选取代的亚乙基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基；
R12和R13独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C3-10环烷基，其可被相同或不同的1-4个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(6)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(7)C2-6炔基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，
(8)氰基，或
(9)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代；且
R14为羟基或可被相同或不同的1-3个基团任选取代的C1-6烷氧基，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基。
12.根据权利要求10或11的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q1a为苯基。
13.根据权利要求10-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W2a-Q2a为-NHC(O)-Q2a。
14.根据权利要求10-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q2a为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基或异噁唑基。
15.根据权利要求10-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Q2a为吡啶基。
16.根据权利要求10-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R12和R13独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，或
(6)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代。
17.根据权利要求10-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R12和R13独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，或
(4)氨基。
18.根据权利要求10-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R13为卤素原子、可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基或氨基，且R12为氢原子。
19.根据权利要求10-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W3a为可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代的亚甲基，且R14为羟基。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2为氢原子。
21.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物以式(1b)表示：
Figure FDA0002908928370000131
其中，X1为N或CR26；
X2为N或CR28；
条件是X1和X2中的至少一个为N；
R21、R22、R23、R24和R25独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代，或
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代；
W2b为-NHC(O)-或-C(O)NH-；且
R26、R27、R28和R29独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷氧基，其可被相同或不同的1-3个基团任选取代，所述基团独立地选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基，
(5)C2-6烯基，其可被相同或不同的1-2个卤素原子任选取代，或
(6)氨基，其可被相同或不同的1-2个C1-6烷基任选取代。
22.根据权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R22为卤素原子或可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基。
23.根据权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R22为卤素原子或三氟甲基。
24.根据权利要求21-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R21、R23、R24和R25独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，或
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代。
25.根据权利要求21-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W2b为-NHC(O)-。
26.根据权利要求21-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1为N。
27.根据权利要求21-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1为N，且X2为CH。
28.根据权利要求21-27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R27为卤素原子、可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基或氨基，且R29为氢原子。
29.根据权利要求21-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R27为被1-3个氟原子取代的甲基，且R29为氢原子。
30.根据权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N；
X2为CH；
R21和R25为氢原子；
R22为卤素原子或可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基；
R23和R24独立地为：
(1)氢原子，
(2)卤素原子，或
(3)C1-6烷基，其可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代；
W2b为-NHC(O)-；
R27为卤素原子、可被相同或不同的1-3个卤素原子任选取代的C1-6烷基或氨基；和
R29为氢原子。
31.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺，
6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺，
6-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺，
6-(羟基甲基)-5-甲基-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺，
6-(羟基甲基)-5-甲基-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺，
5-氨基-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺，
5-氨基-6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]烟酰胺，
N-[1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺，
N-[1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺，
5-(二氟甲基)-N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羟基甲基)烟酰胺，
5-(二氟甲基)-N-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}-6-(羟基甲基)烟酰胺，
N-[1-(3-氯-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺，
N-[1-(3-溴-4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-{1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺，
5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)-N-{1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}烟酰胺，
N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺，
N-[1-(3,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺，
N-[1-(3-溴-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺，
N-[1-(3-氯-5-氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺，
N-[1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑-4-基]-5-(二氟甲基)-6-(羟基甲基)烟酰胺，和
6-(羟基甲基)-N-[1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-咪唑-4-基]哒嗪-3-甲酰胺。
32.药物，其含有根据权利要求1-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
33.根据权利要求1-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制造癌症治疗剂的用途。
34.用于治疗癌症的药物组合物，其含有根据权利要求1-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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